CA1140110A - Procede de preparation de nouveaux derives de l'androst-4-ene - Google Patents
Procede de preparation de nouveaux derives de l'androst-4-eneInfo
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Abstract
L'invention concerne un procédé de préparation des nouveaux dérivés acétyléniques de l'androst-4-ène de formule I: (I) <IMG> dans laquelle R1 est un alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone, R2 un alcoyle saturé ou insaturé de 1 à 12 carbones, un trifluoromethyle, un aryle de 6 à 12 atomes de carbone, Y est un hydrogène ou un méthyle, les pointillés représentent une ou deux doubles liaisons éventuelles en 1(2) et 6(7), à la condition que si R1 représente un méthyle, si R2 représente un alcoyle saturé ou insaturé et si le cycle B est saturé, Y représente un radical méthyle. Les composés de formule I définis précédemment présentent une activité anti-inflammatoire intéressante, notamment par voie topique.
Description
.--La présente invention a pour objet un procédé de préparation des composés de formule I :
OH
CU~ / ~ `C-cR2 (I) ~ j .
Y
~ dans laquelle Rl représente un radical alcoyle renfermant de 1 a 3 atomes de carbone, R~ represente un radical:alcoyle sature ou insatu-re renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, un.radical trifluo-romethyle, un radical aryle renfermant de 6 à 12 atomes de carbone, Y représente un atome d'hydrogène ou un radical methyle, les traits pointillés dans les cycles A et B représentent une ou deu~ doubles liaisons éventuelles en 1(2) et 6(7), à la ~ :
condition que si Rl représente un radical méthyle, si R2 repré-sehte un radical alcoyle saturé ou insaturé et si le cycle B
est saturé, Y représente un radical méthyle.
Rl représente de préférence un radical méthyle ou éthyle. -~
Lorsque R2 représente un radical alcoyle saturé, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle,: n pentyle,-n-hexyle, 2-méthyl p.entyle, 2,3-diméthyl butyle, n-octyle ou 2,2-diméthylhexyle.
Lorsque R2 représente un radical alcoyle insaturé, il s'agit de préférence du radical vinyle, isopropényle ou !
B ~?.
~ , . . .
isobutényle ou encore du radical allyle ou 2-methylallyle.
Lorsque R2 represente un radical ar~le, il s'agit de preférence du radical phenyle.
Parmi les composés selon l'invention, on peut citer tout particulièrement les composés de formule I pour lesquels Rl représente un radical méthyle.
Parmi les composés selon l'invention, on peut citer, notamment, les composés de formule I pour lesquels le cycle A porte une insaturation éthylénique en 1(2) et ceux pour les-quels le cycle B porte une insaturatlon éthylénique en 6(7).
L'invention a tout spécialement pour objet un procé- -dé de préparation des composés de formule I pour lesquels Y
représente un atome d'hydrogène et de ceux pour lesquels Y -repré6ente un radical méthyle.
Bien entendu, l'invention a plus particulièrement pour objet un procédé de préparation des composés dont la pré-paration est donnée pIus loin dans la partie expérlmentale et .
tout spécialement de la 11~, 17~-dihydroxy 21-méthyl pregna 1,4,6-triè~ 20-yne 3-one.
Les composés de formule I présentent d'intéressantes - propriétés pharmacologiques, notamment une activité anti-infla~lmatoire, principalement par voie topique, remarquable.
Les composés de formule I peuvent être utilisés dans le traitement de la polyarthrite, de l'arthrose, des lonbalgies;
ils sont surtout intéressants pour le traitement des réactions inflammatoires locales comme, par exemple, les oedèmes, les dermatoses, les prurits, les diverses formes d'eczéma et les érythèmes solaires.
Les composés de formule I peuvent ainsi être utili-sés, à titre de médicaments, notamment à titre de médicaments destinés ~ la voie topique.
OH
CU~ / ~ `C-cR2 (I) ~ j .
Y
~ dans laquelle Rl représente un radical alcoyle renfermant de 1 a 3 atomes de carbone, R~ represente un radical:alcoyle sature ou insatu-re renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, un.radical trifluo-romethyle, un radical aryle renfermant de 6 à 12 atomes de carbone, Y représente un atome d'hydrogène ou un radical methyle, les traits pointillés dans les cycles A et B représentent une ou deu~ doubles liaisons éventuelles en 1(2) et 6(7), à la ~ :
condition que si Rl représente un radical méthyle, si R2 repré-sehte un radical alcoyle saturé ou insaturé et si le cycle B
est saturé, Y représente un radical méthyle.
Rl représente de préférence un radical méthyle ou éthyle. -~
Lorsque R2 représente un radical alcoyle saturé, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle,: n pentyle,-n-hexyle, 2-méthyl p.entyle, 2,3-diméthyl butyle, n-octyle ou 2,2-diméthylhexyle.
Lorsque R2 représente un radical alcoyle insaturé, il s'agit de préférence du radical vinyle, isopropényle ou !
B ~?.
~ , . . .
isobutényle ou encore du radical allyle ou 2-methylallyle.
Lorsque R2 represente un radical ar~le, il s'agit de preférence du radical phenyle.
Parmi les composés selon l'invention, on peut citer tout particulièrement les composés de formule I pour lesquels Rl représente un radical méthyle.
Parmi les composés selon l'invention, on peut citer, notamment, les composés de formule I pour lesquels le cycle A porte une insaturation éthylénique en 1(2) et ceux pour les-quels le cycle B porte une insaturatlon éthylénique en 6(7).
L'invention a tout spécialement pour objet un procé- -dé de préparation des composés de formule I pour lesquels Y
représente un atome d'hydrogène et de ceux pour lesquels Y -repré6ente un radical méthyle.
Bien entendu, l'invention a plus particulièrement pour objet un procédé de préparation des composés dont la pré-paration est donnée pIus loin dans la partie expérlmentale et .
tout spécialement de la 11~, 17~-dihydroxy 21-méthyl pregna 1,4,6-triè~ 20-yne 3-one.
Les composés de formule I présentent d'intéressantes - propriétés pharmacologiques, notamment une activité anti-infla~lmatoire, principalement par voie topique, remarquable.
Les composés de formule I peuvent être utilisés dans le traitement de la polyarthrite, de l'arthrose, des lonbalgies;
ils sont surtout intéressants pour le traitement des réactions inflammatoires locales comme, par exemple, les oedèmes, les dermatoses, les prurits, les diverses formes d'eczéma et les érythèmes solaires.
Les composés de formule I peuvent ainsi être utili-sés, à titre de médicaments, notamment à titre de médicaments destinés ~ la voie topique.
-2- -' ~
~L~4~
Parmi les médicaments selon l'invention, on peut citer tout partlculièrement les produits préférés indiqués ci-dessus.
Les médicaments selGn l'invention, peuvent être utilis~s par voie buccale, rectale, parentérale ou de pref~-rence par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ils peuvent être prescrits sous forme de com-primés, de comprimés enrobés, de cachets, de capsule$, de granulés, d'émulsions, de sirops, de suppositoires, de solutés et de suspensions injectables, de pommades, de crèmes, de gels et de préparations en aérosols.
Les composés de formule I peuvent donc être utilisés pour préparer des compositions pharmaceutiques, notamment destinées à l'administration par voie topique, renfermant comme principe actif, au moins un médicament défini ci-dessus.
Les compositions pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être in-corporé à des excipients habituellement employés dans ces com-positions pharmaceutiques, tels que le talc, l'amidon, les véhicules aqueux ou non, les corps gras dlorigine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants et les conser-vateurs.
La posologie utile varie, notamment, en fonction du sujet à traiter et de l'affection en cause. Elle peut être comprise, par exemple, entre 1 et 4 applications par jour d'une -~
pommade renfermant de-0,1% à 5% de produit de l'exemple 2.
Par voie orale, elle peut être comprise entre 10 mg et lg du produit de l'exemple 2.
Le procédé de préparation des produits de formule I, objet de l'invention, est caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule II : -~ ~ f (II) '' /'~J
: y dans laquelle Rl, Y et les traits pointillés conservent la même signification que précédemment, à l'action d'un composé
~ de formule : , ; 10 HC - CR2 , dans laquelle R2 conserve la m8me signification que précédem-ment, en présence d'un alcoolate tertiaire, pour obtenir un composé de formule I :
HQ ~ 1 D
~C-CR2 (I) ' y .L'invention a plus spécialement pour objet, le pro-cédé de préparation décrit ci-dessus,:dans lequel le produit de départ utilisé répond à la formule IIA::
C ~ ~ ~ J (II~J
: dans laquelle Rl conserve la même signification que précédem-ment.
