DE1593698C

DE1593698C - Verfahren zur Herstellung von Eno lathern von Delta hoch 1 3 Keto 5 alpha steroiden

Info

Publication number: DE1593698C
Authority: DE
Inventors: Rinaldo Carate Bnanza Castelh Pier Paolo Monza Gardi, (Italien)
Original assignee: Warner Lambert Pharmaceutical Co , Morris Plains, NJ (V St A )
Publication date: 1972-01-27

Description

Es ist bekannt, daß die Δ ^-Keto-S «-steroide, zum Unterschied von den entsprechenden ,dMsomeren, unter den üblichen Enolverätherungsbedingungen gänzlich inert sind. Insbesondere reagieren solche Verbindungen nicht mit Orthoameisensäurealkylestern und lassen sich nicht in ß-Alkoxy-Zl'^-diene umwandeln.

Neuerdings wurde aber ein Verfahren beschrieben (deutsche Patentschrift 1 179 935), nach welchem man durch Behandeln des /P-Sa-Androsten-nß-ol-S-ons oder eines Esters davon mit Benzylalkohol bei 100⁰C in Gegenwart von Alkalihydroxyden eine Verbindung erhält, der die 3-Benzyloxy-^^1>3-dienstruktur zugeschrieben worden ist. Abgesehen jedoch von gewissen Bedenken gegen die wirkliche Enolätherstruktur einer solchen Verbindung ist festzustellen, daß die Reaktion gemäß der genannten Patentschrift ausgesprochen spezifisch für Benzylalkohol ist, während z. B. bei Methanol, Äthanol und Cyclohexanol mit ^-3-KeU)-steroiden eine analoge Reaktion nicht erfolgt.

Daher ist in der Literatur keine allgemein anwendbare Methode zur Gewinnung der Enoläther der Δ ^3-KeU)-S α-steroide beschrieben.

Es wurde nun gefunden, daß diese Verbindungen aus l*,3,3-Trialkoxy-5a-steroiden leicht hergestellt werden können, dadurch, daß man erfindungsgemäß ein la,3,3-Trialkoxy-5 «-steroid mit der nachstehenden Struktur des Ringes A

R¹O CH,

R¹O

worin R¹ einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, in Gegenwart eines sauren Katalysators. in einem nichtalkoholischen, wasserfreien Lösungsmittel mit einem Siedepunkt über 60⁰C, vorzugsweise zwischen 80 und 18O⁰C, entweder ■in Abwesenheit von Alkoholen oder Phenolen zur Bildung eines Enoläthers mit der nachstehenden Struktur des Ringes A

CH₃

R'O/VK

worin R¹ die obengenannte Bedeutung hat, oder in Gegenwart eines Alkohols oder Phenols der Formel ROH, worin R einen aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, der gleich oder verschieden von R¹ sein kann, bedeutet, zur Bildung eines Enoläthers mit der nachstehenden Struktur des Ringes A

CH_:|

worin R die obengenannte Bedeutung hat, zum Sieden erhitzt. ■ ..,.-■·

Als Verbindung der Formel ROH kann man einen beliebigen primären, sekundären oder tertiären, gesättigten oder ungesättigten Alkohol, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, tert. Butyl-, n-Amyl-, Isoamyl-, n-Hexyl-, n-Dodecyl-, Cetyl-, Allyl-, Citronellyl- oder Propargylalkohol, einen cycloaliphatischen Alkohol, wie Cyclobutanol, Cyclopentanol oder Cyclohexanol, einen araliphatischen Alkohol, wie Benzyl- oder Zimtalkohol, oder auch ein Phenol verwenden.

Zur praktischen Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden das Ausgangs-la,3,3-trialkoxy-5 «-steroid und gegebenenfalls der Alkohol oder das Phenol in einem nichtalkoholischen, wasserfreien Lösungsmittel mit Siedepunkt über 6O⁰C, vorzugsweise zwischen 80 und 180⁰C, wie Benzol, Toluol, Isooctan, in Gegenwart eines der üblichen Enolverätherungskatalysatoren, wie eine aromatische Sulfonsäure oder ein Salz einer organischen Base mit starken Säuren, vorzugsweise Pyridintosylat, gelöst. Das Reaktionsgemisch wird zum Sieden gebracht, und nach etwa 30 bis 120 Minuten kann das Endprodukt auf übliche Weise, z. B. durch Neutralisieren der Lösung, Eindampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren, isoliert werden. Wird die Reaktion in Abwesenheit von Alkoholen oder Phenolen durchgeführt, so erhält man am Ende der Reaktion einen Enoläther, dessen Ätherrest dem des als Ausgangsstoff verwendeten 1«,3,3-Trialkoxy-5«-steroids entspricht (R = R¹). Wird dagegen die Reaktion in Gegenwart eines Alkohols oder Phenols der Formel ROH durchgeführt, so nimmt der bzw. das letztere an der Reaktion teil, worauf man am Ende der Reaktion einen Enoläther erhält, dessen Ätherrest dem Kohlenwasserstoffrest R des verwendeten Alkohols oder Phenols entspricht. Man kann auch die Reaktion in Gegenwart eines Alkohols, dessen Kohlenwasserstoffrest dem der Alkoxygruppen der Ausgangsstoffe entspricht, durchführen; selbstverständlich erhält man in diesem Fall noch einen Enoläther, dessen Ätherrest dem des als Ausgangsstoff verwendeten l,x,3,3-Trialkoxy-5 α-steroids entspricht. Zum Beispiel erhält man durch Umsetzung eines la,3,3-Trimethoxy-5 «-steroids in Gegenwart von Methanol einen Methylenoläther. Diese Arbeitsweise kann manchmal eine Steigerung der Ausbeuten bewirken. Um höhere Enoläther herzustellen, ist es bevorzugt, als Ausgangsstoff ein l«,3,3-Trimethoxy-5α-steroid zu verwenden und die Reaktion in Gegenwart des gewünschten höheren Alkohols oder des gewünschten Phenols durchzuführen.

