CH629823A5 - Derives steroides substitues en 11beta et leur procede de preparation. - Google Patents
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Description
L"invention a notamment pour objet les composés de formule I tels que définis précédemment pour lesquels K représente un groupement cétal, comme par exemple un groupement éthylènecétal.
L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule I pour lesquels X représente le reste d'un cycle pentagonal éventuellement substitué, répondant à la formule I'A:
OH
dans laquelle Rj et R2 conservent la même signification que précédemment, L représente un groupement cétal et ou bien Représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyloxy renfermant de 1 à 8 atomes de cabone, un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, un radical acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle saturé renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical alcoyloxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, un radical alcényle ou alcynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone ou un groupement cyano,
ou bien R3 et R4 forment ensemble un groupement cétonique, éventuellement protégé sous forme de cétal cyclique, o ou bien R3 représente un groupement OH bloqué sous forme d'éther clivable et R4 représente un groupement cyano,
5 ou bien R3 représente un groupement cyano et R4 un groupement OH bloqué sous forme d'éther clivable, et notamment les composés de formule I pour lesquels X représente le reste d'un cycle pentagonal éventuellement subsitué, répondant à la formule IA:
dans laquelle Rj et R2 conservent la même signification que précédemment, L représente un groupement cétal et ou bien R3 25 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyloxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, un radical acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle saturé renfer-30 mant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical alcoyloxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, un radical alcényle ou alcynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone ou un groupement cyano,
ou bien R3 représente un groupement OH bloqué sous forme 35 d'éther facilement clivable et R4 représente un groupement cyano, ou bien R3 représente un groupement cyano et R4 un groupement OH bloqué sous forme d'éther clivable. Par l'expression «un groupement OH bloqué sous forme d'éther clivable» qui figure à la définition de R4 dans les revendications, on entend un éther 40 facilement clivable, c'est-à-dire qui soit scindé par les méthodes • connues de l'homme du métier sans que le reste de la molécule subisse aucune altération.
L représente de préférence un groupement alkylcétal cyclique ayant de 2 à 4 atomes de carbone et notamment l'éthylènecétal ou le 45 propylènecétal, ou bien un dialcoylcétal, comme par exemple le diméthyl ou le diéthycétal.
Lorsque R3 et R4 représentent un groupe cétonique protégé sous forme de cétal cylique, il s'agit de préférence d'un groupement alkylcétal cyclique ayant de 2 à 4 atomes de carbone et notamment so l'éthylènecétal ou le propylènecêtral.
Lorsque R3 ou R4 représente un radical alcoyloxy, il s'agit de préférence du radical méthoxy, éthoxy, propoxy,isopropyloxy, terbu-tyloxy, pentyloxy ou isopentyloxy.
Lorsque R3 représente un radical acyle ou acyloxy ou lorsque R4 55 représente un radical acyloxy, on entend de préférence par acyle le reste d'un acide aliphatique ou cycloaliphatique saturé ou insaturé et notamment le reste d'un acide alcanoïque tel que par exemple l'acide acétique, propionique, butyrique ou isobutyrique ou undécylique; le reste d'un acide hydroxyalcanoïque tel que par exemple l'acide 60 hydroxyacétique: le reste d'un acide cycloalcoylcarboxylique ou (cycloalcoyl)alcanoïque tel que par exemple l'acide cyclopropyl-, cyclopentyl- ou cyclohexylcarboxylique, cyclopentyl- ou cyclohexyla-cétique ou -propionique, le reste d'un acide benzoïque ou d'un acide phénylalcanoïque tel que l'acide phénylacétique ou phénylpropioni-65 que; le reste d'un aminoacide tel que l'acide diéthylaminoacétique ou aspartique ou le reste de l'acide formique.
Lorsque R4 représente un radical alcoyle saturé, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle.
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Lorsque R4 représente un radical alcényle, il s'agit de préférence du radical vinyle, allyle, 2'-méthylallyle ou isobutényle.
Lorsque R4 représente un radical alcynyle, il s'agit de préférence du radical éthynyle, 1-propynyle, 2-propynyle 2-butynyle ou butadiynyle.
L'invention a notamment pour objet les composés de formule I pour lesquels R2 représente un radical méthyle, ceux pour lesquels R2 représente un radical éthyle, ceux pour lesquels R3 représente un radical benzoyloxy et R4 un atome d"hydrogène, ceux pour lesquels R3 représente un groupement cyano et R4 un radical triméthylsily-loxy, ceux pour lesquels R! représente un radical alcoyle saturé linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, ceux pour lesquels Rt représente un radical alcoyle insaturé linéaire ou ramifié, renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un groupement alcoxy ou thioalcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou par un ou plusieurs atomes de fluor, ceux pour lesquels R! représente un radical phényle ou benzyle éventuellement substitué sur le noyau phényle par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs radicaux alcoyles renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un ou plusieurs radicaux alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle ou une combinaison de ces divers substituants, ainsi que ceux pour lesquels Rt représente un radical thiényle.
Parmi les composés de l'invention, on peut citer tout particulièrement les composés décrits ci-après dans les exemples.
L'invention a égalememt pour objet un procédé de préparation des composés de formule I, caractérisé en ce qe l'on soumet un composé de formule II:
dans laquelle K, R2 et X conservent la même signification que précédemment, à l'action d'un composé choisi dans le groupe constitué par (R^CuLi, RjMg Hai et RjLi, Ra conservant la même signification que précédemment et Hai représentant un atome d'halogène. Le cas échéant, on effectue la réaction en présence d'une quantité catalytique d'halogénure cuivreux.
