JPS59116300A - １６α―メチルプレグナン系の新規なジクロル誘導体、それらの製造法及びそれらを含む組成物 - Google Patents
１６α―メチルプレグナン系の新規なジクロル誘導体、それらの製造法及びそれらを含む組成物Info
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- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、１６α−メチルプレグナン系の新規なジクロ
ル誘導体、それらの製造法、薬剤としての使用及びそれ
らを含有する組成物に関する。
ル誘導体、それらの製造法、薬剤としての使用及びそれ
らを含有する組成物に関する。
しかして、本発明は、次の一般式（Ｄ
（ここでＲはトリメチルシリルフェニル、シクロドデシ
ルオキシ、ジシクロペンチルメトキシ又はシクロヘキシ
ルメト午シ基を表わす） の化合物を主題とする。
ルオキシ、ジシクロペンチルメトキシ又はシクロヘキシ
ルメト午シ基を表わす） の化合物を主題とする。
本発明の化合物は、知られた部類の化合物に類似する化
合物をなし、例えばフランス国特許第２、３４２．７５
８号又は同追加特許第２．５Ｂ１，０６５号に記載の方
法によって製造することができる。
合物をなし、例えばフランス国特許第２、３４２．７５
８号又は同追加特許第２．５Ｂ１，０６５号に記載の方
法によって製造することができる。
上記の特許には、次式
（ここで、Ｌは水素原子又は１〜１８個の炭素原子を含
有するアシル基を表わし、 １１β位のＹは塩素原子を表わし且つ９α位のＸは塩素
原子又は臭素原子を表わし、或いは１１β位のＹはふっ
素原子を表わし且つ９α位のＸは塩素原子を表わす） の化合物が記載されている。
有するアシル基を表わし、 １１β位のＹは塩素原子を表わし且つ９α位のＸは塩素
原子又は臭素原子を表わし、或いは１１β位のＹはふっ
素原子を表わし且つ９α位のＸは塩素原子を表わす） の化合物が記載されている。
また、同追加特許第２．３８１．ＯＳ５号には、９α、
１１β−ジクｐルー１６α−メチルー２１−ヒドロキシ
プレグナ−ｔ４−ジエン−３，２０−ジオンが記載され
ている。
１１β−ジクｐルー１６α−メチルー２１−ヒドロキシ
プレグナ−ｔ４−ジエン−３，２０−ジオンが記載され
ている。
フランス国特許第２．４６２．４４５号には、９α。
１１β−ジクロル−１６α−メチル−２１−オギシカル
ボニルジシクロヘキシルメチルオキシブレグナー１４−
ジエン−３，２ｏ−ジオンが記載されている。
ボニルジシクロヘキシルメチルオキシブレグナー１４−
ジエン−３，２ｏ−ジオンが記載されている。
本発明の主題をなす化合物は、フランス国特許第２，３
４λ７３日号の化合物と類似する部類に入るが、これま
でに報告されたことはながった。
４λ７３日号の化合物と類似する部類に入るが、これま
でに報告されたことはながった。
さらに詳しくは、本発明は、Ｒが３−トリメチルシリル
フェニル又はシフ四ドデシルオキシ基を表わす前記の一
般式（Ｉ）の化合物、特に９α、１１β−ジクロル−１
６α−メチル−２１−（［：（３−トリメチルシリルフ
ェニル）カルボニル〕オキシ〕プレグナ−１４−ジエン
−４２０−ジオンを主題とする。
フェニル又はシフ四ドデシルオキシ基を表わす前記の一
般式（Ｉ）の化合物、特に９α、１１β−ジクロル−１
６α−メチル−２１−（［：（３−トリメチルシリルフ
ェニル）カルボニル〕オキシ〕プレグナ−１４−ジエン
−４２０−ジオンを主題とする。
また、本発明は、９α、１１β−ジクロル−１６α−メ
チル−２１−ヒドロキシプレグナ−１４−ジエン−６，
２ｏ−ジオンを次式 ％式％（１ （ここでＨａｌはハ田ゲン原子、好ましくは塩素又は臭
素原子を表わし、Ｒは前記の意味を有する）の化合物と
反応させて所期の化合物を得ることを特徴とする前記の
一般式（１）の化合物の製造法を主題とし、そして特に
本発明は、９α、１１β−ジクロル−１６α−メチル−
２１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−６，２０
−ジオンを３−トリメチルシリル安息香酸クロリドと反
応させて９α。
チル−２１−ヒドロキシプレグナ−１４−ジエン−６，
２ｏ−ジオンを次式 ％式％（１ （ここでＨａｌはハ田ゲン原子、好ましくは塩素又は臭
素原子を表わし、Ｒは前記の意味を有する）の化合物と
反応させて所期の化合物を得ることを特徴とする前記の
一般式（１）の化合物の製造法を主題とし、そして特に
本発明は、９α、１１β−ジクロル−１６α−メチル−
２１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−６，２０
