KR870001936B1 - 새로운 스테로이드 유도 체의 제조방법 - Google Patents

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KR870001936B1
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코스예루지 게르망
필리베뜨 다니엘
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허버트 후리엘
로우셀 우크라프
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Abstract

내용 없음.

Description

새로운 스테로이드 유도 체의 제조방법
본 발명은 다음의 구조식(Ⅰ')과 같은 화합물의 제조에 관한 것이다.
Figure kpo00001
윗 구조식에서 R1은 탄소수가 1-18, 적어도 하나의 질소, 인, 또는 실리콘 원자를 가지며 11 위치와 탄소에 바로 인접한 원자는 탄소원자인 유기기를 나타내고, R2는 탄소수 1-8인 탄화수소기, X는 치환 가능한 5각이나 6각형 고리의 잔사물을 나타내며, 3위치의 C=A 그룹은 케탈,
Figure kpo00002
그룹이나
Figure kpo00003
C=NOH 그룹, C=NO-alk3그룹, 또는 CH2그룹 형태로 유리되거나 차단된 옥소 그룹을 나타낸다.
여기에서, alk1, alk2, 그리고 alk3는 탄소수 1-8인 알킬기나 탄소수 7-15인 아랄킬 그룹을 의미한다. 한편 B와 C는 이중 결합이나 에폭사이드 결합을 형성한다.
대개 R2는 탄소수 1-4인 직쇄나 축쇄의 포화된 알킬기로서 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 부틸기를 나타낸다. alk1, alk2, 또는 alk3가 알킬기인 경우 이는 대개 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필기이다.
alk1, alk2, 또는 alk3가 아랄킬기인 경우에는 대개 벤질기이다.
X는 일반적으로 치환가능한 5각 고리의 잔사물을 나타낸다.
본 발명은 구조식(Ⅰ')와 같은 화합물의 산고의 부가염류, 즉 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 아질산, 황산, 인산, 초산, 포름산, 프로피온산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타타르산, 시트린산, 옥살산, 글리옥실산, 아스파라틴산, 메탄이나 에탄 술폰산과 같은 알칸술폰산, 벤젠이나 파라톨루엔 술폰산과 같은 아릴술폰산, 그리고 아릴카복실산 등과 형성된 염류의 제조방법도 아울러 다루고 있다.
특히 본발명에서는 다음의 구조식(Ⅰ)에 해당되는 구조식(Ⅰ')와 같은 화합물의 제조방법을 다루고 있다.
Figure kpo00004
본 발명은 특히 R2가 메틸기인 구조식(Ⅰ')의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에서는 주로 X가 다음 구조와 같은 고리의 잔사물인 구조식(Ⅰ')의 화합물의 제조방법을 다루고 있다.
Figure kpo00005
윗 구조에서 16-17 위치의 점선은 이중결합의 존재 가능성을 표시하는 것이며 Y는
Figure kpo00006
기를 나타낸다. 여기에서 n은 1이나, 2, R5는 수소, 탄소수 1-8인 알킬기, 탄소수 2-8인 알케닐이나 알키닐기, 탄소수 6-14인 아릴기, 또는 탄소수 7-15인 아랄킬기이며, R6는 R5와 같거나 다른 것으로서 또한 수산기를 나타낼 수도 있다. R3와 R4는 서로 같거나 다른 것으로서 수소, OH기, Oalk4기, 또는 O-CO-alk5기를 나타낸다. 여기에서 alk4와 alk5는 탄소수 1-8인 알킬기나 탄소수 7-15인 아랄킬기, 또는 탄소수 2-8인 알케닐이나, 알키닐기, 혹은
Figure kpo00007
기나 -COCH2OCOalk6기(alk6는 치환가능한 탄소수 1-8의 알킬기를 나타냄), 또는 탄소수 7-15인 아랄킬기, CO-CO2H기, 혹은 CO-CO2alk7기(alk7은 탄소수 1-8인 알킬기이다),
Figure kpo00008
기,
Figure kpo00009
기(alk8은 탄소수 1-8인 알킬기나 탄소수 7-15인 아랄킬기를 나타냄), -C≡N기를 나타내며, 또는 R3와 R4는 함께
Figure kpo00010
기를 형성한다. 여기에서 Z1은 수소, 탄소수 1-8인 아실기나 알킬기를 나타내며 Z2는 탄소수 1-8인 알킬기를 의미한다.
대개 R5는 R6와 상이하다.
R5와 R6가 알킬기인 경우에는 대개 메틸이나 에틸기이다.
R5와 R6가 알케닐기인 경우에는 대개 비닐, 이소프로 페닐, 또는 알릴기이다.
R5와 R6가 알키닐기인 경우에는 대개 에티닐기나 프로피닐기이다.
R5와 R6가 아릴이나 아랄킬기인 경우에는 대개 페닐이나 벤질기이다.
R3와 R4가 Oalk4나 OCOalk5기인 경우 alk4와 alk5는 대개 메틸, 에틸, n-프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 또는 벤질기이다. R3와 R4가 알케닐기인 경우에는 대개 비닐, 이소프로 페닐, 알릴, 또는 2-메틸알릴기이다.
R3와 R4가 알키닐기인 경우에는 대개 -C≡CH기나 -C≡C-alk9기이다. 여기에서 alk9는 일반적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소프로페닐, 부틸, 벤질, 또는 트리플르오로메틸기를 나타낸다.
alk6, alk7, alk8은 대개 alk4나 alk5의 일반적인 것들 가운데 어느 하나이다.
일반적인 화합물들은 R3와 R4기들이 각기 수소를 나타내는 경우를 제외하곤 서로 다르다.
Figure kpo00011
기의 일반적인 것들 가운데는
Figure kpo00012
기들을 들 수 있다.
위에서 Z1은 수소, 탄소수 1-8인 알킬기, 또는 탄소수 2-8인 아실기로서 아세틸옥시나 벤조일기와 같은 것들이며 Z2는 메틸기와 같은 탄소수 1-8인 알킬기를 나타낸다.
본 발명은 특히 D고리가 어떠한 에틸렌 불포화도 지니지 않으며 R5와 R6가 수소이고 n이 1, 그리고 C=A가 옥소그룹인 구조식(Ⅰ')의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 특히 R1이 탄소수 1-18인 탄화수소기이며 적어도 하나의 질소원자를 포함하는 구조식(Ⅰ')의 화합물의 제조방법을 다루고 있다.
이들 화합물 가운데서는 특히 R1이 탄소수 1-8인 1차, 2차, 또는 3차의 알킬기를 나타내며 산소, 질소, 그리고 황가운데서 선택된 하나 또는 그 이상의 원자를 함유하거나(이들 중 적어도 하나는 질소기이다) 적어도 하나의 질소를 포함하는 이중 고리로 치환된 화합물을 들 수 있다.
알킬기로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실기가 있다.
적어도 하나의 질소를 함유하는 이중고리에는 2-, 3-, 또는 4-피리딜기, 또는 티아졸릴이나 피페리디닐기가 있다.
본 발명의 방법에 따라 얻어진 화합물로 R1이 적어도 하나의 질소를 함유하는 이종고리이기이며 탄소수 1-8인 알킬리로 치환가능한 화합물을 들 수 있다.
이종고리기로는 대개 위에서 언급한 것들 가운데 하나를 들 수 있다. R1이 알킬리로 치환된 최소 하나의 질소를 함유하는 이종고리기인 경우에는 대개 메틸, 에틸, 또는 n-프로필기로 치환된 이종고리기이다.
본 발명에 따라 얻은 화합물로서 일반적인 것은 R1이 아민기능
Figure kpo00013
을 지니고 있는 아릴이나 아랄킬기인 화합물이다. 여기에서 Rn과 R8은 탄소수 1-8인 알킬기나 1차, 2차, 또는 3차 알킬기로서 산소, 질소, 그리고 황 가운데서 선택된 원자를 하나 또는 그 이상 함유하는 기를 나타낸다.
알킬기로는 앞에서 언급한 것들이 있다.
아릴이나 아랄킬기로는 대개 페닐이나 벤질기가 있다. 이종고리기는 앞에서 언급한 것들 가운데 어느 하나이다.
본 발명은 특히 R1이 2-, 3-, 또는 4-피리딜기,
Figure kpo00014
기인 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
또한 본 발명에서는 특히 R1이
Figure kpo00015
기인 화합물의 제조방법을 다루고 있다.
본 발명에 따라 얻어진 화합물중 일반적인 것은 R1이 산화된 질소, B와 C는 함께 에폭시 결합을 형성하는 화합물이다. 본 발명에 따라 얻어지는 일반적인 화합물들은 실시예에 잘 나타나 있으며 특히 실시예 1,3,4,8,10,11,12,14,16,17,20,22,28 그리고 29의 것들을 들 수 있다.
구조식(Ⅰ')의 화합물 및 이들과 의학적으로 허용되는 산과의 부가염들은 의약학적 측면에서 특히 흥미를 끄는 생성물이다. 이 화합물들은 놀랄만한 항글루코코티코이드 활성을 지니고 있다. 호르몬 수용체에 대한 상기 생성물들의 연구로 프로제스토미메릭, 또는 항프로제스토미메릴 활성, 안드로젠, 또는 항안드로젠 활성이 뚜렷이 나타나게 되었다.
상기 생성물들은 글루코코티코이드류의 효과를 조절하는 약제로 사용될 수 있으며 글루코코티코이드에 의한 병의 조절, 특히 고혈압, 동맥경화증, 당뇨병, 비만증, 그리고면역저하, 불면증과 같은 병들의 치료를 가능케 하여 준다.
상기 화합물들은 호르몬 부절증, 그리고 호르몬에 관계되는 종양의 치료에 유용하게 쓰일 수 있다.
아울러 이들 화합물들은 이상발달증, 전립선종양, 그리고 좌창종양 등의 치료에 이용될 수 있다. 따라서 이들 화합물들은 약제로 쓰일 수가 있는 것이다.
그 사용량은 처리될 병과 투여방법에 따라 다르며 성인의 경우 구강투여에 있어서는 하루 10mg-1g, 대개는 100mg-1g 정도이다.
상기 화합물들은 활성인자로서 상기 화합물 가운데 적어도 한 가지를 함유하는 의약 조성물을 제조하는 데에 이용될 수 있다. 이들 조성물들은 설탕 코딩된 압착정제, 겔라틴 캡슐, 입제, 주사용 제재, 연고제, 크림, 그리고 겔등의 형태로 조제될 수 있다.
활성인자들은 탈크, 아라비아 김, 락토오제, 전분, 마그네슘콜스테아린산염, 코코아버터, 수용성 또는 비수용성 매개물, 동물이나 식물서 지방질, 파라핀 유도체, 글리콜, 여러가지습윤제, 분산제, 또는 유화제들 및 보존제와 같은 의약조성물에 흔히 쓰이는 물질들과 조합될 수 있다.
따라서 본 발명은 적어도 하나의 구조(Ⅰ')와 같은 화합물을 활성 요소로 함유하는 의약조성물을 다루고 있다.
구조식(Ⅰ')와 같은 화합물의 제조에 있어서는 다음의 구조식(Ⅱ)와 같은 화합물을 케톤 기능을 유리시킬 수 있는 탈수제와 작용시켜 다음의 구조식(Ⅰ'A)와 같은 화합물을 얻고 이를 필요하다면 케탈화작용제와 반응시켜 3위치의 케톤기가 케탈형태로 차폐된 구조식(Ⅰ'B)의 화합물을 얻고, 이를 필요하다면 alk1기를 도입시킬 수 있는 에테르화 작용제와 반응시켜 구조식(Ⅰ'E)의 화합물을 얻거나, 또는 NH2-O-alk3형태로 차폐된 하이드록실아미이나 유리 하이드록실아민 NH2OH와 작용시켜 다음의 구조식(ⅠC')와 같은 화합물을 얻거나, 혹은 3 위치의 케톤기를 선택적으로 환원시킬 수 있는 환원제와 반응시켜 구조식(Ⅰ'D)의 화합물을 얻거나, 또는 COalk2그룹을 도입시킬 수 있는 에스테르화 작용제와 반응시켜 구조식(Ⅰ'E)의 화합물을 얻거나, 또는 필요하다면 구조식 (Ⅰ'A)화합물을 공지의 방법을 이용하여 C=A가 CH2그룹인 유도체로 전환시키며, 구조식(Ⅰ'A), (Ⅰ'B), (Ⅰ'C), (Ⅰ'D), (Ⅰ'E) 또는 (Ⅰ'F)의 화합물은 필요한 경우 산과작용시켜염을 얻거나 산화제와 작용시켜서 R1기가 질소를 포함할 경우에는 그 11 위치에 질소원자가 산화되고 B 와 C기들이 에폭사이드 결합을 이루는 기를 함유하는 유도체를 얻고, R1이 질소원자를 함유하지 않는 경우에는 B와 C기들이 에폭 사이드 결합을 이루는 유도체를 얻으며, 등시에 R1기가 산화된 질소를 함유하고 B와 C가 에폭사이드 결합을 이루는 화합물은 필요한 경우 R1기에 함유된 산화된 질소원자의 수준에서 선택적으로 환원되고 또한 필요할 경우 산과 반응되어 이로부터 염을 얻게된다.
Figure kpo00016
윗 구조식에서 K는 케탈, 티오케탈, 옥심 또는 케틸옥심형태로 차폐된 케톤 그룹을 의미하며 R1, R2및 X는 앞에서와 같은 의미를 갖는다.
특히 본 발명은 X가 다음 구조의 고리의 전사물을 나타내는 구조식(Ⅰ')의 생성물의 제조방법을 다루고 있다.
Figure kpo00017
위의 제조방법을 행하는 데 있어서 케톤기를 유리시킬 수 잇는 탈수제는 폴리스티렌 기질과 시판되는 술폰 수지, 또는 스티렌/디비닐 벤젠 종합체 기질과 같은 술폰 수지(산 형태)이다. 그다나 염산, 저급알카놀중의 황산, 초산중의 페트염소산, 또는 파라톨루엔 술폰산과 같은 술폰산들도 사용될 수 있다.
케탈화 작용제는 대개 옥살산이나 파라톨루엔 술폰산과 같은 유기산 존재하의 알콜이나 디아콜이다.
케톤기를 환원시키는 작용제는 일반적으로 알칼리금속 수화물이다. (E.R. Walkis, Chem. Soc. Rev., 1976, Vol. 5, No. 1, p.23 참조).
에테르화제는 대개 염기존재하의 알킬 할리드이다.
에스테르화제는 피리딘과 같은 염기존재하의 염소나 무수물과 같은 카복실산유도체이다.
앞에서 얻어지 구조식(Ⅰ')의 생성물의 R3나 R4기 가운데 하나는 OH기를 의미한다는 사실은 분명하다. 이 화합물의 OH기는 에테르화제나 에스테르화제와 작용될 수 있다.
R3나 R4가 17위치의 아실록시기를 의미하는 경우 이 아실록시 그룹은 검화될 수 있다. 사용되는 검화제는 통상 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨아미드, 또는 나트륨 3차 부틸레이트와 같은 염기이다. 검화반응은 메탄올이나 에탄올과 같은 저급알콜 중에서 행하여 진다. 또한 에틸렌 디아민 중의 리튬 아세틸리드 중에서 이루어질 수도 있다.
산화제는 대개 메타클로로페르벤조산, 페르아세트산, 또는 페르프탈산과 같은 페르산, 혹은 헥사클로로-나 헥사플루오로 아세톤 존재하에 쓰이거나 단독으로 쓰이는 수소페록사이드이다.
R1의 질소만이 산화되는 화합물을 얻고자 할 때는 1등 가량의 산화제가 사용된다. 아울러 B와 C가 에폭사이드를 이루는 화합물을 얻고자 할 때는 2등 가량의 산화제를 사용한다.
N-옥사이드를 선택적으로 환원시키는 작용제는 대개 트리페닐 포스펜이며 그 조작은 초산중에서 통상 행하여진다.
또한 본 발명은 구조식 (Ⅲ)의 화합물을 구조식이 (R1)2CuLi, R1MgHal, 그리고 R1Li인 화합물 가운데서 선택된 화합물과 필요하다면 구리할리드 존재하에서 작용시키는 것을 특징으로 하는 출발물질인 구조식(Ⅱ)와 같은 화합물의 제조방법을 다루고 있다.
Figure kpo00018
본 발명에 따른 공정을 행하는 일반적인 방법에 있어서
-반응은 상온에서 일어나고
-구조식(Ⅲ)의 화합물은 구리염 존재하에 구조식이 R1MgHal인 화합물과 작용된다.
또한 본 발명은 다음의 구조식(Ⅳ)의 화합물을 구족식이 (R1)2CuLi, R1Mghal, 그리고 R1Li인 화합물 가운데서 선택된 화합물과 필요하다면 구리할리드 존재하에 작용시켜서 다음의 구조식(Ⅴ)와 같은 화합물을 얻고 이를 환원제와 반응시켜 해당되는 17-하이드록시 화합물을 얻거나, 또는 적절한 마그네슘 유도체와 작용시켜 해당되는 17α-치환 17β-하이드록시 화합물을 얻거나, 혹은 리튬이나 칼륨유도체와 같은 유기금속유도체와 반응시켜서 해당되는 17α-치환 17β-하이드록시 화합물을 얻거나, 또는 1) 시아니드화제와 작용시켜 그 수산기가 보호된 17β-시아노 17α-하이드록시 화합물을 얻고 다음에 2)상기의 유기금속유도체와 반응시켜 해당되는 17α-치환 17β-하이드록시 화합물을 얻으며, 아울어 필요하다면 위에서 얻은 17-하이드록시 화합물을 에스테르화제나 에테르화제와 작용시키고, 또한 필요하다면 17 위치의 치환체가 3중 결합을 지니고 있는 위에서 얻은 17-치환 화합물을 환원제와 작용시켜서 해당되는 에틸렌 유도체를 얻는 것을 특징으로 하는 출발물질인 구속(Ⅱ')의 화합물의 제조방법을 다루고 있다.
