CA1203234A - PROCEDE DE PREPARATION DE NOUVEAUX DERIVES DICHLORES DE LA SERIE 16.alpha.-METHYL PREGNANE - Google Patents

PROCEDE DE PREPARATION DE NOUVEAUX DERIVES DICHLORES DE LA SERIE 16.alpha.-METHYL PREGNANE

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CA1203234A
CA1203234A CA000438264A CA438264A CA1203234A CA 1203234 A CA1203234 A CA 1203234A CA 000438264 A CA000438264 A CA 000438264A CA 438264 A CA438264 A CA 438264A CA 1203234 A CA1203234 A CA 1203234A
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radical
methyl
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Jean G. Teutsch
Roger Deraedt
Josette Benzoni
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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Abstract

La présente demande a pour objet un procédé pour la préparation des produits de formule (I): . < IMG > dans laquelle R = triméthylsilylphényl, cyclododécyloxy, dicyclopentylméthoxy ou cyclohexylméthoxy. Les produits de formule (I) peuvent être utilises comme médicaments, notamment anti inflammatoires "in loco".

Description

~;Z03;~34 La présente invention a pour objet un procéde pour préparer les produits de formule génerale (I):

\/`` ~ CH 6 dans laquelle R represente un radical trimethylsilylphenyle, cyclododécyloxy, dicyclopentylmethoxy ou cyclohexylmethoxy.
Les produits o~tenus selon l'invention font partie d'une famille connue de produits qui peuvent etre prepares, par exemple, selon le proc~de decrit dans le brevet francais no 2.342.738 ou dans le certificat d'addition no 2.381.065.
Le brevet cité ci-dessus, décrit et revendique les produits de formule:

~ C-CH20L

//~/~ ~

dans laquelle L représente un atome d'hydrogane ou un radical acyle renfermant de 1 a 18 atomes de carbone et, - ou bien Y en position 11@ représente un atome de chlore et X en position 9a represente un atome de chlore ou un atome de brome;
3G - ou bien Y en position 11~ représente un atome de fluor et X
en position 9a represente un atome de chlore.
Le certifi.cat d'addition no 2.381.065 decrit et revendique de açon precise Ia 9a, ll~-dichloro 16a-methyl 21-hydroxy pragna 1,4-diane 3j20-dione.
La demande de brevet Erancais publiee soùs le no - 1 - .

