DE2107579C3 - Neue Steroide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltendes Mittel - Google Patents
Neue Steroide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltendes MittelInfo
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Description
(I)
worin A =
oder
R,O-
IS
bedeutet und wobei R1 Tür H oder eine Acylgruppe
mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen und R2
für H oder eine niedrige Alkylgruppe steht.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch I, dadurch gekennzeichnet,
daß man das entsprechende 17«-Propadienyl-Steroid mit einem Jodmethylmetalljodid,
worin das Metall ein Oxydationspotential von zwischen etwa +0,25 und +1,18VoIt besitzt,
in Abwesenheit von Alkyljodiden, in einem Ätherlösungsmittel behandelt.
3. Heilmittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch I und übliche Tra'szer- und oder
Hilfsstoffe.
CH — C = CH,
\ /
CH1
CH1
worin A =
O =
Λ/
oder
bedeutet und wobei R1 für H oder eine Acylgruppe
25
30
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 17</ - Methylenpropylcyclopentanohydrophenantren-Derivate
und auf ein Verfahren zu deren Herstellung.
Die neuen Verbindungen besitzen die folgende allgemeine Formel:
OR1
40
45
579 mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen und R2 für H
oder eine niedrige Alkylgruppe sieht.
Die 17./-Methylencyclopropyl-Gruppe kann auch als I7i/-(l'.2'-Mcthylenprop-2'-en-l'-yl) bezeichnet
werden. Die Carboxylacylreste der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten weniger als 12 Kohlenstoffatome
und können eine geradkettig^ verzweigtkettige.
cyclische oder cycloaliphatische Struktur besitzen. Sie können gesättigt, ungesättigt oder
aromatisch sein und mit funktionellen Gruppen, wie z. B. Hydroxy. Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen.
Acyloxy mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen. Nitro. Amino. Halogen und ähnlichen Subsiituenten substituiert
sein. Typische Ester sind z. B. Acetat, Propionai, Unanthal. Benzoat. Trimethylacetat. t.-Bulylacetat,
Phenoxyacetat. Cyclopentylpropionai. Aminoacetat, /.'-Chlorpropional, Adamantoal. Dichloracetat
usw.
Die neuen Verbindungen mit einer 3-on-4-en-Struklur zeigen eine unt!östrogene Gelbkörper- und pituitäre
Hemmwirkung und sind daher wertvoll für die Reg·:- lungder Empfängnis und verschiedener Menstruationsstörungen.
Die können in Form üblicher pharmazeutischer Präparate und in den notwendigen Dosierungen
wie bekannte Verbindungen mit ähnlicher Wirkung, wie z. B. Norethisteron. verabreicht und
verwendet werden.
Die neuen Verbindungen mit einer I
"-Tricn-
struktur besitzen eine östrogene und antiandrogene Wirkungund können bei entsprechenden Indikationen,
wie z. B. östrogenmangel. Klimakterium usw.. angewendet werden. Diese Verbindungen können auch
in der Veterinärmedizin wie bekannte östrogene und zur Fruchtbarkeitskontrolle verwendet werden. Diese
Mitte! besitzen weiterhin eine antiandrogene Wirkung und sind so gut zur Behandlung von Akne. gutartigen
Prostatahypertrophien und Hirsuiismus bei weiblichen Patienten geeignet. Sie können wie übliche
pharmazeutische Präparate und in den notwendigen Dosierungen verabreicht und verwendet weiden.
Das neue Verfahren zur Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß
man das entsprechende ^«-Propadienyl-Sleroid in
einem Ätherlösungsmittel mit dem .Iodid eines Jodmethylmetalls
in Abwesenheit von Alkyljodiden behandelt, wobei das Metall ein Oxydationspotential
zwischen +0.25VoIt und 1.18 VoH (s. Charles D. Hodgmcn. Handbook of Chemistry and Physics.
42. Ausgabe, 1960-1961, Chem. Rubber Publishing
Co.. S. 1740) besitzt. Vorzugsweise liegt das Oxydationspotential etwa bei 0.76 Voll, wie /. B. bei
Zink und Chrom
Die Reaktion verläuft wie foliit:
OH
+
OH
CH --C = CH1
\ /
CH2
CH2
CH2
/ \
CH — C CH,
CH — C CH,
i J CH2
(17(/-Spiropentylderivat)
21 07 57S
Die als Ausgangsmaterial \crwcndctcn 17«-Propadicnyl-17,.—
hydroxy-Steroide sind bekannte Verbindungen, die ζ. B. in den USA.-Paten'.sehriften
33 92 165 und 33 92 166 beschrieben sind. Sie können auch gemäß den Verfahren der deutschen Offenlegungsschriften
20 18 087 und 20 18 055 hergestellt werden.