C'est ainsi que l'invention a notamment pour objet le procédé de préparation défini ci-dessus dans lequel le composé de formule II
utilisé est le composé de formule:
dans laquelle L, R2, R3 et R4 conservent la même signification que précédemment.
Lorsque l'on utilise le composé de formule (R^CuLi, on opère de préférence à une température comprise entre —100 et 0°C.
Lorsque l'on utilise le composé de formule Ri Mg Hai, Hai représente de préférence un atome de brome ou de chlore et l'on opère alors en présence d'une quantité catalytique de chlorure ou de bromure cuivreux de préférence à une température comprise entre —40 et 0°C.
Lorsque l'on utilise le composé de formule RiLi, on opère avec avantage en présence d'une quantité catalytique de chlorure ou de bromure cuivreux à une température comprise entre —40 et 0°C.
L'halogénure cuivreux est éventuellement apporté sous forme de complexe avec un dialcoylsulfure.
Dans tous les cas, l'on opère de préférence au sein d'un solvant organique ou d'un mélange de solvants, comme par exemple l'éther éthylique, l'éther isopropylique ou le tétrahydrofuran.
Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention: lorsque Rt représente un radical différent du radical allyle ou du radical terbutyle, on utilise pou introduire le substituant 1 lß le composé de formule RjMgBr en présence d'une quantité catalytique de chlorure cuivreux en opérant .à une température comprise entre —40 et — 20°C au sein de l'éther éthylique et/ou du trétrahydrofu-ran,
lorsque Rt représente le radical allyle ou le radical terbutyle, on utilise pour introduire le substituant en 1 lß le composé de formule (R^CuLi, en opérant à une température comprise entre —90 et -10°C.
On peut obtenir les produits de formule Ic, dans laquelle R3 représente un radical hydroxyle de R4 représente un radical hydroxyle et R4 représente un radical éthynyle, en préparant d'abord par le procédé, selon l'invention un produit de formule IB:
fit (,I) ■0-Si(CH,)
I
ÒH
dans laquelle L, Rj et R2conservent la même signification que précédemment, puis en faisant réagir ledit produit de formule IB avec un complexe acétylure de lithiuméthylènediamine pour obtenir le produit de formule Ic:
OH
C=CH de)
(R3 = OH,R4=-C^CH)
OH
Les composés de formule II utilisés comme produits de départ sont en général des produits connus; ils peuvent être préparés selon le procédé indiqué dans le brevet français N° 1550974 qui consiste à soumettre un dérivé 3-cétal 13ß-alcoylgona 5(10)9(1 l)diénique à un réactif d'époxydation tel qu'un peracide comme l'acide peracétique, perphtalique ou métachloroperbenzoïque, selon le procédé indiqué dans le brevet françai N° 2201287 qui consiste à soumettre un dérivé 3-cétalgona 5(10) 9(1 l)diénique à l'action de l'hydroperoxyde d'hexafluoroacétone pour obtenir le 3-cétal 5a, lOa-époxygona 9(1 l)ène correspondant, ou selon le procédé décrit dans le brevet français N° 2082129.
Les composés de formule I peuvent être utilisés comme produits de départ pour la préparation de produits thérapeutiquement actifs.
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C'est ainsi qu'en soumettant un composé de formule
dans laquelle K, Rj, R2 et X conservent leur signification précédente soit directement, soit après modification de X à l'intérieur des significations prévues pour celui-ci, à l'action d'un agent de déshydratation capable de libérer la fonction cétone, on obtient un composé de formule III:
R
R
que l'on soumet à l'action d'un agent de déshydratation capable de 15 libérer la fonction cétone pour obtenir un composé de formule IIIB :
R
(inB)
que l'ont soumet à l'action d'un agent d'aromatisation pour obtenir un composé de formule IVB:
3° R
que l'on soumet, le cas échéant, à l'action d'un agent d'aromatisation pour obtenir un composé de formule IV :
C-ELCH
(IVB)
45
Les produits de formules III et IV sont utiles en thérapeutique. Selon l'invention, en soumettant un composé 13ß-alcoyl de formule IB1:
OH
dans laquelle L et R2 conservent leur signification précédente et aie es représente un radical alcoyle saturé linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 12 atomes de carbone à l'action du complexe acétylure de lithiuméthylènediamine, on obtient un composé de formule ICl :
Les composés 13ß-alcoyle de formule IVB, particulièrement ceux de la série de I'estrane, comme par exemple le 11 p-méthyl 17a-éthynylestra 1,3,5(10) triène 3,17-diol, sont des produits bien connus pour leur activité œstrogène. L'invention a donc également pour objet l'utilisation des composés de formule IBl, tels que définis précédemment, à la préparation des composés de formule IVB, en particulier à la préparation des composés de formule IVB de la série de I'estrane, comme par exemple le llp-méthyl 17a-éthynylestra 1,3,5(10) triène 3,17ß-diol.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Exemple 1:
3-[( 1,2-Ethanediyl)acètal] de 5x-hydroxy ll$-phénil 17a-trimé-
thylsilyloxy 17a.-cyanoestr-9-ène 3-one
On ajoute 5 mg de chlorure cuivreux dans 1,1 cm3 d'une solution 1,17M de bromure de phénylmagnésium dans le tétrahydrofuranne. On refroidit la solution à — 15°C et on ajoute 430 mg de 3-[(l,2-éthanediyl)-acétal] de 5a, 10a-époxy 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cyanoestr-9(ll) ène 3-one en solution dans 2 cm3 de tétrahydrofuranne et agite pendant 1 % h à 0°C après la fin de l'introduction. On verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extrait à l'éther. On sèche, évapore à sec et obtient 503 mg de produit brut que l'on recristallise dans l'éther isopropylique pour obtenir 366 mg de produit recherché fondant à 184°C.
