DE1593509C3

DE1593509C3 - 1-Hydroxy-7alpha-methyl-östradlol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Mittel

Info

Publication number: DE1593509C3
Application number: DE19661593509
Authority: DE
Inventors: Klaus Dr. Prezewowsky; Rudolf Dr. Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1966-07-05
Filing date: 1966-07-05
Publication date: 1975-08-14
Also published as: DE1593509B2; BE715778A; DE1593509A1

Description

in der R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und 15 Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder gesättigten sauerstoff-heterocyclischen Rest oder einen physiologisch unbedenklichen Säurerest und R₃ Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten niederen *· Alkylrest bedeuten, und ein Verfahren zu deren Herin der R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und 20 stellung, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich Wasserstoff, einen niederen Alkyl- odei ge- bekannter Weise in l-Hydroxy-7Ä-methyl-östron, dessättigten sauerstoff heterocyclischen Rest oder einen sen Hydroxygruppen auch in veresterter oder verphysiologisch unbedenklichen Säurerest und R₃ ätherter Form vorliegen können, an die 17ständige Wasserstoff oder einen gesättigten oder unge- Ketogruppe Wasserstoff oder einen gesättigten oder sättigten niederen Alkylrest bedeuten, dadurch 25 ungesättigten, gegebenenfalls halogenierten, Kohlengekennzeichnet, daß man in an sich be- wasserstoff anlagert und je nach der letztlich gekannter Weise in l-Hydroxy-7«-methyl-östron, wünschten Bedeutung von R₁ und R₂ anschließend dessen Hydroxygruppen auch in veresterter oder freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppen verätherter Form vorliegen können, an die 17stän- gegebenenfalls hydrolytisch spaltet, verestert oder verdige Ketogruppe Wasserstoff oder -^inen ge- 30 äthert.

sättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls halo- Als physiologisch unbedenkliche Esterreste kommen

genierten Kohlenwasserstoff anlagert und je nach die Reste von den Säuren in Frage, die in der Steroidder letztlich gewünschten Bedeutung von R₁ und chemie üblicherweise zur Veresterung freier Hy-R₂ gegebenenfalls anschließend freie Hydroxy- droxylgruppen verwendet werden; beispielsweise gegruppen verestert oder veräthert oder veresterte 35 nannt seien Essigsäure, Propionsäure, Hydroxy- und oder verätherte Hydroxygruppen hydrolytisch Chlorpropionsäuren, Cyclopentylpropionsäure, Caspaltet. pronsäure, Önanthsäure, Undecylsäure, Benzoesäure,

2. Verbindungen der allgemeinen Formel Mono- und Dichloressigsäure, Trimethylessigsäure,

Bernsteinsäure u. a.

40 Im Hinblick auf die pharmazeutische Amvendung der Verfahrensprodukte sind als Ätherreste vorzugs-L..r weise Methyl-, Äthyl- und Tetrahydropyranylreste

OR i'^/N^/> ³ geeignet,

j * ' Als gesättigter oder ungesättigter niederer Alkylrest

,'_x ^. -, / 45 (R₃) kommt beispielsweise der Methyl-, Äthyl-, Butyl-, ι

"'='' ^x-' Vinyl-, Äthinyl- oder Butadiinylrest in Frage. Der

Kohlenwasserstoffrest kann auch in geeigneter Weise j substituiert sein und insbesondere den Chloräthinyl-CH_{3 r}est darstellen.

50 Die neuen Verbindungen werden nach an sich be- I kannten Methoden hergestellt.

in der R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und Die Anlagerung von Wasserstoff an die 17ständige

Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder ge- Carbonylgruppe kann durch Hydrieren in Gegenwart sättigten sauerstoff-heterocyclischen Rest oder eines üblichen Katalysators, welcher in Gegenwart von einen physiologisch unbedenklichen Säurerest und 55 Wasserstoff die Reduktion von Fünfringketonen be-R₃ Wasserstoff oder einen gesättigten oder unge- wirkt, erfolgen. Außerdem kann der Wasserstoff aus sättigten niederen Alkylrest bedeuten. Metallhydriden auf das 17-Keton übertragen werden.

