DE2246462B2 - ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel

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DE2246462B2
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    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
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Description

(I)
worin R1 einen Niedngalkylrest und R2 einen Acylrest bedeuten.
2. i 7- Acetoxy- i 8-methyi- i 5α, Ί öa-methyien- i 9-nor-4-pregnen-3,20-dion.
3. 17-Hexanoyloxy-18-methyl-1 5λ,1 6a-methylen-19-nor-4-pregnen-3,20-dion.
4. 17-Acetoxy-l 5«,1 öa-methylen-19-nor-4-pregnen-3,20-dion.
5. Verfahren zur Herstellung von 15«,16a-Methylen-4-pregnenen der allgemeinen Forme! I
(D
worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 17-Hydroxy-I5«,l6«-methylen-4-pregnen der allgemeinen Formel Il
(M)
worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise verestert.
6. Arzneimittel auf der Basis der Verbindungen gemäß Ansprüchen 1—4.
7. Kontrazeptionsmittel auf der Basis der Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 —4.
O—R2
worin R! einen Niedrigalkylrest und R2 einen Acylrest bedeuten.
Als Niedrigalkylreste kommen solche mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in Betracht Genannt seien beispielsweise der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Bu; »l· und Pentylrest Bevorzugte Reste R1 sind der Methyl- und der Athylrest
Als Acylreste R2 kommen physiologisch verträgliche Säurereste in Frage, die sich von Säuren ableiten, die üblicherweise zur Veresterung von Steroidalkoholen verwendet werden. Hierzu zählen u.a. die organischen Carbonsäuren mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe angehören und die gesättigt oder ungesättigt, ein- oder mehrbasisch und/oder substituiert sein können, wobei als Beispiele für die Substituenten Alkyl-, Hydroxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder HaIo genatome erwähnt seien. Hierzu zählen auch die ge bräuchlichen anorganischen Säuren.
Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, die diese Verbindungen aufhalten. Dem die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle Hormoneigenschaf-
j5 ten. So erweisen sich zum Beispiel 17-Acetoxy-15«, 16«- methylen-19-nor 4-pregnen-3^0-dion (I) und 17-Acet-
oxy-18-methyl-; 5<x,l 6«-methylen-19-nor-pregnen-3,20-dion (II) in der Progesteron-Aktivität deutlich bekanntem Gestagenen überlegen. Sie zeigen im Be- fruchtungshemmtest bei subcutaner Applikation eine gegenüber bekannten Verbindung überlegene Wirkung, wie aus dem folgenden Vergleich mit 17/?-Acetoxy-17«-äthinyl-4-östren-3-on (III) und 17^-Hydroxy-18-methyl-17«-äthinyl-4-östren-3-on hervorgeht.
Tabelle I Befruchtungshemmtest
Relative Wirkung
-,„ (Progeste
ron=!)
Hl l7--Acetoxy-l5*,16iX-methylen- 30
19-nor-4-pregnen-3,20-dion
17-Acetoxy-18-methyl- 30
1 5λ,1 6«-methylen-19-nor-
4-pregnen-3,20-dion
17^-Acetoxy-l7a-äthinyl- 0,3
4-östren-3-on
170-Hydroxy-18-methyl- IO
17iX-äthinyl-4 östren-3-on
Die höheren Ester zeichnen sich ferner durch eine protrahierte Wirkung aus, wie am den Ergebnissen des üblichen protrahiertcn Clauberg-Tests hervorgeht. So erweisen sich zum Beispiel 17-Hexanoyloxy-15λ, 16<-x-methylen-19-nor-4-pregnen-3,20-dion (V) und l7-Hexanoyloxy-l8-methyl-15a,l6«-methylen-l9-nor-
4-pregnen-3,20-dion (VlI)1 den entsprechenden Desmethylenverbindungen y
3,20-dion (VI) und lZ-Hexanoyloxy-ie-methyl-lS-nor^-pregnen^O-dion (VIII) deutlich Oberlegen.