Exemples 2 à 9:
En opérant comme à l'exemple 1, on obtient les produits suivants:
7
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Produits de départ
Produit final
Rendement delà réaction (%)
Bromure de propyl-magnésium
3-[(l,2-éthanediyl)acétal] de 5a,10a-époxy 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cyano-estr-9(l l)-ène 3-one
3-[(l,2-éthanediyl)acétal] de 5a-hydroxy llß-propyl 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cyanoestr-9-ène 3-one aî> (0,5% C2H5OH) = -58,5° ±2,5°
60
Bromure d'isopropyl-magnésium
3-[(l,2-éthanediyl)acétal] de 5a,10a-époxy 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cyano-estr-9(l l)-ène 3-one
3-[(l,2-éthanediyl)acétal] de 5a-hydroxy 1 lß-isopropyl 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cyanoestr-9-ène 3-one a-fj (0,5% CHCI3) = -70° ±3°
86
Bromure de décyl-magnésium
3-[(l,2-éthanediyl)acétal] de 5a,10a-époxy 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cyano-estr-9(ll)-ène 3-one
3-[(l,2-éthanediyl)acétal] de 5a-hydroxy l^-décyl 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cyanoestr-9-ène 3-one
(0,7% CHCI3) = —42° ±1,5°
92
Bromure de vinyl-magnésium
3-[(l,2-éthanediyl)acétal] de 5a,10a-époxy 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cyano-estr-9(l l)-ène 3-one
3-[(l,2-éthanediyl)acétal] de 5a-hydroxy llß-vinyl 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cyanoestr-9-ène 3-one F = 213°C
a^°(0,85% CHCI3) = -60° ±2°
88
Bromure d'isopro-pénylmagnésium
3-[(l,2-éthanediyl)acétal] de 5a,10a-époxy 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cyano-estr-9(l l)-ène 3-one
3-[(l,2-éthanediyl)acétal] de 5a-hydroxy 1 ^-isopropényl 17ß-triméthylsilyloxy 17 p-cyanoestr-9-ène 3-one F = 136°C
a$(0,4%CHCl3) = -58° ±2,5°
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Bromure de p-méth-oxyphénylmagnésium
3-[(l,2-éthanediyl)acétal] de 5a,10a-époxy 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cyano-estr-9(ll)-ène 3-one
3-[(l,2-éthanediyl)acétal] de 5a-hydroxy 11 ß-p-méthoxyphényl 17a-triméthylsilyl-oxy 17ß-cyanoestr-9^ne 3-one F = 210°C
a|J (0,4% CHCI3) = -12° ±2°
92
Bromure de benzyl-magnésium
3-[(l,2-éthanediyl)acétal] de 5a,10«-époxy 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cyano-estr-9(l l)-ène 3-one
3-[(l,2-éthanediyl)acétal] de 5a-hydroxy llß-benzyl 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cyanoestr-9-ène 3-one F = 160°C
a^5(0,3% CHCI3) = —86°+3°
94
Bromure de 2-thiényl-magnésium
3-[(l,2-éthanediyl)acétal] de 5a,10a-époxy 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cyano-estr-9(ll)-ène 3-one
3-[(l,2-éthanediyl)acétal] de 5a-hydroxy 11 ß-(2-tl^ny]) 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cyanoestr-9-ène 3-one F = 260°C
a$(0,4%CHCl3) = +34° ±2,5°
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Exemple 10:
3-f ( 1,2-Ethanediyl)acétal] de 5a, 17$-dihydroxy 1 l$-méthylestr-9-ène 3-one ( 17-benzoate)
On introduit à 0°C 4,6 cm3 d'une solution 2,2M de méthylli-thium dans l'éther éthylique, dans une suspension renfermant 955 mg d'iodure cuivreux, dans 5 cm3 d'éther.
On ajoute à la solution ainsi obtenue 436 mg de 3-[(l,2-éthane-diyl)acétal] de 5a, 10a-époxy 17ß-hydroxyestr-9(ll) ène 3-one (17-benzoate) et 2 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel pendant 35 min à 0°C, le verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, puis extrait à l'éther. On sèche, évapore à sec et obtient ainsi 460 mg du produit recherché.
R.M.N.(6Q MHJ 18 CH3, 67 Hz;
llCHj, 63-71 Hz;
