FI77668C - Foerfarande foer framstaellning av nya 16 -metyl-pregnanseriens diklorderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya 16 -metyl-pregnanseriens diklorderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI77668C
FI77668C FI833602A FI833602A FI77668C FI 77668 C FI77668 C FI 77668C FI 833602 A FI833602 A FI 833602A FI 833602 A FI833602 A FI 833602A FI 77668 C FI77668 C FI 77668C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methyl
dione
product
dichloro
diene
Prior art date
Application number
FI833602A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI77668B (fi
FI833602A (fi
FI833602A0 (fi
Inventor
Jean Georges Teutsch
Roger Deraedt
Josette Benzoni
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of FI833602A0 publication Critical patent/FI833602A0/fi
Publication of FI833602A publication Critical patent/FI833602A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI77668B publication Critical patent/FI77668B/fi
Publication of FI77668C publication Critical patent/FI77668C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
    • C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C31/13—Monohydroxylic alcohols containing saturated rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C68/00—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C68/02—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids from phosgene or haloformates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0023—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/003—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group including 16-alkylidene substitutes
    • C07J5/0038—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group including 16-alkylidene substitutes by an alkyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

) λ 77668
Menetelmä uusien 16o(-metyyli-pregnaani-sar jän dikloori-johdannaisten valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttises-5 ti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joiden yleinen kaava (I) on: 0 cl Λ
Y ^--------1 CH2OC-R
10 JL J. δ
Cli3 15 jossa R on trimetyylisilyylifenyyli-, syklododekyylioksi-, disyklopentyylimetoksi- tai sykloheksyylimetoksiradikaali.
Keksinnön mukaisesti saadut yhdisteet kuuluvat tunnettuun ryhmään tuotteita, jotka voidaan valmistaa esimerkiksi FR-patentissa 2 342 738 tai lisäpatentissa 2 381 065 20 kuvatulla menetelmällä.
Edellä mainitussa patentissa kuvataan ja esitetään vaatimuksissa yhdisteet, joiden kaava on: y 2
---,—C-CHo0L
25 I Ί 2 30 jossa L on vetyatomi tai 1-18 hiiliatomia sisältävä asyy-r liradikaali, ja - asemassa 11^ oleva Y on klooriatomi ja asemassa 9°C oleva X on klooriatomi tai bromiatomi; - tai asemassa ll/> oleva Y on fluoriatomi ja asemassa 35 9o< oleva X on klooriatomi.
2 77668
Lisäpatentissa 2 381 065 kuvataan ja esitetään vaatimuksissa tarkasti 9«(, ll/\-dikloori-16o(-metyyli-21-hydr-oksi-pregna-1,4-dieeni-3,20-dioni.
FR-patenttihakemuksessa 2 462 443 kuvataan ja esi-5 tetään vaatimuksissa 9o<,1^3-dikloori-16\-metyyli-21-oksi-karbonyylidisykloheksyylimetoksi-pregna-1,4-dieeni-3, 20-dioni .
Tämän keksinnön kohteena olevalla menetelmällä saatuja yhdisteitä, jotka kuuluvat kaikki patentin 2 342 738 10 esittämään tuoteryhmään, ei ole tähän asti koskaan kuvattu.
Keksinnön kohteena on aivan erityisesti menetelmä sellaisten edellä määritellyn yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on 3-trimetyy-lisilyylifenyyli- tai syklododekyylioksiradikaali ja ai-15 van erityisesti menetelmä So^ll/Vdikloori-lö^-metyyli- 21-ZjCi3-trimetyylisilyylifenyyli)-karbonyyli7oksi7pregna- 1,4-dieeni-3,20-dionin valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että 9^, ll^-dikloori-16'3(-metyyli-21-hydroksi-pregna-l, 4-20 dieeni-3,20-dioni saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, ·.: jonka kaava on R-C-Hal n o jossa Hai on halogeeniatomi ja R on sama kuin edellä, 25 jolloin saadaan haluttu yhdiste. Hai on edullisesti kloori- tai bromiatomi ja keksinnön kohteena on aivan erityisesti menetelmä, jolle on tunnusomaista, että 9<x,l]/3-dikloori-lö^-metyyli-21-hydroksi-pregna-l,4-dieeni-3,20-dioni saatetaan reagoimaan 3-trimetyylisilyylibentsoeha-30 pon kloridin kanssa, jolloin saadaan 9*ji,ll/3-dikloori-lGo^-metyyli-21-/./_(3-trimetyylisilyylifenyyli) -karbonyyljj-oksi7pregna-l,4-dieeni-3,20-dioni.
