DE3939893A1 - 14(alpha),17(alpha)-etha(e)no-16ss-hydroxy-estratriene - Google Patents

14(alpha),17(alpha)-etha(e)no-16ss-hydroxy-estratriene

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DE3939893A1 DE3939893A DE3939893A DE3939893A1 DE 3939893 A1 DE3939893 A1 DE 3939893A1 DE 3939893 A DE3939893 A DE 3939893A DE 3939893 A DE3939893 A DE 3939893A DE 3939893 A1 DE3939893 A1 DE 3939893A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 14α,17α-überbrückte Estratriene der allgemeinen Formel I
worin
R¹, R² und R³ einen Acylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom sowie R¹ zusätzlich einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei OR³ α- oder β-ständig sein kann, und
eine Etheno- oder Ethanobrücke bedeuten, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese Verbindung enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln.
Als Acylgruppen R¹, R² und R³ kommen Reste von organischen Carbonsäuren mit 1-12 Kohlenstoffatomen in Frage. Sie leiten sich ab von aliphatischen, cycloaliphatischen, aliphatisch-cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen und aromatischen Monocarbonsäuren. Die Anzahl der Kohlenstoffatome im Ring variiert von 3 bis 7. Bevorzugt werden als Reste R¹, R² und R³ die Acrylgruppen der Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, Pivalin-, Capron-, Acryl-, Croton-, Heptyl-, Capryl-, Pelargon-, Decan-, Undecan-, Dodecan-, 3-Cyclopentylpropion- und Benzoesäure.
Insbesondere sollen die Acylreste R¹, R² und R³ von solchen Carbonsäuren abstammen, die 2 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen.
Ist R¹ ein Alkylrest, ist vor allem an den Methylrest gedacht; auch dem Ethyl-, Propyl- und Isopropylrest kommen besondere Bedeutung zu.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind vor allem
14α,17α-Etheno-1,3,5(10)-estratrien-3,16β,17β-triol,
14α,17α-Etheno-3-methoxy-1,3,5(10)-estratrien-16β,17β-diol,
14α,17α-Etheno-3-methoxy-1,3,5(10)-estratrien-16α,17β-diol,
14α,17α-Ethano-1,3,5(10)-estratrien-3,16β,17β-triol,
3-Acetoxy-14α,17α-etheno-1,3,5(10)-estratrien-16β,17β-diol,
3,16βDiacetoxy-14α,17α-etheno-1,3,5(10)-estratrien-17β-ol,
14α,17α-Etheno-1,3,5(10)-estratrien-3,16β,17β-triol-triacetat,
16β,17β-Diacetoxy-14α,17α-etheno-1,3,5(10)-estratrien-3-ol,
14α,17α-Etheno-1,3,5(10)-estratrien-3,16β,17β-triol,
14α,17α-Etheno-1,3,5(10)-estratrien-3,16α,17β-triol,
3,16β-Diacetoxy-14α,17α-ethano-1,3,5(10)-estratrien-17β-ol,
14α,17α-Ethano-1,3,5(10)-estratrien-3,16β,17β-triol-triacetat,
3-Acetoxy-14α,17α-ethano-1,3,5(10)-estratrien-16β,17β-diol
14α,17α-Ethano-1,3,5(10)-estratrien-3,16β,17β-triol,
14α,17α-Ethano-1,3,5(10)-estratrien-3,16α,17β-triol
hervorzuheben.
Als den Verbindungen der allgemeinen Formel I am nächsten kommende Verbindungen sind in J. Chem. Commun., 1986, 451-453 14α,17α-Etheno- und in der internationalen Patentanmeldung PCT /DE87/00361 14α,17α-Etheno- und 14α,17α-Ethano-überbrückte Steroide beschrieben. Diese Verbindungen sind im Allen-Doisy-Test auf estrogene Wirkung nach subcutaner und nach peroraler Applikation stärker estrogen wirksam als Ethinylestradiol.
Von den bekannten 14α,17α-Ethano- und Etheno-überbrückten Estratrienen unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I durch das zusätzliche Vorhandensein einer freien oder veresterten α- oder β-ständigen Hydroxygruppe am 16-Kohlenstoffatom.
Andererseits ist als estrogen wirksames Steroid mit 3 Hydroxyfunktionen das natürlich vorkommende 16α-Estriol (1,3,5(10)-Estratrien-3,16α,17β-triol) bekannt (E. Schröder, C. Rufer, R. Schmiechen, Pharmazeutische Chemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1982, S. 571 ff.).
Ebenso wie die genannten, zum Stand der Technik gehörenden Verbindungen zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine außerordentlich starke estrogene Wirksamkeit aus. Im Allen-Doisy-Test sind sie nach subcutaner Applikation in einer Dosis von 10 µg pro Tag von vergleichbarer estrogener Wirkung wie Estriol (Tabelle 1, Spalte 4) hinsichtlich estrogen-typischer Veränderungen am Vaginalepithel wie Proliferation und Verhornung. Dagegen ist ein deutlicher Anstieg der relativen Uterusgewichte nur in der Estriol-behandelten Gruppe zu verzeichnen (Tabelle 1, Spalte 5). Die Uterigewichte wurden an denjenigen Tieren bestimmt, an denen zuvor die Vaginalabstriche für den Allen-Doisy-Test durchgeführt worden waren.
