CA1225635A - Procede de preparation de derives de la prednisone - Google Patents
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Abstract
L'invention a pour objet un procédé pour la préparation de produits de formule générale (I): (I) <IMG> dans laquelle R1 = Alk C1-4 ; R2 = H ou un radical hydrocarboné C1-8, à partir des produits de formule (II): (II) <IMG>
Description
1;~2563~;
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés de la prednisone.
L'invention a pour ob~et un procédé de préparation des produits de 5 formule (I) : ~~ ~1 ~ O (I) dans laquelle Rl représente un radical alkyle ayant de 1 a 4 atomes de carbone et R2 représente un atome d'hydrogene ou un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 8 atomes de carbone.
Ce procédé est caractérisé en ce que l'on traite un produit de 15 formule (II) :
q~ - )~OCl ~ (II) 0~
par un agent de réduction,pour obtenir un produit de formule (111) :
0~)\
~ CHO (III) o~J
produit de formule (III) que l'on traite par une base forte en présence d'ions cuivriques et d'oxygene,pour obtenir un produ~t de formule (IV):
~ (IV) ,.~
produit de formule (IV) que l'on traite par l'hydroxylamine, pour obtenir un produit de formule (V) :
~ ~ ~ ~ ~ OH (V) sous forme syn ou anti ou sous forme d'un mélange de produits syn et anti, produit de formule (Y) que l'on traite par un agent d'acylation 10 dérivé du radical R2C =0 et par un agent réducteur,pour obtenir un produit de formule (VI) :
~ - N - H
o~ fj-R2 sous forme d'isomere E, Z ou d'un mélange d'isomeres E et Z, dans laguelle R2 a la signification précédente, produit de formule (VI) que l'on traite par un agent d'époxydation~pour obtenir apres deshydratation 20 un produit de formule (YII):
~ r'f ~
O
produit de formule (VII) que l'on traite par un agent d'halogénation puls d'hydrolyse,pour obtenir un produit delformule (VIII):
~ - ~ ~ 2 (VIII) dans laquelle Hal représente un atome d'halogene, produit de formule (VIII) que l'on traite par un dérivé du radical acyle RlCO-, pour obtenir un produit de formule (I) attendu.
Parmi les valeurs de Rl, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, isopropyle, tert-butyle.
Lorsque R2 represente un radical hydrocarboné, il est egalement choisi de preference parmi les valeurs citees ci-dessus pour Rl.
L'agent de réduction avec lequel on traite le produit de formule ~225635 (II) pour obtenir le produit de formule (III) est de préférence choisi dans le groupe formé par l'hydrure de tri-tert butoxy aluminium lithium, le bis-triphényl phosphine borohydrure de cuivre, le tétramethyl ammonium hydridofer tétracarbonyl, le borohydrure de sodium dans le 5 diméthylformamide, l'hydrure de tris n-butyl étain éventuellement catalysé par le palladium. La réduction du produit de formule (II) peut encore être effectuée par la méthode de Rosenmund.
La base forte avec laquelle on traite le produit de formule (III) pour obtenir le produit de formule (IV) est de préférence, le tert-10 butylate de potassium ou le 1,4-diazabicyclo /2,2,2/ octane. Les ions cu~vriques sont apportés de préférence, par l'acétate cuivrique.
L'oxygene est introduit de préférence sous barbotage.
On traite le produit de formule (IV) par l'hydroxylam~ne de préférence en m~lieu fa~blement acide. On utilise par exemple, un 15 mélange tamponné acide acétique-acétate de sodium. On utilise l'hydroxylam~ne de préférence sous forme de chlorhydrate. On peut opérer dans un solvant ou un mélange de solvants tels que pyridine, méthanol-dioxanne, méthanol ou méthanol-eau. On peut opérer dans un milieu tamponné acide acétique-acétate de sodium-eau.
La température peut être comprise entre la température ambiante et 100'C, la durée de réaction pouvant varier entre 2 heures et 40 heures par exemple.
La transformation des produits de formule (V) en produits de formule (VI) est effectuée de préférence par utillsation des réactifs 25 suivants :
- le réactif d'acylation est un réactif classique connu dans la chimie organique; On peut utiliser par exemple, un mélange anhydride/acide de formules (R2 CO)20 et R2 C02H ;
-l'agent réducteur est de préférence, un métal tel que le fer et le 30 nickel ; la température réactionnelle peut être comprise entre 20 et 90C, préférentiellement de l'ordre de 55-60C.
La transformation des produits de formule (VI) en produits de formule ~VII) est effectuée de préférence a l'aide d'un agent d'époxydation qui est un peracide choisi parmi les acides 35 métachloroperbenzolque, perphtalique, peracétique et performique.
L'acide résultant de la réaction d'époxydation, c'est-a-dire l'acide métachlorobenzolque, phtalique,acétique ou formique favorise la réaction de déshydratation qui est effectuée par chauffage, par exemple au reflux au sein d'un solvant tel que le toluene ou le chlorure de méthylene.
40 L'eau résultant de la réaction peut être eliminée par azéotropie.
La transformation des produits de formule (YII) en produits de formule (VIII) est effectuée d'abord par l'action d'un reactif d'halogenation, de preférence de bromuration. Le réactif préferé est le perbromure de pyridinium Py H+, Br3 . On opère de preference, en 5 presence d'une base telle que la pyridine ou une autre amine tertiaire.
On obtlent ainsi intenmédiairement un produit de fsrmule (YIIa):
~ )~ (VIIa) dans laquelle Hal represente un halogène, de préférence le brome, qui est éventuellement isolé. Ce produ~t est ensu~te transforme en produ~t de formule tVIII) par action d'un agent d'hydrolyse, préférentiellement 15 un acide fa~ble tel que l'acide acétique ou formique dilué par de l'eau.
La réa~tion d'hydrolyse est effectuée de préférence par chauffage, par exemple au reflux.
La transformation des produits de formule (VIII) en produits de formule (I) est effectuée de préférence à l'aide d'un sel de formule 20 R1 C02 A, A représentant un atome de métal alcalin, de préférence le sodium.
La réaction est effectuée de préférence dans un milieu acide aqueux en présence éventuelle d'un solvant polaire m~scible a l'eau tel que le dimethylformamide. On peut ains~ operer dans un milieu acide acetique-25 eau-dimethylformamide. La reaction est effectuee de préférence par chauffage.
