JPS5811880B2 - １５ アルフア− １６ アルフア− − メチレン −４− プレグネン ノ セイホウ - Google Patents
１５ アルフア− １６ アルフア− − メチレン −４− プレグネン ノ セイホウInfo
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- JPS5811880B2 JPS5811880B2 JP48093796A JP9379673A JPS5811880B2 JP S5811880 B2 JPS5811880 B2 JP S5811880B2 JP 48093796 A JP48093796 A JP 48093796A JP 9379673 A JP9379673 A JP 9379673A JP S5811880 B2 JPS5811880 B2 JP S5811880B2
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- pregnene
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/007—3 membered carbocyclic rings in position 6-7
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式■：
〔式中 Ｒ１はエチル基を表わし Ｒ２はアシル基を表
わす〕の１５α、１６α−メチレン−４−プレグネンの
製法に関する。
わす〕の１５α、１６α−メチレン−４−プレグネンの
製法に関する。
アシル基Ｒ２としては、生理学的に認容性の酸残基、即
ち通常ステロイドアルコールのエステル化に使用される
酸から誘導されるものが該当する。
ち通常ステロイドアルコールのエステル化に使用される
酸から誘導されるものが該当する。
この中にはなかでも炭素原子１〜１８個を有する有機カ
ルボン酸が含まれ、これは脂肪族、脂環族、芳香族又は
複素環式系列に属し、飽和又は不飽和、−塩基性又は多
塩基性であっても良く、及び（又は）置換されていても
良く、その場合置換分の例としてはアルキル基、ヒドロ
キシ基、オクソ基、アミノ基又はハロゲン原子が挙げら
れる。
ルボン酸が含まれ、これは脂肪族、脂環族、芳香族又は
複素環式系列に属し、飽和又は不飽和、−塩基性又は多
塩基性であっても良く、及び（又は）置換されていても
良く、その場合置換分の例としてはアルキル基、ヒドロ
キシ基、オクソ基、アミノ基又はハロゲン原子が挙げら
れる。
また常用の無機酸もこの中に包含される。
本発明による化合物は重要なホルモン性質を有する。
例えばプロゲステロン活性中の１７−アセトキシ−１５
α、１６α−メチレン−１９−ツルー４−プレグネン−
３，２０−ジオン（Ｉ）（参考）及び１７−アセトキシ
−１８−メチル−１５α。
α、１６α−メチレン−１９−ツルー４−プレグネン−
３，２０−ジオン（Ｉ）（参考）及び１７−アセトキシ
−１８−メチル−１５α。
１６α−メチレン−１９−ノループレクネンー３ぐ２０
−ジオン（Ｉｆ）は明らかに公知の黄体ホルモンよりも
優れていることが証明されている。
−ジオン（Ｉｆ）は明らかに公知の黄体ホルモンよりも
優れていることが証明されている。
これらは皮下投与での愛好抑制試験で、１７β−アセト
キシ−１７α−エチニル−４−ニストレン−３−オン（
■）及び１７β−ヒドロキシ−１８〜メチル−１７α−
エチニル−４−ニストレン−３−オン（■）との次に掲
げる比較から明らかな様に公知化合物よりも優れた作用
を示す。
キシ−１７α−エチニル−４−ニストレン−３−オン（
■）及び１７β−ヒドロキシ−１８〜メチル−１７α−
エチニル−４−ニストレン−３−オン（■）との次に掲
げる比較から明らかな様に公知化合物よりも優れた作用
を示す。
更に、高級エステルは常用のクラウベルク（Ｃｌａｕｂ
ｅｒｇ ）の遅延性試験の結果から明らかな一連延性作
用に優れている。
ｅｒｇ ）の遅延性試験の結果から明らかな一連延性作
用に優れている。
例えば１７−ヘキサツイルオキシー１５α、１６α−メ
チレン−１９−ツルー４−プレグネン−３，２０−ジオ
ン（■）（参考）及び１７−ヘキサノイルオキシ−１８
−メチル−１５α、１６α−メチレン−１９−ツルー４
−プレグネン−３，２０−ジオン（■）は相応するデス
メチレン化合物１７−ヘキサノイルオキシ−１９−ツル
ー４−プレグネン−３，２０−ジオン（ＶＩ）及び１７
−ヘキサノイルオキシ−１８−メチル−１９−ツルー４
−プレグネン−３，２０−ジオン帽よりも明らかに優れ
ていると証明されている。
チレン−１９−ツルー４−プレグネン−３，２０−ジオ
ン（■）（参考）及び１７−ヘキサノイルオキシ−１８
−メチル−１５α、１６α−メチレン−１９−ツルー４
−プレグネン−３，２０−ジオン（■）は相応するデス
メチレン化合物１７−ヘキサノイルオキシ−１９−ツル
ー４−プレグネン−３，２０−ジオン（ＶＩ）及び１７
−ヘキサノイルオキシ−１８−メチル−１９−ツルー４
−プレグネン−３，２０−ジオン帽よりも明らかに優れ
ていると証明されている。
本発明による化合物の優れた黄体ホルモン及び愛好抑制
作用は医薬中で、もしくは医薬として又は避妊薬中で、
もしくは避妊薬として使用される。
作用は医薬中で、もしくは医薬として又は避妊薬中で、
もしくは避妊薬として使用される。