11 H, 180 Hz.
Exemples 11 à 14:
En opérant comme à l'exemple 10, on obtient les produits 55 suivant:
( Tableau en tête de la page suivante )
Exemple 15:
60 3-[( 1,2-Ethanediyl)acêtal] de 5a.-hydroxy ll$-t-butil 17 a-trimé-
thylsilyloxy 17$-cyanoestr-9-ène 3-one
On ajoute à — 50°C 6 cm3 de t-butyllithium à 0,81 g de complexe diméthylsulfure/bromure de cuivre en suspension dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute 10 cm3 de tétrahydrofuranne puis, 65 après 15 min, 0,840 g de 3-[(l,2 éthanediyl)-acétal] de 50a, 10a-époxy 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cyanoestr-9(l 1) ène 3-one dissous dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne. On maintient le mélange réactionnel à —25°C pendant 16 h, le verse dans une solution aqueuse de chlorure
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Produits de départ
Produit final
Rendement delà réaction (%)
Diéthylcuprate de lithium
3-[(l,2-éthanediyl)acétal] de 5a, lOa-époxy 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cyano-estr-9(l l)-ène 3-one
3-[(l,2-éthanediyl)acétal] de 5a-hydroxy 11 ß-öthyl 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cyanoestr-9^ne 3-one cc2D°(0,5% CHC13) = —61°±2,5°
100
Diphénylcuprate de lithium
3-[(l,2-éthanediyl)acétal] de 5a,10a-époxy 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cyano-estr-9(l l)-ène 3-one
3-[(l,2-éthanediyl)acétal] de 5a-hydroxy llß-phenyl 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cyanoestr-9^ne 3-one F = 186°C
a^° (0,6% CHClj) = —12,5° ±2°
98,6
Diphénylcuprate de lithium
3-[(l,2-éthanediyl)acétal] de 5a,10a-époxy 17ß-hydroxyestr-9( 1 l)-ène 3-one (17-benzoate)
3-[(l,2-éthanediyl)acétal] de 5a-hydroxy 11 ß-plwnyl 17 ß-hydroxyestr-9^ne 3-one (17-benzoate) F = 188°C ag(0,45% CHCI3) = +12° ±2°
70
Diméthylcuprate de lithium
3,17-di-[(l ,2-éthanediyl)acétal] de 5a,10a-époxyestr-9(l l)-ène 3,17-dione
3,17-di-[(l ,2-éthanediyl)acétal] de 5a-hydroxy 11 p-méthylestr-9-ène 3,17-dione F = 122°C a^5 (1 % CHCI3) = —86,5°+2°
90
d'ammonium et extrait à l'éther. On sèche, évapore à sec et obtient ainsi 0,942 g du produit recherché. a^(0,3% CHC13) =
- 58° ± 3°C.
Exemple 16:
3-[ ( 1,2-Ethanediyl)acétal] de 5«.-hydroxy 1 lp-méthoxyvinyl 17ct-triméthylsilyloxy 17fi-cyanoestr-9-ène 3-one
Stade A : Préparation d'une solution de méthoxyvinyllithium:
On dissout 1,8 g de méthoxyéthylène dans 10 cm3 de trétahydro-furanne. On ajoute à la solution obtenue à — 70°C 16 cm3 d'une solution 0,88M de terbutyllithium dans le tétrahydrofuranne. On maintient ensuite la solution obtenue à — 10°C pendant 30 min.
Stade B: 3-[ ( 1,2-éthanediyl)acêtalJ de Stt-hydroxy 11 ^-méthoxy vinyl 17x-triméthylsïlyloxy 17$-cyanoestr-9-ène 3-one:
On ajoute la solution préparée au stade A à — 40°C dans une suspension de 1,4 g de complexe diméthylsulfure-bromure de cuivre dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute à la solution obtenue 1,3 g de 3-[(l,2-éthanediyl)acétal] de 5a, lOa-époxy 17a-triméthylsilyl-oxy 17ß-cyanoestr-9(l 1) ène 3-one dissous dans 5 cm3 de trétahydro-furanne. On maintient le mélange réactionnel 90 min à — 10°C, verse dans une solution aqueuse de chlorure d'-ammonium et extrait à l'éther: on sèche, évapore à sec et obtient 1,3 g du produit recherché. a$(0,4% CHC13) = - 56° ± 2°C.
Exemple 17:
3-[( 1,2-Ethanediyl)acétal] de 5x-hydroxy ll$-allyl 17x-triméthyl-silyloxy 17$-cyanoestr-9-ène 3-one
Stade A: Préparation d'une solution d'allyllithium:
On dissout 26,8 g d'allylphényléther dans 75 cm3 d'éther.
On verse à — 15 C cette solution dans une suspension de 5,6 g de lithium dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne.
Stade B: 3-[(l,2-Etanediyl)acétal] de 5x-hydroxy ll$-allyl 17x-triméthylsilyloxy 17$-cyanoestr-9-ène 3-one:
On ajoute à — 78°C 83 cm3 de la solution d'allyllithium préparée au stade A dans une suspension renfermant 5,15 g de complexe de diméthylsulfure/bromure de cuivre dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne. Après 15 min à — 70°C, on ajoute à la solution ainsi obtenue 4,13 g de 3-[(l,2-éthanediyl)acétal] de 5a, lOa-époxy 17a-triméthylsi-
lyloxy 17ß-cyanoestr-9( 11) ène 3-one dissous dans 20 cm3 de trétahydrofuranne. Après 30 min, on verse dans une solution 30 aqueuse de chlorure d'ammonium et extrait à l'éther. On sèche, évapore à sec et obtient 4,2 g du produit recherché.
(0,6% CHCI3) = - 52° ± 2°C.
Exemple 18:
35 3-[(1,2-Ethanediyl)acétal] de 5x-hydroxy ll$-o-méthoxyphényl 17x-trimëthylsilyloxy 17$-cyanoestr-9-ène 3-one
En opérant comme à l'exemple 1, à partir du 3-[(l,2-éthanediyl)-acétal] de 5a, lOa-époxy 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cyanoestr-9( 11) 40 ène 3-one et du bromure d'o-méthoxyphénylmagnésium, on obtient le composé recherché avec un rendement de 86%.
a$(0,55% CHCI3) = - 16,5° ± 1°C.
