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l-lIydroxy-7a-methyl-östradiol-Derivate Die Erfindung betrifft l-Hydroxy-/a-methyl-östradiol-Derivate
der allgemeinen Formel
in der R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen niederen Alkyl-
oder gesättigten sauerstoff-heterocyclischen Rest oder einen physiologisch unbedenklichen
Säurerest und R3 Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten niederen
Alkylrest bedeuten, und ein Verfahren zu deren Herstellung, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise in l-Hydroxy-7a-methyl-östron, dessen Hydroxygruppen
auch in veresterter oder verätherter Form vorliegen können, an die 17-ständige Ketogruppe
Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls halogenierten,Kohlenwasserstoff
anlagert und je nach der letzlich gewünschten Bedeutung von und R2 anschließend
freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppen gegebenenfalls hydrolytisch spaltet,
verestert oder veräthert.
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Als pbysiologisch unbedenkliche Esterreste kommen die Reste von den
Säuren in Frage, die in der Steroidchemie üblicherweise zur Veresterung freier Hydroxylgruppen
verwendet werden; beispielsweise genannt seien Essigsäure, Propionsäure, Hydroxy-
und Chlorpropionsäuren, Cyclopentylpropionsäure, Capronsäure, Önanthsäure, Undecylsäure,
Benzoesäure, Mono- und 9ichloressigsäure, Trimethylessigsäure, Bernsteinsäure u.
a.
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Im Hinblick auf die pharmazeutische Anwendung der Verfahrensprodukte
sind als Ätherreste vorzugsweise Methyl-, Äthyl- und Tetrahydropyranylreste geeignet.
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Als gesättigter oder ungesättigter niederer Alkylrest (R3) kommt beispielsweise
der Methyl-, Äthyl-, Butyl-, Vinyl-, Äthinyl-oder Butadiinylrest in-Frage. Der Kohlenwasserstoffrest
kann auch in geeigneter Weise substituiert sein und insbesondere den Chloräthinylrest
darstellen.
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Die neuen Verbindungen werden nach an. sich bekannten Methoden hergestellt.
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Die Anlagerung von Wasserstoff an die 17-ständige Carbonylgruppe kann
durch Hydrieren in Gegenwart eines üblichen Katalysators, welcher in Gegenwart von
Wasserstoff die Reduktion vOn Fünfringketonen bewirkt, erfolgen. Außerdem kann der
Wasserstoff aus Metallhydriden auf das 17-Keton übertragen werden. Als Wasserstoffdonatoren
haben sich insbesondere gemischte Metallhydride wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid
und Lithium-tritert.
-butoxy-aluminiumhydrid bewährt.
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Die Alkylierung der 17-Ketogruppe erfolgt vorzugsweise mit grignardverbindungen
oder Alkalialkylen, wie zum Beispiel Lithiumalkyl.
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Zur Alkinylierung läßt man auf das 17-Keton in einem geeigneten Lösungsmittel
Alkin, Chloralkin oder Alkadiin und ein Alkalimetall vorzugsweise in Gegenwart eines
tertiären Alkohols oder von Ammoniak gegebenenfalls unter erhöhtem Druck einwirken.
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Ohloralkin und Alkadiin werden zweckmäßigerweise während der Reaktion
aus halogenierten Alkenen bzw. aus halogenierten Alkinen mit Alkali gebildet.
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Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel Äther, wie Diäthyläther,
Tetrahydrofuran und Dioxan, oder Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol. Als
tertiäre Alkohole kommen beispielsweise tert.-3utyl- und tert.-amylalkohol in Frage.
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Anstelle von Alkalimetallalkinylid kann man auch Alkinylmagnesiumhalogenid
verwenden.
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Binde mittels Grignardierung oder analog eingeführte 17a-Alkinylgruppe
kann gewünschtenfalls anschließend zur Alkenyl-oder Alkylgruppe reduziert werden.