−ジオンを３−トリメチルシリル安息香酸クロリドと反
応させて９α。
１１β−ジク四ルー１６α−メチル−２１−［［（３−
）リメチルシリルフェニル）カルボニル〕オキシ〕プレ
グナ−１４−ジエン−４２０−ジオンを得、ることを特
徴とする方法を主題とする。
）リメチルシリルフェニル）カルボニル〕オキシ〕プレ
グナ−１４−ジエン−４２０−ジオンを得、ることを特
徴とする方法を主題とする。
好ましくは反応は、例えばピリジン又はコリジンのよう
な塩基性薬剤の存在下に行われる。
な塩基性薬剤の存在下に行われる。
本発明の化合物は新規であるばかりでなく、さらに顕著
な薬理学的性質、特に投与した炎症個所に限られる驚く
べき［局所的（１ｎ １ｏｃｏ ） Ｊ抗炎症活性を持
っており、そして全身的作用効果を欠いている。
な薬理学的性質、特に投与した炎症個所に限られる驚く
べき［局所的（１ｎ １ｏｃｏ ） Ｊ抗炎症活性を持
っており、そして全身的作用効果を欠いている。
以下に示す実験の部は、本発明の化合物と前記のフラン
ス国特許第２．６４λ７３８号の化合物、特に、９α、
１１β−ジクロル−１６−メチル−２１−ヒドロキシプ
レグナ−１，４−ジエン−３゜２０−ジオンの他のエス
テルである９β、１１β−ジクロル−１６−メチル−２
１−アセトキシプレグナ−１，４−ジエン−６，２０〜
ジオンとの間の「局所的」抗炎症活性の相違を明示して
いる。
ス国特許第２．６４λ７３８号の化合物、特に、９α、
１１β−ジクロル−１６−メチル−２１−ヒドロキシプ
レグナ−１，４−ジエン−３゜２０−ジオンの他のエス
テルである９β、１１β−ジクロル−１６−メチル−２
１−アセトキシプレグナ−１，４−ジエン−６，２０〜
ジオンとの間の「局所的」抗炎症活性の相違を明示して
いる。
また、実験の部は、本発明の化合物がフランス国特ム′
１−第２．４６２．４４５号に記載の９α、１１β−ジ
クロル−１６α−メチル−２１−オキシカルポニルジシ
クロヘギシルメチルオキシプレグナーｔ４−ジエン−５
，２０−ジオンと比較して一層良好な活性を有すること
を示している。
１−第２．４６２．４４５号に記載の９α、１１β−ジ
クロル−１６α−メチル−２１−オキシカルポニルジシ
クロヘギシルメチルオキシプレグナーｔ４−ジエン−５
，２０−ジオンと比較して一層良好な活性を有すること
を示している。
「局所的」抗炎症活性と全身的投与による活性とが分断
していることは、コルチゾン型の標準的副作用の恐れが
ないような薬用量で本発明の化合物を使用することが可
能となるために特に有用である。
していることは、コルチゾン型の標準的副作用の恐れが
ないような薬用量で本発明の化合物を使用することが可
能となるために特に有用である。
「局所的」抗炎症活性と全身的投与、特に経口投与によ
る抗炎症活性との間の前記のような分断は、ニー四ゾル
の用途にとって特に重要である。
る抗炎症活性との間の前記のような分断は、ニー四ゾル
の用途にとって特に重要である。
したがって、本発明の化合物は、喘息や水腫、皮膚症、
痛痒症、各種の形態の湿疹及び日焼紅斑、大腸炎のよう
な局部的炎症などの治療に用いることができる。
痛痒症、各種の形態の湿疹及び日焼紅斑、大腸炎のよう
な局部的炎症などの治療に用いることができる。
したがって、本発明は、本発明の化合物、特にＲが３−
）リメチルシリルフェニル又はシクロドデシルオキシ基
を表わす式（Ｉ）の化合物の薬剤としての使用を主題と
する。
）リメチルシリルフェニル又はシクロドデシルオキシ基
を表わす式（Ｉ）の化合物の薬剤としての使用を主題と
する。
また、本発明は、上記の薬剤を活性成分として含有する
製薬組成物も包含する。゛ 製薬組成物は、粘膜や皮膚への局部的適用によって局所
的に投与することができる。
製薬組成物も包含する。゛ 製薬組成物は、粘膜や皮膚への局部的適用によって局所
的に投与することができる。
これらの組成物は、固体又は液体状であってよく、人の
医薬に慣用されている製剤形態、例えばエーロゾル製剤
、粉剤、軟膏、クリームやゲル、浣腸剤、腸で可溶性と
なる錠剤として提供される。
医薬に慣用されている製剤形態、例えばエーロゾル製剤
、粉剤、軟膏、クリームやゲル、浣腸剤、腸で可溶性と
なる錠剤として提供される。
これらは製剤工業の通常の方法で製造される。
活性成分は、これらの製剤組成物に一般に用いられてい
る補助剤、例えば水性又は非水性担体、励動又は植物性
脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコールのようなアル
コール、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤及び保存剤並
びにタルク及びでんぷんなどに配合することができる。
