CH646983A5

CH646983A5 - Derives acetyleniques chlores de l'androst-4-ene, leur preparation et medicaments les renfermant.

Info

Publication number: CH646983A5
Application number: CH795080A
Authority: CH
Inventors: Roger Deraedt; Jean Georges Teutsch; Germain Costerousse
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1979-10-26
Filing date: 1980-10-24
Publication date: 1984-12-28
Also published as: JPH0125759B2; GB2062641A; US4303654A; FR2468617B1; FR2468617A1; GB2062641B; DE3040200A1; DE3040200C2; JPS5671100A; IT1146199B; IT8049999A0

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés acétyléni-ques chlorés de l'androst-4-ène, leur préparation et les médicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant.

L'invention a pour objet les composés de formule (I):

SO

CH.

C - Cl i

Y

dans laquelle Rj représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle R', dérivé d'un acide organique carboxylique renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, X représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, de fluor ou de brome, Y représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un radical méthyle, les traits pointillés dans les cycles A et B représentent une ou deux doubles liaisons éventuelles en 1(2) et 6(7), à condition que, si R, représente un radical méthyle, si le cycle A est saturé en 1(2), si le cycle B est saturé et si X représente un atome d'hydrogène, Y ne représente pas un atome d'hydrogène.

R! représente de préférence un radical méthyle ou éthyle.

Lorsque R représente un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, il représente de préférence le reste d'un acide aliphatique ou cycloaliphati-que saturé ou insaturé, et notamment le reste d'un acide alcanoïque tel que, par exemple, l'acide acétique, propionique, butyrique ou isobutyrique, valérique ou undécylique, le reste d'un acide hydroxy-alcanoïque, tel que, par exemple, l'acide hydroxyacétique, le reste d'un acide cycloalcoylcarboxylique ou (cycloalcoyl)alcanoïque, tel que, par exemple, l'acide cyclopropyl-, cyclopentyl- ou cyclohexyl-carboxylique, cyclopentyl- ou cyclohexylacétique ou -propionique, le reste d'un acide benzoïque ou d'un acide phénylalcanoïque, tel que l'acide phénylacétique ou phénylpropionique, le reste d'un amino-acide, tel que l'acide diéthylaminoacétique ou aspartique ou le reste de l'acide formique.

Parmi les composés de l'invention, on peut citer notamment les composés de formule (I), caractérisés en ce que Ri représente un radical méthyle.

On peut citer également les composés de formule (I), caractérisés en ce que X représente un atome d'hydrogène.

On peut citer de même les composés de formule (I), caractérisés en ce que le cycle A porte une insaturation éthylénique en 1(2) ainsi que ceux caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène.

L'invention a plus spécialement pour objet les composés de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, Rj représente un radicalméthyle, X représente un atome d'hydrogène et le cycle A comporte une double liaison éthylénique en 1(2), et tout particulièrement les composés décrits dans les exemples.

L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I), tels que définis précédemment, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II):

HO

CH.

I

Y

dans laquelle K représente une fonction cétone bloquée sous forme de cétal ou d'oxime, ou un composé de formule (III):

HO

CH«2

dans laquelle L représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 12 atomes de carbone ou un composé de formule (IV):

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

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(IV)

sc= C-Cl (IB)

:!•

R,, X et Y conservant dans les formules (II), (III) et (IV) la même signification que précédemment, à l'action d'un composé de formule (V):

TC = C—Cl (V)

dans laquelle T représente un atome de lithium, de potassium ou un radical HalMg, Hai représentant un atome d'halogène, pour obtenir respectivement un composé de formule (VI):

— soit à l'action d'un agent capable de libérer la fonction cétone et de créer le système de doubles liaisons A4,6 pour obtenir le 15 composé de formule (Ic):

b = C-Cl

(VI)

C = C-Cl

(le)

— soit à l'action d'un agent capable de libérer la fonction cétone et de créer le système de doubles liaisons A 1,4,6, pour obtenir le 30 composé de formule (ID) :