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Da das l-Hydroxy-7a-methyl-östron als Resorzinderivat im alkalischen
Milieu eine nicht sehr beständige Verbindung ist, kann es zweckmäßig sein, von solchen
Verbindungen auszugehen, bei.
denen die Hydroxygruppen in 1- und
3-Stellung verestert oder veräthert sind. Wenn beispielsweise die Ätherreste nur
als intermediäre Schutzgruppen eingeführt werden sollen, ist es vorteilhaft, mit
Dihydropyran zu veräthern, weil diese Reste nach erfolgter Umsetzung besonders leicht
abspaltbar sind.
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1,3-Diester werden bei der Umsetzung an der 17-Ketogruppe leicht angegriffen.
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Die Reduktion kann auch so ausgefbiirt werden, daß im Ausgangsprodukt
vorhandene Estergruppen erhalten bleiben. Andererseits können bei der Alkylierung
bzw. Alkinylierung freigesetzte Hydroxygruppen in 1- und/oder 3-Stellung selektiv
reacyliert werden.
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Die Acylierung in 1- und 3-Stellung erfolgt vorzugsweise mit Pyridin/.
Säureanhydrid bei Raumtemperatur. Zur Verätherung in 1- und 3-Stellung dienen alkylierende
Verbindungen, wie vorzugsweise Diazomethan und Dialkylsulfate.
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Zur Veresterung der 17B-Hydroxygruppe in den erhaltenen 1,3-Diestern
und 1,3-Diäthern läßt man auf das Steroid beispielsweise Säureanhydride in Gegenwart
starker Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, oder Pyridin/Säureanhydrid in der Wärme
einwirken. Die letztgenannten Methoden können auch benutzt werden, um die freie
Trihydroxy-Verbindung unmittelbar in das Triacrylat zu überführen. Aus den Triacylaten
können durch schonende partielle Verseifung die 1- und die 3-OH-Gruppe freigesetzt
werden.
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1,3-Diester und 1,3-Diäther können mit Dihydropyran in Gegenwart einer
starken Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, in die entsprechenden 17-Tetrahydropyranyläther
überführt werden. Die Verätherung der 17-OH-Gruppe in den erfindungsgemäßen l,3-Diäthern
mit einem Alkylrest wird vorzugsweise mit Alkylhalogeniden in flüssigem Ammoniak
durchgeführt. Die beiden zuletzt genannten Methoden ermöglichen es auch, alle drei
OH-Oruppen der Trihydroxy-Verbindung in einem Arbeitsgang zu veräthern.
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Aus 1,3-diacyl-17-tetrahydropyranyl-Derivaten können durch alkalische
Verseifung die 1- und die 3-OH-Gruppe freigesetzt werden.
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Will man zu l,3,l7frTrihydroxy-Verbindungen gelangen, deren 17-OH-Gruppe
alkyliert oder acyliert ist, so ist es besonders vorteilhaft, das l-Hydroxy-östron
mit Dihydropyran zu veräthern, nach der Reduktion bzw. Alkylierung oder Alkinylierung
in die erhaltene 17ß-OH-Gruppe den gewünschten Alkyl- oder Acylrest einzuführen
und anschließend die Tetrahydropyranylgruppen aus 1,3-Stellung selektiv absuspalten.
Nachträglich können die erhaltenen 1,3-Dihydroxyverbindungen in gewünschter Weise
veräthert oder verestert werden.
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Die Verfahrensprodukte besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften.
Sie zeichnen sich beispielsweise durch überraschend starke östrogene und ovulationshemmende
Wirksamkeiten aus. Die Verbindungen können peroral und auch parenteral aplliziert
werden.
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Die folgende Tabelle zeigt die hohe Überlegenheit der neuen Verbindungen
gegenüber Östradiol-3-acetat (II) und 17a-Äthinylöstradiol-3-acetat (IV) bei oraler
ApplIkation im Tierversuch.