Figure kpo00019
위에서 R3'는 수산기나 ORc기 (Rc는 에테르그룹의 잔사물이나 에스테르 그룹의 COalk5임)를 나타내며 R'4는 수소, 또는 탄소수 2-8인 알키닐이나 알케닐기 를 의미한다. 본 발명의 공정을 행하는 일반적인 방법에서 R1MgHal ·(R1)2CuLi 또는 R1Li와의 화합물(Ⅳ)의 반응은 앞에서 언급한 조건하에서 행하여진다.
구조식(Ⅴ)의 화합물과 반응되는 다른 반응제는 스테로이드 화학에서 잘 알려져 있다. 이후의 실시예 부분에서는 구조식(Ⅴ)의 화합물과의 반응 몇가지가 언급되고 있다.
구조식(Ⅴ)의 화합물은 물론 구조식(Ⅱ)의 화합물은 새로운 화학적 생성물이다. 이 들 가운데는 ;
-11β-[4-(트리메틸실릴) 페닐] 3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)]17α-(프로-1-피닐)에스트-9-렌5α, 17β-디올, -11β-(4-피리딜) 3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)] 17α-(프로-1-피닐)에스트-9-렌 5α, 17β-디올, -11β-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필] 3,3-[1,2-에탄디일 비스(옥시)] 17α-(프로(-1-피닐) 에스트-9-렌 5α 17β-디올,
-11β-(4-디메틸아니노 페닐) 3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)] 17α(프로피-1-닐)에스트-9-렌 5α,17β-디올, 3,3-[에탄디일비스(옥시)]11β-[4-(N,N-디메틸아미노에틸-옥시)페닐] 17α-(프로-1-피닐)에스-9-트랜 5α,17β-디 올,
-21-클로로 3,3-[1,2-에탄디일 비스(옥시)]11α-14-디메틸아미노 페닐)(17α) 19-노트프렌-9-넨-20-닌 5α,17β-디올, 그리고 -11α-(4-디메틸아미노페닐) 3,3-[1,2-에탄 디일비스(옥시)] 17α-(프로-2-피닐)에스트-9-렌 5α,17β-디올 등이 있다.
구조식(Ⅱ)나 (Ⅴ)와 같은 화합물의 제조에 이용되는 구조식(Ⅲ)의 화합물들, 특히 구조식(Ⅳ)의 화합물은 공지의 화합물로서 해당 되는 △5(10),9(11)화합물들을 작용제와 반응시켜 이중결합 5(10)을 선택적으로 에폭사이드화 시킴으로써 얻어질 수 있다. 따라서△5(10) 9(11) 화합물들은 이를테면 프랑스 특허 2423486호에 언급된 방법에 다라 헥사클로로 아세톤이나 헥사플로오오 아세톤 존재하에 이용되는 수소페록사이드와 작용될 수 있다.
3,3[1,2-에탄 디일 비스(옥시)] 17α-(1-프로피닐)에스트-9-(11)-렌 5α,10α-에폭시 17β-올은 언급되지 않는 화합물인데 그의 제법은 이후의 실시예에 나타나 있다.
실시예에 언급되어 있는 화합물들 외에 다음의 화합물들도 본 발명의 범위 내에서 얻어질 수 있는 화합물들을 이룬다.
A) 다음 구조식의 화합물 ;
Figure kpo00020
여기에서 A,R1,R2,R3, 및 R4는 다음과 같은 의미를 갖는다(시글라는 그 치환체가 앞의 것과 동일함을 의미한다).
Figure kpo00021
Figure kpo00022
Figure kpo00023
Figure kpo00024
Figure kpo00025
Figure kpo00026
Figure kpo00027
Figure kpo00028
Figure kpo00029
B) 다음 구조의 화합물
Figure kpo00030
여기에서 R1,R2,R3, 및 R4는다음과 같은 의미를 갖는다.
Figure kpo00031
Figure kpo00032
Figure kpo00033
또한 앞의 리스트 A에 있는 화합물에 해당되는 에폭사이드류의 제조도 가능하다.
[실시예 1]
17β-하이드록시 17α-(프로-1-피닐) 11β-(4-피리딜) 에스트라-4,9-디엔-3-온
단계 A : 11β-(4-피딜) 3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)] 17α-[프로-1-피닐] 에스트-9-렌 5α 17β-디올
20℃에서 테트라 하이드로푸란중의 4-클로로피리디닐 마그네슘브로마이드 용액 100cm3(4-클로로 피리딘 15g과 마그네슘 6g으로부터 0.5-0.6M 용액이 제조됨)을) 40의 테트라하이드로 푸탄중에 6.16g의 디메틸설파이드/구리브로마이드 착염이 함유된 용액중에 가하고, 상온, 상입하에서 20분간 교반시 킨 10분뒤에 걸쳐 3,3-[1,2-에탄디일 비스(옥시)]5α,10α-에폭시 17α-(프로-1-피닐)에스트-9(11)-렌 17β-을 3.7g을 함유하는 용액을 가한후 상온에서 1시간동안 교반시킨 뒤 찬물과 염화암모늄의 혼합물에 부어넣는다. 이 반응 혼합물을 상온에서 30분간 교반하고 에테르로 추출한 뒤 추출물을 염화나틈륨 포화용액으로 씻어 감압하에 건조, 농축시키면 6g의 생성물을 얻는다. 이를 염화메틸렌/아세톤의 혼합물을 용출액으로 하여 실리카상에서 크로마토그라피 하면 3.15g의 생성물이 유리되는데 이를 60℃에서 0.1mmHg 진공하에 건조시킨다. αD=-52℃±1.5(C=1% CHCl3)
단계 B : 17β-하이드록시 17α-(프로-1-피닐) 11β(4-피리딜) 에스트라 4,9-디엔-3-온
내압하에 상온에서 3시간동안 단계 A에서 얻은 산물 2.9g, 메탄올 14cm3그리고 2N염산 7cm3의 용액을 교반시키고 에테르 200cm3와 나트륨산카보네이트의 포화용액 90cm3의 용액을 가한 뒤 상온에서 15분간 교반하고 에테르로 추출시킨 다음 추출물을 염화나트륨포와용액으로 씻고 건조시킨 후 감압하에서 농축건조시킨다. 이에서 얻은 2.3g의 산물을 염화메틸렌/아세톤 6 : 4 혼합물로 용출시키면서 실리카상의 크로마토그라피에 의해 1.7g의 생성물을 얻는다. 이를 0.1mmHg에서 24시간(이중 8시간은 80℃에서) 동안 건조시킨다.
[α]D=＋30˚±1˚(C=1%CHCI3)
같은 방법으로 17β-하이드록시, 17α-(프로-1-피닐) 11β-(3-피리딜) 에스트라 4,9-디엔 3-온([α]D=＋14℃, C=1%CHCI3)와 17β-하이드록시 17α(프로-1-비닐) 11β-(2-피리딜)에스트라-4,9-디엔-3-온 ([α]D=-2℃=1%CHCI3)이 얻어진다.
[실시예 2]
17β-하이드록시 11β[3-N,N-디메틸 아미노 프로필) 17α-(프로-1-피닐) 에스트라-4,9-디엔-3-온
단계 A : 11β-[3-(N,N-디메틸아미노) 프로필]-3,3-1,2-에탄디일비스(옥시) 17α-(프로-1-피닐) 에스트-9-렌 5α 17β-디올
0℃에서 5분에 걸쳐 디메틸설파이드/구리브롬착염 12.38g을 3-(N,N-디메틸아미노) 프로필 염화마그네슘용액(염화 3-N,N-디메틸아미노프로판 42g과 마그네슘 10.5g으로부터 0.85M의 용액이 얻어짐) 141cm3에가한다. 이를 0℃에서 25분간 교반한 뒤에 3,3[1,2-탄디일 비스(옥시)] 5α10α에폭시 17α-(1-프로피닐)에스트-9(11)-렌-17β-올 3.7g이 테트라하이드로푸탄 50cm3중에 함유된 용액을 적가한다. 이 반응혼합물을 0℃에서 3시간 교반시킨 뒤 얼음물 200cm3와 염화암모늄 40g의 혼합물중에 부어넣고 상온에서 15분간 교반시킨 뒤 에테르로 추출하여 추출물을 염화나트륨의 포화용액으로 씻고 건조시킨 뒤 감압하에 농축 건조시켜 얻은 생성물 4.6g을 염화메틸렌/메탄올(8 : 2)을 용출액으로 하여 실리카상에서 크로마토그라피시켜 2.55g의 화합물을 유리시킨다.
[α]D=-86˚±1.5(C=1%클로로포름)
단계 B : 17β-하이드록시 11β[3-(N,N-디메틸아미노) 프로필] 17α(프로-1-피닐) 에스트라 4,9-디엔-3-온
단계 A의 생성물 2.4g, 메탄올 14cm3, 2N염산 17cm3을 상온에서 4시간 교반하고 이소프로필에테르 200cm3와 나트륨산카보네이트의 포화용액 90cm3를 가한다. 이를 상온에서 30분간 교반한 뒤 에테르로 추출시켜 추출물을 염화나트륨 포화용액으로 씻어 건조시킨 다음 감압하에서 농축, 건조 시키면 1.8g의 생성물을 얻는다. 이를 클롤로포름/메탄올(8 : 2)을 용출액으로 실카상에서 크로마토 그라피하여 1.3g의 산물을 얻는다. 이를 30°-40℃에서 0.1mmHg의 압력하에 건조시키면 1.25g의 생성물을 얻는다.
[α]D=-114°＋2.5°(C=1%CHCl3)
[실시예 3]
11β-[4-(N,N-디메틸아미노 에틸옥시) 페닐] 17α-하이드록시 17β-프로-1-피닐)에스트라 4,9-디엔-3-온
단계 A : 3,3-에탈디일비스(옥시) 11β-[4-(N,N-디메틸아미노 에틸옥시) 페닐] 17α-(프로-1-피닐) 에스트라-9-엔 5α,17β-디올
a) 4-(N,N-디메틸아미노 에톡시) 브로모벤젠 45분간에 걸쳐 90cm3의 무수테트라하이드로푸란중에 4(-N,N-디메틸아미노에틸옥시) 브로모벤젠 24g이 함유된 용액을 적가도입한다. 이 반응은 1,2-디브로모에탄의 첨가로 촉매화된다. 도입이 끝나면 전체를 25℃에서 1시간 교반시킨다. 이로부터 0.7M 용액이 얻어진다.
b) 응축
위에서 얻은 용액을 디메틸설파이드/구리브롬착염 6.16g과 테트라 하이드로푸란 20cm3의 용액중에 가한 뒤 상온에서 20분간 교반시키고 3,3[1,2-(에탄디일비스(옥시)]5α,10α-에폭시 17α-(프로-1-피닐)에스트-9(11)-엔 17β-올 3.7g과 테트라하이드로푸탄 50cm3를 적가한다. 이를 상온에서 1시간동안 교반시킨 뒤 200cm3의 얼음물과 15g의 염화암모늄의 용액중에 부어넣고 에테르로 추출하여 추출물을 염화나트륨 포화수용액으로 씻어 농축 건조시키면 18.3g의 유상생성물이 얻어진다. 이를 클로로포름으로 용출시키며 알루미나상에서 크로마토그라피하면 4.5g의 생성물이 얻어진다.
[α]D=-44˚±1.5˚(C=1%CHCl3)
1단계 B : 11β[4-(N,N-디메틸아미노에틸옥시) 페닐] 17β-하이드록시 17α-(프로-1-페닐)에스트라 4,9-디엔-3-온
2N염산 9.5cm3을 단계 A로부터의 생성물 4.5g과 메탄올 20cm3의 용액에 가하고 상온에서 2시간 교반시킨 뒤 에테르 260cm3와 나트륨산카보네이트 포화용액 110cm3를 가한 다음 상온에서 15분간 교반한 뒤 에테르로 추출하여 추출물을 건조, 다시 감압하에서 농축건조시켜 얻은 3.3g의 생성물을 염화메틸렌/메탄올(92.5 : 7.5)을 용출액으로 하여 실리카겔상에서 크로마토그라피시켜 1.8g의 무정형 생성물을 얻는다.
[α]D=＋71˚(C=1% CHCl3)
[실시예 4]
17β-하이드록시 11β-(4-디메틸아미노 페닐) 17α-(프로-1-피닐)에스트라 4,9-디엔-3-온
단계 A : 11β-(4-디메틸아미노페닐) 3,3[1,2-에탄디일비스(옥시)] 17α(프로-1-피닐)에스트-9-렌-5α,17β-디올
테트라하이드란중에 P-디메틸아미노 페닐 마그네슘브롬 38m물을 함유하는 용액을 구리브롬/디메틸설파이드착염 4.1g과 테트라하이드로푸란 20cm3의 용액중에 가하고 다음에 테트라하이드로푸란 중에 3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)] 5α,10α 에폭시 17α-(프로피-1-닐)에스트 9(11)렌17β-올 2.45g이 들어 있는 용액을 가한 다음 10분간 교반시킨 뒤 염화암모늄포화용액 50cm3로 가수분해 시킨다. 이를 경사하고 에테르로 추출한 뒤 유기상을 씻고 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증발시키면 11g의 조산물을 얻는다. 이를 시클로헥산/에틸아세테이트(6 : 40)를 용출액으로 하여 실리카상에서 크로마토 그라피 시키면 1.8g의 생성물(11β)가 750mg의 생성물(11α)이 얻어진다. 이들은 이소프로필 에테르와 에틸아세티에트로부터 재결정된다.
융점=210℃·[α]D=-66.5(1% CHCl3)
단계 B : 17β-하이드록시 11β-(4-디메틸아미노페닐) 17α-(프로-1-피닐) 에스트라-4,9-디엔-3-온
농축된 염산용액 2cm3을 단계 A에서 산물 1.53g과 메탄올 60cm3의 용액에 가하고 상온에서 30분간 교반시킨 뒤 에테르 150cm3를 가한 다음 N수산화나트륨용액 50cm3를 가한다. 이 반응 매체를 15분간 교반하고 경사한 뒤 유기상을 건조시키고 용매를 감압증발시켜 얻은 1.4g의 조산물을 시클로헥산/에틸아세테이트(7 : 3)를 용출액으로 실리카상에서 정화시키면 0.932g의 산물이 얻어진다.
융점=150℃[α]D=＋138.5°(C=0.5% CHCl3)
[실시예 5]
17β-하이드록시 17α-(프로-1-피닐) 11β[4-(트리메틸실릴) 페닐]에스트라-4,9-디엔-3-온
단계 A : 11β[(4-트리메틸실릴) 페닐] 3,3[1,2-에탄디일비스(옥시)] 17α-(프로-1-피닐) 에스트-9-렌 5α,17β-디올
내압하에 -30℃에서 테트라하이드로푸란중의 4-트리메틸실릴페닐 마그네슘브롬 0.65M 용액 45cm3에 염화구리 200mg을 가하고 온도를 -20℃로 유지한 채 테트라하이드로푸란 25cm3중의 3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)] 5α,10α-에폭시17α-(프로-1-피닐) 에스트 9(11)-렌 17β-을 3.3g의 용액을 적가한 뒤 1시간 후에 염화암모늄 수용액으로 가수분해시키고 에테르로 추출하여 건조 시킨후 용매를 감압증발 시킨다. 잔사물을 염화메틸렌/아세톤(94 : 6)을 용출액으로 실리카상에서 크로마토그라피시키면 2.087g의 산물이 유리되는데 이를 이소프로필 에테르로부터, 다음에 에틸아세테이트로부터 유리시킨다.
융점=226℃, [α]D=-60˚±1.5˚(C=0.9% CHCl3)
단계 B : 17β-하이드록시 17α-(프로-1-피닐)11β[4-트리메틸실릴)페닐]에스트라-4,9-디엔-3-온
레덱스 술폰수지 1.7g을 단계 A의 산물 1.68g과 비점 90℃의 알콜 17cm3의 용액에 가하고 이를 30분간 환류 가열한 뒤 수지를 분리시켜 염화메틸렌으로 씻고 여액을 감압하에 증발시킨다. 그 잔사물을 염화메틸렌으로 잡아 건주시키고 용매를 감압증발시킨 잔사물을 벤젠/에틸아세테이트(85 : 15)를 용출액으로 실리카상에서 크로마토그라피시키면 1.217g의 산물을 얻는다.