る補助剤、例えば水性又は非水性担体、励動又は植物性
脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコールのようなアル
コール、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤及び保存剤並
びにタルク及びでんぷんなどに配合することができる。
有効薬量、特に治療対象、及び問題の疾病によって変る
。例えば、それは、例１の化合物について１回の押出で
０．１〜２りの活性成分を投与させるようなエーロゾル
製剤では１日当り１〜６回の吹付は回数であろう。
。例えば、それは、例１の化合物について１回の押出で
０．１〜２りの活性成分を投与させるようなエーロゾル
製剤では１日当り１〜６回の吹付は回数であろう。
下記の例は本発明を例示するものであって、これを何ら
制限しない。
制限しない。
例１：９α、１１β−ジクロル−１６α−メチル−２１
−（［（３−）リメチルシリルフェニル）カルボニル〕
オキシ〕プレグナ−１，４−ジエン−４２０−ジオン 造 α９Ｍの臭化５−）リメチルシリルフェニルマグネシウ
ムのテトラヒドロフラン溶液１５ＣＣに二酸化炭素を吹
き込む。発熱反応終了後、混合物を水中に注ぎ、２Ｎ水
酸化ナトリウムによりアルカリ性となし、エーテルで２
回洗う。水性相を２Ｎ塩酸により酸性化し、次いでエー
テルで抽出する。
−（［（３−）リメチルシリルフェニル）カルボニル〕
オキシ〕プレグナ−１，４−ジエン−４２０−ジオン 造 α９Ｍの臭化５−）リメチルシリルフェニルマグネシウ
ムのテトラヒドロフラン溶液１５ＣＣに二酸化炭素を吹
き込む。発熱反応終了後、混合物を水中に注ぎ、２Ｎ水
酸化ナトリウムによりアルカリ性となし、エーテルで２
回洗う。水性相を２Ｎ塩酸により酸性化し、次いでエー
テルで抽出する。
有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下
に蒸発させる。残留物を５ ＣＣの塩化チオニルに溶解
し、周囲温度に２時間保つ。
に蒸発させる。残留物を５ ＣＣの塩化チオニルに溶解
し、周囲温度に２時間保つ。
塩化チオニルを減圧下に蒸発させ、無水ベンゼンで３回
溶解し、蒸発させた後、生じた酸クロリドはエステル化
にそのまま用いる。
溶解し、蒸発させた後、生じた酸クロリドはエステル化
にそのまま用いる。
ｂ）エステル化
上で得た粗生成物にＳ ＣＣのビリ°ジンを加え、水浴
中で洗った後、６００■の９α、１１β−シクロルー１
６α−メチルー２１−ヒドロ岑シブレグｆ −１，４−
ジエン−３，２０−ジオンを加える。
中で洗った後、６００■の９α、１１β−シクロルー１
６α−メチルー２１−ヒドロ岑シブレグｆ −１，４−
ジエン−３，２０−ジオンを加える。
次いで混合物を炭酸水素す）ＩＪウム水溶液に注ぎ、エ
ーテルで抽出し、有機相を２Ｎ＃ｉ酸で洗い、乾燥する
。溶媒を減圧下に蒸発させる。
ーテルで抽出し、有機相を２Ｎ＃ｉ酸で洗い、乾燥する
。溶媒を減圧下に蒸発させる。
この残留物をシリカでりｐマドグラフィーする（溶離剤
：ベンゼンー酢酸エチル９Ｍ）。５００ηの所期生成物
を得た。これをメタノールで再結晶する。
：ベンゼンー酢酸エチル９Ｍ）。５００ηの所期生成物
を得た。これをメタノールで再結晶する。
分析’ ＣＩＩＩＨＩＩＩＣＩ！０４ Ｓ ｉ計算：０
％：６４．９１ Ｈ％＝６．６８ Ｃ１％：１２．３
６実測： ６５．５ ６．８ １２
−６ジオン ２４の９α、１１β−ジクロル−１６ａ−メチル−２１
−ヒトジキシプレグナ−ｉ、４−ジエン−５，２０−ジ
オンを４ ＣＣのピリジンと８ ＣＣのジオキサンに溶
解してなる溶液に、４．３９のシクロドデカノールクロ
ルホーメートを８ ＣＣのジオキサンに溶解してなる溶
液を窒素下でかきまぜながら１時間半にわたり加える。
％：６４．９１ Ｈ％＝６．６８ Ｃ１％：１２．３
６実測： ６５．５ ６．８ １２
−６ジオン ２４の９α、１１β−ジクロル−１６ａ−メチル−２１
−ヒトジキシプレグナ−ｉ、４−ジエン−５，２０−ジ
オンを４ ＣＣのピリジンと８ ＣＣのジオキサンに溶
解してなる溶液に、４．３９のシクロドデカノールクロ
ルホーメートを８ ＣＣのジオキサンに溶解してなる溶
液を窒素下でかきまぜながら１時間半にわたり加える。
周囲温度で１６時間かきまぜ続ける。
混合物を２００ ＣＣの氷水に注ぎ入れ、酢酸エチル、
次いでりａＣｔホルムで抽出する。有機相を０．１Ｎ塩
酸で別に洗い、次いで再び一緒にし、乾燥する。
次いでりａＣｔホルムで抽出する。有機相を０．１Ｎ塩
酸で別に洗い、次いで再び一緒にし、乾燥する。
溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物を１２５ｆのシリカで