Tabelle 2
Lfd. Nr. Substanz
Dosis
[mg]
McPhail-Wert
V
VI
VII
VIII
17:Hexanoyloxy-18-methyl-15;x,16«-methylen-19-nor-4-pregnen-3,20-dion
^-Hexanoyloxy-ie-methyl-lSa.iBa-methylen-19-nor-4-pregnen-3^0-dion
^-Hexanoyloxy-ie-methyM-pregnen-.J^O-dion 3,8 (7. Tag)
2,0 (13. Tag)
33 (7. Tag)
U (13. Tag)
3,5 (8. Tag)
3,2 (8. Tag)
(McPhail-Wert: 1 = keine Wirkung; 4=volle Umwandlung des Endometriums).
Die überlegene gestagene und befruchtungshemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen legt ihre Anwendung in Arzneimitteln bzw. als Arzneimittel oder in bzw. als Kontrazeptiva nahe. Gegenstand der Erfindung sind damit gleichzeitig Arzneimittel bzw. Kontrazeptiva, die die erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff enthalten.
Sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen, zum Beispiel in Kontrazeptionspräparaten Verwendung finden, so werden sie entweder in Kombination mit einer östrogenwirksamen Hormonkomponente, zum Beispiel Äthinylöstradiol, oder als alleinige Wirkkomponente bei einer Dosierung von 0,01 bis 2 mg eingesetzt. Zum Gebrauch werden -iie neuen Verbindungen mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien nach an sich bekannten Methoden zu den ublicfcsn Applikationsformen verarbeitet Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage und für die parenterale Applikation insbesondere ölige Lösungen, wie z. B. Sesamöl oder Rinzinuslösungen, die gegebenenfalls zusätzlich noch ein Verdünnungsmittel, wie z. B. Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, enthalten können. Die Konzentration des Wirkstoffes in den so formulierten Kontrazeptionsmitteln ist abhängig von der Applikationsform. So enthält eine Tablette vorzugsweise 0,01—5 mg, Lösungen zur parenteralen Applikation enthalten 0,1 —10 mg/ml Lösung.
Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung von 15«,16«-Methyl-4-pregnenen der allgemeinen Formel I1 dadurch gekennzeichnet, daß man ein 17-Hydroxy-15«,16«-methylen-4-pregnen der allgemeinen Formel Il
CH3
CO
(H)
worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise verestert.
Die Vcicsterung der 17-ständigen Hydroxygruppe erfolgt nach Methoden, wie sie dem Fachmann geläufig sind. Genannt sei beispielsweise die Veresterung mit einer Säure oder einem reaktionsfiii Ken Säurederivat, wie Säureanhydrid oder -halogenid, oder deren Gemischen in Gegenwart eines stark sauren Veresterungskatalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, Perchlorsäure, Triflüoressigsäure oder in Gegenwart eines basischen Veresterungskatalysators, wie Pyridin, Collidin, Chino-Hn U. ähnliches bei Temperaturen vorzugsweise oberhalb Raumtemperatur.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können, wie an den Beispielen A und B gezeigt wird, wie folgt dargestellt werden:
JO
J
A. 17- Hydroxy-18-me thyl-15«, 16«-methy!en-19-nor-4-pregnen-3,20-dion
46,2 g natürliches 18-Methyl-19-nor-4,16-pregnadien-3,20-dion werden in 23 ml Benzol mit 37,1 g 2,2-DimethyI-13-propandiol und 2,7 g p-Toluolsulfonsäure 6 Stunden mit Wasserabscheider am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft Der i.j erhaltene Rückstand wird an Silicagei chromatographiert und es werden, umkristallisiert aus Diisopropyläther, 28,6 g natürliches 3,3-(2',2'-Dimethyl-1 ',3'-propylendioxy)-18-methyl-19-nor-5,16- bzw. 5(10), 16-pregnadien-20-on vom Schmelzpunkt 145—155°C erhalten.
UV: £243 = 8530.
