AT329778B - Verfahren zur herstellung von neuen 17alfa-athinylostriolderivaten - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   17&alpha;-Äthinylöstriolderivaten   der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
   worin R3 einen C-C-Cycloalkylrest bedeutet. 



  17a-Athinylöstriol und sein 17ss-Äthinyl-17&alpha;-hydroxyisomeres sind von Engelfried et al., Arzneim.   
 EMI1.2 
 Tabelle 1 weist diese in Form des Cyclopentyläthers eine Aktivität von 3 auf. 



   Es wurde gefunden, dass die neuen   17&alpha;-Äthinylöstriolderivate   der allgemeinen Formel (I) Verbindungen mit überlegenen Eigenschaften sind.   Soist 17&alpha;-Athinylöstriol-3-cyclopentyläther   gegenüber dem bekannten 
 EMI1.3 
 einem vorteilhaften Verhältnis von uterotroper zu vaginaler Aktivität bezüglich   seiner Hormonwirkung.   Während   17&alpha;-Äthinylöstriol-3-cyclopentyläther   eine verlängerte bevorzugte Wirkung auf die Vagina ohne Wirkung auf den Uterus hat, beeinflussen die beiden vorgenannten, aus der   USA-Patentschrift Nr. 3, 159, 543   bekannten Verbindungen beide Organe etwa in gleichem Masse.

   Die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung   17&alpha;-Äthinylöstriol-3-cyclopentyläther ist dreimal so   aktiv als uterotropes Mittel im Vergleich zu Chinöstriol und 10mal besser als Chinöstradol, beides Verbindungen nach der USA-Patentschrift   Nr. 3, 159, 543. Ferner   
 EMI1.4 
 während Chinöstradol nur 1/30 der Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen aufweist und Chinöstriol auf oralem Wege im gleichen Dosierungsbereich inaktiv ist. 



   Die neuen   17&alpha;-Äthinylöstriolderivate   der allgemeinen Formel (I) werden erfindungsgemäss erhalten, indem man eine Mischung von Isomeren der allgemeinen Formeln 
 EMI1.5 
 und 
 EMI1.6 
 worin   R1I ein Wasserstoffatom   oder einen C5-C6-Cycloalkylrest bedeutet, mit Aceton bei Raumtemperatur in Gegenwart von Säure umsetzt, aus der erhaltenen Mischung der Verbindung der allgemeinen Formel 

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 EMI2.1 
 worin R"wie oben definiert ist, mit der Verbindung der allgemeinen Formel   (n)   letztere durch Chromatographie abtrennt und, wenn in der erhaltenen Verbindung der Formel (II)   R" ein Wasserstoffatom   bedeutet,   deren Metallsalz mit einem C-C-Cycloalkylhalogenid in Dimethylformamid umsetzt. 



  Nach einer besonderen Ausführungsform der Erfindung setzt man das Metallsalz des 17a-Athinylöstriols   
 EMI2.2 
    miteinemC-3, 16a, 17a-triol   (seinem   17ss-Äthinyl-17o'-hydroxyisomeren)   wird somit ein Acetonid der letzterenverbindung erzeugt und das Acetonid anschliessend von der nichtumgesetzten   16a, 17 ss -Dihydroxyverbindung   durch Chromatrographie abgetrennt. Diese Trennung eignet sich nicht nur für Verbindungen mit einer freien phenolisehen Gruppe in 3-Stellung des   Östriolmoleküls,   sondern auch für solche Verbindungen, die in 3-Stellung 
 EMI2.3 
 



   Zur Durchführung dieser Reaktion wird beispielsweise das Triol   (n ; R"=   H) in Methanol gelöst und mit einem Überschuss von frisch bereitetem Natriummethoxyd versetzt. Alternativ kann eine Lösung des   Triols   in Äthanol mit Thalliumäthylat versetzt werden. Alkoholate anderer reaktiver einwertiger Metalle, z. B. von Kalium, Lithium, Rubidium oder Cäsium, können ebenfalls verwendet werden. Nachdem sich das Metallsalz des Triols gebildet hat, wird es durch Verdampfen der Lösungsmittel als fester Stoff gewonnen und in Benzol suspendiert und die Suspension zu einem grossen Volumen Dimethylformamid gegeben, oder es wird direkt in Dimethylformamid suspendiert oder gelöst.