り鴛マドグラフィー（溶離剤：り四四ホルムー酢酸エチ
ル９４：６）ｔ、て２．５１ｆの所期生成物と１２０＋
ＩＩｆの純粋でない生成物を得た。
り鴛マドグラフィー（溶離剤：り四四ホルムー酢酸エチ
ル９４：６）ｔ、て２．５１ｆの所期生成物と１２０＋
ＩＩｆの純粋でない生成物を得た。
上記の２．５１Ｆを熱エタノール中で砕き、周囲温度に
戻し、冷却し、分離する。
戻し、冷却し、分離する。
７０℃で０．５ ｍｍＨｌｇの圧力下に１６時間乾燥し
た後、２．４１８Ｆの所期生成物を得た。
た後、２．４１８Ｆの所期生成物を得た。
分析： Ｃ４ｑ；Ｈ５ｇＣ１２０１＋
計算＝Ｃ％６７．５２Ｈ％８．１１Ｃ１％１ｔ４１実測
： ６７５ Ｂ、１゛１１．５１ｆの９α
、１１β−ジクロル−１６α−メチル−２１−ヒドロキ
シプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンを２
ＣＣのピリジンと４ ＣＣのジオキサンに溶解してなる
溶液に、２ＣＣのジシクロベンチルメタノールフルルホ
ーメートを４ｅＣのジオキサンに溶解してなる溶液を周
囲温度でかきまぜながら２時間にわたり加える。導入終
了後、混合物を周囲温度でさらに４時間かきまぜ、次い
で氷水混合物上に注ぎ、エーテルで抽出する。有機相を
α１Ｎ塩酸で洗い、乾燥し、溶媒を蒸発させる。
： ６７５ Ｂ、１゛１１．５１ｆの９α
、１１β−ジクロル−１６α−メチル−２１−ヒドロキ
シプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンを２
ＣＣのピリジンと４ ＣＣのジオキサンに溶解してなる
溶液に、２ＣＣのジシクロベンチルメタノールフルルホ
ーメートを４ｅＣのジオキサンに溶解してなる溶液を周
囲温度でかきまぜながら２時間にわたり加える。導入終
了後、混合物を周囲温度でさらに４時間かきまぜ、次い
で氷水混合物上に注ぎ、エーテルで抽出する。有機相を
α１Ｎ塩酸で洗い、乾燥し、溶媒を蒸発させる。
得られた生成物をシリカでクロマトグラフィーし、１１
８７ｆの所期生成物を得た。
８７ｆの所期生成物を得た。
無水エタノールより再結晶した後、分析試料を得た。Ｍ
Ｐ＝１７Ｑ℃。
Ｐ＝１７Ｑ℃。
分析’ Ｃ３４Ｈ４６Ｃ１２０６
計ｎ：Ｃ％６７．４２ Ｈ％７．６６ Ｃ１％１１
．７１実測： ６７．５ ７．７ １１７例
３の出発時に用いたジシクロベンチルメタノールフルル
ホーメートは、次のようにして得た。
．７１実測： ６７．５ ７．７ １１７例
３の出発時に用いたジシクロベンチルメタノールフルル
ホーメートは、次のようにして得た。
０．７Ｍの臭化シクロペンチルマグネシウムのテトラヒ
ドロフラン溶液に窒素下に周囲温度で１２ＣＣのぎ酸エ
チルを滴下する。混合物を周囲温度で６０時間かきまぜ
、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液中に注ぐ。エーテ
ルで抽出し、乾燥し、溶媒を減圧下に４０℃で蒸発した
後、得られた残留物を蒸留し、１１２のシクロペンチル
メタノールを得た。ＢＰ＝３５℃／ ０．３ｍｍＨｇ
６伐留生成物を減圧蒸留し、８．３２の所期生成物を得
た。ＢＰ＝１００℃／ ａ ４ ｍｍＨｇ ０ト ５１ ｃｃのホスゲンベンゼン溶液（ｏ、 １ｓ ｆ／
ｍｘ）に２．７ｆのＮ、Ｎ−ジメチルアニリンを加え、
次いで３１２のジシクロペンチルメタノールを６ ＣＣ
のベンゼンに溶解してなる溶液をかきまぜながら滴下す
る。周囲温度で４２時間かきまぜ、水浴中で冷却し、１
２ｃｃの１Ｎ塩酸を加えて酸性化し、デカンテーション
し、水洗し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた後、７
５５’の粗生成物を得た。
ドロフラン溶液に窒素下に周囲温度で１２ＣＣのぎ酸エ
チルを滴下する。混合物を周囲温度で６０時間かきまぜ
、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液中に注ぐ。エーテ
ルで抽出し、乾燥し、溶媒を減圧下に４０℃で蒸発した
後、得られた残留物を蒸留し、１１２のシクロペンチル
メタノールを得た。ＢＰ＝３５℃／ ０．３ｍｍＨｇ
６伐留生成物を減圧蒸留し、８．３２の所期生成物を得
た。ＢＰ＝１００℃／ ａ ４ ｍｍＨｇ ０ト ５１ ｃｃのホスゲンベンゼン溶液（ｏ、 １ｓ ｆ／
ｍｘ）に２．７ｆのＮ、Ｎ−ジメチルアニリンを加え、
次いで３１２のジシクロペンチルメタノールを６ ＣＣ
のベンゼンに溶解してなる溶液をかきまぜながら滴下す
る。周囲温度で４２時間かきまぜ、水浴中で冷却し、１
２ｃｃの１Ｎ塩酸を加えて酸性化し、デカンテーション