Reaktio suoritetaan edullisesti emäksisen aineen, kuten esim. pyridiinin tai kollidiinin läsnäollessa.
35
II
3 77668
Keksinnön mukaisella menetelmällä saadut tuotteet eivät ole ainoastaan uusia vaan niillä on sen lisäksi merkittäviä farmakologisia ominaisuuksia ja etenkin hämmästyttävä tulehdusta vastustava "in loco"-vaikutus, 5 joka rajoittuu tulehduskohtaan, johon niitä on annettu eikä tuotteilla ole lainkaan sisäisvaikutuksia.
Jäljempänä esitetty tekstin kokeellinen osa osoittaa selvästi tulehdusta vastustavan "in loco"-vaikutuksen erot keksinnön mukaisen tuotteen ja edellämainitun 10 patentin 2 342 738 tuotteiden ja etenkin 9«t, 11/3-dikloo- ri-16«£rmetyyli-21-asetoksi-pregna-l, 4-dieeni-3,20-dionin, erään 9^11/9 -dikloori-16etmetyyli-21-hydroksi-pregna- 1,4-dieeni-3,20-dionin toisen esterin välillä.
Kokeellinen osa osoittaa niin ikään keksinnön 15 mukaisten tuotteiden paremman vaikutuksen verrattuna 9ll/£ -dikloori-16*ic-metyyli-21-oksikarbonyylidisyklo-heksyylimetyylioksi-pregna-1,4-dieeni-3,20-dioniin, joka on kuvattu ranskalaisessa patentissa 2 462 443. Keksinnön mukaiset tuotteet ovat kaikkein vähiten ak-20 tiivisia annettaessa niitä suun kautta.
Tulehdusta vastustavan "in loco"-vaikutuksen ja tavallista kautta annettaessa ilmenevän vaikutuksen välinen erottuminen on erityisen mielenkiintoinen siksi, että sen ansiosta keksinnön mukaisia tuotteita voidaan 25 käyttää sellaisina annoksina, joilla ei ole pelkoa kortisonityyppisistä klassisista sekundäärivaikutuksista.
Tämä tulehdusta vastustavan "in loco"-vaikutuksen ja tavallista kautta, etenkin suun kautta annettaessa ilmenevän tulehdusta vastustavan vaikutuksen erottumi-30 nen toisistaan on erityisen mielenkiintoinen käytettäes sä tuotteita aerosolina.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saatuja tuotteita voidaan siis käyttää sekä astman että yhtä hyvin myös vesipöhön, ihotautien, kutinoiden, erilaisten ihottumien 35 ja rohtumien ja auringonpaahdepunotuksen, paikallisten tulehdusten kuten paksusuolentulehdusten jne. hoitoon.
4 77668
Keksinnön mukaisella menetelmällä saatuja tuotteita voidaan siis käyttää niitä pääasiallisena vaikuttavana aineena sisältävien farmaseuttisten yhdistelmien valmistukseen.
5 Näitä farmaseuttisia yhdistelmiä voidaan antaa suun kautta limakalvoille tai niitä voidaan sivellä iholle.
Nämä yhdistelmät voivat olla kiinteitä tai nestemäisiä ja ne voivat olla yleisesti lääketieteessä ihmi-10 sillä käytetyissä farmaseuttisissa muodoissa kuten aerosoleina, jauheina, pomadoina, voiteina ja geeleinä, peräruiskeina ja paksusuolentulehdusta lievittävinä tabletteina.
Yhdistelmät valmistetaan lääketeollisuudessa 15 käytetyillä tavanomaisilla menetelmillä. Pääasiallinen vaikuttava aine voidaan sisällyttää farmaseuttisissa yhdistelmissä tavallisesti käytettäviin täyteaineisiin kuten vettä sisältäviin tai vettä sisältämättömiin täyteaineisiin, eläin- tai kasviperäisiin rasvoihin, 20 parafiinijohdannaisiin, alkoholeihin kuten glykoleihin, erilaisiin kostutusaineisiin, dispergointiaineisiin, emulgointiaineisiin, säilytysaineisiin sekä talkkiin ja tärkkelykseen.