Die neuen Verbindungen unterscheiden sich somit deutlich hinsichtlich ihres pharmakokinetischen Verhaltens von den ihnen strukturell nahestehenden Steroiden, die eine 14α,17α-Ethanobrücke, am 16-C-Atom aber keine freie oder veresterte Hydroxyfunktion aufweisen.
Anders als Estriol sollten die erfindungsgemäßen Verbindungen aber auch nach oraler Applikation stark estrogen wirksam sein, da der Abbau der 17-OH-Gruppe durch das tertiäre 17-Kohlenstoffatom blockiert ist.
Im Allen-Doisy-Test nimmt man eine Bewertung von Vaginalabstrichen bei ovariektomierten Ratten an den Tagen 1-5 nach der einmaligen Applikation der Prüfsubstanz vor. Folgende Zyklusstadien werden unterschieden:
1 = Diöstrus (Leukozyten und kernhaltige Epithelzellen),
2 = Proöstrus (kernhaltige Epithelzellen),
3 = Östrus (kernlose Hornschollen),
4 = Metöstrus (kernlose Hornschollen, Leukozyten, Epithelzellen).
Estrogen wirksame Substanzen führen nach oraler oder subcutaner Applikation zur Proliferation des Vaginalepithels und zur Verhornung der oberflächlichen Zellagen. Als Schwellenwert wird diejenige Menge eines Estrogens angesehen, bei der 50% der Tiere Stadium 3 erreichen.
Die Erfindung betrifft somit auch Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Verwendung bei der Behandlung von Estrogenmangelerscheinungen und zur Fertilitätskontrolle bei der Frau.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der gleichen Weise wie Ethinylestradiol, welches das am meisten verwendete Estrogen ist, formuliert und eingesetzt werden. Sie werden mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und/oder Geschmackskorrigentien nach an sich bekannten Methoden zu den üblichen Arzneimittelformen verarbeitet. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage. Für die parenterale Applikation kommen insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Sesamöl- oder Rizinusöllösungen, in Frage, die gegebenenfalls zusätzlich noch ein Verdünnungsmittel, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, enthalten könen.
Die Wirkstoffkonzentration in den pharmazeutischen Zusammensetzungen ist abhängig von der Applikationsform und dem Anwendungsgebiet. So können zum Beispiel Kapseln oder Tabletten zur Behandlung von Estrogenmangelerscheinungen 0,001 bis 0,05 mg Wirkstoff, ölige Lösungen zur intramuskulären Injektion pro 1 ml etwa 0,01 bis 0,1 mg Wirkstoff und Vaginalsalben etwa 0,1 bis 10 mg pro 100 ml Salbe enthalten. Zur Kontrazeption bei der Frau können die erfindungsgemäßen Estrogene in Kombination mit Gestagenen angewandt werden. Tabletten oder Dragees zur täglichen Einnahme einer Tablette oder eines Dragees sollen vorzugsweise 0,003 bis 0,05 mg des erfindungsgemäßen Estrogens und 0,05 bis 0,5 mg eines Gestagens enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei Estrogenmangelerscheinungen der Frau, wie zum Beispiel Amenorrhoe, Dysmenorrhoe, Sterilität, Frigidität, Endometritis, Kolpitis und klimakterischen Beschwerden verwendet werden. Ferner können die Verbindungen als estrogene Komponente in Kombinationspräparaten mit Gestagenen zur Fertilitätskontrolle bei der Frau eingesetzt werden.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin
R¹, R² und R³ einen Acylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom sowie R¹ zusätzlich einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei OR³ α- oder β-ständig sein kann, und
eine Etheno- oder Ethanobrücke bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II
worin
R¹′ für einen Acetyl- oder Methylrest,
R²′ für einen Acetylrest sowie
X für einen Acetoxyrest oder ein Chloratom
stehen,
  • a) wenn R¹′ für einen Acetylrest steht entweder mit Kalium-tri-sec.-butylborhydrid oder mit einer Base zur Verbindung der Formel III umgesetzt und III anschließend entweder mit Lithiumaluminiumhydrid zu einem Gemisch der 16α-Hydroxy- und 16β-Hydroxyverbindungen der Formeln IVa und IVb weiter reduziert wird oder III anschließend zur Verbindung IIIa katalytisch hydriert und IIIa mit Lithiumalanat zu einem Gemisch der Verbindungen VIIa und VIIb reduziert wird und VIIa/VIIb gegebenenfalls wie nachstehend beschrieben weiterverarbeitet wird oder II mit Natriumborhydrid zur Verbindung der Formel IVb umgesetzt wird oder
  • b) wenn R¹′ für einen Methylrest steht II zur Verbindung der Formel V verseift und anschließend mit Lithiumalanat zu einem Gemisch der 16α-Hydroxy- und 16β-Hydroxyverbindungen der Formeln VIa und VIb reduziert wird und danach gewünschtenfalls der 3-Methylether unter Bildung der Verbindungen IVa und IVb gespalten wird, und gewünschtenfalls entweder