3. 7Ä-Methyl-4^1>3'^B(¹⁰)-östratrien-l,3,17/S-triol- Als Wasserstoffdonatoren haben sich insbesondere 1,3-diacetat. gemischte Metallhydride wie Natriumborhydrid, Li-

4. 17.-v:-Äthinyl-7«-methyl-id¹'³-⁶(¹⁰)-östratrien- 60 thiumaluminiumhydrid und Lithium-tri-terL-butoxyl,3,17/?-triol-l,3-diacetat. aluminiumhydrid bewährt.

5. 17.\-Äthinyl-7a-methyl-/l¹-³-⁶(¹⁰)-östratrien- Die Alkylierung der 17-Ketogruppe erfolgt vor-1,3,17/3-trioltriacetat. zugsweise mit Grignardverbindungen oder Alkali-

6. Arzneimittel enthaltend Verbindungen gemäß alkylen, wie z. B. Lithiunialkyl.

Anspruch 2 bis 5 als Wirkstoff. ⁶5 Zur Alkinylierung läßt man auf das 17-Keton in

einem geeigneten Lösungsmittel Alkin, Chloralkin oder Alkadiin und ein Alkalimetall vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Alkohols oder von Ammoniak

gegebenenfalls unter erhöhtem Druck einwirken. Chloralkin und Alkadün werden zweckmäßigerweise während der Reaktion aus halogenierten Alkenen bzw. aus halogenierten Alkinen mit Alkali gebildet.

Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan, oder Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol. Als tertiäre Alkohole kommen beispielsweise tert.-Butyl- und tert.-Amylalkohol in Frage.

An Stelle von Alkalimetallalkinylid kann man auch Alkinylmagnesiumhalogenid verwenden.

Eine mittels Grignardierung oder analog eingeführte 17a-Alkinylgruppe kann gewünschtenfalls anschließend zur Alkenyl- oder Alkylgruppe reduziert werden.

Da das l-Hydroxy^a-methyl-östron als Resorzinderivat im alkalischen Milieu eine nicht sehr beständige Verbindung ist, kann es zweckmäßig sein, von solchen Verbindungen auszugehen, bei denen die Hydroxygruppen in 1- und 3-Stellung verestert oder veräthert sind. Wenn beispielsweise die Ätherreste nur als intermediäre Schutzgruppen eingeführt werden sollen, ist es vorteilhaft, mit Dihydropyran zu veräthern, weil diese Reste nach erfolgter Umsetzung besonders leicht abspaltbar sind.

1,3-Diester werden bei der Umsetzung an der 17-K.etogruppe leicht angegriffen.

Die Reduktion kann auch so ausgeführt werden, daß im Ausgangsprodukt vorhandene Estergruppen erhalten bleiben. Andererseits können bei der Alkylierung bzw. Alkinylierung .freigesetzte Hydroxygruppen in 1- und/oder 3-Stellung selektiv reacyliert werden.

Die Acylierung in 1- und 3-Stellung erfolgt vorzugsweise mit Pyridin/Säureanhydrid bei Raumtemperatur. Zur Verätherung in 1- und 3-Stellung dienen alkylierende Verbindungen, wie vorzugsweise Diazomethan und Dialkylsulfate.

Zur Veresterung der 17/?-Hydroxygruppe in den erhaltenen 1,3-Diestern und 1,3-Diäthern läßt man auf das Steroid beispielsweise Säureanhydride in Gegenwart starker Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, oder Pyridin/Säureanhydrid in der Wärme einwirken. Die letztgenannten Methoden können auch benutzt werden, um die freie Trihydroxy-Verbindung unmittelbar in das Triacylat zu überführen. Aus den Triacylaten können durch schonende partielle Verseifung die 1- und die 3-OH-Gruppe freigesetzt werden.