し、水洗し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた後、７
５５’の粗生成物を得た。
この生成物の５．５ｆを減圧蒸留した。ＢＰ’：：１５
５℃／ １ ｍｍＨｇ ０２ ｆの所期生成物を得た。
５℃／ １ ｍｍＨｇ ０２ ｆの所期生成物を得た。
Ｒｆ＝α６８（溶離剤：クロはホルム・酢酸エチル９：
１）。
１）。
−ジオン
１ｆの９α、１１β−ジク四ルー１６α−メチルー２１
−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−４２０−ジオ
ンを２ ＣＣのピリジンと４ ＣＣのジオキサンに溶解
してなる溶液に、２．１９のりｐルぎ酸へキサヒドロベ
ンジルを４ ＣＣのジオキサンに溶解してなる溶液を周
囲温度で２時間にわたり加える。
−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−４２０−ジオ
ンを２ ＣＣのピリジンと４ ＣＣのジオキサンに溶解
してなる溶液に、２．１９のりｐルぎ酸へキサヒドロベ
ンジルを４ ＣＣのジオキサンに溶解してなる溶液を周
囲温度で２時間にわたり加える。
導入した後、周囲温度でさらに１時間かきまぜ、混合物
を１００ｃｃの氷水に注入し、エーテルで抽出する。抽
出物を０．１Ｎ塩酸で洗い、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸
発させる。
を１００ｃｃの氷水に注入し、エーテルで抽出する。抽
出物を０．１Ｎ塩酸で洗い、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸
発させる。
シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルムー
酢酸エチル９２：８）し、純エタノールから再結晶した
後、１．０５４Ｆの所期生成物を得た。ＭＰ＝１５０℃
。
酢酸エチル９２：８）し、純エタノールから再結晶した
後、１．０５４Ｆの所期生成物を得た。ＭＰ＝１５０℃
。
分析： Ｃ５ｏＨ４ｏＣｌｘ’ｓ
計ｎ： Ｃ％６５．５５ Ｈ％７５１ Ｃ１％１２
．８６実測： （Ｓ５．０ ７．３１Ｑ、０
各放出薬量が次の通りであるエーロゾルを調製した。
．８６実測： （Ｓ５．０ ７．３１Ｑ、０
各放出薬量が次の通りであるエーロゾルを調製した。
例１の化合物 −一−−−−−−−−−〜−−−−−−
−−一一一−−−０．５Ｆ乳化剤−−−−−−−−−−
−−−、、−０，１５１１＋１ｉＦ噴射剤 −−−−−
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−５０■下記の試験において、化合物Ｘはフランス国
特許第２．５４２．７５８号の例１に記載された９α。
−−一一一−−−０．５Ｆ乳化剤−−−−−−−−−−
−−−、、−０，１５１１＋１ｉＦ噴射剤 −−−−−
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−５０■下記の試験において、化合物Ｘはフランス国
特許第２．５４２．７５８号の例１に記載された９α。
１１β−ジク四ルー１６α−メチルー２１−アセトキシ
プレグナ−１，４−ジエン−へ２０−ジオンであり、化
合物Ｙはフランス国特許第 ４５８１、０６５号の例５に記載された９α、１１β−
ジクロル−１６α−メチル−２１−ペンタノイルオキシ
プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンであり、
化合物２はフランス国特許第４４６２．４４３号に記載
された９α。
プレグナ−１，４−ジエン−へ２０−ジオンであり、化
合物Ｙはフランス国特許第 ４５８１、０６５号の例５に記載された９α、１１β−
ジクロル−１６α−メチル−２１−ペンタノイルオキシ
プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンであり、
化合物２はフランス国特許第４４６２．４４３号に記載
された９α。
１１β−ジク四ルー１６α−メチルー２１−オキシカル
ボニルジシクロヘキシルメチルオキシプレグナ−ｉ、４
−ジエン−３，２０−ジオンである。
ボニルジシクロヘキシルメチルオキシプレグナ−ｉ、４
−ジエン−３，２０−ジオンである。
体重１００〜１１０２の普通の雌のウィスターラットに
被検化合物を含有する２個の木綿ペレットを胸部の皮膚
に植え込む。このペレットは、次のように調製した。被
検化合物を２０μｔのエタノールに溶解し、これを木綿
ペレットのそれぞれに付着させ、次いで４０℃で２４時
間乾燥してから植え込む。活性はベレット１個当りのｑ
数で表わす。
被検化合物を含有する２個の木綿ペレットを胸部の皮膚