38,2 g natürliches 33(2',2'-Dimethyl-r3'-propylendioxy)-18-methyl-19-nor-5,16- bzw. 5(10),16-pregnadien-20-on, gelöst in 229 ml Tetrahydrofuran, werden zu einer auf -20° C gekühlten Lösung von 29,2 g Kaliumtertbutylat in 343 ml Dimethylformamid, 57 ml absolutem tertButanol, 225 ml Trimethylphosphit unter Durchlesen von Sauerstoff innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Es wird anschließend eine weitere Stunde bei -200C unter Durchlesen von Sauerstoff nachgerührt. Die Reaktionslösung wird dann in schwach essigsaures Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, gut mit Wasser ausgewaschen, in Methylenchlorid gelöst und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wird an Silicagei chromatographiert und es werden, umkristallisiert aus Diisopropyläther/Methylenchlorid, 15,5 g natürliches 17-Hydroxy-3.3-(2',2'-dimethyl-1 \3'-propylendioxy)- 18-methyl- 19-nor-5,l 5-
bzw. 5(10),l5-pregnadien-20-on vom Schmelzpunkt 202 bis 214°C erhalten.
14,0g natürliches 17-Hydroxy-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-piopylendioxy)-18-methyl 19-nor-5,l5- bzw. 5(10), 15-pregnadien-20-on werden in 140 ml absolutem Te-
50
trahydrofaran gelöst, mit H1Og Lithium-tri-tertbutoxyalanat versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Reaktionslösung wird in Eiswasser eingerührt, mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert Das nach dem Trocknen und Eindampfen erhaltene Rohprodukt wird an Silicagel Chromatographien und es werden 13,0 g natürliches 17,20-Dihydroxy-3,3-(2',2'-dimethyll',3'-propykndioxy)-18-methyl-19-nor-5,15- bzw. 5(10), 15-pregnadien erhalten.
10,4 g natürliches 17,20-Dihydroxy-3,3-(2',2'-dimethyl-1 '^'-propylendioxy)-18-methyl-19-nor-5,l 5- bzw. 5(10),15-pregnadien werden in 185 ml absolutem Äther und 185 ml absolutem Äthylenglykoldimethyläther mit 16,8 ml Methylenjodid und 20,8 g Zink-Kupfer 5 Stunden am Rückfluß erhitzt Es wird dann mit Methylenchlorid verdünnt mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird an Silicagel Chromatographien und es werden 6,8 g natürliches 17,20-Dihydroxy-3,3-(2',2'-dimethyl-1 '3'propylendioxy)-18-methyI-15<x,16ot-methylen-19-nor-5- bzw. 5(10)-pregnen erhalten.
3,0 g natürliches 17,20-Dihydroxy-3,3-(2',2'-dimethyl-1 ',3'-propylendioxy)-l 8-methyl-15«,16«-methylen-19-nor-5- bzw. 5{10)-pregnen werden in 90 ml Dimethylsulfoxid und 8,25 ml Triethylamin unter Rühren bei 15° C innerhalb 15 Minuten mit einer Lösung von 6,0 g Pyridin-SC>3-Komplex in 22,5 ml Dimethylsulfoxid versetzt und anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Es wird dann in schwach essigsaures Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel Chromatographien und es werden 2,8 g natürliches 17-Hydroxy-3,3-(2',2'-di-
methyl-l\3'-propylendioxy)-18-methyl-15«,16a-methylen-19-nor-5- bzw. 5(10)-pregnen-20-on erhalten. 2,4 g natürliches 17-Hydroxy-3,3-(2'.2'-dimethyl-1 ',3'-propylendioxy)-l 8-methyl-15<x,l 6«-methylen-19-nor-5- bzw. 5(10)-pregnen-20-on werden in 120 ml Methanol mit 2,4 g Oxalsäure in 2,4 ml Wasser gelöst, versetzt und 2,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Eiswasserfällung wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlcrid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird aus Essigester umkristallisiert und es werden 1,43 g natürliches 17-Hydroxy-18-methyl-1 5<%,16«-methylen-19-nor-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 207 bis 209,5° C erhalten.
UV: ε240= 17 400.