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Die östrogene Wirkung wurde an kastrierten Rattenweibchen im Allen-Doisy-Test
bestimmt. Die ovulationshemmende Wirkung wurde an normalen Rattenweibchen durch
Tubeninspektion ermittelt, als WD50 wird diejenige Tagesdosis angegeben, die bei
50 Vo der Tiere die Ovulation unterdrückt.
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Tabelle Substanz Allen-Doisy-Test Ovulationshemmung Schwellenwert(γ)
WD50 (γ) I 7α-Methyl-1,3,5(10)-östratrien-1,3,17ß- 30 300 triol-1, 3-diacetat
II Östradiol-3-acetat (als Vergleich) 300 300-1000 III 17a-Äthinyl-7a-methyl-1,3,5(10)-östratrien-
1 10 1,3,17ß-triol-1,3-diacetat IV 17α-Äthinyl-östradiol-3-acetat 10 30-100
(als Vergleich)
Zum therapeutischen Gebrauch werden die neuen Östratriolderivate
mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und GeschmackskQrrigentien
nach an sich bekannten Methoden zu den üblichen Arzneimittelformen verarbeitet.
Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen,
Suspensionen oder Lösungen in Frage und für die parenterale Applikation insbesondere
ölige Lösungen, wie zum Beispiel Sesamöl- oder Rizinusöllösungen, die gegebenenfalls
zusätzlich noch ein Verdünnungsmittel, wie zum Beispiel, Benzylbenzoat oder Benzylalkohol
enthalten können. Die Konzentration des Wirkstoffes in den so formulierten Arzneimitteln
ist natürlich auch abhängig von der Applikationsform; so enthalten Tabletten etwa
20 r und ölige Lösungen zur intramusculären Injektion pro 1 ml etwa 50 y Wirksubstanz.
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Indikationsgebiete der Arzneimittel auf Basis der erfindungsgemäßen
Verbindungen sind Krankheitserscheinungen, bei denen eine Behandlung mit Östrogen,
gegebenenfalls in Kombination it gestagen wirksamen Substanzen, angezeigt ist. Beispielsweise
genannt seien das Klimakterium und dessen Folgeerkrankungen, Mammakarzinom nach
der Menopause, Prostatakarzinom, periphere Durchblutungsstörungen, Amenorrhoe; insbesondere
in Kombination mit beispielsweise Norethisteronacetat sind die erfindungsgemäßcn
Verbindungen auch zur Xuhigstellung des Ovars geeignet.
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Das als Ausgangsmaterial des vorliegenden Verfahrens dienende und
in der Literatur noch nicht beschriebene l-Hydroxy-7amethyl-östron wird beispielsweise
wie folgt hergestellt: Zur Suspension von 42 g 7 «-Methylöstron (hergestellt durch
Hydrolyse des 3-Tetrahydropyranyläthers) in 600 ml Eisessig gibt man 120 g Bleitetraacetat
und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsabschluß. Danach gibt
man den Ansatz in 600 ml Eiswasser, saugt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser
und nimmt den Filterrückstand in Methylenchlorid auf. Die Substanzlösung wird mit
Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Das Konzentrat filtriert man mit Methylenchlorid über 400 g Silicagel (+ 10 % Wasser).
Die substanzhaltigen Fraktionen werden vereinigt und vom Lösungsmittel befreit.
Man erhält 7 g 7a-Methyl-#1,4-östradien-10ß-ol-3 ,17-dion-acetat, das nach Umkristallisieren
aus Diäthyläther bei 198-199° C schmilzt.
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UV:@205 = 5.050; #248 = 12.500.
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Eine Suspension von 13,0 g 7α-Methyl-#1,4-östradien-10ß-ol-3,17-dion-acetat
in 125 ml Essigsäureanhydrid wird tropfenweise mit o, 7 ml konzentrierter Schwefelsäure
versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei die Substanz langsam in
Lösung geht. Dann gibt man den Ansatz in die 10-fache Menge Eiswasser, dem man 7
g Natriumcarbonat zusetzt, rührt 1 Stunde und filtriert ab. Der gewaschene und getrocknete
Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 7 g 7α-Methyl-#1,3,5(10)-östratrien-
1,
3-diol-17-on-1, 3-diacetat, das nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan
bei 166-166,5° C schmilzt.
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UV: #205 = 23.500; #266 = 380.