Dans un mode de réalisation préférée du procédé de l'invention, on utilise comme alcoolate tertiaire un terbutylate ou un teramylate de métal alcalin, comme par exemple, le terbutylate ou le teramylate de sodium, de potassium ou de lithium.
L'invention a également pour objet, un procédé de préparation des composés de formule I, défini ci-dessus, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule III :
; I (III) ¦ ! - . -~/ .
Y
dans laquelle K représente une fonction cétone bloquée sous - -~
forme de cétal ou d'oxime, ou un composé de formule :
~
~ (IV) Y
dans laquelle L représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, Rl et Y conservant dans les formules III et IV la meme signification que précédemment, à l'action d'un composé de formule V :
TC - CR2 (V) dans laquelle T représente un atome de lithium, de potassium . ou un radical HalMg, Hal représentant un atome d'halogène, pour obtenir un composé de formule VI :
B
.~ . . .
.
O ~ ~ OH
~ ~ C-CR2 K~J
ou un composé de formule VII :
Ol ~ OH
~, J ~__CR2 LO ~ (VII) Y
puis soumet le composé de formule VI ou de formule VII :
- soit à l'action d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir le composé de formule IA :
C ~ ~ J ~=CR2 ~ ~ (I ) ~ ' Y
- soit à l'action d'un agent capable de libérer la fonction cétone et de créer le système de doubles liaisons A 4, 6 pour obtenir le composé de formule IB :
~OH
~ ~'~ J C=CR2 (IB) :, .
- soit à l'action d'un agent capable de libérer la fonction cétone et de créer le système de doubles liaisons ~ 1, 4~ 6 pour obtenir le composé de formule IC :
~ ~ _ ~ H
C~ CR2 (I ) -C
Dans le procédé decrit ci-dessus, lorsque K repré-sente un groupement cétal, il s'agit de préférence d'un groupe-ment alkylcétal cyclique ayant de 2 à 4 atomes de carbone et, notamment, l'éthylènecétal ou le propylènecétal, ou bien un dialkylcétal, par exemple, le diméthyl ou le diéthylcétal.
Lorsque K représente une fonction cétone bloquée-sous :
forme d'oxime, il s'agit de préférence d'un groupement NOH ou -~Oalc, alc représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à
4 atomes de carbone.
- L représen-te de préférence un radical méthyle, éthyle ou n-propyle. ~ ~-Hal représen-te de préférence un atome de brome.
L'agent d!hydrolyse acide est de préférence l'acide -;
chlorhydrique, sul~urique, acétique, citrique ou paratoluène ; sulfonique.
L'agent capable de Iibérer la fonction cétone et de créer le système de doubles liaisons ~ 4,6 est de préférence un dérivé de la p-benzoquinone comme la 2,3-dichloro 5,6-di-cyanobenzoquinone ou le chloranile, la réaction ayant lieu au sein d'une solution aqueuse d'acétone.
- Mais on peut, également, pour créer le système de liaison ~ 4,6 utiliser la voie biochimique, au moyen de la bactérie Arthrobac-ter Simplex, par exemple.
B
~. .
our libérer la fonction cétone et créer le système de double liaisons ~ 1,4,6, on utilise, de préférence, un dérivé de la p-benzoquinone comme le chloranile ou la 2,3-di-chloro 5,6-dicyanobenzoquinone, la réaction ayant lieu au sein du benzène.
Les composés de formules II, III et IV utilisés comme produits de départ du procédé de l'invention, sont des produits connus d'une fa,con générale. Ils peuvent être prépa-rés, par exemple, selon les procédés décrits dans les brevets fran~ais 1 359 611, 1 222 424 ou dans les brevets américains USP. 3 010 957 et 3 072 684.
La 3-éthoxy ll~-hydroxy 6-méthyl androsta 3,5-dièn 17-one est`un produit nouveau dont la préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
EXEMPLE 1~ , 17~-dih~droxy_21-méthyl preqna 4,6-dièn 20-yne
~L~4~
Parmi les médicaments selon l'invention, on peut citer tout partlculièrement les produits préférés indiqués ci-dessus.
Les médicaments selGn l'invention, peuvent être utilis~s par voie buccale, rectale, parentérale ou de pref~-rence par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ils peuvent être prescrits sous forme de com-primés, de comprimés enrobés, de cachets, de capsule$, de granulés, d'émulsions, de sirops, de suppositoires, de solutés et de suspensions injectables, de pommades, de crèmes, de gels et de préparations en aérosols.
Les composés de formule I peuvent donc être utilisés pour préparer des compositions pharmaceutiques, notamment destinées à l'administration par voie topique, renfermant comme principe actif, au moins un médicament défini ci-dessus.
Les compositions pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être in-corporé à des excipients habituellement employés dans ces com-positions pharmaceutiques, tels que le talc, l'amidon, les véhicules aqueux ou non, les corps gras dlorigine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants et les conser-vateurs.
La posologie utile varie, notamment, en fonction du sujet à traiter et de l'affection en cause. Elle peut être comprise, par exemple, entre 1 et 4 applications par jour d'une -~
pommade renfermant de-0,1% à 5% de produit de l'exemple 2.
Par voie orale, elle peut être comprise entre 10 mg et lg du produit de l'exemple 2.
Le procédé de préparation des produits de formule I, objet de l'invention, est caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule II : -~ ~ f (II) '' /'~J
: y dans laquelle Rl, Y et les traits pointillés conservent la même signification que précédemment, à l'action d'un composé
~ de formule : , ; 10 HC - CR2 , dans laquelle R2 conserve la m8me signification que précédem-ment, en présence d'un alcoolate tertiaire, pour obtenir un composé de formule I :
HQ ~ 1 D
~C-CR2 (I) ' y .L'invention a plus spécialement pour objet, le pro-cédé de préparation décrit ci-dessus,:dans lequel le produit de départ utilisé répond à la formule IIA::
C ~ ~ ~ J (II~J
: dans laquelle Rl conserve la même signification que précédem-ment.
Dans un mode de réalisation préférée du procédé de l'invention, on utilise comme alcoolate tertiaire un terbutylate ou un teramylate de métal alcalin, comme par exemple, le terbutylate ou le teramylate de sodium, de potassium ou de lithium.
L'invention a également pour objet, un procédé de préparation des composés de formule I, défini ci-dessus, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule III :
; I (III) ¦ ! - . -~/ .
Y
dans laquelle K représente une fonction cétone bloquée sous - -~
forme de cétal ou d'oxime, ou un composé de formule :
~
~ (IV) Y
dans laquelle L représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, Rl et Y conservant dans les formules III et IV la meme signification que précédemment, à l'action d'un composé de formule V :
TC - CR2 (V) dans laquelle T représente un atome de lithium, de potassium . ou un radical HalMg, Hal représentant un atome d'halogène, pour obtenir un composé de formule VI :
B
.~ . . .
.
O ~ ~ OH
~ ~ C-CR2 K~J
ou un composé de formule VII :
Ol ~ OH
~, J ~__CR2 LO ~ (VII) Y
puis soumet le composé de formule VI ou de formule VII :
- soit à l'action d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir le composé de formule IA :
C ~ ~ J ~=CR2 ~ ~ (I ) ~ ' Y
- soit à l'action d'un agent capable de libérer la fonction cétone et de créer le système de doubles liaisons A 4, 6 pour obtenir le composé de formule IB :
~OH
~ ~'~ J C=CR2 (IB) :, .
- soit à l'action d'un agent capable de libérer la fonction cétone et de créer le système de doubles liaisons ~ 1, 4~ 6 pour obtenir le composé de formule IC :
~ ~ _ ~ H
C~ CR2 (I ) -C
Dans le procédé decrit ci-dessus, lorsque K repré-sente un groupement cétal, il s'agit de préférence d'un groupe-ment alkylcétal cyclique ayant de 2 à 4 atomes de carbone et, notamment, l'éthylènecétal ou le propylènecétal, ou bien un dialkylcétal, par exemple, le diméthyl ou le diéthylcétal.
Lorsque K représente une fonction cétone bloquée-sous :
forme d'oxime, il s'agit de préférence d'un groupement NOH ou -~Oalc, alc représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à
4 atomes de carbone.
- L représen-te de préférence un radical méthyle, éthyle ou n-propyle. ~ ~-Hal représen-te de préférence un atome de brome.
L'agent d!hydrolyse acide est de préférence l'acide -;
chlorhydrique, sul~urique, acétique, citrique ou paratoluène ; sulfonique.
L'agent capable de Iibérer la fonction cétone et de créer le système de doubles liaisons ~ 4,6 est de préférence un dérivé de la p-benzoquinone comme la 2,3-dichloro 5,6-di-cyanobenzoquinone ou le chloranile, la réaction ayant lieu au sein d'une solution aqueuse d'acétone.