1,3-Diester und 1,3-Diäther können mit Dihydropyran in Gegenwart einer starken Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, in die entsprechenden 17-Tetrahydropyranyläther überführt werden. Die Verätherung der 17-OH-Giuppe in den erfindungsgemäßen 1,3-Diäthern mit einem Alkylrest wild vorzugsweise mit Alkylhalogeniden in flüssigem Ammoniak durchgeführt. Die beiden zuletzt genannten Methoden ermöglichen es auch, alle drei OH-Gruppen der Trihydroxy-Verbindung in einem Arbeitsgang zu veräthern.

Aus l,3-Diacyl-17-tetrahydropyranyl-Derivaten können durch alkalische Verseifung die 1- und die 3-OH-Gruppe freigesetzt werden.

Will man zu l,3,17-/?-Trihydroxy-Verbindungen ge langen, deren 17-OH-Gruppe alkyliert oder acyliertist, soistesbesondersvorteilhaftjdasl-Hydroxy-östronmit Dihydropyran zu veräthern, nach der Reduktion bzw. Alkylierung oder Alkinylierung in die erhaltene 17/3-OH-Gruppe den gewünschten Alkyl- oder Acylrest einzuführen und anschließend die Tetrahydropyranylgruppen aus 1,3-Stelhmg selektiv abzuspalten. Nachträglich können die erhaltenen 1,3-Dihydroxyverbindungen in gewünschter Weise veräthert oder verestert werden.

Die Verfahrensprodukte besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Sie zeichnen sich beispielsweise durch überraschend starke östrogene und ovulationshemmende Wirksamkeiten aus. Die Verbindungen können peroral und auch parenteral appliziert werden.

Die folgende Tabelle zeigt die hohe Überlegenheit der neuen Verbindungen gegenüber Östradiol-3-acetat(II) und 17a-Äthinylöstradiol-3-acetat(IV) bei oraler Applikation im Tierversuch. Die östrogene Wirkung wurde an kastrierten Rattenweibchen im Allen-Doisy-Test bestimmt. Die ovulationshemmende Wirkung wurde an normalen Rattenweibchen durch Tubeninspektion ermittelt, als WD₅₀ wird diejenige .Tagesdosis angegeben, die bei 50 % der Tiere die Ovulation unterdrückt.

Tabelle

	I	Substanz	Allen-Doisy-	Ovulations-
		7a-Methyl-l,3,5(10)-	lest Schwellen wert (γ)	hemmung WD_n (γ)
		östradien-1,3,17/3-
	II	triol-l,3-diacetat
30		Östradiol-3-acetat	30	300
	III	(als Vergleich)
		17oc-Äthinyl-7«-me-	300	300 bis 1000
		thyl-l,3,5(10)-östra-
35		trien-l,3,l7jS-triol-
	IV	1,3-diacetat
		17oc-Äthinyl-östra-	1	10
		diol-3-acetat
		(als Vergleich)
40	10	30 bis 100

Zum therapeutischen Gebrauch werden die neuen Östratriolderivate mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien nach an sich bekannten Methoden zu den üblichen Arzneimittelformen verarbeitet. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage und für die parenterale Applikation insbesondere ölige Lösungen, wie z. B. Sesamöl- oder Rizinusöllösungen, die gegebenenfalls zusätzlich noch ein Verdünnungsmittel, wie z. B. Benzylbenzoat oder Benzylalkohol enthalten können. Die Konzentration des Wirkstoffes in den so formulierten Arzneimitteln ist natürlich auch abhängig von der Applikationsform; so enthalten Tabletten etwa 2Oy und ölige Lösungen zui intramusculären Injektion pro 1 ml etwa 50 γ Wirksubstanz.

Indikationsgebiete der Arzneimittel auf Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Krankheitserscheinungen, bei denen eine Behandlung mit östrogen, gegebenenfalls in Kombination mit gestagen wirksamen Substanzen, angezeigt ist. Beispielsweise genannt seien das Klimakterium und dessen Folgeerkrankungen, Mammakarzinom nach der Menopause, Prostatakarzinom, periphere Durchblutungsstörungen, Amenorrhoe; insbesondere in Kombination mit beispielsweise Norethisteronacetat sind die

5 6

erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Ruhig- kristallisieren aus Hexan/Diäthylather bei 160 bis

stellung des Ovars geeignet. 162° C schmilzt.