   Dann wird die Suspension bei   Rückllusstemperaturen,   vorzugsweise in Stickstoffatmosphäre, mit einem C5-C6-Cycloalkylhalogenid, vorzugsweise in Dimethylformamid, versetzt. Der gewünschte Cycloalkyläther, der bei der oben beschriebenen Reaktion entsteht, wird durch übliche Methoden gewonnen. Das bevorzugte Cycloalkylhalogenid ist Cyclopentylbromid. 



   Nachstehend wird die Herstellung einer beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendbaren Mischung von Isomeren   (H)   und   (ici)   beschrieben :
Ein 3m-Äthylmagnesfumbromid-Grignard-Reagens in Tetrahydrofuran, das in üblicher Weise hergestellt wird, wird durch Glaswolle filtriert und langsam zu 700 ml Tetrahydrofuran gegeben, das vorher bei etwa   00C   mit Acetylen gesättigt wurde. Während der Zugabe des Äthylmagnesiumbromids wird die Reaktionsmischung auf etwa   00C gekühlt, und ausserdem   wird langsam Acetylen durch die Lösung geleitet. Die dabei erfolgende Reaktion liefert etwa 1, 75 Mol Äthinylmagnesiumbromid in 1300 ml Tetrahydrofuran. Dann wird die 
 EMI2.4 
 tropfenweise mit einerMethode von Leeds, Fukushima und Gallagher, J. Am. Chem.

   Soc. 76   [1954],     S, 2943, hergestellt) inZMml Tetra-   hydrofuran versetzt. Die Reaktionsmischung wird in Stickstoffatmosphäre 24   h unter Rückfluss   gehalten und dann auf etwa   00C   abgekühlt. Etwa 750 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung werden vorsichtig zugesetzt, worauf ein gleiches Volumen Wasser folgt. Die organischen Stoffe werden mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschichtwird abgetrennt und nacheinander mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wird getrocknet, und die Lösungsmittel werden im Vakuum verdampft. Der erhaltene Rückstand wird mit etwa 11 siedendem Hexan verrieben, und der Hexanextrakt wird verworfen. 



  Das verbleibende unlösliche Material stellt die Mischung der Isomeren dar. 



   Durch das folgende Beispiel wird die Erfindung näher erläutert. 



   Beispiel : a) Das wie oben angegeben erhaltene unlösliche Material, das die Mischung der Isomeren darstellt, wird in etwa 1500 ml Aceton gelöst, dem 5 ml 70%ige wässerige Perchlorsäure zugesetzt wird. Die
Lösung wird in einen Kolben überführt und darin bei Umgebungstemperaturen etwa 12 h magnetisch   gerührt. Ein Überschuss anfestem Natriumbicarbonat   wird zugesetzt, und die erhaltene Mischung wird filtriert. Das Filtratwirdaufein Volumen von etwa 250 ml eingeengt und mit einem gleichen Volumen Äthylacetat verdünnt.   Die Äthylacetatschicht   wird nacheinander mit Wasser und gesättigter Natrium- chloridlösung gewaschen und dann getrocknet. Die flüchtigen Bestandteile werden durch Verdampfen 

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 im Vakuum entfernt.

   Der verbleibende Rückstand wird in Chloroform aufgeschlämmt und an etwa 500 g Florisil chromatographiert. Nach   Eluieren mit 3000   ml Chloroform und anschliessendem Verdampfen des Chloroforms   im Vakuum wird ein orangefarbenes Öl   erhalten. Das Öl wird in einer Lösungsmittelmischung aus Äther und Hexan   gelöst ;, wodurch" Kristalle   von   17ss.-Äthinylöstra-l, 3, 5 (10)-trien-   
 EMI3.1 
 
3, 16a, 17a-triol-16, 17-acetonid11 Methanol wird nach Verdampfen des Lösungsmittels ein dunkelbrauner Feststoff erhalten, der im
Dünnschichtchromatogramm nur einen einzigen Fleck ergibt. Der Feststoff wird mit Chloroform ge- waschen und abfiltriert, wodurch etwa   5g 17o !-Äthinylostriol   als hellbraunes Pulver erhalten werden, das bei etwa 243 bis 2450C unter Zersetzung schmilzt.