융점=212℃[α]D=＋94˚(C=0.9% CHCl3)
이와같은 방법으로 17β-하이드록시-17α-(프로-1-피닐) 11β-[(3-트리메틸실릴)페닐]에스트라-4,9-디엔-3-온이 얻어진다. [α]D=＋52.5°±2°(C=1% CHCl3)
제조 : 3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)]17α-(프로-1-피닐)에스트-9-(11)-렌 5,10-에폭시 17β-올
단계 A : 3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)] 17α-(프로-1-피닐) 에스트라 5(10)9(11)-디엔 17β-올
교반하에 에틸마그네슘브롬과 테트라하이드로푸란의 1.15% 용액 207cm3를 0℃로 냉각시키고 염화칼슘상에서 미리 건조시킨 프로핀 카스를 0℃에서 1시간 30분간 불어넣은 뒤 상온으로 되게한 후 1시간 동안 다시 교반시킨다. 다음에 20∼25℃에서 30분간에 걸쳐 무수테트라하이드로푸란 120cm3과 3,3-(1,2-에탄디일비스(옥시) 에스트라 5(10)9(11)-디엔-17온 30g의 용액과 무수 트리엘틸아민 1방울 가한다. 전체를 상온에서 2시간 교반하고 염화암모늄, 얼음, 그리고 증류수의 혼합물에 부어 넣은 뒤 교반하고 에틸에테르로 3번 추출한다. 유기상을 물로 씻고 농축건조시킨 잔사를 진공건조시키면 35.25g의 산물을 얻는다.
N.M.R. 스펙트럼 CDCl3ppm
0.83 18 위치의 메틸의 H
1.85 C≡CCH3에서의 메틸의 H
5.65 11 위치의 탄소의 H
4 에틸렌케탈의 H
단계 B : 3,3-[1,2-에틸렌디옥시 비스(옥시)] 17α-(프로-1-피닐) 에스트 9(11)-렌 5α,10α-에폭시 17β-올
교반하에 질소를 주입시키면서 단계 A의 산물 30g을 염화메틸렌 150cm3중에 도입시키고 0 ℃로 식힌 뒤 헥사플루오로아세톤 세스퀴하이드레이트 1.8cm3를 가한 후 교반하에 다시 85% 과산화수소 4.35cm3를 가한다. 이를 교반하에 0℃에서 72시간에 걸쳐 질소를 송입시킨다. 이 반응용액을 얼음 250g과 0.2 N나트륨 티오술폰산염 500cm3중에 부어넣고 몇분간 교반시킨 뒤 염화메틸렌으로 추출하여 유기상을 증류수로 씻고 피리딘 존재하에 나트륨 설페이트상에서 건조시킨 다음 감압농축시킨 잔사물을 감압건조시켜 얻은 31.6g의 산물을 벤젠/에틸아세테이트(90 : 10)를 용출액으로 하여 실리카상에서 크로마토그라피하여 원하는 산물을 얻는다.
NMR. 스펙트럼 CDCl3ppm
0.82 18 위치의 메틸의 H
1.83 C≡C-CH3기의 메틸의 H
6.1 11위치의 탄소의 H
3.92 케탈의 H
[실시예 6]
17β-에티닐 17α-하이드록시 11β-(4-디메틸아미노페닐) 에스트라 4,9-디엔 3-온
단계 A : 3,3-디메톡시 5α-17α-하이드록시 11β-(4-디메틸아미노페닐) 17β-에티닐에스트-9-렌 불활성 기체 존재하에 3,3-디메킬시 5α-10α-에폭시 17β-에티닐 17α-하이드록시 에스트-9(11)-렌 2.8g, 부수테트라 하이드로푸탄 56cm3, 그리고 무수염화 구리 80mg을 섞고 상온에서 5분간 교반시킨 뒤 얼음물 중탕에 넣고 테트라하이드로푸란 중의 (4-디메틸아미노페닐)마그네슘브롬 0.95M 용액 33cm3를 가하여 다시 상온으로 되게 한다. 구리브롬/디메틸 설파이드 착염(6.15g)의 현탁액에(4-디메틸아미노페닐)마그네슘브롬 63cm3를 가하여 온도를 28.5℃ 이하로 유지시킨다. 전체를 교반하에 30분간 유지시킨 뒤 위에서 얻은 용액을 적가한다. 이를 상온에서 18시간 동안 교반하고 염화암모늄의 포화용액중에 부어 넣은 뒤 10분간 교반하고 클로로포름으로 추출한 후 유기상을 물로 씻어 건조시킨 다음 용매를 증발시킨다. 그 잔사물을 유화에테르/에틸 아셀테이르(1 : 1)를 용출액으로 하여 실리카상에서 크로마로그라피시켜 1.28g의 산물을 얻는다. 이를 다시 정화시켜 0.84g의 원하는 산물을 얻는다.
단계 B : 17β-에티닐 17α-하이드록시 11β-(4-디메틸아미노페닐) 에스트라 4,9-디엔-3-온
단계 A의 산물 0.76g을 메탄올 15cm3와 2N염산 1.6cm3와 혼합물을 1시간 30분간 교반시킨 뒤 나트륨 비카보네이트의 포화수용액중에 부어넣고 클로로포름으로 추출하여 유기상을 건조시키고 용매를 증발시켜 0.76g의 조산물을 얻은 뒤 이를 유화에케르/에틸아세테이트(1 : 1)를 용출액으로 다음에 에틸에테르/유화에테르(3 : 1)를 용출액으로 실리카상에서 크로마포그라피시켜 0.435g의 산물을 얻고 이를 이소프로필에테르로부터 결정화시킨다.
융점=142℃[α]D=＋235.5˚±4.5˚(C=0.45% 클로로포름)
단계 A의 출발물질은 다음과 같이 제조된다.
단계 a : 3,3-디메톡시 17α-하이드록시 17β-에티닐 에스트라 5(10)9(11)디엔
3,3-디메톡시 17β-하이드록시 17α-에티닐 에스트라 5(10)9(11)디엔 16.8g, 무수테르라하이드로푸란 175cm3, 그리고 리튬브롬 4.35g의 혼합물을 상온에서 5분간 교반시키고 -60℃로 식힌 뒤 헥산중의 부틸리튬 1.35M 용액 37cm3를 가한 다음 30분간 교반시킨 후 메탄 술포닐 클로라이드 3.9cm3를 가하고-60℃에서 교반하에 1시간동안 방치한다. 이를 염화암모늄의 포화 수용액 500cm3중에 부어 넣고 염화메틸렌으로 추출한 뒤 유기상을 건주시키고 2.5cm3의 피리딘을 가한 후 0℃에서 감압증발 건조시킨다. 이에서 얻은 잔사에 테트라하이드로푸란 75cm3를 가하고 다시 질산을 0.75g을 함유하는 물 12.5cm3를 가한 다음 -30℃에서 15시간, 다시 상온에서 4시간 방치한 후 나트륨시아니드 5g을 함유하는 염화암모늄의 반포화수용액 500cm3중에 부어 넣고 20℃에서 30분간 교반한 뒤 클로로포름으로 추출하여 염화나트륨의 포화수용액으로 씻고 용매를 증발시킨다. 그 잔사를 유화에테르/에틸아세테이트(9 : 1)로 용출시키면서 실리카상에서 크로마토그라피시켜 3g의 산물을 얻는다.
융점=150℃[α]D=±125℃＋2.5˚(C=1% 클로로포름)
단계 b : 3,3-디메톡시 5α-10α-에폭시 17β-에티닐 17α-하이드록시에스트-9(10)-렌
단계 a에서 산물 2.6, 염화에틸렌 12cm3, 피리딘 1방울 섞고 0℃로 냉각시킨 뒤 헥사 클로로아세톤 0.12cm3와 과산화수소 0.65cm3(200부피)를 가한다. 1시간 교반후에 클로로포름 13cm3를 여기에 가하고 18시간동안 교반시킨다. 이를 나트륨티오설페이트 포화용액 100cm3중에 부어넣고 10분간 교반시킨 뒤 클로로포름으로 추출하고 유기상을 염화나트륨 포화용액으로 씻은후 용매를 증발시켜 2.8g의 산물을 얻는다.
[실시예 7]
17β-하이드록시 17α-페닐 11β(4-디메틸 아미노페닐) 에스트라 4,9-디엔-3-온
단계 A : 3,3-[1,2-에탄 디일 비스(옥시)] 11β-(4-디메틸아미노페닐) 에스트-9-렌 5α-하이드록시 17-온
a) 마그네슘 유도체의 제조
불활성 기체하에 마그네슘터닝 29g과 무수테트라하이드로 푸란 50cm3를 섞고 2시간 30분에 걸쳐 온도를 35˚±5℃로 유지시킨채 무수테트라하이드로푸란 950cm3중의 4-디메틸아미노브로모벤젠 200g의 혼합물을 도입시킨다. 이로부터 원하는 산물 0.8M용액이 얻어진다.
b) 마그네슘유도체의 제조
불활성 기체하에 무수테트라하이드로 푸란 500cm3, 염화구리 0.75g 그리고 3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)] 5α-10α-에폭시에스트-9(11)-렌 17-온 25g을 혼합하고 0°-50℃로 냉각시킨 뒤 1시간 15분에 걸쳐 위에서 얻은 마그넴슘 유도체 용액 284cm3를 가한후 15분간 교반시킨 다음 염화암모늄 포화용액 중에 부어 넣고 유기상을 염화암모늄 포화용액으로 다시 염화나트륨 포화용액으로 씻는다. 유기상을 감압증발 건조시켜 얻은 46g의 조산물을 유화에테르/에틸아세테이트(1 : 1)를 용출액으로 실리카상에서 크로마토그라피 하면 17.76g의 원하는 산물을 얻는다. 융점 = 178℃
이에서 얻는 산물의 불순부분을 유화에테르/아세톤(8 : 2)을 용출액으로 실리카상에서 크로마토그라피시키면 다시 6.35g의 원하는 산물을 얻는다. 융점 : 176℃
단계 B : 3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)] 5α, 17β-디하이드록시 11β-(4-디메틸아미노산페닐) 17α-페닐에스트-9-렌
＋25℃에서 30분에 걸쳐 단계 A의 산물 4.51g과 무수테트라 하이드로푸란 45.1cm3의 용액, 페닐리튬 33.3cm3의 용액(1.5M) 중에 가하고 상온에서 4시간 교반시킨 뒤 염화암모늄 포화수용액 중에 부어 넣은 후 에테르로 추출하여 유기상을 염화나트륨 포화수용액으로 씻고 건조시킨 뒤 용매를 증발시켜 얻은 5.6g의 조산물을 염화메틸렌/아세톤(9 : 1)을 용출액으로 크로마토그라피시켜 1.16g의 산물을 얻는다. 이는 염화메틸렌/이소프로필 에테르 혼합물로부터 재결정된다. 융점=240℃[α]D=＋53˚±2.5˚(C=0.5% 클로로포름)
단계 C : 17β-하이드록시 17α-페닐 11β-(4-디메틸아미노페닐) 에스트라 4,9-디엔-3-온
불활성기체하에 단계 B의 산물 1.5g을 메탄올 45cm3와 섞고 0°-＋5℃로 냉각시킨 뒤 2N염산을 가하여 0°-＋5℃에서 1시간 교반시킨 후 에테르 90cm3와 나트륨 비카보네이트의 0.25M 수용액 90cm3를 가한 다음 5분간 교반시키고 경사한 뒤 에테르로 추출시켜 그 유기상을 염화나트륨의 포화 수용액으로 씻고 용매를 증발시켜 얻은 1.30g의 산물을 유화에테르/에틸아세이트(1 : 1)를 용출액으로 실리카상에서 크로마토그라피시키면 0.93g의 산물이 얻어지는데 이는 염화메틸렌/이소프로필에테르로부터 결정화된다. 융점=226℃
[α]D=＋151.5°(C=0.4% 클로로포름)
단계 A의 출발물질은 다음과 같이 만들어진다.
3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)] 에스트-5(10)9(11) 디엔-17-온 11.18g과 염화메틸렌 56cm3를 섞고 피리딘 2 방울을 가한 뒤 0℃로 냉각시키고 헥사플루오로아세톤 세스퀴하이드레이트 4.3cm3을 도입시킨 다음 85% 과산화수소 1.6cm3를 가한 후 불활성 기체 중에서 23시간 동안 0℃에서 교반시킨다. 이를 나트륨 티오설페이트 0.5M 용액 200 cm3와 얼음 200g 에 부어 넣고 30분간 교반한 뒤 피리딘을 함유하는 염화메틸렌으로 추출시킨 다음 유기상을 물로 씻고 용매를 증발시킨 후에 11.4g의 산물이 얻어진다.
[실시예 8]
11β-(4-디메틸아미노페닐) 17β-하이드록시 23-메틸(17α) 19,21-디노르콜라-9,23-디엔-20-닌-3-온
단계 A : 3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)] 11β-(4-디메틸아미노페닐) 23-메틸(17α) 19,21-디노르콜라-9,23-디엔-20-닌-5α-17β-디올
불활성 기체하에 칼륨 3차 부틸레이트 4.5g을 무수테트라 하이드로푸란 90cm3와 혼합하고 이를 -10℃로 냉각시킨 뒤 2-메틸 1-부테-3-닌 10.61cm3를 가한 후 -10℃에서 15분간 교반시킨 다음 15분에 걸쳐 실시예 7의 단계 A에서 얻은 산물 4.5g과 무수테트라하이드로푸란 45cm3의 용액을 가하여 -10℃에서 30분, 다시 0°-+5℃에서 4시간 교반시킨 뒤에 염화암모늄 포화수용액 500cm3에 부어 넣고 에틸아세테이트로 추출시킨 다음에 유기상을 염화나트륨 포화수용액으로 씻은 후 증발건조시키면 5.56g의 조산물을 얻는다. 융점=250℃
이 조산물을 염화메틸렌/에틸아세테이트(9 : 1)로 용출시키면서 실리카상에서 크로마토그라피 시킨 뒤 에틸아세테이트로부터 재결정시킨다. 융점=215℃
단계 B : 11β-(4-디메틸아미노페닐) 17β-하이드록시 23-메틸(17α)19,21-디노르콜라 4,9,23-트리엔-20-닌-3-온
불활성 기체하에 단계 A의 산물 5g을 메탄올 300cm3과 2N 염산 10cm3와 섞고 20℃에서 15분간 교반한 뒤 300cm3의 염화메틸렌을 가하고 다시 나트륨비카보네이트 0.25M 수용액 300cm3를 가한다. 10분 뒤 전체를 경사하고 염화메틸렌으로 추출시킨 뒤 유기상을 물로 씻고 증발 건조시켜 얻는 4.5g의 조산물을 유와에테르/에틸아세테이트(1 : 1)를 용출액으로 실리카상에서 크로마토그라피 시킨 다음 디이소프로필옥사이드에서 재결정시키면 2.01g의 산물을 얻는다. 융점=185℃
[α]D=＋88.5˚±1.5˚(C=1%클로로포름)
[실시예 9]
11β(4-디메틸아미노페닐) 17β-메톡시 23-메틸(17α)-19,21, 디노르폴라-4,9,23-트리에-20-닌-3-온
불활성 기체하에 칼륨 3차 부틸레이트 4.5g을 무수테트라하이드로 푸란 90cm3에 섞은 현탁액을 -10℃로 냉각시킨 뒤 2-메틸-1-부테-3-닌 10.61cm3를 가하고 -10℃에서 15분간 교반시킨 후 15분에 걸쳐 실시예 7의 단계 A의 산물 4.5g을 가한다. 전체를 -10℃에서 30분간 다시 0℃-+5℃에서 4시간 교반하고 메틸요오드 7.5cm3를 가한 뒤 얼음중탕에서 30분간 유지시킨 다음 0.1N 염산 500cm3에 부어 넣고 상온에서 30분간 교반시킨 후에 에틸아세테이트로 추출하여 유기상을 나트륨 비카보네이트의 포화수용액으로 다시 염화나트륨 포화수용액으로 씻은 뒤 용매를 증발시킨 잔사를 염화메틸렌/에틸아세테이트(95 : 5)를 용출액으로 실리카상에서 크로카토그라피 시키면 2.7g의 산물을 얻는다. 이는 메탄올부터 재결정된다. 융점=105℃
[실시예 10]
21-클로로 17β-하이드록시 11β(4-디메틸아미노페닐)(17α)19-노르프레그나-4,9-디엔-20-닌 3-온
단계 A : 21-클로로 3,3[1,2-에탄디일비스(옥시)] 11β(4-디메틸아미노페닐)(17α)19-노르프렌-9-녠 20-닌 5α, 17β-디올
리튬 유도체의 제조
불활성 기체하에서 헥산 중의 부틸륨 1M 용액 77.5cm3을 무수에틸에테르 310cm3와 혼합하여 0˚∼5℃로 냉각시키고 무수에틸에테르 28cm3중의 트리클로로 에틸렌 7cm3의 용액을 가한다. 전체를 20℃에서 1시간 동안 교반한다.