B. 17-Hydroxy-l5a,l6«-methylen-19-nor-4 p^gnen-3,20-dion
5,0 g 19-Nor-4,16-pregnadien-3,20-dion werden in 250 ml Benzol mit 4,0 g 2,2-Dimethyl-1,3-propandiol und 300 mg p-Toluolsulfonsäure 2 Stunden mit Wasserabscheider am Rückfluß erhitzt. Es wird wie im Beispiel A beschrieben aufgearbeitet. Nach Chromatographie an Silicagel werden 4,9 g 3,3-(2',2'-Dimethyl-r,3'-propylendioxy)-19-nor-5,l6- bzw. 5(IO),16-pregnadien-20-on erhalten.
5,0 g 33-(T,2' Dimethyl- Γ,3'-propylendioxy)- !9-rior-5,16- bzw. 5(IO).16-prcgnadien-20-on werden mit Kalium-tcrt.-butylatlösung. Sauerstoff und Trimethylphosphit bei - 5''C wie im Beispiel A beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet Nach Chromatographie an Silicagel werden, umkristallisiert aus Diisopropylenäther.'Methylenchlorid, 1,5 g i7-Hydroxy-3,3-(2',2'-dimethyll',3'-propylendioxy)-19-nor-5,15- bzw. 5(10),l5-pregnadien-20-on vom Schmelzpunkt 241—249°C erhalten. -
443 g 17-Hydroxy-3,3-(2'2'-dimethyI-l'3'-propylendioxy)-19-nor-5,15- bzw. 5(10)115-pregnadien-20-on werden in 440 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 45 g
ίο Lithium-tri-tert-butoxyalanat wie im Beispiel A beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet Nach Chromatographie an Silicagel werden 37,6 g 17,20-Dihydroxy-
3r3-(2'^'-dimethyl-1 'ß'-propylendioxy)-19-nor-5,15-
bzw. 5(10),15-pregnadien erhalten.
35,6 g 17^0-Dihydroxy-33-(2'^'-dimethyl-l'3'-propylendioxy)-19-nor-5,15- bzw. 5(10), 15-pregnadien werden in 475 ml absolutem Äther und 475 ml absolutem Äthylenglykoldimethyläther mit 573 ml Methylenjodid und 71,2 g Zink-Kupfer 6,5 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Es wird wie im ,.»eispiel A beschrieben aufgearbeitet. Nach Chromatographie an Silicagel werden 17,7 g 17,20-Dihydroxy-:!3-(2'^'-dimethyl-l'^'-propylendioxy)-15«,16«-methyIen-19-nor-5- bzw. 5(10)-pregnen erhalten.
2> <%2g 17,20-Dihydroxy-33-(2'^'-dimethyl-r3'-propylendioxy)-15a,16*-methyIen-19-nor-5- bzw. 5(10)-pregnen werden in 126 ml Dimethylsulfoxid und 11,55 ml Triethylamin unter Rühren bei 15°C innerhalb 20 Minuten mit einer Lösung von 8,4 g Pyridin-SO3-Komplex in 31,5 ml Dimethylsulfoxid versetzt und anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Es wird, wie im Beispiel A beschrieben, aufgearbeitet. Nach Chromatographie an Silicagel werden 3,1 g 17-Hydroxy-3,3-(2',2'-dimei:hyl-r3'-propylendioxy)-
Ιδα,ΙθΛ-τηείίψΙεη-ΙΘ-ηοΓ-δ- bzw. 5(10)-pregnen-20-on erhalten.
3,0 g 17-Hydroxy-3,3-(2'2'-dimethyl-l'3'-propylendioxy)-15«,16a-methylen-19-nor-5- bzw. 5(10)-pregnen-20-on werden in 150 ml Methanol mit 3,0 g Oxal-
4(> säure in 30 ml Wasser, wie im Beispiel A beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Aus Essigester umkristallisiert werden 1,7 g 17-Hydroxy-16«,16a-methylen-19-nor-4-pregnen-3,2-dion vom Schmelzpunkt 199 bis 202,50C erhalten.
UV: E240= 17 000.