   Umkristallisieren des Pulvers aus einer Mi- schung von Äthylacetat und Hexan liefert hellbraune Kristalle von   ITcf-Äthinylostriol,   die bei etwa
2450C unter Zersetzung schmelzen. b) 11, 3 g des wie oben angegeben hergestellten   17a -Äthinylöstriols   werden in 500 ml Methanol gelöst. 



   Dann wird ein 50%iger molarer Überschuss von frisch hergestelltem Natriummethoxyd in Methanol zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt, der aus dem Natrium-   salz von 17&alpha;-Äthinylöstriol besteht.   Der Feststoff wird unter Erwärmen in 500 ml Dimethylformamid gelöst. Es werden 50 ml Cyclopentylbromid zugegeben, und die Mischung wird in Stickstoffatmosphäre etwa4h unter   Rückfluss   erwärmt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und dann mit 11 Äthylacetat und 11 Wasser verdünnt. Die entstandene organische Schicht wird dreimal mit Wasser und anschlie- ssend mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet.

   Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum liefert einen festen Rückstand, der mit Chloroform aufgeschlämmt und an etwa 100 g synthetischem Magnesia-Silicagel (Florisil der Firma The Floridin Company,
Tallahassee, Fla, USA) chromatographiertwird. Eluieren mit Chloroform ergibt nach dem Verdamp-   fen des Lösungsmittels einenbräunlichenfestenRUckstand. Durch Umkristallisieren dieses RUckstandes    aus einer Mischung von Äthyläther und Hexan werden etwa 7, 7 g   17&alpha;-Äthinylöstriol-3-cyclopentyl-   
 EMI3.2 
 b2)formamidaufgeschlämmt. Es werden 10ml Cyclopentylbromid zugesetzt, und die Mischung wird 4 h in Stickstofatmosphäre auf 90 bis   950C   erwärmt. Der so erzeugte   17&alpha;-Äthinylöstriol-3-cyclopentyl-   äther wird, wie unter b) angegeben, isoliert und gereinigt. 



     17&alpha;-Äthinylöstriol-3-cyclopentyläther   ist ein starkes Östrogen mit einem vorteilhaften Verhältnis von uterotroper zu vaginaler Wirkung bezüglich seiner hormonalen Aktivität. Die östrogene Aktivität   derVerbin-     dung erweist sich bei Bestimmung nach   der Methode von Reuben   etal., Endoor.   49   [1951],   S. 429 als überraschend hoch. Bei dieser Methode wird die Prüfverbindung drei Tage lang in verschiedenen Dosierungen Behandlungsgruppen von jeweils 10 geschlechtsunreifen weiblichen Mäusen injiziert oder durch eine Schlundsonde verabreicht. Ferner wird eine Kontrollgruppe eingesetzt, die nur den Träger, nämlich Maisöl, bei subkutaner Injektion oder Verabreichung durch Schlundsonde erhält.

   Die östrogene Aktivität wird durch die durchschnittliche Zunahme des Uterusgewichtes der behandelten Mäuse im Vergleich zu den unbehandelten Mäusen gemessen. Durch Verwendung von Behandlungsgruppen aus jeweils 10 Mäusen werden statistisch signifikante Ergebnisse erhalten. 



   Tabelle I zeigt die Ergebnisse dieses Tests bei subkutaner Verabreichung. Die vier für den Test verwendeten Verbindungen sind   17&alpha;-Äthinylöstriol-3-cyclopentyläther,   Chinöstrol, Chinöstradol und Östriol. 



