SE440780B - Nya 11beta-substituerade mellanprodukter till anvendning vid framstellning av steroidderivat - Google Patents

Description

metoxi, trifluormetyl, metyl eller halogen eller betecknar R 77-14612-4 bensyl, tienyl eller furyl, R2 betecknar metyl eller etyl, R13 betecknar hydroxi, acetyl eller bensoyloxi, R'4 betecknar väte, hydroxi, metyl, etynyl, propynyl eller bildar R'3 och R'4 till- sammans en ketongrupp eventuellt skyddad i form av en 1,2-etandi- yl-acetal eller betecknar R'3 en hydroxigrupp blockerad i form av ” en trimetylsilyloxigrupp och R'4 betecknar en cyanogrupp eller betecknar R'3 en cyanogrupp och R'4 en hydroxigrupp blockerad i form av en trimetylsilyloxigrupp.

De kan användas för framställning av steroidderivat med den allmänna formeln I vari R1 betecknar en rak eller grenad, mättad alkylgrupp med 1-12 kolatomer, en rak eller grenad, omättad alkylgrupp med 2-4 kolatomer, en metoxi-vinylgrupp, en fenvlgrupp, en fenylgrupp sutstituerad med en eller flera av grupperna metoxi, trifluormetyl, metyl eller ha- logen eller betecknar R1 bensyl, tienyl eller furyl, R2 betecknar metyl eller etyl, R3 betecknar hydroxi, acetyl, acetoxi eller ben- soyloxi, R4 betecknar väte, hydroxi, metyl, etynyl, propynyl eller acetoxi. .

Då R1 betecknar en mättad alkylgrupp rör det sig företrädes- vis om en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, tert.-butyl-, n-pentyl-, n-hexyl-, 2-metylpentyl-, 2,3-dimetylbu- tyl-, n-heptyl-, 2-metylhexyl-, 2,2-dimetylpentyl-, 3,3-dimetylpen- tyl-, 3-etylpentyl-, n-oktyl-, 2,2-dimetylhexyl-, 3,3-dimetylhexyl-, 3-metyl-3-etylpentyl-, nonyl-, 2,4-dimetylheptyl-,el1er n-decyl- QIUPP1 l ' Då R1 betecknar en omättad alkylgrupp rör det sig företrädes- vis om en vinyl-, isopropenyl-, allyl-, 2-metylallyl- eller isobu- tenylgrupp. _ Då R1 betecknar en fenylgrupp, som är substituerad, kan 7714612-4 substitutionen föreligga i orto-, meta- eller paraställning.

Substitution med halogenatomer kan t.ex. vara klor- eller fluor- atomer.

Uppfinningen hänför sig isynnerhet till föreningar med for- meln II, vari L betecknar en etylenacetalgrupp.

L betecknar företrädesvis en cyklisk alkylacetalgrupp med 2-4 kolatomer och betecknar isynnerhet etylenacetal eller propylen- acetal, eller betecknar en dialkylacetalgruPP» exempelvis dimetyl- acetal eller dietylacetal.

Då R'4 betecknar en propynylgrupp rör det sig företrädesvis om 1-propynyl- eller 2-propynylgrupp.

Uppfinningen hänför sig isynnerhet till föreningar med for- meln II, i vilka R'3 betecknar en bensoyloxigrupp och R'4 betecknar en väteatom, i vilka R'3 betecknar en cyanogrupp och R'4 betecknar en trimetylsilyloxigrupp.

Bland föreningarna enligt uppfinningen kan man alldeles sär- skilt nämna de föreningar, som beskrives här nedan i exemplen.

Uppfinningen hänför sig även till ett sätt att framställa föreningarna med formeln III III i vilken L, R2, R'3 och R'4 betecknar detsamma som i krav 1, att reagera med en förening som utgöres av (R1)2CuLi, R1MgHal eller R1Li, där R1 betecknar detsamma som i krav 1 och Hal betecknar en halogenatom, eventuellt i närvaro av en katalytisk mängd koppar- halogenid för att framställa motsvarande förening med formeln II.

Då man använder en förening med formeln (R1)2CuLi, så arbe- tar man företrädesvis vid en temperatur mellan -100 och OOC.

Då man använder en förening med formeln R1MgHal, där Hal fö- reträdesvis betecknar en brom- eller kloratom, och arbetar i när- varo av en katalytisk mängd kopparklorid eller kopparbromid, så arbetar man företrädesvis vid en temperatur mellan -40 och OOC. 7714612-4 Dâ man använder en förening med formeln R1Li, så arbetar man i närvaro av en katalytisk mängd kopparklorid eller koppar- bromid vid en temperatur mellan -40 och OOC.

Kopparhalogeniden införes eventuellt i form av ett komplex med en dialkylsulfid. I I samtliga fall arbetar man företrädesvis i ett organiskt lösningsmedel eller i en blandning av lösningsmedel, exempelvis etyleter, isopropyleter eller tetrahydrofuran.

Vid ett föredraget utförande av sättet enligt uppfinningen: då R1 betecknar en annan grupp än allyl eller tert.-butyl, använder man för att införa substituenten i 1L§~ställning en för- ening med formeln R1MgBr i närvaro av en katalytisk mängd koppar- klorid och arbetar vid en temperatur mellan -40 och -20°C i etyl- eter och/eller tetrahydrofuran, _ då R1 betecknar en allyl- eller tert.-butylgrupp, använder man för att införa substituenten i 11fi¥ställning en förening med formeln (R1)2CuLi och arbetar vid en temperatur mellan -90 och -1o°c.

Man kan likaledes enligt uppfinningen framställa förening- ar med formeln IC, vari R3 betecknar en hydroxigrupp och R4 beteck- enar en etynylgrupp, medelst ett förfarande, varvid man först enligt det här ovan angivna sättet framställer en förening med formeln IB OK i vilken L, R1 och R2 betecknar detsamma som ovan, och som känne- atecknas av att man bringar föreningen med formeln IB att reagera med 7714612-4 ett etylendiaminlitiumacetylidkomplex för att framställa en för- ening med formeln IC Föreningarna med formeln III, som användes som utgångsför- eningar, är i allmänhet kända föreningar. De kan framställas me- delst det förfarande som beskrives i den franska patentskriften 1 550 974, som kännetecknas av att man bringar ett 3-ketal-13@»al- kylgona-5(10),9(11)-dien-derivat att reagera med ett epoxiderings- medel, exempelvis en persyra, t.ex. perättiksyra, perftalsyra el- ler metaklorperbensoesyra, enligt det sätt som beskrives i den franska patentskriften 2 201 287, som kännetecknas av att man brin- gar ett 3-ketalgona-5(10),9(11)-dien-derivat att reagera med hexa- fluoracetonväteperoxid för att framställa motsvarande 3-ketal-5%, 10%-epoxigona-9(11)-en, eller enligt det förfarande som beskrives 1 den franska patentskriften 2 082 129.

Föreningarna med formeln II kan användas som utgångsförenin- gar för framställning av terapeutiskt verksamma föreningar, varvid man sålunda omsätter en förening med formeln II 7714612-4 i vilken L, R1, R2, R'3 och R'4 betecknar detsamma som ovan, med ett dehydratiseringsmedel istånd att frigöra ketofunktionen, var- vid man erhåller en förening med formeln I // som man eventuellt omsätter med ett aromatiseringsmedel för att framställa en förening med formeln IV IV HO Föneningarna med formlerna I och IV är användbara som lä- kemedel.

Man bringar exempelvis en 1§Qralkyl-förening med formeln IIB1 II 7714612-4 i vilken L och R2 betecknar detsamma som ovan och alk betecknar en rak eller grenad, mättad alkylgrupp med 1 - 12 kolatomer, att reagera med ett etylendiaminlitiumacetylidkomplex, varvid man er- håller en förening med formeln IC 1 nlk søm man omsätter med ett dehydratiseringsmedel istånd att frigöra ketofunktionen, varvid man erhåller en förening med formeln IB som man omsätter med ett aromatiseringsmedel för att framställa en förening med formeln IVB IV 7714612-4 13@ralkyl-föreningarna med formeln IVB, isynnerhet förenin- gar i östranserien, exempelvis 1yb-metyl-17fl-etynylöstra-1,3,5(10)- -trien-3,17-diol, är föreningar som är väl kända för sin östroge- ' na verkan.

Föreliggande uppfinning avser således även användning av för- eningarna med formeln IIB1, sådana som definierats här ovan, för framställning av föreningar med formeln IVB, isynnerhet för fram- ställning av föreningar med formeln IVB i östranserien, exempelvis 1yê-metyl-111-etynylöstra-1,3,5(10)-trien-3,1¶flrdiol.

Följande exempel belyser uppfinningen utan att begränsa den- Samma .

