CH652726A5 - Derives steroides 17-oxazolines, leur procede de preparation et leur utilisation a la preparation de corticosteroides. - Google Patents
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- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés stéroïdes 17-oxazolines, leur procédé de préparation et leur utilisation à la préparation de corticostéroïdes.
i L'invention a pour objet les composés de formule:
(D
3
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dans laquelle Rj représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par une fonction oxygénée ou azotée ou par un atome d'halogène, ou R, représente un radical alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, R2 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, les noyaux A, B, C et D portent éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et sont éventuellement substitués par une ou plusieurs fonctions hydroxyle ou cétone, par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux alkyle ou alkyloxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou par un ou plusieurs radicaux alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, ou de formule:
LO'
dans laquelle Rj, R2, R3 et les noyaux C et D conservent leur signification précédente et L représente un groupement protecteur d'une fonction alcool.
Lorsque Rj représente un radical alkyle, il s'agit de préférence du radical méthyle ou éthyle.
Lorsque Rj représente un radical alkyle substitué par une fonction oxygénée, il s'agit de préférence du radical hydroxyméthyle ou hydroxyéthyle, du radical formyle ou du radical acétyle.
Lorsque Rj représente un radical alkyle substitué par une fonction azotée, il s'agit de préférence d'un groupement cyano ou du radical aminométhyle ou aminoéthyle.
Lorsque R! représente un radical alkyle substitué par un halogène, il s'agit de préférence d'un radical halométhyle CH2Hal, dans lequel Haï représente un atome d'halogène, par exemple un atome de chlore, de fluor ou de brome.
Lorsque Rj représente un radical alkényle, il s'agit de préférence du radical vinyle ou allyle.
Lorsque Rt représente un radical alkynyle, il s'agit de préférence du radical éthynyle.
R2 représente de préférence un radical méthyle ou éthyle.
Lorsque R3 représente un radical hydrocarboné, il s'agit de préférence d'un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone.
Lorsque les noyaux A, B, C et D portent une ou plusieurs doubles liaisons, il s'agit de préférence de doubles liaisons en 1(2), 3(4), 4(5) ou 9(11) ou d'un système de doubles liaisons conjuguées en 3(4) et 5(6) ou en 4(5) et 6(7) ou en 1(2) et 4(5) ou d'un système aromatique de trois doubles liaisons 1, 3, 5 ou d'un système de trois doubles liaisons 1(2), 4(5), 6(7).
Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par une fonction hydroxyle, il s'agit de préférence d'une fonction hydroxyle en 3 ou 11.
Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par une fonction cétone, il s'agit de préférence d'une fonction cétone en 3 ou en 11.
Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un atome d'halogène, il s'agit de préférence d'un atome de fluor, de chlore ou de brome, par exemple, en position 6 ou 9 a.
Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle, il s'agit de préférence du radical méthyle ou éthyle en 2, 6, 7, en 16 a ou en 16 ß.
Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un radical alkyloxy, il s'agit de préférence d'un radical méthoxy ou éthoxy en 3 ou 11 ß.
Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un radical alkényle, il s'agit de préférence du radical vinyle ou allyle, par exemple, en position 11 ß.
Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un radical alkynyle, il s'agit de préférence du radical éthynyle, par exemple, en position 11 ß.
L'invention a plus spécialement pour objet les composés de formule (I) pour lesquels R2 représente le radical méthyle, ainsi que ceux pour lesquels R! représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer ceux pour lesquels R3 représente un atome d'hydrogène, ainsi que ceux pour lesquels R3 représente un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et notamment le radical méthyle.
On peut également citer comme composés préférés de l'invention les composés répondant à la formule (IA) :
CH.
dans laquelle Rj, R2 et R3 conservent la même signification que précédemment et les noyaux B, C et D portent éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et sont éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants définis précédemment, ou à la formule (IB) donnée ci-dessus.
Comme groupement protecteur d'une fonction alcool, on peut citer les radicaux méthoxyméthyle, ß-méthoxyéthoxyméthyle, benzyle, p-nitrobenzyle, triméthylsilyle, t-butyldiméthylsilyle, tri-éthylsilyle, acétyle, propionyle ou benzoyle.