~3Z34
2.462.443 décrit et ~evendique la 9a, ll~-dichl~ro 16a methyl 21-oxycarbonyldicyclohexylmethyloxy prègna 1,4-diene 3,20-dione.
Les produi-ts obtenus par le procéde, objet de la presente invention, tout en faisant partie de la famille des produits du brevet français no. 2.342.738, n'ont jamais été
décrits jusqu'ici.
L'invention a plus particulierement pour objet un procédé pour preparer les produits de formule générale (Il tel-le que definie ci-dessus dans laquelle R représente un radical
3-triméthylsilylphenyle ou cyclododecyloxy et plus particulie-rement la 9a, ll~-dichloro 16a-méthyl 21-//(3-triméthylsilyl-phényl~ carbonyl/oxy/pregna 1,4~diene 3,20-dione.
Le procede de l'invention est caracterisé en ce que l'on fait réagir la 9a, ll~-dichloro 16a-méthyl 21-hydroxy-pregna 1,4-diene, 3,20-dione avec un produit de formule:
R-~-Hal dans laquelle Hal représente un a-tome d'halogene et R a la signification indiquée ci-dessus et obtient le produit atten-du. Hal représente de préference un atome de chlore ou de brome et l'invention a tout particulièrement pour objet un procede caractérisé en ce que l~on fait réagir la 9a! ll~-dich-loro 16a-methyl 21-hydroxy pregna 1,4-diene 3,20-dione avec le chlorure de l'acide 3-trimethylsilylbenzoique pour obtenir la 9a, 1113-dichloro 16a-méthyl 21-~/(3-triméthylsilylphenyl) car-bonyl//oxy/pregna 1,4-diene 3,20-dione.
La reaction est realisee de preference en présence d'un agent basique tel que par exemple la pyridine ou la collidine.
Les produits obtenus selon l'invention sont non seulement nouveaux mais ils possedent de plus, de remarquables proprietes pharmacologiques et, notamment, une activite anti-inflammatoire "in loco" surprenante, limitee au lieu de l'in-flammation ou ils ont éte adminis-tres, les produits etant de-~Z03234 nués d'effets systémiques.
La partie expérimentale exposée ci-après montre clai-rement les différences d'activité inflammatoire "in loco" entre un produit selon l'invention et les produits du brevet français no. 2.342.738 cité et, notamment, la 9a, l]~-dichloro 16-méthyl 21-acétoxy pregna 1,4-diene 3,20-dione qui est un autre ester de la 9a, ll~-dichloro 16-rnéthyl 21-hydroxy pregna 1,4-diene 3,20 dione.
La partie expérimentale montre également la meilleure activité de produits obtenus selon l'invention par rapport a la 9a, ll~-dichloro 16a-méthyl 21-oxycarbonyldicyclohexylméthyloxy pregna 1,4-diene 3,20-dione decrite dans la demande de brevet fran~ais publiee sous le no 2.462.443. Les produits obtenus selon l'invention sont de plus inactifs par voie orale.
La dissociat-ion entre l'activite anti-infalmmatoire "in loco" et l'activite par voie generale est particulièrement interessante car elle permet d'utiliser les produits obtenus selon l'invention a des doses o~ il n'y a pas a redouter les effets secondaires classiques du type cortisonique.
Cette dissociation entre 17activite anti-inflamma-toire "in loco" et l'activite anti-inflammatoire par voie génerale et, notamment, par voie buccale, est particulière-ment interessante pour l'utilisation en aerosol.
Les produits obtenus selon l'invention peuvent donc etre utilises en therapeutique, pour lutter contre l'asthme et egalement contre les oedèmes, les dermatoses, les prurits, les diverses formes d'eczema et les etythèmes solaires, les inflammations locales telles que les colites, etc Les produits obtenus selon l'invention peuvent donc etre utilises pour preparer des compositions pharmaceutiques les renfermant, à titre de principe actif.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent etre ad-ministrées par voie locale en application sur les muqueuses ou sur la peau.
Ces compositions peuvent etre solides ou liquides et se presenter sous les formes pharmaceutiques courammenk utilisees en medecine humaine comme les préparations en aerosol, les poudres, les pommades, les crèmes et les gels, les lavements, les comprimés à délitescence colique.
Elles sont preparées selon les méthodes usuelles de l'industrie pharmaceutique. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que les vehicules aqueux GU non, les corps gras d'origine animale ou vegétale, les dérivés paraffiniques, les alcools comme les glycols, les divers agents mouillan-ts, dispersants ou emulsifiants, les conservateurs ainsi que le talc et l'amidon.
La posologie utile varie notamment en fonction du sujet à traiter et de l'affection en cause, elle peut être comprise par exemple entre 1 et 6 pulverisations par jour d'une preparation en aérosol permettant l'administration de 0,1 à 2 mg de principe actif par bouffée par le produit de l'exemple 1.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
EXEMPLE 1 : 9a, ll~-dichloro 16a-méthyl 21-// (3-triméthylsi-lylphenyl)carbonyl/oxy/prègna 1,4-diene 3,20-dione.
a) Preparatlon du chlorure de l'acide 3-trimethylsilylbenzoi~ue On fait barbotter de l'anhydride carbonique dans 15 cm de solution 0,9M de bromure de 3-triméthylsilylphényl magnésium dans le tetrahydrofuranne. Après la fin de la reac-tion exothermique on verse dans l'eau, alcalinise par de la soude 2N et lave deux fois à l'ether. On acidi~ie la phase aqueuse par de l'acide chlorhydrique 2N puis extrait à lléther.
On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium anhydre et evapore le solvant sous pression reduite. Le residu est mis en solution dans 5 cm3 de chlorure dethi;onyle et conserve à temperature ambiante pendant 2 heures.
On evapore ensuite le chlorure de thionyle sous pression reduite, reprend 3 fois dans le benzène anhydre et lZI)3Z34 l'évapore. Le chlorure d'acide ainsi obtenu est utilise tel quel pour l'esteri~ication.
b) EsterificatIon ~n ajoute 5 cm de pyridine au produit brut obtenu ci-dessus, agite au bain de glace et ajoute 600 mg de 9a, 11!3-dichloro 16a-methyl 21-hydroxy prègna 1,4-diene 3,20-dione.
On verse ensuite dans une solution aqueuse de car~
bonate acide de sodium, extrait a l'ether, lave la phase orga-nique a l'acide chlorhydrique 2N et la seche. On evapore le solvant sous pression reduite.
On chromatographie le residu obtenu sur silice (eluant:
benzene-acetate d'ethyle 9 : 1).
On obtient 520 mg de produit attendu que l'on re-cristallise dans le methanol.