Exempel 1 3-LX1,2-etandiyl)acetal7 av Sd-hydroxi-11fi%fenyl-1%Å-trimetylsilyl- oxi-1lg-cyano-östr-9-en-3-on Man sätter 5 mg kopparklorid till 1,1 cm3 av en 1,17-molar lösning av magnesiumfenylbromid i tetrahydrofuran. Man kyler lös- ningen till -15°C och tillsätter 430 mg 3-ÅI1,2-etandiyl)acetal7 av 5M,10M-epoxi-1TÅ-trimetylsilyloxi-1¶ß-cyano-östr-9(11)-en-3-on löst i 2 cm3 tetrahydrofuran och rör om blandningen 1 3/4 timme vid OOC efter det att tillsättningen är avslutad. Man häller därefter blandningen i en vattenlösning av ammoniumklorid och extraherar med eter. Man torkar eterlösningen och indunstar till torrhet, varvid man erhåller 503 mg råprodukt, som man omkristalliserar från iso- propyleter. Utbyte: 366 mg önskad förening. Smp.: 184°C. Égempel 2 - 9 Man förfar såsom i exempel 1, varvid man erhåller följande föreningar. 7714612-4 :Amämo a mwöv ON + now.. u ommwN .u nä. "ånm .uölmlmøumtnvnml àflhuunßvflmnøflšfimfišøn .anpuu ïfinflvunvvnflo .än Nm wm Om 5 ävøøufiåuußfmëv um Amfiumu aguov om.r + ow | I o%NflLN .flolnldønmnnßnwl åfibïnßfnfloflfiflåfiøflnv.. å YHho-unuvvnfluå ån hä Huvoowmfihfiøfluuø1N.vv in Amflå... a. QS cm + QOS I I OMBMLN .flo|mLnø1m|nunm|øfløho| Jïfåuøflfifinflnauånvwaßv» | Bßmo-Tníïfl än 5 aâøfifluøuvuww. S :m nmommmo x. QS amd H QR - ._ owää .no|m|fl0|m|nvuw| lanøfivnuwvèuøfinfifiufišunflš- :wwwåhmønmnufvuflu ...å 5 afiäfiåunfifw. S, am >._._._<:dM :som h flunmlfloamvvvwl . :Eumïoåhnøaaß Yànoflbün .. Føaflsïaß fuflømolaoñam hä Hdaoou^Ahaønd#o|N.rvLNFm .SLTÉA Se? unvmmlmfløholußrlwfiofihflfiu | fiøflnanaßfuflomø|aov.am å däfiäñfifiøäpøà. SNA . nørmå-A Som: ,|n#nw|nfløho|nßrlwfiøunflwn .wmwßäß-fls ïu.s@~..3_n=m 5 flaøoufibäšøamåvNam _ n°|n|äA SX.. ¶ .fiumwnønunonflß .Äuånfiu .ábføflnßïuß Tflomfaovsøm »a fimnpøøufiåunuaønm. S|N|m vfiHonnI:Hnoflwdlfihflfl# flwlonnläwnonwulfihoøø dfllönn nlnflnoflwnlflhnonmvnfi dwlbmnlwuofldlflhmønm N munen» f .aina u? .säng nuwflflnmwvøfim Hømn«uøMmHumfløw#b_ 7714612~4 10' Na Nm mm 3 .flflflnvflük åufi BF :väva Amämo *få om.N H a&m.+ n Qwmflbv .O OwN u-mfim .flonmlflønmunwmwaofluhol nušïflnøfißflflmfišøsflnhïußfn awfinnuflaumvnavf|fifioä ån hä aæ#ood^ahfiønu#oxN.vv nn Anflomo a QS o owv ".mIm ..ä..m..m9.m|š@m| Läflkïum fluøüflflwflšøflfi.. .

L. vànašn|nffnfiøå .àm ä üvøoøñflfiøävøufifv .ß Amflomu ægïoq om w omv .. ._ owmflw . EN Iman .flölmlflønmunvnmnwnøhounßvn ...usfihflnfišøflnvaußfåhnow àuofinïaáfïfløä ...å 5 fiuauoåflhäfiafflrv um Anämo a 4.8 03 + .R - . OÉM . m? “wmaw .flo|n|flo|m|hmmm|onuh©| fâfufløflšflnflfiøflnmvwvßvu |flhnomcHmonfl|uvv|flMonu :um vunmaamuøñflhâfipø|üvv um nø|m|aø|^ Som.. -enfiwåähnïnß ïfiâfinflflu .Ašøfišfaß Y¶om?.ao_\.um ä hàwfiöufiflhflufivønm. 5|w|m . nïmnšà Sum.. ß uns.. “Tßnanonaß Tflâfihfln 1 Føfinßïaßfuflomïaovsgm ä Wwvwoøfihääpmïw. $|N|m nfmnuøà Se? ¶uåmw1øflhe|ußïfloHäflu | šøfläaaßvnflømø|aov.um ä dßøfläfihääpønm. Snwrm ¶ aoLmunøå Sv? ilnammioflsholnßrlfllofihflwn Lvßøfinflïsß fuflomøuaovsøm >w Nmwpeod^Hh«unuvø|N.vvLNrm uwaonn nflsfinøøulflhnoflpnm øwflonnfiøfiuøøwdfifihnlwn ufinbnn |:ænondlHhnou|flNonol|m ¶ uflionß Luøfluofløflfihnømofimomw ääenmšøfimf ndwflfifldnwunwfløwßb tå \ sas 7714612-4 11 Exßgel 10 š-f (1,2-ete.ndiyl)ecete_l_._7 av 5a,17B-dihydro:d.~11B-metyl-östr-9-en- -ö-on-'l 'í-beneoat Han inför vid. 0°C 4,6 en; av en 2,2-nolar lösning av netyl- litiun i etyleter i en euspension innehållande 955 IB kopperjodid. i 5 :m5 eter. Till den eålunda erhållna lösningen sätter man 456 mg 5-[(1 ,2-e1=ma1y1)ece1=a._1_7 av sanoa-eponfl 'zß-nyaroxi-öecr-flam-x »en- ~-1'7-beneoe1: och 2 m5 tetrahydrofuren. Men rör om blandningen 55 :inu- ter vid O°G, häller den därefter i en vattenlöening av amoniunklorid och extraherar med stor. Plan torkar exbraktet och induneter det till terrhet, varvid nen erhåller 460 ng önskad förening. n n B (60 MHz) 18 C255, 67 Hz; 11 (H5, 65 - 71 Ez; 11 n, 180 Hz.

Exeggel 11 - 11+ Han förtur såsen i exempel 10, varvid. men erhåller följande föreningar. l l POlORM J J QUAUTY 7714612-4 12 Amämux S øw .h ømów.. _. omßmnw ..O NNr u-Qlm ...Éïß _.. mLäA fSmÉ-mï .naä..u_..m|aø..m..fimum| E27 IuvvIwHoHUbA-.amßd Havana nflflomoluo-xam bd Nfluvøud ¶ om |^flmäåvw|flfvlw|äußvfm Aflnääaøè. SNÅflTßñm »unânåflflflfišøafiu Åmflomßvæ 3.8 ow H 09. + ._ ømmmnw o ä? "øfilm .Pdøwflófll , . å. fnänwlnøfmlfimwaflamwhn.. pwouafå. vIETTÉA fvvmsïmw..

Nmßvnflhnwunuvvnfiucå .än .. onwšnaßvnflomøuuovšm ¶ R. ä üuøoafihäfipø|wäv :m å äuøoåfifivnwpouïrvnwzm »anåxnøfløflflfinåwä | ñmämu aywzov am + omáv.. n omßflw ¶ . .|| ll u. _flo||do|v_\| äflwømwfmflwumuwu m m nofløhonum vwfinodmaflnahuøiflnul - unßumnmfiuholum vlfiflwnàfim _ Lä. vaflhfløuuuvrnflonu Iam | hbofiflnßnumvlflønouaovšm w mm ä äaøoåflšpfmëv .ß ä »wwfioufifinääaønméfwå »unmfiaøfiflflflnnøuä | Aßämu ammáv ¶ omä + QS 1 u ommwN _ . .. .flnïmlflöimlhßwml . flølmlflfll vv 0! ånïounß vnfloflflflnflšuflfi.. . ašumïßåno-Qß Yflmåhwfln usa vaflhvoluvrnwwonø Iam .. huoiwnansß vLfiNoQoLQOvJQM oov bd Nfldvoodnfifiwøfløuozm-rv |m ha Høuøodnfihfiufløvolmlrvlfllm vmnmøhlflfivflflahhoflw väsen .n Mäwfi .udwnwflohmwvßam .uøwnwflonmnnwflawvb .ä .ä 4.2: 7714612-4 13 Ezgpel 12 3-[(1,2-etandiyl)eceta_l7 av 5a-hydrøxi-11 ß-terin-butyl-Wu-trinetyl- silylod-1 VB-cyano-öetr-Q-en-š-on Men sätter vid. -50°C 6 0:5 tertn-butyllitiun till 0,81 g di- netyleulIid-kepperbronid-kolqalex euspenderet i 5 015 tetrahydroflzran.

Han tillsätter 10 en; tetrahqdrofilru och därpå efter 15 ninuter 0,84% s-[øflfe-.tmalylyzlcrrry rv sr,1or-epori-fn'zr-rrlnewlrilylorl-*xvß- -eyeno-öetr-9(11)-en-§-on lönt i 10 m3 tetrahydrofzlran. Men håller reaktioneblandningen vid -2500 under 16 timer. Han häller den där- efter i en vattenlöening av enoniunklorid och extraherar med eter.

Han torkar extraktet och induneter det till torr-het, varvid nen er- håller 0,942 g örrxea rarerlrg. fgšf* - -5e° ï 5° (m5 % cnclñ).

Exgyel 16 5-[(1,2-etandi;yl)acetel7 ev 5a-bJdron-11B-netoxivinyl-Wa-trinetyl- lilyløld-'I'PB-cyano-öetr-Q-en-š-on i Steg A: Franställning av en lösning av netoxivinyllitiu Mm löner 1,8 g netøxlewlen s. 1G u? tetranyarøruranmll den erhållna lösningen nätter nen vid. -'70°G 16 cnš av en O,88-nolar lös- ning av tertv-butyllitiun i tetrehydrotlzran. Han håller därefter lös- ningen vid -1o°c mer 30 murar.