Das als Ausgangsmaterial des vorliegenden Ver- ^y. _£ _ ^ζ ■ _ε ₌ 200

fahrens dienende und in der Literatur noch nicht be- ' ²⁶⁶ ' ³¹⁰

schriebene l-Hydroxy-7-x-methyl-östron wird beispiels- 5 . .

weise wie folgt hergestellt: Zur Suspension von 42 g beispiels

7a-Methylöstron (hergestellt durch Hydrolyse des Die Lösung von 1,5 g 7a-MethyI-Zl^li3i5<¹⁰>-östra-

3-Tetrahydropyranyläthers) in 600 ml Eisessig gibt trien-l,3,17/?-triol-l,3-diacetat in 70 ml Benzol wird

man 120 g Bleitetraacetat und rührt 16 Stunden bei durch Abdestillieren von 20 ml Lösungsmittel azeotrop

Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsabschluß. Da- io getrocknet. In gleicher Weise wird die Lösung von

nach gibt man den Ansatz in 600 ml Eiswasser, saugt 15 mg p-Toluolsulfonsäure in 20 ml Benzol von

den Niederschlag ab, \väscht mit Wasser und nimmt Feuchtigkeit befreit. Nach Abkühlung auf 0⁰C werden

den Filterrückstand in Methylenchlorid auf. Die beide Lösungen vereinigt, mit 1 ml Dihydropyran ver-

Substanzlösung wird mit Natriumbicarbonatlösung setzt und 1,5 Stunden gerührt. Danach wird mit

und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und ein- 15 Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrock-

geengt. Das Konzentrat filtriert man mit Methylen- net und eingedampft. Man erhält 1,4 g 7^-MethyI-

chlorid über 400 g Silicagel (+10% Wasser). Die zP-³-⁵<¹⁰>-östratrien-l,3,17/?-triol-l,3-diacetat-17/?-tetra-

substanzhaltigen Fraktionen werden vereinigt und hydropyranyläther als chromatographisch einheit-

vom Lösungsmittel befieit. Man erhält 7 g 7a-Meth*yl- liches Öl.

zl¹'⁴-östradien-10/3-ol-3,17-dion-acetat, das nach Um- 20 _nv. — ifisnn·* — 304

kristallisieren aus Diäthyläther bei 198 bis 199°C ^{- 20?} ~ ¹⁰ ' ²⁶⁶

schmilzt. . . .

Beispiel 3

UV: ε₂₀₅ = 5050; ε₂₄₈ = 12 500. _ _ ., , , ........ .. - _Λ , _Ληο . ,

²⁰³ ' ²⁴⁸ 3 g 7%-Methyl-zJ¹-³'⁵(¹°)-östratrien-l,3,17/?-tnol-

Eine Suspension von 13,0 g 7oc-Methyl-zl^1>4-östra- 25 l,3-diacetat-17/S-tetrahydropyranyläther werden in dien-10/?-ol-3,17-dion-acetat in 125 ml Essigsäure- 100 ml Methanol durch Erwärmen gelöst, und die anhydrid wird tropfenweise mit 0,7 ml konzentrierter Lösung wird unter Rühren wieder abgekühlt. Dazu Schwefelsäure versetzt und 3 Stunden bei Raum- gibt man eine Auflösung von 1,3 g Kaliumcarbonat temperatur gerührt, wobei die Substanz langsam in in 13 ml Wasser und rührt 1,5 Stunden unter Stick-Lösung geht. Dann gibt'man den Ansatz in-'die lOfache 30 stoff bei Raumtemperatur. Der Verseifungsansatz Menge Eiswasser, dem man 7 g Natriumcarbonat zu- wird in die lOfache Menge eiskalte gesättigte Natriumsetzt, rührt 1 Stunde und nitriert ab. Der gewaschene chloridlösung gegeben und mit Eisessig genau neutrali- und getrocknete Rückstand wird aus Methanol um- siert. Man filtriert den Niederschlag ab, wäscht mit kristallisiert. Man erhält 7 g 7<x-Methyl-Zl^li3'⁵(¹⁰>- Wasser und trocknet im Vakuum. Man erhält 1,2 g östratrien-l^-diol-n-on-l.S-diacetat, das nach Um- 35 7<x-M;thyl-zl¹-³-^s<¹⁰⁾-östratrien-l,3,17/?-triol-17/9-tetrakristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan bei 166 bis hydropyranyläther als chromatographisch einheit-166,5°C schmilzt. liches Öl.