Le procéde objet de la presente invention est de preférence, caracterisé en ce que R1 représente un radical méthyle et R2 represente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
La valeur preférée de R2 est également la valeur methyle.
Dans un mode prefere d'execution, le procede objet de la presente demande est caracterise en ce que :
a) l'agent de réduction que l'on utilise pour transformer les produits de formule (II) en produits de formule (III) est l'hydrure de tris n-35 butyl etain catalyse par le palladium ;b) les produits de-formule (III) sont transformes en produits de formule (IV) à l'aide de 1,4-diazabicyclo /2,2,2/ octane en presence d'acetate cuivrique et sous barbotage d'oxygène ;
c) les produits de formule (V) sont transformés en produits de formule 40 (YI), à l'aide d'un melange anhydride acétique/acide acetique en présence de fer ;
dl les produits de formule (VI) sont transformés en produits de formule (VII) a l'aide d'acide méta-chloroperbenzolque ;
e) l'agent d'halogénation que l'on ut~lise pour transformer les produits 5 de formule (YII) en produits de formule (VIII) est le perbromure de pyridin~um.
Parmi les différents stades du procédé, l'invention a plus particulierement pour caractéristique, le stade conduisant des produits de formule (V) aux produits de formule (VI). Lorsque la réaction 10 d'acylation est effectuée en présence d'un réducteur, notamment le fer, on obt~ent d~rectement les produits de formule (VI) sans passer ~nterméd~a~rement par le produ~t de diacylat~on dont la format~on est a~ns1 empêchée. On obt~ent a~ns~ un me~lleur rendement en produit de formule (VI). (Un procédé en deux étapes comprenant la formulat10n 15 ~nterméd~a~re d'un produ~t de d~acylat~on est décr~t, sur des produ~ts de structure d~fférente de celle ~s présents produ~ts, dans Journal of the Chem~cal Soc~ety, Perk~n Transact~ons I, 1975, p. 1242-1244).
Il faut noter enf~n que la structure 3-céto ~ 1,4 des produits de la présente demande est tres fragile et donne facilement na~ssance en 20 particul~er en m~lieu ac~de, au produ~t d'aromat~sation correspondant.
Or, de man~ere surprenante, on n'observe ~ama~s une telle réaction seconda~re ; en particulier, les étapes V ~ VI et VII ~VIIa qui pourra~ent donner lleu 3 une telle aromat~sat~on sont effectuées de façon tres sat~sfaisante.
Les produits de formules III, V, VI, VII, VIIa et VIII telles que décrites ci-dessus, obtenus à titre d'intermédiaires au cours du procédé de l'invention sont nouveaux.
La preparation des produits de formule (VI) est effectuee a partir des produits de formule (IV) selon le schema:
6 ~22563~
~. q^h'~ OH O~<N--H
O O ~
(IV) (V) (VI) dans laquelle R2 a la signification précédente et l'application des produits de formule (VI) à la préparation des produits de formule (I) selon le schéma : ~Hal ~ ~ H ~R~ 0~
O ~J C--R ~ R2 O~ OC-R2 ~OR2 formules dans lesqueltes Rl, R2 et Hal ont les significations précédentes.
Bien entendu, chacun des différents stades est effectué dans les 20 conditions indiquées ci-dessus.
Le produit de formule (II) est décrit dans les brevets européens 39893 et 39895.
Le produit de formule (IYt est décrit par exemple dans le brevet francais 2.506.305.
Les produits de formule (I) sont généralement connus. Le produit dans lequel R1-R2=CH3 est par exemple, décrit dans le brevet belge 661.975.
La transformation des produits de formule (I) en produits pharmacologiquement actifs, notamment la prednisone ou la prednisolone 30 est décrite dans la littérature.
L'exemple suivant illustre l'invention sans toutefois la limiter.
EXEMPLE : 17 ~ , 21-bis(acétyloxy)pregna 1,4-diène 3,11,20-trione.
STADE A :3,11-dioxo pregna 1,4-diène 20-carboxaldéhyde.
On agite à 25C pendant 40 minutes et sous argon un melange de 65 35 mg de chlorure de palladium, 480 mg de triphénylphosphine et 5 cm3 de dioxanne, puis ajoute une solution de 13,5 9 de chlorure de l'acide 3,11-dioxo pregna 1,4-diène 20-carboxylique dans 80 cm3 de dioxanne. La solution obtenue est portée a une température de 30C puis en 50 minutes, on ajoute une solution de 12 cm3 d'hydrure de tributyl étain 40 dans 20 cm3 de dioxanne. On agite encore 15 minutes puis concentre sous . ,.~
pression reduite. On obtient 27 g de produit que l'~n utilise tel quel pour le stade suivant.
Rf = 0.3 (toluene-acetate d'ethyle 6:4) Spectre RMN (CDC13) 1,44 ppm H du CH3 en 19 7,58-7,7 ppm H en 6,13-6,24 ppm H en 2 6,07 ppm H en 4 0,77 ppm H en 18 1,14-1,08 ppm H en 21 9,52-9,54 ppm H du formyl en 22.
STADE B : Pregna 1,4-diene 3,11,20-trione.
Pendant une nuit, on chauffe ~ 40-45C en faisant barboter un courant d'oxygène, un mélange de 20 g de 3,11-dioxo pregna 1,4-diene 20-carboxaldéhyde, 100 cm de diméthyl-formamide, 2,02 g de 1,4-diazabicyclo /2,2,2/ octane, 0,16 g d'acetate de cuivre hydrate et 0,13 g de 2,2'-bipyridine.
On verse dans un melange de 1 1 d'eau et glace et 4 cm3 d'acide chlorhydrique 12N. On extrait 3 fois avec 400 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à
l'eau, seche et concentre sous pression réduite. On obtient 25 g de produit brut qui est chromatographié sur silice (éluant: toluene-acétate d'éthyle 1-1). On obtient 7,65 g de produit attendu. Rf = 0,2 (toluene-acétate d'éthyle 6-4).
STADE C : ?0-oxime de pregna 1,4-diene 3,11,20-trione.
On agite à 25~C jusqu'a dissolution complète,un mélange de 4,5 g de pregna 1,4-diène 3,11,20-trione dans 18 cm3 d'acide acétique puis ajoute en une fois 5 cm3 d'eau distillée et 4,5 g d'acétate de sodium. On agite a 25C
pendant 10 minutes puis refroidit a 18C et ajoute en une fois 1,15 g de chlorhydrate d'hydroxylamine. On maintient sous agitation a 18/20C.