従って本発明の目的は、同時に本発明による化合物を作
用物質として含有する医薬もしくは避妊薬である。
用物質として含有する医薬もしくは避妊薬である。
本発明による化合物を例えば避妊製剤中で使用する場合
、エストロゲン作用を持つホルモン成分、例えばエチニ
ルオストラジオールと組合せるか、又は単独の作用成分
として０．０１〜２ｒｎ９の用量で使用する。
、エストロゲン作用を持つホルモン成分、例えばエチニ
ルオストラジオールと組合せるか、又は単独の作用成分
として０．０１〜２ｒｎ９の用量で使用する。
普通、この新規化合物はガレーヌス製薬で常用の添加物
、即ち賦形物質及び矯味料とともに自体公知の方法によ
り常用の投与形に加工する。
、即ち賦形物質及び矯味料とともに自体公知の方法によ
り常用の投与形に加工する。
経口投与としては、殊に錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬
、懸濁液又は溶液が、これに該当し、かつ腸管外投与と
しては殊に油性溶液、例えばゴマ油−又はヒマシ油溶液
が該当するが、この油性溶液は場合により付加的に希釈
剤、例えば安息香酸ベンジルエステル又はベンジルアル
コールヲ含有していても良い。
、懸濁液又は溶液が、これに該当し、かつ腸管外投与と
しては殊に油性溶液、例えばゴマ油−又はヒマシ油溶液
が該当するが、この油性溶液は場合により付加的に希釈
剤、例えば安息香酸ベンジルエステル又はベンジルアル
コールヲ含有していても良い。
このように加工された避妊剤中の作用物質の濃度は投与
形に依存する６錠剤は有利には０．０１〜５ｒｒ１９、
腸管外投与のための溶液は溶液１ｗＬｌにつき０．１〜
１０ｍ９を含有する。
形に依存する６錠剤は有利には０．０１〜５ｒｒ１９、
腸管外投与のための溶液は溶液１ｗＬｌにつき０．１〜
１０ｍ９を含有する。
本発明は一般式■の１５α、１６α−メチレン−４−プ
レグネンの製法に関し、該製法は一般式： 〔式中、Ｒ１は前記のものを表わす〕の１７−ヒドロキ
シ−１５α、１６α−メチレン−４−プレグネンを自体
公知の方法でエステル化することを特徴とする。
レグネンの製法に関し、該製法は一般式： 〔式中、Ｒ１は前記のものを表わす〕の１７−ヒドロキ
シ−１５α、１６α−メチレン−４−プレグネンを自体
公知の方法でエステル化することを特徴とする。
１７位のヒドロキシ基のエステル化は専門家に熟知の方
法により実施する。
法により実施する。
例えば、酸又は反応性の酸誘導体、例えば無水酸又は酸
ハロゲン化物、又はこれらの混合物との、強酸のエステ
ル化触媒例えばｐ−）ルオールスルホン酸、過塩素酸、
トリフルオル酢酸の存在で、又は塩基性エステル化触媒
、例えばピリジン、コリジン、キノリン等の存在で有利
には室温より高い温度でのエステル化が挙げられる。
ハロゲン化物、又はこれらの混合物との、強酸のエステ
ル化触媒例えばｐ−）ルオールスルホン酸、過塩素酸、
トリフルオル酢酸の存在で、又は塩基性エステル化触媒
、例えばピリジン、コリジン、キノリン等の存在で有利
には室温より高い温度でのエステル化が挙げられる。
一般式■の出発化合物は例Ａ及びＢで示す様に次の様に
して製造することができる。
して製造することができる。
Ａ：１７−ヒドロキシ−１８−メチル−１５α。
１６α−メチレン−１９−ツルー４−プレグネン−３，
２０−ジオン 天然の１８−メチル−１９−ツルー４，１６−プレグナ
ジェン−３，２０−ジオン４６．ｌをペンゾール２．５
１中で２，２−ジメチル−１，３−）フロパンジオール
３７．１ｇ及びｐ−ドルオールスルホン酸２．７ｇとと
もに６時間水分離器を用いて還流加熱する。
２０−ジオン 天然の１８−メチル−１９−ツルー４，１６−プレグナ
ジェン−３，２０−ジオン４６．ｌをペンゾール２．５
１中で２，２−ジメチル−１，３−）フロパンジオール
３７．１ｇ及びｐ−ドルオールスルホン酸２．７ｇとと
もに６時間水分離器を用いて還流加熱する。
冷却後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発乾
固する。
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発乾
固する。
このようにして得られる残渣にシリカゲルでのクロマト
グラフィー処理を施し、ジイソプロピルエーテルから再
結晶して、融点１４５〜１５５℃の天然の３゜３− （
２’ 、２’−ジメチル−１′、３′−プロピレンジオ
キシ）−１８−メチル−１９−ツルー５゜１６−もしく
は５（１０）、１６−プレグナジェン−２０−オン２８
．６ｇが得られる。
グラフィー処理を施し、ジイソプロピルエーテルから再
結晶して、融点１４５〜１５５℃の天然の３゜３− （
２’ 、２’−ジメチル−１′、３′−プロピレンジオ
キシ）−１８−メチル−１９−ツルー５゜１６−もしく
は５（１０）、１６−プレグナジェン−２０−オン２８
．６ｇが得られる。
ＵＶ ： ｇ２４３＝＝８５３０゜
テトラヒドロフラン２２９ｍ１中に溶かした天然の３．
３−（２’、２’−ジメチル−１′、３′−プロピレン
ジオキシ）−１８−メチル−１９−ツルー５，１６−も
しくは５（１０）、１６−プレグナジェン−２０−オン
３８．２ｇを一２０℃に冷却した、ジメチルホルムアミ
ド３４３ｍ１．無水第三ブタノール５７ｒＩＬ１１トリ
メチルホスフアイト２２．９ｗＬｌ中のカリウム−第三
ブチレー）２９．２．９の溶液に酸素導通下に３０分以