UV: ε₂₀₅ = 23 500; ₂₆₆ = 380. UV: ε₂₀₆ = 35 100; ε₂₈₁ = 2080; ε₂₈₅ = 2050.

4°

Beispiel 1 Beispiel 4

a) Zur Lösung von 2,7 g 7«-Methyl-zl¹'³-⁵<^1<»- 1,5 g 7*-Methyl-zJ¹'³'⁵<¹⁰>-östratrien-l,3,17je-triolöstratrien-l,3-diol-17-on-l,3-diacetat in 60 ml abso- 1,3-diacetat werden in 5 ml Pyridin gelöst, mit 5 ml lutem Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren und Essigsäureanhydrid versetzt und 1 Stunde auf dem Außenkühlung mit Eis 5,5 g Lithium-tri-tert.-butoxy- 45 Dampfbad erwärmt. Danach gibt man den Ansatz in aluminiumhydrid. Man läßt eine halbe Stunde reagie- die lOfache Menge Eiswasser, nitriert den Niederren bei O⁰C und gibt danach vorsichtig 13 ml Eisessig schlag ab und trocknet im Vakuum. Man erhält 1,4 g hinzu. Man verdünnt mit Äther, schüttelt die orga- 7a-Methyl-zl^li3-⁵<¹⁰>-östratrien-l,3,17/?-triol-triacetat nische Phase mit eiskalter, verdünnter Salzsäure und als chromatographisch einheitliches Öl.

wäscht danach mit Natriumbicarbonatlösung und 50 _TIV. — ?n7nn· —371
Wasser neutral. Nach Trocknen über Natriumsulfat ^U " ²⁰⁶ ~ ' ^ε266

und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 2 g ...

7a-Methyl-Zl^l'³-⁵<¹⁰>)-östratrien-l,3,17/9-triol-l,3-di- Beispiel 5

acetat, das nach Umkristallisieren aus Hexan/Diäthyl- 2,7 g 7Ä-Methyl-zl¹-³-⁵<¹⁰>-östratrien-l,3-diol-17-on-

äther bei 160 bis 162° C schmilzt. 55 1,3-diacetat werden in 50 ml Methanol mit 5 ml ver-

UV^- ε = 435· ε = 200 dünnter Salzsäure (1:1) 2,5 Stunden unter Stickstoff

²⁶⁶ ' ³¹⁰ " zum Sieden erhitzt. Anschließend wird abgekühlt, in

b) 1 g 7a-Methyl-Zl ¹'^3>5<¹⁰')-östratrien-1,3-diol- 500 ml eiskalte Natriumchloridlösung eingerührt, der 17-on-l,3-diacetat werden in 25 ml Eisessig mit 20 mg Rückstand abfiltriert und über Phosphor-pentoxyd im Platinoxyd bei Normaldruck und Raumtemperatur 60 Vakuum bei 50⁰C getrocknet. Man erhält 2 g 7«-Mebis zur Aufnahme von 1,1 Mol-Äquivalent Wasser- thyl-ZJ^1>3i5(10'-östratrien-l,3-diol-17-on.

