DE1252679B - Verfahren zur Herstellung von zlM.5(10)-A-Homo-östratrien-3-on-derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von zlM.5(10)-A-Homo-östratrien-3-on-derivatenInfo
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
Int. α.:
core C O 7 J
Deutsche Kl.: 12 ο - 25/07
Nummer: 1252679
Aktenzeichen: S 89818IV b/12 ο
Anmeldetag: 4. März 1964
Auslegetag: 26. Oktober 1967
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von I1·4 S(lt)l-A-Homoöstratrien-3-on-derivaten
der folgenden allgemeinen Formeln:
Verfahren zur Herstellung von
/ji.4.s<ioi_A-Homoöstratrien-3-on-derivaten
/ji.4.s<ioi_A-Homoöstratrien-3-on-derivaten
Anmelder:
Syntex Corporation, Panama (Panama)
Vertreter:
Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,
Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg
und Dr. V. Schmied-Kowarzik. Patentanwälte,
Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39
Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg
und Dr. V. Schmied-Kowarzik. Patentanwälte,
Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39
Als Erfinder benannt:
Dr. Arthur J. Birch, Manchester (Großbritannien)
Beanspruchte Priorität:
Mexiko vom 14. März 1963 (71 258)
In den obigen Formeln steht R für ein Wasserstoffatom oder einem Kohlcnwasserstoffcarbonsäurercst
mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen; R' steht für ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe,
eine niedrige Alkenylgruppe oder eine niedrige Alkinylgruppe.
Die Acylgruppe wird von einer Kohlenwasscrstoffcarbonsäure
hergeleitet, die weniger als 12 Kohlenstoffatome enthält und gesättigt oder ungesättigt,
gerade, verzweigtkettig, cyclisch oder cyclisch-aliphatisch
oder aromatisch sein kann und die durch funktioneile Gruppen, wie Hydroxylgruppen, AIkoxygruppen
mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Acyloxygruppen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Nitro-,
Amino- oder Halogengruppen substituiert sein kann. Typische Estergruppen sind das Acetat, Propionat,
önanthat, Benzoat, Trimethylacetat, tert.-Butylacetat,
Phenoxyacetat, Cyclopentylpropionat, Aminoacetat oder /f-Chlorpropionat.
Die durch die obigen Formeln dargestellten Verbindungen zeigen antiöstrogene, antigonadotrophe
und antifibrillatorische Eigenschaften. Sie verringern weiterhin den Cholesterinspiegel des Blutes, lösen
prämenstrudle Spannungszustände und vermindern
die Sekretion der Hypophyse.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende 3,4-Dihalogen
- methylen - 3 - niedrig - alkoxy - .|r><l0>
- östrenderivat mit einem wasserlöslichen Silbersalz in einem mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel
in Anwesenheit von Wasser während einer Zeit von Minuten bis 3 Stunden unter Rückfluß behandelt,
worauf eine eventuell anwesende 17/J-Hydroxylgruppe
gegebenenfalls in an sich bekannter Weise verestert wird.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird z. B. ein entsprechendes 3,4-Dihalogenmethylen-3-methoxyl5(10)-östren
mit einem in Wasser löslichen Silbersalz, wie Silbernitrat, Silberperchlorat oder Silberacetat, in einem organischen, mit
Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Methanol oder Aceton, in Anwesenheit von Wasser bei Rückflußtemperatur
und während einer Dauer zwischen etwa 25 Minuten und 3 Stunden behandelt, wodurch
das entsprechende ll-4-5<10'-A-Homo-östratrien-3-on
erhalten wird.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße
Verfahren.
Die Stufen a) bis d) beziehen sich auf die Herstellung des Ausgangsmaterials.
a) Eine Mischung aus 5 g 3-Methyläther von östron, 150 ecm wasserfreiem Benzol, 60 ecm Äthy-
709 S79/5«5
lenglykol (über Natriumhydroxyd destilliert) und
800 mg ρ - Toluolsulfonsäuremonohydrat wurde 12 Stunden unter Verwendung eines Adapters zur
kontinuierlichen Entfernung des während der Reaktion gebildeten Wassers zum Rückfluß erhitzt. Zu
der abgekühlten Mischung wurde eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung zugefügt und die organische
Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und
zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton—Hexan umkristallisiert und so der
17-Cycloäthylenketal-3-methyläther des östrons erhalten.
b) Eine gekühlte Lösung aus 6 g der letztgenannten Verbindung in 750 ecm wasserfreiem Äther wurde '5
zu 900 ecm flüssigem Ammoniak gegeben, worauf 7,8 g Lithiumdraht während 10 Minuten unter ständigem
Rühren zugefügt wurden. Die Mischung wurde weitere 20 Minuten gerührt, dann wurden
vorsichtig 160 ecm absoluter Äthanol zugegeben und der Ammoniak abdampfen gelassen. Zum Rückstand
wurde Wasser zugefügt, der Äther abdestilliert und das erhaltene lJ-Cycloäthylendioxy-S-methoxy-
:12-5<1O>-Östradicn gesammelt, mit Wasser gewaschen
und getrocknet.