응축
위에서 얻은 혼합물을 0˚-+5℃로 식힌 뒤 30분에 걸쳐 실시예 7의 단계 A의 생성물 7g과 테트라하이드로푸란 70cm3의 용액을 적가하고 0˚-+5℃에서 30분간 교반한 뒤 20℃로 되게 한 후 염화암모튬 포화수 용액에 천천히 부어 넣고 경사한 다음 염화메틸렌으로 추출하여 유기상을 물로 씻고 용매를 증발시켜 얻은 8.5g의 조산물(융점=220℃)을 디이소프로필 옥사이드 42.5cm3중에 가한 다음 30분간 교반 후에 분리시켜 6.38g의 산물을 얻는다. 융점=230℃
이 산물은 벤젠/에틸아세테이트(7 : 3)를 용축액으로 하는 실리카상으로 크로마토그라피에 의해 정화된다. 이를 염화메틸렌에 용해시키고 디이소프로필 옥사이드를 가하면 결정형 생성물이 얻어진다. 융점=240℃
[α]D=-83.5°±1.5°(C=1% 클로로포름)
단계 B : 21-클로로 17β-하이드록시 11β(4-디메틸아미노페닐)(17α) 19-노르프레그나-4,9-디엔-20-닌-3-온
불활성 기체하에 앞 단계의 산물 6.38g과 95% 에탄올 191.4cm3를 혼합하고 2N 염산 15cm3를 가한 뒤 1시간 동안 교반한 후 염화메틸렌 300cm3, 다음에 0.25M 나트륨 비카보네이트 수용액 200cm3를 가한다. 전체를 경사시키고 염화메틸렌으로 추출한 뒤 유기상을 물로 씻고 용매를 증발시켜 얻은 6g의 조산물을 벤젠/에틸아세테이드(7 : 3)로 용출시키면서 크로마토그라피 시켜서 3.95g의 산물을 얻는다. 이는 에틸아세테이트로부터 결정화된다. 융점=240℃
[α]D=＋111°±2°(C=1% 클로로포름)
[실시예 11]
21-클로로 17β-하이드록시 11β-(4-디메틸아미노페닐)(17α) 19-노르프레그나 4,9-디엔-20-닌-3-온 N-옥사이드
불활성기체 중에서 실시예 10의 생성물 1.2g을 염화메틸렌 24cm3와 섞고 0℃+5℃로 냉각시킨 뒤 메타클로로페르벤조산 0.54g과 염화메틸렌 10.8cm3의 혼합물을 가한 후 0˚-+5℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음 이를 나트륨티오설페이트 0.2N 용액에 부어 넣고 염화메틸렌으로 추출하여 유기상을 나트륨 비카보네이트 포화수용액으로, 다시 물로 씻고 용매를 증발시켜 얻은 1.3g의 조산물을 염화메틸렌/메탄올(7 : 3)으로 용출시키면서 실리카상에서 크로마토그라피하여 1.15g의 산물을 얻는다.
[α]D=＋47.5±2.5°(C=0.7% 클로로포름)
[실시예 12]
21-클로로 9α-10α-에폭시 17β-하이드록시 11β-(4-디메틸아미노페닐)(17α) 19-노르프렌-4-넨-20-닌-3-온 N-옥사이드
실시예 10의 산물 1.18g을 염화메틸렌 23.6cm3에 녹이고 0°-+5℃로 식힌 뒤 15분에 걸쳐 염화메틸렌 23.4cm3과 메타클로로 페르벤조산 1.17g(85%)을 가한 뒤 20℃에서 2시간 동안 교반시키고 다시 메타클로로페르벤조산 0.117g을 가한 후에 1시간 교반한 뒤 나트륨 티오설페이트0.2N 용액에 부어 넣고 염화메틸렌으로 추출하여 유기상을 나트륨비카보네이트로, 다음에 물로 씻고 증발 건조시켜 1.14g의 조산물을 얻는다. 융점=220℃
이를 염화메틸렌/메탄올(8 : 2)을 용출액으로 하여 실리카상에서 크로마토그라피시켜 1g의 산물을 얻는다. 융점=270℃
[α]D=＋39.5°±2.5°(C=0.5% 클로로포름)
[실시예 13]
21-클로로 9α-10α-에폭시 17β-하이드록시 11β-(4-디메틸아미노페닐)(17α) 19-노르 프렌-4-넨-20-닌-3-온
불활성 기체하에 실시예 12의 산물 0.63g을 초산 6.3cm3와 섞고 트리페닐포스핀 0.34g을 가한 뒤 상온에서 45분간 교반 후 물에 부어 넣고 염화메틸렌으로 추출하여 유기상을 물로 씻은 다음 용매를 증발시켜 얻은 0.9g의 산물을 유화에테르/에틸아세테이트(1 : 1)로 용출시키면서 크로마토그라피 시킨다. 이로부터 얻은 산물을 염화메틸렌/이소프로필에테르로부터 재결정시키면 0.346g의 산물을 얻는다. 융점=265℃
[α]D=＋45˚±2˚(C=0.8% 클로로포름)
[실시예 14]
17β-하이드록시 11β-(4-디메틸아미노페닐) 21-페닐(17a) 19-노르-프레그나-4,9-디엔-20-닌-3-온
단계 A : 21-페닐 3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)] 11β-(4-디메틸아미노페닐) 15α-17β-디하이드록시(17α) 19-노르-프렌-9-넨-20-닌
불활성 기체하에 칼륨 3차 부틸레이트 4.17g을 무수테트라하이드로푸란 83cm3와 혼합하고 5분간 교반시킨 뒤 -10℃로 냉각시키고 페닐아세틸렌 4.5cm3를 적가한다. 이 현탁액을 5분간 교반시키고 실시예 7의 단계 A의 생성물 4.17g과 무수테트라하이드로푸란 41cm3의 용액을 적가한다. 그 온도를 ℃로하고 1시간 후 위의 혼합물을 염화암모늄의 포화용액에 부어 넣은 뒤 에테르로 추출시켜 유기상을 염화나트륨 포화수용액으로 씻고 농축 건조시켜 얻은 4.7g의 생성물을 염화메틸렌/아세톤(95 : 5)을 용출액으로 실리카상에서 크로카토그라피시켜 3.71g의 생성물을 얻는다. 융점=168℃
[α]D=-119.5˚±2˚(C=1% 클로로포름)
단계 B : 17β-하이드록시 11β-(4-디메틸아미노페닐) 21-페닐(17α) 19-노르-프레그나-4,9-디엔-20-닌-3-온
전 단계의 산물 3.49g을 메탄올 68cm3에 용해시키고 2N 염산 6.3cm3를 가한 뒤 30분간 교반 후에 에틸에테르 180cm3와 나트륨 비카보네이트 0.25M 용액 90cm3의 혼합물에 부어 넣은 다음 5분간 교반시킨 후 경사하고 에테르로 추출하여 유기상을 나트륨 비카보네이트 0.25M 용액, 다시 염화나트륨 포화용액으로 씻은 뒤 얻은 4.35g의 산물을 염화메틸렌/아세톤(95 : 5)을 용출액으로 실리카상에서 크로마토그라피하여 이소프로필에테르로부터의 결정화 후에 2.13g의 원하는 산물을 얻는다.
[α]D=＋22.5˚±1˚(C=1% 클로로포름)
[실시예 15]
17β-하이드록시 11β-(4-디메틸아미노페닐) 17α-(프로파-1,2-디에닐) 에스트라-4,9-디엔-3-온
단계 A : 11β-(4-디메틸아미노페닐) 3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)] 17α-프로파-1,2-디에닐)에스트-9-렌-5α-17β-디올과 11β-(4-디메틸아미노페닐) 3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)] 17α-(프로-2-피닐) 에스트-9-렌-5α-17β-디올
리튬 유도체의 제조
0˚-+5℃에서 무수테트라하이드로푸란 50cm3중에 알렌이 2.1g 흡수될 때까지 불어 넣고 -70℃로 냉각시킨 뒤 15분에 걸쳐 헥산 중의 부틸리튬 1.3M 용액 23.9cm3를 가한 혼합물을 -70℃에서 15분간 혼합시킨다.
응축
위에서 얻은 리튬 유도체 용액에 25분에 걸쳐 -70℃에서 실시예 7의 단계 A의 산물 3.5g과 무수테트라하이드로푸란 35cm3의 용액을 가하고 -70℃ 1시간 교반한 뒤 염화암모튬 포화수용액에 부어 넣은 후 에테르로 추출하고 유기상을 염화나트륨 포화용액으로 씻은 다음 용매를 증발시킨다. 이에서 얻은 3.4g의 산물을 유화에테르/에틸아세테이트(1 : 1)를 용출액으로 실리카에서 크로마토그라피 시킨다. 이로부터
a) 17α-(프로파-1,2-디에닐) 이성체 1.73g 융점=178℃
[α]D=-32°±2°(C=0.7% 클로로포름)
b) 17α-(프로-2-피닐) 이성체 1.5g 융점=150℃
[α]D=-15°±2°(C=0.9% 클로로포름)이 얻어진다.
단계 B : 17β-하이드록시- 11β-(4-디메틸아미노페닐) 17α-(프로파-1,2-디에닐) 에스트라-4,9-디엔-3-온
불활성 기체하에 단계 A의 산물인 17α-(프로파-1,2-디에닐) 이성체 1.73%, 95% 에탄올 51.8cm3, 그리고 2N 염산 3.5cm3를 혼합하고 20℃에서 1시간 동안 교반한 뒤 염화메틸렌 50cm3를 가한 후 나트륨 비카보네이트 0.25M 용액 50cm3를 가한다. 이를 경사하고 용매를 증발시켜 얻은 1.51g의 산물을 염화메틸렌 10cm3중에 용해시키고 가열한 다음 이소프로필에테르 15cm3를 가한 후 농축시켜 얻은 1.23g의 산물을 유리시키고 다시 염화메틸렌/이소프로필에테르 혼합물로부터 결정화시켜 융점=228℃인 1.11g의 생성물을 얻는다.
[α]D=＋139.5°±3°(C=0.8% 클로로포름)
[실시예 16]
17β-하이드록시 11β-(4-디메틸아미노페닐) 17α-(프로-2-피닐) 에스트라-4,9-디엔-3-온
실시예 15의 단계 A의 생성물인 17α-(프로-2-피닐) 이성체 0.94g을 95% 에탄올 28.2cm3및 2N 염산 2cm3와 혼합하고 1시간 동안 20℃에서 교반시킨 후 염화메틸렌 50cm3와 나트륨 비카보테이트 0.25M 용액 50cm3를 가하고 5분간 교반한 뒤 경사하고 염화메틸렌으로 추출한 다음 유기상을 물로 씻고 용매를 증발시킨다. 얻어진 생성물을 유화에테르/에틸아세테이트(1 : 1)를 용출액으로 실리카상에서 크로마토그라피 시키면 0.42g의 무정형 생성물을 얻는다.
[α]D=＋143°±3°(C=0.8% 클로로포름)
[실시예 17]
17α-에티닐 17β-하이드록시 11β-(4-디메틸아미노페닐) 에스트라 4,9-디엔-3-온
단계 A : 17β-시아노 11β-(4-디메틸아미노페닐) 3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)] 17α-트리메틸실릴(옥시) 에스트-9-렌-5α-올
상온에서 불활성 기체하에(4-디메틸아미노페닐) 마그네슘브롬 18m/몰과 무수테트라하이드로푸란의 용액을 구리브롬/디메틸설파이드 착염 2.05g과 무수하이드로푸란 10cm3의 현탁액에 가하고 전체를 20분간 교반한 뒤 무수트리에틸아민 20cm3를 가한 다음 17β-시아노 17α-(트리메틸실릴옥시) 3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)] 5α-10α-에폭시에스트-9(11)렌 0.95g과 무수테트라 하이드로푸란의 용액을 가한 후 상온에서 15시간 교반한 뒤 염화암모늄 포화용액 50cm3에 부어 넣고 경사한 뒤 에테르로 추출하여 유기상을 물로 씻고 용매를 증발시킨다. 그 잔사를 벤젠/에틸아세테이트(8 : 2)를 용출액으로 실리카상에서 크로마토그라피하여 1.1g의 원하는 산물을 얻는다. 이는 다시 이소프로필 에테르로부터 재결정된다. 융점=247℃
[α]D=-12.5˚(C=1% 클로로포름)
단계 B : 17α-에티닐 3,3-[에탄디일비스(옥시)] 11β-(4-디메틸아미노페닐) 에스트-9-렌-5α-17β-디올
단계 A의 산물 0.8g과 에틸렌디아민 8cm3중에 리튬아세틸리드/에틸렌디아민 착염 1g을 가하고 교반시키면서 ∼50℃에서 1시간 30분간 유지시킨다. 이를 20℃로 식히고 염화암모늄 용액에 부어 넣은 에테르와 염화메틸렌으로 추출한 후 유기상을 건조시키고 용매를 증발시킨다. 그 잔사를 벤젠/에틸아세테이트(7 : 3)를 용출액으로 실리카상에서 크로마토그라피시켜 얻은 산물을 이소프로필에테르로부터 재결정시키면 0.43g의 생성물을 얻는다. 융점=199℃
[α]D=-43°±1.5°(C=1% 클로로포름)
단계 C : 17α-에티닐 17β-하이드록시 11β-(4-디메틸아미노페닐) 에스트라-4,9-디엔-3-온
단계 B의 산물 0.25g과 메탄올 6cm3를 2N 염산 1cm3에 가하고 20℃에서 40분간 교반시킨 뒤 1N 수산화 나트륨을 함유하는 물에 부어 넣고 에테르로 추출하여 유기상을 건조시키고 용매를 증발시킨다. 그 잔사를 벤젠/에틸아세테이트(7 : 3)를 용출액으로 크로마토그라피 시키면 0.25g의 생성물을 얻는다.
분 석 : C28H33NO2(415.54)
계산치 : C% 80.92 H% 8.00 N% 3.37
측정치 : 80.7 8.1 3.1
[실시예 18]
17α-에티닐 17β-하이드록시 11β-(4-디메틸아미노페닐) 에스트라 4,9-디엔-3-온
단계 A : 11β-(4-디메틸아미노페닐) 3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)] 5α-17β-디하이드록시 17-에티닐 에스트-9-렌
실시예 7의 단계 A에서 얻은 생성물 6g을 테트라하이드로푸란 180cm3에 용해시키고 리튬아세틸리드/에틸렌디아민 착염 12.25g을 가한 뒤 온도를 55℃로 하고 4시간 동안 교반시킨 다음 냉각시킨 뒤 염화암모늄 포화용액 600cm3에 부어 넣는다. 이를 에테르로 추출하고 유기상을 염화나트륨 포화용액으로 씻은 후 용매를 증발시킨다. 그 잔사를 벤젠/에틸아세테이트(7 : 3)를 용출액으로 하여 크로마토그라피시켜 얻은 4.5g의 산물을 염화메틸렌/디이소프로필옥사이드로부터 재결정시킨다. 융점=202℃
[α]D=-47.5˚±1.5˚(C=1% 클로로포름)
단계 B : 17α-에티닐 17β-하이드록시 11β-(4-디메틸아미노페닐) 에스트라 4,9-디엔-3-온
단계 A의 산물 2g을 95% 에탄올 50cm3과 혼합한 현탁액에 2N 염산 5cm3를 가하고 20℃에서 1시간 교반시킨 뒤 에틸에테르 100cm3, 다음에 나트륨 비카보네이트 0.25M 용액 100cm3를 가한다. 이를 경사하고 에테르로 추출한 뒤 유기상으로 염화나트륨 포화용액으로 씻은 후 증발 건조시킨 잔사를 유화에테르/에틸아세테이트(6 : 4)를 용출액으로 실리카상에서 크로마토그라피 시키면 1.52g의 생성물을 얻는다. 이는 다시 디이소프로필옥사이드에서 재결정된다. 융점=172℃
[α]D=＋182˚±2.5˚(C=1% 클로로포름)
[실시예 19]
17β-하이드록시 11β-(3-디메틸아미노페닐) 17α-(프로-1-피닐) 에스트-4,9-디엔-3-온
단계 A : 11β-(3-디메틸아미노페닐) 3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)] 17α-(프로-1-피닐) 에스트-9-렌-5α-17β-디올
마그네슘 유도체의 제조
불활성 기체하에 마그네슘 1.46g과 무수테트라하이드로푸란 5cm3를 섞고 45분에 걸쳐 50℃에서 메타브로모 디메틸아닐린 10g과 무수테트라 하이드로푸란 45cm3을 가한다. 이를 1시간 동안 교반시켜 원하는 마그네슘 유도체 0.95M 용액을 얻는다.
용축
불활성 기체하에 3,3-[1,2-에틸렌디옥시비스(옥시)] 17α-(프로-1-피닐) 에스트-9(11)-렌-5α-10α-에폭시 17β-올 3.7g과 무수테트라하이드로푸란 74cm3, 그리고 염화구리 99mg을 섞은 뒤 0˚-+5℃로 냉각시킨 후 30분에 결쳐 위에서 얻은 유도체 용액 42.2cm3를 가한다. 이를 0˚-+5℃에서 30분간 교반시키고 염화암모늄 포화수 용액에 부어 넣은 뒤 에테르로 추출시켜 유기상을 염화나트륨 수용액으로 씻고 용매를 증발시킨다. 그 잔사를 염화메틸렌/아세톤(9 : 1)을 용출액으로 실리카상에서 용출시켜 3.5g의 원하는 산물을 얻는다. 융점=262℃
[α]D=-64˚±1.5˚(C=1% 클로로포름)
이에 해당되는 5βOH 이성체 0.66g이 또한 유리된다. 융점=210℃
[α]D=＋32.5˚±1˚(C=0.8% 클로로포름)
단계 B : 17β-하이드록시 11β-(3-디메틸아미노페닐) 17α-(프로-1-피닐) 에스트라 4,9-디엔-3-온
단계 A의 산물 3.3g을 메탄올 100cm3와 섞고 0°-+5℃로 식힌 뒤 2N 염산 10cm3를 가한 후 0°-+5℃에서 1시간 교반하고 디에틸옥사이드 200cm3를 가한 다음 나트륨 비카보네이트 0.25M 용액 200cm3를 가한다. 이를 5분간 교반시키고 경사한 뒤 디에틸옥사이드로 추출하여 유기상을 염화나트륨 포화용액으로 씻고 용매를 증발시킨다. 그 잔사를 벤젠/에틸아세테이트(7 : 3)를 용출액으로 실리카상에서 크로마토그라피 시키면 1.43g의 생성물을 얻는다.