Die folgenden Beispiele beschrieben die Erfindung ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
■50 500mg natürliches l7-Hydroxy-!8-methyl-15<x,16amethylen-19-nor-4-pregnen-3,20-dion werden in 10 ml Acetanhydrid mit 250 mg p-Toluolsulfonsäure 18Stund jn in einem Stickstoffstr&m bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann in pyridinhaltiges Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid autgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand zur Enolacetatspaltung in 15 ml Äthanol aufgenommen, mit 1,5 ml 8Vol.%iger Schwefelsäure
m> versetzt und 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Nach Eiswasserfällung wird der Niederschlag abiiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methvlenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an S;'icagel Chromatographien und es wer-
h"> den 205 mg natürliches ^-Aceloxy-IS-mcthyl-l 5λ.16\- metrtylen-19-nor-4-pregncn-3,20-dion vom Schmelzpunkt 163-I65'C erhalten.
UV: f 24n- 17 000.
Beispiel 2
325mg natürliches 17-Hydroxy-18-methyI-l5«,l6«- methylen-19-nor-4-pregnen-3,20-dion werden in IO ml absolutem Benzol und 0,65 ml Capronsäureanhydrid mit 0,003 ml 7O°/oiger Perchlorsäure versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Zur Enolesterspaltung wird der Rückstand in 10 ml Methanol aufgenommen, mit 2,5 ml 2n Salzsäure versetzt und 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Äther verdünnt, mit Wasser neutralgewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel Chromatographien und es werden 260 mg natürliches 17- Hexanoyloxy-18-methvl-15<x, 16«-methylen-19-nor-4-pregnen-3,20-dion als Ol erhalten. UV: €240= 16 400.
Beispiel 3
300 mg natürliches 17-Hydroxy-18-methyl-15<x,I6«- methylen-19-nor-4-pregnen-3,20-dion werden in 10 ml absolutem Benzol und 0,6 ml Caprylsäureanhydrid mit 0,003 ml 70%iger Perchlorsäure versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird, wie im Beispiel 2 beschrieben, aufgearbeitet und auch der Enolester gespalten. Nach Chromatographie an Silicagel werden 210 mg natürliches 1 7-Oktanoyloxy-I8-methyl-15a, J6a-methylen-19-nor-4-pregnen-3,20-dion als Öl erhalten. UV: E240= 16 500.
Beispiel 4
450 mg p
gnen-3,20-dion werden in 9 ml Acetanhydrid mit 225 mg p-Toluolsulfonsäure, wie im Beispiel I beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Chromatographie an Silicagel werden, aus Isopropyläther umkristallisiert, 285 mg 17-Acetoxy-l5«,16a-methylen-19-nor-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 221 -223,50C erhal-K) ten.
UV: 6240= 17 000.
Beispiel 5
500 mg ^-Hydroxy-ISa.iea-methylen-ig-noM-prei) gnen-3,20-dion werden in 15 ml absolutem Benzol und 1 ml Capronsäureanhydrid mit 0,005 ml 70%iger Perchlorsäure versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es wird, wie im Beispiel 2 beschrieben, aufgedibciiei. Nach Ciiruiiiaiugraphie an Siiicagei werden, 2n aus Isopropyläther umkristallisiert, 380 mg 17-Hexano-
yloxy-15«, 16«-methylen-19-nor-4-pregnen-3.20-dion vom Schmelzpunkt 103-104,50C erhalten. UV:E24o=17OOO.
,. Beispiel6
400 mg 17-Hydroxy-I5«,16«-methylen-19-nor-4-pregnen-3,20-dion werden in 15 ml absolutem Benzol und 0,8 ml CaprAiäureanhydrid mit 0,003 ml 70%iger Perchlorsäure, wie im Beispiel 3 beschrieben, umgesetzt jn und aufgearbeitet Nach Chromatographie an Silicagel werden 270 mg ^-Oktanoyloxy-lSix.ieÄ 19-nor-4-pregnen-3,20-dion als öl erhalten. UV: E240= 16 600.

Claims (1)

Patentansprüche:
1.15flc,16<x-Methylen-4-pregnene der allgemeinen Formel I Die Erfindung betrifft 15a,16a-MethyIen-4-pregnene der allgemeinen Formel I
CH3
DE2246462A 1972-09-21 1972-09-21 15 &alpha; , 16 &alpha; -Methylen-4-pregnene, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2246462C3 (de)

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