R-t

HO

dans laquelle K, X, Y et Rj ont la signification déjà énoncée, ou un composé de formule (VII) : 35

N-C 5 C-Cl (VU) 40

C = C-Cl

(ID)

dans laquelle L, X, Y et R! ont la signification déjà énoncée, ou un composé de formule (IA):

dans laquelle X, Y et R! ont la signification déjà indiquée, que l'on isole, si désiré, puis on soumet le composé de formule (VI) ou de formule (VII):

— soit à l'action d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir le composé de formule (IB) :

composés de formules IA, IB, Ic et ID dans lesquelles X, Y et Rj ont la signification déjà énoncée. Si désiré, on peut soumettre les composés obtenus à l'action d'un agent d'estérification pouvant introduire 45 un radical acyle R' en position 17 seulement, R' ayant la signification déjà énoncée, pour obtenir ainsi l'ester de formule (I) correspondant.

Dans le procédé ci-dessus décrit, lorsque K représente un groupement cétal, il s'agit de préférence d'un groupement alkylcétal cy-50 clique ayant de 2 à 4 atomes de carbone et, notamment, l'éthylène-cétal ou le propylènecétal, ou bien un dialkylcétal, par exemple le di-méthyl ou le diéthylcétal.

Lorsque K représente un groupement cétone bloqué sous forme d'oxime, il s'agit de préférence d'un groupement NOH ou NOAlc, 55 Aie représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone.

L représente, de préférence, un radical méthyle, éthyle ou n-propyle; Hai représente, de préférence, un atome de brome.

L'agent de chloroéthynylation de formule (V) est de préférence 60 formé in situ par transformation de cisdichloroéthylène ou de tri-chloréthylène en lithien du chloroacétylène, à l'aide d'une base telle que le diisopropylamidure de lithium, le méthyllithium ou, particulièrement, le butyllithium.

L'agent d'hydrolyse acide est, de préférence, l'acide chlor-65 hydrique, sulfurique, acétique, citrique ou paratoluènesulfonique.

L'agent capable de libérer la fonction cétone et de créer le système de doubles liaisons A4,6 est, de préférence, un dérivé de la p-benzoquinone comme la 2,3-dichloro 5,6-dicyanobenzoquinone

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ou le chloranile, la réaction ayant lieu au sein d'une solution aqueuse d'acétone, mais on peut, également, pour créer le système de liaison A4,6, utiliser la voie biochimique au moyen, par exemple, de la bactérie Arthrobacter simplex.

L'agent capable de libérer la fonction cétone et de créer le système de doubles liaisons Al,4,6 est, de préférence, un dérivé de la p-benzoquinone comme le chloranile ou la 2,3-dichloro 5,6-dicyano-benzoquinone, la réaction ayant lieu au sein du benzène.

L'agent d'estérification utilisé répond, de préférence, à la r'o dans laquelle R' a la signification déjà énoncée et Xlt X2 et X3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement nitro, étant entendu qu'au moins un des groupements Xu X2 et X3 représente un groupement nitro.

Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention, l'agent d'estérification utilisé répond à la formule:

no,

r'o no no.

et il est formé in situ par action de l'acide picrique sur un composé de formule R'Hal, dans laquelle R' a la signification déjà indiquée et Hai représente de préférence un atome de chlore.

L'agent d'estérification peut également être un acide organique carboxylique ou un dérivé fonctionnel, par exemple un halogénure ou un anhydride, la réaction s'effectuant dans des conditions classiques.

Les composés de formule (I) présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques, notamment une activité anti-inflammatoire remarquable.

Les composés de formule (I) peuvent être utilisés dans le traitement des réactions inflammatoires, par exemple les œdèmes, les dermatoses, les prurits, les diverses formes d'eczéma, les érythèmes solaires, la polyarthrite, l'arthrose ou les lombalgies.

L'invention a donc aussi pour objet les composés de formule (I), à titre de médicaments.

Parmi les médicaments de l'invention, on peut citer tout particulièrement les composés des exemples 1 et 2.