Das Jodmclhylmctalljodid-Reagens wird erhallen, indem man Melhylcnjodid mit einem Paar von Metallen,
bestehend aus einem wie oben beschriebenen Metall und einem anderen Metall, das ein Oxydationspotential von zwischen etwa —0,3 und —1,7 Volt
besitzt, wie z. B. Kupfer, Quecksilber. Silber, Palladium usw., in einem für die Reaktion zu verwendendem
Lösungsmittel, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur etwa 1 bis 4 Stunden, gegebenenfalls in Gegenwart
von katalytischen Jodmcngcn, behandelt. Geeignete Metallpaare, die nach bekannten Verfahren hergestellt
werden können, sind z. B. Zink Kupfer, Zink Palladium, Zink Silber, Chrom Kupfer. Chrom Palladium
usw. Das bevorzugte Metallpaar ist Zink Kupfer.
üblicherweise verwendet man einen Überschuß an Jodmethylzinkjodid von zwischen etwa 1.5- bis
Smolaren Äquivalenten, vorzugsweise etwa 2- bis 3molare Äquivalente, pro Mol Ausgangsailen.
Die Reaktion wird vorzugsweise in Diiithyläther als Lösungsmittel in Gegenwart einer geringen Menge
eines anderen ätherischen organischen Lösungsmittels, wie z. B. Dimethoxyäthan, unter praktisch wasserfreien
Bedingungen am Siedepunkt der Reaktionsmischung durchgeführt. Geeigneterweise verdampft
man zu Anfang einen Teil de'" Reaktionsmischung,
der etwa 10 bis 90% des ursprünglichen Volumens betragen kann, um so das sich während der Reaktion
bildende Mcthyljodid zu entfernen, wobei man in bestimmten Abständen zusätzliche Äthermengen zufügt,
so daß das Volumen der Reaklionsmischung konstant bleibt. Nach Entfernung des Mclhyljodids
wird die Reaktion unter Rückflußbedingungen etwa 3 bis 72 Stunden lang fortgesetzt. Es können jedoch
auch andere Ätherlösungsmiltel verwendet werden, wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan,
Diäthylenglykoldimcthyläther, Triäthylcnglykoldimethyläther usw., wobei die Reaklionsmischung auf
Temperaturen zwischen etwa 40 und 70 C für eine Zeit zwischen etwa 3 und 72 Stunden erhitzt
wird.
Die erhaltenen Verbindungen können nach üblichen Verfahren isoliert werden, z. B. indem man die Reaktionsmischung
in eine geeiste Ammoniumchloridlösung schüttet, dann die organische Phase abtrennt,
die wäßrige Phase mit einem in Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert, das Lösungsmittel
verdampft und die neuen Verbindungen nach bekannten Verfahren abtrennt, wie z. B. Chromatographie
oder fraktionierte Kristallisation.
Die erfindungsgemäßen nu-Methylencyclopropyl-Verbindungen
können nach bekannten Verfahren in die entsprechenden Hfi-Acyloxydcrivate übergeführt
werden.
So kann man sie mit einer entsprechenden Carbonsäureanhydridlösung oder in Mischung mit
der entsprechenden Carbonsäure und in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure,
umsetzen.
Die nachfolgende Darstellung und die Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern,
jedoch nicht beschränken.
Herstellung des Jodmethylzinkjodids
Eine Mischungaus2 g Kupfer! 11)-acetat und 20ecm
Essigsäure wird 5 Minuten lang gekocht. Die erhaltene * Lösung wird vom ungelösten Kupfer(ll (-acetal abdekantiert und während einer Minute zu einer gut
gerührten homogenen Suspension vcn 15 g (0,23 Grammatom) Zinkpuder in 15 ecm kalter Essigsäure
gegeben. Das so erhaltene Zink Kupfer-Paar
ίο wird durch Filtrieren abgetrennt, einmal in 20 ecm
Essigsäure gewaschen, darauf mit trockenem Äther, bis der Geruch der Essigsäure verschwunden ist,
wobei man darauf achten muß, daß das Paar nicht vollkommen trocknet.
Das feuchte Zink/Kupfer-Paar wird dann in einen 100 ecm fassenden Dreihalskolben gegeben, der mit
einem Rückflußkühlcr und einem Trichter versehen ist, durch den dann 20 ecm wasserfreier Äther und
ein Jodkristall eingefüllt werden. Wenn die Farbe
jo des Jods verschwunden ist, werden 10 g Methylenjodid
zugefügt; binnen weniger Minuten kocht die Mischung spontan. Darauf wird tropfenweise eine
Mischung aus 25 g Melhylenjodid und 50 ecm wasserfreiem Äther während 30 Minuten zugefügt. Man läßt
2s die Reaktionsmischung sich 1 Stunde lang spontan
zum Rückfluß erhitzen, danach wird eine weitere
Stunde xxim Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird
dann in Eis gekühlt und in einem geschlossenen System nitriert. Durch Zugabe von Äther wird das
Volumen des Filtrats, das das Jodmethylzinkjodid-Reagens enthält, auf 80 ecm gebracht.