Die Ausgangs-1 *,3,3-Trialkoxy-5 «-steroide können nicht nur in reinem Zustand, sondern auch als Rohprodukte, wie sie aus den entsprechenden /1 ^3-KeIo-5«-steroiden durch Umsetzung mit niedrigen Orthoameisensäurealkylestern und Alkoholen erhalten werden, verwendet werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann auf ein beliebiges I «,3,3-Trialkoxy-5 «-steroid, vorzugsweise auf ein beliebiges l«,3,3-Trimethoxy-5α-steroid, der Androstan-, Pregnan-, Cholestan- oder Sapogeninreihe angewandt werden. ImSteroidmolekül gegebenenfalls vorhandene Substituenten, wie Ketogruppen, Halogene, Methyl-, Methylen-, Epoxy- oder Athergruppen in 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 11-, 12-, 16- und/oder 17-Stellung beeinflussen das Verfahren nicht. Auch in den Ringen C und D gegebenenfalls vorhandene

Doppelbindungen haben keinen Einfluß auf das erfindungsgemäße Verfahren. Vorzugsweise sollen insbesondere die sekundären Hydroxylgruppen als Ester blockiert sein. Die freien Hydroxylgruppen können durch milde alkalische Hydrolyse leicht zurückgewonnen werden.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Enoläther besitzen große praktische Bedeutung, weil sie zur Einführung von Halogenen oder Hydroxyl-, Methyl-, Formyl- oder Alkenylgruppen in die 4-Stellung des Steroidmoleküls verwendet werden können.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

Zu 10 mg Pyridintosylat in wenig Methanol gab man 250 ecm Isooctan und destillierte etwa 50 ecm Lösungsmittel ab. Der siedenden Lösung gab man 2 g 1 «,3,3-Trimethoxy-17/?-acetoxy-5x-androstan hinzu und setzte die Destillation bis zu kleinem Volumen fort. Nach Zugabe von einigen Tropfen Pyridin wurde das Lösungsmittel im Vakuum völlig eingedampft. Der aus Methanol aufgenommene Rückstand lieferte 1,1 g 3-Methoxy-17|S-acetoxy-zl ^li3-5»-androstadien (3-Methyl-enolätherdesn/J-Acetoxy-zl'-Srx-androsten-i-ons); F. 123 bis 125°C, [x]f = -0,5° (Dioxan, c = 0,5%).

Um die 3-Methoxy-zJ^1>3-dienstruktur zu bestätigen, wurde das Endprodukt einer katalytischen Hydrierung unterworfen. Nach Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff erhielt man das 3/3-Methoxy-17/?-acetoxy-5 x-androstan, das mit dem durch katalytische Hydrierung des 3-Methyl-enoläthers des Testosteronacetats erhaltenen Produkt identisch war.

Beispiel 2

Aus einer Lösung von 40 mg Pyridintosylat in 6 ecm Benzylalkohol und 750 ecm Isooctan destillierte man etwa 50 ecm Lösungsmittel ab, dann gab man 4 g l«,3,3-Trimethoxy-17j8-acetoxy-5«-androstanhinzuund setzte die Destillation noch etwa30 Minuten fort. Durch Arbeiten wie im Beispiel 1 erhielt man das 3-Benzyloxy-17/?-acetoxy-zl ^li3-5:x-androstadien (3-Benzyl-enoläther des 17/?-Acetoxy-zl^l-5x-androsten-3-ons); F. 148 bis 151⁰C, [«]? = +27° (Dioxan, c = 0,5%).

_Vmax = 1728, 1638, 1590, 1573, 1497, 1249, 1037, 750, 735 und 702 cm-¹. e_2l9 = 4542, e₂₇₁_₂₇₅ = 2035 (Äthanol, c = 0,1 %).

Um die charakteristischen Eigenschaften des so erhaltenen Enoläthers zu bestätigen, wurde das Produkt in wenig Methanol gelöst, und mit verdünnter Salzsäure behandelt. Nach 15 Minuten bei Raumtemperatur war die Hydrolyse beendet, worauf man das 17/3-Acetoxy- Δ '-Sa-androsten-S-on erhielt, das mit dem in der Literatur beschriebenen Produkt (Ben, 73, S. 206; 1940) identisch war.