stoff hydriert, danach wird vom Katalysator abfil- _{uv = 37 100 = 2070 = 2m}

tnert und die Losung am Rotationsverdampfer zur ^{208 l 8}

Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Methy- Zur Lösung von 2,2 g 7«-Methyl-zl^li3'⁶<¹⁰'-östralenchlorid aufgenommen, mit Natriumbicarbonat- 65 trien-l,3-diol-17-on in 25 ml absolutem Tetrahydro-

lösung und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und furan gibt man 12,5 ml Dihydropyran und 500 mg

eingedampft. Man erhält 900 mg 7oc-Methyl-Zl ^χ·³·⁵<¹⁰)- p-Toluolsulfonsäure. Die Mischung läßt man 36 Stun-

östratrien-l,3,17/?-triol-l,3-diacetat, das nach Um- den bei Raumtemperatur und 8 Stunden bei 50⁰C

realeren. Danach fügt man 2 ml Pyridin zu und engt die Lösung am Rotationsverdampfer ein. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 2,5 g 7*-Methyl-_-¹-³-⁶<¹⁰>-östratrien-l,3-diol-17-on-l,3-bis-tetrahydropyranyläther.

UV: ε₂₀₈ = 31600 (Endabsorption); ε₂₇₇ = 1750; ε₂₈₁ = 1770.

Aus 1, ">7 g Magnesiumspänen und 4,3 ml Methylj _._,_ «ad in 50 ml Äther eine Grignardlösung hergjstellt. Dazu tropft man die Lösung von 3 g 7«-Methyl-z]¹'³ⁱ⁵(¹⁰»-östratrien-l,3-diol-17-on-l,3-bis-tetrahydropyranyläther in 50 ml absolutem Benzol. Man rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur, kühlt auf 0⁰C ab und zersetzt mit Ammoniumchloridlösung. Danach trennt man die organische Phase ab und schüttelt die wäßrige Phase mehrere Male mit Äther aus. Die Ätherphasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 1,2 g 7«,17a-Dimethyl - A i-a.suoj. östratrien -1,3,17/3 - triol -1,3 - bistetrahydropyranyläther.

stoff erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird der Ansatz in Eiswasser gegeben, 1 Stunde gerührt und dann der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 17«-Äthinyl-7«-methyl-zl¹-³-⁵t¹°)-östratrien-l,3,17/S-triol-l,3, 17/3-triacetat.

UV: ε₂₀₅ = 38 300; ε₂₈₄ = 2100.

Beispiel 9

Die Lösungen von 1,2 g 17a-Äthinyl-7oc-methyl-Zl¹-³'⁵(¹⁰> -östratrien-l,3,17/3-triol-l,3-diacetat in 70 ml Benzol und von 10 mg p-Toluolsulfonsäure in 20 ml Benzol werden auf jeweils das halbe Volumen eingedampft, abgekühlt, vereinigt und mit 1 ml Dihydropyran versetzt. Diese Mischung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit eiskalter Natriumbicarbonatlösung geschüttelt und mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat und Beseitigen des Lösungsmittels erhält man 1,1 g 17öc-Äthinyl-7«-methyl-J¹'³-⁶<¹°)-östratrien-l,3,17/3-triol-l,3-diacetat-17/?-tetrahydropyranyläther.

UV: ε₂₀₈ = 31 500; ε₂₇₇ = 1780; ε₂₈₁ = 1710. UV: ε₂₀₇ = 16 800; ε₂₆₆ = 394.

Beispiel 6

Aus 8,3 g Magnesiumspänen und 26,1 ml Äthylbromid stellt man in 120 ml absolutem Tetrahydrofuran eine Grignardlösung her, aus der man durch 1-bis 2stündiges Einleiten von Acetylen die Acetylenmagnesiumbromidverbindung erhält. Zu dieser Suspension tropft man eine Lösung von 2 g 7o.-Methyl- A i.3.6(io). östratrien -1,3 - diol -17 - on -1,3 - diacetat in 50 ml Tetrahydrofuran und rührt diese Mischung 20 Stunden bei 70⁰C unter Argon. Nach Abkühlung wird die Reaktionsmischung mit gesättigter, wäßriger Ammonchloridlösung zersetzt, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase einige Male mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Verdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird über Silicagel chromatographiert. Man eluiert mit Benzol/Essigester (8 + 2) 17«-Äthinyl-7«-methyl-_J¹-³'⁶<¹⁰> -östratrien-l,3,17|--triol.