内に滴下する。
３−（２’、２’−ジメチル−１′、３′−プロピレン
ジオキシ）−１８−メチル−１９−ツルー５，１６−も
しくは５（１０）、１６−プレグナジェン−２０−オン
３８．２ｇを一２０℃に冷却した、ジメチルホルムアミ
ド３４３ｍ１．無水第三ブタノール５７ｒＩＬ１１トリ
メチルホスフアイト２２．９ｗＬｌ中のカリウム−第三
ブチレー）２９．２．９の溶液に酸素導通下に３０分以
内に滴下する。
引続き更に１時間、−２０℃で酸素導通下に後攪拌する
。
。
次いで反応溶液を弱酢酸酸性の氷水中に攪拌混入し、生
じる沈殿物を濾取し、水で十分に洗浄し、塩化メチレン
に溶かし、硫酸ナトリウム上で乾燥する。
じる沈殿物を濾取し、水で十分に洗浄し、塩化メチレン
に溶かし、硫酸ナトリウム上で乾燥する。
蒸発後得られる残渣にシリカゲルでのクロマトグラフィ
ー処理を施し、ジイソプロピルエーテル／塩化メチレン
から再結晶して融点２０２〜２１４℃の天然の１７−ヒ
ドロキシ−３，３−（２’。
ー処理を施し、ジイソプロピルエーテル／塩化メチレン
から再結晶して融点２０２〜２１４℃の天然の１７−ヒ
ドロキシ−３，３−（２’。
２′−ジメチル−１′、３／−プロピレンジオキシ）−
１８−メチル−１９−ツルー５，１５−もしくは５（１
０）、１５−プレグナジェン−２０−オン１５．５ｇが
得られる。
１８−メチル−１９−ツルー５，１５−もしくは５（１
０）、１５−プレグナジェン−２０−オン１５．５ｇが
得られる。
天然の１７−ヒドロキシ−３，３−（２’、２’−ジメ
チル−１′、３′−プロピレンジオキシ）−１８−メチ
ル−１９−ツルー５，１５−もしくは５（１０）、１５
−プレグナジェン−２０−オフ１４．Ｏｇを無水テトラ
ヒドロフラン１４０ｍ１中に溶かし、リチウム−トリー
第三ブトキシアラネート１４．０ｇを加えて１時間室温
で放置する。
チル−１′、３′−プロピレンジオキシ）−１８−メチ
ル−１９−ツルー５，１５−もしくは５（１０）、１５
−プレグナジェン−２０−オフ１４．Ｏｇを無水テトラ
ヒドロフラン１４０ｍ１中に溶かし、リチウム−トリー
第三ブトキシアラネート１４．０ｇを加えて１時間室温
で放置する。
反応溶液を氷水中に攪拌混入し、希硫酸で酸性にして塩
化メチレンで抽出する。
化メチレンで抽出する。
乾燥及び蒸発後得られる粗生成物をシリカゲルでのクロ
マトグラフィー処理を施し、天然の１７，２０ξ−ジヒ
ドロキシ−３，３−（２′、２′−ジメチル−１′、３
′−プロピレンジオキシ）−１８−メチル−１９−ツル
ー５゜１５−もしくは５（１０）、１５−プレグナジェ
ン１３．０ｙが得られる。
マトグラフィー処理を施し、天然の１７，２０ξ−ジヒ
ドロキシ−３，３−（２′、２′−ジメチル−１′、３
′−プロピレンジオキシ）−１８−メチル−１９−ツル
ー５゜１５−もしくは５（１０）、１５−プレグナジェ
ン１３．０ｙが得られる。
天然の１７，２０ξ−ジヒドロキツー３，３−（２／、
２／−ジメチル−１′、３′−プロピレンジオキシ）−
１８−メチル−１９−ツルー５，１５−もしくは５（１
０）、１５−プレグナジェン１０．４．！ｉｉ’を無水
エーテル１８５ｍ、ｌ及び無水エチレングリコールジメ
チルエーテル１８５ＴＬｌ中で沃化メチレン１６．８Ｔ
ｒＬｌ及び亜鉛−銅２０．８ｇとともに５時間還流加熱
する。
２／−ジメチル−１′、３′−プロピレンジオキシ）−
１８−メチル−１９−ツルー５，１５−もしくは５（１
０）、１５−プレグナジェン１０．４．！ｉｉ’を無水
エーテル１８５ｍ、ｌ及び無水エチレングリコールジメ
チルエーテル１８５ＴＬｌ中で沃化メチレン１６．８Ｔ
ｒＬｌ及び亜鉛−銅２０．８ｇとともに５時間還流加熱
する。
次いで、塩化メチレンで希釈し、飽和塩化アンモニウム
溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空
中で蒸発乾固する。
溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空
中で蒸発乾固する。
残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー処理を施し、
天然の１７，２０ξ−ジヒドロキシ−３，３−（２′、
２′−ジメチル−１′、３′−プロピレンジオキシ）−
１８−メチル−１５α、１６α−メチレン−１９−ツル
ー５−もしくは５（１０）−プレグネン６．８ｇが得ら
れる。
天然の１７，２０ξ−ジヒドロキシ−３，３−（２′、
２′−ジメチル−１′、３′−プロピレンジオキシ）−
１８−メチル−１５α、１６α−メチレン−１９−ツル
ー５−もしくは５（１０）−プレグネン６．８ｇが得ら
れる。
天然の１７，２０ξ−ジヒドロキシ−３，３−（２／、
２／−ジメチル−１′、３′−プロピレンジオキシ）−
１８−メチル−１５α、１６α−メチレン−１９−ツル
ー５−もしくは５α０）−プレグネン３．０ｇにジメチ
ルスルホキシド９０ｙｄ及びトリ、エチルアミン８．２
５ｍ１中で攪拌下、１５℃テ１５分以内にジメチルスル
ホキシド２２．５ｍ１ｍ１ジピリジン−８Ｏ３錯、０ｇ
の溶液を加え、引続き１時間室温で後攪拌する。
２／−ジメチル−１′、３′−プロピレンジオキシ）−
１８−メチル−１５α、１６α−メチレン−１９−ツル
ー５−もしくは５α０）−プレグネン３．０ｇにジメチ
ルスルホキシド９０ｙｄ及びトリ、エチルアミン８．２
５ｍ１中で攪拌下、１５℃テ１５分以内にジメチルスル