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Beispiel 1 a) Zur Lösung von 2,7 g 7α-Methyl-#1,3,5(10)-cstratrien-1,3-diol-17-on-l'3-diacetat
in 60 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren und Außenkühlung mit Eis
5,5 g Lithiumtri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid. Man läßt eine halbe Stunde reagieren
bei 0o C und gibt danach vorsichtig 13 ml Eisessig hinzu. Man verdünnt mit Äther,
schüttelt die organische Phase mit eiskalter, verdünnter Salzsäure und wäscht danach
mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral. Nach Trocknen über Natriumsulfat
und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 2 g 7α-Methyl-#1,3,5(10)-östratrien-1,3-,17ß-triol-1,3-diacetat,
das nach Umkristallisieren aus Hexan/Diäthyläther bei 160-162° C schmilzt. UV :
6266 = 435 ; C310 @ 200. b) 1 g 7α-Methyl-#1,3,5(10)-ötratrien-1,3-diol-17-on-1,3-diacetat
werden in 25 ml Eisessig mit 20 mg Platinoxyd bei Normaldruck und Raumtemperatur
bis zur Aufnahme von 1,1 Mol-Äquivalent Wasserstoff hydriert, danach wird vom Katalysator
abfiltriert und die Lösung am Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 900 mg 7α-Methyl-#1,3,5(10)
östratrien-1,3, 17ß-triol-l, 9-diacetat das nach Umkristallisieren aus Hexan/Diäthyläther
bei 160-162° C schmilzt.
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UV:#266 = 435; #310 = 200.
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Beispiel 2 Die Lösung von 1,5 g 7α-Methyl-#1,3,5(10)-ötratrien-1,3,17ßtriol-l'3-diacetat
in 70 ml Benzol wird durch Abdestillieren von 20 ml Lösungsnittel azeotrop getrocknet.
In gleicher Weise wird die Lösung von 15 mg p-Toluolsulfonsäure in 20 ml Benzol
von Peuchtig. keit befreit. Nach Abkühlung auf 0 0C werden beide Lösungen vereinigt,
mit 1 ml Dihydropyran versetzt und 1,5 Stunden gerührt. Danach wird mit natriumbicarbonat
und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 1,4 g 7α-Methyl-#1,3,5(10)-ötratrien-1,3,17,ß-triol-1,3-diacetat-17ß-tetrahydropyranyläther
als chromatographisch einheitliches Öl.
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UV: # 207 = 16.800; 266 = Beispiel 3 3 g 7α-Methyl-#1,3,5(10)-ötratrien-1,3,17ß-triol-1,3-diacetat-17ß-tetrahydropyranyläther
werden in 100 ml Methanol durch Erwärmen gelöst, und die Lösung wird unter Rühren
wieder abgekühlt. Dazu gibt man eine Auflösung von 1,3 g Kaliumcarbonat in 13 ml
Wasser und rührt 1,5 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur. Der Verseifungsansatz
wird in die 10-fache Menge eiskalte gesättigte Natriumchloridlösung gegeben und
mit eisessig genau neutralisiert. Man filtriert den Niederschlag ab, wäscht mit
Wasser und trocknet im Vakuum. Man erhält 1,2 g 7α-Methyl-#1,3,5(10)-ötratrien-1,3,17ß-triol-17ß-tetrahydropyranyläther
als chromatographisch einheitliches Öl.
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UV: #206 = 35.100; #281 = 2.080; #285 = 2.050
Beispiel
4 1,5 g 7α-Methyl-#1,3,5(10)-ötratrien-1,3,17ß-triol-1,3-diacetat werden in
5 ml Pyridin gelöst, mit 5 ml Essigsäureanhydrid versetzt und 1 Stunde auf dem Dampfbad
erwärmt. Danach gibt man den Ansatz in die lo-fache Menge Eiswasser, filtriert den
Niederschlag ab und trocknet im Vakuum. Man erhält 1,4 g 7a-Nethyl-#1,3,5(10)-ötratrien-1,3,17ß-triol-triacetat
als chromatographisch einheitliches Öl. UV : L206 = 20.700; ; #266 = 371.