Apres 2 heures, on ~erse sous agitation dans 250 cm3 d'eau et de glace. On laisse 30 minutes au repos, essore, lave a l'eau PUiS sèche à pression reduite à 40C
, lZ25635 pendant 16 heures. On obtient 4,67 g de produit attendu.
Rf = 0,3 (eluant : chlorure de methylene-acetone 8-2).
Spectre RMN (CDC13) 1,85 ppm H en 21 8,30 ppm H de l'hydroxyle 0,66 ppm H en 18 1,45 ppm H en 19 7,62 - 7,73 ppm H en 1 6,19 - 6,27 ppm H en 2 6,09 ppm H en 4.
STADE D : Acétamide N-l3,11-dioxo pregna 1,4,17(20)trien 20-yl) (E+Z).
On chauffe 50US agitation a 55C pendant 30 minu-tes,un mélange de 2,97 g de 20-oxime de pregna 1,4-diene 3,11,20-trione, 15 cm3 d'anhydride acetique et 10 cm3 d'acide acetique. On introduit ensuite a 55C en 30 minutes 1 g de fer en poudre.
Apres 2 h 15 minutes a 55C, on refroidit vers +10C et verse sous agitation dans 250 cm3 d'eau et de glace.
On extrait au chlorure de methyl~ne, lave a~ec une solution aqueuse de carbonate acide de sodium, seche et con-centre sous pression réduite. On obtient 3,6 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (eluant : toluene-acetone 6/4 puis 5/5). On isole, apres sechage, 2,72 g de produit attendu (E+Z).
Spectre RMN (CDC13)
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés de la prednisone.
L'invention a pour ob~et un procédé de préparation des produits de 5 formule (I) : ~~ ~1 ~ O (I) dans laquelle Rl représente un radical alkyle ayant de 1 a 4 atomes de carbone et R2 représente un atome d'hydrogene ou un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 8 atomes de carbone.
Ce procédé est caractérisé en ce que l'on traite un produit de 15 formule (II) :
q~ - )~OCl ~ (II) 0~
par un agent de réduction,pour obtenir un produit de formule (111) :
0~)\
~ CHO (III) o~J
produit de formule (III) que l'on traite par une base forte en présence d'ions cuivriques et d'oxygene,pour obtenir un produ~t de formule (IV):
~ (IV) ,.~
produit de formule (IV) que l'on traite par l'hydroxylamine, pour obtenir un produit de formule (V) :
~ ~ ~ ~ ~ OH (V) sous forme syn ou anti ou sous forme d'un mélange de produits syn et anti, produit de formule (Y) que l'on traite par un agent d'acylation 10 dérivé du radical R2C =0 et par un agent réducteur,pour obtenir un produit de formule (VI) :
~ - N - H
o~ fj-R2 sous forme d'isomere E, Z ou d'un mélange d'isomeres E et Z, dans laguelle R2 a la signification précédente, produit de formule (VI) que l'on traite par un agent d'époxydation~pour obtenir apres deshydratation 20 un produit de formule (YII):
~ r'f ~
O
produit de formule (VII) que l'on traite par un agent d'halogénation puls d'hydrolyse,pour obtenir un produit delformule (VIII):
~ - ~ ~ 2 (VIII) dans laquelle Hal représente un atome d'halogene, produit de formule (VIII) que l'on traite par un dérivé du radical acyle RlCO-, pour obtenir un produit de formule (I) attendu.
Parmi les valeurs de Rl, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, isopropyle, tert-butyle.
Lorsque R2 represente un radical hydrocarboné, il est egalement choisi de preference parmi les valeurs citees ci-dessus pour Rl.
L'agent de réduction avec lequel on traite le produit de formule ~225635 (II) pour obtenir le produit de formule (III) est de préférence choisi dans le groupe formé par l'hydrure de tri-tert butoxy aluminium lithium, le bis-triphényl phosphine borohydrure de cuivre, le tétramethyl ammonium hydridofer tétracarbonyl, le borohydrure de sodium dans le 5 diméthylformamide, l'hydrure de tris n-butyl étain éventuellement catalysé par le palladium. La réduction du produit de formule (II) peut encore être effectuée par la méthode de Rosenmund.
La base forte avec laquelle on traite le produit de formule (III) pour obtenir le produit de formule (IV) est de préférence, le tert-10 butylate de potassium ou le 1,4-diazabicyclo /2,2,2/ octane. Les ions cu~vriques sont apportés de préférence, par l'acétate cuivrique.
L'oxygene est introduit de préférence sous barbotage.
On traite le produit de formule (IV) par l'hydroxylam~ne de préférence en m~lieu fa~blement acide. On utilise par exemple, un 15 mélange tamponné acide acétique-acétate de sodium. On utilise l'hydroxylam~ne de préférence sous forme de chlorhydrate. On peut opérer dans un solvant ou un mélange de solvants tels que pyridine, méthanol-dioxanne, méthanol ou méthanol-eau. On peut opérer dans un milieu tamponné acide acétique-acétate de sodium-eau.
La température peut être comprise entre la température ambiante et 100'C, la durée de réaction pouvant varier entre 2 heures et 40 heures par exemple.
La transformation des produits de formule (V) en produits de formule (VI) est effectuée de préférence par utillsation des réactifs 25 suivants :
- le réactif d'acylation est un réactif classique connu dans la chimie organique; On peut utiliser par exemple, un mélange anhydride/acide de formules (R2 CO)20 et R2 C02H ;
-l'agent réducteur est de préférence, un métal tel que le fer et le 30 nickel ; la température réactionnelle peut être comprise entre 20 et 90C, préférentiellement de l'ordre de 55-60C.
La transformation des produits de formule (VI) en produits de formule ~VII) est effectuée de préférence a l'aide d'un agent d'époxydation qui est un peracide choisi parmi les acides 35 métachloroperbenzolque, perphtalique, peracétique et performique.
L'acide résultant de la réaction d'époxydation, c'est-a-dire l'acide métachlorobenzolque, phtalique,acétique ou formique favorise la réaction de déshydratation qui est effectuée par chauffage, par exemple au reflux au sein d'un solvant tel que le toluene ou le chlorure de méthylene.