ホキシド２２．５ｍ１ｍ１ジピリジン−８Ｏ３錯、０ｇ
の溶液を加え、引続き１時間室温で後攪拌する。
次いで、弱酢酸酸性氷水中に攪拌混入し、生じる沈殿物
を濾取し、水で洗浄し、２かつ塩化メチレンに吸収させ
る。
を濾取し、水で洗浄し、２かつ塩化メチレンに吸収させ
る。
乾燥及び蒸発後残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ
ー処理を施し、天然の１７−ヒドロキシ−３，３−（２
’。
ー処理を施し、天然の１７−ヒドロキシ−３，３−（２
’。
２′−ジメチル−１′、３′−プロピレンジオキシ）−
１８−メチル−１５α、１６α−メチレン−１９−ツル
ー５−もしくは５α０）−プレグネン−２０−オン２．
８ｇが得られる。
１８−メチル−１５α、１６α−メチレン−１９−ツル
ー５−もしくは５α０）−プレグネン−２０−オン２．
８ｇが得られる。
天然の１７−ヒドロキシ−３，３−（２’、２’−ジメ
チル−１／、３／−プロピレンジオキシ）−１８−メチ
ル−１５α、１６α−メチレン−１９−ツルー５−もし
くは５（ｔｏ）−プレグネン−２０−オン２．４ｇにメ
タノール１２０ｍＡ中で水２．４ｍｌ中に溶けた蓚酸２
．４ｇを加え、２．５時間還流加熱する。
チル−１／、３／−プロピレンジオキシ）−１８−メチ
ル−１５α、１６α−メチレン−１９−ツルー５−もし
くは５（ｔｏ）−プレグネン−２０−オン２．４ｇにメ
タノール１２０ｍＡ中で水２．４ｍｌ中に溶けた蓚酸２
．４ｇを加え、２．５時間還流加熱する。
氷水沈殿後生じる沈殿物を濾取し、水で洗浄し、かつ塩
化メチレンに取る。
化メチレンに取る。
乾燥及び蒸発後酢酸エステルから再結晶して融点２０７
−２０９．５℃の天然の１７−ヒドロキシ−１８−メチ
ル−１５α、１６α−メチレン−１９−ツルー４−プレ
グネン−３，２０−ジオン１．４３．！ｌｉ’が得られ
る。
−２０９．５℃の天然の１７−ヒドロキシ−１８−メチ
ル−１５α、１６α−メチレン−１９−ツルー４−プレ
グネン−３，２０−ジオン１．４３．！ｌｉ’が得られ
る。
Ｕ■：ε、ｏ：１７４００゜
Ｂ：１７−ヒドロキシ−１５α、１６α−メチレン−１
９−ツルー４−プレグネン−３，２０−ジオン １９−ツルー４，１６−プレグナジェン−３゜２０−ジ
オン５．Ｏｇをペンゾール２５０ＴＬｌ中で２゜２−ジ
メチル−１，３−プロパンジオール４．（Ｂｉ’及びｐ
−ドルオールスルホン酸３００ｍ１とともに２時間水分
離器を用いて還流加熱する。
９−ツルー４−プレグネン−３，２０−ジオン １９−ツルー４，１６−プレグナジェン−３゜２０−ジ
オン５．Ｏｇをペンゾール２５０ＴＬｌ中で２゜２−ジ
メチル−１，３−プロパンジオール４．（Ｂｉ’及びｐ
−ドルオールスルホン酸３００ｍ１とともに２時間水分
離器を用いて還流加熱する。
例Ａに記載した様にして後処理をする。
シリカゲルでのクロマトグラフィー処理後３．３−（２
’、２’−ジメチル−１′、３′−プロピレンジオキシ
）−１９−ツルー５，１６−もしくは５（１０）、１６
−プレグナジェン−２０−オン４．９ｇが得られる。
’、２’−ジメチル−１′、３′−プロピレンジオキシ
）−１９−ツルー５，１６−もしくは５（１０）、１６
−プレグナジェン−２０−オン４．９ｇが得られる。
Ｕ■：ε２３９＝９２ＱＱ。
３．３−（２’、２’−ジメチル−１７，３／−プロピ
レンジオキシ）−１９−ツルー５，１６−もしくは５（
１０）、１６−プレグナジェン−２０−オン５３０ｇを
カリウム−第三ブチレート溶液、酸素及びトリメチルホ
スファイトと一５℃で例Ａに記載した様にして反応させ
、後処理する。
レンジオキシ）−１９−ツルー５，１６−もしくは５（
１０）、１６−プレグナジェン−２０−オン５３０ｇを
カリウム−第三ブチレート溶液、酸素及びトリメチルホ
スファイトと一５℃で例Ａに記載した様にして反応させ
、後処理する。
シリカゲルでのクロマトグラフィー処理後ジイソプロピ
ルエーテル／塩化メチレンから再結晶して融点２４１〜
２４９℃の１７−ヒドロキシ−３，３（２’。
ルエーテル／塩化メチレンから再結晶して融点２４１〜
２４９℃の１７−ヒドロキシ−３，３（２’。
２′−ジメチル−１′、３′−プロピレンジオキシ）−
１９−ツルー５，１５−もしくは５α１．１５−プレグ
ナジェン−２０−オン１．５ｇが得られる。
１９−ツルー５，１５−もしくは５α１．１５−プレグ
ナジェン−２０−オン１．５ｇが得られる。
１７−ヒドロキシ−３，３−（２’、２’−ジメチル−
１′、３′−プロピレンジオキシ）−１９−ツルー５，
１５−もしくは５（１０）、１５−プレグナジェン−２
０−オン４４．５ｇを無水テトラヒドロフラン４４０ｍ
１中でリチウム−トリー第三ブトキシアラネート４５．
！ｉ’と例Ａに記載した様にして反応させ、後処理する
。
１′、３′−プロピレンジオキシ）−１９−ツルー５，
１５−もしくは５（１０）、１５−プレグナジェン−２
０−オン４４．５ｇを無水テトラヒドロフラン４４０ｍ
１中でリチウム−トリー第三ブトキシアラネート４５．
！ｉ’と例Ａに記載した様にして反応させ、後処理する
。
シリカゲルでのクロマトグラフィー処理後１７，２０ξ
−ジヒドロキシ−３゜３−（２’、２’−ジメチル−１
７，３′−プロピレンジオキシ）−１９−ツルー５，１
５−もしくは５（１０）、１５−プレグナジェン３７．
６９が得られる。
−ジヒドロキシ−３゜３−（２’、２’−ジメチル−１