- Mais on peut, également, pour créer le système de liaison ~ 4,6 utiliser la voie biochimique, au moyen de la bactérie Arthrobac-ter Simplex, par exemple.
B
~. .
our libérer la fonction cétone et créer le système de double liaisons ~ 1,4,6, on utilise, de préférence, un dérivé de la p-benzoquinone comme le chloranile ou la 2,3-di-chloro 5,6-dicyanobenzoquinone, la réaction ayant lieu au sein du benzène.
Les composés de formules II, III et IV utilisés comme produits de départ du procédé de l'invention, sont des produits connus d'une fa,con générale. Ils peuvent être prépa-rés, par exemple, selon les procédés décrits dans les brevets fran~ais 1 359 611, 1 222 424 ou dans les brevets américains USP. 3 010 957 et 3 072 684.
La 3-éthoxy ll~-hydroxy 6-méthyl androsta 3,5-dièn 17-one est`un produit nouveau dont la préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
EXEMPLE 1~ , 17~-dih~droxy_21-méthyl preqna 4,6-dièn 20-yne
3-one Stade A: 3-éthoxy 11~, 17~-dihydroxy 21-méthYl_preqna 3,5-diène 20-yne On refroidit à 0C, 70 cm3 d'une solution 0,75 M de bromure d'éthyl magnésium dans Ie tétrahydrofuranne~ On fait barboter du propyne pendant deux heures et laisse réchauffer à la température ambiante. On ajoute 3,45 g de 3-éthoxy 11~-hydroxy androsta 3,5 diène 17-one (décrit dans le brevet belge n 864 170) et 14 cm3 de tétrahydro~uranne sec. On maintient la solution réactionnelle à 20C, 25C. pendant 45 minutes.
On verse dans unesolution froide de chlorure d'ammonium, extrait ~ l'éther, lave la phase éthérée avec une solution satu-rée de bicarbonate de sodium, sèche sur sulfate de sodium, évapore le,so~vant sous pression réduite et obtient le prodùit recherché, utilisé tel quel dans le stade suivant.
., Stade B~ ,.17~-dihydrox~ 21-méthyl preqna 4,6-dièn 20-~ne 3-one On dissout 4 g de 3-éthoxy 11~-17~dihydroxy 21-mé-thyl pregna 3,5-diène 2-yne dans 100 cm3 d'acétone. On ajoute 5 cm3 d'eau distillée et a~oute 4,8 g de 2,3-dichloro 5,6-dicyanobenzoquinone. On agite à:la température ambiante pen-dant une heure. On verse dans une solution saturée de bicar-bonate de soude et extrait au chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec une solution 0,5M de thiosulfate de sodium et sèche sur sulfate de sodium. On concentre à sec et obtient 3,8 g d'un produit que l'on chromatographie sur silice (éluant: benzène-acétate d'éthyle 50/50). On isole le produit de rf = 0,25 que l'on purifie par recristallisation dans l'éther isopropylique. On obtient ainsi le produit recherché fondant à 200C.
ANALYsE~ C22H283 = 340,466 Calculé: C% 77,6 ~1% 8,29 : :
Trouvé : 77,8 8,3 EXEMPLS 2: 11~, 17~-dihydroxy 21-méthyl pregna_l,4,6-trièn 20-yne 3-one.
On verse sous agitation et sous courant d'azote une solution renfermant 3,7 g de 3-éthoxy 11~-17~-dihydroxy 21~
méthyl pregna ~,5-diène 20-yne et 50 cm3 de benzène dans une solution renfermant 6,8 g de 2-3-dichloro 5,6-dicyanobenzoqui-none. 'Après avoir agité pendant 25 minutes, on lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium aqueux, puis avec une solution 0,5M de thiosulfate de sodium, puis sèche la phase organique sur sulfate de soude. On évapore le solvant sous pression rédulte. On obtient 2,75 g d'un produit brut que llon chromatographie sur silice (éluant: benzène-acétate d'éthyle 50-50). On isole 1,2 g de produit de rf =,0,20 que l'on recristallise dans le mélange éther isopropylique-acétone -chlorure de méthylène. On obtient ainsi 819 mg de produit recherché fondant à 216C.
ANALYSE: C22H26O3 = 338,45 Calcul~: C% 78,07 H% 7,74 Trouvé : 77,9 7,7 EXEMPLE 3 : 11~, 17~-dihydroxy 21-phényl pregna 1,4-dièn 20~yne 3-one.
On in-troduit, sous agitation e-t à la température am-biante 2,91 g de terbutylate de potassium et 2,75 cm3 de phényl acétylène dans 100 cm3 de dioxane. On maintient l'agitation pendant une heure et introduit 3 g de ll~-hydroxy androsta 1,
On verse dans unesolution froide de chlorure d'ammonium, extrait ~ l'éther, lave la phase éthérée avec une solution satu-rée de bicarbonate de sodium, sèche sur sulfate de sodium, évapore le,so~vant sous pression réduite et obtient le prodùit recherché, utilisé tel quel dans le stade suivant.
., Stade B~ ,.17~-dihydrox~ 21-méthyl preqna 4,6-dièn 20-~ne 3-one On dissout 4 g de 3-éthoxy 11~-17~dihydroxy 21-mé-thyl pregna 3,5-diène 2-yne dans 100 cm3 d'acétone. On ajoute 5 cm3 d'eau distillée et a~oute 4,8 g de 2,3-dichloro 5,6-dicyanobenzoquinone. On agite à:la température ambiante pen-dant une heure. On verse dans une solution saturée de bicar-bonate de soude et extrait au chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec une solution 0,5M de thiosulfate de sodium et sèche sur sulfate de sodium. On concentre à sec et obtient 3,8 g d'un produit que l'on chromatographie sur silice (éluant: benzène-acétate d'éthyle 50/50). On isole le produit de rf = 0,25 que l'on purifie par recristallisation dans l'éther isopropylique. On obtient ainsi le produit recherché fondant à 200C.
ANALYsE~ C22H283 = 340,466 Calculé: C% 77,6 ~1% 8,29 : :
Trouvé : 77,8 8,3 EXEMPLS 2: 11~, 17~-dihydroxy 21-méthyl pregna_l,4,6-trièn 20-yne 3-one.
On verse sous agitation et sous courant d'azote une solution renfermant 3,7 g de 3-éthoxy 11~-17~-dihydroxy 21~
méthyl pregna ~,5-diène 20-yne et 50 cm3 de benzène dans une solution renfermant 6,8 g de 2-3-dichloro 5,6-dicyanobenzoqui-none. 'Après avoir agité pendant 25 minutes, on lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium aqueux, puis avec une solution 0,5M de thiosulfate de sodium, puis sèche la phase organique sur sulfate de soude. On évapore le solvant sous pression rédulte. On obtient 2,75 g d'un produit brut que llon chromatographie sur silice (éluant: benzène-acétate d'éthyle 50-50). On isole 1,2 g de produit de rf =,0,20 que l'on recristallise dans le mélange éther isopropylique-acétone -chlorure de méthylène. On obtient ainsi 819 mg de produit recherché fondant à 216C.
ANALYSE: C22H26O3 = 338,45 Calcul~: C% 78,07 H% 7,74 Trouvé : 77,9 7,7 EXEMPLE 3 : 11~, 17~-dihydroxy 21-phényl pregna 1,4-dièn 20~yne 3-one.
On in-troduit, sous agitation e-t à la température am-biante 2,91 g de terbutylate de potassium et 2,75 cm3 de phényl acétylène dans 100 cm3 de dioxane. On maintient l'agitation pendant une heure et introduit 3 g de ll~-hydroxy androsta 1,
4-dièn 3,17-dione (préparé selon le procédé indiqué dans le brevet américain USP 3.010.957) et 30 cm3 de dioxane. Après avoir agité la suspension ainsi obtenue pendant 2 heures, on ajoute une solution aqueuse d'acide acétique, dilue à l'eau et extrait a,u chlorure de méthylène. On lave la phase orga-nique avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, la sèche sur sulfate de sodium. On obtient 4,25 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant: benzène-acétate d'éthyle 6-4). On isole 1,265 g d'un produit de rf = 0,20 que l'on recristallise dans un mélange de chlorure de méthylene et d'éther isopropylique. On obtient ainsi le produit recherché fondant à 262C.
_ _ /~/D = -21 + 2 ~0~7YO~ CHC13) EXEMPLE 40 11~, 17~-dihydroxy 21-trifluorométhyl preqna 1,4-dièn 20-Yne 3-one.