[α]D=＋43˚±2.5˚(C=1% 클로로포름)
[실시예 20]
17β-하이드록시 11β-(4-디메틸아미노페닐) 17α-(프로-1-피닐) 에스트라 4,9-디엔-3-온 N-옥사이드
실시예 4의 생성물 1.5g을 염화메틸렌 30cm3과 섞고 0°-+5℃로 식힌 뒤 10분에 걸쳐 메타클로로페르벤조산(85%) 0.71g과 염화메틸렌 14.2cm3를 가한다. 이를 0°-+5℃에서 1시간 교반시킨 뒤 나트륨 티오설페이트 0.2N 용액 100cm3에 부어 넣고 경사한 후 염화메틸렌으로 추출하여 유기상을 나트륨 비카보네이트 0.5M 용액으로 씻고 용매를 증발시킨다. 그 잔사를 염화메틸렌 20cm3에 용해키시키고 디이소프로필옥사이드 20cm3를 가하면 결정화가 시작된다. 이로부터 1.4g의 생성물이 얻어진다. 융점 =210℃ [α]D=＋73.5˚±2˚(C=1 % 클로로포름)
[실시예 21]
11β-(4-디메틸아미노페닐) 17β-하이드록시-에스트라 4,9-디엔-3-온
실시예 7의 단계 A의 산물 1g을 10%물을 함유하는 테드라 하이드로푸란 20cm3와 혼합시키고 나트륨보로하이드라이드 106mg을 가한 뒤 1시간 교반시킨 후 물 200cm3에 부어넣고 염화 메틸렌으로 추출하여 유기상을 염화나트륨 포화용액으로 씻고 용매를 증발시켜 1.3g의 5α-17β-디하이드록시화물을 얻는다. 이 생성물 0.63g을 메탄올 12cm3와 2N 염산 2.4cm3에 도입하고 1시간 30분간 상온에서 교반한 뒤 나트륨 비카보네이트 용액에 부어넣고 에테르로 추출하여 유기상을 염화나트륨 포화용액으로 씻고 용매를 증발시킨 잔사를 유화에테르/에틸아세테이트(6 : 4)를 용출액으로 실리카상에서 크로마토그라피시켜 얻은 잔사물을 다시 유화에테르중에서 적정시키면 0.38g의 생성물을 얻는다.
융점=130℃ [α]D=＋277˚±5˚(C=0.5% 클로로포름)
[실시예 22]
17β-하이드록시 11β-(4-디메틸아미노페닐) 17α-(프로-2-페닐) 에스트라 4,9-디엔-3-온
단계 A : 3,3 [1,2-에탄디일비스(옥시)] 11β-(4-디메틸아미노 페닐) 17α-(프로-2-페닐) 에스트-9-렌 5α-17β-디올
에테르중의 알릴마그네슘 0.7M 용액 55.5cm3중에 20℃에서 15분에 걸쳐 실시예 7의 단계 A의 산물 3.5g과 테트라하이드로푸란 35cm3의 용액을 가하고 1시간동안 20℃에서 교반한 뒤 염화암모늄 포화 수용액중에 붓고 에테르로 추출하여 유기상을 염화나트륨 포화 수용액으로 씻은 뒤 용매를 증발시킨 잔사를 염화메틸렌 10cm3에 용해시키고 여기에 디이소프로필옥사이드 15cm3를 가한 다음 농축시킨다. 형성된 결정을 분리하고 디이소프로필 옥사이드로 씻어 건조시키면 2.76g의 원하는 생성물이 얻어진다.
융점=198℃
분 석 : C31H43N4(493.69)
계산치 : C% 74.42 H% 8.78 N% 2.83
측정치 : 74.0 8.7 2.9
단계 B : 17β-하이드록시 11β-(4-디메틸아미노 페닐) 17α-(프로-2-페닐) 에스트라 4,9-디엔-3-온
단계 A의 산물 2.2g을 에탄올 66cm3과 현탁액으로 되게한 후 2N 염산 4.5cm3을 가하고 20℃에서 30분간 교반한 뒤 디에틸 옥사이드 132cm3, 이어 나트륨 비카보네이트 0.25M 수용액 132cm3를 가한다. 이를 경사하고 디에틸옥사이드로 추출하여 염화나트륨 포화수용액으로 씻고 용매를 증발시킨다. 그 잔사를 벤젠/에틸아세테이트(7 : 3)를 용출액으로 실리카상에서 크로마토그라피 시킨 뒤 디이소프로필옥사이드 15cm3와 염화메틸렌 7.5cm3로 잡고 농축시킨다. 이를 분리하고 얻어진 결정을 디이소프로필옥사이드로 씻으면 1.365g의 생성물이 얻어진다. 융점=182℃ [α]D=＋206.5˚±3˚(C=1% 클로로포름)
[실시예 23]
17β-하이드록시 11β-4-(N,N-디메틸아미노메틸) 페닐 17α-(프로-1-피닐) 에스트라 4,9-디엔-3-온
단계 A : 3,3[1,2-에탄디일비스(옥시)] 11β-[4-N,N-디메틸아미노메틸)페닐] 17α-(프로-1-피닐) 에스트-9-렌-5α-17β-디올
마그네슘 유도체의 제조
불활성 기체하에 마그네슘 5.5g과 무수테트라하이드로푸란 10cm3를 혼합하고 1시간 30분에 걸쳐 45℃∼50℃에서 4-(N,N-디메틸 아미노메틸) 브로모벤젠 42.8g과 무수테르라하이드로푸란 190cm3를 가한다. 디브로도 에란의 첨가로 반응이 계시된다. 이를 1시간 동안 교반시키면 마그네슘 유도체의 0.85M 용액이 얻어진다.
에폭사이드에의 첨가
불활성 기체하에 3,3-[1,2-에탄 디일 비스(옥시)] 17α-(프로-1-피닐) 에스트-9(11)-렌-5α-10α-에폭시 17β-을 10g, 무수테르라하이드로푸란 200cm3, 그리고 염화구리 0.27g을 혼합하고 0°-+5℃로 냉각시킨 뒤 1시간에 걸쳐 위에서 얻은 마그네슘유도체용액 127cm3를 도입시킨다. 이를 15분간 교반하고 염화암모늄 포화 수용액에 부은 뒤 에테르로 추출하여 유기상을 염화나트륨 포화 수용액으로 씻고 용매를 증발시킨다. 잔사를 염화메틸렌/메탄올(9 : 1) (1/1000의 트리에틸아민 함유)를 용출액으로 실리카상에서 크로마토그라피 시켜 얻은 10.1g의 생성물을 염화메틸렌에 용해시키고 수 cm3의 메탄올, 다음에 디이소프로필 옥사이드를 가하여 결정화시킨다. 농축시킨 뒤 6시간동안 방치후에 얻어지는 산물을 분리하여 7.37g의 원하는 생성물을 얻는다. 융점=186℃ [α]D=-63˚±2.5˚(C=0.5% 클로로포름)
단계 B : 17β-하이드록시 11β-[4-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐] 17α-(프로-1-피닐) 에스트라 4,9-디엔-3-온
불활성 기체하에 단계 A의 산물 7.37g을 메탄올 147.4cm3과 2N 염산 15cm3에 혼합시킨 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반시키고 디에틸옥사이드 300cm3와 나트륨디카보네이트의 0.25M 수용액 300cm3를 가한 뒤 경사하여 디에틸옥사이드로 추출하고 유기상을 염화나트륨 포화용액으로 씻은 다음 용매를 증발시켜얻은 생성물을 디이소프로필 옥사이드와 염화메틸렌의 혼합물에 용해시킴으로써 재결정시킨 뒤 용액을 농축시킨 후 방치하여 형성된 결정을 유리건조시키면 3.74g의 원하는 생성물을 얻는다.
융점=190℃ [α]D=＋84.5°±2°(C=0.8% 클로로포름)
[실시예 24]
17β-하이드록시 11β-(4-피롤리디닐 페닐) 17α-(프로-1-피닐) 에스트라 4,9-디엔-3-온
단계 A : 3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)] 11β-(4-피롤리디닐페닐) 17α-(프로-1-피닐) 에스트-9-5α-17β-디올
마그네슘 유도체의 제조
마그네슘 4g과 무수테트라아히드로 푸란 10cm3를 섞고 1시간에 걸쳐 45°∼50℃에서 4-피롤리디닐브로모벤젠 34g과 무수테트라 하이드로푸란 140cm3를 가한다. 디브로모에탄의 첨가로 반응이 개시되며 원하는 마그네슘 유도체 1M 용액이 얻어진다.
에폭 사이드 상에의 응축
불활성 기체하에서 3,3-[1,2-에탄 디일비스(옥시)] 5α-10α-에폭시 17α-(프로-1-피닐) 에스트-9(11)-렌-17β-올 8g, 무수 테트라 하이드로푸란 160cm3, 그리고 염화구리 216mg을 혼합하여 0˚-+5℃로 냉각시키고 1시간 30분에 걸쳐 위에서 얻은 유도체 86.4cm3를 도입시킨다. 전체를 1시간 동안 교반하고 염화암모늄 포화수용액에 부은 뒤 디에틸옥사이드로 추출하여 유기상을 염화암모늄 포화용액으로 씻고 다시 염화나트륨 포화용액으로 씻은 뒤 용매를 증발시킨 후 잔사를 염화메틸렌/아세톤(95 : 5)을 용출액으로 실리카상에서 크로마토그라피시켜 8.3g의 생성물을 얻는다. 이는 염화메틸렌/이소프로필 에테르 혼합물로부터 재결정된다.
융점=185℃ [α]D=-67˚±1.5˚(C=1% 클로로포름)
단계 B : 17β-하이드록시 11β-(4-피롤리디닐페닐) 17α-(프로-1-피닐) 에스트라 4,9-디엔-3-온
단계 A의 산물 6.4g의 메탄올 128cm3에 용해시키고 2N 염산 13cm3를 가한 뒤 20℃에서 1시간 교반하고 디에틸옥사이드 256cm3와 나트륨비카보네이트 0.25M 수용액 256cm3를 가한다. 이를 경사하고 디에틸옥사이드로 추출한 뒤 유기상을 나트륨비카보네이트 0.25M 수용액으로 씻고 다시 염화나트륨 수용액으로 씻은 후 용매를 증발시킨다. 그 잔사를 유화에테르/에틸아세테이트(1 : 1)를 용출액으로 실리카상에서 크로마토그라피하여 5.25g의 생성물을 얻는다. 이는 염화메틸렌/디이소프로필 옥사이드로부터 재결정된다.
융점=190℃ [α]D=＋120˚±2.5˚(C=1.2% 클로로포름)
[실시예 25]
17β-하이드록시 11β-(4-디메틸아미노페닐) 17α-에테닐에스트라 4,9-디엔-3-온
단계 A : 3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)] 11β-(4-디메틸 아미노페닐) 17α-에테닐에스트-9-렌-5α-17β-디올
실시예 17의 단계 B의 산물 3g을 무수피리딘 60cm3와 섞고 칼슘 탄산염상의 5% 팔라듐 0.6g을 도입한 뒤 수소를 상온에서 1시간 동안 불어넣는다. 촉매를 분리하고 여액을 증발건조시킨 후 잔사를 톨루엔으로 잡고 다시 증발건조시킨다. 이로써 2.94g의 원하는 생성물이 얻어진다. 융점=181℃ 이는 염화메틸렌/디이소 프로필 옥사이드로부터 재결정될 수 있다.
융점=182℃ [α]D=-6.5˚±2˚(C=0.7% 클로로포름)
단계 B : 17β-하이드록시 11β-(4-디메틸아미노페닐) 17α-에테닐-에스트라 4,9-디엔-3-온
단계 A에서의 산물 2.94g을 메탄올 60cm3와 혼합하고 2N 염산 6.2cm3를 가한 뒤 20℃에서 1시간 교반시킨 후 에테르 120cm3와 나트륨 비카보네이트 0.25M 수용액 120cm3를 가하고 10분간 교반시킨 다음 경사하여 에테르로 추출한다. 유기상을 나트륨 비카보네이트 0.25M 수용액으로, 다시 염화나트륨 포화수용액으로 씻어 건조시키고 용매를 증발시켜서 얻은 2.65g의 산물을 벤젠/메틸아세테이트(7 : 3)를 용출액으로 실리카 상에서 크로마토그라피시킨 다음 디이소프로필옥사이드/염화메틸렌에서 재결정 시킴으로써 1.51g의 생성물을 얻는다.
융점=150℃ [α]D=＋243˚±3˚(C=0.8% 클로로포름)
[실시예 26]
17β-하이드록시 11β-(4-디에틸아미노 페닐) 17α-(프로-1-피닐) 에스트라 4,9-디엔-3-온
단계 A : 3,3-[1,2-에탄 디일비스(옥시)] 11β-(4-디에틸아미노페닐) 17α-(프로-1-피닐) 에스트-9-렌-5α-17β-디올
마그네슘유도체의제조
불활성 기체하에서 마그네슘 3.9g을 테트라하이드로푸란 10cm3와 섞고 4-(N,N-디에틸아미노) 브로모벤젠 34.2g과 테트라 하이드로푸란 110cm3를 적가하면 마그네슘유도체 1M용액이 얻어진다.
응축
3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)] 5α-10α-에폭시 17α-(프로-1-피닐) 에스트-9(11)렌 17β-올 7.4g을 무수테트라하이드로 푸란 150cm3에 용해시키고 염화구리 0.25g을 가한다. 이를 0℃-+5℃에서 교반시키고 앞에서 만든 유도체 80cm3를 가한 뒤 20℃에서 17시간동안 교반시킨 후 염화암모늄 수용액에 부어 넣고 에테르로 추출하여 유기상을 나트륨 비카보네이트 수용액으로 씻고 용매를 증발시킨다. 그 잔사를 유화에테르로 반죽으로 한 다음 에테르 중에서 활성탄으로 처리한 뒤 이소프로필에테으로부터 재 결정시키면 4g의 생성물이 얻어진다. [α]D=-61˚±2.5˚(C=0.7% 클로로포름)
단계 B : 17β-하이드록시 11β-(4-디에틸아미노페닐) 17α-(프로-1-피닐) 에스트라 4,9-디엔-3-온
단계 A에서 얻은 산물 3.12g과 메탄올 45cm3의 용액에 2N 염산 8cm3를 가하고 20℃에서 15분간 교반한 뒤 물에 붓고 2N 수산화나트륨으로 중성화 시킨 다음 염화메틸렌으로 추출한 후 용매를 증발시킨다 잔사를 벤젠/에틸아세테이트(1 : 1)를 용출액으로 실리카 상에서 크로마토그라피하여 1.34g의 산물을 얻는다.
[α]D=＋144.5°±3°(C=0.8% 클로로포름)
분 석 : C31H39NO2(457.63)
계산치 : C% 81.36 H% 8.59 N% 3.06
측정치 : 81.7 8.8 2.09
[실시예 27]
17β-하이드록시 11β-[4-[메틸(3-메틸부틸)아미노]페닐) 17α-(프로-1-피닐)에스트라 4,9-디엔-3-온
단계 A : 3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)] 11β-[4-[메틸(3-메틸부틸)아미노]페닐] 17α-(프로-1-피닐)에스트-9-렌 5α-17β-디올
마그네슘 유도체의 제조
마그네슘 4.12g과 테트라하이드로푸란 10cm3를 혼합하고 수 cm3의 N-메틸 N-(3-메틸부틸) 4-벤젠아민과 테트라하이드로 푸란 용액을 도입시킨다. 1,2-디브로모에탄 0.2cm3의 첨가로 반응이 개시된다. 다음에 40분에 걸쳐 무수테트라하이드로푸란 중의 N-메틸 N-(3-메틸부틸) 4-브로모벤젠아민(90cm3중의 32.6g)용액에 가한다. 이를 상온으로 되게한 뒤 1시간 교반시키면 마그네슘유도체 0.9M 용액이 얻어진다.
응축
3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시)] 5α-10α-에폭시 17α-(프로-1-피닐)에스트-9(11)렌 17β-올 8g을 무수테트라하이드로푸란 90cm3및 염화구리 3.77g과 혼합하고 이를 ＋5℃에서 20분간 교반시킨 뒤위에서 얻은 유도체용액 100cm3을 가한다. 이를 염화암모늄 수용액에 부어넣고 에테르와 트리에틸아민으로 추출시킨 다음 다시 염화메탈렌과 트리에틸아민으로 추출시킨다. 결합된 유기상을 염화나트륨 포화용액으로 씻고 증발건조시켜 31.2g의 산물을 얻는다. 이는 염화메탈렌/아세톤/트리에틸아민(96.5 : 4.5 : 0.5)을 용출액으로 하는 실리카상의 크로마토그파리에 의해 정화될 수 있다.
[α]D=-59˚±2.5˚(C=0.7% 클로로포름)
단계 B : 17β-하이드록시 11β-4-[메틸(3-메틸부틸)아미노페닐]17α-(프로-1-피닐)에스트라 4,9-디엔-3-온
단계 A의 산물 26g을 메탄올 200cm3에 용해시키고 2N 염산 52cm3를 가한 후 1시간의 교반후에 나트륨 비카보네이트 수용액에 부어넣고 에테르, 다음에 염화메틸렌으로 추출하여 유기상을 염화나트륨 포화수용액으로 씻은 뒤 용매를 증발시킨다. 이외 생성물을 톨루엔/에틸 아세테이트(92 : 8)를 용출액으로 실리카상에서 크로마토그라피하여 3.23g의 생성물을 얻는다.