  WieausTabelleI zu ersehen ist, ist   17&alpha;-Äthinylöstriol-3-cyclopentyläther   in seiner Wirkung auf den Uterus etwa dreimal so aktiv wie Chinöstrol und etwa zehnmal so aktiv wie Chinöstradol. Östriol zeigt selbst bei der höchsten geprüften Dosis nur geringe uterotrope Aktivität. Tabelle I gibt eine quantitative Bestätigung der oben angegebenen Beobachtungen bezüglich der relativen uterotropen Aktivität. 



   Tabellen zeigt die Ergebnisse der Prüfung von drei östrogenen Hormonen nach der Methode von Reuben unter Verabreichung auf oralem Wege. Gemäss Tabelle Il zeigt 17a-Äthinylöstriol-3-cyclopentyläther etwa die gleiche Aktivität bei oraler Verabreichung wie bei subkutaner Verabreichung entsprechend Tabelle I. 
 EMI3.3 
 !-Äthinyl8strlolist bei oraler Verabreichung in diesem Dosierungsbereich praktisch inaktiv. Die quantitativen Ergebnisse von Tabelle Il bestätigen die oben angegebenen Beobachtungen, dass   17&alpha;-Äthinylöstriol-3-cyclopentyläther   eine unerwartet höhere Wirkung als jedes der einfach substituierten Östriolderivate hat. 

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   Tabelle I Uterusreaktion auf verschiedene subkutan verabreichte Östrogene 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> SC <SEP> Dosis <SEP> mittlere <SEP> Zunahme <SEP> des <SEP> : <SEP> S. <SEP> E. <SEP> 
<tb> 



  (Y/D) <SEP> Uterusgewichts, <SEP> mg
<tb> 17&alpha;-Äthinylöstriol-
<tb> -3-cyclopentyläther <SEP> 0,03 <SEP> 8,4 <SEP> ¯ <SEP> 1, <SEP> 6
<tb> 0, <SEP> 1 <SEP> 49, <SEP> 9 <SEP> : <SEP> ! <SEP> : <SEP> 2, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> 0, <SEP> 3 <SEP> 54, <SEP> 9 <SEP> : <SEP> ! <SEP> : <SEP> 3, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> 1, <SEP> 0 <SEP> 41, <SEP> 7 <SEP> : <SEP> ! <SEP> : <SEP> 2, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Chinöstrol <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 7,8 <SEP> ¯ <SEP> 3, <SEP> 0
<tb> 0, <SEP> 3 <SEP> 36, <SEP> 0 <SEP> : <SEP> ! <SEP> : <SEP> 5, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> 1, <SEP> 0 <SEP> 51, <SEP> 1 <SEP> : <SEP> ! <SEP> : <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 3, <SEP> 0 <SEP> 37, <SEP> 0 <SEP> : <SEP> ! <SEP> : <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Chinöstradol <SEP> 0,3 <SEP> 11,0 <SEP> ¯ <SEP> 1, <SEP> 9
<tb> 1, <SEP> 0 <SEP> 43, <SEP> 2 <SEP> : <SEP> ! <SEP> : <SEP> 3, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 3, <SEP> 0 <SEP> 49, <SEP> 3 <SEP> :

   <SEP> ! <SEP> : <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Östriol <SEP> 0,3 <SEP> 5,2 <SEP> ¯ <SEP> 0, <SEP> 5
<tb> 1, <SEP> 0 <SEP> 7, <SEP> 3 <SEP> : <SEP> ! <SEP> : <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 3, <SEP> 0 <SEP> 11, <SEP> 8 <SEP> : <SEP> ! <SEP> : <SEP> 2, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 
 
Tabelle II Uterusreaktion auf verschiedene oral verabreichte Östrogene 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> SC <SEP> Dosis <SEP> mittlere <SEP> Zunahme <SEP> des <SEP> ¯ <SEP> S. <SEP> E.
<tb> 