  • c) nach Schritt a) oder b) zunächst die Verbindung der Formel IVb oder das Gemisch der Verbindungen der Formeln IVa und IVb entweder katalytisch zur Verbindung der Formel VIIb oder zum Gemisch der Verbindungen der Formeln VIIa und VIIb hydriert und dann gegebenenfalls die Verbindung der Formel VIIb oder das Gemisch der Formeln VIIa und VIIb partiell oder vollständig verestert oder gegebenenfalls die freie 3-Hydroxygruppe verethert wird und/oder die anderen freien Hydroxygruppen verestert werden oder aber gewünschtenfalls
  • d) nach Schritt a) oder b) zunächst die Verbindung der Formel IVb oder das Gemisch der Verbindungen der Formeln IVa und IVb selektiv in 3-Stellung unter Bildung der Verbindung der Formel VIIIb oder des Gemisches der Verbindungen der Formeln VIIIa und VIIIb worin R¹′′ ein Acylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, verestert wird und dann gegebenenfalls entweder die Verbindung der Formel VIIIb oder das Gemisch der Verbindungen VIIIa und VIIIb entweder zur Verbindung der Formel IXb oder dem Gemisch der Verbindungen IXa und IXb worin R¹′′ ein Acylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, katalytisch hydriert und gegebenfalls IXb oder IXa/IXb partiell oder vollständig verestert oder gegebenenfalls die freie 3-Hydroxygruppe verethert wird und/oder die anderen freien Hydroxygruppen verestert werden oder VIIIb oder VIIIa/VIIIb gegebenenfalls sukzessive weiter verestert und gegebenenfalls die 3-Acylgruppe selektiv verseift und/oder die 3-Hydroxygruppe gegebenenfalls verethert wird.
Die Herstellung der Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel II erfolgt durch Umsetzung von 3-Acetoxy- bzw. 3-Methoxy-1,3,5(10),14,16-estrapentaen-17-ol-acetat (G. H. Rasmussen et al., Steroids 22, 107 [1973]) mit α-Acetoxy-acrylnitril bzw. α-Chlor-acrylnitril. Die beiden letztgenannten Verbindungen fungieren als Ketenäquivalente für eine [4+2]-Cycloadditio mit dem Diensystem im D-Ring der steroidalen Ausgangsverbindungen. Bisher war lediglich deren Umsetzung mit Cyclopentadien bekannt ("Ketene Equivalents", Synthesis 1977, S. 289-296). Diese Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel II gehören daher auch zum Gegenstand der Erfindung.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln IVa und IVb aus den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II (R¹′ = Acetyl) verläuft über das 16-Keton der Formel III. Bei Verseifung von II mit einer für Verseifungsreaktionen gängigen Base oder bei Reduktion von II mit einem komplexen Hydrid wie K-Selectide® (Kalium-tri-sec.-butylborhydrid) bleibt die Reaktion auf der Stufe des 16-Ketons III stehen.
Die 16-Ketogruppe in III läßt sich dann unter Verwendung eines anderen, sterisch weniger anspruchsvollen komplexen Hydrids zur Hydroxyfunktion weiterreduzieren. Beispile hierfür sind Natriumborhyrid oder Lithiumaluminiumhydrid, welches das sterisch am wenigsten anspruchsvolle komplexe Hydrid darstellt. Reduktion der Ausgangsverbindungen II (R¹′ = Acetyl) mit einem der beiden letztgenannten Reduktionsmittel führt ebenfalls bis zur 16-Hydroxyfunktion. Je nach Größe (sterischem Anspruch) des komplexen Hydrids wird die 16-Ketogruppe ausschließlich in eine 16β-Hydroxyfunktion oder in ein Gemisch der 16α- und 16β-Hydroxy-Isomere überführt. Die 16α-Hydroxyfunktion läßt sich lediglich mit einem sterisch anspruchslosen komplexen Hydrid etablieren, da hierbei dessen Angriff von der Doppelbindungsseite her (aus Richtung der 14α, 17α-Ethenobrücke her) erfolgen muß.
Unter den angegebenen Bedingungen werden gleichzeitig Acetoxygruppen in 3- und 17-Position reduktiv mitverseift. Je nach gewünschtem Endprodukt können sich ausgehend von IVb/IVa, gegebenenfalls nach vorheriger Trennung der beiden Isomeren, weitere Reaktionen anschließen.
Die Doppelbindung der 14α,17α-Ethenobrücke läßt sich katalytisch leicht hydrieren (IVa/IVb → VIIa/VIIb) und die Hydroxygruppen der Ethanoverbindung(en) VIIa/VIIb anschließend sukzessive verestern. Es kann auch zuerst 14α,17α-Ethenobrücke katalytisch hydriert werden, wodurch man letztendlich zu denselben teilweise oder vollständig veresterten 14α,17α-Ethanoverbindungen kommt.
Zur Veresterung freier Hydroxygruppen werden bekannte Verfahren herangezogen (Umsetzung der freien OH-Verbindung mit dem entsprechenden Carbonsäurechlorid oder -anhydrid). Durch Beachtung der unterschiedlichen Reaktivitäten der freien 3-, 16- und 17-Hydroxygruppe lassen sich die partiell veresterten Verbindungen sowie durch sukzessive Veresterung mit unterschiedlichen Veresterungsreagenzien die veresterten Verbindungen, die unterschiedliche Acylgruppen R¹ und/oder R² und/oder R³ aufweisen, herstellen.
