DE2101813B2

DE2101813B2 - Neue 17alpha- (2 ,3 -difluormethylenprop-1 '-en-1 '-yl)-östra-4-en-3-one, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Mittel

Info

Publication number: DE2101813B2
Application number: DE2101813A
Authority: DE
Inventors: Pierre Crabbe; Ulrich W. Graf
Original assignee: Roche Palo Alto LLC
Current assignee: Roche Palo Alto LLC
Priority date: 1970-01-19
Filing date: 1971-01-15
Publication date: 1975-10-30
Also published as: DE2101813A1; US3682984A; FR2081442A1; GB1332222A; FR2081442B1; CA940119A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Steroide der allgemeinen Formel

in welcher R₁ für H oder eine Acylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen steht.

Die Acylgruppen können gerade oder verzweigt bzw. in ihrer Kettenstruktur auch cyclisch oder cyclisch-aliphatisch sein. Die Gruppen können gesättigt, ungesättigt oder aromatisch und mit funktioneilen Gruppen, wie Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Acyloxygruppen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Halogengruppen usw., substituiert sein. Typische Ester sind z. B. das Acetat, Propionat, önanthat, Benzoat, Trimethylacetat, tert.-Butylacetat, Phenoxyacetat, Cyclopentylpropionat, Aminoacetat, rf-ChlomroDionat. Adamantoat oder Dichloracetat.

Die neuen Verbindungen zeigen eine progestatische. antiöstrogene und eine die Hypophyse hemmende Wirksamkeit; sie eignen sich zur Behandlung verschiedener menstrueiier Störungen und zur Kontrolle und Regulierung der Fruchtbarkeit. Sie können in den der zu behandelnden Erkrankung entsprechenden Dosen in den üblichen pharmazeutischen Präparaten verabreicht werden.
Die neuen Verbindungen werden heriiesielh. indem

ίο man das entsprechende 17f<-(Propadien-l '-yU-östra-4-en-3-on einstufig mit einem Difluorearbenvorlüufer umsetzt.

Die verwendeten Ausgangsmalerialicn sind in der US-Patentschrift 33 92 166 beschrieben.

Die Difiuorcarbene können in jeder geeigneten und bekannten Weise, wie z. B. aus Alkalimetallsalzen entsprechender Trihalogenessigsäuren, z. B. dem Natriumchlordifluoracetat, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, gebildet werden. Ein anderer geeigneter Difluorcarbenvorläufer ist z. B. Trimcthyl-(trifluormethyl)-zinn-Natriumjodid.

Die Reaktion zur Einführung des Carbens erfolgt unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel. Der Vorläufer wird dem mit einem geeigneten Lösungsmittel gemischten und auf die Reaktionslemperatur erhitzten Steroid zugefügt. Das Steroid kann auch zu einer Lösung aus Vorläufer und Lösungsmittel zugefügt und die Mischung anschließend erhitzt werden. Das besondere Lösungsmittel sowie die Reaktionstemperatur hängen von besonderen ausgewählten Carbenvorläufcr ab. Die verschiedenen Vorläufer setzen das Carbcn unter unterschiedlichen Bedingungen frei.

Die Alkaümetallsalze der Trihalogenessigsäure setzen das Carben durch eine thermische Decarboxylierung frei. Das Metallsalz wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diäthylenglykoldimethyläthcr. Diglym, Triäthylenglykoldimethyläther usw., gelöst, das Steroid wird zugefügt und die Mischung auf die ent-

4u sprechende Temperatur erhitzt. Im Fall von Diglym wird die Salzlösung in Anwesenheit des Steroids auf 120 bis 165" C erhitzt. Die Temperaturen, auf die man die anderen obengenannten Lösungsmittel zweckmäßig erhitzt, sind aus der Literatur ersichtlich oder können durch Routineversuche leicht festgestellt werden. Der Trimethyl-(trifluormethyl)-zinnvorläufer bildet das Carben, wenn man es in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol usw.. löst und in Anwesenheit von Natriumjodid zum Rückfluß erhitzt.

Andere geeignete Vorläufer zur Bildung von Carbenen sind in J. Am. Chem. Soc, Bd. 82, S. 1188 (I960), und Kirmse, »Carbene Chemistry« Bd. 1. Academic Press, S. 145 bis 169 (1964), beschrieben. Außerdem sind weitere Vorläufer bekannt. Gewöhnlieh werden 1- bis lOmolare Äquivalente des Carbenvorläufers in einem geeigneten Lösungsmittel mit dem 17f/-Propadienylsteroid umgesetzt. Man kann jedoch bis zu 20- und sogar SOmolare Äquivalente des Carbcnvorläufers anwenden.