Zu einer Lösung aus 3 g erneut sublimiertem Kalium-tert.-butoxyd in 120 g reinem, wasserfreiem
Dimethylsulfoxyd unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 5 g des letztgenannten Steroids zugefügt,
und die Mischung wurde 6 Stunden gerührt. Dann wurde in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert.
Der Extrakt wurde getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus
Äther—Methanol umkristallisiert und so das 17-Cycloäthylendioxy
- 3 - methoxy - J3-5<10>
- östradien erhalten; F. 86 bis 870C.
c) Zu einer Lösung aus Kalium-tert.-butoxyd (hergestellt durch Lösen von 0,24 g Kalium in 20 ecm
tert.-Butanol) wurde 1 g der letztgenannten Verbindung in 10 ecm wasserfreiem Äther zugegeben und
die erhaltene Mischung unter Stickstoff auf 200C abgekühlt. Innerhalb von 20 Minuten wurde eine
Lösung aus 1,53 g Bromoform in 5 ecm wasserfreiem Äther zugefügt und die erhaltene Mischung eine
weitere Stunde gerührt. Dann wurden 100 ecm Benzol zugegeben und das Ganze mit Wasser neutral
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus
Benzol—Äthylalkohol umkristallisiert und ergab
das 3,4 - DibrommethyJen - 17 - cycloäthylendioxy-3-methoxy-,15<10>-östren.
(F. = 159 bis 161°C).
d) Eine Lösung aus 500 mg der letztgenannten Verbindung in 25 ecm wäßrigem Aceton wurde mit
0,5 g Oxalsäure behandelt und die Mischung über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann
wurde in Wasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert und der organische Extrakt mit Wasser
neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Umkristallisation
aus Aceton—Hexan lieferte das 3,4-Dibrommethylen-3-methoxy-J5*1°>-östren-l
7-on.
e) Eine Lösung aus 1,4 g 3,4-Dibrommethylen-3-methoxy-J5(10'-östren-17-on
in 200ecm wäßrigem Aceton, die 5molare Äquivalente Silbernitrat enthielten,
wurde 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurden 200 ecm Wasser zugefügt, und das
Produkt wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen,
getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wodurch
das ,J1·4 5(10)-A-Homo-östratrien-3,17-dion erhalten
wurde; F. = 193 bis 1950C; W, = 232, 318 πΐμ;
log ( ^ 4,40, 4,15.
Be ispiel 2
Zur Herstellung des Ausgangsstoffes wurde eine Lösung aus 2 g Natriumborhydrid in 30 ecm Methanol
unter Rühren zu einer Lösung aus 2 g der Verbindung gemäß Beispiel l,d) in 40 ecm Tetrahydrofuran
zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, das
überschüssige Reagens durch Zugabe von Essigsäure zersetzt, die erhaltene Lösung unter Vakuum auf ein
kleines Volumen konzentriert und mit Wasser verdünnt. Das Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert,
der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Umkristallisation des Feststoffes
aus Aceton—Hexan lieferte das 3,4-Dibrommethylen-3-methoxy-J5<'
'»-Östren-17/f-ol.
Wurde diese Verbindung erfindungsgemäß entsprechend Beispiel 1, e) behandelt, so erhielt man
ji.4.5(iO)_A-Homo-östratrien-17ß-ol-3-on; F. ^= 209
bis 211°C; [a]0 - I 152" (CHCl3); ?.mav --= 232,
320m[A;log « = 4,36,4,13.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von ..ji.4.5uo)_
A - Homo - östratrien - 3 - on - derivaten der allgemeinen Formel
worin Z für = O oder
/OR
steht, wobei R für H oder einen Kohlenwasserstoffcarbonsäurerest mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen
und R' für H, eine niedrige Alkyl-, niedrige Alkenyl- oder niedrige Alkinylgruppe
steht, dadurch gekennzeichnet, daß das entsprechende 3,4 - Dihalogen - methylen-3-niedrig-alkoxy-J5<10)-östren-derivat
mit einem wasserlöslichen Silbersalz in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel in Anwesenheit
von Wasser während einer Zeit von 25 Minuten bis 3 Stunden unter Rückfluß behandelt
wird, worauf gegebenenfalls eine eventuell anwesende 17/i-Hydroxylgruppe in an sich
bekannter Weise verestert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Silbersalz Silberperchlorat
und als Lösungsmittel Aceton verwendet wird.
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