On agite à -70C. sous atmosphère d'azote, une solu-tion renfermant 2,1 g de ll~-hydroxy androsta 1,4-diène 3,17-dione, 35 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et 3,5 cm3 d~hexa-méthylphosphotriamide. On fait barboter un courant de trifluo-rométhylacétyl~ne. On ajoute, goutte à goutte, une solution ' renfermant 3,4 g de terbutylate de potassium à 96%, 70 cm3 de tétrahydro-furanne et 3,5 cm3 d~hexaméthylphosphotriamide. On verse le produit obtenu dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait à l'éther éthylique, sèche la phase orga-nique et évapore le solvant. On chromatographie le produit obtenu sur silice (éluant: benzène-acétate d'éthyle 6-4).
On isole ainsi 2,7 g d"m produit que l'on recristallise dans un mélange d'éther isopropylique et de chlorure de méthylène.
On obtient ainsi 2,248 g du produit recherché, fondant à
254-255C.
D = -6,5 + 1,5 (0,75%, CHC13) EXEMPLE 5~ , 173-dihydroxy 6~-21-diméthyl pre~na 1,4- dièn 20-yne 3-one.
On fait barboter du propyne pendant lh30 dans une solution renfermant 200 cm3 de tétrahydrofuranne et 10,3 g de terbutylate de potassium à 96%. On agite pendant quelques heures après arret du barbotage et ajoute 20 cm3 d'hexaméthyl- ~--phosphotriamide. On amène ~ -15C. et introduit à cette tem-pérature, une solution renfermant 5,75 g de ll~-hydroxy 6~-méthyl androsta 1,4-dièn 3,17-dione dans 60 cm3 de tétrahydro-furanne (préparé selon le procédé indiqué dans le brevet fran-çais 1.359.611). On maintient sous agitation à -15C. pendant 4 heures. On verse dans une solution aqueuse d'acide chlorhy-drique, extrait à l'éther, lave à l'eau et sèche. On obtient 6,05 g d'un produit que l'on purifie par une`chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène-acetone 8-2), puis par une seconde chromatographie sur silice (éluant: benzbne-acétate d'éthyle 6-4). On recristallise dans l'éther isopro-pylique et obtient ainsi 1,105 g du produit recherché~
P ~ = 196OC, ~D = -14 +2 (0,5%, CHC1 .; --11--- : :
" ~
EXEMPLE 6~ , 17~-dihydroxy 6-21~diméth~1 preqna 4,6-dien 20-yne 3-one.
On fait barboter à 0C. sous agitation e-t sous cou-rant d'azote, dans une solution de l,15M de bromure d'éthyle magnésium dans le tétrahydrofuranne, un courant de propyne.
On laisse revenir à la temp~rature ambiante et agite encore pendant une heure trente minutes. On ajoute 6,3 g de 3-étho-xy ll~-hydroxy 6-méthyl androsta 3,5-dièn 17-one (produit dont la préparation est donnée à la fin de la partie expérimentale).
On maintient à nouveau sous agitation pendant une heure trente minutes~ On verse dans unesolution aqueuse de chlorure d~am-monium, glace et extrait à l'éther. On lave la phase organi-que avec une solution aqueuse de bicarbonate de soude et la sèche. On évapore le solvant sous pression réduite. On isole 4,7 g d'un produit que l'on dissout dans une solution renfer-mant 100 cm3 d'acétone et 5 cm3 d'eau. On ajoute 2,5 g de 2,3-diahloro 5,6-dicyanobenzoquinone. On verse le mélange ré-actionnel dans une solution aqueuse de bicarbonate de soude, extrait au chlorure de méthylène,,lave la phase organique au thiosulfate de sodium, sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant sous pression réduit. On chromatographie le pro-duit obtenu sur silice (éluant~ benzène-acétate d'éthyle :
1-1) et obtient 2,95 g de produit recherché.
Spectre R.M.N : (CDC13) 60 MHz CH3 = 81,5 Hz j 71,5 Hz, 110 Hz H à 270 Hz H éthylènique ~ 352 Hz.
ANALYSE : C23 H30 3 Calculé : C% 76,76 H% 8,57 Trouvé : 76,6 8,7 EXEMPLE 7: llR, 17~-dihydroxy 21~phényl preqna 4-en 20-yne 3-one.
V~
,~
On ajoute, goutte à goutte, à 0C., 7,2 cm3 de phényl-acétylène dans une solution renfermant 40 cm3 d'une solution 1,3M de n-butyl lithium dans l'exane et 40 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute ensuite 3 g de 3-éthoxy ll~-hydroxy androsta 3,5-dièn 17-one et agite à la température ambiante, pendant 17 heures. On verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extrait à l'éther. On chro-matographie sur silice le produit obtenu (éluant: benzène-acétate d'éthyle: à 0,2% de triéthylamine). On isole le produit de rf = 0,35 que l'on traite pendant 30 minutes par une solution renfermant 125 cm3 d'alcool méthylique et 25 cm3 d'une solution normale d'acide chlorhidrique. On verse dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène et sèche sur sulfate de sodium. On évapore les solvants et purifie le produit obtenu par chromatographie. On obtient ainsi 1,1 g de produit recher-ché.
~20 = _4o + 2 (c = 0,7% CHC13)~
EXEMPLE 8: 11~, 17~-dihydroxy 6,21-diméthyl pregna 1,4,6-trièn-- . ~_ . ............ ..... . _. .
20-yne 3-one `` 20 Cn fait barboter ~ 0C, sous agitation pendant 30 minutes et sous courant de gaz inerte, du propyne dans une solution de bromure d'éthyl magnésium dans le tétrahydrofuranne (1,15 M). On laisse remonter la température en maintenant le barbotage pendant 1 h. 30 minutes. On ajoute 4,5 g de 3-éthoxy ~ hydroxy 6-méthyl androsta 3,5-dièn 17-one. On agite ~-pendant 1 heure à 20C, puis verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium à 0C. On extrait, ~ l'éther, lave la phase organique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et sèche. On évapore le solvant et obtient 4,3 g de produit que l'on dissout dans 80 cm3 de benzène. On y ajoute une solution de 9 g de 2,3-dichloro
_ _ /~/D = -21 + 2 ~0~7YO~ CHC13) EXEMPLE 40 11~, 17~-dihydroxy 21-trifluorométhyl preqna 1,4-dièn 20-Yne 3-one.
On agite à -70C. sous atmosphère d'azote, une solu-tion renfermant 2,1 g de ll~-hydroxy androsta 1,4-diène 3,17-dione, 35 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et 3,5 cm3 d~hexa-méthylphosphotriamide. On fait barboter un courant de trifluo-rométhylacétyl~ne. On ajoute, goutte à goutte, une solution ' renfermant 3,4 g de terbutylate de potassium à 96%, 70 cm3 de tétrahydro-furanne et 3,5 cm3 d~hexaméthylphosphotriamide. On verse le produit obtenu dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait à l'éther éthylique, sèche la phase orga-nique et évapore le solvant. On chromatographie le produit obtenu sur silice (éluant: benzène-acétate d'éthyle 6-4).
On isole ainsi 2,7 g d"m produit que l'on recristallise dans un mélange d'éther isopropylique et de chlorure de méthylène.
On obtient ainsi 2,248 g du produit recherché, fondant à
254-255C.
D = -6,5 + 1,5 (0,75%, CHC13) EXEMPLE 5~ , 173-dihydroxy 6~-21-diméthyl pre~na 1,4- dièn 20-yne 3-one.
On fait barboter du propyne pendant lh30 dans une solution renfermant 200 cm3 de tétrahydrofuranne et 10,3 g de terbutylate de potassium à 96%. On agite pendant quelques heures après arret du barbotage et ajoute 20 cm3 d'hexaméthyl- ~--phosphotriamide. On amène ~ -15C. et introduit à cette tem-pérature, une solution renfermant 5,75 g de ll~-hydroxy 6~-méthyl androsta 1,4-dièn 3,17-dione dans 60 cm3 de tétrahydro-furanne (préparé selon le procédé indiqué dans le brevet fran-çais 1.359.611). On maintient sous agitation à -15C. pendant 4 heures. On verse dans une solution aqueuse d'acide chlorhy-drique, extrait à l'éther, lave à l'eau et sèche. On obtient 6,05 g d'un produit que l'on purifie par une`chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène-acetone 8-2), puis par une seconde chromatographie sur silice (éluant: benzbne-acétate d'éthyle 6-4). On recristallise dans l'éther isopro-pylique et obtient ainsi 1,105 g du produit recherché~
P ~ = 196OC, ~D = -14 +2 (0,5%, CHC1 .; --11--- : :
" ~
EXEMPLE 6~ , 17~-dihydroxy 6-21~diméth~1 preqna 4,6-dien 20-yne 3-one.
On fait barboter à 0C. sous agitation e-t sous cou-rant d'azote, dans une solution de l,15M de bromure d'éthyle magnésium dans le tétrahydrofuranne, un courant de propyne.