555 mg des oben hergestellten 3-Benzyloxy-17/9-acetoxy-J^-Sa-androstadien wurden in 20 ecm wasserfreiem Äther gelöst und die Lösung wurde in eine Suspension von 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ecm wasserfreiem Äther hinzugetropft. Man ließ die Mischung eine Stunde unter Rückfluß, dann gab man einen Überschuß an Äthylacetat und Wasser zu, zog mit Äther aus und dampfte den Äther im Vakuum ein. Der mit Methanol aufgenommene Rückstand lieferte 300 mg 3-BeHZyIoXy-J¹-³-5a-androstadien-17/?-ol; F. 126 bis 129° C, [«] f = + 31° (Dioxan, c = 0,5 °/o).

e₂₁₉ = 4271; e₂₇₃_₂₇₄ = 2151 (Äthanol, c=l<Vo).

_Vmax = 3150, 1698, 1594, 1575, 1500, 1082, 1040, 755, 745 und 705 cm-¹.

Das so erhaltene 3-Benzyloxy-zJ^1>3-5A-androstadien- Πβ-ol wurde in Methanol gelöst und mit verdünnter Salzsäure behandelt. Nach 5minutigem Sieden erhielt man das J'-Sx-androsten-U/J-ol-S-on, das mit dem in der Literatur beschriebenen Produkt (Ber., 73, S, 206; 1940) identisch war.

Beispiel 3

2 g rohes lx,3,3-Triallyloxy-17/?-acetoxy-5 »androstan, das durch Behandeln des 17/J-acetoxy-zl'-5\- androsten-3-on mit Orthoameisensäureäthylester und Allylalkohol erhalten wurde, wurden in 100 ecm Benzol gelöst und mit 20 mg p-Toluolsulfonsäure behandelt. Man destillierte die Mischung bis zu kleinem Volumen, dann arbeitete wie im Beispiel 1 beschrieben. So erhielt man das 3-Allyloxy-17/?-acetoxy-zl ^1>3-5.\-androstadien; F. 84 bis 86⁰C, [xtf = + 16³ (Dioxan, c ■■- 0,5%).

B e i s ρ i e 1 4

Durch Arbeiten wie im Beispiel 2 beschrieben, indem man das lx,3,3-Trimethoxy-17/?-acetoxy-5\-androstan in Gegenwart von η-Amylalkohol, Cyclopentylalkohol oder Propargylalkohol umsetzte, erhielt man die folgenden, neuen Enoläther des nl
sten-3-ons:

3-n-Amyloxy-17/S-acetoxy-zl^1>3-5\-androstadien; F. 85 bis 87°C, [·*]? = +11° (Dioxan, c = 0,5%);

S-Cyclopentyloxy-n/f-acetoxy-J'-'-Sx-androstadien; F. 110 bis 112°C, [%]? = +23,5" (Dioxan, c = 0,5%);

3-Propargyloxy-17/?-acetoxy-zl¹'^:I-5x-androstadien; F. 118 bis 120°C, [λ]? -= +10' (Dioxan, <r = 0,5%).

B e i s ρ i e 1 5

Zu 20 mg Pyridintosylat in 2 ecm absolutem Methanol gab man 250 ecm Isooctan und destillierte etwa 50 ecm Lösungsmittel ab. Der siedenden Lösung gab man 2 g lx,3,3-Trimethoxy-21-acetoxy-5.Tt-pregnan-17«-ol-Ll,20-dion hinzu und setzte das Abdestillieren noch 20 Minuten fort. Nach Zugabe von einigen Tropfen Pyridin dampfte man das Lösungsmittel im Vakuum ein. Der mit. Methanol aufgenommene Rückstand lieferte das 3-Methoxy-21-acetoxy-J^1>3-5\-pregnadien-17«-ol-ll,20-dion; F. 195 bis 205°C, [x]f = +

(Dioxan, r = 0,5%).

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Enoläthern von zl^l-3-K.eto-5x-steroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man ein l\,3,3-Trialkoxy-5.\- steroid mit der nachstehenden Struktur des Ringes A

R¹O CH.,

R¹O

worin R¹ einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, in Gegen-

wart eines sauren Katalysators in einem nichtalkoholischen, wasserfreien Lösungsmittel mit einem Siedepunkt über 60° C, vorzugsweise zwischen 80 und 180⁰C, entweder in Abwesenheit von Alkoholen oder Phenolen zur Bildung eines Enoläthers mit der nachstehenden Struktur des Ringes A

mit der nachstehenden Struktur des Ringes A

CH,

RO

A/\

R¹O

worin R¹ die obengenannte Bedeutung hat, oder in Gegenwart eines Alkohols oder Phenols der Formel ROH, worin R einen aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der gleich oder verschieden von R¹ sein kann, zur Bildung eines Enoläthers worin R die obengenannte Bedeutung hat, zum Sieden erhitzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als sauren Katalysator Pyridintosylat verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als nicht alkoholisches Lösungsmittel Benzol, Toluol oder Isooctan verwendet.

4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein la,3,3-Trimethoxy-5a-iSteroid als Ausgangsstoff verwendet.