Les médicaments de l'invention peuvent être utilisés par voie buccale, rectale, parentérale et locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés, de comprimés enrobés, de cachets, de capsules, de granulés, d'émulsions, de sirops, de suppositoires, de solutés et de suspensions injectables ainsi que sous forme de pommades, de crèmes, de gels et de préparations en aérosols.

L'invention a donc également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant, comme principe actif, au moins un médicament défini ci-dessus.

Les compositions pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, l'amidon, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants et les conservateurs.

La posologie utile varie, notamment, en fonction du sujet à traiter et de l'affection en cause. Elle peut être comprise, par exemple, entre 2 et 20 mg/d, par voie orale pour le produit de l'exemple 2, ou 1 à 4 applications par jour d'une pommade renfermant de 0,1 à 5% du produit de l'exemple 3.

Les composés de formules (II), (III) et (IV) utilisés comme produits de départ du procédé de préparation des produits de formule (I) sont des produits connus d'une façon générale. Ils peuvent être préparés, par exemple, selon les procédés décrits dans les brevets français Nos 1359611, 1222424 ou dans les brevets américains Nos 3010957 et 3072684.

Les exemples suivants illustrent l'invention.

Exemple 1:

21-Chloro llß, 17ß-dihydroxyprégna 1,4,6-trién 20-yn 3-one

On ajoute à 60,5 cm3 de n-butyllithium dans l'hexane.en agitant à 0°C, sous atmosphère inerte, 48 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre puis, goutte à goutte, 13,2 cm3 de diisopropylamine.

On refroidit à — 70°C, on ajoute 3,8 cm3 de cis-l,2-dichloro-éthylène en 1 min, on laisse revenir à température ambiante, on ajoute 3 g de 3-éthoxy llß-hydroxyandrosta 3,5-dién 17-one en solution dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on agite pendant 23A h, on lave au chlorure d'ammonium froid, on extrait à l'éther éthylique, on lave au bicarbonate de soude, on sèche sur sulfate de sodium, on évapore le solvant et on obtient 4,6 g d'une mousse mar-ron-rouge.

On ajoute 4,35 g du produit obtenu en solution dans 55 cm3 de benzène anhydre à 7,5 g de 2,3-dichloro 5,6-dicyanobenzoquinone en solution dans 215 cm3 de benzène anhydre, sous agitation après 30 min, on ajoute 30 cm3 d'acétone, on verse dans 150 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de soude, on extrait au benzène, on lave la phase organique deux fois au thiosulfate de sodium 0,5N, une fois au bicarbonate de sodium, une fois à l'eau distillée, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant. On purifie le résidu par Chromatographie sur colonne de silice (éluant chloroforme/acétone 80/20), on récupère 1,155 g d'une mousse que l'on cristallise dans l'éther isopropylique, puis dans un mélange éther isopropylique/chlorure de méthylène/méthanol, et on obtient 0,922 g de cristaux de couleur crème fondant à 250° C.

Analyse pour C2iH23C103=358,87:

Calculé: C 70,28 H 6,46 Cl 9,88%

Trouvé: C70,l H 6,3 Cl 10,0 %

Préparation de la 3-éthoxy llß-hydroxyandrosta 3,5-dién 17-one, utilisée au départ de l'exemple 1

On chauffe à 50°C 43 g de llß-hydroxyandrosta 4-én 3,17-dione préparés selon le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3072684, 215 cm3 d'éthanol et 43 cm3 d'une solution 0,26M d'orthoformiate d'éthyle. On ajoute ensuite 5,2 cm3 d'une solution de 0,48 g d'acide paratoluènesulfonique dans 50 cm3 d'éthanol. On maintient la solution obtenue 5 min à 50°C, on y ajoute 8,6 cm3 de triéthylamine, puis on la refroidit à 20° C. On ajoute ensuite 258 cm3 d'eau. On refroidit le mélange réactionnel pendant 1 h à 0 à +5°Cs on filtre, on lave avec un mélange éthanol/eau/pyridine (50/50/0,5) et on obtient ainsi 40,1 g du produit recherché que l'on utilise tel quel.