On laisse revenir à la temp~rature ambiante et agite encore pendant une heure trente minutes. On ajoute 6,3 g de 3-étho-xy ll~-hydroxy 6-méthyl androsta 3,5-dièn 17-one (produit dont la préparation est donnée à la fin de la partie expérimentale).
On maintient à nouveau sous agitation pendant une heure trente minutes~ On verse dans unesolution aqueuse de chlorure d~am-monium, glace et extrait à l'éther. On lave la phase organi-que avec une solution aqueuse de bicarbonate de soude et la sèche. On évapore le solvant sous pression réduite. On isole 4,7 g d'un produit que l'on dissout dans une solution renfer-mant 100 cm3 d'acétone et 5 cm3 d'eau. On ajoute 2,5 g de 2,3-diahloro 5,6-dicyanobenzoquinone. On verse le mélange ré-actionnel dans une solution aqueuse de bicarbonate de soude, extrait au chlorure de méthylène,,lave la phase organique au thiosulfate de sodium, sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant sous pression réduit. On chromatographie le pro-duit obtenu sur silice (éluant~ benzène-acétate d'éthyle :
1-1) et obtient 2,95 g de produit recherché.
Spectre R.M.N : (CDC13) 60 MHz CH3 = 81,5 Hz j 71,5 Hz, 110 Hz H à 270 Hz H éthylènique ~ 352 Hz.
ANALYSE : C23 H30 3 Calculé : C% 76,76 H% 8,57 Trouvé : 76,6 8,7 EXEMPLE 7: llR, 17~-dihydroxy 21~phényl preqna 4-en 20-yne 3-one.
V~
,~
On ajoute, goutte à goutte, à 0C., 7,2 cm3 de phényl-acétylène dans une solution renfermant 40 cm3 d'une solution 1,3M de n-butyl lithium dans l'exane et 40 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute ensuite 3 g de 3-éthoxy ll~-hydroxy androsta 3,5-dièn 17-one et agite à la température ambiante, pendant 17 heures. On verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extrait à l'éther. On chro-matographie sur silice le produit obtenu (éluant: benzène-acétate d'éthyle: à 0,2% de triéthylamine). On isole le produit de rf = 0,35 que l'on traite pendant 30 minutes par une solution renfermant 125 cm3 d'alcool méthylique et 25 cm3 d'une solution normale d'acide chlorhidrique. On verse dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène et sèche sur sulfate de sodium. On évapore les solvants et purifie le produit obtenu par chromatographie. On obtient ainsi 1,1 g de produit recher-ché.
~20 = _4o + 2 (c = 0,7% CHC13)~
EXEMPLE 8: 11~, 17~-dihydroxy 6,21-diméthyl pregna 1,4,6-trièn-- . ~_ . ............ ..... . _. .
20-yne 3-one `` 20 Cn fait barboter ~ 0C, sous agitation pendant 30 minutes et sous courant de gaz inerte, du propyne dans une solution de bromure d'éthyl magnésium dans le tétrahydrofuranne (1,15 M). On laisse remonter la température en maintenant le barbotage pendant 1 h. 30 minutes. On ajoute 4,5 g de 3-éthoxy ~ hydroxy 6-méthyl androsta 3,5-dièn 17-one. On agite ~-pendant 1 heure à 20C, puis verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium à 0C. On extrait, ~ l'éther, lave la phase organique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et sèche. On évapore le solvant et obtient 4,3 g de produit que l'on dissout dans 80 cm3 de benzène. On y ajoute une solution de 9 g de 2,3-dichloro
5,6-dicyano benzoquinone dans 200 cm3 de benzène. On agite '::
~4~
pendant 30 minutes a 20C, verselemélange réactionnel dans .
une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, extrait à
l'éther, lave la phase organique avec une solution 0,5 N de thlosulfate de sodium, puis avec une solution de bicarbonate desodium, sèche et évapore le solvant. On obtient 3,4 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice en éluant au mélange benzène - acétate d'éthyle (3-7~. On obtient 2,95 g de produit attendu que l'on recristallise dans le méthanol F. = 148C.
ANALYSE C23 H28 3~ MeOH
Calculé: C% 74,97 H% 8,39 Trouvé : 75,3 8,4 ~ctre IR (CHC1 ) Présence de OH, -C-C-CH3 , C = 0~(1660 - 1653 cm 1) C = C (1608 cm~l) Spectre W (EtOH) Max. 228 nm ( = 12 700) -~
Infl. 250 nm ( ~ = 8 600) Max. 304 nm (~ = 10 700) Prépar tion du 3-éthoxy ll~-hydroxy 6-méthyl androsta 3,5-diè _ 17-one, utilisé au départ de l'exemple 6 ou de l'exemple 8.
On met en suspension 1,80 g de ll~-hydroxy 6~-méthyl androst-4-èn-e 3,17-dione dans une solution renfermant 10 cm3 d'éthanol et 2 cm3 de triéthoxyrnéthane. On agite la suspension à 50C sous courant d'azote. On ajoute 0,25 cm3 d'une solu-tion renferrnant 480 mg d'acide paratoluènesulfonique dans 50 cm3 d'éthanol, après 5 minutes, on ajoute 0,4 cm3 de tri-éthylamine, refroidit au bain de glace et ajoute de l'eau, goutte à goutte. On essore le précipité obtenu, le lave ~
l'aide d'un mélange éthanol-eau 7-3 et le sèche. On obtient ainsi 1,66 g de produit de rf = 0,55 (benzène-acétate d'éthyle 1-1).
~ ~ i EXEMPLE 9 : Etude pharmacoloqique des produits des exemples 2 et ~, dénommés ci-après produits A et B.
Les produits ont été utilisés dans un dispersif aqueux contenant 0,25% de carboxyméthyl cellulose et 0,20%
de polysorbate 80.
1. Etude de l'activité anti-inflammatoire par voie _____________________________________ __________ orale.
L'activité anti-lnflammatoire a été recherchée selon le test classique du granulome~
Dans la technique utilisée, modi~ication de la métho-de de R. MæIER et ~oll. (Experientia, 1950, ~ 469), des xats Wistar conventionnels femelles, pesant de 100 à 110 g re~coivent une implantation de deux pellets de coton de 10 mg chancun sous la peau du thorax, le traitement oral, qui commence aussitôt après cette implantation, dure deux jours, à raison -dé deux administrations par jour, seize heures après la dernière ingestion, soit le troisième jou~, les animaux sont sacrifiés.
Les pellets, entourés du tissu de granulome formé, sont pesés à l'état frais, puis après séjour de dix-huit heures à 60C. : le poids du granulome est obtenu par déduction du poids initial du coton.
Les résultats exprimés en DA 50 (c'est-à-dire en dose provoquant une inhibition du granulome de 50%), sont les . -suivants :
_ DA 50 Produit A 10 mg/kg Produit B ~ mg/kg ~ _ .
CONCLUSION: Les produits A et B présentent une assez bonne - - .
activité lorsqu'ilssont administrés par voie orale.
2. Etude de_l'activite dermique des produits.
L'activité dermique a été recherchée selon le test de l'oedème au croton.
Test de l'oedème au croton :
La technique employé~ est inspirée de celle de TONELLI et Al. (endocrinology 1965 77, p. 625): un oedème est provoqué chez la souris par application d~huile de croton sur - une oreille.
- Chez les souris du premier lot, on applique la solution d!huile de croton sur l'oreille droite.
- Chez les souris du deuxième lot, on applique sur l'oreille droite la solution d'huile de croton additionnée de produit A ou B.
- On n'applique aucun produit sur les oreilles gauches des souris.
Au bout de six heures, on coupe les oreilles et on les pèse. La dif~érence de poids entre l'oreille droite et l'oreille gauche donne le degré d'in~lammation.
Les résultats sont exprimés en CA 50 ou concentra-tion active qui diminue de moitié l'oedème provoqué par l'huile de croton chez les témoins.
1-_, ~ ' .~
: . _ .
Produit A 0,07 mg/kg Prodult B O,3 mg~kg ~, .
CONCLUSION : Les produits A et B présentent une activité par voie locale remarquable.
EXEMPLE 10 : EXEMPLE DE COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES.
On a préparé une pommade pour application topique .
répondant à la formule suivante :
- Produit A ............................ 1,5 g - Excipient q.s.p....................... 100 g détail de l'excipient: lanoline et vaseline.
, ' ' ' . . . .