Parmi les composés (IA) et (IB) préférés de l'invention, on peut citer les composés (IA) pour lesquels les noyaux B, C et D ne portent aucune insaturation, ainsi que les composés (IB) pour lesquels les noyaux C et D ne portent aucune insaturation.
L'invention a tout particulièrement pour objet les produits dont la préparation est donnée dans les exemples, notamment le produit de l'exemple 2.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II):
aie.
"NH
dans laquelle le radical NH COR3 est en position eis et/ou trans, Rj, R2, R3, A, B, C et D conservent la même signification que précédemment, et alcj représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, à l'action d'un agent d'époxydation, puis simultanément à l'action d'un agent acide et à celle d'un agent de déshydratation en milieu anhydre, pour obtenir le composé recherché.
Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention:
— l'agent d'époxydation est un peracide comme par exemple l'acide métachloroperbenzoïque, l'acide perphtalique, l'acide peracé-tique ou l'acide performique,
— l'agent acide est l'acide métachlorobenzoïque, l'acide phtali-que, l'acide acétique ou l'acide formique, résultant de la réaction d'époxydation,
— la déshydration en milieu anhydre est réalisée en chauffant au reflux le mélange réactionnel au sein du toluène ou du benzène et en éliminant l'eau par azéotropie.
L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé de préparation, caractérisé en ce que le produit de départ est le N-(3-
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oxoprégn-4,17-(20)-dién-20-yl)formamide, et le produit ainsi préparé la 17R-4'-méthylènespiro[androst-4-ène-17,5'-(4'H)-oxazol]-3-one.
Les composés de formule (II) utilisés comme produits de départ, pour lesquels R3 représente un radical hydrocarboné, peuvent être préparés selon le procédé décrit par D.H.R. Barton et coll. dans «J. Chem. Soc. Perkin trans», 1, 1975, 1242.
Les composés de formule (II) pour lesquels R3 =H peuvent être préparés en faisant réagir sur des composés de formule (V):
(V)
un agent d'hydratation en milieu acide de la fonction isonitrile, par exemple l'acide acétique, propionique, chloroacétique, oxalique ou formique.
Les composés de formule (V):
Les produits de l'invention préparés très facilement à partir des composés 17-oxo correspondants, et transformés également très facilement en produits industriels très importants dans la synthèse de dérivés cortisoniques, sont donc d'un très grand intérêt industriel.
L'invention a ainsi pour objet l'utilisation selon laquelle on soumet un composé de formule (I) à l'action d'un agent basique, puis à celle d'un agent d'halogénation propre à introduire un atome d'halogène Hai, puis à celle d'un agent d'hydrolyse, pour obtenir un composé de formule (III):
.Hai
Ro
(III)
.ale..
dans laquelle Rl5 R2, R3, A, B, C et D sont définis comme précé-20 demment et Hai représente un atome d'halogène, puis soumet le composé de formule (III) à l'action d'un agent de saponification, pour obtenir le composé de formule (IV):
(V)
peuvent être préparés en soumettant un composé de formule (VI):
30
Hai
(IV)
(VI)
dans laquelle Rj, R2, A, B, C et D sont définis comme précédemment, à l'action d'un composé de formule (VII):
NC
I
alcj — C — PO (O alc2)2
I
H
(VII)
dans laquelle alcj conserve la même signification que précédemment et alc2 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone.
La partie expérimentale exposée ci-après décrit de façon détaillée la préparation du 20-isocyano 3-méthoxyprégn-3,5,17(20)-triène.
L'invention a également pour objet l'utilisation des composés de formule (I) à la préparation de produits stéroïdes d'un grand intérêt industriel, par un procédé simple, rapide, avec d'excellents rendements. Ces produits répondent à la formule (IV) :
Hai
(IV)
dans laquelle R1( R2, A, B, C et D sont définis comme précédemment et Hai représente un atome d'halogène.
Les produits de l'invention permettent notamment la préparation des produits du brevet français N° 1048609 ou du brevet américain N° 3646012.