Steg B: š-f (1 .Zntandiyflacetalf ev 5a-hydroxi-11 ß-metoxiviryl-Woc- -trinetylsilylozi-'l7B-cyeno-öetr-9-en-3-on mr rärrer am l en; l rrmralla- lösningen vid -4o°c till en suspension av 1,4 g dinetylaulfid-kopparbrenid-kenplex i 5 cn5 tetrahydrofllren. Till den erhållna lösningen sätter men 1,5 g š-f (1 ,2- -etandiylhceteg av Se: ,1 0oz-epofi-1 'Pa-trinetylsilylofi-A 753 -cyano-öetr- -9(11)-en-3-on löst i 5 en; tetrahydrofuran. Men håller blandningen 90 minuter v-la -1o°c, häller den därefter l en varrenlöenln; av amo- nilmklorid och extraherar ned eter. Man torkar ertraktet och indunster en cllluorrnee, varvla m erhåller 1,5 g arena rarnlrg. [gff - -se° i 2° (0,4 96 cnclß). 01 1 _ š-â (1,2-etend.iyl)ecete=l] ev 5a-hydrori-11B-allyl-1 'hc-trimetyleilyl- oIi-'WB-cyeno-'óItr-9-en-5-on Steg L: henetällning av en ellyllitiunlöening mm löner 26,8 g rllylrerylerer i 75 m5 ever, nu nallar vla -15°C denna lösning i en. suspension ev 5,6 g litiun i 150 m5 tetra- hydroruren. i KVPÛOR t QUALITY 7714612-4 14 Steg B: š-f (1,2-ets.ndiyl)aoetal_7 av 5a-hydrofi-11ß-a1lyl-'l7a-ftri- metylsilyloxi-'l 'Zß-oyano-östr-Q-en-Zv-on man :ärm- via - s°c s; m5 av den i steg l framställan anyl- litiumlösningen till en' suspension innehållande 5,15 g dimetylsxzlfid- -koppsrbronid-komplex i 20 en; tetrahydrofdran. Till den sålunda er- hållna lösningen sätter nan efter 15 minuter vid -?O°G 4,15 g 5-1' (1,2- -etandiyDacetQY av SaJIOoz-epofi-'I 'hz-trimetylsilyloxi-'i 'Yß-cyano-östr- -QÛIU-en-â-on löst i 20 cmš tetrahydrofwiran. Men häller efter 50 minu- ter blandningen i en vattenlösning av anmoniunklorid och extraherar ned eter. Han torkar extraktet och imdunstsr det till torrhet, varvid man. erhåller 4,2 g önskad förening. [flšo = -52° 3 2° (0,6 96 05015).

Exengel 18 5-['(1,2-etandiyl)acetal7 av Sa-hydroxrí-'Vlß-o-metoxifenyl-'Wa-tri- metylsilyloxi-'l7B-cyano-östr-9-en-3-on Han förfar såsom i exempel 'I utgående från 5-[(1,2-etandiyl)- ecetay av Sa, 'IOm-epoxi-'l 7a-trimetylsilyloxi-1 7B-cyano-östr-9U1 )-en- -š-on eoh o-metofifenylnagnesiumbronid, varvid man erhåller den önskade föreningen. Ucbyw se 94. [g_7§° = - 16,5° i 1° (0,55 % 011015).

Exegel 12 5-[(1 ,2-e1:anaiy1)aeeea;7 av sa-hydroxi-fl1ß-p-fluerfenyln'm-crinetyi- silylofi-'I7ß-oyano-östr-9-en-5-on _ Man förfar såsom i exenpel 1 utgående från ö-ß' (1 ,2-etandíyl)- acetalf/šafl Oa-epoxi-'I 'Za-trimetyl silyloxi-'I 'ïß-cyano-östr-Q-(fl 1 )-en-3-on och p-fluerfenylmagnesiumbromid, varvid man erhåller den önskade före- ningen. Utbyte: 90 96. sne: 166%. [971230 - -7,5° i 2° (0,5 % caciš).

Exgol 20 i š-fClß-etendiylhoetag av Sa-hJdroxi-VIß-vinJl-Tïß-hydrofi-'IB-netyl- -östr-Q-øn-š-on Han törfar såsom i exenpel 1 utgående från* 16 0115 av en lösning av vinylmagnesinnbromid i tetrahgdrofuran 03,6 nnol) och 1,5 g B-fiß- -otandiyl hoetay av Sari Oa- øpoxi-'l 'Zß-hydroxi-'l 8-netyl-östr-9ï1 O)-en- -š-on, framställd såsom ugives här nedan, varvid nan erhåller 0,98 g önskad. förening. framställning av 3-[(1,2-etmdiyl)aoeta¶ av fiaflOoc-epoxi-'l 'íß-hydroxi- -18-notyl-östr-9CI1 )-on-3-en Han löser 4,68 g B-[OUZ-etandiylhcetal? av 17í3-hydrofi-18- -netyl-östra-5(10),9(11)-dion-5-on (framställd enligt det sätt son 'oe- skrivoe i den belgiska patentskriften 652 34-7) i 200 ena netylenklorid.

Han kyler lödngen till 0°G och tillsätter nigrs. 'droppar pyridin och 22 ena av en OJS-lelar lösning av hexafluoraoetonvätoperoxid. Han rör Poon i uuALnve 7714612-4 15 om blandningen 30 minuter, häller den i en vattenlöening av natriuntio- eultat och natriunvätekerbonat, extraherar ned eter och indunatar till torrhet, varvid nan erhåller 2 g önskad förening.

Exeggel 21 ö-[Ü ,2-etandiyl)acetal7 av 5:: ,'l 7B-dihydroxi-'l1ß-etyl-öetr-Q-en-B-en- ~17-beneoat Han inför vid -20°G 14 snö av en Oßö-noler löaning av etyl- litíun i eter i en suspension innehållande 570 ng kopparjodid i etyl- ever. nan riiiaaeuer aärezm- 872 ng 5-[(1,2-e:ma1y1)aeemy av amou- -epoxi-öetr-QCI(D-en-fflß-beneoat. Han låter tenperatxzren stiga till 0%, häller blandningen i en vattenlöening av anmoniunklorid, extrahe- rar ned eter, torkar extraktet och avdunstar löeningenedlet i vakuum, varvid nan erhåller 966 ng önskad förening. n Exemgl 22 5-['(1,2-e1:maiy1)aeeea;7 av sufl-hyarexi-rxß-viny1-17OL-new1-17ß-eeew1- -öetr-*B-en-š-on um nätm- via -4o°c 150 ng koppar-klena :in 17,6 en? av en lama; av vinyimgneniunbrenia. nu tillsamm- aärerter 4 g 5-[(1,2- -etandiylfiacetay av 5a,10a-epoxi-'l7a-netyl-17ß-acetyl-öetr-9Ü1)-en- -a-en 1631: i 15 en? tetranyaroruran. nu hane;- efeer 2 timm- vid -40°G blandningen i en vattenlösning av annoniunklorid» och extraherar med eter. Han torkar extrektet, indunetar det till torrhet och kristal- lieerar från ieoprepyleter, varvid nan erhåller 2,68 5 önskad förening. 5-1' (1,2-etandiyl)acetal7 av šaywa-epoxi-'l'ïa-netyl-*WB-aoetyl- -öetr-9(1^1)-en-3-on franstilldes på följande sätt. man inför 10 g 3-[(1 ,2-etana1y1)aeeea;7 av 17a-newl-17ß- -aeetyl-öetra-5(10),9(11)-dien-5-on, .franetiilld enligt det förfarande son beskriven i den Iranska patentekriften 2 149 502, i en lö-aning av 0,5 m5 pyriain 1 240 m2 newiemoria. man kyler blandningen #111 0°0 och tillsätter 40 0115 (30 nnol) av en lösning av hexaflueraceton.

Men häller blandningen efter 10 ninuter i en vattenlöening av natrium- tioaulfat och natrimvätekerbonat. Han extraherar med metylenklorid, torkar, indunatar till torrhet och krietalliserar från ieopropyleter, varvid nan erhåller 8,2 g önskad förening. hagel 22 z-fêua-eemiqinlcevq av 501,1'zß-ainyarexi-*mfs-evyi-vru-ewnqi- -öntr-Q-en-š-on Han löser 2,3 g 5-[(1,2-etandiyl)acetal7 av 5a-hydroxi-11 ß- -etyl-'l7ß-oyano-17a-trinewlnilyloxi-östr-9-en-š-on (fx-anställd i i POOR" zlwfl________ ________ de QUALITY 17714612-4 i :exempel 11) i 50 cnš etylendianin. Till lösningen sätter man 2 g ety- lendianinlitiumacetylícikonplex. Han rör om blandningen vid mmstenpera- tur 19 timmar. Han tillsätter på. nytt 2 g etylendiaxsinlitiumaceirylid- komplex, rör -om blandningen 1 timme vid rumstemperatur, därefter 1 3/4 timme vid 4S°G øch därpå. 1 S timar vid munßteuperetxm. Han tillsätter på nytt 'I g etylendiaminlitiumacetylidkomplex ech upphettar blandningen 1 time vid. ll-S°G. Han tillsätter på nytt 1 5 kemplex cch upphettar 30 minuter via 40%. man halm- aärercer blandningen i imqn vatten och extraherar med eter. Han. torkar ertraktet ech indunstar det till ton-het, varvid man erhåller den önskade föreningen.

Exemel 24- - âå Han: för-far såsen i exempel 25, varvid men erhåller föláande föreningar.

Utgångsröreningar Slutföreningar 5- (1 ,2-etandiyl)acetal av Sa- oxi-11šš-prepy1-1 53- -cyana-Wa-trimetylsilyloxi- -östr-Q-en-S-on 3- (1 ,2--etandi;_y1)aceta1 av Sa- oxi-1 1 ß-isoprgpy -1 '_75- -cyane-1 *Pcx-trimetylsilylon- -östr-Q-en-S-on 5-1 (1 fi-etandiylfizcetåaš] av Sa- oxi-11ß-deeyl-1 - -cyane-Wa-trimetyleilyloxi- -östr-Q-en-S-en 3- (LZ-etandiyïlåaeetåaåi' av Sex- efi-'Hß-vinyl-'l - -cyane-1 'ïa-tz-imetylsilylofi- -östr-9-en-S-0n 3- (1,2-ete.n.di;_r1)aeete¶ av Sa- _ exi-'Viß-isçprepenvl- -1 'ZB-eyano-'I ?a-tr1metyl szlyl- oxi-östr-Q-en-š-on šaéšåäfâåftâfzàlšfifäëè? av -cyame-1 'Pæ-trimetylsilylozi- -öetrJB-en-S-æn 3- (1 ß-etmdiylhcetal av Sa droxi-Mß-bensyl-'l ß- -cyano-1 Va-trimetylsilyloxi- -östr-9-en-5-on 5-1- (1 , â-etandiylhcetag av Sa , 1 75 -díhydæ-oxi-fl B-propyl- -1 Wa-etyngl-o str-Q-en-š-on.