~4~
pendant 30 minutes a 20C, verselemélange réactionnel dans .
une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, extrait à
l'éther, lave la phase organique avec une solution 0,5 N de thlosulfate de sodium, puis avec une solution de bicarbonate desodium, sèche et évapore le solvant. On obtient 3,4 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice en éluant au mélange benzène - acétate d'éthyle (3-7~. On obtient 2,95 g de produit attendu que l'on recristallise dans le méthanol F. = 148C.
ANALYSE C23 H28 3~ MeOH
Calculé: C% 74,97 H% 8,39 Trouvé : 75,3 8,4 ~ctre IR (CHC1 ) Présence de OH, -C-C-CH3 , C = 0~(1660 - 1653 cm 1) C = C (1608 cm~l) Spectre W (EtOH) Max. 228 nm ( = 12 700) -~
Infl. 250 nm ( ~ = 8 600) Max. 304 nm (~ = 10 700) Prépar tion du 3-éthoxy ll~-hydroxy 6-méthyl androsta 3,5-diè _ 17-one, utilisé au départ de l'exemple 6 ou de l'exemple 8.
On met en suspension 1,80 g de ll~-hydroxy 6~-méthyl androst-4-èn-e 3,17-dione dans une solution renfermant 10 cm3 d'éthanol et 2 cm3 de triéthoxyrnéthane. On agite la suspension à 50C sous courant d'azote. On ajoute 0,25 cm3 d'une solu-tion renferrnant 480 mg d'acide paratoluènesulfonique dans 50 cm3 d'éthanol, après 5 minutes, on ajoute 0,4 cm3 de tri-éthylamine, refroidit au bain de glace et ajoute de l'eau, goutte à goutte. On essore le précipité obtenu, le lave ~
l'aide d'un mélange éthanol-eau 7-3 et le sèche. On obtient ainsi 1,66 g de produit de rf = 0,55 (benzène-acétate d'éthyle 1-1).
~ ~ i EXEMPLE 9 : Etude pharmacoloqique des produits des exemples 2 et ~, dénommés ci-après produits A et B.
Les produits ont été utilisés dans un dispersif aqueux contenant 0,25% de carboxyméthyl cellulose et 0,20%
de polysorbate 80.
1. Etude de l'activité anti-inflammatoire par voie _____________________________________ __________ orale.
L'activité anti-lnflammatoire a été recherchée selon le test classique du granulome~
Dans la technique utilisée, modi~ication de la métho-de de R. MæIER et ~oll. (Experientia, 1950, ~ 469), des xats Wistar conventionnels femelles, pesant de 100 à 110 g re~coivent une implantation de deux pellets de coton de 10 mg chancun sous la peau du thorax, le traitement oral, qui commence aussitôt après cette implantation, dure deux jours, à raison -dé deux administrations par jour, seize heures après la dernière ingestion, soit le troisième jou~, les animaux sont sacrifiés.
Les pellets, entourés du tissu de granulome formé, sont pesés à l'état frais, puis après séjour de dix-huit heures à 60C. : le poids du granulome est obtenu par déduction du poids initial du coton.
Les résultats exprimés en DA 50 (c'est-à-dire en dose provoquant une inhibition du granulome de 50%), sont les . -suivants :
_ DA 50 Produit A 10 mg/kg Produit B ~ mg/kg ~ _ .
CONCLUSION: Les produits A et B présentent une assez bonne - - .
activité lorsqu'ilssont administrés par voie orale.
2. Etude de_l'activite dermique des produits.
L'activité dermique a été recherchée selon le test de l'oedème au croton.
Test de l'oedème au croton :
La technique employé~ est inspirée de celle de TONELLI et Al. (endocrinology 1965 77, p. 625): un oedème est provoqué chez la souris par application d~huile de croton sur - une oreille.
- Chez les souris du premier lot, on applique la solution d!huile de croton sur l'oreille droite.
- Chez les souris du deuxième lot, on applique sur l'oreille droite la solution d'huile de croton additionnée de produit A ou B.
- On n'applique aucun produit sur les oreilles gauches des souris.
Au bout de six heures, on coupe les oreilles et on les pèse. La dif~érence de poids entre l'oreille droite et l'oreille gauche donne le degré d'in~lammation.
Les résultats sont exprimés en CA 50 ou concentra-tion active qui diminue de moitié l'oedème provoqué par l'huile de croton chez les témoins.
1-_, ~ ' .~
: . _ .
Produit A 0,07 mg/kg Prodult B O,3 mg~kg ~, .
CONCLUSION : Les produits A et B présentent une activité par voie locale remarquable.
EXEMPLE 10 : EXEMPLE DE COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES.
On a préparé une pommade pour application topique .
répondant à la formule suivante :
- Produit A ............................ 1,5 g - Excipient q.s.p....................... 100 g détail de l'excipient: lanoline et vaseline.
, ' ' ' . . . .
Claims (49)
sont définies comme il suit:
1. Procédé de préparation des composés de formule I:
(I) dans laquelle:
R1 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, R2 représente un radical alcoyle saturé ou insaturé
renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical trifluoromé-thyle, un radical aryle renfermant de 5 à 12 atomes de carbone, Y représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, les traits pointillés représentent, dans les cycles A
et B, une ou deux doubles liaisons éventuelles en 1(2) et 6(7), à
la condition que si R1 représente un radical méthyle, si R2 repré-sente un radical alcoyle saturé ou insaturé et si le cycle B est saturé, Y représente un radical méthyle, caractérisé en ce que:
_soit l'on soumet un composé de formule II:
(II) dans laquelle R1, Y et les traits pointillés conservent la même signification que précédemment, à l'action d'un composé
de formule:
HC ? CR2 dans laquelle R2 conserve la même signification que précédemment, en présence d'un alcoolate tertiaire, pour obtenir un composé de formule I :
(I) dans laquelle R1, R2 et Y ont la signification donnée ci-dessus;
_soit l'on soumet un composé de formule III:
(III) dans laquelle K représente une fonction cétone bloquée sous forme de cétal ou d'oxime ou un composé de formule IV:
(IV) dans laquelle L représente un radical alcoyle renfermant de 1 à
12 atomes de carbone, R1 et Y conservant dans les formules III et IV la même signification que précédemment, à l'action d'un composé de formule V :
TC ? CR2 (V) dans laquelle R2 a la signification donnée ci-dessus et T repré-sente un atome de lithium, de potassium ou un radical HalMg, Hal représentant un atome d'halogène, pour obtenir un composé de formule VI:
(VI) dans laquelle R1, R2 et Y ont la même signification que précé-demment, ou un composé de formule VII :
(VII) dans laquelle R1, R2 et Y ont la même signification que précédem-ment, puis soumet le composé de formule VI ou de formule VII :
- soit à l'action d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir un composé de formule IA :
(IA) dans laquelle R1, R2 et Y ont la même signification que précédemment, - soit à l'action d'un agent capable de libérer la fonction cétone et de créer le système de doubles liaisons .DELTA. 4, 6 pour obtenir un composé de formule IB:
(IB) dans laquelle R1, R2 et Y ont la même signification que précédemment, - soit à l'action d'un agent capable de libérer la fonction cétone et de dréer le système de doubles liaisons .DELTA. 1,4,6 pour obtenir le composé de formule IC:
(IC) dans laquelle R1, R2 et Y ont la même signification que précédemment.
(I) dans laquelle:
R1 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, R2 représente un radical alcoyle saturé ou insaturé
renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical trifluoromé-thyle, un radical aryle renfermant de 5 à 12 atomes de carbone, Y représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, les traits pointillés représentent, dans les cycles A
et B, une ou deux doubles liaisons éventuelles en 1(2) et 6(7), à
la condition que si R1 représente un radical méthyle, si R2 repré-sente un radical alcoyle saturé ou insaturé et si le cycle B est saturé, Y représente un radical méthyle, caractérisé en ce que:
_soit l'on soumet un composé de formule II:
(II) dans laquelle R1, Y et les traits pointillés conservent la même signification que précédemment, à l'action d'un composé
de formule:
HC ? CR2 dans laquelle R2 conserve la même signification que précédemment, en présence d'un alcoolate tertiaire, pour obtenir un composé de formule I :
(I) dans laquelle R1, R2 et Y ont la signification donnée ci-dessus;
_soit l'on soumet un composé de formule III:
(III) dans laquelle K représente une fonction cétone bloquée sous forme de cétal ou d'oxime ou un composé de formule IV:
(IV) dans laquelle L représente un radical alcoyle renfermant de 1 à
12 atomes de carbone, R1 et Y conservant dans les formules III et IV la même signification que précédemment, à l'action d'un composé de formule V :
TC ? CR2 (V) dans laquelle R2 a la signification donnée ci-dessus et T repré-sente un atome de lithium, de potassium ou un radical HalMg, Hal représentant un atome d'halogène, pour obtenir un composé de formule VI:
(VI) dans laquelle R1, R2 et Y ont la même signification que précé-demment, ou un composé de formule VII :
(VII) dans laquelle R1, R2 et Y ont la même signification que précédem-ment, puis soumet le composé de formule VI ou de formule VII :
- soit à l'action d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir un composé de formule IA :
(IA) dans laquelle R1, R2 et Y ont la même signification que précédemment, - soit à l'action d'un agent capable de libérer la fonction cétone et de créer le système de doubles liaisons .DELTA. 4, 6 pour obtenir un composé de formule IB:
(IB) dans laquelle R1, R2 et Y ont la même signification que précédemment, - soit à l'action d'un agent capable de libérer la fonction cétone et de dréer le système de doubles liaisons .DELTA. 1,4,6 pour obtenir le composé de formule IC:
(IC) dans laquelle R1, R2 et Y ont la même signification que précédemment.