Tarkoituksenmukainen annostus vaihtelee etenkin 25 hoidettavan tapauksen ja kyseisen taudintilan mukaan ja se voi olla esimerkiksi 1-6 sumutusta päivässä, mikä merkitsee pääasiallisen vaikuttavan aineen 0,1-2 mg:n annosta yhtä sumutuskertaa kohti silloin kun kyseessä on esimerkin 1 tuote.
30 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Il 5 77668
Esimerkki 1: 9^, 11/J -dikloori-16o6-metyyli-21-^ӣ(3-tri-metyylisilyylifenyyli)-karbonyyli/-oksi/-pregna-1,4-dieeni-3,20-dioni_ a) 3-trimetyylisilyylibentsoehapon kloridin valmis- 5 taminen 3
Annettiin hiilidioksidin kuplia 15 cm :iin 3-trimetyylisilyylifenyyli-magnesiumkloridin 0,9 M tetra-hydrofuraaniliuosta. Kun eksoterminen reaktio oli päättynyt, reaktioseos kaadettiin veteen, tehtiin aikaa!i-10 seksi 2 N natriumhydroksidilla ja pestiin kaksi kertaa eetterillä. Vesifaasi tehtiin happamaksi 2 N kloorivety-hapolla ja uutettiin sitten eetterillä. Orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin liuotin alennetussa paineessa. Jäännös liuotet- 3 15 tiin 5 cm :iin tionyylikloridia ja saatua liuosta pidet tiin huoneen lämpötilassa 2 tunnin ajan.
Sitten tionyylikloridi haihdutettiin alennetussa paineessa, liuotettiin jäännös kolmasti vedettömään bent-seeniin ja haihdutettiin. Näin saatu happokloridi käytet-20 tiin sellaisenaan esteröintireaktiossa.
b) Esteröinti 3
Lisättiin 5 cm pyridiiniä edellä saatuun raaka-tuotteeseen, sekoitettiin reaktioseosta jäähauteessa ja lisättiin 600 mg 9^ 11/3 -dikloori-16«4-metyyli-21-hydroksi-25 pregna-1,4-dieeni-3,20-dionia.
Sitten reaktioseos kaadettiin natriumvetykarbonaa-tin vesiliuokseen, uutettiin eetterillä, pestiin orgaaninen faasi 2 N kloorivetyhapolla ja kuivattiin se. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa.
30 Saatu jäännös puhdistettiin kromatografisesti si- likageelillä (eluentti: bentseeni-etyyliasetaatti 9:1).
Saatiin 520 mg haluttua tuotetta, joka sitten kiteytettiin uudelleen metanolista.
Analyysi: C^jH^C^O^Si 35 Laskettu C%: 64,91 H%: 6,68 Cl%: 12,36
Saatu 65,3 6,8 12,6.
6 77668
Esimerkki 2: 9Ui 11/3 -dikloori-16*fc-metyyli-21-^"(syklodo-dekyylioksi)karbonyyli^-oksiZ-pregna-l, 4- dieeni-3, 20-dioni_
Liuokseen, joka sisälsi 2 g 9«£ 11/b -dikloori-16o£- 3 5 nietyyli-21-hydroksi-pregna-l, 4-dieeni-3,20-dionia 4 cm :ssä 3 pyridiiniä ja 8 cm :ssä dioksaania, lisättiin 1 tunnin ja 30 minuutin aikana samalla koko ajan sekoittaen typpikaasun läsnä ollessa 4,3 g syklododekanolin klorofor- 3 miaattia liuotettuna 8 cm :iin dioksaania. Sekoitusta 10 jatkettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia.
3
Reaktioseos kaadettiin sitten 200 cm :iin jäävettä, uutettiin etyyliasetaatilla ja sen jälkeen kloroformilla. Orgaaniset faasit pestiin erillään 0,1 N kloorivetyhapol-la ja yhdistettiin ja kuivattiin sen jälkeen.
15 Liuottimet haihdutettiin alennetussa paineessa ja puhdistettiin jäännös kromatografisesti 125 g:11a silikageeliä (eluentti: kloroformi-etyyliasetaatti 94:6), jolloin saatiin 2,51 g haluttua tuotetta ja 120 mg epäpuhdasta tuotetta.