UV: ε₂₀₇ = 38 200; ε₂₈₆ = 2050.

B e i s ρ i e 1 10

1,5 g 17a-Äthinyl-7«-methyl-_l¹-³-^B(¹⁰>-östratrien-

l,3,17/3-triol-l,3-diacetat-17/S-tetrahydropyranyläther werden — wie im Beispiel 3 beschrieben — verseift

zu 17«-Äthinyl-7Ä-methyl-_J¹'³-⁶<¹°)-östratrien-l,3, n/J-triol-n/S-tetrahydropyranyläther.

UV: ε₂₀₆ = 35 100; ε₂₈₁ = 2070; ε₂₈₅ = 2050.

Beispiel 11

Zu einer Lösung von 1,3 g 17«-Äthinyl-7a-melhyl-41.3.5(io). östratrien-l,3,17i.-triol-17/3-tetrahydropyranyläther in 150 ml Äther gibt man eine ätherische Diazomethanlösung, bis die gelbe Farbe längere Zeit bestehen bleibt. Danach läßt man die Reaktionslösung 16 Stunden stehen, zerstört das überschüssige Diazomethan mit Eisessig und vertreibt das Lösungsmittel. Man erhält 1,2 g 17a-Äthinyl-7«-methyl- Δ !.3.6(10). östratrien -1,3,17/3 - triol -1,3 - dimethyläthei-17/S-tetrahydropyranyläther.

UV: -₂₀₅ = 38 100; ε₂₈₄ = 2050.

Beispiel 7

2 g

17jS-triol werden in 5 ml Pyridin unter Kühlung gelöst un 1 mit 5 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Die Reakti.nslösung wird 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschließend in die lOfache Menge Eiswasser gegeben. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Diisopropyläther und Methylenchlorid umkristalüsiert. Man erhält 2 g 17«-Äthinyl-7«-methyl- Δ i.3.5(io). östran ien-1,3,17/3 - triol -1,3 - diacetat vom Schmelzpunkt 140 bis 141⁰C.

υν:ε₂₀₇ = 18 800;ε₂₆₆=401.

Beispiel 8

Eine Mischung aus 3 g 17«-Äthinyl-7a-methyl- ^1.3.6(10).östratrien-l,3,17«-triol-l,3-diacetat, 15 ml Pyridin und 10 ml Essigsäureanhydrid wird 10 Stunden im Ölbad (150⁰C Badtemperatur) unter Stick-

Beispiel 12

In etwa 300 ml flüssiges Ammoniak werden bei —80 bis -60°C nach Zugabe einer Spur Eisen(III)-nitrat 13,8 g Natrium in kleinen Stücken eingetragen, wobei vor jeder Zugabe das Verschwinden der blauen Farbe abgewartet wird. Nach der Alkalimetallzugabe werden langsam 24,6 g l,4-Dichlorbutin-(2)- zugetropft und 30 Minuten nachgerührt. Danach gibt man 4,8 g 7<x-Methyl-_-¹'³'^s<¹⁰>-östralrien-l,3-diol-17-on-1,3-bis-tetrahydropyranyläther in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran zu und rührt 2 Stunden bei —40⁰C.

Dann wird mit Ammoniumchlorid zersetzt und das Ammoniak bei Raumtemperatur abgedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 3,8 g 17a-Butadiinyl-7a-methyl-zJ^^i^'-östratrien-l^^/S-triol-l^-bis-tetra- hydropyranyläther.

UV: ε₂₀₆ = 31 700; ε₂₅₃ = 500; ε₂₈₅ = 170; ε₃₀₅ = 155.