2. Procédé de préparation des composés de formule I:
(I) dans laquelle:
R1 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, R2 représente un radical alcoyle saturé ou insaturé
renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical trifluoromé-thyle, un radical aryle renfermant de 6 à 12 atomes de carbone, Y représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, les traits pointillés représentent, dans les cycles A et B, une ou deux doubles liaisons éventuelles en 1(2) et 6(7), à la condition que si R1 représente un radical méthyle, si R2 représente un radical alcoyle saturé ou insaturé et si le cycle B est saturé, Y représente un radical méthyle, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule II:
(II) dans laquelle R1, Y et les traits pointillés conservent la même signification que précédemment, à l'action d'un composé
de formule:
HC ? CR2 dans laquelle R2 conserve la même signification que précé-demment, en présence d'un alcoolate tertiaire, pour obtenir un composé de formule I:
(I) dans laquelle R1, R2 et Y ont la signification donnée ci-dessus.
(I) dans laquelle:
R1 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, R2 représente un radical alcoyle saturé ou insaturé
renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical trifluoromé-thyle, un radical aryle renfermant de 6 à 12 atomes de carbone, Y représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, les traits pointillés représentent, dans les cycles A et B, une ou deux doubles liaisons éventuelles en 1(2) et 6(7), à la condition que si R1 représente un radical méthyle, si R2 représente un radical alcoyle saturé ou insaturé et si le cycle B est saturé, Y représente un radical méthyle, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule II:
(II) dans laquelle R1, Y et les traits pointillés conservent la même signification que précédemment, à l'action d'un composé
de formule:
HC ? CR2 dans laquelle R2 conserve la même signification que précé-demment, en présence d'un alcoolate tertiaire, pour obtenir un composé de formule I:
(I) dans laquelle R1, R2 et Y ont la signification donnée ci-dessus.
3. Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce que le produit de départ utilisé répond à
la formule IIA:
(IIA) dans laquelle R1 conserve la même signification que dans la revendication 1.
la formule IIA:
(IIA) dans laquelle R1 conserve la même signification que dans la revendication 1.
4. Procédé de préparation des composés de formule I:
(I) dans laquelle:
R1 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à
3 atomes de carbone, R2 représente un radical alcoyle saturé ou insaturé
renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical trifluoro-méthyle, un radical aryle renfermant de 6 à 12 atomes de car-bone, Y représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, les traits pointillés représentent, dans les cycles A et B, une ou deux doubles liaisons éventuelles en 1(2) et 6(7), à la condition que si R1 représente un radical méthyle, si R2 représente un radical alcoyle saturé ou insaturé et si le cycle B est saturé, Y représente un radical méthyle,carac-térisé en ce que l'on soumet un composé de formule III:
(III) dans laquelle K représente une fonction cétone bloquée sous forme de cétal ou d'oxime ou un composé de formule IV:
(IV) dans laquelle L représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, R1 et Y conservant dans les formules III et IV la même signification que précédemment, à l'action d'un composé de formule V:
TC?CR2 (V) dans laquelle R2 a la signification donnée ci-dessus et T
représente un atome de lithium, de potassium ou un radical HalMg, Hal représentant un atome d'halogène, pour obtenir un composé de formule VI:
(VI) dans laquelle R1, R2 et Y ont la même signification que précédemment, ou un composé de formule VII:
(VII) dans laquelle R1, R2 et Y ont la même signification que précé-demment, puis soumet le composé de formule VI ou de formule VII:
- soit à l'action d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir un composé de formule IA:
(IA) dans laquelle R1, R2 et Y, ont la même signification que précédemment, - soit à l'action d'un agent capable de libérer la fonction cétone et de créer le système de doubles liaisons .DELTA. 4, 6 pour obtenir un composé de formule IB:
(IB) dans laquelle R1, R2 et Y ont la même signification que précédemment, - soit à l'action d'un agent capable de libérer la fonction cétone et de créer le système de doubles liaisons .DELTA.
1,4,6 pour obtenir un composé de formule IC:
(IC) dans laquelle R1, R2 et Y ont la même signification que précédemment.
(I) dans laquelle:
R1 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à
3 atomes de carbone, R2 représente un radical alcoyle saturé ou insaturé
renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical trifluoro-méthyle, un radical aryle renfermant de 6 à 12 atomes de car-bone, Y représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, les traits pointillés représentent, dans les cycles A et B, une ou deux doubles liaisons éventuelles en 1(2) et 6(7), à la condition que si R1 représente un radical méthyle, si R2 représente un radical alcoyle saturé ou insaturé et si le cycle B est saturé, Y représente un radical méthyle,carac-térisé en ce que l'on soumet un composé de formule III:
(III) dans laquelle K représente une fonction cétone bloquée sous forme de cétal ou d'oxime ou un composé de formule IV:
(IV) dans laquelle L représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, R1 et Y conservant dans les formules III et IV la même signification que précédemment, à l'action d'un composé de formule V:
TC?CR2 (V) dans laquelle R2 a la signification donnée ci-dessus et T
représente un atome de lithium, de potassium ou un radical HalMg, Hal représentant un atome d'halogène, pour obtenir un composé de formule VI:
(VI) dans laquelle R1, R2 et Y ont la même signification que précédemment, ou un composé de formule VII:
(VII) dans laquelle R1, R2 et Y ont la même signification que précé-demment, puis soumet le composé de formule VI ou de formule VII:
- soit à l'action d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir un composé de formule IA:
(IA) dans laquelle R1, R2 et Y, ont la même signification que précédemment, - soit à l'action d'un agent capable de libérer la fonction cétone et de créer le système de doubles liaisons .DELTA. 4, 6 pour obtenir un composé de formule IB:
(IB) dans laquelle R1, R2 et Y ont la même signification que précédemment, - soit à l'action d'un agent capable de libérer la fonction cétone et de créer le système de doubles liaisons .DELTA.
1,4,6 pour obtenir un composé de formule IC:
(IC) dans laquelle R1, R2 et Y ont la même signification que précédemment.
5. Procédé de préparation selon la revendication 2, caractérisé en ce que le produit de départ utilisé répond à
la formule IIA:
(IIA) dans laquelle R1 conserve la même signification que dans la revendication 2.
la formule IIA:
(IIA) dans laquelle R1 conserve la même signification que dans la revendication 2.
6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on utilise un produit de départ dans lequel R1 représente un radical méthyle.
en ce que l'on utilise un produit de départ dans lequel R1 représente un radical méthyle.
7. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que l'on utilise un produit de départ dans lequel R1 représente un radical méthyle.
en ce que l'on utilise un produit de départ dans lequel R1 représente un radical méthyle.
8. Procédé selon la revendication 4, caractérisé
en ce que l'on utilise un produit de départ dans lequel R1 représente un radical méthyle.
en ce que l'on utilise un produit de départ dans lequel R1 représente un radical méthyle.
9. Procédé selon la revendication 3 ou 5, caracté-risé en ce que l'on utilise un produit de départ dans lequel R1 représente un radical méthyle.
10. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on prépare un composé de formule I, dans laquelle le cycle A porte une insaturation éthylénique en 1(2).
en ce que l'on prépare un composé de formule I, dans laquelle le cycle A porte une insaturation éthylénique en 1(2).
11. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que l'on prépare un composé de formule I, dans laquelle le cycle A porte une insaturation éthylénique en 1(2).
en ce que l'on prépare un composé de formule I, dans laquelle le cycle A porte une insaturation éthylénique en 1(2).
12. Procédé selon la revendication 4, caractérisé
en ce que l'on prépare un composé de formule I, dans laquelle le cycle A porte une insaturation éthylénique en 1(2).
en ce que l'on prépare un composé de formule I, dans laquelle le cycle A porte une insaturation éthylénique en 1(2).