40 L'eau résultant de la réaction peut être eliminée par azéotropie.
La transformation des produits de formule (YII) en produits de formule (VIII) est effectuée d'abord par l'action d'un reactif d'halogenation, de preférence de bromuration. Le réactif préferé est le perbromure de pyridinium Py H+, Br3 . On opère de preference, en 5 presence d'une base telle que la pyridine ou une autre amine tertiaire.
On obtlent ainsi intenmédiairement un produit de fsrmule (YIIa):
~ )~ (VIIa) dans laquelle Hal represente un halogène, de préférence le brome, qui est éventuellement isolé. Ce produ~t est ensu~te transforme en produ~t de formule tVIII) par action d'un agent d'hydrolyse, préférentiellement 15 un acide fa~ble tel que l'acide acétique ou formique dilué par de l'eau.
La réa~tion d'hydrolyse est effectuée de préférence par chauffage, par exemple au reflux.
La transformation des produits de formule (VIII) en produits de formule (I) est effectuée de préférence à l'aide d'un sel de formule 20 R1 C02 A, A représentant un atome de métal alcalin, de préférence le sodium.
La réaction est effectuée de préférence dans un milieu acide aqueux en présence éventuelle d'un solvant polaire m~scible a l'eau tel que le dimethylformamide. On peut ains~ operer dans un milieu acide acetique-25 eau-dimethylformamide. La reaction est effectuee de préférence par chauffage.
Le procéde objet de la presente invention est de preférence, caracterisé en ce que R1 représente un radical méthyle et R2 represente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
La valeur preférée de R2 est également la valeur methyle.
Dans un mode prefere d'execution, le procede objet de la presente demande est caracterise en ce que :
a) l'agent de réduction que l'on utilise pour transformer les produits de formule (II) en produits de formule (III) est l'hydrure de tris n-35 butyl etain catalyse par le palladium ;b) les produits de-formule (III) sont transformes en produits de formule (IV) à l'aide de 1,4-diazabicyclo /2,2,2/ octane en presence d'acetate cuivrique et sous barbotage d'oxygène ;
c) les produits de formule (V) sont transformés en produits de formule 40 (YI), à l'aide d'un melange anhydride acétique/acide acetique en présence de fer ;
dl les produits de formule (VI) sont transformés en produits de formule (VII) a l'aide d'acide méta-chloroperbenzolque ;
e) l'agent d'halogénation que l'on ut~lise pour transformer les produits 5 de formule (YII) en produits de formule (VIII) est le perbromure de pyridin~um.
Parmi les différents stades du procédé, l'invention a plus particulierement pour caractéristique, le stade conduisant des produits de formule (V) aux produits de formule (VI). Lorsque la réaction 10 d'acylation est effectuée en présence d'un réducteur, notamment le fer, on obt~ent d~rectement les produits de formule (VI) sans passer ~nterméd~a~rement par le produ~t de diacylat~on dont la format~on est a~ns1 empêchée. On obt~ent a~ns~ un me~lleur rendement en produit de formule (VI). (Un procédé en deux étapes comprenant la formulat10n 15 ~nterméd~a~re d'un produ~t de d~acylat~on est décr~t, sur des produ~ts de structure d~fférente de celle ~s présents produ~ts, dans Journal of the Chem~cal Soc~ety, Perk~n Transact~ons I, 1975, p. 1242-1244).
Il faut noter enf~n que la structure 3-céto ~ 1,4 des produits de la présente demande est tres fragile et donne facilement na~ssance en 20 particul~er en m~lieu ac~de, au produ~t d'aromat~sation correspondant.
Or, de man~ere surprenante, on n'observe ~ama~s une telle réaction seconda~re ; en particulier, les étapes V ~ VI et VII ~VIIa qui pourra~ent donner lleu 3 une telle aromat~sat~on sont effectuées de façon tres sat~sfaisante.
Les produits de formules III, V, VI, VII, VIIa et VIII telles que décrites ci-dessus, obtenus à titre d'intermédiaires au cours du procédé de l'invention sont nouveaux.
La preparation des produits de formule (VI) est effectuee a partir des produits de formule (IV) selon le schema:
6 ~22563~
~. q^h'~ OH O~<N--H
O O ~
(IV) (V) (VI) dans laquelle R2 a la signification précédente et l'application des produits de formule (VI) à la préparation des produits de formule (I) selon le schéma : ~Hal ~ ~ H ~R~ 0~
O ~J C--R ~ R2 O~ OC-R2 ~OR2 formules dans lesqueltes Rl, R2 et Hal ont les significations précédentes.
Bien entendu, chacun des différents stades est effectué dans les 20 conditions indiquées ci-dessus.
Le produit de formule (II) est décrit dans les brevets européens 39893 et 39895.
Le produit de formule (IYt est décrit par exemple dans le brevet francais 2.506.305.
Les produits de formule (I) sont généralement connus. Le produit dans lequel R1-R2=CH3 est par exemple, décrit dans le brevet belge 661.975.
La transformation des produits de formule (I) en produits pharmacologiquement actifs, notamment la prednisone ou la prednisolone 30 est décrite dans la littérature.
L'exemple suivant illustre l'invention sans toutefois la limiter.
EXEMPLE : 17 ~ , 21-bis(acétyloxy)pregna 1,4-diène 3,11,20-trione.
STADE A :3,11-dioxo pregna 1,4-diène 20-carboxaldéhyde.
On agite à 25C pendant 40 minutes et sous argon un melange de 65 35 mg de chlorure de palladium, 480 mg de triphénylphosphine et 5 cm3 de dioxanne, puis ajoute une solution de 13,5 9 de chlorure de l'acide 3,11-dioxo pregna 1,4-diène 20-carboxylique dans 80 cm3 de dioxanne. La solution obtenue est portée a une température de 30C puis en 50 minutes, on ajoute une solution de 12 cm3 d'hydrure de tributyl étain 40 dans 20 cm3 de dioxanne. On agite encore 15 minutes puis concentre sous . ,.~
pression reduite. On obtient 27 g de produit que l'~n utilise tel quel pour le stade suivant.
Rf = 0.3 (toluene-acetate d'ethyle 6:4) Spectre RMN (CDC13) 1,44 ppm H du CH3 en 19 7,58-7,7 ppm H en 6,13-6,24 ppm H en 2 6,07 ppm H en 4 0,77 ppm H en 18 1,14-1,08 ppm H en 21 9,52-9,54 ppm H du formyl en 22.