  (T/D) <SEP> Uterusgewichts, <SEP> mg
<tb> 17&alpha;-Äthinylöstriol-
<tb> -3-cyclopentyläther <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 6,8 <SEP> ¯ <SEP> 1, <SEP> 9
<tb> 0, <SEP> 03 <SEP> 15, <SEP> 3 <SEP> : <SEP> ! <SEP> : <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 0, <SEP> 1 <SEP> 47, <SEP> 3 <SEP> : <SEP> ! <SEP> : <SEP> 5, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 0, <SEP> 3 <SEP> 48, <SEP> 8 <SEP> : <SEP> ! <SEP> : <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 1, <SEP> 0 <SEP> 46, <SEP> 6 <SEP> : <SEP> ! <SEP> : <SEP> 1, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> Chinöstradol <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0,9 <SEP> ¯ <SEP> 1, <SEP> 0
<tb> 0, <SEP> 3 <SEP> 1, <SEP> 7 <SEP> : <SEP> ! <SEP> : <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> 1, <SEP> 0 <SEP> 11, <SEP> 7 <SEP> : <SEP> ! <SEP> : <SEP> 2, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> 3, <SEP> 0 <SEP> 42, <SEP> 3 <SEP> : <SEP> ! <SEP> :

   <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 17&alpha;-Äthinylöstriol <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0,5 <SEP> ¯ <SEP> 0, <SEP> 3
<tb> 0,1 <SEP> 1,3 <SEP> ¯ <SEP> 1, <SEP> 0
<tb> 0, <SEP> 3 <SEP> 2, <SEP> 9 <SEP> : <SEP> ! <SEP> : <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> 1, <SEP> 0 <SEP> 5, <SEP> 8 <SEP> : <SEP> ! <SEP> : <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> 
 
Ein weiterer Versuch zeigt, dass   17&alpha;-Äthinylöstriol-3-cyclopentyläther   in seiner Fähigkeit, bevorzugt auf die Vagina zu wirken, einzigartig ist. Von Jensen et al., Steroids 13   [1969],   S. 417 bis 427 wurde nachgewiesen, dass die Bindungskapazität des östrogenbindenden Proteins des Cytoplasma nach Behandlung von Ratten mit Östrogen vermindert wird. Die Bindungskapazität wird 4 h nach Verabreichung des Östrogens signifikantvermindertunderreichtim allgemeinen nach 24 h wieder die Werte vor der Behandlung.

   Clark et al., Biochimica et Biophysica Acta 192   [1969],   S. 508 bis 515 haben eine einfache und zweckmässige Methode zur Bestimmung der Menge des östrogenbindenden Proteins im Cytoplasma mit Hilfe der Adhäsionseigenschaften des Proteins, nachdem dieses Östradiol gebunden hat, beschrieben. 

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   In der Praxis wird die Bestimmung der Bindungskapazität des Uterus und der Vagina für zwei Östrogene folgendermassen durchgeführt : Gruppen von 6 Ratten erhalten die Testsubstanz als subkutane Einzelinjektion 
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 handlung werden Gruppen abgetötet, und die Gewebe der 6 Ratten vereinigt. Die vereinigten Gewebe werden in Trispuffer homogenisiert. Durch Zentrifugieren,   beidem Zellenbruchstucke und   Zellkerne entfernt werden, wird eine Cytoplasmafraktion erzeugt. 2 ml der Cytoplasmafraktion werden mit 2  C Östradiol-6,73H (42,5   C/mM) versetzt. Nach 10 min wird ein   aliquoter Teil von 1 ml in ein Reagensglas übergeführt,das 100 mg feingemahlenes Glas enthält. Nach einer Inkubationsdauer von 30 min wird das gemahlene Glas dreimal mit Puffer gewaschen, um ungebundenes Östradiol zu entfernen.

   Der Receptor-Östradiol-6,   TH-Komplex   wird dann von dem gemahlenen Glas mit Äthanol abgelöst. Die Menge an Radioaktivität wird durch   Flüssig-Scin-   tillationsspektrometrie bestimmt. 