Exemple 19:
45 3-[l ,2-Ethanediyl) acétal] de 5x-hydroxy 1 lfi-o-fluorophényt 17«-triméthylsilyloxy 17$-cyanoestr-9-ène 3-one
En opérant comme à l'exemple 1 ,à partir du 3-[(l ,2-éthanediyl)-acétal] de 5a, lOa-époxy 17ß-cyanoestr-9(l 1) ène 3-one et du bromure de p-fluorophénylmagnésium, on obtient le composé recherché avec 5" un rendement de 90%. F = 166°C.
a^5 (0,5% CHCI3) = - 7,5° + 2°C.
Exemple 20:
3-1 ( 1,2-Ethanediyl)acétal] de 5x-hydroxy llfi-vinyl 17^-hydroxy 55 18-méthylestr-9-ène 3-one
En opérant comme à l'exemple 1, à partir de 16 cm3 d'une solution de bromure de vinylmagnésium dans le tétrahydrofuranne (13,6 mmol) et de 1,5 g de 3-[(l,2-éthanediyl)acétal] de 5a, 60 10a-époxy 17ß-hydroxy 18-méthylestr-9(ll) ène 3-one préparé comme il est indiqué ci-après, on obtient 0,98 g de produit recherché.
Préparation: 3-f f 1,2-Ethanediyl)acétal] de 5a, 10x-èpoxy 17ß-hydroxy 18-méthylestr-9(11 ) ène 3-one:
On dissout 4,68 g de 3-[(l,2-éthanediyl)acétal] de 17ß-hydroxy 65 18-méthylestra 5(10), 9(11) diène 3-one (préparé selon le procédé indiqué dans le brevet belge N° 632347) dans 200 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit la solution ainsi obtenue à 0°C, ajoute quelques gouttes de pyridine et 22 cm3 d'une solution d'hydroper-
9
629 823
oxyde d'hexafluoroacétone 0,75M. On agite pendant 30 min, verse sur une solution aqueuse de thiosulfate de sodium et de bicarbonate de sodium, extrait à l'éther, évapore à sec et obtient 2 g du produit recherché.
Exemple 21:
3-[ ( 1,2-êthanediyl) acétal] de 17 -benzoate de Ja, 17p-dihydroxy
1 l$-êthylestr-9-ène 3-one
On introduit à — 20°C 14 cm3 d'une solution 0,43M d'éthylli-thium dans l'éther dans une suspension renfermant 570 mg d'iodure cuivreux dans l'éther éthylique. On ajoute alors 872 mg de 3-[(l,2-éthanediyl)acétal] de 5a, 10a-époxyestr-9(ll) ène 17ß-benzoyloxy 3-one. On laisse remonter la température à 0°C, verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait à l'éther, sèche et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient ainsi 966 mg du produit recherché.
Exemple 22:
3-[( 1,2-Ethanediyl)acétal] de 5x-hydroxy ll$-vinyl 17a.-méthyl
17$-acétylestr-9-ène 3-one
On ajoute à — 40°C 150 mg de chlorure cuivreux à 17,6 cm3 d'une solution de bromure de vinylmagnésium. On ajoute ensuite 4 g de 3-[(l,2-éthanediyl)acétal] de 5a, 10a-époxy 17a-méthyl 17ß-ac6tylestr-9(11) ène 3-one dissous dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne. Après 2 h à —40°C, on verse le mélange réactionnel sur une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extrait à l'éther, on sèche, évapore à sec, cristallise dans l'éther isopropylique et obtient ainsi 2,68 g du produit recherché.
Le 3-[(l,2-éthanediyl)acétal] de 5a, lOa-époxy 17a-méthyl 17ß-acetilestr-9(l 1) ène 3-one est obtenue de la manière suivante:
On introduit 10 g de 3-[(l,2-éthanediyl)acétal] de 17a-méthyl 17|3-acétylestra 5(10), 9(11) diène 3-one, préparé selon le procédé indiqué dans le brevet français N° 2149302, dans une solution de 0,5 cm3 de pyridine dans 240 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit à 0°C et ajoute 40 cm3 d'une solution d'hydroperoxyde d'hexafluoroacétone (30 mmol). On versera après 10 min, dans une solution aqueuse de thiosulfate de sodium et de bicarbonate de sodium. On extrait au chlorure de méthylène, sèche, évapore à sec, cristallise dans l'éther isopropylique et obtient 8,2 g du produit recherché.
Exemple 23:
3-[( 1,2-Ethanediyl) acétal] de 5a.-hydroxy llfi-méthyl
17a-triméthylsilyloxy 17$-cyanoestr-9-ène 3-one
On ajoute 30 mg de chlorure cuivreux à 3 cm3 d'une solution 1,45M de méthyllithium dans l'éther à — 70°C. On agite pendant 15 min, ajoute 0,86 g de 3-[(l,2-éthanediyl)acétal] de 5a, lOa-époxy 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cyanoestr-9(l 1) ène 3-one en solution dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne, agite pendant 30 min à — 70°C, puis 1 h à —30°C et 2 h à — 10°C. On verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait à l'éther, sèche, évapore à sec, Chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange benzène/ acétate d'éthyle (73) et obtient le produit attendu. F = 165°C. ai5 (0,5% CHCy = - 54° ± 2,5°C.
Exemple 24:
3,3-Diméthylcétal de 5a.-hydroxy 1 lfj-méthylestr-9-ène 3,17-dione
On opère de la manière indiquée à l'exemple 10, au départ du 3,3-diméthylcétal de 5a, 10a-époxyestr-9(l 1) ène 3,17-dione (composé décrit dans le brevet allemand N° 1668652) à l'aide d'une solution de méthyllithium et d'iodure cuivreux.