Durch selektive Verseifung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, die außer in 3-Stellung auch in 16- und/oder 17-Stellung verestert sind, kommt man zu 3- Hydroxy-Verbindungen, die in 16- und/oder 17-Stellung verestert sind.
So lassen sich aus den Trihydroxyverbindungen IVa/IVb und VIIa/VIIb nicht nur die in den Beispielen beschriebenen Acetoxyverbindungen, sondern auch höhere Ester, wie Propionate, Butyrate, Valerate etc. herstellen, die z. B. für topisch anzuwendende Formulierungen von Interesse sein können.
Eine weitere erfindungsgemäße Variante besteht darin, die 16-Ketoverbindung III wie beschrieben herzustellen und diese zur entsprechenden 14α,17α-Ethanoverbindung katalytisch zu hydrieren und dann die entstandene 14α,17α-Ethano-16- keto-Verbindung zu reduzieren, wobei bei Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel wiederum beide 16-Hydroxy-Isomere VIIa/VIIb erhältlich sind, die getrennt werden können und sich - wie bereits angegeben - weiterverarbeiten lassen.
Der Zugang zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gelingt auch ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R¹′ für eine Methylgruppe steht, durch Verseifung mit einer Base, beispielsweise mit Kaliumhydroxid, wobei zunächst das 14α,17α-ethenoüberbrückte 3-Methoxy-16-keton gebildet wird. Dieses läßt sich weiter reduzieren; mit Lithiumaluminiumhydrid gelangt man ebenfalls zu einem Gemisch aus 16α-Hydroxy- und 16β-Hydroxyverbindung VIa/VIb; gewünschtenfalls läßt sich dieses Gemisch trennen. Anders als bei Verwendung einer 3-Acetoxyverbindung als Startmaterial bleibt die 3-Methoxyverbindung bei der Verseifung und Reduktion intakt, so daß, wenn R¹ letztendlich eine andere Gruppe als der Methylrest sein soll, der 3-Methylether gespalten werden muß. Hierzu dienen konventionelle Verfahren der Etherspaltung, wie etwa die Umsetzung mit Diisobutylaluminiumhydrid. Die erhaltenen Produkte der Formeln IVa/IVb können, wie vorstehend beschrieben, weiter umgesetzt werden.
Der Rahmen der vorliegenden Erfindung erstreckt sich auch auf die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formeln III, IIIa und V.
Die nachstehenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiele 3,16β,17β-Triacetoxy-14α,17α-etheno-1,3,5(10)-estratrien-16α-carbonitril
Eine Lösung von 1,0 g 1,3,5(10),14,16-Estrapentaen-3,17-diol-diacetat in 5 ml trockenem Benzol wird mit 5 ml 1-Cyano-vinylacetat sowie 10 mg Hydrochinon versetzt und 3 Tage im geschlossenen Rohr auf 140°C erhitzt. Die zum Teil verharzte Reaktionsmischung wird mit siedendem Dichlormethan behandelt. Nach dem Abdekantieren und Verdampfen des Lösungsmittels verbleiben 1,61 g eines kristallinen Rückstands, der an 400 g Kieselgel chromatographiert wird. Man eluiert mit einem Hexan-Ethylacetat-Gradienten (0-50% Ethylacetat) und erhält 1,30 g, die aus Dichlormethan- Diisopropylether umkristallisiert, 882 mg 3,16β,17β-Triacetoxy-14α,17α- etheno-1,3,5(10)-estratrien-16α-carbonitril ergeben. Schmp. 164°C.
16β,17β-Diacetoxy-14α,17α-etheno-3-methoxy-1,3,5(10)-estratrien-16α- carbonitril
Eine Lösung von 200 mg 3-Methoxy-1,3,5(10),14,16-estrapentaen-17-ol-acetat in 2 ml Benzol wird mit 0,26 ml 1-Cyano-vinylacetatversetzt und im gechlossenen Rohr 63 h auf 145°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird über Celite® filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand von 338 mg, an 20 g Kieselgel mit Ethylacetat-Toluol (5 : 95) als Eluent chromatographiert, ergibt 189 mg 16β,17β-Diacetoxy-14α,17α- etheno-3-methoxy-1,3,5(10)-estratrien-16α-carbonitril. Schmp. 145°C.
14α,17α-Etheno-1,3,5(10)-estratrien-3,16β,17β-triol
Eine Lösung von 240 mg 3,16β,17β-Triacetoxy-14α,17α-eteno-1,3,5(10)-estratrien- 16α-carbonitril in 6 ml wasserfreiem Ethanol wird mit 600 mg Natriumborhydrid in 13 ml Ethanol versetzt und 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt, die Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. DerRückstand, 190 mg, wird an 150 g Kieselgel mit einem Dichlormethan-Methanol-Gemisch (95 : 5) chromatographiert. Es werden 140 mg eines Öls eluiert. Nach dem Kristallieren aus Dichlormethan-Hexan erhält man 83 mg 14α,17α-Etheno-1,3,5(10)-estratrien-3,16β,17β-triol. Schmp. 199°C.