20 Saatu 2,51 g tuotetta lietettiin kuumaan etanoliin, annettiin palata huoneen lämpötilaan, jäähdytettiin jää- hauteella ja erotettiin tuote linkoamalla.
Kuivaamalla 16 tuntia 70°C:ssa paineen ollessa 0,5 mm/Hg saatiin 2,418 g haluttua tuotetta.
25 Analyysi: C^H,-qC^Oj-
Laskettu: C% 67,52 HS 8,11 Cl% 11,41
Saatu: 67,5 8,1 11,5.
Esimerkki 3: 9o<,ll/2 -dikloori-16«fc-metyyli-21-,^(disyklo- pentyylimetoksi) -karbonyyli7’-oksi/-pregna- 30 1,4-dieeni-3,20-dioni___
Liuokseen, joka sisälsi 1 g 9«/, 11/b -dikloori-16</r 3 metyyli-21-hydroksi-pregna-l,4-dieeni-3,20-dionia 2 cm :ssa 3 pyridiiniä ja 4 cm :ssä dioksaania, lisättiin 2 tunnin aikana samalla koko ajan sekoittaen huoneen lämpötilas- 3 35 sa 2 cm disyklopentyylimetanolin kloroformiaattia liuo- 3 tettuna 4 cm :iin dioksaania. Lisäyksen päätyttyä sekoi- 7 77668 tusta jatkettiin vielä 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin sitten veden ja jään seokseen, uutettiin eetterillä, pestiin orgaaninen faasi 0,1 N kloorivetyhapolla, kuivattiin ja haihdutettiin. Saatu 5 tuote puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä, jolloin saatiin 1,387 g haluttua tuotetta.
Kiteyttämällä uudelleen absoluuttisesta etanolista saatiin analyyttinen näyte (Sp = 170°C).
Analyysi: C34H4gcl2^5 10 Laskettu: C% 67,42 H% 7,66 Cl% 11,71
Saatu: 67,5 7,7 11,7.
Esimerkissä 3 lähtöaineena käytetty disyklopentyy-limetanolin kloroformiaatti valmistettiin seuraavalla tavalla: 15 a) disyklopentyylimetanoli 450 cm^:iin syklopentyyli-magnesiumbromidin 0,7 M tetrahydrofuraaniliuosta lisättiin tipoittain huoneen lämpötilassa ja typpikaasun läsnäollessa 12 cm^ etyyliformi-aattia ja seosta sekoitettiin sitten huoneen lämpötilas- 20 sa 60 tuntia. Sitten reaktioseos kaadettiin ammoniumklo- ridin kyllästettyyn vesiliuokseen, uutettiin eetterillä, kuivattiin uute ja haihdutettiin liuotin alennetussa paineessa 40°C:ssa. Jäännös tislattiin. Saatiin 11 g syklo-pentyylimetanolia (Kp = 35°C 0,3 mm/Hg paineessa).
25 Jäännöstuote tislattiin alennetussa paineessa. Saa tiin 8,3 g haluttua tuotetta (Kp = 100°C 0,4 mm/Hg paineessa).
b) disyklopentyylimetanolin kloroformiaatti 3 31 cm :iin bentseeniliuosta, joka sisälsi 0,13 30 g/ml fosgeenia lisättiin 2,7 g Ν,Ν-dimetyylianiliinia ja lisättiin sitten tipoittain samalla sekoittaen 3,1 g di- 3 syklopentyylimetanolia liuotettuna 6 cm :iin bentseeniä.
Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 42 tuntia ja jäähdytettiin reaktioseos sitten jäähauteella. Reaktio-
O
35 seos tehtiin sitten happamaksi lisäämällä 12 cm IN kloo- rivetyhappoa, erotettiin orgaaninen faasi dekantoimalla, 8 77668 pestiin se vedellä ja kuivattiin. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa ja saatiin näin 7,5 g raakatuo-tetta. 5,5 g tästä tuotteesta tislattiin alennetussa paineessa. (K = 135°C 1 mm/Hg paineessa). Saatiin 2 g halut-5 tua tuotetta.
Rf = 0,68 (eluentti: kloroformi-etyyliasetaatti 9:1).