Smp . : 1 '70 C 5-1- (1 ß-etandíyflacetag av So: , 1 'PB-dihydroxzífl 1 ß-isopropyl- -1 W-etynzl-ö str-Q-en-S-on.

Smp.: 17S C.

S-[CMZ-etandiyßacetag av Sa , 1 7ß-dihydçoxi-1 1 ß-decyl- -1 ? BI - 0,27 (petroleumeter - etyl- acetat, 6 : 14 _ š-f (1 ß-etandiylhoetaj av 511,1 'ZB-dihydifoxi-M ß-vinyl- -1 'Za-etynvl-ostr-Q-en-ö-on. 51:19.: 160 G. 3-[ (1 g-ecanaiynacezay' av SaiWg-dihydrïxi-rßšisopëope- ny -1 a-egyxw -ös r- -en- -øn.

Smp.: 195 C.

S-f (1 ß-etandiyßacetag av Sa , 1 7ß-dihydrozd-1 1 B-allyl- -1 'la-etynyl-östr-Q-en-S-on S-[Üß-etandiyflacetag av Smflíihdihydroxi-Mß-bensyl- -17a-e l-östr-Q-en-S-on.

Smp.: 152 G. uuAUTY P00?- ""W"'""i 17 Utgångstöreningar 3- (Lâ-etandiyflacøtal av 5::- droIi-'Hß-(p-neto - fenyl )-1 'Zß-oyano-'l 'Za-trinøtyl- nilylofi-öltr-Q-en-š-on 3- (1 ,2-otandi7l )a.oe1: av Sa- droxi-11B-(2-tion7 - -1 'ZB-oyuo-'I 'Za-trinetyl 81131- oxi-öatzr-Q-en-ö-on 5- (1 ,2-otand.iy1)aoot av fi-šydrofi-*Hß-(o-neto - tony). )-1 'ïß-oyano-'ï 'ïa-trimetyl- sißlylofi-öatr-Q-on-š-on 7714612-4 Slutföreningar š-f (1,2-etandi11)aoeta_l7 av 5«,17ß-<11nya1-°n-11ß-(p-mefoxi- rençyl)-17a-etynyl-öatr-9-en- -š-on. 0 Smp.: 150 O. a-f (1 ,2-°'aana1y1)ac«1;a._1_7 av 5a,17B-dihydroxi-'l1ß-(2- -tioxwJJ-'I 7a-et3ny1-östr-9- -en-š-on. o snp.= *mo o. s-ffiflz-ecmaiyznacetay av 5:: , 1 'ïß-dihydron-'l 1 B- (o-notofi- fonyl )-1 7a- etynyl-östr-9-en-5-on. äflrslfi z-fclfiz-ßtmaiylncouuy av 501,1vm-ainyarozi-fmß-ewlflvß-acawl- -öatr-Q-an-ö-on Han inför 1 g 5-[01 ß-etandiyßacotal] av Ba-hydrofi-*HB- -ewl-1'Zß-cyano-'l'Ia-trinetylailyloxi-š-on i 8,8 :m5 av en 0,98-molar lösning av metylnagnesinnbronid i tetrahydrofwzran. Han upphottar bland- ningen 19 timar med. återflöde. Han häller den därefter i. en vattenlös- ning av amnoniunkloríd, extraherar led metylenklorid, torkar extraktet och indunatå; det till torr-het, varvid nan erhåller 904 ng önskad röre- ning. Slpu rv» 168°G.

Elen 1 t' 5-[(1,2-etandiy1)aoeta§._7 av 5a,17a-di.hq'droxi-11B-fen:l-17ß-aoetyl- -östr-Q-en-š-on Han koncentrerar 7 m5 av en 0,98-no1ar lösning avönetylnagne- siumbronid i tetrahydrortzran genon att avdcstillora 3,9 om 'cetrahydro- faran. Till lösningen sätter man 240 ng 5-1- (1,2-etandiyl)aceta;7 av Soc-hydroxí-TI ß-fenyl-'l 'Zß-oyano-'l 'Za-trimetylsilyloxi-östr-Q-en-š-on. Han. upphattar blandningen 5 1/2 time ned: åtdlöde, häller den därefter i on vattenlöuning av amoniunklorid, extraherar ned metylenklorid, torkar extraktet ooh indzmntar det till torrhet, varvid. man erhåller 252 ng anam rörmag. supa 159 - 162%.

LExggol 56 5-[' (1 , Z-otandiyl ) aoetag av 50: , 1 'h-dihydroxi-'I 1 ß-vinyl-'l 'Zß-aoetyl- -ëøt-'r-'B-en-ä-on man inför 1,4 g 5-[(1,2-a:u<1iy1)ac.ra;7 av sa-hyarøxi-*mß- -vinyl-Wß-oyano-'l 'Za-trinotylsilyloxi-östr-9-en-3-on i 16 onö av en POORHM HQUÅUTY Wmwmmèl 7714612-4 18 ë-»neler lösning av netylnagnesiunbronid i tetrahgdrofuran. Han upphet- tar blandningen 17 tinnar med åter-flöde. Man häller den dí-íreiter i en vattenlöaning av amnenimnklorid och extraherar med eter. Han indunstnr extraktet till terrhet, varvid nan erhåller 5-1' (flß-etandiylkzcetag av Sdçhydroxi-Tl ß-vinyl-'I 'Ia-hydrexi-'I 7B-aeetyl-öetr-9-en-5-on. mggel 22 5-1' (1,2-etandiyl)acete_l7 av Sa-hydrofi-YIB-netyl-'l'ïcz-trimetylsilyloxi- -17ß-eyano-öetr-9-en-š-en __ Han nätter 30 mg kopparklerid till 5 en” av en 'IJ-l-S-molar lös- ning av metyllitiun i eter vid en temperatur av -?0°0. Man rör om bland- ningen 15 minuter och tillsätter 0,86 g E-[ÛQE-etandiylkzcetal av šmflOa-epeñ-'l 'hz-trimetylsilyloxi-'I“7ß-cyano-öntr-9šfi1)-en-5-en löst i- 5 en? eeeeenyammm. men rör en blueningen ao meter me -7o°c, ear- etter 1 timme vid -5000 och 2 tinnar vid -10°G. Man häller därpå. 'bland- ningen i en vattenlösning av amoniunklerid, extraherar med eter, torkar extraktet, indunetar det till torrhet och kronatograferar återstoden på kiseldiexid eeh eluerar med en blandning av 'bensen och etylacetaet ('75), varvid man erhåller den önskade föreningen. Smp.: 165%. [37129 = -54° 1 2.9” (0,5 e seen)- Exemee 3-1- (1,2-etendiyl)aeetal7 av Ba-hqdrexi-tlß-propyl-'Woc-netyl-”Wß- -hydren-östr-Q-en-B-nn men löser 1,5 g 5-[4-1,2-e1=anaiy1)ace1=a;7 av w-hydreu-*mß- -prepyl-'I “Im-trinetylwilyloxi-'l 'Pß-cyane-öatr-Q-en-š-on (framställd i exempel 2) i se en? etanol »en tillsätter 5 m? natrøniue. man rör om blandningen 50 minuter vid 20%, häller den i vatten, extraherar med eter, torkar extraktet och indunetar det till torrhet. Han tager upp återstoden i 5 enå tetrahydrofuran, tillsätter 50 en; av en *l-melar lösning av netylmagnesinnhronid i tetrahydrofuran, upphettar blandningen g 8 timar ned åter-flöde, koncentrerar den, håller den 15 timmar vid. 20°G, häller den därefter i en vattenlösning av umoniunklerid coh extraherar med eter. Men torkar extraktet och indunstar det till torrhet. Man behandlar återstoden en andra gång med magnesiuniöreningen såsom här even., varvid man slutligen erhåller 1,5 g önskad förening.