７，３′−プロピレンジオキシ）−１９−ツルー５，１
５−もしくは５（１０）、１５−プレグナジェン３７．
６９が得られる。
１７．２０ξ−ジヒドロキシ−３，３−（２’。
２′−ジメチル−１′、３′−プロピレンジオキシ）−
１９−ツルー５，１５−もしくは５（１０）、１５−プ
レグナジェン３５．６ｇを無水エーテル４７５ｍ１及び
無水エチレングリコールジメチルエーテル４７５Ｔｌｌ
中で沃化メチレン５７．３ｍｌ及び亜鉛−銅７１．２ｆ
！とともに６．５時間攪拌下に還流加熱する。
１９−ツルー５，１５−もしくは５（１０）、１５−プ
レグナジェン３５．６ｇを無水エーテル４７５ｍ１及び
無水エチレングリコールジメチルエーテル４７５Ｔｌｌ
中で沃化メチレン５７．３ｍｌ及び亜鉛−銅７１．２ｆ
！とともに６．５時間攪拌下に還流加熱する。
例Ａに記載した様にして後処理する。
シリカゲルでのクロマトグラフィー処理後１７，２０ξ
−ジヒドロキシ−３，３−（２’、２’−ジメチル−１
′、３′−プロピレンジオキシ）−１５α、１６α−メ
チレン−１９−ノル５−もしくは５００）−プレグネン
１７．７ｇが得られる。
−ジヒドロキシ−３，３−（２’、２’−ジメチル−１
′、３′−プロピレンジオキシ）−１５α、１６α−メ
チレン−１９−ノル５−もしくは５００）−プレグネン
１７．７ｇが得られる。
１７．２０ξ−ジヒドロキシ−３、３−（２’。
２′−ジメチル−１′、３′−プロピレンジオキシ）−
１５α、１６α−メチレン−１９−ツルー５−もしくは
５００）−プレグネン４．２ｇにジメチルスルホキシド
１２６ｍ１及びトリエチルアミン１１．５５ｍ１中で攪
拌下、１５℃で２０分以内にジメチルスルホキシド３１
．５ｍｌ中のピリジン−８Ｏ３錯体８，４ｇの溶液を加
え、引続き１時間室温で後攪拌する。
１５α、１６α−メチレン−１９−ツルー５−もしくは
５００）−プレグネン４．２ｇにジメチルスルホキシド
１２６ｍ１及びトリエチルアミン１１．５５ｍ１中で攪
拌下、１５℃で２０分以内にジメチルスルホキシド３１
．５ｍｌ中のピリジン−８Ｏ３錯体８，４ｇの溶液を加
え、引続き１時間室温で後攪拌する。
例Ａで記載した様にして後処理する。
シリカゲルでのクロマトグラフィー処理後１７−ヒドロ
キシ−３，３−（２’、２’−ジメチル−１／、３／−
プロピレンジオキシ）−１５α、１６α−メチレン−１
９−ツルー５−もしくは５００）−プレグネン−２０−
オン３．１ｇが得られる。
キシ−３，３−（２’、２’−ジメチル−１／、３／−
プロピレンジオキシ）−１５α、１６α−メチレン−１
９−ツルー５−もしくは５００）−プレグネン−２０−
オン３．１ｇが得られる。
１７−ヒドロキシ−３，３−（２’、２’−ジメチル−
１′、３′−プロピレンジオキシ）−１５α。
１′、３′−プロピレンジオキシ）−１５α。
１６α−メチレン−１９−ツルー５−もしくは５００）
−プレグネン−２０−オン３．Ｏｙをメタノール１５０
ｒｆＬｌ中で水３０ｒｕｌ中の蓚酸３．０ｇと例Ａに記
載した様にして反応させ、後処理する。
−プレグネン−２０−オン３．Ｏｙをメタノール１５０
ｒｆＬｌ中で水３０ｒｕｌ中の蓚酸３．０ｇと例Ａに記
載した様にして反応させ、後処理する。
酢酸エステルから再結晶して融点１９９〜２０２．５℃
の１７−ヒドロキシ−１５α、１６α−メチレン−１９
−ツルー４−プレグネン−３，２０−ジオン１．７ｇが
得られる。
の１７−ヒドロキシ−１５α、１６α−メチレン−１９
−ツルー４−プレグネン−３，２０−ジオン１．７ｇが
得られる。
Ｕ Ｖ ： （２４ｏ＝ １７０００ 。
次に、実施例につき本発明を詳説するが、本発明はこれ
に限定されるものではない。
に限定されるものではない。
例１
天然の１７−ヒドロキシ−１８−メチル−１５α。
１６α−メチレン−１９−ツルー４−プレグネン−３，
２０−ジオ７５００ｍ９を無水酢酸１０ｍＡ中でｐｌル
オールスルホン酸２５０ｒｎ９とともに１８時間、窒素
流中、室温で攪拌する。
２０−ジオ７５００ｍ９を無水酢酸１０ｍＡ中でｐｌル
オールスルホン酸２５０ｒｎ９とともに１８時間、窒素
流中、室温で攪拌する。
次いで、ピリジン含有氷水中に攪拌混入し、生じた沈殿
物を吸引濾過し、水で洗浄し、かつ塩化メチレンに吸収
させる。
物を吸引濾過し、水で洗浄し、かつ塩化メチレンに吸収
させる。
乾燥及び蒸発後残渣を酢酸エノール分解のためにエタノ
ール１５ｒｎｌ中に吸収させ、８容量％の硫酸１．５ｍ
ｌを加え、かつ３０分、還流加熱する。
ール１５ｒｎｌ中に吸収させ、８容量％の硫酸１．５ｍ
ｌを加え、かつ３０分、還流加熱する。
氷水沈殿後沈殿物を濾取し、水で洗浄して塩化メチレン
に吸収させる。
に吸収させる。
乾燥及び蒸発後残渣にシリカゲルでのクロマトグラフィ
ー処理をすると融点１６３〜１６５°Ｃの天然の１７−
アセトキシ−１８−メチル−１５α、１６α−メチレン
−１９−ツルー４−プレグネン−３，２０−ジオン２０
５■が得られる。
ー処理をすると融点１６３〜１６５°Ｃの天然の１７−
アセトキシ−１８−メチル−１５α、１６α−メチレン
−１９−ツルー４−プレグネン−３，２０−ジオン２０
５■が得られる。
ＵＶ ： ６２４ｏ＝ １７０００ 。
例２
天然の１７−ヒドロキシ−１８−メチル−１５α。
１６α−メチレン−１９−フルー４−プレグネン−３，
２０−ジオン３２５ｇに無水ペンゾール１０ｍ１及び無
水カプロン酸０．６５ｒＩＬｌ中で７０％の過塩素酸０
．００３ＷＬＪを加え、かつ２時間室温で攪拌する。