Esimerkki 4: 9^,11^ -dikloori-16^tmetyyli-21-^(syklo- heksyylimetoksi)-karbonyyli/-oksi/-pregna- l,4-dieeni-3,20-dioni_ 10 Liuokseen, joka sisälsi 1 g 9^, 11/3 -dikloori-16Uc metyyli-21-hydroksi-pregna-l,4-dieeni-3,20-dionia 2 cm^:ssä 3 pyridiiniä 3a 4 cm :ssä dioksaania, lisättiin 2 tunnin aikana huoneen lämpötilassa 2,1 g heksahydrobentsyyli- kloroformiaattia liuotettuna 4 cm^:iin dioksaania. Li- 15 säyksen jälkeen sekoitusta jatkettiin vielä 1 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja kaadettiin reaktioseos sitten 3 100 cm :iin jäävettä ja uutettiin eetterillä. Orgaaninen faasi pestiin 0,1 N kloorivetyhapolla, kuivattiin ja haihdutettiin liuotin alennetussa paineessa.
20 Jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikagee- lillä (eluentti: kloroformi-etyyliasetaatti 92:8) ja kiteytettiin se sitten uudelleen puhtaasta etanolista. Saatiin 1,054 g haluttua tuotetta (sp = 150°C).
Analyysi: C30H4()Cl205 25 Laskettu: C% 65,33 H% 7,31 Cl% 12,86
Saatu: 65,0 7,3 10,0.
Esimerkki 5: Farmaseuttinen yhdistelmä
Valmistettiin aerosoli, jonka kerta-annokset sisältävät kukin: 30 - esimerkin 1 tuotetta 0,5 mg - emulgaattoria 0,15 mg - ponnekaasua 50 mg 11 9 77668
Keksinnön mukaisten tuotteiden farmakologinen tutkimus
Seuraavissa testeissä tuotteeksi X nimetty yhdiste on -dikloori-16ei.-metyyli-21-asetoksi-pregna-l, 4- dieeni-3,20-dioni, joka on kuvattu ranskalaisen paten-5 tin 2 342 738 esimerkissä 1, tuote Y on 9^,11^ -dikloori- 16e(.-metyyli-21-pentanoyylioksi-pregna-l, 4-dieeni-3,20-dioni, joka on kuvattu ranskalaisen patentin 2 381 065 esimerkissä 5 ja tuotteeksi Z nimetty yhdiste on 9^, 11/3-dikloori-16 ctrmetyyli-21-oksikarbonyylidisykloheksyylime-10 tyylioksi-pregna-1,4-dieeni-3,20-dioni, joka on kuvattu ranskalaisessa patenttihakemuksessa 2 462 443.
A) Tulehdusta vastustavan "in loco"-vaikutuksen tutkiminen_
Tavallisille naaraspuolisille 100-110 mg painavil-15 le Wistar-rotille asetettiin rintaan ihon alle 2 testat tavan tuotteen sisältävää puuvillatuppoa käsittävä implantaatio. Tupot valmistettiin seuraavalla tavalla: tutkittavat tuotteet liuotettiin 20 mikrolitraan etanolia ja nämä etanoliliuokset siirrettiin kukin yhteen puuvil-20 latuppoon, tuppoja kuivattiin sitten 24 tuntia 40°C:ssa ennen implantointia; vaikutus on ilmaistu milligrammoina tuppoa kohden.
Eläimet surmattiin kolmannen koepäivän aamuna ja jyväiskasvainkudoksen ympäröimät tupot punnittiin ensin 25 tuoreina ja sitten uudestaan sen jälkeen kun niitä oli pidetty vähintään 18 tuntia 60°C:ssa. Jyväiskasvaimen paino saatiin vähentämällä puuvillatupon alkuperäinen paino.
Kateenkorvat otettiin myös talteen ja niiden pai-30 non perusteella saatettiin arvioida tuotteiden sisäistä tymolyyttistä vaikutusta.
Tutkitut tuotteet olivat esimerkkien 1 ja 2 tuotteet, tuotteet X, Y ja Z sekä deksametasoni.
Tulokset on ilmaistu DA 50 -annoksina tuppoa koh-35 den eli annoksena, joka aiheuttaa jyväiskasvaimen 50 %:isen estymisen ja kateenkorvan 50 %:isen surkastumisen.