STADE B : Pregna 1,4-diene 3,11,20-trione.
Pendant une nuit, on chauffe ~ 40-45C en faisant barboter un courant d'oxygène, un mélange de 20 g de 3,11-dioxo pregna 1,4-diene 20-carboxaldéhyde, 100 cm de diméthyl-formamide, 2,02 g de 1,4-diazabicyclo /2,2,2/ octane, 0,16 g d'acetate de cuivre hydrate et 0,13 g de 2,2'-bipyridine.
On verse dans un melange de 1 1 d'eau et glace et 4 cm3 d'acide chlorhydrique 12N. On extrait 3 fois avec 400 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à
l'eau, seche et concentre sous pression réduite. On obtient 25 g de produit brut qui est chromatographié sur silice (éluant: toluene-acétate d'éthyle 1-1). On obtient 7,65 g de produit attendu. Rf = 0,2 (toluene-acétate d'éthyle 6-4).
STADE C : ?0-oxime de pregna 1,4-diene 3,11,20-trione.
On agite à 25~C jusqu'a dissolution complète,un mélange de 4,5 g de pregna 1,4-diène 3,11,20-trione dans 18 cm3 d'acide acétique puis ajoute en une fois 5 cm3 d'eau distillée et 4,5 g d'acétate de sodium. On agite a 25C
pendant 10 minutes puis refroidit a 18C et ajoute en une fois 1,15 g de chlorhydrate d'hydroxylamine. On maintient sous agitation a 18/20C.
Apres 2 heures, on ~erse sous agitation dans 250 cm3 d'eau et de glace. On laisse 30 minutes au repos, essore, lave a l'eau PUiS sèche à pression reduite à 40C
, lZ25635 pendant 16 heures. On obtient 4,67 g de produit attendu.
Rf = 0,3 (eluant : chlorure de methylene-acetone 8-2).
Spectre RMN (CDC13) 1,85 ppm H en 21 8,30 ppm H de l'hydroxyle 0,66 ppm H en 18 1,45 ppm H en 19 7,62 - 7,73 ppm H en 1 6,19 - 6,27 ppm H en 2 6,09 ppm H en 4.
STADE D : Acétamide N-l3,11-dioxo pregna 1,4,17(20)trien 20-yl) (E+Z).
On chauffe 50US agitation a 55C pendant 30 minu-tes,un mélange de 2,97 g de 20-oxime de pregna 1,4-diene 3,11,20-trione, 15 cm3 d'anhydride acetique et 10 cm3 d'acide acetique. On introduit ensuite a 55C en 30 minutes 1 g de fer en poudre.
Apres 2 h 15 minutes a 55C, on refroidit vers +10C et verse sous agitation dans 250 cm3 d'eau et de glace.
On extrait au chlorure de methyl~ne, lave a~ec une solution aqueuse de carbonate acide de sodium, seche et con-centre sous pression réduite. On obtient 3,6 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (eluant : toluene-acetone 6/4 puis 5/5). On isole, apres sechage, 2,72 g de produit attendu (E+Z).
Spectre RMN (CDC13)
2,02 ppm H de l'acetyle 4,7 et 5,61 ppm H en 21 0,67 ppm H en 18 1,45 ppm H en 19 6,14 - 6,25 ppm H en 2 6,08 ppm H en 4.
STADE E : (17~) 2'-methyl 4'-methylene-spiro /androsta 1,4-diene 17, 5'(4'H) oxazole/ 3,11-dione.
On agite a 20C jusqu'a dissolution complete, un ~2~563~;
mélange de 368 mg d'acétamide N-(3,11-dioxo pregna 1,4,17(20) trien-20-yl) (E+Z) dans 15 cm3 de chlorure de méthylène.
On refroidit vers 0C puis ajoute en une fois 207 mg d'acide métachloroperbenzolque. On maintient a 0/3C pendant 30 minutes puis chauffe au reflux du chlorure de methylene pen-dant 2 heures et quart.
On refroidit a 20C puis lave avec une solution aqueuse de carbonate acide de sodium a 10 % dans l'eau, puis a l'eau. On seche, concentre, chromatographie le résidu sur silice (éluant : chlorure de méthylene-acétone 85/15 puis 8~/20 puis 60/40). Apres concentration et séchage sous pression reduite, on obtient 199 mg de produit attendu.
Rf = 0,4 (chlorure de méthyl~ne-acétone 80/20).
Spectre RMN ~CDC13) 2,06 ppm H en 24 4,41 et 5,14 ppm H en 21 0,84 ppm H en 18 1,47 ppm H en 19 7,57 - 7,68 ppm H en 1 6,12 - 6,23 ppm H en 2 6,08 ppm H en 4.
STADE F : (17~)-4'-(bromométhylene)-2-methyl spiro /androsta 1,4-diene-17/5'(4'H)oxazole / 3,11-dione.
On refroidit vers 0C un melange de 0,89 g de (17~) 2'-méthyl 4'-méthylenespiro /androsta 1,4-diene 17,5'(4'H) oxazole/ 3,11-dione, 34 cm3 de chlorure de méthylene et 1,7 cm3 de pyridine et ajoute en 15 minutes 0,86 g de perbromure de pyridinium. On maintient deux heures entre 0 et 3C. On lave avec une solution aqueuse diluée de thiosulfate de sodium puis a l'eau, distille le chlorure de méthylene sous pression réduite et obtient environ 2 g de produit brut attendu que l'on utilise tel quel pour le stade suivant.
Rf = 0,5 (éluant : chlorure de méthylène-acétone 8/2) ~ZZ5~i35 Spectre IR (CHC13) - C-H 3105cm 1 ensemble du 2 ~ 1610cm 1 11 ceto 1705cm 1 53 céto 1655cm 1 C = C ~1620cm 605cm C = N 1555cm 1 STADE G : 17a-~acetyloxy)-21-bromo-pregna 1,4-diène 3,11,20-trione.