Calcule C% : 64,91 H% : 6,68 Cl% : 12,36 Trouve 65,3 6,8 12,6 EXEMPLE 2 : 9a, ll~-dichloro 16a-methyl 21-//(cyclododecyloxy) carbonyl~oxy/pregna 1,4-diene 3,20-dione.
~ une solution de 2 g de 9a, 1113-dichloro 16a-methyl 21-hydroxy pregna 1,4-diene 3,20-dione dans 4 cm de pyridine et 8 cm3 de dioxanne on ajoute en 1 h 30, sous agitation et sous azote, une solution de 4,3 g de chloroformiate de cyclo~
dodecanol dans 8 cm de dioxanne. On continue d'agiter a tem-perature ambiante pendant 16 heures.
On verse dans 200 cm3 d'eau glacee, extrait a l'a-cetate d'ethyle puis au chloroforme. Les phases organiques sont lavees séparément a l'acide chlorhydrique 0,lN puis reunies et séchees.
On evapore les solvants sous pression reduite et chromatographie le residu sur 125 g de silice (eluant : chloro-forme-acetate d'éthyle 94 : 6) pour obtenir 2,51 g de produit attendu et 120 mg de produit impur.
On empate les 2,51 g dans l'ethanol chaud, laisse revenir a temperature ambiante, glace et essore.

Apres avoir séché 16 heures a 70 C sous une pression de 0,5 mm de mercure, on obtient 2,418 g de produit attendu.
AnalySe : C3sHsoC 2 5 Calculé C% 67,52 H~ 8,11 Cl~ 11,41 Trouvé 67,5 8,1 11,5 E~EMPLE 3 ~ dichloro 16a-methyl 21-//(dicyclopentylme-thoxy)carbonyl/oxy/pregna 1,4-diène 3,20-dione.
A une solution de 1 g de 9~, ll~-dichloro 16a-methyl 21-hydroxy prègna 1,4-diene 3,20-dione dans 2 cm3 de pyridine et 4 cm3 de dioxanne, on ajoute en 2 heures sous agitation et à temperature ambiante une solution de 2 cm3 de chloroformiate de dicyclopentylmethanol dans 4 cm3 de dioxanne. Apres la fin de l'introduction on agite encore 4 heures à température ambian-te. On verse dans un melange eau-glace, extrait à l'ether, lave la phase organique a l'acide chlorhydrique 0,lN, sèche et evapore le solvant. On chromatographie le produit obtenu sur silice, et obtient 1,387 g de produit attendu.
Après recristallisation dans l'ethanol absolu, on obtient un echantillon analytique (E=170C).
Analyse C34H46C125 Calcule C~ 67,42 H% 7,66 Cl~ 11,71 Trouvé 67,5 7,7 11,7 Le chloroformiate de dicyclopentylmethanol utilise au depart de l'exemple 3 a été obtenu comme suit:
a) dicyclo~entylméthanol ___ ___ ___ _________ A 450 cm3 d'une solution 0,7 M de bromure de cyclo-pentylmagnesium dans le tétrahydrofuranne on ajoute goutte à
goutte a temperature ambiante et sous azote, 12 cm3 de for-miate d'ethyle puis agite à température ambiante pendant 60 heures. On verse dans une solution aqueuse saturée de chlo-rure d'ammonium, extrait à l'ether, seche et evapore le sol-vant sous pression réduite à 40C. On distille le résidu.
On obtient 11 g de cyclopentylmethanol (Eb = 35C sous 0,3 mm de mercure).
Le produit residuel est distille sous pression reduite.

