DE1215702B

DE1215702B - Verfahren zur Herstellung von 1alpha-Alkylthio-3-keto-androstanen

Info

Publication number: DE1215702B
Application number: DEM53421A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Karl-Heinz Bork; Dipl-Chem Dr Klaus Brueckner
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1962-07-03
Filing date: 1962-07-03
Publication date: 1966-05-05
Also published as: FR2737M; CH431511A; GB979043A; US3163578A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07c

Deutsche Kl.: 12 ο -25/04

M53421IVb/12o
3. Juli 1962
5. Mai 1966

Es wurde gefunden, daß la-Alkylthio-3-ketoandrostane der allgemeinen Formel I

Ri-S

Verfahren zur Herstellung von
la-Alkylthio-3-keto-androstanen

worin Ri einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Sie zeichnen sich gegenüber den in 1-Stellung unsubstituierten Verbindungen durch einen wesentlich erhöhten Index von anaboler zu androgener Wirksamkeit aus.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von la-Alkylthio-3-keto-androstanen der allgemeinen Formel I, das darin besteht, daß man in an sich bekannter Weise ein 3-Keto-l-dehydrosteroid der allgemeinen Formel II

OR₂

II

worin R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkylmercaptan, das 1 bis 3 Kohlenstoffatome .besitzt, umsetzt und gegebenenfalls eine in 17jS-Stellung der erhaltenen Verbindung vorhandene Hydroxygruppe acetyliert.

Die Alkylmereaptane lagern sich in glatter Reaktion an die 1(2)-Doppelbindung der Verbindungen der Formel II an. Das Alkylmercaptan kann selbst als Lösungsmittel dienen, man kann aber auch in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Benzol, Dimethylformamid oder tertiären Alkoholen, arbeiten. Zweckmäßig wird bei der Reaktion ein alkalischer Katalysator zugesetzt, wie Pyridin, Piperidin, Morpholin, ein Alkalialkoholat oder Alkalihydroxyd. Jedoch sind auch saure Katalysatoren, beispielsweise Chlorwasserstoff, geeignet. Die Reaktion kann bei Zimmertemperatur durchAnmelder:

E. Merck Aktiengesellschaft,

Darmstadt, Frankfurter Str, 250

Als Erfinder benannt:

Dipl.-Chem. Dr. Karl-Heinz Bork,

Griesheim bei Darmstadt;

Dipl.-CheiH. Dr. Klaus Brückner, Darmstadt

geführt werden. Sie läuft jedoch schneller und glatter ab, wenn man erwärmt bzw. kocht und/oder unter Druck, z. B. im Bombenrohr, arbeitet.

Geeignete Mercaptane sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylmercaptan.

Unter den angegebenen Reaktionsbedingungen kann es vorkommen, vor allem beim Erwärmen des Reaktionsgemisches, daß die im Molekül gegebenenfalls vorhandene Acetylgruppe durch den Einfluß des basischen Katalysators verseift wird. Die so in

den erhaltenen Verbindungen entstandene oder bereits vorher vorhandene Hydroxygruppe in 17/S-SteIIung kann gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden acetyliert werden. Als Veresterungsmittel können Essigsäure bzw. deren zur Veresterung geeignete Derivate verwendet werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind

bekannt. Sie können n^ch bekannten Methoden beispielsweise erhalten werden durch Bromierung der entsprechenden in 1(2)-Stellung gesättigten Verbmdungen in Eisessig oder Dioxan und darauffolgende Dehydrobromierung mit Kollidin oder Lithiumbromid—Lithiumcarbonat Als weitere Darstellungsmethoden seien z.B. erwähnt: Reduktion entsprechender 17-Ketoverbindungen oder Umsetzung derselben mit geeigneten metallorganischen Reagenzien, beispielsweise Grfgnard-Reagenzien; Acetylierttng von entsprechenden 17-Aikoholen.