3-Methoxy-14α,17α-etheno-17β-hydroxy-1,3,5(10)-estratrien-16-on
Eine Lösung von 48 mg 16β,17β-Diacetoxy-14α,17α-etheno-3-methoxy-1,3,5(10)- estratrien-16α-carbonitril in einem Gemisch aus 1,0 ml Dimethylsulfoxid und 1,0 ml Tetrahydrofuran wird bei 0°C mit 0,07 ml 2 N Kaliumhydroxidlösung versetzt. Nach 18 h werden weitere 0,07 ml 2 N Kaliumhydroxidlösung hinzugefügt, nach 22 h wird die Reaktion beendet. Die Aufarbeitung ergibt 32 mg eines Rückstands, der an Kieselgel chromatographiert wird. Nach dem Umkristallisieren aus Chloroform-Methanol erhält man 15 mg 3-Methoxy-14α,17α-etheno-17β-hydroxy-1,3,5(10)-estratrien-16-on. Schmp. 159°C.
14α,17α-Etheno-3-methoxy-1,3,5(10)-estratrien-16β,17β-diol und 14α,17α-Etheno-3-methoxy-1,3,5(10)-estratrien-16α,17β-diol
Eine Lösung von 170 mg 3-Methoxy-14α,17α-etheno-17β-hydroxy-1,3,5(10)-estratrien-16-on in 10 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff bei 0°C mit 60 mg Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Nach 1,5 h wird die Reaktion durch Zugabe von wäßriger Ammoniumhydrochloridlösung beendet. Anschließend wird mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Es bleiben 160 mg kristallines Produkt zurück, die an 16 g Kieselgel mit Ethylacetat-Hexan (3 : 2) als Eluent chromatographiert, 123 mg 14α,17α-Ethano-3-methoxy-1,3,5(10)-estratrien-16β,17β-diol, Schmp. 162°C (aus Chloroform-Methanol), sowie 32 mg 14α,17α-Etheno-3-methoxy-1,3,5(10)-estratrien- 16α,17β-diol, Schmp. 195°C (aus Methanol-Toluol), ergeben.
14α,17α-Etheno-1,3,5(10)-estratrien-3,16β,17β-triol
Eine Lösung von 110 mg 14α,17α-Ethano-1,3,5(10)-estratrien-3,16β,17β-triol in einem Gemisch aus 6 ml Ethanol und 1,5 ml Tetrahydrofuran wird mit 20 mg Palladium-Kohle (10% Pd) versetzt und unter Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von 10,5 ml Wasserstoff (ber. 8,7 ml) innerhalb von 30 min wird der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus einem Methanol-Diisoproylether-Gemisch umkristallisiert. Ausbeute: 105 mg 14α,17α-Ethano-1,3,5(10)- estratrien-3,16β,17β-triol. Schmp. 230°C.
3-Acetoxy-14α,17α-etheno-1,3,5(10)-estratrien-16β,17β-diol und 3,16β-Diacetoxy-14α,17α-etheno-1,3,5(10)-estratrien-17β-ol
Eine Lösung von 130 mg 14α,17α-Etheno-1,3,5(10)-estratrien-3,16β,17β-triol in einem Gemisch aus 1,4 ml Pyridin und 0,6 ml Acetanhydrid wird 3 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsprodukt wird durch Zugabe von Wasser gefällt und in Dichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, aus Dichlormethan-Diisopropylether umkristallisiert, ergibt 43 mg 3-Acetoxy-14α,17α-etheno-1,3,5(10)-estratrien- 16β,17β-diol. Schmp. 185°C. Die Mutterlauge wird an 2 Kieselgelplatten, Schichtdicke 1 mm, Fläche 20×40 cm, Laufmittel: Hexan-Ethylacetat (7 : 3) chromatographiert. Nach dem Eluieren und Umkristallisieren aus Dichlormethan-Diethylether-Pentan erhält man 75 mg 3,16β-Diacetoxy-14α,17α-etheno-1,3,5(10)-estratrien-17β-ol. Schmp. 202°C.
14α,17α-Etheno-1,3,5(10)-estratrien-3,16β,17β-triol-triacetat
Eine Lösung von 370 mg 14α,17α-Etheno-1,3,5(10)-estratrien-3,16β,17β-triol in einem Gemisch aus 3,7 ml Pyridin und 1,8 ml Acetanhydrid wird mit 40 mg 4-Dimethylaminopyridin versetzt und 18 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsprodukt wird durch Zugabe von Wasser gefällt und in Dichlormethan aufgenommen. Die oganische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 5 Kieselgelplatten, Schichtdicke 1 mm, Fläche 20×40 cm, Laufmittel Hexan-Ethylacetat (7 : 3), chromatographiert. Nach dem Eluieren und Umkristallisieren aus Diethylether-Pentan erhält man 230 mg 14α,17α-Etheno- 1,3,5(10)-estratrien-3,16β,17β-triol-triacetat. Schmp. 76°C.