[α]D=＋125˚±3.5˚(C=0.6% 클로로포름)
분 석 : C33H43NO2(485.71)
계산치 : C% 81.6 H% 8.92 N% 2.88
측정치 : 81.4 9.0 2.7
[실시예 28]
17β-하이드록시 11β-[4-(N,N-디메틸아미노에틸티오)페닐] 17α-(프로-1-피닐)에스트라 4,9-디엔-3-온
단계 A : 3,3[1,2-에탄디일비스(옥시)] 11β-[4-(N,N-디메틸아미노에틸티오)페닐] 17α-(프로-1-피닐) 에스터-9-렌 5α-17β-디올
마그네슘 유도체의 제조
마그네슘 2g과 무수테트라 하이드로 푸란 15cm3를 혼합하고 45분에 걸쳐 56℃로 상승되게 놓아 둔 후 4-(N,N-디메틸아미노 에틸티오)1-브로모벤젠 20g과 무수테트라 하이드로 푸란 40cm3의 용액을 가한다. 1,2-디브로모에탄을 첨가함으로써 반응이 개시된다. 전체를 20℃로 되게한 뒤 불활성 기체하에서 45분간 교반하면 마그네슘 유도체 1.05M 용액이 얻어진다.
응축
불활성 기체하에 위에서 얻은 마그네슘 유도체용액 38cm3를 -20℃로 냉각시키고 염화구리 1.730g를 가한 뒤 20분간 교반시키고 나서 3,3-[1,2-에탄디일비스(옥시) [5α-10α-에폭시 17α-(프로-1-피닐)에스트-9(11)렌 17β-올 5g과 무수테트라하이드로푸란 50cm3의 용액을 가한다. 전체를 2시간 45분동안 불활성기체중에서 20℃로 유지시킨 다음 얼음물 600cm3과 염화암모늄 60g의 용액에 부어넣고 45분간 교반시킨 후 경사하고 수용액상을 트리에틸아민과 혼합된 디에틸옥사이드로 추출하여 결합된 유기상을 염화나트륨 포화수용액으로 씻고 용매를 증발시킨다. 그 잔사를 염화메틸렌/아세톤(95 : 5)을 용출액으로 알루미나상에서 크로마토그라피 시키면 10.3g의 원하는 생성물을 얻는다.
I.R. 스펙트럼
3,600cm-1(OH), 2,240cm-1(C≡C), 1,705 및 1,670cm-1(CO와 결합된 CO), 1615 및 1490cm-1(방향폭 결합)에서 흡수
단계 B : 17β-하이드록시 11β-[4-(N,N-디메틸아미노에틸티오)페닐] 17α-(프로-1-피닐)에스트라 4,9-디엔-3-온
불활성 가스하에 단계 A의 산물 10.3g을 메탄올 72cm3과 섞고 2N 염산 20.6cm3를 가한다. 이를 20℃에서 1시간 15분간 교반시킨 후 나트륨 비카보네이트 포화수용액으로 중화시키고 디에틸 옥사이드 200cm3를 가한 뒤 유기상을 염화나트륨 포화수용액으로 씻은 후 농축 건조시킨다. 그 잔사를 염화메틸렌/메탄올(9 : 1)을 용출액으로 실리카상에서 크로마토그라피시켜 3g의 생성물을 얻는다. 이는 디이소프로필옥사이드 내에서 결정화된다. 융점=145℃ [α]D=＋125°±2°(C=1% 클로로포름)
[실시예 29]
11β-(4-디메틸아미노페닐) 17β-하이드록시 21-(트리메틸실릴) (17α) 19-노르프레그나, 4,9-디엔-20-닌-3-온
단계 A : 11β-(4-디메틸아미노페닐) 3,3-(1,2-에탄디일비스(옥시) 21-(트리메틸실릴) (17α)19-노르프렌-9-넨-20-닌 5α-17β-디올
불활성기체하에 테트라하이드로푸란과 에틸마그네슘브롬의 1.6M 용액 13cm3를 무수테트라하이드로푸란 13cm3과 혼합하고 0°-+5℃에서 5분간 교반시킨 뒤 트리메틸실틸아세틸렌 3.4cm3를 적가한다. 온도를 20℃로 다시 오르게 한 뒤 20분간 계속 교반시킨 다음 실시예 7의 단계 A의 생성물 1.12g과 무수테트라하이드로푸란 10cm3의 용액에 적가하고 교반하에 상온에서 16시간 방치한 뒤 염화암모늄 수용액에 부어 넣어 상온에서 10분간 교반뒤에 염화메틸렌으로 추출하여 유기상을 염화나트륨 포화수용액으로 씻고 용매를 증발시킨다. 그 잔사를 유화에테르/에틸아세테이트(6 : 4)를 용출액으로 실리카상에서 크로마토그라피 시켜 600mg의 생성물을 얻는다. [α]D=-76.5˚±3˚(C=0.5% 클로로포름)
단계 B : 11β-(4-디메틸아미노페닐) 17β-하이드록시 21-(트리 메틸실릴) (17α)19-노르프레그나 4,9-디엔-2-닌-3-온
단계 A의 산물 562mg을 메탄올 15cm3및 2N 염산 1cm3와 섞고 상온에서 40분간의 교반 뒤에 나트륨 비카보네이트 수용액중에 부어 넣고 에테르로 추출하여 유기상을 염화나트륨 포화수용액으로 씻은 뒤 용매를 증발시킨다. 그 잔사를 유화에테르/에틸아세테이트(6 : 4)를 용출액으로 실리카상에서 크로마토그라피시켜 364mg의 생성물을 얻는다.
[α]D=＋97.5˚±3˚(C=0.35% 클로로포름)
분 석 : C31H41NO2Si(487.76)
계산치 : C% 76.33 H% 8.47 N% 2.87
측정치 : 76.4 8.7 2.8
[실시예 30]
17β-하이드록시 11β-[4-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐] 17α-(프로-1-피닐)에스트라 4,9-디엔-3-온-N-옥사이드
실시예 23의 산물 1.4g을 염화메틸렌 28cm3에 녹인 뒤 15분에 걸쳐 0°-+5℃에서 메타클로로페르벤조산 0.64g과 염화메틸렌 12.8cm3의 용액을 가한후 1시간의 교반뒤에 나트륨 티오설페이트 0.2N 수용액중에 부어넣고 경사후에 염화메틸렌으로 추출하여 나트륨 비카보네이트 수용액으로 씻은 다음 증발건조시킨다. 그 잔사를 염화메틸렌/메탄올(8 : 2)을 용출액으로 실리카상에서 크로마토그라피시켜 1.28g의 생성물을 얻는다. 형성된 결정을 분리시키고 건조시켜 1.075g의 생성물을 얻는다. 융점 =215℃
[α]D=＋74.5˚±2.5˚(C=0.7% 클로로포름)
[실시예 31]
17β-하이드록시 11β-[4-N,N-디메틸아미노메틸)페닐] 17α-(프로-1-피닐)에스트라 4,9-디엔-3-온 의 헤미 푸말산염
실시예 23에서 얻은 산물 1.44g을 에탄올 2.88cm3과 혼합하고 푸말산 0.378g과 에탄올 4.54cm3의 혼합물을 가한 뒤 60℃에서 30분간 교반후에 20℃로 되게한 후 전체를 교반시킨다. 용매를 증발시킨 다음 그 잔사를 에테르로 잡아 건조시켜 1.70g의 생성물을 얻는다. 융점=160℃
[α]D=＋70.5˚±2.5˚(C=0.8% 클로로포름)
[실시예 32]
17β-하이드록시 11β-[4-(N,N-디프로필아미노)페닐] 17α-(프로-1-피닐)에스트라 4,9-디엔-3-온
단계 A : 3,3-[1,2-에탄 디일비스(옥시)] 11β-[4-N,N-디프로필아미노)페닐] 17α-(프로-1-피닐) 에스트-9-렌 5α-17β-디올
마그네슘 유도체의 제조
불활성기체하에 마그네슘 5g을 무수테트라하이드로푸란 15cm3와 혼합시키고 4-브로모 N,N-디프로필아닐린 52g과 테트라하이드로푸란 110cm3의 용액을 가한 다음 온도를 40℃로 유지하여 원하는 마그네슘 유도체 1.1M 용액을 얻는다.
응축
불활성 기체하에 실시예 7의 단계 A에서 얻은 생성물 5.55g의 용액을 염화구리 200mg과 섞고 0°+5℃에서 교반한 뒤 15분간에 걸쳐 위에서 얻은 마그네슘 유도체용액 50cm3를 가한다. 전체를 20℃에서 1시간동안 교반한 뒤 염화암모늄 포화수용액중에 부어넣고 에테르로 추출하여 유기상을 건조시키고 용매를 증발시킨다. 그 잔사를 톨루엔/에틸아세테이트(7 : 3)를 용출액으로 실리카상에서 크로마토그라피하여 6.3g의 원하는 생성물을 얻는다.
[α]D=-56°±2°(C=0.8% 클로로포름)
분 석 : C35 4H49NO4(547.75)
계산치 : C% 76.74 H% 9.02 N% 2.56
측정치 : 76.6 9.2 2.5
단계 B : 17β-하이드록시 11β-[4-N,N-디프로필아미노)페닐] 17α-(프로-1-피닐) 에스트라 4,9-디엔-3-온
단계 A에서 얻은 산물 5.38g과 메탄올 80cm3의 용액에 2N 염산 10cm3를 가하고 20℃에서 50분간 교반시킨 뒤 N수산화 나트륨으로 중화시킨 다음 용매를 감압 증발시킨 후 잔사를 염화메틸렌으로 잡는다. 유기상은 물로 씻고 용매를 증발시킨 뒤 잔사를 톨루엔/에틸아세테이트(75 : 25)를 용출액으로 실리카 상에서 크로마토그라피시켜 3.81g의 원하는 생성물을 얻는다.
IR 스펙트럼(클로로포름)
3600cm-1(OH), 1654cm-1(C=0), 1610-1595-1558 및 1517cm-1(△4.9＋방향족결합), 2240cm-1(C≡C)에서 흡수 이하의 화합물들은 본 발명에 따른 방법에 의해 얻어질 수 있는 다른 물질들의 보기이다. -11β-[4-(N-에틸 N-메틸아미노)페닐]17β-하이드록시 17α-(프로-1-피닐) 에스트라 4,9-디엔-3-온(융점=174℃; αD=＋149°±2.5(C=1% CHCl3) ; -17β-하이드록시 11β-[N-메틸 2,3-디하이드로 1H-인돌-5-릴] 17α-(프로-1-피닐) 에스트라 4,9-디엔-3-온(융점=176℃, αD=133°±3°(C=0.8% CHCl3) ;-11β-(4-디메틸아미노페닐)3-하이드록시이미노17α-(프로-1-피닐) 에스트라 4,9-디엔-17β-을, 이성체 Z-(융점=260℃, αD=＋141°±3.5°C=0.8% CHCl3) ;-11 β-(4-디메틸아미노페닐) 3-하이드록시이미노 17α-(프로-1-피닐) 에스트라 4,9-디엔-17β-올, 이성체 E, (융점=220℃, αD=＋164°±3.5° C=0.8% CHCl3) ; -17β-하이드록시 11β-(4-피롤리디닐) 17α-(프로-1-피닐) 에스트라 4,9-디엔-3-온 N-옥사이드(융점=220℃ αD=88°±2.5°C=0.75% CHCl3) ; -17β-하이드록시 11β-[4-N-메틸 N-(1-메틸에틸) 마미노페닐] 17α-(프로-1-피닐) 에스트라 4,9-디엔-3-온 αD=＋140°±3.5°C=0.5% CHCl3; -11β-[4-(N,N-디메틸아미노에틸옥시) 페닐] 17β-하이드록시 17α-(프로-1-피닐) 에스트라 4,9-디엔-3-온 N-옥사이드(αD=＋60.5°C=1.2% CHCl3) -17β-하이드록시 11β-[(N-메틸) 2,3-디하이드로 1H-인돌-5-릴] 17α-(프로-1-피닐) 에스트라 4,9-디엔-3-온, -17β N-옥사이드(αD=103°±2.5°, C=0.8% CHCl3) ; -17β-하이드록시 11β-[4-(N-메틸-N-트리메틸실릴메틸) 아미노페닐 17α-(프로-1-피닐) 에스트라 4,9-디엔-3-온, -17β-하이드록시 11β-[4-(N-메틸 N-디메틸아미노에틸) 아미노페닐] 17α-(프로-1-피닐) 에스트라 4,9-디엔-3-온 ; -17β-하이드록시 11β-[4-(N-메틸 피페라진-1-닐) 페닐] 17α-(프로-1-피닐) 에스트라 4,9-디엔-3-온, -17-하이드록시이미노 11β-(4-디메틸아미노페닐) 에스트라 4,9-디엔-3-온 [α]D=＋207°±3.5°(C=1% CHCl3) ; -3(E)-하이드록시이미노 17-하이드록시이미노 11β-(4-디메틸아미노페닐) 에스트라 4,9-디엔-3-온, (αD=195°±3°, C=CHCl3) ; 그리고 -3(Z)-하이드록시이미노 17-11β-(4-디메틸아미노페닐) 에스트라 4,9-디엔-3-온, (αD=＋163°±2.5°, C=0.6% CHCl3)
약리학적 연구
호르몬 수용체에 대한 화합물의 활성의 연구
쥐 콩팥의 미네랄 로코티코이드 수용체
무게 140∼160g인 수컷의 스프라그-돌레이 EOPS 쥐들의 부신선을 4∼8일 전에 미리 제거한 뒤 죽이고서 그 신장들을 트리스 10mM, 삭카로즈 0.25M과 완충액(pH7.4) 50ml에 넣고 다시 이를 꺼낸 뒤 0℃에서 포터 폴리테트라 플루오로에틸렌 유리를 써서 분해 균질화시킨다(3ml 완충액에 대해 1g의 조직).
이를 0℃에서 800g으로 10분간 원심 분리시킨다. 글루 코코티코이드 수용체상의 분해된 알도스테론의 고착을 제거하기 위해 글로 코코티코이드 수용체에 부착된 11β, 17β-디하이드록시 21-메틸프레그나 1, 4, 6-트리에-20-닌-3-온 스테로이드를 최종농도 10-6M로 부유액과 혼합시킨다. 이를 0 ℃에서 60분간 105,000g에서초원심분리시킨다. 여기에서 얻어진 부유액의 정제수를 조사할 화합물이나 알도스테론의 농도를 증가시키면서(0-2500, 10-9M) 분쇄된 알도스테론의 일정농도(T)에서 0℃에서 부양시킨다. 부양기간(t) 후에 결합된 분쇄 알도스테론의 농도(B)를 활성찬-덱스트란 흡착법으로 측정한다.
쥐 전립선의 안드로겐 수용체
몸무게 160∼200g의 수컷 스프라그-돌레이 EOPS 쥐들을 거세하고 24시간이 지난 후에 이들을 죽이고서 전립선을 제거한 뒤 TS완충용액(트리스 10mM, 사카로즈 0.25M, pH 7.4의 HCl) 중에서 포터 폴리테트라 플루오로에틸렌 유리를 써서 0℃에서 무게를 달고 균질화시켰다. 이 균질상을 0℃에서 초원심분리(105,000g, 60분)시키고 이로부터 얻은 부유액의 정제수를 2시간 동안 0℃에서 생성물 P(17β-하이드록시-17α-메틸-에스트라-4,9,11-트리엔-3-온)의 일정 농도(T)하에 냉각된 P나 냉각된 테스토스테론, 혹은 시험할 화합물의 농도를 증가(0-1,000×10-9M)시켜가면서 부양시켰다.
결합 분쇄된 P(B)의 농도는 활성탄-덱스트란 흡착법으로 측정하였다.
토끼 자궁의 프로제스토겐 수용제
1kg 정도의 암컷 토끼에 25μg의 에스트라디올을 피하주입시킨다. 5일이 지난 후에 이들 동물을 죽이고 자궁들을 제거하여 TS 완충용액 중에서 포터 폴리테트라플루오로에틸렌 유리를 써서 무게를 달고 균질화시켰다. 이 균질상을 0℃에서 초원심 분리시킨다. 이에서 얻은 부유액의 정제수를 0℃에서 기간(t)동안 분쇄된 생성물 R(17,21-디메틸 19-노르-4,9-프레그나디엔-3,20-디온)의 농도(T)를 일정하게 하고 냉각된 R, 냉각된 프로제스테론, 또는 냉각된 시험용 화합물의 농도를 증가시켜가면서(0-2,500, 10-9M) 부양시킨다. 결합된 R(B)의 농도는 활성탄-덱스트란 흡착법으로 측정한다.
쥐 흉선의 글루코코티코이드 수용체
160∼200g의 수컷 스프라그-돌레이 EOPS 쥐들의 부신선을 제거하고 4∼8일 후에 이들을 죽인 후 그 흉선들을 제거하여 트리스 10mM, 사카로즈 0.25M, 디티오트레이를 2mM, 그리고 pH 7.4인 HCl의 완충용액 중에서 포터 폴리테트라플루오로 에틸렌 유리를 써서 0℃에서 균질화시킨다. 이 균질상을 0℃에서 초원심분리(105,000g×90분)시켜 얻은 부유액의 정제수를 분쇄된 멕사메타존의 농도(T)를 일정하게 하고 찬 덱사메타존이나 시험되는 찬 화합물의 농도를 증가시켜 가면서(0-2500×10-6M) 0℃에서 일정기간(t) 동안 부양시킨다. 결합분쇄된 덱사메타존(B)의 농도는 활성탄-덱사트란 흡착법으로 측정한다.