Beispiel 13

Zu 1,1 g Lithiumspänen in 400 ml absolutem Äther gibt man 11,4 g Methyljodid in 200 ml absolutem Äther tropfenweise zu. Nach kurzem Erhitzen wird auf 0⁰C abgekühlt, und unter Stickstoff gas werden 40 g trans-Dichloräthylen in 100 ml absolutem Äther innerhalb 30 Minuten zugefügt. Das Kühlbad wird entfernt und das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerühit. Zu dieser Lösung von Lithium-chlor-acetylen werden 4,6 g 7a-Methyl-.id¹'³' ⁵<¹⁰> - östratrien -1,3 - diol -17 - on -1,3 - bis - tetrahydropyranyläther in 150 ml absolutem Toluol innerhalb von 30 Minuten zugegeben. Die Mischung wird 1,5 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlung auf O⁰C wird das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung zersetzt und mit Äther ausgezogen. Die ätherische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 2,5 g na-Chloräthinyl^a-methyl-

pyranyläther.

UV: ε₂₀₈ = 31 600; ε₂₇₇ = 1730; ε₂₈₁ = 1760.

²5

Beispiel 14

Zur Lösung von 1 g 17«-Butadünyl-7a-methyl- Δ i.3.5(io). östratrien-l^nß-triol-l^-bis-telrahydropyranyläther in 15 ml Methanol wird die wäßrige Lösung von 1 g Oxalsäure in 3 ml Wasser gegeben und die Mischung 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Danach gibt man den Ansatz in eiskalte Natriumchloridlösung, saugt den Niederschlag ab, wäscht den Filterrückstand mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man erhält 0,7 g

10

17a - Butadiinyl - 7a - methyl - Δ ι·³·⁵(ΐ°> - östratrien -1,3, 17/5-triol.

UV: ε₂₀₇ = 38 100; ε₂₈₈ = 2080.

Beispiel 15

1,5 g 17«-Äthinyl-7a-methyl-,d^li3-⁵(¹⁰>-östratrien-

l,3,17/?-triol-l,3-bis-tetrahydropyranyläther werden — wie im Beispiel 8 beschrieben — acetyliert zu

17a-Äthinyl-7a-methyl-zl ι·³.⁵(»°) -östratrien-1,3,17/?- triol-l,3-bis-tetrahydropyranyläther-17/S-acetat.

UV: ε₂₀₈ = 31 300; ε₂₇₇ = 1770; B₂₅₀ = 1720.

B ei s ρ iel 16

1,1 g 17a-Äthinyl-7Ä-methyl-zl¹-³-⁵(¹⁰)-östratrien-

l,3,17/S-triol-l,3-bis-tetrahydropyranyläther-17|S-acetat

. werden — wie im Beispiel 14 beschrieben — der

Ätherspaltung unterworfen. Man erhält 17«-Äthinyl-7a-methyl-zl¹'³-⁵<¹⁰> -östratrien-l,3,17/?-triol-17/3-acetat.

UV: ε₂₀₆ = 38 300; ε₂₈₅ = 2040.

Beispiel 17

Eine Lösung von 1,9 g 17Ä-Äthinyl-7«-methyl- ^ 1,3.5(10).östratrien-l,3,l7/3-triol-1,3-diacetat in 50ml Diäthyläther wird mit 1 g Lindlar-Katalysator versetzt und bis zur Aufnahme von 1 Mol-Äquivalent Wasserstoff hydriert. Danach wird vom Katalysator abnitriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält 1,8 g 17«-Vinyl-7a-methyl-z1^l-³'^s<¹⁽⁾>-östratrienl,3,17/S-tiiol-l,3-diacetat.

UV: ε₂₀₄ = 19 200; ε2₇₅ = 470.

Claims

1 2 Die Erfindung betrifft l-Hydroxy^x-methyl-östra- _ t, .. , diol-Derivate der allgemeinen Formel Patentansprüche: &

1. Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxy- 5 7λ- methyl -östradiol -Derivaten der allgemeinen Formel

OR₁ :

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