に植え込む。このペレットは、次のように調製した。被
検化合物を２０μｔのエタノールに溶解し、これを木綿
ペレットのそれぞれに付着させ、次いで４０℃で２４時
間乾燥してから植え込む。活性はベレット１個当りのｑ
数で表わす。
動物を実験の３日目の朝に殺し、そして肉芽組織で覆わ
れたペレットをまず秤量し、次いで６０℃で少なくとも
１８時間後に秤量する。木綿の初期正位を差引いた後に
肉芽の重量が得られる。
れたペレットをまず秤量し、次いで６０℃で少なくとも
１８時間後に秤量する。木綿の初期正位を差引いた後に
肉芽の重量が得られる。
また、胸腺も切除したが、それらの重量から被検化合物
の全身的な胸腺組織融解活性の評価が可能となる。
の全身的な胸腺組織融解活性の評価が可能となる。
被検化合物は、例１及び２の化合物、化合物Ｘ１Ｙ及び
２並びにデキサメタシンである。
２並びにデキサメタシンである。
結果は、ベレット１個当りのＤＡ５０、即ち、５０％ま
で肉芽を抑止させる量及び胸腺を５０％退縮させる量で
表わす。
で肉芽を抑止させる量及び胸腺を５０％退縮させる量で
表わす。
下記の結果が得られた。
結論
例１及び２の化合物は、肉芽試験で得られた結果により
示されるように化合物ｘ、ｙ、ｚ及びデキサメタシンよ
りも高い「局所的」活性を示す。
示されるように化合物ｘ、ｙ、ｚ及びデキサメタシンよ
りも高い「局所的」活性を示す。
また、例１の化合物は、従来技術の化合物、特にデキサ
メタシンよりも相当に小さい全身的効果を表わす。
メタシンよりも相当に小さい全身的効果を表わす。
標準的肉芽試験に従って研究を行った。用いた方法は、
Ｒ，Ｍｅｉｅｒ氏他の方法（Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｔａ１
９５０、玄、４６９）の修正法であって、体重１００〜
１１０りの普通の雌のウィスターラットにそれぞれ１０
りの２個の木綿ペレットを胸部の皮膚に植え込む。この
植え込み直後に開始する経口処理を１日につき２回の投
与回数で２日間続ける。最後の摂取の１６時間後、即ち
３日目に動物を殺した。
Ｒ，Ｍｅｉｅｒ氏他の方法（Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｔａ１
９５０、玄、４６９）の修正法であって、体重１００〜
１１０りの普通の雌のウィスターラットにそれぞれ１０
りの２個の木綿ペレットを胸部の皮膚に植え込む。この
植え込み直後に開始する経口処理を１日につき２回の投
与回数で２日間続ける。最後の摂取の１６時間後、即ち
３日目に動物を殺した。
肉芽組織で覆われたベレットをまず秤量し、次いで６０
℃で１８時間後に秤量した。肉芽の重量は、木綿の初期
重量を差引くことにより得られる。
℃で１８時間後に秤量した。肉芽の重量は、木綿の初期
重量を差引くことにより得られる。
肉芽と同時に切除した胸ｊ逮の重量から被検化合物の胸
腺組織融解活性の評価が可能となる。
腺組織融解活性の評価が可能となる。
ＤＡ５０（即ち、肉芽を５０％抑止させる量及び胸腺を
５０％退縮させるｉ）で表わした結果は次の通りである
。
５０％退縮させるｉ）で表わした結果は次の通りである
。
結１ｎ
例２の化合物は、特にデキサメタシンと比較して経口投
与の活性が非常に少い。
与の活性が非常に少い。
手続補正用（方式）
％式％
事件の表示 昭和５８年 特願第１８５２１１ 号びそ
れらを含む組成物 補正をする者 事件との関係 特許出願人名 称
ルセルーユクラフ 代理人 〒用３ 住 所 東京都中央区日本橋３丁目１３番１１号油脂
］−業会館補正命令通知のＦＩ付 昭和５９年１月５１
１」°補”止１３ｒす神醐Ｔ−１番発明゛の数″″−−
補正象 補正の内容 別紙の通り 明細ｉ！ｆの浄書（内容に変更なし）
れらを含む組成物 補正をする者 事件との関係 特許出願人名 称
ルセルーユクラフ 代理人 〒用３ 住 所 東京都中央区日本橋３丁目１３番１１号油脂
］−業会館補正命令通知のＦＩ付 昭和５９年１月５１
１」°補”止１３ｒす神醐Ｔ−１番発明゛の数″″−−
補正象 補正の内容 別紙の通り 明細ｉ！ｆの浄書（内容に変更なし）
Claims (7)
- （１）次の一般式（Ｉ） （ここでＲはトリメチルシリルフェニル、シクロドデシ
ルオキシ、ジシクロペンチルメトキシ又はシクロヘキシ
ルメトキシ基を表わス） の化合物。 - （２） Ｒがｘ−トリメチルシリルフェニル又はシク
ロドデシルオキシ基を表わす特許請求の範囲第１項記載
の一般式（１）の化合物。 - （３）９α、１１β−ジクロル−１６α−メチル−２１
−１：［：（３−トリメチルシリルフェニル）カルボニ
ル〕オキシ〕プレグナ−ｔ４−ジエン−４２０−ジオン
に相当する特許請求の範囲第１項記載の一般式（■）の