13. Procédé selon la revendication 1 ou 3, carac-térisé en ce que l'on prépare un composé de formule I, dans la-quelle le cycle A porte une insaturation éthylénique en 1(2), et en ce que l'on utilise un produit de départ dans lequel R1 représente un radical méthyle.
14. Procédé selon la revendication 2, 4 ou 5, carac-térisé en ce que l'on prépare un composé de formule I, dans la-quelle le cycle A porte une insaturation éthylénique en 1(2), et en ce que l'on utilise un produit de départ dans lequel R1 représente un radical méthyle.
15. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on prépare un composé de formule I, dans laquelle le cycle B porte une insaturation éthylénique en 6(7).
en ce que l'on prépare un composé de formule I, dans laquelle le cycle B porte une insaturation éthylénique en 6(7).
16. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que l'on prépare un composé de formule I, dans laquelle le cycle B porte une insaturation éthylénique en 6(7).
en ce que l'on prépare un composé de formule I, dans laquelle le cycle B porte une insaturation éthylénique en 6(7).
17. Procédé selon la revendication 4, caractérisé
en ce que l'on prépare un composé de formule I, dans laquelle le cycle B porte une insaturation éthylénique en 6(7).
en ce que l'on prépare un composé de formule I, dans laquelle le cycle B porte une insaturation éthylénique en 6(7).
18. Procédé selon la revendication 1 ou 3, carac-térisé en ce que l'on prépare un composé de formule I, dans laquelle les cycles A et B portent une insaturation éthyléni-que en 1(2) et en 6(7), et en ce que l'on utilise un produit de départ dans lequel R1 représente un radical méthyle.
19. Procédé selon la revendication 2, 4 ou 5, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule I, dans laquelle les cycles A et B portent une insaturation éthylénique en 1(2) et en 6(7), et en ce que l'on utilise un produit de départ dans lequel R1 représente un radical méthyle.
20. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on utilise un produit de départ dans lequel Y
représente un atome d'hydrogène.
en ce que l'on utilise un produit de départ dans lequel Y
représente un atome d'hydrogène.
21, Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que l'on utilise un produit de départ dans lequel Y
représente un atome d'hydrogène.
en ce que l'on utilise un produit de départ dans lequel Y
représente un atome d'hydrogène.
22. Procédé selon la revendication 4, caractérisé
en ce que l'on utilise un produit de départ dans lequel Y
représente un atome d'hydrogène.
en ce que l'on utilise un produit de départ dans lequel Y
représente un atome d'hydrogène.
23. Procédé selon la revendication 1 ou 3, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule I, dans laquelle les cycles A et B portent une insaturation éthylénique en 1(2) et en 6(7), et en ce que l'on utilise un produit de départ dans lequel R1 représente un radical méthyle et dans lequel Y représente un atome d'hydrogène.
24. Procédé selon la revendication 2, 4 ou 5, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule I, dans laquelle les cycles A et B portent une insaturation éthylénique en 1(2) et en 5(7), et en ce que l'on utilise un produit de départ dans lequel R1 représente un radical méthyle et dans lequel Y représente un atome d'hydrogène.
25. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on utilise un produit de départ dans lequel Y
représente un radical méthyle.
en ce que l'on utilise un produit de départ dans lequel Y
représente un radical méthyle.
26. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que l'on utilise un produit de départ dans lequel Y
représente un radical méthyle.
en ce que l'on utilise un produit de départ dans lequel Y
représente un radical méthyle.
27. Procédé selon la revendication 4, caractérisé
en ce que l'on utilise un produit de départ dans lequel Y
représente un radical méthyle.
en ce que l'on utilise un produit de départ dans lequel Y
représente un radical méthyle.
28. Procédé selon la revendication 1 ou 3, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule I, dans laquelle les cycles A et B portent une insaturation éthylénique en 1(2) et en 6(7), et en ce que l'on utilise un produit de départ dans lequel R1 représente un radical méthyle et dans lequel Y représente un radical méthyle.
29. Procédé selon la revendication 2, 4 ou 5, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule I, dans laquelle les cycles A et B portent une insaturation éthylénique en 1(2) et en 6(7), et en ce que l'on utilise un produit de départ dans lequel R1 représente un radical méthyle et dans lequel Y représente un radical méthyle.
30. Procédé selon la revendication 4, caractérisé
en ce que l'on soumet la 3-éthoxy 11.beta.-hydroxy androsta 3,5-diène 17-one à l'action du bromure d'éthyl magnésium pour obtenir la 3-éthoxy 11.beta., 17.beta.-dihydroxy 21-méthyl pregna 3,5-diène 20-yne, puis l'on soumet cette dernière à l'action de la 2-3-dichloro 5,6-dicyanobenzoquinone pour obtenir la 11.beta., 17.beta.-dihydroxy 21-méthyl pregna 1,4,6-triène 20-yne 3-one.
en ce que l'on soumet la 3-éthoxy 11.beta.-hydroxy androsta 3,5-diène 17-one à l'action du bromure d'éthyl magnésium pour obtenir la 3-éthoxy 11.beta., 17.beta.-dihydroxy 21-méthyl pregna 3,5-diène 20-yne, puis l'on soumet cette dernière à l'action de la 2-3-dichloro 5,6-dicyanobenzoquinone pour obtenir la 11.beta., 17.beta.-dihydroxy 21-méthyl pregna 1,4,6-triène 20-yne 3-one.
31. La 11.beta., 17.beta.-dihydroxy 21-méthyl pregna 1,4,6-triène 20-yne 3-one, chaque fois qu'elle est obtenue par un procédé selon la revendication 30 ou ses équivalents chimiques manifestes.
32. Les composés de formule I, tels que définis à la revendication 1, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
33. Les composés de formule I, tels que définis à
la revendication 2, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.
la revendication 2, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.
34. Les composés de formule I, tels que définis à
la revendication 3, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 3, ou ses équivalents chimiques manifestes.
la revendication 3, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 3, ou ses équivalents chimiques manifestes.
35. Les composés de formule I, tels que définis à
la revendication 6, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 6 ou ses équivalents chimiques manifestes.
la revendication 6, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 6 ou ses équivalents chimiques manifestes.
36. Les composés de formule I, tels que définis à
la revendication 7, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 7 ou ses équivalents chimiques manifestes.
la revendication 7, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 7 ou ses équivalents chimiques manifestes.
37. Les composés de formule I, tels que définis à
la revendication 8, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 8 ou ses équivalents chimiques minifestes.
la revendication 8, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 8 ou ses équivalents chimiques minifestes.
38. Les composés de formule I, tels que définis à
la revendication 10, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 10 ou ses équivalents chimiques manifestes.
la revendication 10, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 10 ou ses équivalents chimiques manifestes.
39. Les composés de formule I, tels que définis à la revendication 11, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 11 ou ses équivalents chimiques manifestes.
40. Les composés de formule I, tels que définis à
la revendication 12, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 12 ou ses équivalents chimiques manifestes.
la revendication 12, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 12 ou ses équivalents chimiques manifestes.
41. Les composés de formule I, tels que définis à
la revendication 15, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 15 ou ses équivalents chimiques manifestes.
la revendication 15, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 15 ou ses équivalents chimiques manifestes.
42. Les composés de formule I, tels que définis à
la revendication 16, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 16 ou ses équivalents chimiques manifestes.
la revendication 16, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 16 ou ses équivalents chimiques manifestes.
43. Les composés de formule I, tels que définis à
la revendication 17, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 17 ou ses équivalents chimiques manifestes.
la revendication 17, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 17 ou ses équivalents chimiques manifestes.
44. Les composés de formule I, tels que définis à
la revendication 20, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 20 ou ses équivalents chimiques manifestes.
la revendication 20, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 20 ou ses équivalents chimiques manifestes.
45. Les composés de formule I, tels que définis à
la revendication 21, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 21 ou ses équivalents chimiques manifestes.
la revendication 21, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 21 ou ses équivalents chimiques manifestes.
46. Les composés de formule I, tels que définis à
la revendication 22, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 22 ou ses équivalents chimiques manifestes.
la revendication 22, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 22 ou ses équivalents chimiques manifestes.
47. Les composés de formule I, tels que définis à
la revendication 25, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 25 ou ses équivalents chimiques manifestes.
la revendication 25, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 25 ou ses équivalents chimiques manifestes.
48. Les composés de formule I, tels que définis à
la revendication 26, chaque fois qu'ils sont obtenus par un précédé selon la revendication 26 ou ses équivalents chimiques manifestes.
la revendication 26, chaque fois qu'ils sont obtenus par un précédé selon la revendication 26 ou ses équivalents chimiques manifestes.
49. Les composés de formule I, tels que définis à
la revendication 27, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 27 ou ses équivalents chimiques manifestes.
la revendication 27, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 27 ou ses équivalents chimiques manifestes.
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