On chauffe au reflux pendant 6 heures SOUS
atmosphere d'azote un mélange de 2,5 g de (17a)-4'-(bromo-m~thylene)-2-méthyl spiro /androsta 1,4-diène 17-5'(4'H)-oxazole/ 3,11-dione dans 10 cm3 d'acide acétique et 10 cm3 d'eau. On refroidit ensuite a température ambiante et verse dans 100 cm d'eau glacee. On extrait au chlorure de methylene, lave avec une solution aqueuse de carbonate acide de sodium a 10% puis a l'eau, seche et concentre à
sec sous pre~sion réduite. On obtient 1,03 g de produit brut qUe l'on utilise tel quel pour le stade suivant.
Rf = 0,53 (éluant : chlorure de méthylene-acétone 8/2) Spectre RMN (CDC13)
STADE E : (17~) 2'-methyl 4'-methylene-spiro /androsta 1,4-diene 17, 5'(4'H) oxazole/ 3,11-dione.
On agite a 20C jusqu'a dissolution complete, un ~2~563~;
mélange de 368 mg d'acétamide N-(3,11-dioxo pregna 1,4,17(20) trien-20-yl) (E+Z) dans 15 cm3 de chlorure de méthylène.
On refroidit vers 0C puis ajoute en une fois 207 mg d'acide métachloroperbenzolque. On maintient a 0/3C pendant 30 minutes puis chauffe au reflux du chlorure de methylene pen-dant 2 heures et quart.
On refroidit a 20C puis lave avec une solution aqueuse de carbonate acide de sodium a 10 % dans l'eau, puis a l'eau. On seche, concentre, chromatographie le résidu sur silice (éluant : chlorure de méthylene-acétone 85/15 puis 8~/20 puis 60/40). Apres concentration et séchage sous pression reduite, on obtient 199 mg de produit attendu.
Rf = 0,4 (chlorure de méthyl~ne-acétone 80/20).
Spectre RMN ~CDC13) 2,06 ppm H en 24 4,41 et 5,14 ppm H en 21 0,84 ppm H en 18 1,47 ppm H en 19 7,57 - 7,68 ppm H en 1 6,12 - 6,23 ppm H en 2 6,08 ppm H en 4.
STADE F : (17~)-4'-(bromométhylene)-2-methyl spiro /androsta 1,4-diene-17/5'(4'H)oxazole / 3,11-dione.
On refroidit vers 0C un melange de 0,89 g de (17~) 2'-méthyl 4'-méthylenespiro /androsta 1,4-diene 17,5'(4'H) oxazole/ 3,11-dione, 34 cm3 de chlorure de méthylene et 1,7 cm3 de pyridine et ajoute en 15 minutes 0,86 g de perbromure de pyridinium. On maintient deux heures entre 0 et 3C. On lave avec une solution aqueuse diluée de thiosulfate de sodium puis a l'eau, distille le chlorure de méthylene sous pression réduite et obtient environ 2 g de produit brut attendu que l'on utilise tel quel pour le stade suivant.
Rf = 0,5 (éluant : chlorure de méthylène-acétone 8/2) ~ZZ5~i35 Spectre IR (CHC13) - C-H 3105cm 1 ensemble du 2 ~ 1610cm 1 11 ceto 1705cm 1 53 céto 1655cm 1 C = C ~1620cm 605cm C = N 1555cm 1 STADE G : 17a-~acetyloxy)-21-bromo-pregna 1,4-diène 3,11,20-trione.
On chauffe au reflux pendant 6 heures SOUS
atmosphere d'azote un mélange de 2,5 g de (17a)-4'-(bromo-m~thylene)-2-méthyl spiro /androsta 1,4-diène 17-5'(4'H)-oxazole/ 3,11-dione dans 10 cm3 d'acide acétique et 10 cm3 d'eau. On refroidit ensuite a température ambiante et verse dans 100 cm d'eau glacee. On extrait au chlorure de methylene, lave avec une solution aqueuse de carbonate acide de sodium a 10% puis a l'eau, seche et concentre à
sec sous pre~sion réduite. On obtient 1,03 g de produit brut qUe l'on utilise tel quel pour le stade suivant.
Rf = 0,53 (éluant : chlorure de méthylene-acétone 8/2) Spectre RMN (CDC13)
3,95 ppm H en 22 1,34 ppm H de l'acetyle 0,73 ppm H en 18 1,46 ppm H en 19 7,59 - 7,7 ppm H en 1 6,15 - 6,27 ppm H en 2 6,1 ppm H en 4.
STADE H : 17~,21-bis(acétyloxy~ pregna-1,4-diène, 3, 11, 20-trione.
On chauffe a 60~ SoUS atmosphere d'azote pendant 19 heures,un mélange de 1,03 g de 17~-(acetyloxy)-21-bromo-pregna 1,4-diène 3,11,20-trione, 3 cm de dimethylformamide, 0,6 g d'acetate de sodium, 0,1 cm d'acide acetique et 0,05 cm3 d'eau.
On ajoute ensuite en une seule fois 0,6 g d'acétate de sodium, 0,1 cm3 d'acide acétique, 2 cm3 de diméthylformamide, et maintient 9 heures a 60C.
On refroidit a température ambiante et verse dans 100 cm3 d'eau. On extrait au chlorure de methylene, lave a l'eau distillée, seche et concentre sous pression reduite.
On obtient 1,05 g de produit que l'on chromatographie sur silice (eluant : chlorure de méthylene-acétone 9-1).
Apres concentration et séchage sous pression réduite, on obtient 566 mg de produit attendu.
STADE H : 17~,21-bis(acétyloxy~ pregna-1,4-diène, 3, 11, 20-trione.
On chauffe a 60~ SoUS atmosphere d'azote pendant 19 heures,un mélange de 1,03 g de 17~-(acetyloxy)-21-bromo-pregna 1,4-diène 3,11,20-trione, 3 cm de dimethylformamide, 0,6 g d'acetate de sodium, 0,1 cm d'acide acetique et 0,05 cm3 d'eau.
On ajoute ensuite en une seule fois 0,6 g d'acétate de sodium, 0,1 cm3 d'acide acétique, 2 cm3 de diméthylformamide, et maintient 9 heures a 60C.
On refroidit a température ambiante et verse dans 100 cm3 d'eau. On extrait au chlorure de methylene, lave a l'eau distillée, seche et concentre sous pression reduite.
On obtient 1,05 g de produit que l'on chromatographie sur silice (eluant : chlorure de méthylene-acétone 9-1).
Apres concentration et séchage sous pression réduite, on obtient 566 mg de produit attendu.