쥐 자궁의 에스트로겐 수용제
18∼21일된 암컷 쥐들을 죽이고 그 자궁들을 꺼낸 뒤 TS 완충용액(트리스 10mM, 삭카로즈 0.25M, 그리고 pH7.4인 HCl) 중에서 포터 폴리테트라 플루오로에틸렌 유리를 써서 0℃에서 균질화시켰다. 이 균질상을 0℃에서 초원심분리(105,000g×90분)시키고 이에서 얻은 부유액의 정제수를 일정기간(t)동안 냉각된 에스트라디올이나 시험될 냉각된 화합물의 농도가 증가되는 가운데(0-1000×10-9M) 분쇄된 에스트라디올의 농도(T)를 일정하게 하면서 0℃에서 부양시킨다. 결합 분쇄된 에스트라디올(B)의 농도는 활성탄-덱스트란 흡착법으로 측정한다.
결합의 상대적 친화관계의 계산
결합(RAB)의 상대적 친화 관계의 계산은 모든 수용체에 대해서 동일하다.
냉각된 참조 호르몬의 농도의 로그의 함수인 결합 분쇄된 호르몬
Figure kpo00034
의 %곡선과 시험되는 화합물의 농도의 로그의 함수인
Figure kpo00035
의 곡선을 특정한다. 이로부터 I50=(
Figure kpo00036
최대+
Figure kpo00037
최소)/2가 결정된다.
Figure kpo00038
최대=농도(T)에서 분쇄된 호르몬의 부양동안에 결합된 분쇄된 호르몬의 %
Figure kpo00039
최소=과량의 찬 호르몬(2500, 10-9M) 존재하에 농도(T)에서 분쇄된 호르몬의 부양중에 결합된 호르몬의 % 직선 I50과 상기 곡선의 교점으로부터 찬 참조용 호르몬(CH)의 농도와 시험되는 화합물(CX)의 농도의 계산이 가능해진다.
시험되는 화합물의 결합의 친화관계(RAB)는 RAB=100
Figure kpo00040
식으로 계산된다.
결과는 다음 표와 같다.
Figure kpo00041
[결론]
실시예 4,17,10,16 및 22의 화합물들은 안드로겐 수용체는 물론 글루코코티코이드 및 프로제스토겐 수용체에 대해서도 우수한 친화력을 보여주고 있다. 한편 이들 화합물은 미네랄로 코티코이드 및 에스트로겐 수용체에 대해서는 어떠한 활성도 보여주지 않고 있다.
이들 결과로부터 상기 화합물들은 글루코코디코이드, 프로제스토겐 및 안드로겐에 대해서 길항작용을 보이고 있음을 알 수 있다.
Ⅱ-실시예 4의 화합물의 항염증 활성에 대한 연구
표준 그라눌로마 시험에 따라서 항염증 활성이 조사되었다. R. Meier 등의 방법(Experientia, 1950, 6, 469)을 개량한 방법을 써서 100∼110g의 암컷 비스타쥐에 두개의 무명-모펠릿(각 10mg)의 삽입관을 목의 피하에 수용시킨다. 피하처리는 하루 2회 주입의 속도로 2일간 지속시킨다. 최종 주입 후 16시간 후에 동물들을 죽인다. 형성된 그라눌로마 조직으로 싸여진 펠릿을 그 무게를 잰 후에 60℃에서 18시간 동안 방치한다. 모명-모의 최초 무게를 뺌으로써 그라눌로마의 무게가 얻어진다.
흉선을 제거하고 무게를 달아서 생성물의 흉선활성을 결정한다.
피하 경로로 50mg/kg의 양을 투여하였을 때 실시예 4의 생성물은 어떠한 항 염증성 글루코코티코이드나 흉선효과도 보이지 않았다.
Ⅲ-항 글루코코티코이드 활성
여기서는 Daune 등의 분자약리학 13, pp948∼955(1977) "글루코코티코이드 조직과 티모사이드에 대한 효과간의 관계"에서 언급된 방법을 사용하였다.
부신선이 제거된 쥐들로부터의 티모사이드들을 5×10-8M의 멕사메타죤을 함유하는 배양 매체중에서 각 다른 농도에서 시험될 화합물 존재하에(또는 부재하에) 37℃에서 3시간 동안 부양시킨다. 분쇄된 우리딘을 가하고 부양을 1시간 더 계속시킨다. 부양체를 냉각시키고 트리클로로아세트산 5% 용액으로 처리한 뒤 와트만 GF/A 상에서 여과시켜 트리콜로로아세트산 5% 용액으로 세번 씻는다. 이로써 여과에 의한 반사활성이 결정된다.
글루코코티코이드, 특히 덱사멕타죤은 분쇄된 우리딘의 조합에서의 감소를 야기시킨다. 시험된 화합물, 특히 실시예 4,14,8,10,11,16,6,20 및 22의 물질들이 이 효과에 반대의 경향을 보인다.
Figure kpo00042
Figure kpo00043
* 10-6M의 투여시, 덱사메타존의 효과가 완전히 억제됨.
시험된 화합물들은 글루코코티코이드 형태의 어떠한 효과도 야기시키지 않았다.
[결 론]
조사된 화합물들은 글루코코티코이드 활성이 배제된 우수한 항 글루코코티코이드 활성을 보여 주었다.
약학적 조성물
다음 조성으로 압착정제를 만들었다.
실시예 4의 화합물 50mg
정제 1알에 대한 부형제(탈크, 전분, 마그네슘스테아린산염) 120mg

Claims (11)

  1. 다음의 구조식(Ⅱ)의 화합물을 케톤기능을 유리시킬 수 있는 탈수제와 반응시켜 구조시(Ⅰ'A)의 화합물을 얻고, 이를 케탈화제와 작용시켜 3위치의 케톤기가 케탈형태로 차폐된 구조식(Ⅰ'B)의 화합물을 얻거나, 또는 하이드록실아민 NH2OH나 NH2O-alk3형태로 차폐된 하이드로실아민과 작용시켜 구조식(Ⅰ'C)의 화합물을 얻거나, 또는 케톤기를 선택적으로 환원시킬 수 있는 환원제와 반응시켜 구조식(Ⅰ'D)의 화합물을 얻거나 필요할 경우 이를 alk1기를 도입시킬 수 있는 에테르화제와 작용시켜 구조식(Ⅰ'E)의 화합물을 얻거나, 또는 COalk2그룹을 도입시킬 수 있는 에스테르화제와 작용시켜 구조식 (Ⅰ'F)의 화합물을 얻고, 구조식(Ⅰ'A)의 화합물은 C=A가 CH그룹인 유도체로 전환시키고, 또는 구조식(Ⅰ'A),(Ⅰ'B),(Ⅰ'C),(Ⅰ'D),(Ⅰ'E) 또는 (Ⅰ'E)의 화합물은 산과 반응시켜 염을 얻거나 산화제와 반응시켜서 R1기가 질소원자를 함유하는 경유 그 질소원자가 산화되고, B와 C기는 에폭사이드 결합을 이루는 기를 11β 위치에 갖는 유도체를 얻거나, 또는 R1이 질소원자를 함유하지 않는 경우 B와 C가 에폭사이드 결합을 이루며 동시에 R1기는 산화된 질소를 함유하고 B와 C는 에폭사이드 결합을 이루고 있으며, 그 결합은 R1기에 함유된 산화된 질소원자 수준에서 선택적으로 환원되는 유도체를 얻어서, 필요한 경우 이를 산과 작용시켜 염으로 만드는 것을 특징으로 하는 다음의 구조식(Ⅰ')와 같은 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00044
    윗 구조식에서, R1은 탄소수 1∼18인 유기기로서 11위치의 탄소 근처에 적어도 하난의 질소, 인, 또는 실리콘 원자를 함유하며, R2는 탄소수 1∼8인 탄화수소기를나타내고, X는 티환 가능하며 불포화도 포함가능한 5각이나 6각 고리의 잔사를 나타내며, 3 위치의 C=A그룹은 케탈
    Figure kpo00045
    그룹, C=NOH그룹, C=NO-alk3그룹, 또는 CH2그룹(alk1,alk2및 alk3는 탄소수 1∼8인 알킬기나 탄소수 7∼15인 아랄킬그룹을 의미한다) 형태로 유리되거나 차폐된 옥소그룹을 나타내고, B와 C는 함께 이중 결합 이나 에폭사이드 결합을 이루며, K는 케탈, 티오케탈, 옥심 또는 메틸옥심 형태로 차폐된 케톤 그룹을 의미한다.
  2. 구조식(Ⅱ)의 화합물을 케톤기를 유리시킬 수 있는 탈수제와 반응시켜 구조식(Ⅰ'A)의 화합물을 얻고 이를 케탈화제와 작용시켜 3 위치의 케톤기가 케탈형태로 차폐된 구조식(Ⅰ'B)의 화합물을 얻거나, 또는 유리 하이드록실아민 NH2OH나 NH2O-alk3형태로 차폐된 하이드록실아민과 반응시켜 구조식(Ⅰ'C)의 화합물을 얻거나, 또는 케톤기를 선택적으로 환원시킬 수 있는 환원제와 작용시켜 구족식(Ⅰ'D)의 화합물을 얻고, 이를 필요하다면 alk1기를 도입시킬 수 있는 에테르화제와 반응시켜 구조식(Ⅰ'E)의 화합물을 얻거나, 또는 CO alk2를 도입시킬 수 있는 에스테르화제와 작용시켜 구조식(Ⅰ'F)의 화합물을 얻으며, 혹은 앞의 구조식 (Ⅰ'A)의 화합물을 공지의 방법을 이용하여 C=A가 CH2그룹을 나타내는 유도체로 전환시키고 구조식 (Ⅰ'A),(Ⅰ'B),(Ⅰ'C),(Ⅰ'D),(Ⅰ'E) 또는 (Ⅰ'F)의 화합물을 산과 작용시켜 염을 얻는 것을 특징으로 하는 구조식(Ⅰ)에 해당되는 상기 1항에 따른 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00046
    이하 화합물(Ⅱ),(Ⅰ'A),(Ⅰ'B),(Ⅰ'C),(Ⅰ'D),(Ⅰ'E) 그리고 (Ⅰ'F)의 구조식은 상기 1항에서와 같다.
  3. 출발물질로서 R2가 메틸기인 구조식(Ⅱ)의 화합물이 사용되는 특징이 있는 상기 1항의 제조방법.
  4. X가
    Figure kpo00047
    와 같은 구조(16∼17 위치의 점선은 이중결합의 가능성을 나타냄)의 잔사를 나타내고, Y는
    Figure kpo00048
    기를 의미하는 구조식(Ⅱ)의 화합물을 출발물질로 하는 상기 1 또는 3항에 따른 방법.
    위에서 n은 1이나, 2인 정수, R5는 수소, 탄소수 1∼8인 알킬기, 탄소수 2∼8인 알킬기나 알케닐기, 탄소수 6∼14인 아릴기, 또는 탄소수 7∼15인 아랄킬기를 의미하고, R6는 R5와 서로 같거나 다른 것으로서 상기에 언급한 것들 외에도 하이드로실기를 나타낼 수도 있다.
    R3와 R4는 같거나 다른 것으로서 수소나 OH기, Oalk4나 O-CO-alk5(alk4와 alk5는 탄소수 1∼8인 알킬기나 탄소수 7∼15인 아랄킬기를 의미한다)기, 탄소수 2∼8인 알케닐이나 알랄킬기,
    Figure kpo00049
    기-COCH2OCOalk6기(alk6는 탄소수 1∼8인 알킬기나 탄소수 7∼15인 아랄킬기를 의미한다), CO-CO2H기, CO-CO2-alk7기(alk7는 탄소수 1∼8인 알킬기이다), 또는
    Figure kpo00050
    기, 혹은
    Figure kpo00051
    기(alk8은 탄소수 1∼8인 알킬기이거나 탄소수 7∼15인 아랄킬기이다), -C≡N기이며, 또는 R3와 R4는 함께
    Figure kpo00052
    기를 형성한다(Z1은 탄소수 1∼8인 아실이나 알킬기, 또는 수소이고, Z2는 탄소수 1∼8인 알킬기이다).
  5. 고리 D가 어떠한 불포화 에킬렌기도 지니고 있지 않으며, R5와 R6는 수소이고, n은 1인 구조식(Ⅱ)의 화합물을 출발물질로 하는 상기 1 또는 3항에 따른 제조방법.
  6. R1이 탄소수 1∼18인 기로서 적어도 하나의 질소를 함유하는 구족식(Ⅱ)의 물질을 출발물질로 하는 상기 1 또는 3항에 따른 제조방법.
  7. R1이 탄소수 1∼8인 1차, 2차 혹은 3차 알칼리로서 산소, 질소, 황 가운데 하나 또는 그 이상의 이종원자를 포함하며 적어도 그 하나는 질소원자인 기이거나, 적어도 하나의 질소원자를 함유하며 탄소수 1∼8인 알킬기로 치환 가능한 이종 고리기이거나,
    Figure kpo00053
    아민기(R7과 R8은 탄소수 1∼8인 알킬기, 또는 산소, 질소, 그리고 황 가운데 하나 또는 그 이상의 이종원자를 포함하며, 그 중 하나는 적어도 질소원자인 기이거나 적어도 하나의 질소원자가 포함된 이종고리로 치환된 기이다)이거나, 2-,3-, 또는 4-피리딜기이거나, 또는
    Figure kpo00054
    기,
    Figure kpo00055
    구조식(Ⅱ)의 화합물을 출발물질로 하는 상기 6항에 따른 제조방법.
  8. 상기 2항에 정의된 바와 같은 구조식(Ⅰ)의 화합물의 제조를 위한 상기 3 또는 7항에 따른 제조방법.
  9. 구조식(Ⅲ)의 화합물을 구조가(R1)2CuLi, R1MgHal 그리고 R1Li인 화합물로 구성되는 그룹에서 선택한 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 구조식(Ⅱ)의 화합물을 제조하기 위한 상기 1,2 또는 3항에 따른 방법.
    Figure kpo00056
  10. 다음의 구조식(Ⅳ)의 화합물을 구조가(R1)2CuLi, R1MgHal, 그리고 R1Li인 화합물 가운데서 택한 물질과 구리 수화물 존재하에 작용시켜 구조식(Ⅴ)의 화합물을 얻고, 이를 환원제와 작용시켜 17-하이드록시 화합물을 얻거나, 또는 적절하 마그네슘 유도체와 반응시켜 1α-치환 1β-하이드록시 화합물을 얻거나, 또는 리튬이나 칼륨유도체와 같은 유기금속 유도체와 반응시켜 17α-치환 17β-하이드록시화합물을 얻거나, 또는 시아니드화제와 반응시켜 17β-시아노 17α-하이드록시 화합물을 얻은뒤, 유기금속 유도체와 반응시켜 17α-치환 17β-하이드록시화합물을 얻으며 필요하다면 위에서 얻은 17-하이드록시 화합물 중 어느 것을 에스테르화제나 에스테르와제와 반응시키고, 또 필요하다면 이를 17 위치의 치환체가 3중 결합을 가지는 경우 환원제와 작용시켜 해당되는 에틸렌유도체를 얻는 것을 특징으로 하는 구조식(Ⅱ')와 같은 출발물질의 상기 1,2 또는 3항의 따른 제조방법.
    Figure kpo00057
    윗 구조식에서
    R'3는 하이드록실기나 ORe기(Re는 잔사 alk4나 에테르그룹, 또는 에스테르그룹의 COalk5이다)를 나타내고, R'4는 수소, 혹은 탄소수 2∼8인 알케닐기를 의미한다.
  11. 구조식(Ⅰ')의 화합물이 -11β-[4-(N,N-디메틸아미노에틸옥시)페닐] 17β-하이드록시 17α-(프로-1-피닐)에스트라 4,9-디엔-3-온 : -11β-(4-디메틸아미노페닐) 17β-하이드록시 17α-(프로-1-피닐)에스트라 4,9-디엔-3-온: 21-클로로 17β-하이드록시 11β-(4-디메틸아미노페닐)(17α)19-노르프레그나 4,9-디엔-20-닌-3-온 N 옥사이드 : -21-클로로 9α,10α-에폭시 17β-하이드록시 11β-(4-디메틸아미노페닐)(17α) 19-노르프렌-4-엔-20-닌-3-온 N 옥사이드 : -17α-하이드록시 11β-(4-디메틸아미노 페닐) 17α-(프로-1-피닐)에스트라 4,9-디엔-3-온 그리고 -17β-하이드록시 11β-(4-디메틸아미노페닐) 17α-(프로-1-피닐)에스트라 4,9-디엔-3-온 인 것들 가운데 어느 하나가 제도되는 상기 1,2 또는 3항에 따른 제조방법.
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Families Citing this family (141)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4978657A (en) * 1981-01-09 1990-12-18 Roussel Uclaf Novel 11β-substituted-19-nor-steroids
FR2528434B1 (fr) 1982-06-11 1985-07-19 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides substitues en 11b et eventuellement en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament
ZA8231B (en) * 1981-01-09 1982-11-24 Roussel Uclaf New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained
FR2522328B1 (fr) * 1982-03-01 1986-02-14 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto 4,9 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2640977A2 (en) * 1982-06-11 1990-06-29 Roussel Uclaf New position-11 substituted 19-norsteroids and their application as medicinal products.