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Beispiel 5 2,7 g 7α-Methyl-#1,3,5(10)-ötratrien-1, 3-diol-17-on-1,
3-diacetat werden in 50 ml Methanol mit 5 ml verdünnter Salzsäure (1:1) 2,5 Stunden
unter Stickstoff zum Sieden erhitzt. Anschließend wird abgekühlt, in 500 ml eiskalte
Natriumchloridlösung eingerührt, der Rückstand abfiltriert und über Phosphor-pentoxyd
im Vakuum bei 500 C getrocknet. Man erhält 2g 7α-Methyl-#1,3,5(10)-östratrien-1,3-diol-17-on.
UV:#208 = 37.100;#281 = 2.070; #286 = 2.120.
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Zur Lösung von 2,2 g 7α-Methyl-#1,3,5(10)-ötratrien-1,3-diol-17-on
in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man 12,5 ml Dihydropyran und 500 mg p-Toluolsulfonsäure.
Die Mischung läßt man 36 Stunden bei Raumtemperatur und 8 Stunden bei 500 C reagieren.
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Danach fügt man 2 ml Pyridin zu und engt die Lösung am Rotationsverdampfer
ein. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet
und eingedampft. Man erhält 2,5 g 7α-Methyl-#1,3,5(10)-ötratrien-1,3-diol-17-on-1,3-bistetrahydropyranyläther.
UV: #208 = 31.600 (Endabsorption) £277 = 1.750; ; 281 1. 1.770.
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Aus 1,67 g Magnesiumspänen und 4,3 ml Methyljodid wird in 50 ml Äther
eine Grignardlösung hergestellt. Dazu tropft man die Lösung von 3 g 7α-Methyl-#1,3,5(10)-ötratrien-1,3-diol
17-on-1,3-bis-tetrahydropyranyläther in 50 ml absolutem Benzol.
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Man rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur, kühlt auf 0 oC ab und zersetzt
mit Ammoniumchloridlösung. Danach trennt man die organische Phase ab und schüttelt
die wäßrige Phase mehrere Ovale mit Äther aus. Die Atnerphasen werden vereinigt,
mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 1,2 g 7α7α-Methyl-#1,3,5(10)-ötratrien-1,3,17ß-triol-1,3-bistetrahydropyranyläther.
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UV: #208 = 31.500; #277 = 1.780; #281 = 1.710 Beispiel 6 Aus 8,3 g
magnesiumspänen und 26,1 ml Äthylbromid stellt man in 120 ml absolutem Tetrahydrofuran
eine Grignardlösung her, aus der man durch 1- bis 2-stündiges Einleiten von Acetylen
die Acetylenmagnesiumbromidverbindung erhält. 2u dieser Suspension tropft man eine
Lösung von 2 g 7α-Methyl-#1,3,5(10)-östratrien-1,3-diol-17-on-1,3-diacetat
in 50 ml Tetrahydrofuran und rührt diese Mischung 20 Stunden bei 70 °C unter Argon.
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Nach Abkühlung wird die Reaktionsmischung mit gesättigter, wäßriger
Ammonchloridlösung zersetzt, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase
einige Male mit Äther extrahiert.
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Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Verdampfen des Lösungsmittels
verbleibende Rückstand
wird über Silicagel chromatographiert. Man
eluiert mit Benzol/ Essigester (8+2) 17α-Äthinyl-7α-methyl-#1,3,5(10)-ötratrien-1,3,
17ß-triol.
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UV: #207 = 38.200; #286 = 2.050 Beispiel 7 2 g 17α-Äthinyl-7α-methyl-#1,3,5(10)-ötratrien-1
3 ,17ß-triol werden in 5 ml Pyridin unter Kühlung gelöst und mit 5 ml Essigsäureanhydrid
versetzt. Die Reaktionslösung wird 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen
und anschließend in die 10-fache ege Eiswasser gegeben. Der ausgefallene Niederschlag
wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Diisopropyläther und Methylenchlorid
umkristallisiert. Man erhält 2 g 17α-Äthinyl-7α-methyl-#1,3,5(10)-ötratrien-1,3,17ß-triol-1,3-diacetat
vom Schmelzpunkt 140-141 °C.