Dans un mode de réalisation préféré de l'application de l'invention,
— l'agent basique utilisé est une amine tertiaire, notamment la 35 pyridine,
— l'agent d'halogénation permet d'introduire un atome de brome, et peut être par exemple le perbromure de pyridinium PyH+Br3~,
— l'agent d'hydrolyse est un acide faible, comme l'acide acéti-40 que ou formique,
— l'agent de saponification est une base comme la soude, la potasse ou le carbonate acide de potassium.
L'invention a plus particulièrement pour objet l'application, caractérisée en ce que l'on soumet la (17R)4'-méthylènespiro[androst-45 4-ène-17,5-(4'H)-oxazol]-3-one, à l'action d'un agent pouvant introduire un atome de brome, puis à celle d'un agent basique, puis à celle d'un agent d'hydrolyse et enfin à l'action d'un agent de saponification, pour obtenir la 21-bromo 17 a-hydroxyprégn-4-ène-3,20-dione.
50 Le produit ainsi préparé correspond à un produit décrit par exemple dans le brevet français N° 1048609, qui peut servir d'intermédiaire pour la préparation de produits thérapeutiques précieux.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
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Exemple 1:
(17R) 3ß-Acetyloxy 2'-mèthyl 4'-mêthylènespiro[androst-5-ène-17,5'-(4'H)-oxazole ]
On ajoute 2 fois 100 mg d'acide métachloroperbenzoïque à 60 20 min d'intervalle à une solution renfermant 300 mg de 3ß-acetoxy 20-acétylaminoprégn-5,17(20)-diène, préparé selon le procédé décrit par D. H.R. Barton et coll. dans «J. Chem. Soc. Perkin», 1/1975, 1242, dans 50 ml de chlorure de méthylène, refroidit au bain de glace. On ajoute, 20 min après la fin de l'addition d'acide métachloroperbenzoïque, quelques gouttes de diméthylsulfure et porte le mélange réactionnel au reflux pendant l'A à 2 h. On laisse refroidir. On agite le mélange réactionnel avec 50 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium à 5%, puis le sèche. On obtient 308 mg d'un
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produit que l'on cristallise dans le méthanol (rendement 50~60%), point de fusion 178~180rC. aD= +92°(CHC13, c=l%) RMN: CDCI3 ppm
5,25 (1H du carbone en 6, doublet large)
4,90 (1H du carbone en 21, singulet)
4.5-4,3 (1H du carbone en 3 large)
4,25 (1H du carbone en 21, singulet)
2,05 (3H de l'acétate)
1,95 (3H de N CH3 )
1,05 (3H) 3H du CH3 en 19 singulet 0,80 (3H du CH3 en 18)
Exemple 2:
( 17R)4'-Méthylènespiro[androst-4-ène-17,5'-(4'H)-oxazol]-3-one On ajoute 10 ml de dichlorométhane dans la solution préparée dans la préparation 1, puis 65 mg d'acide métachloroperbenzoïque. Une fois l'époxydation terminée, on ajoute quelques gouttes de diméthylsulfure et 20 ml de toluène. On chauffe doucement pendant 40 min environ pour distiller environ 20 ml de solvant. On obtient ainsi une solution renfermant le produit recherché, caractérisé par son spectre.
IR: 1660, 1615 cm"1.