Claims (5)
1.Procédé de préparation des produits de formule (I) :
(I) dans laquelle R1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II) :
(II) par un agent de réduction, pour obtenir un produit de formule (III) :
(III) produit de formule (III) que l'on traite par une base forte en présence d'ions cuivriques et d'oxygène, pour obtenir un produit de formule (IV):
(IV) 12 ' produit de formule (IV) que l'on traite par l'hydroxylamine, pour obtenir un produit de formule (V) :
(V) sous forme syn ou anti ou sous forme d'un mélange de produits syn et anti, produit de formule (V) que l'on traite par un agent d'acylation dérivé du radical R2C =0 et par un agent réducteur, pour obtenir un produit de formule (VI) :
(VI) sous forme d'isomère E, Z ou d'un mélange d'isomères E et Z, dans laquelle R2 a la signification précédente, produit de formule (VI) que l'on traite par un agent d'époxydation, pour obtenir après déshydratation un produit de formule (VII) :
(VII) produit de formule (VII) que l'on traite par un agent d'halogénation puis d'hydrolyse, pour obtenir un produit de formule (VIII) :
(VIII) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, produit de formule (VIII) que l'on traite par un dérivé du radical acyle R1 CO-, pour obtenir un produit de formule (I) attendu.
(I) dans laquelle R1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II) :
(II) par un agent de réduction, pour obtenir un produit de formule (III) :
(III) produit de formule (III) que l'on traite par une base forte en présence d'ions cuivriques et d'oxygène, pour obtenir un produit de formule (IV):
(IV) 12 ' produit de formule (IV) que l'on traite par l'hydroxylamine, pour obtenir un produit de formule (V) :
(V) sous forme syn ou anti ou sous forme d'un mélange de produits syn et anti, produit de formule (V) que l'on traite par un agent d'acylation dérivé du radical R2C =0 et par un agent réducteur, pour obtenir un produit de formule (VI) :
(VI) sous forme d'isomère E, Z ou d'un mélange d'isomères E et Z, dans laquelle R2 a la signification précédente, produit de formule (VI) que l'on traite par un agent d'époxydation, pour obtenir après déshydratation un produit de formule (VII) :
(VII) produit de formule (VII) que l'on traite par un agent d'halogénation puis d'hydrolyse, pour obtenir un produit de formule (VIII) :
(VIII) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, produit de formule (VIII) que l'on traite par un dérivé du radical acyle R1 CO-, pour obtenir un produit de formule (I) attendu.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 du radical acyle R1CO- représente un radical méthyle et R2 du radical R2CO-représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que:
a) l'agent de réduction que l'on utilise pour transformer les produits de formule (II) en produits de formule (III) est l'hydrure de tris n-butyl étain catalysé par le palladium ;
b) les produits de formule (III) sont transformés en produits de formule (IV) à l'aide de 1,4-diazabicyclo /2,2,2/ octane en présence d'acétate cuivrique et sous barbotage d'oxygène ;
c) les produits de formule (V) sont transformés en produits de formule (VI), à l'aide d'un mélange anhydride acétique/acide acétique en présence de fer ;
d) les produits de formule (VI) sont transformés en produits de formule (VII) à l'aide d'acide méta-chloroperbenzoïque ; et e) l'agent d'halogénation que l'on utilise pour transformer les produits de formule (VII) en produits de formule (VIII) est le perbromure de pyridinium.
a) l'agent de réduction que l'on utilise pour transformer les produits de formule (II) en produits de formule (III) est l'hydrure de tris n-butyl étain catalysé par le palladium ;
b) les produits de formule (III) sont transformés en produits de formule (IV) à l'aide de 1,4-diazabicyclo /2,2,2/ octane en présence d'acétate cuivrique et sous barbotage d'oxygène ;
c) les produits de formule (V) sont transformés en produits de formule (VI), à l'aide d'un mélange anhydride acétique/acide acétique en présence de fer ;
d) les produits de formule (VI) sont transformés en produits de formule (VII) à l'aide d'acide méta-chloroperbenzoïque ; et e) l'agent d'halogénation que l'on utilise pour transformer les produits de formule (VII) en produits de formule (VIII) est le perbromure de pyridinium.
4. Procédé pour la préparation de produits de formule générale (I'):
(I') dans laquelle soit A représente un groupement et B
représente un atome d'hydrogène;
soit A représente un groupement , sous forme syn ou anti ou sous forme d'un mélange syn et anti, et B représente un atome d'hydrogène;
soit A et B représentent ensemble un groupe-ment de formule:
dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ce groupement définissant un produit de formule (I') sous forme d'isomère E, Z ou d'un mélange d'isomères E et Z;
soit A et B représentent ensemble un groupe-ment de formule:
dans laquelle R2 a la signification précédente et X repré-sente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène;
soit A représente un groupement de formule dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, et B
représente un groupement de formule:
dans laquelle R2 a la signification précédente; caractérisé
en ce que i) pour l'obtention d'un produit de formule (III):
(III) correspondant à un produit de formule (I') dans laquelle A
représente un groupement et B représente un atome d'hydrogène, l'on traite un produit de formule (II):
(II) par un agent de réduction et obtient le produit cherché que l'on isole;
ii) pour l'obtention d'un produit de formule (V):
(V) sous forme syn ou anti ou sous forme d'un mélange de pro-duits syn et anti, correspondant à des produits de formule (I') dans laquelle A représente un groupement et B représente un atome d'hydrogène, l'on traite un pro-duit de formule (IV):
(IV) par l'hydroxylamine et obtient le produit cherché que l'on isole;
iii) pour l'obtention d'un produit de formule (VI):
(VI) sous forme d'isomère E, Z ou d'un mélange d'isomères E et Z, dans laquelle R2 a la signification précédente, corres-pondant à des produits de formule (I') dans laquelle A et B
représentent ensemble un radical de formule:
dans laquelle R2 a la signification précédente, l'on traite un produit de formule (V):
(V) sous forme syn, anti ou sous forme d'un mélange syn et anti, par un agent d'acylation dérivé du radical R2-?-, R2 ayant la signification précédente, et par un agent réducteur, et obtient le produit cherché que l'on isole;
iv) pour l'obtention d'un produit de formule (VII):
(VII) dans laquelle R2 a la signification précédente , correspon-dant à un produit de formule (I') dans laquelle A et B
représentent ensemble un radical de formule:
dans laquelle R2 a la signification précédente, l'on traite un produit de formule (VI):
(VI) sous forme d'isomère E, Z ou d'un mélange d'isomère E et Z, dans laquelle R2 a la signification précédente, par un agent d'époxydation et obtient, après déshydratation le pro-duit cherché que l'on isole;
v) pour l'obtention d'un produit de formule (VIIa):
(VIIa) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R2 a la signification précédente, correspondant à un produit de formule (I') dans laquelle A et B représentent ensemble un radical de formule:
dans laquelle Hal et R2 ont la signification précédente, l'on traite un produit de formule (VII):
(VII) dans laquelle R2 a la signification précédente, par un agent d'halogénation, et obtient le produit cherché que l'on isole;
vi) pour l'obtention d'un produit de formule (VIII):
(VIII) dans laquelle Hal et R2 ont la signification précédente, correspondant à un produit de formule (I') dans laquelle A représente un groupement de formule:
dans laquelle Hal a la signification précédente, et B
représente un groupement de formule:
dans laquelle R2 a la signification précédente, l'on traite soit un produit de formule (VII):
(VII) dans laquelle R2 a la signification précédente par un agent d'halogénation puis d'hydrolyse, soit un produit de formule (VIIa):
(VIIa) dans laquelle Hal et R2 ont la signification précédente, par un agent d'hydrolyse; et obtient le produit cherché que l'on isole.