Exemple 2:

21-Chloro llß-,nß-dihydroxy 6-méthylprégna 1,4,6-trién 20-yn 3-one

On ajoute à 45 cm3 de n-butyllithium dans l'hexane, en agitant à 0°C, sous atmosphère inerte, 45 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre puis, goutte à goutte, 7,1 cm3 de diisopropylamine.

On refroidit à — 75° C, on ajoute goutte à goutte 1,89 cm3 de cis-1,2-dichloroéthylène en maintenant la température inférieure à —40° C, on laisse revenir à température ambiante, on agite pendant 1 h, on laisse précipiter, on ajoute 2,5 g de 3-éthoxy llß-hydroxy 6-méthylandrosta 3,5-dién 17-one, on agite pendant 2 h, on verse la

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solution brune obtenue dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, on extrait à l'éthanol, on lave la phase organique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite, on purifie le résidu par Chromatographie sur colonne de silice sous pression (éluant benzène/acétate d'éthyle 70/30) et on obtient ainsi 2,9 g de produit pur.

On ajoute les 2,9 g du produit obtenu, en solution dans 80 cm3 de benzène anhydre, à une solution de 5 g de 2,3-dichloro 5,6-di-cyanobenzoquinone dans 120 cm3 de benzène anhydre, on agite pendant 30 min à température ambiante, on verse le tout dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on extrait à l'éther éthy-lique, on lave la phase organique avec une solution de thiosulfate de sodium 0,5N, puis avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite, on purifie le résidu par Chromatographie sur colonne de silice sous pression (éluant benzène/acétate d'éthyle 1/1), on recristallise dans le méthanol et on obtient 1,71 g du produit pur cherché, solvaté à 4% de méthanol.

Analyse pour C22H2503C1 = 372,88:

Calculé: C 69,48 H 6,99 Cl 9,12% (pour 0,5 CH3OH)

Trouvé: C69,4 H 6,8 Cl 9,1 %

Préparation de la 3-éthoxy llß-hydroxy 6-méthylandrosta 3,5-dién 17-one, utilisée au départ de l'exemple 2

On met en suspension 1,80 g de llß-hydroxy 6a-méthylandrosta-4-én 3,17-dione dans une solution renfermant 10 cm3 d'éthanol et 2 cm3 de triéthoxyméthane. On agite la suspension à 50° C sous courant d'azote. On ajoute 0,25 cm3 d'une solution renfermant 480 mg d'acide paratoluènesulfonique dans 50 cm3 d'éthanol, après 5 min on ajoute 0,4 cm3 de triéthylamine, on refroidit au bain de glace et on ajoute de l'eau, goutte à goutte. On essore le précipité obtenu, on le lave à l'aide d'un mélange éthanol/eau (7/3) et on le sèche. On obtient ainsi 1,66 g de produit de Rf=0,55 (benzène/acétate d'éthyle 1/1).

Exemple 3:

21-Chloro llß,17ß-dihydroxyprégna 1,4-dién 20-yn 3-one

On ajoute à 70 cm3 de n-butyllithium 1,3M dans l'hexane, en agitant à 0°C, sous atmosphère inerte, 70 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, puis 12,9 cm3 de diisopropylamine.

On refroidit à — 75° C, on ajoute goutte à goutte 1,89 cm3 de cis-1,2-dichIoroéthylène en maintenant la température inférieure à —40° C, on laisse revenir à température ambiante, on agite pendant 1 h, on laisse précipiter, on ajoute 5 g de 11 ß-hydroxypregna 1,4-dién 3,17-dione telle que décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3010957, on lave au chlorure d'ammonium, on extrait à l'éther éthylique, on lave la phase organique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, on évapore sous pression réduite, on purifie par Chromatographie sur colonne de silice sous pression (éluant benzène/acétate d'éthyle 1/1), puis on traite au charbon actif, on recristallise deux fois dans un mélange chlorure de méthylène/éther isopropylique et on obtient le produit attendu sous forme de cristaux de couleur crème fondant à 212°C.