609567/566

Nach dem Verfahren der Erfindung können beispielsweise die folgenden Thioäther bzw. deren 17-Acetate hergestellt werden:

la-Methylthio-androstan-17j8-ol-3-on,

la-Äthylthio-androstan-lTjS-ol-S-on,

la-Propylthio-andro:stan-17jS-ol-3-on,

la-Methylthio-na-methyl-androstan-njö-ol-S-on,

la-Äthylthio-17a-methyl-androstan-17(8-ol-3-on.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Produkte besitzen einen vorteilhaften Index der anabolen zur androgenen Wirkung. Die Bestimmung der anabolen und androgenen Wirkung erfolgte mittels des Musculus-levator-ani- und des Samenblasengewichtstests nach der von Hershberger, Shipley und Meyer in Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, Bd. 83, S. 175 bis 180 (1953) angegebenen Methode.

Sowohl für die orale als auch für die parenterale Applikation wurden dreißig juvenile männliche Wistar-Ratten, 21 Tage alt, je 50 bis 60 g schwer, kastriert und anschließend 7 Tage lang täglich mit den Präparaten behandelt. Bei oraler Applikation wurden die Präparate.-ip Dosen von 1, 3 und 10 mg pro Tier, suspendiert in Suspension Vehicle Nr. 17874 (Dorfman), verabreicht. Für die parenterale Applikation wurden die Präparate in Dosen von 0,1, 0,3 und 1 mg, suspendiert in Sesamöl, appliziert. In beiden Fällen wurde das Präparat pro Dosis jeweils zehn Tieren verabreicht. Beim oralen Test erhielten weitere dreißig Wistar-Ratten 17a-Methyltestosteron (Standard) in Dosen von 1, 3 und 10mg auf die gleiche Weise. Darüber hinaus wurden jeweils zur Kontrolle zehn weitere Wistar-Ratten in gleicher Weise behandelt, jedoch ohne Applikation der Präparate. Am achten Tage wurden die Tiere getötet, der Musculus levator ani und die Samenblasen präpariert, gewogen und auf mg/100 g Körpergewicht berechnet. Die erhaltenen Ergebnisse wurden statistisch nach der von C. I. B1 i s s in dem Buch von P. G y ö r g y, Vitamin Methods, Vol. II, S. 445, New York, 1951, angegebenen Methode ausgewertet. Die Wirkungsrelation wird dabei im oralen" Test auf 17a-Methyltestosteron (= 1) und im parenteralen Test auf l-Methyl-S-keto-n/S-acetoxy-l-dehydro-androstan (= 1) bezogen.

Der Index von anaboler zu andrögener Wirkung beträgt bei oraler Applikation z. B. bei la-Äthylthio_: 3-keto-17_/8-acetoxy-androstan 3,03, während er für 17a-Methyl-testosteron bei Γ und für l-Dehydro-17a-methyl-testpsteron bei 2,"32 liegt. ,

Bei subkutaner Applikation beträgt der Index der anabolen zur androgenen Wirkung"von la-n-Propylthio-3-keto-17/S-acetoxyandrostan 46,2 und "von la - η - Propylthio - 17a - methyl - 3 -keto- Π β - hydrbxyandro'stan 17,6, während er für 19-Nor-3-keto-17/3-phenylpropOxy-4-dehydro-ändrostan bei 1,2 und für i-Methyl-S-keto-n/S-acetoxy-l-dehydro-androstan bei 1 liegt.

Die neuen, verfahrensgemäß erhalten Verbindungen, können als Anabolica im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Hurnan- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organische oder anorganische Stoffe in, Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie Wasser, pflanzliche öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, .Vaseline, Cholesterin, usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale, Applikation» eignen sich Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, oder mit Puffersubstanzen versetzt'sind.'Die Dosierung beträgt 1 bis 10 mg oral, 10 bis 100 mg parenteral pro Dosis.

B ei sρieil ϊ

la-Äthylthio-androstan-n/J-ol-S-on-acetat

1,7 g l-Androsten-H/S-ol-S-on-acetat, 0,7 ml Piperidin und 35 ml Äthylmercaptan werden 20 Stunden im Bombenrohr auf etwa 70⁰C erhitzt. Der nach dem Abdestillieren des überschüssigen Mercaptans verbleibende ölige Rückstand kristallisiert aus Methanol. F. 121 bis 122°C, [a]f + 70° (Chloroform).