Exegel 22 - '46 Han förta: på. samma sätt :en beskrivas i exempel 37 utgående från de när nedan angivna föreningarna, varvid man erhåller metsvarande 1 'ïm-netyl-'I Wäaydroxi-Iöreninger . “ewa 19 Utgångstöremimgar 3- (1 ,2-etandiyl)acet av Sa- droxi-MB-isopropy -17a- -trimetyleilyloxi-WB-cyano- -östr-9-en-3-om (framställd i exempel 3) 3- (1,2-etendi71)acet av Sa- oxi-11B-decyl-1 oz- - metylnilyloxifl 'IB-eyano-öntr- -9-en-3-om (tratälld i exempel 4) 3- (MZ-etemdiylåacetay av 5-1- :i-Mß-ißopropenql- -1 'Za-trimetylßilyl oxi-'I 75 - -eyano-öetr-9-en-3-on (framställd i exempel 6) 3- (Lâ-etnndiyflacetal mv SoL- xi-11ß-allyl-1 a-tri- metyllilyloxi-fl'Zß-cyano-öetr- -9-en-3-on (framställd i exempel 17) 3- (1 ,2-etendiyl)aceta1 av 5a- oxi-11ß-vin7l-1 a-tri- metylsilyloxi-fl 'Zß-cyano-öetr- -9-en-3-on (framställd i exempel 5) 3- (MQ-etandiylhcetal] av 5a- droxi-HB-(p-meton- fenyl )-1 W-trimetylsilyloxi- -1 7? -cyano-ö str-9-en-3-on (framställd i exempel 7/ 3- (1,2-etandiyl)acetal ev sa- 011-11 ß-benaym u-tri- metyl eily1oxi-1 'Zß-cyano-östr- -9-en-3-on (framställd i. exempel 8) 3-1 (1 ,2-e1:e.ndi Deco-bal av 5:- oxi-11ß- Z-tieny - :1 ß-*æiflgwâfiilz sfl-W - æšfltfiïlä :aeåpzï 9> Exeggl 42 7714612-'4 Slutíöreningar 3- (1,2-etandiyl)acetal av Sa- dren-*MB-isepropy -1?a- -151etyl-17ß-hJdrox1-óstr-9-en- - -on 3-1 511 ,2-eta.md.iyl)acetel av 54:- 011-11 [š-decyl-1 :x-metyl- -1 '7ß-hydrofl-öetr-9-en-3-on 5-1' (1 , a-øcenaiynuceuay av 5a-hqdroxi-1 1 B-isepropenyl- -1 7a-mety1-1 Wš-hydroxi-östr- -9-en-3-on 3- (1 ß-etandiylhcety av 50:- dzcozd-11 ß-ellyl-1 oz-metyl- -1 76 -hydron-östr-9-en-3-on 3-1 (1 ß-etandiylhcetg av 5:1- ofl-1 1 B-vinçyl-'l a-metyl- -1 'Zß-hydroxi-östr-(B- en-3-on 3- 1 2- t di 1 tel saššaåoå-fißípšåfifiofizffišvu -1 7ašmetyl-1 7ß-hydrofi-östr-9- - n- -on 3- (1,2-etandiyl)acetel av Sa- droxi.-11 ß-bensyl-'l o:- -1š1etyl-1 753 -hydroxi-ö str-Q-en- - -on 3-1 (1 fi-etendiylhcetal av Sa- xi-11 B-(Z-tieny -171- -xšzetyl-fl 75 -hJdrofi-östr-Q-en- - -on 11 ß-etyl-1 '7oc-et3nJl-öatra-1 , 3, 5 (1 0)-trien-3 ,1 7-díol Steg A: 1 1 B-ewl-1 'h-etynyl-'l 'Zß-hydrofi-östra-lt, 9-dien-3-on Han löser den i exempel 22 framställda föreningen i 95-Precentig etanol, tillsätter 1,6 5 aulfonhertu "Redex CF" och upphettar bland- ningen 1 timme med återflöde. Han filtrerar för ett avskilja hertset puon”“ -~-- ~ QUALITY 7714612-4 20 och evdunetar lösningsnedlet i vakuun. Han erhåller efter onkristalli- sei-ing :från isopropyleter 955 mg önskad förening. Smpn 177°0. ['§7§° a -2o2° i 4° (o,47 96 anslå).

Steg B: 11B-ety1-'Wa-etyny1-östr-1,5,5(10)-trien-5,17-die1 Han löser vid 0°C 230 mg av den i steg A framställda föreningen 1 i 1,5 e? newlenkloria. nu tillsätter 0,25 m5 äftiksyramyeria een 10,125 en; acetylbrenid. Han låter blandningens temperatur stiga till runstelperatur och rör on blandningen 1 time. Han häller den i en vattenlöening av natriulvätekerbonat, extraherar ned klorotorm, torkar extrektet ned natriunsulfat och avduneter lösningsnedlet.

Han erhåller en förening, een man löser i 12,5 emâ metanol. Men tillsätter 1 m5 natrenlut oeh håller blandningen vid runetenperetur under 1 5/4 timme. Man tilleätter vatten, eur-gör ned keno. svavelsyra. oeh extraherarned metylenklorid. Han indunster extraktet till torr-het oeh isolerar genom kronetogrefering på kieeldiozád och eluering med bensen-eizylecetat ('7:3) 1,75 ng önskad förening. [flâo - + 84,6° i 2° (0,5 94 cnc15). hagel 48 šß-diletylacetàl ev Sa-hydrefi-Vlß-netyl-östr-Q-en-š-fl7-dion Han förta: på. det i exenpel 10 angivna sättet utgående från BJ-dzíneirylketal av 5cz,10o:-epo::i.-östr-9(11)-en-5,17-dion (vilken före- ning beskrivas i den tyska patentskriften 1 668 652) med hjälp av en lösning av metyllitíun ech kopparjodid.

”WW nuAuTv 7714612-4 21 Exempel 49 3,3-etylen-bis(oxi)-17a-(prop-1-ynyl)-118-(2'-tienyl)- -estr-9-en-5u,17ß-diol Man satsar vid -25°C under kväve 0,82 g koppar(I)klorid i 162 cm3 tienylmagnesiumbromid i tetrahydrofuran (1,05 M/liter).

Man rör under 15 minuter och satsar droppe för droppe så att temperaturen inte överstiger -20°C en lösning av 15 g 3,3-etylen- -bis(oxi)-5u,10m-epoxi-17a-(prop-1-ynyl)-estr-9(11)-en-176-ol i 80 cm3 tetrahydrofuran.

Man låter stå under kväve, rör om vid -25oC under 17 timmar sedan 2 timmar vid 0°C. Man häller därefter i en iskyld vattenlös- ning av ammoniumklorid.

Man rör om, extraherar med eter, tvättar den organiska fa- sen med vatten, torkar och koncentrerar under sänkt tryck. Man er- håller 18,8 g rå produkt. Man renar genom kromatograferar på ki- sel¿ëlueringsmedel: kloroform-etylacetat (9-1L7 och isolerar 9,85 g produkt med smp. = 250°C.

Framställning av utgångsföreningen 3,3-etylen-bis(oxi)-5a,10a-epoxi-17a-(prop-1-ynyl)-estr-9(11)-en- -17ß-ol, använd i början av Exempel nr. 49 har framställts på föl- jande sätt: a) 3,3-bismetoxi-17a-(prop-1-ynyl)-estra-5(10),9(11)-dien- -17ß-ol. u) Propynmagnesiumbromid: Man satsar under kväve 350 cm3 etylmagnesiumbromidlösning i tetrahydrofuran (1,1 M/liter). Man kyler till OOC och bubblar propyl under 2 timmar, varvid temperaturen hålles vid +100C med isbad.

Man låter temperaturen stiga till 2000 genom att fortsätta propynbubblingen.

B) Kondensation: I den föregående lösningen satsar man vid 20°C under 50 mi- nuter en lösning av 50 g 3,3-bismetoxi-estra-5(10),9(11)-dien-17- -on i 240 cm3 tetrahydrofuran och 2 droppar trietylamin, rör om 75 minuter, varefter man häller i en iskyld vattenlösning av ammoni- umklorid. 7714612-4 22 Man rör 15 minuter, extraherar sedan med eter och med en mättad lösning av natriumvätekarbonat i vatten innehållande två droppar pyridin. Man torkar, koncentrerar under sänkt tryck och erhåller 62,4 g rå produkt. 974 mg av denna produkt kromatografe- ras på kiseldioxid áelueringsmedelz etyleter-petroleumeter (kok- punkt 60-80°C)3-l?, man erhåller 744 mg renad produkt, som man om- - kristalliserar i värme i en blandning innehållande 5,5 cm3 isopro- pyleter, 0,4 cm3 metylenklorid och spårmängder av pyridin. Man filt- rerar, koncentrerar, sätter igång kristallisationen, centrifugerar, tvättar med isopropyleter, torkar och erhåller 444 mg ren produkt.

Smp. = 138°C. b) 3 , s-etyien-bisoxi-wa- (prop-1-yny1) -estra-s (10) , 9 (1 1) - -dien-176-ol ' Man satsar under kväve 88,5 g av den produkt, som erhölls ovan under a) i 442,5 cm3 glykol. Man värmer vid 60°C under omrör- ning och kväve och satsar 4,425 g pyridinklorhydrat. Man rör 15 minuter vid 60°C, kyler sedan till 20°C, och under kylningen (till 4OPC) tillsätter man 17,7 cm3 trietylamin. Suspensionen vid 20°C hälles i 3 liter iskylt vatten.