16β,17β-Diacetoxy-14α,17α-etheno-1,3,5(10)-estratrien-3-ol
Eine Lösung von 50 mg 14α,17α-theno-1,3,5(10)-estratrien-3,16β,17β-triol-triacetat in 2,5 ml Methanol wird mit 0,4 ml Wasser und 100 mg Kalziumkarbonat 24 h zum Sieden erhitzt. Die Reaktionslösung wird anschließend direkt auf 2 Kieselgelplatten, Schichtdicke 1 mm und Fläche 20×40 cm, aufgetragen und mit Hexan-Ethylacetat (7 : 3) chromatographiert. Nach Eluieren und Umkristallisieren aus Dichlormethan-Hexan resultieren 33 mg 16β,17β-Diacetoxy-14α,17α-etheno-1,3,5(10)-estratrien-3-ol. Schmp. 214°C.
14α,17α-Etheno-3,17β-dihydroxy-1,3,5(10)-estratrien-16-on
Eine Lösung von150 mg 3,16β,17β-Triacetoxy-14α,17α-etheno-1,3,5(10)-estratrien- 16α-carbonitril in 15 ml Tetrahydrofuran versetzt man unter einer Argonatmosphäre mit 3 ml K-Selectride® und rührt das Reaktionsgemisch 2 h bei Raumtemperatur. Im Anschluß daran wird die Reaktionsmischung mit 30 ml Wasser versetzt und mit einem Dichlormethan-Methanol-Gemisch (9 : 1) mehrmals extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 100 g Kieselgel chromatographiert. Durch Elution mit einem Hexan-Ethylacetat-Gradienten (0-40% Ethylacetat) gewinnt man 50 mg, die aus Diethylether kristallin erhalten werden. Ausbeute: 28 mg 14α,17α-Etheno-3,17β-dihydroxy-1,3,5(10)-estratrien-16-on. Schmp. <300C.
14α,17α-Etheno-3,17β-dihydroxy-1,3,5(10)-estratrien-16-on
Eine Lösung von 384 mg 3,16β,17β-Triacetoxy-14α,17α-etheno-1,3,5(10)-estratrien- 16α-carbonitril in einem Gemisch aus 8 ml Dimethylsulfoxid und 8 ml Tetrahydrofuran wird bei 0°C mit 1,12 ml 2 N Kaliumhydroxidlösung versetzt und 15 h bei 5°C gehalten. Das Reaktionsprodukt wird mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, ca. 370 mg, wird an Kieselgel mit Hexan-Ethylacetat (1 : 1) chromatographiert. Ausbeute: 130 mg 14α,17α-Etheno-3,17β-dihydroxy-1,3,5(10)-estratrien-16-on. Schmp. <300°C.
14α,17α-Etheno-1,3,5(10)-estratrien-3,16β,17β-triol und 14α,17α-Etheno-1,3,5(10)-estratrien-3,16α,17β-triol
Eine Lösung von 120 mg 14α,17α-Etheno-3,17β-dihydroxy-1,3,5(10)-estratrien-16-on in 15 ml Tetrahydrofuran wird mit 100 mg Lithiumalanat versetzt und 90 min bei 20°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird nach Zugabe von 20 ml wäßriger gesättigter Natriumfluoridlösung mit 150 ml eines Dichlormethan-Methanol-Gemischs (7 : 3) extrahiert. Der Extrakt ergibt nach dem Eindampfen 30 mg eines Öls. Die wäßrige Phase wird im Vakuum zur Trockne gedampft, der Rückstand mit 100 ml Methanol versetzt und kurz zum Sieden erhitzt. Nach dem Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels bleiben 130 mg eines Feststoffs zurück. Der Feststoff und das Öl werden nach dem Vereinigen an einer Kieselgelsäule (d = 4 cm, l = 20 cm) mit 1 l Hexan- Ethylacetat (7 : 3) chromatographiert. Man isoliert 20 mg eines Gemischs sowie 60 mg 14α,17α-Etheno-1,3,5(10)-estratrien-3,16β,17β-triol. Das Gemisch wird auf 4 Kieselgelplatten (20×20 cm, Schichtdicke 0,25 mm) mit Hexan-Ethylacetat (7 : 3) als Laufmittel chromatographisch getrennt und man erhält 7 mg 14α,17α-Etheno-1,3,5(10)- estratrien-3,16α,17β-triol.
3,16β-Diacetoxy-14α,17α-ethano-1,3,5(10)-estratrien-17β-ol
Eine Lösung von 90 mg 14α,17α-Ethano-,3,5(10)-estratrien-3,16β,17β-triol in einem Gemisch aus 1,3 ml Pyridin und 0,7 ml Acetanhydrid wird 6 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsprodukt wird durch Zugabe von Wasser gefällt und in Dichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, aus Diethylether-Pentan umkristallisiert, ergibt 43 mg 3,16β-Diacetoxy-14α,17α-ethano-1,3,5(10)-estratrien-17β-ol. Schmp. 129,5°C.