• ■ .Beispiel 2
la-Methylthio-androstän-iy/S-ql-S-on-acetat

1 g l-Androsten-n/J-öl-S-on-acetat, 20 ml. Dioxan, 0,5 ml Piperidin und 5 ml Methylmercäptan werden im Bombenrohr 20 Stunden auf 105⁰C erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Äther umkristallisiert. F. 163 bis 164⁰C; ' [a]¥ + 56° (Chloroform).

. Beispiel3
la-Äthylthio-na-methyl-androstan-n/J-ol-S-on

1 g na-Methyl-l-androsten-njS-ol-S-on, 0,4 ml Piperidin und 35 ml Äthylmercaptan werden im Bombenrohr 20 Stunden auf 115°C erhitzt. Das Gemisch wird abdestilliert und der Rückstand aus Äther umkristallisiert. F. 99 bis 102⁰C; [a]¥ + 60° (Chloroform).

Beispiel4
. la-Methylthio-na-methyl-androstan-n/J-ol-S-on

Analog Beispiel 3. wird aus l7a-Methyl-l-androsten-Γ7/?-ο1-3-οη das la-Methylthio-na-methyl-androstan-17jS-ol-3-on hergestellt. F. 144 bis 145⁰C (aus Äther); [a]f + 40° (Chloroform).

- · - · Beispiel 5
la-n-Propylthio-androstan-n/J-ol-S-on-acetat

2,3 g l-Andrpsten-nyS-oW-on-acetat, 1 ml Piperidin und 50 ml Propylmercaptan werden 20 Stünden im Bombenrohr auf 110⁰C erhitzt. Nach dem Abdestillieren des überschüssigen Mercaptans wird der verbleibende ölige Rückstand aus Hexan kristallisiert/F. 83 bis 84°C (Hexan); [a]_D + 84° (Dioxan).

Beispiel 6 la-n-Propylthio-na-methyl-androstan-n/S-ol-S-on

1,2 g 17a-Methyl-l-androsten-17/S-ol-3-on, 0,5 ml Piperidin und 20 ml Propylmercaptan werden 15 Stunden auf 90⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther verdünnt und mit Wasser neutral gewaschen. Aus dem eingedampften Ätherextrakt kristallisiert das la-n-Propylthio-17a-methyl-androstan-17(S-ol-3-on. F. 106 bis 109°C, [a]_D +53° (Dioxan).

Analog kann aus l-Androsten-17^-ol-3-on das la-Äthylthio-androstan-17,S-ol-3-on (F. 95⁰C, aus Hexan; [a]_D + 84,2°, in Dioxan) und aus 1-Androsten-17ß-ol-3-on das la-n-Propylthio-androstan-17/3-ol-3-on (F. 136 bis 137°C, aus Äther; [a]₀ + 94,7°, in Dioxan) hergestellt werden.

Beispiel 7 la-Methylthio-androstan-17/S-ol-3-on

3 g l-Androsten-njÖ-oW-on, 20 ml Dioxan, 1 ml Piperidin und 15 ml Methy!mercaptan werden in einem Bombenrohr 18 Stunden auf 110⁰C erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der verbleibende Rückstand aus Äther kristallisiert.

Beispiel 8

Die Lösung von 0,4 g des gemäß Beispiel 6 erhaltenen la-n-Propylthio-androstan-Πβ-οΙ-3-ons in 2,5 ml Pyridin wird nach Zugabe von 2,5 ml Essigsäureanhydrid über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird mit 50 ml Eiswasser versetzt und der gebildete Niederschlag von la-n-Propylthio-androstan-17/3-ol-3-on-acetat abgesaugt, getrocknet und aus Hexan umkristallisiert. F. 83 bis 84° C, [a]o + 84° (Dioxan).

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von la-Alkylthio-3-keto-androstanen der allgemeinen Formel I

worin Ri einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Steroid der allgemeinen Formel II

worin R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkylmercaptan mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen umsetzt und gegebenenfalls eine in 17^-Stellung der erhaltenen Verbindung vorhandene Hydroxygruppe acetyliert.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Journ. Org. Chem., Bd. 26 (1961), S. 3915 ff; Journ. Am. Chem. Soc, Bd. 81 (1959), S. 1224 ff.