２０−ジオン３２５ｇに無水ペンゾール１０ｍ１及び無
水カプロン酸０．６５ｒＩＬｌ中で７０％の過塩素酸０
．００３ＷＬＪを加え、かつ２時間室温で攪拌する。
次いで、エーテルで希釈し、水で洗浄し、乾燥して蒸発
乾固する。
乾固する。
エノールエステル分解のために残渣をメタノール１０ｒ
ｎｌに吸収させ、２Ｎ塩酸２．５ ｍｌを加え、１時間
還流加熱する。
ｎｌに吸収させ、２Ｎ塩酸２．５ ｍｌを加え、１時間
還流加熱する。
冷却後エーテルで希釈し、水で中性になるまで洗浄し、
乾燥して蒸発乾固する。
乾燥して蒸発乾固する。
残渣にシリカゲルでのクロマトグラフィー処理を施し、
天然の１７−ヘキサノイルオキシ−１８−メチル−１５
α、１６α−メチレン−１９−ツルー４−プレグネン−
３，２０−ジオン２６０〜が油状物として得られる。
天然の１７−ヘキサノイルオキシ−１８−メチル−１５
α、１６α−メチレン−１９−ツルー４−プレグネン−
３，２０−ジオン２６０〜が油状物として得られる。
ＵＶ：ε２４ｏ二１６４００ 。
例３
天然の１７−ヒドロキシ−１８−メチル−１５α。
１６α−メチレン−１９−ツルー４−プレグネン−３；
２０−ジオン３００■を無水ペンゾール１．０ｍｌ及び
無水カプリル酸０．６ｍｌ中で７０％の過塩素酸０．０
３ｍ１を加え、２時間室温で攪拌する。
２０−ジオン３００■を無水ペンゾール１．０ｍｌ及び
無水カプリル酸０．６ｍｌ中で７０％の過塩素酸０．０
３ｍ１を加え、２時間室温で攪拌する。
例２に記載した様にして後処理し、かつエノールエステ
ルを分解する。
ルを分解する。
シリカゲルでのクロマトグラフィー処理後、天然の１７
−オフタライルオキシ−１８−メチル−１５α、１６α
−メチレン−１９−ツルー４−プレグネン−３，２０−
ジオン２１０〜が油状物として得られる。
−オフタライルオキシ−１８−メチル−１５α、１６α
−メチレン−１９−ツルー４−プレグネン−３，２０−
ジオン２１０〜が油状物として得られる。
ＵＶ ： ε２４０＝１６５００゜
例 ４（参考）
１７−ヒドロキシ−１５α、１６α−メチレン−１９−
ツルー４−プレグネン−３，２０−ジオン４５０■を無
水酢酸９１ｎｌ中でｐ−ｔ−ルオールスルホン酸２２５
■と例１で記載した様にして反応させて後処理をする。
ツルー４−プレグネン−３，２０−ジオン４５０■を無
水酢酸９１ｎｌ中でｐ−ｔ−ルオールスルホン酸２２５
■と例１で記載した様にして反応させて後処理をする。
シリカゲルでのクロマトグラフィー処理後、イソプロピ
ルエーテルから再結晶して融点２２１〜２２３．５℃の
１７−アセトキシ−１５α、１６α−メチレン−１９−
ツルー４−プレグネン−３，２０−ジオン２８５■が得
られる。
ルエーテルから再結晶して融点２２１〜２２３．５℃の
１７−アセトキシ−１５α、１６α−メチレン−１９−
ツルー４−プレグネン−３，２０−ジオン２８５■が得
られる。
ＵＶ： ε２４ｏ−１７０００
例 ５（参考）
１７−ヒドロキシ−１５α、１６α−メチレン−１９−
ツルー４−プレグネン−３，２０−ジオン５００■を無
水ペンゾール１５ｍ１及び無水カプロン酸１ｍｌ中で７
０％の過塩素酸０．００５ｍ１を加え、１時間室温で攪
拌する。
ツルー４−プレグネン−３，２０−ジオン５００■を無
水ペンゾール１５ｍ１及び無水カプロン酸１ｍｌ中で７
０％の過塩素酸０．００５ｍ１を加え、１時間室温で攪
拌する。
例２に記載した様にして後処理をする。
シリカゲルでのクロマトグラフィー処理後、イソプロピ
ルエーテルから再結晶して融点１０３〜１０４．５℃の
１７−ヘキサツイルオキシー１５α、１６α−メチレン
−１９−ツルー４−プレグネン−３，２０−ジオン３８
０ＷＬｌが得られる。
ルエーテルから再結晶して融点１０３〜１０４．５℃の
１７−ヘキサツイルオキシー１５α、１６α−メチレン
−１９−ツルー４−プレグネン−３，２０−ジオン３８
０ＷＬｌが得られる。
ＵＶ：ε２４ｏ−１７０００
例 ６（参考）
１７−ヒドロキシ−１５α、１６α−メチレン−１９−
ツルー４−プレグネン−３，２０−ジオン４００■を無
水ペンゾール１５ｒｒＬｌ及び無水カプリル酸０．８ｒ
ＩＬｌ中で７０％の過塩素酸０．００３ｍ１と例３に記
載した様にして反応させ、後処理する。
ツルー４−プレグネン−３，２０−ジオン４００■を無
水ペンゾール１５ｒｒＬｌ及び無水カプリル酸０．８ｒ
ＩＬｌ中で７０％の過塩素酸０．００３ｍ１と例３に記
載した様にして反応させ、後処理する。
シリカゲルでのクロマトグラフィー処理後、１７−オフ
タライルオキシ−１５α、１６α−メチレン−１９−ツ
ルー４−プレグネン−３，２０−ジオン２７０〜が油状
物として得られる。
タライルオキシ−１５α、１６α−メチレン−１９−ツ
ルー４−プレグネン−３，２０−ジオン２７０〜が油状
物として得られる。
ＵＶ ： ｅ２．ｏ＝１６６００
例７
１７−ヒドロキシ−１８−メチル−１５α。
１６α−メチレン−１９−シノー４−プレグネン−３，
２０−ジオン１ｇを５℃で無水ペンゾール３０ｒＩＬｌ
及び無水トリフルオル酢酸１．１ｍｌ！中のウンデシル
酸１．２ｇから成る混合物に５℃で添加し、２時間６０
℃に加温する。
２０−ジオン１ｇを５℃で無水ペンゾール３０ｒＩＬｌ
及び無水トリフルオル酢酸１．１ｍｌ！中のウンデシル
酸１．２ｇから成る混合物に５℃で添加し、２時間６０
℃に加温する。
冷却後エーテルで希釈し、溶液を順次飽和炭酸水素ナト