14α,17α-Ethano-1,3,5(10)-estratrien-3,16β,17β-triol-triacetat
Eine Lösung von 250 mg 14α,17α-Ethano-1,3,5(10)-estratrien-3,16β,17β-triol in einem Gemisch aus 3,7 ml Pyridin und 1,8 ml Acetanhyrid wird mit 30 mg 4-Dimethylaminopyridin versetzt und 15 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsprodukt wird durch Zugabe von Wasser gefällt und in Dichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule (d = 4 cm, l = 20 cm) mit je einem Liter Diethylether-Pentan (6 : 4) und (1 : 1) chromatographiert. Nach dem Umkristallisieren aus Diethylether-Pentan erhält man 108 mg 14α,17α-Ethano-1,3,5(10)-estratrien-3,16β,17β- triol-triacetat. Schmp. 122°C.
3-Acetoxy-14α,17α-ethano-1,3,5(10)-estratrien-16β,17β-diol
Es werden 180 mg 3-Acetoxy-14α,17α-etheno-1,3,5(10)-estratrien-16β,17β-diol in einem Gemisch aus 10 ml Ethanol sowie 4 ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach Zugabe von 40 mg Palladium-Kohle-Katalysator (10% Pd) wird bei 22°C und einem Druck von 1024 hPa hydriert. Nach Aufnahme von 15,0 ml (berechnet: 12,52 ml) Wasserstoff innerhalb von 10 min wird vom Katalysator abgesaugt und das Filtrat zur Trockne gedampft und der Rückstand aus Diethylether-Hexan umkristallisiert. Man erhält 91 mg 3-Acetoxy-14α,17α-ethano-1,3,5(10)-estratrien-16β,17β-diol. Schmp. 191°C.
14α,17α-Ethano-3,17β-dihydroxy-1,3,5(10)-estratrien-16-on
Es werden 260 mg 14α,17α-Etheno-3,17β-dihydroxy-1,3,5(10)-estratrien-16-on in einem Gemisch aus 20 ml Ethanol sowie 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach Zugabe von 30 mg Palladium-Kohle-Katalysator (10% Pd) wird bei 22°C und einem Druck von 1012 hPa hydriert. Nach Aufnahme von 23,0 ml (berechnet: 20,62 ml) Wasserstoff innerhalb von 15 min wird vom Katalysator abgesaugt, das Filtrat zur Trockne gedampft und der Rückstand aus Dichlormethan-Methanol umkristallisiert. Man erhält 124 mg 14α,17α- Ethano-3,17β-dihydroxy-1,3,5(10)-estratrien-16-on. Schmp. 259°C.
14α,17α-Ethano-1,3,5(10)-estratrien-3,16β,17β-triol und 14α,17α-Ethano-1,3,5(10)-estratrien-3,16α,17β-triol
Eine Lösung von 110 mg 14α,17α-Ethano-3,17β-dihydroxy-1,3,5(10)-estratrien-16-on in 10 ml Tetrahydrofuran wird mit 75 mg Lithiumalanat versetzt und 90 min bei 20°C stehen gelassen. Nach Zugabe von 10 ml wäßriger gesättigter Natriumfluoridlösung wird das Gemsich im Vakuum bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit 75 ml Methanol versetzt und zum Sieden erhitzt, nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel verdampft. Der verbleibende Rückstand, an einer Kieselgelsäule mit einem Liter Hexan-Ethylacetat (7 : 3) als Eluent chromatographiert, ergibt 53 mg 14α,17α-Ethanol- 1,3,5(10)-estratrien-3,16β,17β-triol, Schmp. 228°C (aus Diisopropylether-Methanol) und 12 mg 14α,17α-Ethano-1,3,5(10)-estratrien-3,16α,17β-triol, Schmp. 308°C (aus Dichlormethan-Methanol).

Claims (11)

1. 14α,17α-überbrückte Estratriene der allgemeinen Formel I worin
R¹, R² und R³ einen Acylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom sowie R¹ zusätzlich einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei OR³ α- oder β-ständig sein kann, und eine Etheno- oder Ethanobrücke bedeuten.
2. 14α,17α-überbrückte Estratriene nach Anspruch 1, in welchen R¹, R² und/oder R³ für einen Acylrest stehen/steht und dieser Acylrest 2 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist.
3. 14α,17α-überbrückte Estratriene nach Anspruch 1, in welchen R¹, R² undR³ identisch sind und jeweils für einen Acylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen stehen.
4. 14α,17α-überbrückte Estratriene nach Anspruch 1, in welchen R¹ und R³ identisch sind und jeweils für einen Acylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen stehen und R² ein Wasserstoffatom oder einen anderen Acylrest als R¹ und R³ mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.
5. 14α,17α-überbrückte Estratriene nach Anspruch 1, in welchen R² und R³ identisch sind und jeweils für einen Acylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen stehen und R¹ ein Wasserstoffatom oder einen anderen Acylrest als R² und R³ mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.
6. 14α,17α-überbrückte Estratriene nach Anspruch 1, in welchen R² und R³ Wasserstoffatome sind und R¹ einen Acylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.
7. 14α,17α-überbrückte Estratriene nach Anspruch 1, in welchen R¹ für eine Methylgruppe sowie R² und R³ für ein Wasserstoffatom oder R² und R³ jeweils für eine Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen stehen, wobei dann R² und R³ identisch sind.