10 77668
Saatiin seuraavat arvot:
Tuotteet_ Jyväiskasvain_Kateenkorva
Esimerkin 1 tuote 0,0004 mg tehoton 1 mg:11a
Esimerkin 2 tuote 0,0005 mg >1 5 Tuote X 0,012 mg 0,360 mg
Tuote Y >0,1 mg >0,1 mg
Tuote Z 0,0008 mg tehoton 0,8 mg:11a
Deksametasoni 0,4 mg 0,015 mg
Johtopäätös 10 Esimerkkien 1 ja 2 tuotteilla on suurempi "in loco"-vaikutus kuin tuotteilla X, Y ja Z sekä deksameta-sonilla, kuten jyväiskasvaimella saadut tulokset osoittavat.
Esimerkin 1 tuotteella ilmeni paljon vähemmän 15 sisäisiä vaikutuksia kuin alan aikaisemmilla tuotteilla, eritvisesti deksametasonilla.
B) Tulehdusta vastustava vaikutus suun kautta Tätä vaikutusta tutkittiin klassisella jyväiskas-vaintestillä. Käytetyssä tekniikassa, joka oli R.MEIERin 20 et Coll. (Experientia, 1950, 6, 469) kuvaaman menetelmän muunnos, tavallisille naaraspuolisille 100-110 g painaville Wistar-rotille asetettiin rintaan ihon alle 2 10 mg:n puuvillatuppoa käsittävä implantaatio; suun kautta tapahtuva käsittely, joka alkoi heti implantaation jälkeen, 25 kesti kaksi päivää, joina kumpanakin annettiin 2 annosta; kuusitoista tuntia viimeisen annoksen jälkeen, eli siis kolmantena päivänä eläimet surmattiin.
Muodostuneen jyväiskasvainkudoksen ympäröimät tupot punnittiin tuoreina ja uudelleen sen jälkeen kun 30 niitä oli pidetty kahdeksantoista tuntia 60°C:ssa: jyväiskasvaimen paino saatiin vähentämällä puuvillan alkuperäinen paino.
Jyväiskasvainten kanssa samanaikaisesti poistettujen kateenkorvien painon perusteella saatettiin arvioida 35 tuotteiden tymolyyttistä vaikutusta.
II
ix 77668
Tulokset on ilmaistu DA 50 -arvoina (eli annoksena, joka aiheuttaa jyväiskasvaimen 50 % sisen estymisen ja annoksena, joka aiheuttaa kateenkorvan 50 % sisen surkastumisen) ja ne ovat seuraavanlaisets 5 Tuotteet_Jyväiskasvain_Kateenkorva_
Esimerkin 2 tuote tehoton annoksella tehoton annoksella 50 mg/kg 50 mg/kg
Tuote X >500 mg/kg 50 mg/kg
Tuote Y >50 mg/kg 15 mg/kg 10 Tuote Z >80 mg/kg 80 mg/kg
Deksametasoni 0,05 mg/kg 0,035 mg/kg
Johtopäätös
Esimerkin 2 tuote on erittäin niukasti aktiivinen suun kautta annettuna erityisesti verrattuna deksame-15 tasoniin.
Terapeuttiset vertailukokeet
Tulehduksenvastainen aktiviteetti "in loco" 100-110 g painoisilla naaraspuolisilla Wistar-rotilla implan-toitiin rintaan ihon alle 2 pumpulipellettiä, jotka oli 20 kostutettu 20 plslla tutkittavaa yhdistettä sisältävää etanolia ja joita oli kuivattu 40°C:ssa 24 tunnin ajan. Tutkitut yhdisteet olivat esillä olevan hakemuksen esimerkin 3 yhdiste 9oi, ll/}-dikloori-16o£-metyyli-21-.Odisyklo-pentyylimetoksi) karbonyylioksijA1'4-pregnadieeni-3,20-25 dioni (yhdiste A) ja US-patentista 4 353 899 tunnettu 9oC, ll/?-dikloori-16oG-metyyli-21-Z7(disykloheksyylimetoksi)kar-bonyylioksi7- Δ ^-pregnadieeni-3,20-dioni (yhdiste B).
Koe-eläimet lopetettiin aamulla kun kokeesta oli kulunut 3 vuorokautta. Granuloomakudoksen ympäröimät pel-30 letit punnittiin tuoreeltaan ja toisen kerran kun pellettejä oli kuivattu 60°C:ssa 18 tunnin ajan. Granulooman paino saatiin vähentämällä kokonaispainosta pumpulipelletin paino.