m/e = 339(M+)
Préparation 1:
1-Isocyanoéthylphosphonate de dièthyle
Stade A : N-formylaminoêthylphosphonate de dièthyle
On maintient une nuit à la température ambiante 3,6 g d'a-aminoéthylphosphonate de dièthyle (préparé selon le procédé décrit par Chalmers et coll., «J. Am. Chem. Soc.», 1953, 75, 5278) et 2 g d'anhydride formylacétique. On chauffe le mélange réactionnel sous pression de 0,5-1 mm de mercure pendant 15 — 20 min à la température de 120° C. On utilise le résidu obtenu tel quel dans le stade suivant. On peut obtenir après distillation le produit recherché sous forme pure. Point d'ébullition 148 ~ 150°C sous 0,5 mm de mercure. RMN CDC13 ppm
O
II
8,15 (1H large singulet C—H)
7,80(1 H, NH)
1,1-1,6 (9H, H des CH3)
Stade B: 1-Isocyanoéthylphosphonate de dièthyle
On ajoute à 35 ~40°C en 30 min une solution de 5,5 g de phos-gène dans 40 ml de dichlorométhane dans un mélange renfermant 9,85 g du produit préparé au stade A, 16 ml de triéthylamine et 25 ml de dichlorométhane. On maintient le mélange réactionnel à +35'C pendant 2 h. On chasse le dichlorométhane sous pression réduite, et extrait le résidu à l'aide d'un mélange éther/pentane (1/3). On filtre, évapore le solvant et distille le résidu. On obtient le produit recherché. Point d'ébullition 82-84° C, sous 0,5 mm de mercure. RMN CCI4. ppm
3.6-4,4 (5H multiplets, protons du méthyle et du méthylène) 1,2-1,8 (9H multiplet)
Préparation 2:
20-Isocyano 3-méthoxyprégna 3,5,17(20)-triène
On introduit en 40-50 min sous agitation, à 0-5° C, sous azote, une solution de 6 g de 1-isocyanoéthylphosphonate de dièthyle préparé comme indiqué ci-dessus dans 20 ml de diméthoxyméthane, dans une suspension d'hydrure de potassium (issu de 6 g d'hydrure de potassium à 21 % dans l'huile, lavé au pentane) dans 20 ml de diméthoxyéthane. On ajoute ensuite 900 mg de 3-méthoxyandrosta
3,5-diène 17-one. On maintient le mélange réactionnel pendant 4 h à 0°C et une nuit à la température ambiante. On verse dans une solution saturée de chlorure de sodium, et extrait à l'éther. On lave à l'eau, sèche et évapore à sec. On Chromatographie le résidu sur alumine, en éluant avec un mélange d'hexane et d'éther (92/8). On obtient ainsi 915 mg (soit un rendement de 90,5%) du produit recherché que l'on recristallise dans l'hexane.
Point de fusion: 114~ 134°C.
RMN CDC13 ppm 5,20 (1H large H en 6)
5,10 (1H large H en 4)
3,50 (3H singulet H du radical OCH3)
1,85 (3H singulet H du méthyle en 21)
1,22 (3H singulet H du méthyle en 13)
0,98 (3H singulet H du méthyle en 10)
Préparation 3:
N- ( 3-oxoprégn-4,17 (20) -dién-20-yl)formamide
On ajoute une solution renfermant 0,5 ml d'acide formique et 5 ml d'acétate d'éthyle dans une solution renfermant 53 mg de 20-isocyano 3-méthoxyprégna 3,5,17(20)-triène (préparé comme indiqué ci-dessus) dans 5 ml d'acétate d'éthyle. On maintient le mélange réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant une nuit. On chasse l'acétate d'éthyle sous pression réduite sans chauffer et obtient ainsi une solution renfermant le produit recherché que l'on caractérise par son spectre.
m/e 341 (M+), 326, 296,281 IR:3400,1660, 1610 cm-1 RMN: CDC13, ppm.
8,05-8,25 (1H large H du formyle)
6,9-7,4 (1H large H sur l'azote)
5,75 (1H large H en 4)
1,85 (3H singulet H du méthyle en 21)
1,20 (3H singulet du méthyle en 10)
0,95 (3H singulet du méthyle en 13)
La solution préparée ci-dessus est utilisée telle quelle comme matière de départ de l'exemple 2.
Application: 21-Bromo 17a-hydroxyprégn-4-éne-3,20-dione Stade A: 21-Bromo 17a-formyloxyprêgn-4-ène-3,20-dione
On refroidit dans des conditions anhydres la solution obtenue à l'exemple 2, et ajoute 0,5 ml de pyridine anhydre, puis 60 mg de per-bromure de pyridinium dans 6 ml de dichlorométhane. On ajoute ensuite 3 ml d'acide acétique et 1 ml d'eau renfermant 20 à 30 mg de métabisulfite de sodium. On chauffe le mélange au bain d'eau pendant 1 h environ. On évapore tous les solvants sous pression réduite, et l'on reprend le résidu dans 20 ml d'un mélange éther/ dichlorométhane 2/1. On lave à l'eau, puis avec une solution aqueuse de bicarbonate de soude et l'on sèche. On obtient une huile qui cristallise après trituration dans un peu de méthanol. On Chromatographie le produit sur silice en éluant par le mélange éther/ dichloroéthane. On obtient 52 mg du produit recherché fondant à 192-194° C.