(I') dans laquelle soit A représente un groupement et B
représente un atome d'hydrogène;
soit A représente un groupement , sous forme syn ou anti ou sous forme d'un mélange syn et anti, et B représente un atome d'hydrogène;
soit A et B représentent ensemble un groupe-ment de formule:
dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ce groupement définissant un produit de formule (I') sous forme d'isomère E, Z ou d'un mélange d'isomères E et Z;
soit A et B représentent ensemble un groupe-ment de formule:
dans laquelle R2 a la signification précédente et X repré-sente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène;
soit A représente un groupement de formule dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, et B
représente un groupement de formule:
dans laquelle R2 a la signification précédente; caractérisé
en ce que i) pour l'obtention d'un produit de formule (III):
(III) correspondant à un produit de formule (I') dans laquelle A
représente un groupement et B représente un atome d'hydrogène, l'on traite un produit de formule (II):
(II) par un agent de réduction et obtient le produit cherché que l'on isole;
ii) pour l'obtention d'un produit de formule (V):
(V) sous forme syn ou anti ou sous forme d'un mélange de pro-duits syn et anti, correspondant à des produits de formule (I') dans laquelle A représente un groupement et B représente un atome d'hydrogène, l'on traite un pro-duit de formule (IV):
(IV) par l'hydroxylamine et obtient le produit cherché que l'on isole;
iii) pour l'obtention d'un produit de formule (VI):
(VI) sous forme d'isomère E, Z ou d'un mélange d'isomères E et Z, dans laquelle R2 a la signification précédente, corres-pondant à des produits de formule (I') dans laquelle A et B
représentent ensemble un radical de formule:
dans laquelle R2 a la signification précédente, l'on traite un produit de formule (V):
(V) sous forme syn, anti ou sous forme d'un mélange syn et anti, par un agent d'acylation dérivé du radical R2-?-, R2 ayant la signification précédente, et par un agent réducteur, et obtient le produit cherché que l'on isole;
iv) pour l'obtention d'un produit de formule (VII):
(VII) dans laquelle R2 a la signification précédente , correspon-dant à un produit de formule (I') dans laquelle A et B
représentent ensemble un radical de formule:
dans laquelle R2 a la signification précédente, l'on traite un produit de formule (VI):
(VI) sous forme d'isomère E, Z ou d'un mélange d'isomère E et Z, dans laquelle R2 a la signification précédente, par un agent d'époxydation et obtient, après déshydratation le pro-duit cherché que l'on isole;
v) pour l'obtention d'un produit de formule (VIIa):
(VIIa) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R2 a la signification précédente, correspondant à un produit de formule (I') dans laquelle A et B représentent ensemble un radical de formule:
dans laquelle Hal et R2 ont la signification précédente, l'on traite un produit de formule (VII):
(VII) dans laquelle R2 a la signification précédente, par un agent d'halogénation, et obtient le produit cherché que l'on isole;
vi) pour l'obtention d'un produit de formule (VIII):
(VIII) dans laquelle Hal et R2 ont la signification précédente, correspondant à un produit de formule (I') dans laquelle A représente un groupement de formule:
dans laquelle Hal a la signification précédente, et B
représente un groupement de formule:
dans laquelle R2 a la signification précédente, l'on traite soit un produit de formule (VII):
(VII) dans laquelle R2 a la signification précédente par un agent d'halogénation puis d'hydrolyse, soit un produit de formule (VIIa):
(VIIa) dans laquelle Hal et R2 ont la signification précédente, par un agent d'hydrolyse; et obtient le produit cherché que l'on isole.
5. Produits de formule générale (I'):
(I') caractérisé en ce que soit A représente un groupement et B
représente un atome d'hydrogène;
soit A représente un groupement , sous forme syn ou anti ou sous forme d'un mélange syn et anti, et B représente un atome d'hydrogène;
soit A et B représentent ensemble un groupement de formule:
dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ce groupement définissant un produit de formule (I') sous forme d'isomère E, Z ou d'un mélange d'isomères E et Z;
soit A et B représentent ensemble un groupement de formule:
dans laquelle R2 a la signification précédente et X repré-sente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène;
soit A représente un groupement de formule dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, et B
représente un groupement de formule:
dans laquelle R2 a la signification précédente; chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé de la revendication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.
(I') caractérisé en ce que soit A représente un groupement et B
représente un atome d'hydrogène;
soit A représente un groupement , sous forme syn ou anti ou sous forme d'un mélange syn et anti, et B représente un atome d'hydrogène;
soit A et B représentent ensemble un groupement de formule:
dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ce groupement définissant un produit de formule (I') sous forme d'isomère E, Z ou d'un mélange d'isomères E et Z;
soit A et B représentent ensemble un groupement de formule:
dans laquelle R2 a la signification précédente et X repré-sente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène;
soit A représente un groupement de formule dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, et B
représente un groupement de formule:
dans laquelle R2 a la signification précédente; chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé de la revendication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.
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