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa annok- 35 sena, joka saa aikaan granulooman 50-prosenttisen eston.
i2 77668
Yhdiste DA50' A 0,2 B 0,8 5
Tuloksista huomataan, että uusi yhdiste on 4 kertaa niin aktiivinen kuin tunnettu yhdiste.
Il

Claims (2)

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on (I): 5 0 Λ Ν' ^-i X CH„OC-R I ^ * 10. i CH3 jossa R on trimetyylisilyylifenyyli-, syklododekyylioksi-, disyklopentyylimetoksi- tai sykloheksyylimetoksiradikaali, 15 tunnettu siitä, että 9*, ll/fl-dikloori-lfrx-metyyli- 21-hydroksi-pregna-l,4-dieeni-3,20-dioni saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on: R-C-Hal II 20 0 jossa Hai on halogeeniatomi ja R tarkoittaa samaa kuin edellä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 9o(,ll/^-dikloori-16'Λ- 25 metyyli-21-/7J3-trimetyylisilyylifenyyli)-karbonyyli7-oksi7pregna-l,4-dieeni-3,20-dioni.
FI833602A 1982-10-05 1983-10-04 Foerfarande foer framstaellning av nya 16 -metyl-pregnanseriens diklorderivat. FI77668C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8216668A FR2533928A1 (fr) 1982-10-05 1982-10-05 Nouveaux derives dichlores de la serie du 16a-methyl pregnane, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR8216668 1982-10-05

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI833602A0 FI833602A0 (fi) 1983-10-04
FI833602A FI833602A (fi) 1984-04-06
FI77668B FI77668B (fi) 1988-12-30
FI77668C true FI77668C (fi) 1989-04-10

Family

ID=9277977

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI833602A FI77668C (fi) 1982-10-05 1983-10-04 Foerfarande foer framstaellning av nya 16 -metyl-pregnanseriens diklorderivat.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4515787A (fi)
JP (1) JPS59116300A (fi)
AT (1) AT385996B (fi)
AU (1) AU563739B2 (fi)
BE (1) BE897906A (fi)
CA (1) CA1203234A (fi)
CH (1) CH659251A5 (fi)
DE (1) DE3336292A1 (fi)
DK (1) DK164062C (fi)
ES (1) ES526212A0 (fi)
FI (1) FI77668C (fi)
FR (1) FR2533928A1 (fi)
GB (1) GB2127827B (fi)
HU (1) HU190506B (fi)
IE (1) IE56022B1 (fi)
IT (1) IT1197713B (fi)
MA (1) MA19909A1 (fi)
NL (1) NL8303409A (fi)
NO (1) NO157864C (fi)
OA (1) OA07558A (fi)
SE (1) SE447388B (fi)
ZA (1) ZA836538B (fi)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2561919B1 (fr) * 1984-04-03 1986-12-19 Roussel Uclaf Composition pharmaceutique constituee d'une part, a titre de principe actif, par la 9a,11b-dichloro 16a-methyl 21-oxycarbonyldicyclohexyl methyloxy pregna-1,4-diene 3,20-dione et d'autre part, par un excipient pharmaceutique inerte apte a permettre l'action du produit dans le rectum ou le colon
GB8512738D0 (en) * 1984-09-04 1985-06-26 Gen Electric Silylation method
ATE473759T1 (de) 1998-05-22 2010-07-15 Univ Leland Stanford Junior Bifunktionelle moleküle sowie darauf basierende therapien.