Man håller 0°C under 1 timme, centrifugerar sedan, tvättar med vatten, torkar och erhåller 75,4 g produkt. Smp. = 135-140OC. _ c) 3,3-etylen-bis(oxi)-Su, 10u-epoxi-17u-(prop-1-ynyl)-estr- -9(11)~en-178-ol Man kyler till 0°C 30 g av den produkt, som erhölls ovan under b), i 150 ml metylenklorid innehållande 2 droppar pyridin, varefter man tillsätter 1,8 cm3 hexafluoroacetonseskihydrat, till- sätter därefter droppe för droppe 4,35 cm3 85-procentig väteper- oxid, rör vid 0°C under 72 timmar,hällersedan i en blandning av 250 g is i 500 cms 0,2 N natriumtiosulfonat. Man rör om, extrahe- rar sedan med metylenklorid. Man tvättar den organiska fasen, tor- kar, koncentrerar under sänkt tryck och erhåller 31,6 g av den önskade produkten. 7714612-4 23 Amflumu .W I Q o~+ owwu u \X\ u oowfi M HU* .mñm flofiu|a>~ßßm|=w|m|H«ww flo»$>H |:w|^fifiVm|mnuwm|AH>c> U oofln Ufl> |^fl>cæ|H|m0HmvLdßHo @>cwm|^0H0flx |H|m0um.L¿ßH|«x0mmLvoH Uflëounåflfimmcmmñ .Eflv H |vv@|&~H|~flxovwfin|cwfi>»w|m_m |»öm|^fixo.mfin|cwHæuw|m~m efiæcmmuouofixnw “mm flwmfimkm .mfiumu _* H H U. om.H H om.-| H Q\a\ u owo~ u .new Ho1fl>H H@«w|u>H|vm|cw|m|H»wm |=w|.H~.m|mH»ww1^H>=> O Oomn ©fi> IAam:m|H|&0Hmv|flßH|mHæCww|^aæumE |H|mOn&vLíwH|wx0mw|¿oH wflšouflšflfimwflmmë om Efiv H :mä |@HH|.«xo.mflQ|cmH>um|m.m |.8m|~flx0.mflQ|cmH>uo|m.m |fiæcww|HhuwE|m "fm flwmšmxm .mfiumu _* m.° u 0. om.H n ooß| H a\x< U Omßfl n .mëw H0|ußH a0«v|QßH|dm|:w|m|uvmw |cm|.fl~vm1muumw|.H>G> U Oomu Ufi> |^Hæc>|H|moHmv|¿Ka|%wæ:mw|^H>wwE |H|m0Hmv|6ßH|«xomm|öoH wflšønnëøfimwcmmë .Efiu w lvwguafiflnâwxovmwn|cwH>um|m.m |röm|^wx0.mflQ|:wHæum|m.m nflæcwwlflæuwšnv “om,flmmEmxm Hmmfiwmcflßwn |mm:flumwHwm uwvxøwoumusflm mcmumnøwmmcwmufl 7714612-4 24 u ooH| n«> .cfle om u cow: øfl> .Ewa omv o¶omH| wfl> .s«» N nu Hwmflwmfifiuwn nmmnflumwuwm ^m~umu _w m.o n 0. øm.H H om_>«w Q\ß\ HOfi®|®ßfl_|öm |:w|m|uumw|~Hæcæ|fl|m0umv|.ößH |%w>cwm|^ou0Hx|w .aæuwëouosfim |flu»=m~u-¿HH«^flxo.mHn|=w~>»@|m.m Amflumo _* w.o n 0, QN H 0wm| m\u< u omßfl U Hoflw|@>H_qm»=m|m|H»mw|.H>c>|H among .Eb wa: Wæcwml :æuwšouosam |fiH»|m~u|aHH|^flxo.mfin|=mH>»@1m_m .mšm .mflumu _» mw.o u av ON fl Om? n få U 002 u .äw Hofl@|Q>H_x.m-=w|m|»»wm|.H>=> |H»moum.-qoßH|~H>=w«|.flxo»ws|wfiQ |«.m~@|¿fiH«.fixovmfiQ|=wH>»w|m.m Hwuxsøonmunflm HoLQ>H|=w |^Hfivm1mH»mm|^H>G>|H |moHmV1Jo>H|fix0mw|1bofi |_1om|.«xo.mfin1:wH>»m|m_m Ho|Q>H|=w |^fiHvm|m»»mm|.H>=>1H |@oH@.|J@>fl|flxo@w|¿.0H |.fl.m1^fiX0vmHn|cwa>ww|m.m Ho|¿>H«:w -^HH.m|mH»ww1.H>=>|H nmoum. .Jo :rfixommuá oH -_fivm|Aflxo,wfin|:wH>»w|m.m vfišonn |ESfimwcwmE|H>:mm |0H0Hx|<|H>umE |0n0:Hwwnu|m u fiß HÜNEÜXW øflâounësfimmcmmñ |H>:mm|H>umE |0u0øHmflH»nm “wm Hwmfiwxü wflšoun Iâflflmwcmmñlflmnwu |flxouwExmfln|v.m wmm ammfiwxm mcnumnflmmmcmmufl 7714612-4 25 u omH| øfl> .mfiumu _* w.o u U. o~ H omm- H n\u\ fioflø|Q>H_40m|:w|m|u»mm|^fl>s> |H|moum.|JoßH1mHæcwm|A0EoHQ Ho|Q>H|=w «^-vm|m~»ww|^H>:>|H |m0Hwv|.ñßA|«xomw|.zoH flflñonnšflflw |wGmmE|@wæGwu .cflë om |«y@|&aH|^flxO.wfiQ|:ww>»m|m~m |.4um|^«xovmwn|cwH>vw|m.m |^0EoHn|w~@ “ßm flwmiwww flmfiumu .w .n u o. 0m.H H oflmn n o\ö\ Honaßflucm HOflw|Q>fl.xvmucmlmnuuwwaßfiæch |^Hfivm|mnuww|^Hmcm|fl UflEounE5«w u oo~| @fl> Ifllmoum.|Qo>H|mH>=w«|.oao~n |@øHm.|)@>H|fixomw|*uoH |@:m~a»m~>=m~ uvm: H |mæw|aHfi|_«xo.mfln|:wHh»w|m.m |.4m|^Hxovm«n|nwHæuw|m.m |AoEoHn|mvu »Em Hmmšwvnm Hwmawmnflumn Hwuxflflonmvflam mnmuwnflmmmcwmvfl Immcfiumwumw 7714612-4~ 26 Exemgel 58 11B~metyl-176-hydroxi-östra-4,9-dien-3-on-17-bensoat Man inför 905 mg 3-[(1,2-etandiyl)acetal7 av 5a,17B-hydroxi- -113-metyl-östr-9-enf3-on-17-bensoat (erhållet i exempel 10) i 6 cm3 95-procentig etanol. Man tillsätter 400 mg abs. "Redex CF"® och upp- hettar blandningen med återflöde 1 timme. Man suger av, indunstar en del av filtratet, tager upp det i metylenklorid, tvättar med salt- vatten och torkar det. Man erhåller, efter indunstning till torrhet och omkristallisering från isopropyleter, 640 mg önskad förening. smp.= 134°c. 1ExemEel 59 118-etyl-176-hydroxi-östra-4,9~dien-3-on Till 966 mg 3-¿I1,2-etandiyl)acetal] av 5a,17ß-dihydroxi-11ß- -etyl-östr-9-en-3-on-17-bensoat (erhållet i Exempel 21) sätter man 1 cm3 natronlut, 15 cm3 95-procentig etanol och 1 cm3 vatten. Man rör blandningen 4 timmar vid 20°C, surgör den, extraherar med mety- lenklorid och behandlar extraktet med sulfonhartset "Redex CF"® i 95~procentig etanol genom att upphetta blandningen med återflöde 30 minuter. Man suger av, indunstar, tager upp återstoden i metylen- klorid, tvättar, torkar, indunstar till torrhet och kromatograferar på kiseldioxid och ehkflar med en blandning av kloroform och etylace- tat (9:1) och isolerar 440 mg önskad förening Lajšo = +127° i 30 (O,6%, kloroform).

Exemgel 60 11B-fenyl-176-hydroxi-östra-4,9-dien-3-on-17-bensoat Man förfar såsom i exempel 1 utgående från 168 mg 3-[(1,2- -etandiyl)acetal7 av 5a,17ß-dihydroxi-11B-fenyl-östr-9-en-3-on-17- -bensoat (erhållet i exempel 13), varvid man erhåller 144 mg önskad förening. smp.= ca 14o°c ¿@7š° = +139,5° 1 3,s° (o,s%, kloroform).

Exemgel 61 ,11B-fenyl-178-hydroxi-östra-4,9-dien-3-on 3 natronlut till en lösning innehållande Man sätter 0,3 cm 125 mg 11B-fenyl-176-hydroxi-östra-4,9~dien~3-on-17-bensoat i 3 cm3 45-procentig etanol. Man rör om blandningen 1 timme, varefter man häller den i 1-normal klorvätesyra och extraherar med kloroform.

Man indunstar extraktet till torrhet, varvid man erhåller 45 mg öns- kan förening [g7š° = +144° i 3° (o,7s%, kioroform). 7714612-4 27 Exemgel 62 - 65 Man förfar såsom i exempel 1, varvid man erhåller följande föreningar: Utgângsföreningar Slutföreningar 3-[11,2~etandiyl)acetal7 av 211B-etyl-17a-etynyl-17ß-hydr- 5a,178-dihydroxi-11ß-etyl- oxi-östra-4,9-dien-3-on -17u-etynyl-östr-9-en-3-on Smp.: 177°C (erhållen i exempel 23) ¿ä7šO = _202o 1 40 (O'47%, CHCl3) a-[n , z-etanaiyl) acetaç/ av 11 ß-pmpylflvu-etynyiwvß-hyar- 5a,17B-dihydroxi-11B-propyl- oxi-östra-4,9-dien-3-on -17a-etynyl-östr-9-en-3-on Smp.: 185°C (erhallen 1 exempel 24) ¿q7š0 = _151,5o 3 3,50 (0'5% CHCL3) 3-[í1,2-etandiyl)acetal] av 11B-isopropyl-17a-etynyl~17B- 5u,176-dihydroxi-11ß-isopropyl- -hydroxi-östra~4,9-dien-3-on -17u-etynyl-östr-9-en-3-on Smp.: 17800 (erhallen i exempel 25) ÄQYÉO = _165'5o i o (0,4% CHCI3) 3-[]1,2-etandiyl)acetal7 av 11B-decyl-17a~etynyl-17ß-hydr- 5u,17ß-dihydroxi-11ß-decyl-17u- oxi-östra-4,9~dien-3-on -etynyl-östr-9-en-3-on -20 _ _ 0 3 0 (erhållen i exempel 26) lä/D _ 103 3 (0,5% CHC13) Exemgel 66 11B-vinyl-17u-etynyl-178-hydroxi-östra-4,9-dien-3-on Man upphettar med återflöde 30 minuter en blandning av 2,85 g 3-[É1,2-etandiyl)acetal7 av 5u,17u-dihydroxi-11ß-vinyl-17u-etynyl- -östr-9-en-3-on (erhållen i exempel 27), 3 g harts "Redex CF"® och 200 cm3 95-procentig etanol. Man avfiltrerar hartset och avdunstar lösningsmedlet. Man kromatograferar återstoden på kiseldioxid och eluerar med en blandning av petroleumeter och etylacetat (6:4), var- vid man erhåller 2,o2 g önskad förening. Smp.: 125%.

Exemgel 67 11B-vinyl-17a-etynyl-178-acetoxi-östra-4,9-dien-3-on Man löser 1,25 g 118-vinyl-17u-etynyl-17B-hydroxi-östra-4,9- -dien-3-on i en lösning innehållande 18 cm3 ättiksyra, 3,75 cm3 trifluorättiksyraanhydrid och 150 mg p-toluensulfonsyra. Man håller blandningen 1 timme vid rumstemperatur och häller den därefter i 7714612-4 28 vatten. Man extraherar med eter, indunstar till torrhet och renar återstoden genom kromatografering på kiseldioxid ochehxzar med en blandning av bensen och etylacetat (7:3), varvid man erhåller 0,702 g önskad förening Lšjšo = -810 1 30 (0,25%, kloroform).