リウム溶液、ＩＮ苛性ソーダ溶液及び水で洗浄し、乾燥
し、０ 真空中で蒸発する。
リウム溶液、ＩＮ苛性ソーダ溶液及び水で洗浄し、乾燥
し、０ 真空中で蒸発する。
残渣をメタノール２０ＴＬｌ中に溶かし、濃塩酸’０．
２ｍｌを加え、４５分還流下に加熱する。
２ｍｌを加え、４５分還流下に加熱する。
溶液をエーテルで希釈し、水で中性になるまで洗浄し、
真空中で蒸発する。
真空中で蒸発する。
珪酸ゲルでのクロマトグラフィー処理後１７−ウンデカ
ノイルオキシ−１８−メチル−１５α、１６α−メチレ
ン−１９−ツルー４−プレグネン−３，２０−ジオン０
．９ｇが油状物として得られる。
ノイルオキシ−１８−メチル−１５α、１６α−メチレ
ン−１９−ツルー４−プレグネン−３，２０−ジオン０
．９ｇが油状物として得られる。
ＵＶ：ε２４ｏ−１６７００
例 ８（参考）
コリジン１９ｍ１！及び無水ラウリン酸５ｇ中の１７−
ヒドロキシ−１５α、１６α−メチレン−１９−ツルー
４−プレグネン−３，２０−ジオン９１０■の溶液を５
時間窒素下で沸騰加熱する。
ヒドロキシ−１５α、１６α−メチレン−１９−ツルー
４−プレグネン−３，２０−ジオン９１０■の溶液を５
時間窒素下で沸騰加熱する。
冷却後氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。
抽出物を希塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗い
、乾燥し、真空中で蒸発する。
、乾燥し、真空中で蒸発する。
残渣に珪酸ゲルでのクロマトグラフィー処理を施す。
１７−ドゾカノイルオキシー１５α、１６α−メチレン
−１９−ツルー４−プレグネン−３，２０−ジオン４１
０ｄが薄黄色の色おした粘液質の油状物として得られる
。
−１９−ツルー４−プレグネン−３，２０−ジオン４１
０ｄが薄黄色の色おした粘液質の油状物として得られる
。
ＵＶ：ε２４ｏ−１６５ｏＯ
例９
１７−ヘキサノイルオキシ−１８−メチル−１５α、１
６α−メチレン−１９−ツルー４−プレグネン−３，２
０−ジオン１ｇをゴマ油中に溶かす。
６α−メチレン−１９−ツルー４−プレグネン−３，２
０−ジオン１ｇをゴマ油中に溶かす。
溶液にゴマ油を満たして１０１００Ｏにし、殺菌的に濾
過し、常法で無菌条件下に１ｄのアンプルに充填する。
過し、常法で無菌条件下に１ｄのアンプルに充填する。
引続き２時間１２０℃で後殺菌する。
例 １０（参考）
１７−ヘキサツイルオキシー１５α、１６α−メチレン
−１９−ツルー４−プレグネン−３゜２０−ジオン１０
ｇをひまし油／安息香酸ベンジルエステル（６：４）の
混合物中で溶かし、次（゛でこの溶液を１０００１ｒＬ
ｌに満たす。
−１９−ツルー４−プレグネン−３゜２０−ジオン１０
ｇをひまし油／安息香酸ベンジルエステル（６：４）の
混合物中で溶かし、次（゛でこの溶液を１０００１ｒＬ
ｌに満たす。
殺菌的に濾速した溶液を常法で無菌条件下に１ｒｒＬ／
！のアンプルに充填する。
！のアンプルに充填する。
引続きアンプルを２時間１２０℃で後殺菌する。
例１１
１７−アセトキシ−１８−メチル−１５α。
１６α−メチレン−１９−ツルー４−プレグネン−３，
２０−ジオン２ｇをひまし油／安息香酸ベンジルエステ
ル（６：４）の混合物に溶かし、次いで溶液を１０００
ｍ７に満たす。
２０−ジオン２ｇをひまし油／安息香酸ベンジルエステ
ル（６：４）の混合物に溶かし、次いで溶液を１０００
ｍ７に満たす。
殺菌的に濾過した溶液を常法で無菌条件下に１ｍｌ又は
２ｍｌのアンプルに充填する。
２ｍｌのアンプルに充填する。
次いでアンプルを２時間１２０℃で後殺菌する。
例 １２（錠剤の組成）
１７−アセトキシ−１８−メチル−１５α。
１６α−メチレン−１９−ツルー４−プレグネン−３，
２０−ジオン ０．０２ｒｎ９乳 糖
６３．６８ＷＩ９アビセル（
Ａｖｉｃｅｌ ） １５． Ｏ〃滑
石 １．０〃ステアリ
ン酸マグネシウム ０．３〃錠剤の全重量
８０．０Ｏ１１例 １３（挿入カプセ
ルの組成）（参考）１７−アセトキシ−１５α、１６α
−メチレン−１９−ツルー４−プレグネン−３，２０−
ジオン０．１００■を乳糖２００〜２１０ｒｎ９と混合
して大きさ３の挿入カプセルに充填する。
２０−ジオン ０．０２ｒｎ９乳 糖
６３．６８ＷＩ９アビセル（
Ａｖｉｃｅｌ ） １５． Ｏ〃滑
石 １．０〃ステアリ
ン酸マグネシウム ０．３〃錠剤の全重量
８０．０Ｏ１１例 １３（挿入カプセ
ルの組成）（参考）１７−アセトキシ−１５α、１６α
−メチレン−１９−ツルー４−プレグネン−３，２０−
ジオン０．１００■を乳糖２００〜２１０ｒｎ９と混合
して大きさ３の挿入カプセルに充填する。
例 １４（糖衣錠の組成）
１７−アセトキシ−１８−メチル−１５α。
１６α−メチレン−１９−ツルー４−プレグネン−３，
２０−ジオン ｉ、ｏｏｏｒ１１ｇ乳 糖
３１．０００〃とうもろこし
澱粉 １８．４２５〃ポリビニルピロリド
ン２５ ２．０６０／ｌｐ−オキシ安息香酸メチ
ルエステル ０．０１０〃ｐ−オキシ安息香酸プロピル
エステル０．００５”滑 石
２．５００７／錠剤の全重量（これを常用の糖 ５
５．０００■混合物で包んで約９０１′ｎ９とする） 例 １５（錠剤の組成） １７α−エチニルオストラジオール ０．０３０〜１７
−アセトキシ−１８−メチル −１，５α、１６α−メチレン− １９−ツルー４−プレグネン− ３，２０−ジオン ０．１００〃乳