Analyse pour C21H2503C1=360,87:

Calculé: C 69,89 H 6,98 Cl 9,83%

Trouvé: C 70,1 H 7,3 Cl 10,2 %

Exemple 4:

Composition pharmaceutique

On a préparé une pommade pour application topique répondant à la formule:

Produit de l'exemple 3 3 g

Excipient q.s.p. 100 g

Détail de l'excipient: lanoline et vaseline.

Exemple 5:

Composition pharmaceutique

On a préparé des comprimés répondant à la formule:

Produit de l'exemple 2 5 mg

Excipient q.s. pour un comprimé terminé à 100 mg

Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium.

Etude pharmacologique

Etude de l'activité dermique des produits

L'activité dermique a été recherchée selon le test de l'œdème au croton.

Test de l'œdème au croton 15 La technique employée est inspirée de celle de Tonelli et al. («En-docrinology», 1965, 77, p. 625): un œdème est provoqué chez la souris par application d'huile de croton sur une oreille.

— Chez les souris du premier lot, on applique la solution d'huile de croton sur l'oreille droite.

20 — Chez les souris du deuxième lot, on applique sur l'oreille droite la solution d'huile de croton additionnée de produit A ou B.

— On n'applique aucun produit sur les oreilles gauches des souris.

Au bout de 6 h, on coupe les oreilles et on les pèse. La différence 25 de poids entre l'oreille droite et l'oreille gauche donne le degré d'inflammation.

Les résultats sont exprimés en CAS0 ou concentration active qui diminue de moitié l'œdème provoqué par l'huile de croton chez les témoins.

ca50

(mg/cm3)

Produit de l'exemple 1

1,0

Produit de l'exemple 2

1,0

Produit de l'exemple 3

0,4

Conclusion: Le produit de l'exemple 3 présente une activité par voie locale remarquable.

Etude de l'activité anti-inflammatoire par voie orale

L'activité anti-inflammatoire a été recherchée selon le test classi-45 que du granulome.

Les produits ont été utilisés dans un dispersif aqueux contenant 0,25% de carboxyméthylcellulose et 0,20% de polysorbate 80.

Dans la technique utilisée, modification de la méthode de R. Meier et coll. («Experientia», 1950, 6, 469), des rats Wistar tradi-50 tionnels femelles, pesant 100 à 110 g, reçoivent chacun une implantation de deux pellets de coton et 10 mg sous la peau du thorax; le traitement oral, qui commence aussitôt après cette implantation, dure 2 d, à raison de deux administrations par jour; 16 h après la dernière ingestion, soit le troisième jour, les animaux sont sacrifiés. 55 Les pellets, entourés du tissu de granulome formé, sont pesés à l'état frais, puis après un séjour de 18 h à 60°C; le poids du granulome est obtenu par déduction du poids initial du coton.

Les résultats exprimés en DAS0 (c'est-à-dire en dose provoquant une inhibition du granulome de 50%) sont les suivants:

60

da50

(mg/kg)

Produit de l'exemple 1

9

Produit de l'exemple 2

3,5

Produit de l'exemple 3

3

R

Claims

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1. Les composés de formule:

OR

CH.

dans laquelle Rj représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle R', dérivé d'un acide organique carboxylique renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, X représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, de fluor ou de brome, Y représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un radical méthyle, les traits pointillés dans les cycles A et B représentent une ou deux doubles liaisons éventuelles en 1(2) et 6(7), à condition que, si R! représente un radical méthyle, si le cycle A est saturé en 1(2), si le cycle B est saturé et si X représente un atome d'hydrogène, Y ne représente pas un atome d'hydrogène.

2. Les composés de formule (I), selon la revendication 1, caractérisés en ce que Rt représente un radical méthyle.

2

REVENDICATIONS

3. Les composés de formule (I), selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés en ce que X représente un atome d'hydrogène.