Exempel 68 - 73 Man förfar såsom i exempel 9, varvid man erhåller följande föreningar: Utgångsföreningar Slutföreningar 3-[]1,2-etandiyl)acetal7 av 5u,17B-dihydroxi-11ß-isopropenyl- -17a-etynyl-östr-9-en-3-on (erhållen i exempel 28) 3-[]1,2-etanaiy1)acetai] av 5u,17ß-dihydroxi-11ß-allyl- -17a-etynyl-östr-9-en-3-on (erhållen i exempel 29) 3-[]1,2-etandíyl)aceta§Y av 5a,17ß-dihydroxi-11B-bensyl- -17u-etynyl-östr-9~en-3-on (erhållen i exempel 30) 3-[]1,2-etandiyl)acetal] av 5a,17ß-dihydroxi-11ß-p-metoxi- _ fenyl-17a-etynyl-estr-9-en- -3-en (erhållen i exempel 31) 3-[T1,2-etandiyl)acetal7 av Sa,17ß-dihydroxi-116-(filtienyl)- -170-etynyl-östr-9-en-3-on (erhållen i exempel 32) 3-111,2-etandiyl)acetal7 av 5u,173-dihydroxi-11ß-(o-metoxi- fenyl)-17a-etyny1-östr-9-en- -3-on (erhållen i exempel 33) Exempel 74 - 78 113-isopropenyl-17u-etynyl- -173-hydroxi-östra-4,9-dien- -3-on O Smp.: 190 C 11B~allyl-17a~etynyl~17ß- -hydroxi-östra-4,9-dien~3-on smp~= 167°c 116-bensyl-17q-etynyl-17ß- -hydroxi-östra-4,9-dien- -3-on O Smp.: 179 C 11ß-(p-metoxifenyl)-17a-ety- nyl-175-hydroxi-östra-4,9- -dien-3-on Smp.: 200°C 11ß~(2-tienyl)-17u-etynyl- -175-hydroxi-östra-4,9 dien- -3-on O Smp.: 209 C 113-(0-metoxifenyl)-17a-ety- nyl-175-hydroxi-östra-4,9- -dien-3-on Smp.: 235°C .Man förfar såsom i exempel 1, varvid man erhåller följande föreningar: Utgångsföreningar Slutföreningar 3-ÅÉ1,2-etandiyl)acetal7 av 50,1%u-dihydroxi-116-etyl-176* -acetyl-östr-9-en-3-on (erhållen i exempel 34) 11ß-etyl-1Zu-hydroxi-17ß- -acetyl-östra-4,9-dien-3-on smp.= 180-1s1°c ¿¿7š° = -14o,5° ï 3° (c = o,s% cnc13) 29 Utgàngsföreningar 3-¿É1,2-etandiyl)acetaL7 av 5a,17a-dihydroxi-11ß-fenyl-17ß- -acetyl-östr-9-en-3-on (erhållen i exempel 35) 3-¿]1,2-etanaiy1)acetar7 av 5a~hydroxi-11ß-vinyl-17u-metyl- -17B-acetyl-östr-9-en-3-on (erhållen i exempel 37) 3-¿]1,2-etanaiy1)acetai7 av 5d,17a-dihydroxi-11B-vinyl-178- -acetyl-östra-9-en-3-on (erhàllen i exempel 36) 3-Å]1,2~etandiyl)acetal] av 5a,17ß-dihydroxi-11ß-vinyl-18- -metyl-östr-9-en-3~on (erhållen i exempel 20) Exempel 79 7714612-4 Slutföreningar 11B-fenyl-17a-hydroxi-176- -acetyl-östra-4,9-dien-3-on smp.= 27o°c v20 _ [Q/D ~ +83,5 (c = 1% CHCl3) O* O - 1 11ß-vinyl-17a-mety1-17B- -acetyl-östra-4,9-dien-3-on smp.= 1os°c ~-20 lq/D = -44 (0,5% CHCI3) + o _ 20 11ß-vinyl-17a-hydroxi-17ß- -acetyl-östra-4,9-dien-3-on 116-vinyl-176-hydroxi-18-me- tyl-östra-4,9-dien-3-on [g7š° = -43° 3 2,5° (C = o,s% cnc13) 11B-etyl-17a-acetoxi-176-acetyl-östra-4,9-dien-3-on Man inför 67 mg 11B-etyl-17a~hydroxi-17B-acetyl-östra-4,9- -dien-3-on (erhållen i exempel 74) i 1 cm3 ättiksyra och tillsät- ter 0,2 cm3 trifluorättiksyraanhydrid och håller blandningen vid rumstemperatur 1 3/4 timme. Man tillsätter därefter 0,3 cm3 trifluor- ättiksyraanhydrid och 10 mg p-toluensulfonsyra. Man rör om blandnin- gen 35 minuter, häller den därefter på is, extraherar med metylen- klorid, tvättar med en lösning av natriumvätekarbonat, torkar, in- dunstar till torrhet, kromatograferar återstoden och eluerar med en blandning av petroleumeter och etylacetat (6:4), varvid man erhåller 32 mg önskad förening. Smp.: 158OC.

Exempel 80 11B-vinyl-17a-acetoxi-17ß-acetyl-östra-4,9-dien-3-on Man förfar såsom i exempel 79 utgående från 11ß-vinyl-17a- -hydroxi-178-acetyl-östra-4,9-dien-3-on (erhållen i exempel 20), varvid man erhåller den önskade föreningen [dfšo = +58° É 2,5° (0,5% cHc13). 7714612-4 30 Exempel 81' 116-propyl-17a-metyl-17ß~hydroxi-östra-4,9-dien-3-on Man löser 1,3 g 3-[Y1,2-etandiyl)acetal7 av 5a-hydroxi-116- -propyl-17u-metyl-17B-hydroxi-östr-9-en-3-on (erhållen i exempel 38) i 30 cm3 95-procentig etanol, tillsätter 1,6 g harts "Redex CF"® och upphettar blandningen 1 timme med återflode. Man filtrerar, avduns- tar lösningsmedlet och kromatograferar återstoden på kiseldioxid och eluerar med en blandning av petroleumeter och etylacetat (1:1), varvid man erhåller 0,37 g önskad förening Äëïåo = ~114° É po (0,3% CHCI3).

Exempel 82 - 91 Utgångsföreningar Slutföreningar 3-¿(1,2-etanaiy1)acetai7 av 5u-hydroxi-11B-isopropyl-17u- -metyl-175-hydroxi-östr-9- -en-3-on 3-111,2-etandiyl)acetal] av 5ü-hydroxi-11ß~decyl-17u-metyl- -17B-hydroxi-östr-9-en-3-on (erhållen i exempel 40) 3-[É1,2-etandiyl)acetal] av ^ Sm-hydroxi-11B-isopropenyl-17u- -metyl-17ß-hydroxi-östr-9- -en-3-on (erhållen i exempel 41) 3-[Y1,2-etandiyl)acetal7 av Sa-hydroxi-11B-allyl-17u-metyl- -17B-hydroxi-östr-9-en-3-on (erhâllen i exempel 42) 3-[É1,2-etandiyl)acetal7 av 5ü-hydroxi-11ß-vínyl-17d-me- tyl-17ß-hydroxi-östr-9-en- 3-on _ (erhållen i exempel 43) 3-L(1,2-etandiyl)acetal7 av 5G-hydroxi-11ß-(p-metoxifenyl)- -17ü-metyl-17ß-hydroxi-östr- -9-en-3-on (erhâllen i exempel 44) 3-[Y1,2-etandiyl)acetal] av Efhydroxi-11ß-bensyl-17a-metyl- 47B-hydroxi-östr-9-en-3-on (erhållen i exempel 45) 11B-isopropyl-17u-metyl-176- -hydroxi-östra-4,9-dien-3-on ¿Q]š° = -16e° 1 s° (o,4% cHc13) 11B-decyl-17u-metyl-17B-hydr- oxi-östra-4,9-dien-3-on ¿q]š° =-s7,s° 3 2,s° (o,s% cacL3) 11ß-isopropenyl-17u-metyl-176- -hydroxi-östra-4,9-dien-3-on Smp.: 14400 ¿q/D = -79,5° 1 2° (o,9% cHc13) 11ß-allyl-17u-metyl-17ß~hydr- oxi-östra-4,9-dien-3-on -z [Q/DO = -1o3° i 3° (o,3% cuc13) 11B-vinyl-17a-metyl-17B-hydr- oxi-östra-4,9-dien-3-on ¿q]â° = -5s° i 2,5° (o,5%, CHCI3) 11ß-(p~metoxifenyl)-17a-metyl- -17ß-hydroxi-östra-4,9*dien- -3-on. Smp.: 131°C ¿@]š° = -169° i s° (o,3% cHc13) 11B-bensyl-17a-metyl~17ß~hydr- oxi-östra-4,9-dien-3-on Smp.: 158°C [¿]å° = +a2° Å z,5° (o,6% cnc13) 31 .7714612-4 Utgângsföreningar Slutföreningar 3-[]1,2-etandiyl)aceta§] av 11ß-(2-tienyl-17u-metyl-176- 5a-hydroxi-11ß-(2-tienyl)-17a- -hydroxi-östra-4,9-dien-3-on -metyl-17ß-hydroxi-östr-9-en- Smp.: 142 C -3-on --20 _ 0 i o (erhållen i exempel 46) 1%/D _ +140 2'5 (0,9% CHCL3) 3-[]1,2~etandiyl)acetal7 av 11B-(p-fluorfenyl)-17a-etynyl- 5u-hydroxi-11ß-(p-fluorfenyl)- -176-hydroxi-östra-4,9-dien- -17a-etynyl-17ß-hydroxi-östr- -3-on. Smp.: 222°C -9-en-3-on I Ãäjšü = +53'5o 1 2,50 (O,6% CHCl3) 3~[]1,2-etandiyl)acetal] av 11B-fenyl-17a-etynyl-17ß-hydr- Su-hydroxi-11ß-fenyl-17u-ety- oxi-östra-4,9-dien-3-on nyl~17B-hydroxi-östr-9-en-3-on !ä?š0 = +47,5o 1 20 (O,45% CHCl3) Exempel 92 Farmaceutisk komposition Man framställer tabletter med följande formulering: 118-vinyl-17u-metyl-173-acetyl-östra-4,9-dien-3-on 0,5 mq Excipient ad en tablett d Excipientens sammansättning; stärkelse, talk, laktos, mag- nesiumstearat.