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UV: #207 = 18.800; #266 = 401 Beispiel 8 Eine Mischung aus 3 g 17α-Äthinyl-7α-methyl-#1,3,5(10)-ötratrien-1,3,17ß-triol-1,3-diacetat,
15 ml Pyridin und 10 ml Essigsäure anhydrid wird 10 Stunden im Ölbad (150 0C Badtemperatur)
unter Stickstoff erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird der Ansatz in Eiswasser
gegeben, 1 Stunde gerührt und dann der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen
und getrocknet. man erhält 17α-Äthinyl-7α-methyl-#1,3,5(10)-ötratrien-1,3,17ßtriol-1,3,17ß-triacetat.
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UV: #205 = 38.300; #284 = 2.100
Beispiel 9 Die Lösungen
von 1,2 g 17α-Äthinyl-7α-methyl-#1,3,5(10)-östratrien-1,3,17ß-triol-1,3-diacetat
in 70 ml Benzol und von 10 mg p-Toluolsulfonsäure in 20 ml Benzol werden auf jeweils
das halbe Volumen eingedampft, abgefühlt, vereinigt und mit 1 ml Dihydropyran versetzt.
Diese Mischung wird 1 Stunde bei Rauintemperatur gerührt, anschließend mit eiskalter
Natriumbicarbonatlösung geschüttelt und mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen
mit Natriumsulfat und Beseitigen des Lösungsmittels erhält man 1,1 g l7a-Äthinyl-7a-methyl-#1,3,5(10)-östratrien-1,3,17ß-triol-1,3-diacetat-17ß-tetrahydropyranyläther.
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UV: #207 = 16.800; #266 = 394 Beispiel 10 1,5 g 17α-Äthinyl-7α-methyl-#1,3,5(10)-ötratrien-1,3,17ßtriol-1,3-diacetat-17ß-tetrahydropyranyläther
werden - wie in Beispiel 3 beschrieben - verseift zu 17α-Äthinyl-7α-methyl-#1,3,5(10)-ötratrien-1,3,17ß-triol-17ß-tetrahydropyranyläther.
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UV: 206 = 35.100; E281 = 2.070; ; 285 = 2.050 Beispiel 11 Zu einer
Lösung von 1,3 g 17α-Äthinyl-7α-methyl-#1,3,5(10)-östratrien-1, 3, 17ß-triol-17B-tetrahydropyranyläther
in 150 ml Äther gibt man eine ätherische Diazomethanlösung, bis die gelbe
Farbe
längere Zeit bestehen bleibt. Danach läßt man die Reaktionslösung 16 Stunden stehen,
zerstört das überschüssige Diazomethan mit Eisessig und vertreibt das Lösungsmittel.
Man erhält 1,2 g 17α-Äthinyl-7α-methyl-#1,3,5(10)-ötratrien-1,3,17ßtriol-1,
3-dimethyläther-17ß-tetrahydropyranyläther.
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UV: # #205 = 38100 ; a284 = 2.050 Bei stiel 12 In etwa 300 ml flüssiges
Ammoniak werden bei -80 ° bis oO nach Zugabe einer Spur Eisen(III)-nitrat 13,8 g
Natrium in kleinen Stücken eingetragen, wobei vor jeder Zugabe das Verschwinden
der blauen Farbe abgewartet wird. Nach der Alkalimethallzugabe werden langsam 24,6
g 1,4-Dichlorbutin-(2)-zugetropft und 30 Minuten nachgerührt. Danach gibt man 4,8
g 7α-Methyl-#1,3,5(10)-ötratrien-1,3-diol-17-on-1,3-bis-tetrahydropyranyläther
in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran zu und rührt 2 Stunden bei -40 °C. Dann wird
mit Ammoniunchlorid zerseizt und das Ammoniak bei Raumtemperatur abgedampft. Der
Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung mit wasser gewaschen,
getrocknet und eingedampft. Man erhält 3,8 g 17α-Butadiinyl-7α-methyl-#1,3,5(10)-ötratrien-1,3,17ß-triol-1,
3-bis-tetrahydropyranyläther.