Exemples 25-32:
On opère de la manière décrite dans l'exemple 23 et obtient les composé 17a-méthyl 17ß-hydroxy correspondants:
Composés finals
3-[(l,2-Ethanediyl)acétal] de 5a-hydroxy llß-isopropyl 17a-méthyl 17p-hydroxyestr-9-ène 3-one
3-[(l,2-Ethanediyl)acétal] de 5a-hydroxy l^-décyl 17a-méthyl 17ß-hydroxyestr-9^ne 3-one
3-[(l,2-Ethanediyl)acétal] de 5a-hydroxy llß-isopropänyl 17a-méthyl 17ß-hydroxyestr-9^ne 3-one
3-[(l,2-Ethanediyl)acétal] de 5a-hydroxy 1 lß-allyl 17a-méthyl 17ß-hydroxyestr-9^ne 3-one
3-[(l,2-Ethanediyl)acétal] de 5a-hydroxy llß-vinyl 17a-méthyl 17ß-hydroxyestr-9^ne 3-one
3-[(l,2-Ethanediyl)acétal] de 5a-hydroxy llp-(p-méthoxy-phényl) 17a-méthyl 17ß-hydroxyestr-9^ne 3-one
3-[(l,2-Ethanediyl)acétal] de 5a-hydroxy llß-benzyl 17a-méthyl 17ß-hydroxyestr-9^ne 3-one
3-[(l,2-Ethanediyl)acétal] de 5a-hydroxy llß-(2-thiényl) 17a-méthyl 17ß-hydroxyestr-9^ne 3-one
Exemple 33:
llß-Ethyl 17ct-éthynylestra 1,3,5(10) triène 3,17$-diol
Stade A: 3-[( 1,2-Ethanediyl)acétal] de 5a, 17$-dihydroxy llp-éthyl
17a-éthynylestr-9-ène 3-one
On dissout 2,3 g de 3-[(l,2-éthanediyl)acétal] de 5a-hydroxy
11 ß-0thyl 17ß-cyano 17a-triméthylsilyloxyestr-9-ène 3-one (obtenu à
l'exemple 11) dans 50 cm3 d'éthylènediamine. A la solution ainsi obtenue, on ajoute 2 g de complexe acétylure de lithium/
éthylènediamine. On agite à la température ambiante pendant 19 h.
On ajoute à nouveau 2 g du complexe éthylènediamine/acétylure de lithium, agite 1 h à température ambiante, puis à 45CC pendant
1V* h, puis à la température ambiante pendant 15 h. On rajoute encore 1 g de complexe éthylènediamine/acétylure de lithium et chauffe 1 h à 45°C, on ajoute à nouveau 1 g de complexe et chauffe
30 min à 40°C. On verse dans l'eau glacée et extrait à l'éther. On sèche, évapore à sec et obtient ainsi le produit recherché.
En opérant comme ci-dessus, les produits suivants ont été
obtenus: „ , ,
( Tableau en fin de brevet)
Stade B: llß-Ethyl 17a-éthynyl 17$-hydroxyestra 4,9-diène 3-one:
On dissout le produit obtenu à l'exemple 22 dans l'éthanol à 95°C, ajoute 1,6 g de résine sulfonique Redex CF et chauffe au reflux pendant 1 h. On filtre pour séparer la résine et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient, après recristallisation dans l'éther isopropylique, 955 mg du produit recherché fondant à 177°C. a2D°(0,47% CHC13) = - 202° ± 4°C
Stade C: Ilfi-Ethyl 17a.-éthynylestr-l ,3,5 ( 10 ) triène 3,17-diol:
On dissout 230 mg du produit obtenu au stade B dans 1,5 cm3 de chlorure de méthylène à 0°C, on ajoute 0,25 cm3 d'anhydride acétique et 0,125 cm3 de bromure d'acétyle. On laisse revenir à la température ambiante et agite pendant 1 h. On verse dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, extrait au chloroforme, sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant.
On obtient un produit que l'on dissout dans 12,5 cm3 de méthanol, on ajoute 1 cm3 de lessive de soude et maintient à la température ambiante pendant 1 % h. On ajoute de l'eau, acidifie à l'acide sulfurique concentré et extrait au chlorure de méthylène. On évapore à sec et isole par Chromatographie sur silice (éluant benzène/acétate d'éthyle 7/3), 1,75 mg du produit recherché. a$(0,5% CHCI3) = + 84,6° ± 2°C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
629 823
10
Produits de départ
Produits finals
3-[(l,2-Ethanediyl)acétal] de 5a-hydroxy 1 lß-propyl 17ß-eyano 17a-triméthylsilyloxyestr-9-ène 3-one
3-[(l,2-Ethanediyl)acétal] de 5a,17ß-dihydroxy llß-propyl 17a-éthynylestr-9-ène 3-one. F = 170°C
3-[(l,2-Ethanediyl)acétal] de 5a-hydroxy 1 lß-isopropyl 17ß-cyano 17a-triméthylsilyloxyestr-9-ène 3-one
3-[(l,2-Ethanediyl)acétal] de 5a,17ß-dihydroxy 1 lß-isopropyl 17a-éthynylestr-9-ène 3-one. F = 175°C
3-[(l,2-Ethanediyl)acétal] de 5a-hydroxy 1 lp-déeyl 17ß-cyano 17a-triméthylsilyloxyestr-9-ène 3-one
3-[(l,2-Ethanediyl)acétal] de 5a,17ß-dihydroxy
11 ß-decyl 17a-éthynylestr-9-ène 3-one.