[a]D +96° (CHC13)
Stade B: 21-Bromo 17 a-hydroxyprégn-4-ène-3,20-dione
On ajoute 48 mg de bicarbonate de potassium dans une solution renfermant 43 mg du produit préparé au stade A, 6 ml de méthanol et 1 ml d'eau. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 3 h. On ajoute 5 gouttes d'acide acétique et 10 ml d'une solution diluée de chlorure de sodium. On extrait au chlorure de méthylène, sèche, évapore à sec et obtient 37 mg du produit recherché, conforme au produit décrit dans la littérature.
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Claims (12)
- 652 7262REVENDICATIONSalo-1. Composés de formule:(I)dans laquelle Rj représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par une fonction oxygénée ou azotée ou par un atome d'halogène, ou Ri représente un radical alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, R2 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, les noyaux A, B, C et D portent éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et sont éventuellement substitués par une ou plusieurs fonctions hydroxyle ou cétone, par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux alkyle ou alkyloxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou par un ou plusieurs radicaux alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, ou de formule:(Ib)dans laquelle Rj, R2, R3 et les noyaux C et D conservent leur signification précédente et L représente un groupement protecteur d'une fonction alcool.
- 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1, pour lesquels R2 représente le radical méthyle.
- 3. Composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 ou 2, pour lesquels R, représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
- 4. Composés de formule (I) selon l'une des revendications I, 2 ou 3, pour lesquels R3 représente un atome d'hydrogène.
- 5. Composés de formule (I) selon l'une des revendications 1, 2 ou 3, pour lesquels R3 représente un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et notamment le radical méthyle.
- 6. Composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 5, répondant à la formule:'NH COR,(II)dans laquelle le radical NH COR3 est en position eis et/ou trans, Rx, R2) R3, A, B, C et D conservent la même signification que dans la revendication 1, et alcj représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, à l'action d'un agent d'époxydation, puis simultanément à l'action d'un agent acide et à celle d'un agent de déshydratation en milieu anhydre.
- 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule (II) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène.
- 11. Utilisation des composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1, pour la préparation de composés de formule:Haï(IV)caractérisée en ce que l'on soumet un desdits composés à l'action d'un agent basique, puis à celle d'un agent d'halogénation propre à introduire un atome d'halogène Hai, puis à celle d'un agent d'hydrolyse pour obtenir un composé de formule:35Hai(Ia)dans laquelle Rj, R2 et R3 conservent la même signification que dans les revendications 1 à 5, les noyaux B, C et D portent éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et sont éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants définis à la revendication 1.
- 7. Composés de formule (IA) ou (IB) selon les revendications 6 et 1, respectivement, dans lesquels les noyaux B, C et D ou les noyaux C et D ne portent aucune insaturation.
- 8. Le composé de formule (I) selon la revendication 1, dont le nom suit:(17R)4'-méthylènespiro[androst-4-ène-17,5'(4'H)-oxazol]-3-one.
- 9. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule:(III)dans laquelle Ri, R2, R3, A, B, C et D sont définis comme à la revendication 1 et Hai représente un atome d'halogène, puis soumet le composé de formule (III) à l'action d'un agent de saponification.
- 12. Utilisation selon la revendication 11, caractérisé en ce que l'on soumet la (17R)4'-méthylènespiro[androst-4-ène-17,5'-(4'H)-oxazol]-3-one à l'action d'un agent basique, puis à celle d'un agent propre à introduire un atome de brome, puis à celle d'un agent d'hydrolyse et, enfin, à l'action d'un agent de saponification, pour 1 obtenir la 21-bromo 17a-hydroxyprégn-4-ène 3,20-dione.
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