Vorzugsweise wird die 17/i-Hydroxyverbindung hergestellt, indem man eine entsprechende 17^-acylierte Verbindung mit dem Carbenvorläufer umsetzt und dann zur freien 17/i'-Hydroxyverbindung verseift. Aus der freien 17/^-Hydroxyverbindung kann man dann gegebenenfalls die anderen 17//-Acylverbindungen durch übliche Acylierung herstellen.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.

21 Ol

Beispiel

a) Aus einer Lösung aus 3,4 g (20 Millimol) Natriumdifiuorchloracetat in 30 ecm Diglym (über Kaliumhydroxidtabletten destilliert) wurden etwa 10 ecm des Diglyms bei 30 bis 40⁰C unter Vakuum abdestilliert. Die restliche Lösung wurde in einen Tropftrichter übergeführt, der auf einen Dreihalskolben angebracht wurde. Im Kolben wurden 700 mg (2 Miliimol) 17,,'-Acetoxy- 17«-(propadien- l'-yl)-öslr-4-en-3-on in 17 ecm Diglym aufgelöst und zum Sieden erhitzt. Die Natriumsalzlösung wurde innerhalb einer Stunde eingetropft, wobei insgesamt 40 ecm Diglym bei normalem Druck aus der Reaktionsmischung abdestilliert wurden. Die Reaktions- mischung wurde 10 Minuten zum Rückfluß erhitzt, abgekühk. filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch präparative Chromatographie in Hexan/ Äthylacetat getrennt. Man erhielt etwa 300 mg !7p'-Acetoxy-17«-(2',3'-difluormethylenprop-r-enl'-yl)östra-4-en-3-on (F. = 135 bis 141°C) und 110mg rohes, nicht umgesetztes 17u-Propadien. Das Difluormethylcnpropenylöstrenon wurde aus Aceton'Wasser umkrislallisicrt.

b) In ähnlicher Weise kann 17/7-Hydroxy-17«-(propadien-l'-yl)-östr-4-cn-3-on umgesetzt werden.

c) 1 g des gemäß a) hergestellten 17/i-Acetoxy-I Tu - (2',3' - difluormethylenprop -1' - en -1' - yl) - östr-4-en-3-on wurde bei Zimmertemperatur 15 Stunden mit 1 g Kaliumbicarbonat in 10 ecm Wasser und 90 ecm Methanol stehengelassen. Nach dieser Zeit wurde das Methanol unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit Äthylacetat und Wasser extrahiert. Nach Eindampfen des Äthylacetats von diesen Extrakten erhielt man 17p'-Hydroxy-1 7« - (T,3' - difluormethylenprop - Γ - en - Γ - yl) - östr-4-en-3-on, das abfiltriert und aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde.

d) Das gemäß c) erhaltene 17/i-Hydroxyöstrenon wurde in 60 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, dann wurden l,2molare Äquivalente Äthylmagnesiumbromid in Äther zugefügt. Nach einigen Minuten wurden l,2molare Äquivalente Propionylchlorid zugefügt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 15 Stunden stehengelassen, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf neutraler Tonerde chromatographiert, wobei mit Äther/Hexan eluiert wurde; so erhielt man 17ff-Propionoxy-17ii-(2',3'-difluormethylenprop-1 '-en-1 ^;-yl)-östr-4-en-3-on.

Claims

21 Ol 813 Patentansprüche:

1. 17a-(2',3'-difluorin;thylenprop-r-en-l'-yl)-östra-4-en-3-one der allgemeinen Formel

worin R₁ für H oder eine Acylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen sieht.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende 17i<-(Propadien-l'-yl)-Vcrbindung einstufig mit einem Difluorcarbenvorläufer in an sich bekannter Weise umsetzt, worauf man gegebenenfalls

a) eine erhaltene Hp'-Acylvcrbindung in üblicher Weise verseift oder/und

b) eine gemäß a) oder direkt erhaltene 17//-Hydroxyverbindung in üblicher Weise acylicrt.

3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche Hilfs-und Träsierstoffe.