Rf. = 0,27 (éther de pétrole/acétate d'éthyle 6/4)
3-[(l,2-Ethanediyl)acétal] de 5a-hydroxy llß-vinyl 17ß-cyano 17a-triméthylsilyloxyestr-9-ène 3-one
3-[(l,2-Ethanediyl)acétal] de 5a,17ß-dihydroxy llß-vinyl 17a-éthynylestr-9-ène 3-one. F = 160°C
3-[(l,2-Ethanediyl)acétal] de 5a-hydroxy llß-isopropenyl 17ß-cyano 17a-triméthylsilyloxyestr-9-ène 3-one
3-[(l,2-Ethanediyl)acétal] de 5ct,17ß-dihydroxy llß-isoprop6nyl 17a-éthynylestr-9-ène 3-one. F = 193°C
3-[(l,2-Ethanediyl)acétal] de 5œ-hydroxy llß-allyl 17ß-cyano 17a-triméthylsilyloxyestr-9-ène 3-one
3-[(l,2-Ethanediyl)acétal] de 5a,17ß-dihydroxy llß-allyl 17a-éthynylestr-9-ène 3-one
3-[(l,2-Ethanediyl)acétal] de 5a-hydroxy 11 ß-benzyl 17ß-cyano 17a-triméthylsilyloxyestr-9-ène 3-one
3-[(l,2-Ethanediyl)acétal] de 5a,17ß-dihydroxy llß-benzyl 17a-éthynylestr-9-ène 3-one. F = 152°C
3-[(l,2-Ethanediyl)acétal] de 5a-hydroxy llß-(p-meth-oxyphényl) 17ß-cyano 17a-triméthylsilyloxyestr-9-ène 3-one
3-[(l,2-Ethanediyl)acétal] de 5a,17ß-dihydroxy 1 lp-(p-méthoxyphényl) 17a-éthynylestr-9-ène 3-one. F = 150°C
3-[(l,2-Ethanediyl)acétal] de 5a-hydroxy 1 lß-(2-thi6nyl) 17ß-cyano 17a-triméthylsilyloxyestr-9-ène 3-one
3-[(l,2-Ethanediyl)acétal] de 5a,17ß-dihydroxy llß-(2-thi6nyl) 17a-éthynylestr-9-ène 3-one. F = 140°C
3-[(l,2-Ethanediyl)acétal] de 5x-hydroxy llß-(o-meth-oxyphênyl) 17ß-cyano 17a-trimêthylsilyloxyestr-9-ène 3-one
3-[(l,2-Ethanediyl)acêtal] de 5«,17ß-dihydroxy 1 lp-(o-méthoxyphényl) 17a-éthynylestr-9-ène 3-one
Claims (2)
- 6298232REVENDICATIONS 1. Composés de formule I:OHdans laquelle K représente un groupement cétonique bloqué sous forme de cétal, de thiocétal ou de méthyloxime, X le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal éventuellement substitué, Rx un radical alcoyle saturé linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 12 atomes de carbone ou un radical alcoyle insaturé renfermant de 2 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué, un radical aryle renfermant de 6 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué, un radical aralcoyle renfermant de 7 à 13 atomes de carbone éventuellement substitué ou un radical hétérocyclique renfermant un ou plusieurs atomes de soufre ou d'oxygène et R2 un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone.2. Composés de formule I tels que définis à la revendication 1 pour lesquels K représente un groupement cétal.3. Composés de formule I tels que définis à la revendication 2 pour lesquels K représente un groupement éthylènecétal.4. Composés de formule I tels que définis à l'une des revendications 1 à 3 pour lesquels X représente le reste d'un cycle pentagonal éventuellement substitué.5. Composés de formule I tels que définis à l'une des revendications 1 à 4 répondant à la formule I'A:OHdans laquelle Rj et R2 conservent la même signification que dans la revendication 1, L représente un groupememt cétal et:ou bien R3 représente un atome d'hydrogène, un radical hy-droxyle un radical alcoyloxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, un radical acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle saturé renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical alcoyloxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, un radical alcényle ou alcynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone ou un groupement cyano,ou bien R3 et R4 forment ensemble un groupement cétonique éventuellement protégé sous forme de cétal cyclique,ou bien R3 représente un groupement OH bloqué sous forme d'éther clivable et R4 représente un groupement cyano,ou bien R3 représente un groupement cyano et R4 un groupement OH bloqué sous forme d'éther clivable.6. Composés de formule I tels que définis à l'une des revendications 1 à 4 répondant à la formule IA:IOHdans laquelle Rt et R2 conservent la même signification que dans la revendication 1, L représente un groupement cétal et ou bien R3 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyloxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, un radical acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle saturé renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical alcoyloxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, un radical alcényle ou alcynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone ou un groupement cyano,ou bien R3 représente un groupement OH bloqué sous forme d'éther clivable et R4 représente un groupement cyano,ou bien R3 représente un groupement cyano et R4 un groupement OH bloqué sous forme d'éther clivable.7. Composés de formule I, tels que définis à l'une des revendications 1 à 4 et 6, pour lesquels R2 représente un radical méthyle.8. Composés de formule I, tels que définis à l'une des revendications 1 à 4 et 6, pour lesquels R2 représente un radical éthyle.9. Composés de formule I, tels que définis à la revendication 6,7 ou 8 pour lesquels R3 représente un radical benzoyloxy et R4 un atome d'hydrogène.10. Composés de formule I, tels que définis à la revendication 6,7 ou 8 pour lesquels R3 représente un groupement cyano et R4 un radical triméthylsilyloxy.11. Composés de formule I, tels que définis à l'une des revendications 1 à 4 et 6 à 9, pour lesquels Rx représente un radical alcoyle saturé, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 12 atomes de carbone.12. Composés de formule I, tels que définis à l'ime des revendications 1 à 4 et 6 à 9, pour lesquels Rx représente un radical alcoyle insaturé, linéaire ou ramifié, renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un groupement alcoxy ou thioalcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou par un ou plusieurs atomes de