~2~3Z34 On obtient 8,3 g de produit attendu (Eb =~ 100C
sous 0,4 mm de mercure).
b) chloroformiate de dicyclopentyl méthanol 3 -- -_____ A 31 cm d'une solution ~ 0,13 g/ml de phosgene dans le benzene on ajoute 2,7 g de N,N-diméthylaniline puls ajoute goutte a goutte et sous agitation une solution de 3,1 g de dicyclopentylméthanol dans 6 cm3 de benzene.
On agite a tempéra-ture am~iante pendant 42 heures puis re$roidit au bain de glace. On acidifie par addition de 12 cm3 d'acide chlorhydrique N, décante, lave à l'eau et seche. On évapore le solvant sous pression réduite et obtient 7,5 g de produit bru-t. 5,5 g de ce produit sont distillés sous pression réduite. (Eb - 135C sous 1 mm de mercure). On obtient 2 g de produit attendu.
Rf - 0,68 (èluant : chloroforme-acétate d'éthyle 9 : 1).
EXEMPLE 4 : 9a, ll@ dichloro 16a-méthyl 21-//(cyclohexylmé-thoxy)carbonyl/oxy/pregna 1,4-diene 3,20-dione.
A une solution de 1 g de g~, ll~-dichloro 16~-méthyl 21-~hydroxy pragna 1,4-diene 3,20-dione dans 2 cm3 de pyridine et 4 cm3 de dioxanne on ajoute en 2 heures a température am biante 2,1 g de chloroformiate d'hexahydrobenzyle en solution dans 4 cm3 de dioxanne. Apres introduction, on agite encore une heure a température ambiante, verse dans 100 cm d'eau glacée et extrait a l'éther. On lave a l'acide chlorhydrique 0,lN, seche et évapore le solvant sous pression réduite.
On chromatographie sur silice (éluant chloroforme-acétate d'éthyle 92 : 8) puis recristallise dans l'éthanol pur.
On obtient 1,054 g de produit attendu (F = 150C).
AnalySe : C30H40C12 5 Calculé C% 65,33 H% 7,31 Cl% : 12,86 Trouvé 65,0 7,3 10,0 EXEMPLE 5 : Composition pharmaceutique On a préparé un aérosol délivrant des doses contenant chacune:

~Z(~323~

produi-t de l'exemple 1 .. ,.............. .0,5 mg - emulsifiant .,,.,......... ,.............. .0,15 mg - propulseur ............... ~.............. 50 mg Etude pharmacologique des produits de l'invention ____~_____________ _____________~________________ Dans les tests suivants, le produit dénommé produit X est la ~ dichloro 16a-~methy-1 21-acetoxy-pregna 1,4-diene 3,20-dione decrite a l'exemple 1 du brevet francais no.
2.342.738, le produit Y est la ~a, ll~-dichloro 16a-methyl 21-pentanoyloxy pregna l,~-diene 3,20-dione decrite à l'exem-ple 5 du brevet français no. 2.381,065 et le produit denomme produit Z est la 9a, ll~-dichloro 16a-methyl 21-oxycarbonyl-dicyclohexylmethyl oxy-~pregna 1,4-diene 3,20-dione decrite dans la demande de brevvet fran~ais publiee sous le no 2.462.443.
A) Etude de l~activite_anti-inflammatoire ''in loco"
Des rats Wistar conventionnels femelles, pesant de 100 a 110 g recoivent sous la peau du thorax une implantation de 2 pellets de coton contenant le produit à tester. Les pel-lets ont ete prepares de la façon suivante : on a dissout les produits etudies dans 20~1 d'ethanol qui sont deposes sur cha-que pellet de coton, les pellets sont alors mis à secher durant 24 heures a 40C avant d'etre implantes ; l'activite est ex-primee en m~ par pellet.
Les animaux sont sacrifies le matin du troisième jour d'experimentation et les pellets, entoures du tissu de granulome, sont peses ~rais puis après un sejour d'au moins 18 heures ~ 60C. Le poids du granulome est obtenu après deduction du poids de coton initial.
Les thymus sont egalement pre]eves et leur pesee permet d'evaluer l'activite thymolytique systemique des pro-duits.
Les produits etudies sont les produi~s des exemples 1 et 2, les procluits X, ~ et Z ainsi que la dexamethasone.
Les xesultats sont exprimes en DA 50/par pellet, c'est-~-dire en dose provoquant une inhibition du granulome - 8 ~