4

dans laquelle L représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 12 atomes de carbone et R1( X et Y conservent la signification indiquée, à l'action d'un composé de formule:

T=C—Cl (V)

dans laquelle T représente un atome de lithium, de potassium ou un radical HalMg, Hai représentant un atome d'halogène, pour obtenir respectivement un composé de formule:

OK

HO

CH-

v dans laquelle K, X, Y et Rj ont la signification déjà énoncée, ou un composé de formule:

HO.

,OH

CH.

LO

dans laquelle L, X, Y et Rt ont la signification déjà énoncée, puis on soumet le composé de formule (VI) ou de formule (VII) à l'action d'un agent capable de libérer la fonction cétone et de créer le système de doubles liaisons Al,4,6.

4. Les composés de formule (I), selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que le cycle A porte une insaturation éthyléni-que en 1(2).

5

5. Les composés de formule (I), selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène.

6. L'un des composés de formule I selon la revendication 1, dont les noms suivent:

— la21-chloro 1 lß,17ß-dihydroxyprägna-l,4,6-trien 20-yn 3-one;

— la21-chloro llß,17ß-dihydroxy 6-méthylprégna-l,4,6-trién 20-yn 3-one;

— la21-chloro 1 Iß, 17p-dihydroxyprégna-l,4-dién 20-yn 3-one.

7. Procédé de préparation des composés de formule:

CH.

I

Y

dans laquelle X, Y et R! ont la signification indiquée à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule:

HO

CH.

i

Y

dans laquelle R,, X et Y conservent la signification indiquée, à l'action d'un composé de formule:

TC=C—Cl (V)

dans laquelle T représente un atome de lithium, de potassium ou un radical HalMg, Hai représentant un atome d'halogène.

8. Procédé de préparation des composés de formule:

HO

OH

Y

dans laquelle R^ X et Y ont la signification indiquée à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule:

HO

CH.

Y

dans laquelle K représente une fonction cétone bloquée sous forme de cétal ou d'oxime et Rlt X et Y conservent la signification indi quée, ou un composé de formule: HO

CH,

Y

dans laquelle L représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 12 atomes de carbone et Rt, X et Y conservent la signification indiquée, à l'action d'un composé de formule:

TC=C—Cl (V)

OH

HO

CH.

t

Y

dans laquelle K, X, Y et Rj ont la signification déjà énoncée, ou un composé de formule:

9. Procédé de préparation des composés de formule:

dans laquelle K, X, Y et R, ont la signification déjà énoncée, ou un composé de formule:

CSC-C1

(le)

20

25

'CSC'Cl

(VII)

dans laquelle Rls X et Y ont la signification indiquée à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule:

dans laquelle L, X, Y et Ri ont la signification déjà énoncée, puis on soumet le composé de formule (VI) ou de formule (VII) à l'action d'un agent capable de libérer la fonction cétone et de créer le système de doubles liaisons A4,6.

30 10. Procédé de préparation des composés de formule:

(H)

40

C=C-C1 (ID)

dans laquelle K représente une fonction cétone bloquée sous forme 45 de cétal ou d'oxime et Rl5 X et Y conservent la signification indiquée, ou un composé de formule:

(III)

(II)

55 dans laquelle K représente une fonction cétone bloquée sous forme de cétal ou d'oxime et Rl5 X et Y conservent la signification indiquée, ou un composé de formule:

60

dans laquelle L représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 12 atomes de carbone et Ra, X et Y conservent la signification indiquée, à l'action d'un composé de formule:

T=C—Cl

(V)

(III)

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20

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55

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65

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(VII)

NC= c-ci dans laquelle L, X, Y et Rj ont la signification déjà énoncée, puis on soumet le composé de formule (VI) ou de formule (VII) à l'action d'un agent d'hydrolyse acide.

11. Médicament renfermant l'un des composés définis à l'une des revendications 1 à 6.

12. Médicament selon la revendication 11, sous la forme d'une composition pharmaceutique.