fluor.13. Composés de formule I, tels que définis à l'une des revendica-tins 1 à 4 et 6 à 9, pour lesquels Rx représente un radical phényle ou benzyle portant éventuellement sur le noyau phényle un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alcoyles renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et le radical trifluorométhyle.14. Composés de formule I, tels que définis à l'une des revendications 1 à 4 et 6 à 9, pour lesquels Rt représente un radical thiényle.15. Procédé de préparation des composés de formule I, tels que définis à l'une des revendications 1 à 14, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule II:s1015202530354045505560653629823dans laquelle K, R2 et X conservent la même signification que dans la revendication 1, à l'action d'un composé choisi dans le groupe constitué par (R^CuLi, RjMg Hai et Ri Li, Rx conservant la même signification que dans la revendication 1 et Hai représentant un atome d'halogène.16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que le composé de formule II utilisé est le composé de formule:caractérisée en ce que l'on soumet ledit composé de formule IBI à l'action du complexe acétylure de lithium étylènediamine pour obtenir un composé de formule Ia:C^CH(Ici)que l'on soumet à l'action d'un agent de déshydratation capable de 15 libérer la fonction cétone pour obtenir un composé de formule IIIB:alo. ^ -un <m'>dans laquelle L, R2, R3 et R4 conservent la même signification que dans la revendication 5.17. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que le composé de formule II utilisé est le composé de formule:25 que l'on soumet à l'action d'un agent d'aromatisation.On connaissait déjà (brevet suisse N° 598284) des stéroïdes de formule:dans laquelle L, R2, R3 et R4 conservent la même signification que dans la revendication 6.18. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que la réaction du composé de formule II avec le composé organométalli-que est effectuée en présence d'une quantité catalytique d'halogénure 40 cuivreux.19. Utilisation des composés de formule IB1:OHconformes à la revendication 6, dans lesquels L et R2 conservent la même signification et aie représente un radical alcoyle saturé linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, pour la préparation d'un composé correspondant de formule IVB:dans laquelle Rj représente un radical alkyle en Cj-Q, R2 représente soit un groupe oxo libre ou bloqué, soit un atome d'hydrogène et un groupe OR3, R3 signifiant un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, et X représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle.Les composés selon la présente invention diffèrent de ceux qui sont mentionnés ci-dessus notamment par le fait qu'ils ne peuvent pas comporter de groupe oxo en position 11. En effet, les nouveaux composés sont des stéroïdes 1 l-ß-substinres de formule générale I:(I)C2ELCH60(IVB)dans laquelle K représente un groupement cétonique bloqué sous forme de cétal, de thiocétal ou de méthyloxime, X, le reste d'un cycle629 8234pentagonal ou hexagonal éventuellement substitué, R! un radical alcoyle saturé linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, ou un radical alcoyle insaturé renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué, un radical aryle renfermant de 6 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué, un radical aralcoyle renfermant de 7 à 13 atomes de carbone, éventuellement substitué ou un radical hétérocyclique renfermant un ou plusieurs atomes de soufre ou d'oxygène et R2 un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone.Lorsque Rt représente un radical alcoyle saturé, il s'agit de préférence, du radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou terbutyle, n-pentyle, n-hexyle, 2-méthylpentyle, 2,3-diméthylbutyle, n-heptyle, 2-méthylhexyle, 2,2-diméthylpentyle, 3,3-diméthylpentyle, 3-éthylpentyle, n-octyle, 2,2-diméthylhexyle,3.3-diméthylhexyle, 3-méthyl 3-éthylpentyle, nonyle,
- 2.4-diméthylheptyle ou n-décyle.Lorsque R! représente un radical alcoyle insaturé, il s'agit de préférence du radical vinyle, isopropényle ou allyle, du radical 2-méthylallyle ou isobutényle.Lorsque Rj représente un radical alcoyle insaturé substitué, il s'agit de préférence d'un radical substitué par un groupement alcoxy, comme par exemple un groupement méthoxy ou éthoxy, ou par un groupement thioalcoyle, comme par exemple un groupement thiomé-thyle ou thioéthyle, ou bien d'un radical substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, comme par exemple un ou plusieurs atomes de fluor.Lorsque Ri représente un radical aryle ou aralcoyle, il s'agit de préférence du radical phényle ou benzyle, éventuellement substitué en ortho, méta ou para, par un ou plusieurs radicaux alcoyles renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, par un ou plusieurs radicaux alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, comme par exemple un radical méthoxy, par un ou plusieurs atomes d'halogène, comme par exemple un atome de chlore ou de fluor, par un radical trifluorométhyle ou par une combinaison de ces divers substituants.Lorsque Rj représente un radical hétérocyclique, il s'agit de préférence d'un radical thiényle, isothiényle ou furyle.R2 représente de préférence un radical méthyle, éthyle ou propyle.
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| FR7700857A FR2377417A1 (fr) | 1977-01-13 | 1977-01-13 | Nouveaux derives steroides substitues en 11b, ainsi que leur procede de preparation |
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Legal Events
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| PL | Patent ceased |