Exempel 93 Farmaceutisk komposition Man framställer tabletter med följande formulering: 11B~vinyl-17a-acetoxi-17ß~acetyl-östra-4,5-dien-3-on 0,5 mg Excipient ad en tablett Excipientens sammansättning: stärkelse, talk, laktos, mag- nesiumstearat.

Farmakologisk undersökning .I.i_Eä9¶s§§9@ims§i§1s_!s§1së§ Den progestomimetiska verkan av 11ß~viny1-17a-metyl-17ß- -acetyl-östra-4,9-dien~3-on (förening A), 11ß-vinyl-17a-acetoxi-17ß- -acetyl-östra-4,9-dien-3-on (förening B) och 11ß-vinyl~17a-etynyl- -176-hydroxi-östra-4,9-dien-3-on (förening C) har studerats genom metoden med hormonala receptorer som beskrives av J.P. Raynaud och 7714s12¿4 R n medarbetare i "J.Ster.Biochem.!, Q 615-622 (1975) och "Physiology and Genetics of Reproduction, del A 143-160 (1975)".

Metodik Man tillför 257 östradiol perkutant till sexuellt omogna kaniner. Fem dagar efter behandlingen avlivas djuren, uterus utta- ges och homogeniseras i en buffertlösning av 10 mmol trometamin, 0,25-molar sackaros och klorvätesyra till pH 7,4. Homogenisatet cent- rifugeras vid_105 Ü00 g under 1 timme. Den överliggande vätskan el- ler cytosolen inställes därefter så att man erhåller en utspädning av 1/50 (vikt/volym).

U I Man inkuberar vid OOC under 2 timmar provrör med samma volym cytosol med en bestämd koncentration av tritierad 17,21-dimetyl-19- -nor4,9-pregnadien-3,20-dion, betecknad i det följande som förening tritierad R i närvaro av eller utan närvaro av en växande koncent- ration av radio-inert 17,21-dimetyl-19-nor-4,9-pregnadien-3,20-dion, betecknad här nedan som förening kall R, av progesteron eller av den förening som skall testas.

Man bestämmer efter 2 timmar radioaktiviteten av den bundna föreningen tritierad R medelst adsorptionstekniken på kol-dextran (1,25% - 0,625%).

Man ritar därefter upp kurvorna för de tillsatta procentta- len av bunden förening tritierad R som en logaritmisk funktion av koncentrationen, av föreningen kall R, av progesteron eller av de föreningar som skall testas och den raka linjen ISO parallell till _ abskissornas axel och ordinatans axel §»= B/T Max. + B/T Min.

T , 2 B/T Max. är procenttalet för bunden förening tritierad R då icke någon förening har tillsatts.

B/T Min. är procenttalet för bunden förening tritierad R då den maximala mängden av förening kall R tillsatts.

Skärningarna mellan denna raka linje I50 och kurvorna gör det möjligt att bestämma värdena CP och CX.

CP: koncentrationen av kall progesteron som inhiberar 50% av bindningen av-föreningen tritierad R. I CX: koncentration av testad förening som inhiberar 50% av bindningen av föreningen tritierad R.

Relativa affiniteten av testad förening eller ARL erhålles genom formeln: 7714612-4 33 _ CP ARL - 100 X CX Följande resultat har erhållits Föreningar fißë Progesteron 100 Förening A 160 Förening B 120 Förening C 150 Slutsats Föreningarna A, B och C har en överlägsen affinitet för ute- rinreceptor specifik för progesteron i förhållande till affiniteten av progesteron. Dessa föreningar är således progestomimetiska. šši_êEÉE9¶§E-Y§EEêE Den androgena verkan av 11B-isopropenyl-17a-metyl-17ß-hydr- oxi-östra-4,9-dien-3-on (förening D) har studerats medelst de hormo- nala receptormetoder som beskrives av J.P. Raynaud och medarbetare i "J. Ster. Biochem.“, Q, 615 - 622 (1975).

Metodik Prostata uttages från hanråttor som kastrerats 24 timmar för- ut och homogeniseras i en buffertlösning av 10 mmol trometamin, 0,25-molar sackaros och klorvätesyra till pH 7,4.

Homogenisatet centrifugeras vid 105 000 g under 1 timme.

Den överliggande vätskan eller cytosolen inställes på så sätt att man erhåller en utspädning av 1/5 (vikt/volym).

Man inkuberar vid OOC under 2 timmar cytosolen med en bestämd koncentration av tritierad 176-hydroxi-17a-metyl-östra-4,9,11-trien- -3-on, som här nedan betecknas såsom förening tritierad R, i närva- ro eller icke i närvaro av en växande koncentration av samma förening kall, som här nedan betecknas förening kall R, av testosteron eller av den förening som skall testas.

Man bestämmer efter 2 timmar radioaktiviteten av tritierad förening bunden till receptor medelst adsorptionsteknik på kol-dext- ran (1,25% - 0,625%).

Man ritar därefter upp kurvorna för de tillsatta procentta- len av den bundna föreningen tritierad R som en lugaritmisk funktion av koncentrationen, av föreningen kall R, av testosteron eller av 7714612-4, M den förening som skall testas, och den raka linjen ISÛ parallell till abskissornas axel och ordinatans axel g = B/T Max. + B/T Min.

T 2 B/PMax. är procenttalet för bunden förening tritierad R då icke någon förening har tillsatts.

B/T Min. är procenttalet för bunden förening tritierad R då den maximala mängden av förening kall R tillsatts.

Skärningarna mellan den raka linjen Iso och kurvorna gör det möjligt att bestämma värdena CT och CX.

CT: koncentration av kall testosteron, som inhiberar 50% av bindningen av föreningen tritierad R.

CX: koncentration av testad förening som inhiberar 50% av bindningen av föreningen tritierad R.

Den relativa affiniteten av den testade föreningen ARL er- hålles genom formeln CT ÄRL=10ÛXëï Följande resultat har erhållits: Föreningar ARL Testosteron 100 Förening D 80 Slutsats Föreningen D har en affinitet av samma storleksordning som testosteron för prostatisk androgenreceptor av testosteron. Denna förening är således en androgen.

Jämförelseförsök har även utförts mellan föreliggande för- ening i exempel 69 (11ß-allyl-17a-etynyl~176-hydroxi-öQ:ar4,9-dien- -3-on) och föreningen i steg III, sid. 14, rad 1-23 i den franska patentskriften 2 235 949 (11B-allyl-176-hydroxi-östra-4,9-dien~3-on).

Vid försöken användes kaninuterus som progestogenreceptor, varvid man enligt ovanstående metodik erhöll följande resultat ut- ltryckta i Affinitê Relative de Liaison (ARL) vid slutet av en inku- bationstid av 2 och 24 timmar. 7714612-4 35 Förening enligt ex. 12 i ARL: 2 H : 49 föreliggande patentansökan 24 H : 44 Förening enligt franska patent- ARL: 2 H : 23 skriften 2 235 949 24 H : 7 Resultaten visar att den undersökta slutprodukt, som fram- ställas med mellanprodukten enligt uppfinningen, har en tydligt överlägsen affinitet.

Claims (2)

7714612-4 3% Patentkrav

1. Mellanprodukter till användning-vi¿ framställning av steroid- derivat med den allmänna formeln I vari R1 betecknar en rak eller grenad, mättad alkylgrupp med 1-12 kolatomer, en rak eller grenad, omättad alkylgrupp med 2-4 kolato- mer, en metoxi -vinylgrupp, en fenylgrupp, en fenylgrupp substitu- erad med en eller flera av grupperna metoxi, trifluormetyl, metyl eller halogen eller betecknar R1 bensyl, tienyl eller furyl, R2 betecknar metyl eller etyl, R3 betecknar hydroxi, acetyl, acetoxi eller bensoyloxi, R4 betecknar väte, hydroxi, metyl, etynyl, pro- pynyl eller acetoxi, k ä n n e t e c k n a d e av att de utgöres i av föreningar med formeln II \R'4 i II _ L ön _ vari L betecknar en acetalgrupp, R1 betecknar en rak eller grenad, mättad alkylgrupp med 1-12 kolatomer, en rak eller grenad, omättad alkylgrupp med 2-4 kolatomer, en metoxivinylgrupp, en fenylgrupp, en fenylgrupp substituerad med en eller flera av grupperna metoxi, trifluormetyl, metyl eller halogen eller betecknar R1 bensyl, tie- nyl eller furyl, R2 betecknar metyl eller etyl, R'3 betecknar hydr- oxi, acetyl eller bensoyloxi, R'4 betecknar väte, hydroxi, metyl, etynyl, propynyl eller bildar R'3 och R'4 tillsammans en keton- grupp eventuellt skyddad i form av en 1,2-etandiyl~acetal eller be- tecknar R' 3 en hydroxigrupg: blockerad i form av en trimetylsilyloxigrupp och R'4 betecknar en cyanogrupp eller betecknar R'3 enbyanogrupp 7714612-4 'fi_ tšf och R'4 en hydroxigrupp blockerad i form av en trimetylsilyloxi- grupp.

2. Sätt att framställa föreningar med formeln II enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att man bringar en förening med formeln III III L i vilken L, R2, R'3 och R'4 betecknar detsamma som i krav 1, att reagera med en förening som utgöres av (R1)2CuLi, R1MgHal eller R1Li, där R1 betecknar detsamma som i krav 1 och Hal betecknar en halogenatom, eventuellt i närvaro av en katalytisk mängd kop- parhalogenid för att framställa motsvarande förening med formeln II.