糖 ３３．０００〃とうもろこ
し澱粉 １８．０００”ポリビニルピロリ
ドン ２．１００〃滑 石
１．６７０〃ステアリン酸マグネシウ
ム ０．１００ 〃全重量（これを常用の糖混合
物 ５５．０００〃で包んで約９０■とする） 例 １６（段階的組合せ剤のための糖衣錠の組成）第１
段階 １７α−エチニルオストラジオール ０．０５０１ｎ９
１７−アセトキシ−１８−メチル− １５α、１６α−メチレン−１９ 一ツルー４−プレグネンー３゜ ２０−ジオン ０．０２０ｒｎ９乳
糖 ３３．１８０〃とうも
ろこし澱粉 １８．０００〃ポリビニルピ
ロリドン ２．１００／’滑 石
１．６７０〃全重量（これを常
用の糖混合物 ５５．０００ 〃で約９０■とする） 第２段階 １７α−エチニルオストラジオール ０．０５０■１７
−アセトキシ−１８−メチル 一１５α、１６α−メチレン− １９−ツルー４−プレグネン−３゜ ２０−ジオン ０．０５０〃乳
糖 ３３．１５０〃とうもろ
こし澱粉 １８．０００〃ポリビニルピロ
リドン ２．１００〃滑 石
１．６５０〃全重量（これを常用の糖
混合物 ５５． ＯＯＯ〃で約９０■とする）
２０−ジオン ｉ、ｏｏｏｒ１１ｇ乳 糖
３１．０００〃とうもろこし
澱粉 １８．４２５〃ポリビニルピロリド
ン２５ ２．０６０／ｌｐ−オキシ安息香酸メチ
ルエステル ０．０１０〃ｐ−オキシ安息香酸プロピル
エステル０．００５”滑 石
２．５００７／錠剤の全重量（これを常用の糖 ５
５．０００■混合物で包んで約９０１′ｎ９とする） 例 １５（錠剤の組成） １７α−エチニルオストラジオール ０．０３０〜１７
−アセトキシ−１８−メチル −１，５α、１６α−メチレン− １９−ツルー４−プレグネン− ３，２０−ジオン ０．１００〃乳
糖 ３３．０００〃とうもろこ
し澱粉 １８．０００”ポリビニルピロリ
ドン ２．１００〃滑 石
１．６７０〃ステアリン酸マグネシウ
ム ０．１００ 〃全重量（これを常用の糖混合
物 ５５．０００〃で包んで約９０■とする） 例 １６（段階的組合せ剤のための糖衣錠の組成）第１
段階 １７α−エチニルオストラジオール ０．０５０１ｎ９
１７−アセトキシ−１８−メチル− １５α、１６α−メチレン−１９ 一ツルー４−プレグネンー３゜ ２０−ジオン ０．０２０ｒｎ９乳
糖 ３３．１８０〃とうも
ろこし澱粉 １８．０００〃ポリビニルピ
ロリドン ２．１００／’滑 石
１．６７０〃全重量（これを常
用の糖混合物 ５５．０００ 〃で約９０■とする） 第２段階 １７α−エチニルオストラジオール ０．０５０■１７
−アセトキシ−１８−メチル 一１５α、１６α−メチレン− １９−ツルー４−プレグネン−３゜ ２０−ジオン ０．０５０〃乳
糖 ３３．１５０〃とうもろ
こし澱粉 １８．０００〃ポリビニルピロ
リドン ２．１００〃滑 石
１．６５０〃全重量（これを常用の糖
混合物 ５５． ＯＯＯ〃で約９０■とする）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式Ｉ： 〔式中、Ｒ１はエチル基を表わし Ｒ２はアシル基を表
わす〕の１５α、１６α−メチレン−４−プレグネンを
製造するに当り、一般式■：〔式中、Ｒ１は前記のもの
を表わす〕の１７−ヒドロキシ−１５α、１６α−メチ
レン−４−プレグネンを自体公知の方法でエステル化す
ることを特徴とする、１５α、１６α−メチレン−４−
プレグネンの製法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2246462A DE2246462C3 (de) | 1972-09-21 | 1972-09-21 | 15 α , 16 α -Methylen-4-pregnene, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS4969654A JPS4969654A (ja) | 1974-07-05 |
| JPS5811880B2 true JPS5811880B2 (ja) | 1983-03-04 |
Family
ID=5857019
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP48093796A Expired JPS5811880B2 (ja) | 1972-09-21 | 1973-08-21 | １５ アルフア− １６ アルフア− − メチレン −４− プレグネン ノ セイホウ |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3916001A (ja) |
| JP (1) | JPS5811880B2 (ja) |
| AT (1) | AT326841B (ja) |
| AU (1) | AU473488B2 (ja) |
| BE (1) | BE803486A (ja) |
| CA (1) | CA1018967A (ja) |
| CH (1) | CH601346A5 (ja) |
| CS (1) | CS193477B2 (ja) |
| DD (1) | DD108079A5 (ja) |
| DE (1) | DE2246462C3 (ja) |
| DK (1) | DK132032C (ja) |
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