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UV: #206 = 31.700; $253 = 500; #285 = 170; #305 = 155 Beispiel 13
Zu 1,1 g Lithiumspänen in 400 ml absolutem Äther gibt man 11,4 g Methyljodid in
200 ml absolutem Äther tropfenweise zu.
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Nach kurzem Erhitzen wird auf 0 °C abgekühlt, und unter Stickstoffgas
werden 40 g trans-Dichloräthylen in 100 ml absolutem Äther innerhalb 30 Minuten
zugefügt. Das Kühlbad wird entfernt und daß Reaktionsgemisch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt.
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Zu dieser Lösung von Lithium-chlor-acetylen werden 4,6 g 7a-Methyl-#1,3,5(10)-ötratrien-1,3-diol-17-on-1,3-bis-tetrahydro
pyranyläther in 150 ml absolutem Toluol innerhalb von 30 Minuten zugegeben. Die
Mischung wird 1,5 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlung auf 0
°C wird das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung
zersetzt und mit Äther ausgezogen. Die ätherische Phase wird mit Wasser gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man
2,5 g l7a-Chloräthinyl-7a-methyl-#1,3,5(10)-ötratrien-1,3,17ß-triol-1,3-bis-tetrahydropyranyläther.
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UV: #208 = 31.600; #277 = 1.730; #281 = 1.760 Beispiel 14 Zur Lösung
von 1 g 17α-Butadiinyl-7α-methyl-#1,3,5(10)-ötratrien-1,3 17ß-triol-1,3-bis-tetrahydropyranyläther
in 15 ml Methanol wird die wäßrige Lösung von 1 g Oxalsäure in 3 ml Wasser gegeben
und die Mischung 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Danach gibt man den Ansatz in eiskalte
Natriumchloridlösung, saugt den Niederschlag ab, wäscht den Pilterrückstand mit
Wasser und trocknet im Vakuum. Man erhält 0,7 g 17α-Butadiinyl-7α-methyl-#1,3,5(10)-östratrien-1,
3, 17ß-triol.
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UV: #207 = 38.100; #288 = 2.080
Beispiel 15 1,5 g
17α-Äthinyl-7α-methyl-#1,3,5(10)-ötratrien-1,3,17ßtriol-1,3-bis-tetrahydropyranyläther
werden - wie in Beispiel 8 beschrieben - acethyliert zu 17α-Äthinyl-7α-methyl-#1,3,5(10)-ötratrien-1,3,17ß-triol-1,3-bis-tetrahydropyranyläther-17ßacetat.
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UV: #208 = 31.300; E277 = 1.770; E280 = 1.720 Beispiel 16 1.1 g 17α-Äthinyl-7α-methyl-#1,3,5(10)-ötratrien-1,3,17ßtriol-1,3-bis-tetrahydropyranyläther-17ß-acetat
werden - wie in. Beispiel 14 beschrieben - der Ätherspaltung unterworfen.
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Man erhält 17α-Äthinyl-7α-methyl-#1,3,5(10)-ötratrien-1,3,17ßtriol-17ß-acetat.
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UV: # 206 = 38.300; 285 = 2.040 I Beispiel 17 Eine Lösung von 1,9
g 17α-Äthinyl-7α-methyl-#1,3,5(10)-ötratrien 1,3,17ß-triol-1,3-diacetat
in 50 ml Diäthyläther wird mit 1 g Lindlar-Katalysator versetzt und bis zur Aufnahme
von 1 Mol-Äquivalent Wasserstoff hydriert. Danach wird vom Katalysator abfiltriert
und das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält 1,8 g 17α-Vinyl-7α-methyl-#1,3,5(10)-ötratrien-1,3,17ß-triol-1,
3-diacetat.
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UV: E204 = 19.200; #275 = 470