8. 14α,17α-Etheno-1,3,5(10)-estratrien-3,16β,17β-triol,
14α,17α-Etheno-3-methoxy-1,3,5(10)-estratrien-16β,17β-diol,
14α,17α-Etheno-3-methoxy-1,3,5(10)-estratrien-16α,17β-diol,
14α,17α-Ethano-1,3,5(10)-estratrien-3,16β,17β-triol,
3-Acetoxy-14α,17α-etheno-1,3,5(10)-estratrien-16β,17β-diol,
3,16βDiacetoxy-14α,17α-etheno-1,3,5(10)-estratrien-17β-ol,
14α,17α-Etheno-1,3,5(10)-estratrien-3,16β,17β-triol-triacetat,
16β,17β-Diacetoxy-14α,17α-etheno-1,3,5(10)-estratrien-3-ol,
14α,17α-Etheno-1,3,5(10)-estratrien-3,16β,17β-triol,
14α,17α-Etheno-1,3,5(10)-estratrien-3,16α,17β-triol,
3,16β-Diacetoxy-14α,17α-ethano-1,3,5(10)-estratrien-17β-ol,
14α,17α-Ethano-1,3,5(10)-estratrien-3,16β,17β-triol-triacetat,
3-Acetoxy-14α,17α-ethano-1,3,5(10)-estratrien-16β,17β-diol
14α,17α-Ethano-1,3,5(10)-estratrien-3,16β,17β-triol,
14α,17α-Ethano-1,3,5(10)-estratrien-3,16α,17β-triol.
9. Verfahren zur Herstellung von 14α,17α-überbrückten Estratrienen der allgemeinen Formel I worin
R¹, R² und R³ einen Acylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom sowie R¹ zusätzlich einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei OR³ α- oder β-ständig sein kann, und eine Etheno- oder Ethanobrücke bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin
R¹′ für einen Acetyl- oder Methylrest,
R²′ für einen Acetylrest sowie
X für einen Acetoxyrest oder ein Chloratom
stehen
  • a) wenn R¹′ für einen Acetylrest steht
    entweder mit Kalium-tri-sec.-butylborhydrid oder mit einer Base zur Verbindung der Formel III umgesetzt und III anschließend entweder mit Lithiumaluminiumhydrid zu einem Gemisch der 16α-Hydroxy- und 16β-Hydroxyverbindungen der Formeln IVa und IVb weiter reduziert wird
    oder III anschließend zur Verbindung IIIa katalytisch hydriert und IIIa mit Lithiumalanat zu einem Gemisch der Verbindungen VIIa und VIIb reduziert wird und VIIa/VIIb gegebenenfalls wie nachstehend beschrieben weiterverarbeitet wird oder II mit Natriumborhydrid zur Verbindung der Formel IVb umgesetzt wird oder
  • b) wenn R¹′ für einen Methylrest steht II zur Verbindung der Formel V verseift und anschließend mit Lithiumalanat zu einem Gemisch der 16α-Hydroxy- und 16β-Hydroxyverbindungen der Formeln VIa und VIb reduziert wird und danach gewünschtenfalls der 3-Methylether unter Bildung der Verbindungen IVa und IVb gespalten wird, und gewünschtenfalls entweder
  • c) nach Schritt a) oder b) zunächst die Verbindung der Formel IVb oder das Gemisch der Verbindungen der Formeln IVa und IVb entweder katalytisch zur Verbindung der Formel VIIb oder zum Gemisch der Verbindungen der Formeln VIIa und VIIb hydriert und dann gegebenenfalls die Verbindung der Formel VIIb oder das Gemisch der Formeln VIIa und VIIb partiell oder vollständig verestert oder gegebenenfalls die freie 3-Hydroxygruppe verethert wird und/oder die anderen freien Hydroxygruppen verestert werden oder aber gewünschtenfalls
  • d) nach Schritt a) oder b) zunächst die Verbindung der Formel IVb oder das Gemisch der Verbindungen der Formeln IVa und IVb selektiv in 3-Stellung unter Bildung der Verbindung der Formel VIIIb oder des Gemisches der Verbindungen der Formeln VIIIa und VIIIb worin R¹′′ ein Acylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, verestert wird und dann gegebenenfalls entweder die Verbindung er Formel VIIIb oder das Gemisch der Verbindungen VIIIa und VIIIb entweder zur Verbindung der Formel IXb oder dem Gemisch der Verbindungen IXa und IXb worin R¹′′ ein Acylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, katalytisch hydriert und gegebenfalls IXb oder IXa/IXb partiell oder vollständig verestert oder gegebenenfalls die freie 3-Hydroxygruppe verestert wird und/oder die anderen freien Hydroxygruppen verestert werden oder VIIIb oder VIIIa/VIIIb gegebenenfalls sukzessive weiter verestert und gegebenenfalls die 3-Acylgruppe selektiv verseift und/oder die 3-Hydroxygruppe gegebenenfalls verethert wird.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel II worin
R¹′ für einen Acetyl- oder Methylrest,
R²′ für einen Acetylrest sowie
X für einen Acetoxyrest oder ein Chloratom
stehen.
11. Zwischenverbindungen der Formeln III, IIIa sowie V
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