化合物。 - （４）９α、１１β−ジクロ／Ｌ／−１６α−メチル−
２１−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３゜２０
−ジオンと次式 ％式％ （ここでＨａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒは特許請求
の範囲第１項記載の意味を有する）の化合物と反応させ
て所望の化合物を得ることを特徴とする特許請求の範囲
第１項記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造法。 - （５）薬剤としての特許請求の範囲第１項記載の一般式
（１）の化合物。 - （６） 特許請求の範囲第２〜３項のいずれかに記載
の化合物よりなる特許請求の範囲第５項記載の薬剤。 - （７） 特許請求の範囲第５〜６項のいずれかに記載
の薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬
組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8216668 | 1982-10-05 | ||
| FR8216668A FR2533928A1 (fr) | 1982-10-05 | 1982-10-05 | Nouveaux derives dichlores de la serie du 16a-methyl pregnane, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59116300A true JPS59116300A (ja) | 1984-07-05 |
| JPH0412279B2 JPH0412279B2 (ja) | 1992-03-04 |
Family
ID=9277977
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58185211A Granted JPS59116300A (ja) | 1982-10-05 | 1983-10-05 | １６α―メチルプレグナン系の新規なジクロル誘導体、それらの製造法及びそれらを含む組成物 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4515787A (ja) |
| JP (1) | JPS59116300A (ja) |
| AT (1) | AT385996B (ja) |
| AU (1) | AU563739B2 (ja) |
| BE (1) | BE897906A (ja) |
| CA (1) | CA1203234A (ja) |
| CH (1) | CH659251A5 (ja) |
| DE (1) | DE3336292A1 (ja) |
| DK (1) | DK164062C (ja) |
| ES (1) | ES8405812A1 (ja) |
| FI (1) | FI77668C (ja) |
| FR (1) | FR2533928A1 (ja) |
| GB (1) | GB2127827B (ja) |
| HU (1) | HU190506B (ja) |
| IE (1) | IE56022B1 (ja) |
| IT (1) | IT1197713B (ja) |
| MA (1) | MA19909A1 (ja) |
| NL (1) | NL8303409A (ja) |
| NO (1) | NO157864C (ja) |
| OA (1) | OA07558A (ja) |
| SE (1) | SE447388B (ja) |
| ZA (1) | ZA836538B (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| GB8512738D0 (en) * | 1984-09-04 | 1985-06-26 | Gen Electric | Silylation method |
| US6372712B1 (en) | 1998-05-22 | 2002-04-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Jr. University | Synthetic bifunctional molecules containing a drug moiety and presenter protein ligand |
| US7247607B2 (en) * | 2001-11-08 | 2007-07-24 | Green & Clean, Inc. | Active soluble cleaning composite of natural state using soybean fatty acids and the making method thereof |