   Eine Verminderung der Menge an radioaktivem Östradiol, das in vitro von der Cytoplasmafraktion gebunden wird, ist ein Anzeichen dafür, dass das Gewebe vorher östrogen ausgesetzt war, das die Bindungskapazität des östrogenbindenden Proteins vermindert hat. Eine Dosis von   17&alpha;-Äthinylöstriol-3-cyclopentyl-   äther von 0, 3 T/Ratte vermindert die Bindungskapazität von Vaginalgewebe, verringert jedoch nicht die Bin- 
 EMI5.2 
 

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   Tabelle III Wechselwirkung von Östradiol und   17&alpha;-Äthinylöstriol-3-cyclopentyläther   mit Uterus- und Vaginal-Östrogenreceptoren 
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> cpm/ml <SEP> Cytoplasmafraktion
<tb> Zeit <SEP> nach <SEP> Verabreichung, <SEP> Stunden
<tb> Dosis <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 24 <SEP> 48
<tb> SC <SEP> Uterus <SEP> Vagina <SEP> Uterus <SEP> Vagina <SEP> Uterus <SEP> Vagina <SEP> Uterus <SEP> Vagina
<tb> Kontrolle <SEP> 0 <SEP> 20362 <SEP> 16439 <SEP> 
<tb> 17&alpha;-Äthinylöstriol-
<tb> -3-cyclopentyläther <SEP> 0,3 <SEP> &gamma;19312 <SEP> 16444 <SEP> 23137 <SEP> 10229 <SEP> 21630 <SEP> 17076
<tb> Östradiol <SEP> 0, <SEP> 3Y <SEP> 11966 <SEP> 7464 <SEP> 13058 <SEP> 10590 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

   Bei Anwendung von 17&alpha;

  -Äthinylöstriol-3-cyclopentyläther   zur Behandlung von Östrogenmangelzuständen, besonders bei spontanem oder induziertem Menopausesyndrom, wird eine Dosis verwendet, die im Durchschnitt 5 bis   500 7/Tag   ergibt. Um diese Dosierung zu erzielen, kann die   Verbindung täglich odergewünsch-     tenfalls   weniger häufig verabreicht werden. Da die Verbindung oral wirksam ist, wird sie vorzugsweise so angewendet wie Stilböstrol bei der Behandlung von Menopausesyndrom auf oralem Wege. 



   Der hauptsächliche Östrogenmangelzustand, für dessen Behandlung   17o !-Äthinylostriol-3-cyclopentyl-   äther vorteilhaft ist, ist das spontane oder induzierte Menopausesyndrom. Das Menopausesyndrom umfasst eines oder mehrere der folgenden Symptome: Hitzewallungen, nervöse eizbarkeit, Depressionen, nächtliches Schwitzen, Leukoplakie, sensible Colpitis, vaginale Kraurosis, Kraurosis vulva, Pruritus vulvae, Postmenopausen-Osteoporose und Frühmenopausen-Arteriosklerose. Andere natürliche oder induzierte   Östrogenmangelzustände   ähnlicher Alt können ebenfalls mit den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen behandelt werden. 



   PATENTANSPRÜCHE :   1.   Verfahren zur Herstellung von neuen   ITa-Äthinylostriolderivaten   der allgemeinen Formel 
 EMI7.1 
 worinR3einenC5-C6-Cycloalkylrestbedeutet, dadurchgekennzeichnet,dassmaneineMischungvon Isomeren der allgemeinen Formeln 
 EMI7.2 
 und 
 EMI7.3 
 worin R" ein Wasserstoffatom oder einen    C 5-c-Cycloalkylrest   bedeutet, mit Aceton bei Raumtemperatur in Gegenwart von Säure umsetzt, aus der erhaltenen Mischung der Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI7.4 
 worin R" wie oben definiert ist, mit der Verbindung der allgemeinen Formel (II) letztere durch Chromatographie abtrennt und, wenn in der erhaltenen Verbindung der Formel (II) R" ein Wasserstoffatom bedeutet, 
 EMI7.5 
   dassmandasMetallsalzdesl7 < x-Äthinyl-östriols mit einem C-C-Cycloalkylhalogenid, vorzugsweise Cyclopentylbromid,

   inDimethylformamidlosung. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

1. 5 6 <Desc/Clms Page number 8> umsetzt.

   3. Verfahren nach Anspruch 2, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass man als Metallsalz ein Natriumoder Thalliumsalz verwendet.