12~)3234 de 50 % et une involution du thymus de 50 %.
On obtient les valeurs suivantes:

PRODUITS GRANULOMErrHYMUS
Produit de l'ex. 1 0,0004 mg Inactif à 1 mg Produit de l'ex. 2 0,00Q5 mg ~ 1 Produit X 0,012 mg0,360 mg Produit ~ ~ 0,1 mg~ 0,1 mg Produit Z Q,0008 mgInactif a0,8 mg Dexaméthasone 0,4 mg0,015 mg Conclusion __________ Les produits des exemples 1 et 2 présentent une ac-tivité "in loco" superieure a celle des produits X, Y et Z et de la dexamethasome, co~ne le montrent les résultats obtenus sur le granulome.
Le produit de l'exemple 1 presente beaucoup moins d'effets systemiques que les produits de l'art anterieur, en particulier la dexaméthasone.
B) Etude de l'activite anti-inflammatoire par voie _.______________________________________ _______ orale _ _ _ _ _ Elle a été recherchée selon le test classique du gra-nùlome. Sans la technique utilisée, modification de la métho-de R. MEIER et Coll. (Experientia, 1950, 6, 469), des rats Wistar conventionnels femelles, pesant de 100 à 110 g, reçoi-vent une implantation de deux pellets de coton de 10 mg chacun sous la peau du thorax ; le traitement oral, qui commence aus-sitat après cette implantation, dure deux jours à raison de deux administrations par jour ; seize heures après la dernière inges-tion, soit le troisième jour, les animaux sont sacrifies.
Les pellets, entoures du tissu de granulome forme, sont pesés ~ l'éta-t frais puis après séjour de dix-huit heures 60 C : le poids du granulome es-t obtenu par deduc-tion du poids , _ 9 ~

~Z0323~

initial du coton.
La pesee des -th~mus, preleves en même temps que le granulome, permet d'apprecier l'actlvite thymolytique des produits.
Les resultats exprimes en DA 50 (c'est-a-dire en dose provoquant une inhibition du ~ranulome de 50 % et en dose provoquant une involution du thymus de 50 ~) sont les suivants.

PRODUITS GRANULOME THYMUS

Produit de l'ex. 2 Inactif a 50 mg/kg Inactif a 50 mg/kg Produit X~ 100 mg/kg 50 mg/kg Produit Y ~ 50 mg/kg 15 mg/kg Produit Z ~ 80 mg/kg ~ 80 mg/kg `Dexamethasone0l05 mg/kg 0,035 mg/kg Conclusion ~~~~~~~~-~
Le produit de l'exemple 2 est tres peu actif par voie orale en particulier comparativement a la dexamethasone.

Claims (8)

Les réalisations de l'invention, au sujet desquel-les un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:
1. Procédé de préparation des produits de formule générale (I) :

dans laquelle R représente un radical triméthylsilylphényle, cyclododécyloxy, dicyclopentylméthoxy ou cyclohexylméthoxy, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 9?, 11.beta.-dichloro 16?-méthyl 21-hydroxy prègna 1,4-diène 3,20-dione avec un produit de formule:
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R a la signification indiquée précédemment et obtient le produit attendu.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence de pyridine ou de collidine.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un radical 3-triméthylsilylphényle ou cyclododécyloxy.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que R représente un radical 3-triméthylsilylphényle.
5. Produits de formule (I) caratérisé en ce que R représente un radical triméthylsilylphényle, cyclododcyloxy, dicyclopentylméthoxy ou cyclohexylméthoxy, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
6. Produits selon la revendication 5, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé de la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.
7. Produits selon la revendication 5, caractérises en ce que R représente un radical 3-triméthylsilylphényle ou cyclododécyloxy, chaque fois qu'ils sont obtenus par le pro-cédé de la revendication 3 ou ses équivalents chimiques mani-festes.
8. Produit selon la revendication 5, caractérisé
en ce que R représente un radical 3-triméthylsilylphényle, chaque fois qu'il est obtenu par le procédé de la revendi-cation 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.
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