| EP3827747A1 (en) | 2005-04-28 | 2021-06-02 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharma-informatics system |
| JP2009508494A (ja) | 2005-09-16 | 2009-03-05 | ラプトール ファーマシューティカル インコーポレイテッド | Ｃｒを含むタンパク質に対して特異的な受容体−結合タンパク質（ｒａｐ）変異体を含む組成物およびその使用 |
| EP3395372B1 (en) | 2009-02-20 | 2022-04-06 | EnhanX Biopharm Inc. | Glutathione-based drug delivery system |
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|---|---|---|---|---|
| FR2342738A1 (fr) * | 1976-03-02 | 1977-09-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives halogenes de la serie du 16a-methyl pregnane |
| FR2381065A2 (fr) * | 1977-02-22 | 1978-09-15 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives halogenes de la serie du 16 a-methyl pregnane |
| FR2462443A1 (fr) * | 1979-07-26 | 1981-02-13 | Roussel Uclaf | Nouveau derive halogene de la serie du 16a-methyl pregnane, son procede de preparation et son application comme medicament |
-
1982
- 1982-10-05 FR FR8216668A patent/FR2533928A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-07-20 SE SE8304062A patent/SE447388B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-07-27 NO NO832738A patent/NO157864C/no unknown
- 1983-09-03 ZA ZA836538A patent/ZA836538B/xx unknown
- 1983-09-15 US US06/532,739 patent/US4515787A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-09-19 IT IT48990/83A patent/IT1197713B/it active
- 1983-09-28 MA MA20132A patent/MA19909A1/fr unknown
- 1983-09-30 AU AU19824/83A patent/AU563739B2/en not_active Ceased
- 1983-10-04 DK DK456483A patent/DK164062C/da not_active IP Right Cessation
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- 1983-10-05 NL NL8303409A patent/NL8303409A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-10-05 DE DE19833336292 patent/DE3336292A1/de active Granted
- 1983-10-05 AT AT0352783A patent/AT385996B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-10-05 JP JP58185211A patent/JPS59116300A/ja active Granted
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