Einer Lösung aus 1,8 g 17i/-Propadienylöstr-4-en-17/<-ol-3-on
in 40 ecm trockenem Äther wurden 5 ecm wasserfreies Dimethoxyäthan zugefügt, und der erhaltenen
Mischung wurden während einer Stunde kurz vorher aus 11 g Zink Kupfer-Paar. 25 g Methylenjodid
und 70 ecm Äther hergestelltes Jodmchyl-
zinkjodid-Reagens zugetropfi, wobei der Äther aus
der Reaktionsmischung mit solch einer Geschwindigkeit abdestilliert wurde, daß das Gesamtvolumen der
Reaktionsmischung konstant blieb. Auch nachdem das gesamte Reagens zugegeben worden war, wurde
weiter Äther abdestilliert, bis praktisch der gesamte Äther abdestilliert war. Dann wurden 70 ecm frischer
Äther zugefügt und die Destillation eine weitere Stunde fortgesetzt, wobei das Volumen durch kontinuierliche
Zugabe frischen Äthers konstant gehalten wurde. Darauf wurde die Reaktionsmischung 3 Stunden
zum Rückfluß erhitzt, in Eis gekühlt und in eine 10%igc wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung gegossen.
Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht einige Mal mit Äther extrahiert.
Die kombinierten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck zur Trockne gedampft. Der Rückstand wurde auf 100 g Florisil (Handelsname für synthetisches
Magnesium-Silikat) chromatographisch behandelt.
Die Fraktion, die mit Äther Hexan 2: 1 und Äther
cluiert worden waren und die gewünschten Produkte enthielten, wurden mit Hilfe von Dünnschichtchromatographie
in einem Hexan Äthylacclat-Syslcm (2:1) weiter gereinigt, und man erhielt so I7.i-(1'.2'-Methylenprop-2'-en-l'-yl)-östr-4-en-17/>:-ol-3-on.
das aus Äther Pcntan auskristallisiert wurde (F. = 122 bis 123' C) und das weniger polare Produkt 17n-Spiro-
Das wie oben beschrieben hergestellte Jodmethylzinkjodid-Reagens
wurde 5 ecm wasserfreiem Dimethoxyäthan
zugefügt, worauf sich ein weißer Niederschlag bildete. Die erhaltene Suspension wurde
während eines Zeitraums von einer Stunde einer Lösung von 1,6g nn-Propadienyl-S-methoxyöstral,3,5(10)-trien-Π/i-ol
in 30 ecm trockenem Äther zugetropft, wobei etwa 40 ecm Äther von der Reak- ι ο
tionsmischung abdestilliert wurden. Nachdem die Zugabe beendet war, betrug das Gesamtvolumen der
Reaktionsmischung etwa 70 ecm. Es wurde noch eine halbe Stunde weiter Äther abdestilliert, wobei das
Volumen durch kontinuierliche Zugabe von frischem Äther konstant gehalten wurde. Die Reaktionsmischung
wurde dann für 48 Stunden zum Rückfluß erhitzt abaekühlt und in eine 10%ige wäßrige Ammoniumchloridlösung
gegossen. Die organische Schicht wurde dann abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde
einige Male mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet
undzurTrockneverdampft.DeröligeRückstand wurde a-f 100 g Florisil Chromatographien. Die mit Hexan
Äther (90· 10) eluierten Fraktionen wurden vereinigt, zur Trockne verdampft und mit Hilfe von Dünnschichtchromatographie
in Hexan Äthylacelat (4:1) weiter gereinigt; man erhielt 17</-(1\2'-Methylenpropr-en-l'-yl)-3-methoxyöstr-l,3,5(10)-tnen-17,;-ol
.~F = 114 bis 117°C), das aus Hexan rekristallisiert wurde und das weniuer polare Produkt 17,,-Spiropentyl
- 3 - methoxyöstr -1,3,5( 10) - trien -17,; - öl.
Claims (1)
- 21 IPatentansprüche:
I. Neue Steroide der allgemeinen Formel ICH C = CH,\ /
CH,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6094370A | 1970-08-04 | 1970-08-04 | |
| US6094370 | 1970-08-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2107579A1 DE2107579A1 (de) | 1972-02-17 |
| DE2107579B2 DE2107579B2 (de) | 1975-09-11 |
| DE2107579C3 true DE2107579C3 (de) | 1976-04-29 |
Family
ID=
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