US7247607B2 (en) * 2001-11-08 2007-07-24 Green & Clean, Inc. Active soluble cleaning composite of natural state using soybean fatty acids and the making method thereof
EP2392258B1 (en) 2005-04-28 2014-10-08 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
US9062126B2 (en) 2005-09-16 2015-06-23 Raptor Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising receptor-associated protein (RAP) variants specific for CR-containing proteins and uses thereof
AU2010216512B2 (en) 2009-02-20 2016-06-30 2-Bbb Medicines B.V. Glutathione-based drug delivery system
WO2010129819A2 (en) 2009-05-06 2010-11-11 Laboratory Skin Care, Inc. Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2342738A1 (fr) * 1976-03-02 1977-09-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives halogenes de la serie du 16a-methyl pregnane
FR2381065A2 (fr) * 1977-02-22 1978-09-15 Roussel Uclaf Nouveaux derives halogenes de la serie du 16 a-methyl pregnane
FR2462443A1 (fr) * 1979-07-26 1981-02-13 Roussel Uclaf Nouveau derive halogene de la serie du 16a-methyl pregnane, son procede de preparation et son application comme medicament

Also Published As

Publication number Publication date
ATA352783A (de) 1987-11-15
JPH0412279B2 (fi) 1992-03-04
BE897906A (fr) 1984-04-04
AT385996B (de) 1988-06-10
SE447388B (sv) 1986-11-10
OA07558A (fr) 1985-03-31
ES8405812A1 (es) 1984-06-16
ES526212A0 (es) 1984-06-16
IT1197713B (it) 1988-12-06
DE3336292A1 (de) 1984-04-05
CH659251A5 (fr) 1987-01-15
HU190506B (en) 1986-09-29
NL8303409A (nl) 1984-05-01
AU563739B2 (en) 1987-07-23
SE8304062L (sv) 1984-04-06
AU1982483A (en) 1984-04-12
NO157864C (no) 1988-06-01
IE832337L (en) 1984-04-05
DE3336292C2 (fi) 1992-09-10
FR2533928B1 (fi) 1985-05-03
FI77668B (fi) 1988-12-30
FR2533928A1 (fr) 1984-04-06
ZA836538B (en) 1984-10-31
GB8326527D0 (en) 1983-11-02
GB2127827B (en) 1986-01-29
GB2127827A (en) 1984-04-18
DK456483A (da) 1984-04-06
DK164062C (da) 1992-09-28
DK164062B (da) 1992-05-04
DK456483D0 (da) 1983-10-04
US4515787A (en) 1985-05-07
FI833602A (fi) 1984-04-06
JPS59116300A (ja) 1984-07-05
MA19909A1 (fr) 1984-04-01
NO832738L (no) 1984-04-06
FI833602A0 (fi) 1983-10-04
NO157864B (no) 1988-02-22
SE8304062D0 (sv) 1983-07-20
CA1203234A (fr) 1986-04-15
IE56022B1 (en) 1991-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2050812C (en) Pregna-1,4-diene-3,20-dione-16-17-acetal-21 esters, process for their preparation, compositions, and methods for the treatment of inflammatory conditions
RU2132854C1 (ru) Производные преднизолона, способ их получения и лекарственное средство
PL118567B1 (en) Process for preparing novel esters of 4-halogen-3-ketoandrosteno-4-carbo-17 betha-thiolic acidosteno-4-karbotiolovojj-17 kisloty
NZ199141A (en) 16,17-acetals of 16alpha-hydroxycortisol and pharmaceutical compositions
FI77668C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya 16 -metyl-pregnanseriens diklorderivat.
HU190746B (en) Process for producing 6-alpha-methyl-corticoides and pharmaceutical compositions containing them
EP0072268B1 (fr) Stéroides estérifiés en la position 17 et thioestérifiés en la position 21, leur procédé de préparation et leur application comme médicament
JPS6214557B2 (fi)
JPS6362515B2 (fi)
HU180096B (en) Process for producing new 17-alpha-chloro-17-beta-sulfinyl- or-sulfonyl-1,4-adrostadien-3-ones
FI66880C (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart till 16alfa-metylpregnan-serien hoerande nytt halogenderivat
CS266581B2 (en) Method of 16,17-acetal- substituted androstane-17 beta-carboxyl acids new esters production
EP0193871A2 (en) 2-Oxa- or aza-pregnane compounds
JPS6150960B2 (fi)
JPH0125759B2 (fi)
Kim et al. Synthesis and local anti-inflammatory activity of esters of 20R-and 20S-Dihydroprednisolonic acid
CS244662B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu
CA2159627C (en) Novel prednisolone derivatives
PL112152B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 9-chloroprednisolone
JPS5857440B2 (ja) プレグナン酸誘導体の製法
HU181970B (en) Process for preparing new derivatives of 9alpha-fluoro-prednisolone
CS202593B2 (cs) Způsob výroby derivátů 9-fluorprednisolonu
CS244663B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: ROUSSEL UCLAF SOCIETE ANONYME