DE3231827A1 (de) * 1982-08-24 1984-03-01 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 11ss-aryl-17(alpha)-alkinyl-17ss-hydroxy-4,9(10)- estradien-3-on-derivate, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3231828A1 (de) * 1982-08-24 1984-03-01 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 17(alpha)-alkinyl-3,3-alkylendioxy-5(alpha),10(alpha)-epoxy-9(11)-estren-17(beta)-ol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung zur weiterverarbeitung
EP0116974B1 (de) * 1983-02-18 1986-10-29 Schering Aktiengesellschaft 11-Beta-Aryl-Estradiene, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE3306121A1 (de) * 1983-02-18 1984-09-06 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 11ss-aryl-spirolaktone in der steroidreihe, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate
IL68222A (en) * 1983-03-24 1987-02-27 Yeda Res & Dev Contraceptive compositions comprising a progesterone antagonist and a blocker of progesterone activity
DE3320580A1 (de) * 1983-06-03 1984-12-06 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen D-homo-4,9,16-estratriene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
NO162241C (no) * 1983-06-14 1989-11-29 Roussel Uclaf Nye, radioaktive estradienderivater merket med jod125, fremgangsmaate ved deres fremstilling og deres anvendelse vedradioimmunologisk undersoekelse og mengdebestemmelse av steroider i biologiske vaesker.
FR2549067B1 (fr) * 1983-06-14 1985-12-27 Roussel Uclaf Derives estradieniques radioactifs marques au tritium, leur procede de preparation et leur application pour l'etude et le dosage radio-immunologique de steroides dans les fluides biologiques
FR2548192B1 (fr) * 1983-06-20 1985-11-22 Roussel Uclaf Derives estradieniques radioactifs marques a l'iode, leur procede de preparation et leur application aux dosages radioimmunologiques
DE3446661A1 (de) * 1984-12-18 1986-06-19 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue 13(alpha)-alkyl-17(beta)-(3-acyloxypropyl)-gonane
ES8502612A1 (es) * 1983-06-15 1985-02-01 Schering Ag Procedimiento para la preparacion de 13a-alquilgonanos
IT1212835B (it) * 1983-08-18 1989-11-30 Lehner Ag Derivati di acidi biliari, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche.
DE3337450A1 (de) * 1983-10-12 1985-04-25 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Prostaglandine und antigestagene fuer den schwangerschaftsabbruch
AU572589B2 (en) 1983-12-14 1988-05-12 Upjohn Company, The 11(alpha)-difluoromethyl and (e)-and (z)-11-fluoromethylene steroids
DE3347126A1 (de) * 1983-12-22 1985-07-11 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 11ss-aryl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
FR2566779B2 (fr) * 1984-06-29 1987-03-06 Roussel Uclaf Nouveaux derives steroides substitues en 11b, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US5116830A (en) * 1984-08-17 1992-05-26 Sri International Stereoisomerically pure 17α-ethynyl-estra-2-en-17β-ol and the 17β esters thereof, methods of preparation and uses
DE3438500C1 (de) * 1984-10-18 1986-05-28 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur Herstellung 11ß-substituierter Δ↑9↑-19-Norsteroide
FR2573657B1 (fr) * 1984-11-29 1989-05-12 Roussel Uclaf Produit comprenant une substance antiprogestomimetique et une substance uterotonique
DE3504421A1 (de) * 1985-02-07 1986-08-07 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue 11ss-phenyl-gonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
AU580843B2 (en) * 1985-02-07 1989-02-02 Schering Aktiengesellschaft 11``-phenyl-gonanes, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them
DE3506785A1 (de) * 1985-02-22 1986-08-28 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin 11ss-n,n-dimethylaminophenyl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
GB8513723D0 (en) * 1985-05-31 1985-07-03 Erba Farmitalia 11-beta substituted steroids
DE3531903A1 (de) * 1985-09-05 1987-03-12 Schering Ag Oxytocin und antigestagen zur einleitung der geburt bzw. zum therapeutischen abbruch der graviditaet
DE3533175A1 (de) * 1985-09-13 1987-03-19 Schering Ag Antigestagene zur verschiebung der endometrialen reifung
FR2596395B1 (fr) * 1986-03-26 1989-05-26 Roussel Uclaf Nouveaux steroides comportant un cycle spirannique en position 17, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
FR2598421B1 (fr) * 1986-05-06 1988-08-19 Roussel Uclaf Nouveaux produits 19-nor ou 19-nor d-homo steroides substitues en position 11b par un radical phenyle portant un radical alkynyle, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
DE3761308D1 (de) * 1986-07-23 1990-02-08 Akzo Nv 18-phenylestrane-derivate.
DE3625315A1 (de) * 1986-07-25 1988-01-28 Schering Ag 11ss-(4-isopropenylphenyl)-estra-4,9-diene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4774236A (en) * 1986-09-17 1988-09-27 Research Triangle Institute 17α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them
US5272140A (en) * 1987-01-23 1993-12-21 Akzo N.V. 11-aryl steroid derivatives
IE60780B1 (en) * 1987-01-23 1994-08-10 Akzo Nv New 11-aryl steroid derivatives
US5446178A (en) * 1987-03-18 1995-08-29 Schering Aktiengesellschaft Process for preparing 19,11β-bridged steroids
DE3708942A1 (de) * 1987-03-18 1988-09-29 Schering Ag 19,11ss-ueberbrueckte steroide, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
ATE69820T1 (de) * 1987-04-24 1991-12-15 Akzo Nv 11-arylestranderivate und 11-arylpregnanderivate.
JPH085909B2 (ja) * 1987-07-24 1996-01-24 協和醗酵工業株式会社 Ｕｃｙ１００３誘導体
FR2618783B1 (fr) * 1987-07-30 1991-02-01 Roussel Uclaf Nouveaux 17-aryle steroides, leurs procedes et des intermediaires de preparation comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US5319115A (en) * 1987-08-25 1994-06-07 Cocensys Inc. Method for making 3α-hydroxy, 3β-substituted-pregnanes
US5208227A (en) * 1987-08-25 1993-05-04 University Of Southern California Method, compositions, and compounds for modulating brain excitability
EP0321010B1 (en) * 1987-12-12 1993-02-03 Akzo N.V. New 11-arylsteroid compounds
JP2785023B2 (ja) * 1987-12-30 1998-08-13 ルセル―ユクラフ １７α位置を置換された１７β―ＯＨ―１９―ノルステロイドの新誘導体、その製造方法、その薬剤としての使用及びそれを含有する製薬組成物
US4954490A (en) * 1988-06-23 1990-09-04 Research Triangle Institute 11 β-substituted progesterone analogs
DE3822770A1 (de) * 1988-07-01 1990-01-04 Schering Ag 13-alkyl-11ss-phenylgonane
DE3832303A1 (de) * 1988-09-20 1990-04-12 Schering Ag 11ss-phenyl-14ssh-steroide
FR2643638B1 (fr) * 1989-02-24 1991-06-14 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides ayant en position 11beta une chaine carbonee comportant une fonction amide ou carbamate, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
DE3917274A1 (de) * 1989-05-24 1990-11-29 Schering Ag 9(alpha)-hydroxy-19, 11(beta)-ueberbrueckte steroide, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3921059A1 (de) * 1989-06-23 1991-01-10 Schering Ag 11(beta)-aryl-4-estrene, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
US5276023A (en) * 1989-08-08 1994-01-04 Roussel Uclaf 19-nor-steroid esters
FR2651435A1 (fr) * 1989-09-07 1991-03-08 Roussel Uclaf Nouvelle utilisation de composes anti-progestomimetiques.
FR2654337B1 (fr) * 1989-11-15 1994-08-05 Roussel Uclaf Nouvelles microspheres injectables biodegradables procede de preparation et suspensions injectables les renfermant.
FR2659233B1 (fr) * 1990-03-06 1994-01-21 Roussel Uclaf Nouvelle utilisation de composes anti-progestomimetiques chez les animaux d'elevage.
DE4018168A1 (de) * 1990-06-01 1991-12-05 Schering Ag Ausgangsverbindungen fuer die herstellung von 10ss-h-steroiden und ein verfahren zur herstellung dieser ausgangsverbindungen
US5407928A (en) * 1990-08-15 1995-04-18 Schering Aktiengesellschaft 11β-aryl-gona-4,9-dien-3-ones
JPH0464052U (ko) * 1990-10-05 1992-06-01
US5439913A (en) 1992-05-12 1995-08-08 Schering Aktiengesellschaft Contraception method using competitive progesterone antagonists and novel compounds useful therein
CA2100514C (en) * 1992-07-29 2005-03-29 Johannes A. M. Hamersma 17-spiromethylene steroids
WO1995017192A1 (en) * 1993-12-22 1995-06-29 The Salk Institute For Biological Studies Methods for reducing multidrug resistance
US5681817A (en) 1994-02-04 1997-10-28 The Medical College Of Hampton Roads Treatment of ovarian estrogen dependent conditions
FR2718354B1 (fr) * 1994-04-08 1996-05-03 Roussel Uclaf Application des composés antiglucocorticoïde pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement des manifestations liées au syndrome de sevrage des narcotiques et les compositions les renfermant.
DE4415590A1 (de) * 1994-04-28 1995-11-02 Schering Ag Verfahren zur stereoselektiven Einführung einer Alkinylseitenkette an 11ß-Aryl-substituierten 13alpha-Alkylgonan-17-onen
US5639598A (en) * 1994-05-19 1997-06-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Method and kit for identification of antiviral agents capable of abrogating HIV Vpr-Rip-1 binding interactions
US5780220A (en) * 1994-05-19 1998-07-14 Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and compositions for inhibiting HIV replication
DE69500542T2 (de) * 1994-05-19 1998-01-02 Akzo Nobel Nv 11,21-Bisphenyl-19-nor-pregnan Derivate
US5521166A (en) * 1994-12-19 1996-05-28 Ortho Pharmaceitical Corporation Antiprogestin cyclophasic hormonal regimen
ZA9510926B (en) 1994-12-23 1996-07-03 Schering Ag Compounds with progesterone-antagonistic and antiestrogenic action to be used together for female contraception
US5929262A (en) * 1995-03-30 1999-07-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for preparing 17α-acetoxy-11β-(4-N, N-dimethylaminophyl)-19-Norpregna-4,9-diene-3, 20-dione, intermediates useful in the method, and methods for the preparation of such intermediates
US5767113A (en) * 1995-05-10 1998-06-16 The Salk Institute For Biological Studies Compounds useful for concurrently activating glucocorticoid-induced response and reducing multidrug resistance
IL118974A (en) * 1995-08-17 2001-09-13 Akzo Nobel Nv History 11 - (Transformed Phenyl) - Astra - 4, 9 - Diane, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
ES2152671T3 (es) 1996-05-01 2001-02-01 Us Gov Health & Human Serv Derivados de progesterona sustituidos en posicion 21 como nuevos agentes antiprogestacionales.
US6900193B1 (en) 1996-05-01 2005-05-31 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Structural modification of 19-norprogesterone I: 17-α-substituted-11-β-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as new antiprogestational agents
DE19706061A1 (de) * 1997-02-07 1998-08-13 Schering Ag Antigestagen wirksame Steroide mit fluorierter 17alpha-Alkylkette
DE19745085A1 (de) * 1997-10-11 1999-04-15 Jenapharm Gmbh 11ß-Benzaldoxim-9alpha,10alpha-epoxy-estr-4-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19809845A1 (de) * 1998-03-03 1999-09-09 Jenapharm Gmbh S-substituierte 11beta-Benzaldoxim-estra-4,9-dien-kohlensäurethiolester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US6020328A (en) 1998-03-06 2000-02-01 Research Triangle Institute 20-keto-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
AU756818B2 (en) * 1998-05-15 2003-01-23 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Glucocorticoid receptor antagonists for the treatment of dementia
CA2330611A1 (en) 1998-05-22 1999-12-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Bifunctional molecules and therapies based thereon
US6262042B1 (en) 1998-05-29 2001-07-17 Research Triangle Institute 17β-amino and hydroxylamino-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
US5962444A (en) * 1998-05-29 1999-10-05 Research Triangle Institute 17β-nitro-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
WO1999066915A2 (en) * 1998-06-23 1999-12-29 Southern Illinois University At Carbondale Therapeutic applications of estrogenic carboxylic acids
US20020169205A1 (en) * 1998-09-29 2002-11-14 Krzysztof Chwalisz Implantation rates after in vitro fertilization, and treatment of infertility and early pregnancy loss with a nitric oxide donor or substrate alone or in combination with progesterone, and a method for contraception with nitric oxide inhibitors in combination with antiprogestins or other agents
CN1117759C (zh) * 1999-09-02 2003-08-13 上海中西药业股份有限公司 甾体化合物,其制备方法和其药物组合物及其应用
US20030013694A1 (en) * 2001-05-25 2003-01-16 Jens Hoffmann Use and compositions of antiprogestins for treatment of prostate diseases
FR2826004B1 (fr) * 2001-06-13 2008-03-28 Aventis Pharma Sa Procede de preparation de derives estrogenes
EP1285927A3 (de) 2001-08-16 2005-06-29 Schering Aktiengesellschaft Verwendung von Glucocorticoid-Rezeptorantagonisten zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des männlichen Reproduktionssystems
US7326697B2 (en) 2002-04-29 2008-02-05 Corcept Therapeutics, Inc. Methods for increasing the therapeutic response to electroconvulsive therapy
DE10221034A1 (de) * 2002-05-03 2003-11-20 Schering Ag 17alpha-Fluoralkyl-11ß-benzaldoxim-Steroide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Steroide enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US7250408B2 (en) 2002-12-16 2007-07-31 Bayer Schering Pharma Ag Glucocorticoid receptor antagonists for prophylaxis and therapy of glucocorticoid-mediated hypogonadism, of sexual dysfunction and/or infertility
FR2850022B1 (fr) * 2003-01-22 2006-09-08 Centre Nat Rech Scient Nouvelle utilisation de la mifepristone et de ses derives comme modulateurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog et ses applications
EP1613640A4 (en) * 2003-02-28 2010-05-19 Us Gov Health & Human Serv PROCESS FOR PREPARING 17 ALPHA-ACETOXY-11 BETA- (4-N, N-DIMETHYLAMINOPHENYL) -19-NORPREGNA-4,9-DIENE-3,20-DION, INTERMEDIATE PRODUCTS AND METHOD OF MANUFACTURING THESE INTERMEDIATE PRODUCTS
KR20060052709A (ko) * 2003-06-20 2006-05-19 바이럴 게노믹스, 인크. 항바이러스 조성물 및 그의 사용 방법
SI1889198T1 (sl) 2005-04-28 2015-02-27 Proteus Digital Health, Inc. Farma-informacijski sistem
US20070105828A1 (en) * 2005-08-19 2007-05-10 Glenmark Pharmaceuticals Limited Novel polymorph form M of mifepristone and process for its preparation
WO2007035716A2 (en) 2005-09-16 2007-03-29 Raptor Pharmaceutical Inc. Compositions comprising receptor-associated protein (rap) variants specific for cr-containing proteins and uses thereof
JP4382735B2 (ja) 2005-10-06 2009-12-16 独立行政法人科学技術振興機構 神経因性疼痛治療剤
DE102005059222B4 (de) * 2005-12-08 2007-10-11 Bayer Schering Pharma Ag 11ß-Benzaldoximderivate von D-Homoestra-4,9-dien-3-onen
US7763648B2 (en) * 2006-02-17 2010-07-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Oxa-steroids derivatives as selective progesterone receptor modulators
US20070270393A1 (en) * 2006-02-17 2007-11-22 Theresa Buckley Methods and compositions for modulation of sleep cycle
DE102006018888A1 (de) * 2006-04-18 2007-10-25 Bayer Schering Pharma Ag Verfahren zur Herstellung von 4-[17beta-Methoxy-17alpha-methoxymethyl-3-oxoestra-4,9-dien-11beta-yl]benzaldehyd-(E)-oxims (Asoprisnil)
US9517240B2 (en) 2006-09-26 2016-12-13 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for cancer prevention and treatment
WO2008039482A2 (en) * 2006-09-26 2008-04-03 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for cancer prevention and treatment
CA2673128C (en) 2006-10-24 2018-07-03 Repros Therapeutics Inc. Compositions and methods for suppressing endometrial proliferation
CA2674440A1 (en) * 2007-01-17 2008-07-24 Repros Therapeutics Inc. Methods for improved stability of steroid derivatives
HU228636B1 (en) * 2007-06-27 2013-04-29 Richter Gedeon Nyrt Industrial method for the synthesis of 17-acetoxy-11betha-4[-(dimethylamino)-phenyl]-21-methoxy-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dione and the key intermediates of the process
TWI539953B (zh) 2008-04-28 2016-07-01 瑞波若斯治療學公司 用於治療乳癌之組成物和方法
WO2010095940A2 (en) 2009-02-20 2010-08-26 To-Bbb Holding B.V. Glutathione-based drug delivery system
NZ596876A (en) 2009-05-06 2014-01-31 Lab Skin Care Inc Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
DE102009034368A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylenphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034367A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034362A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034366A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-methylenoxyalkylenaryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034525A1 (de) 2009-07-21 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034526A1 (de) 2009-07-21 2011-02-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-ethinylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102010007722A1 (de) 2010-02-10 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Progesteronrezeptorantagonisten
DE102010007719A1 (de) 2010-02-10 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Progesteronrezeptorantagonisten
JP5894143B2 (ja) 2010-03-22 2016-03-23 リプロス セラピューティクス インコーポレイテッド 抗黄体ホルモンの無毒送達のための組成物および方法
PL2576582T3 (pl) 2010-05-26 2020-06-29 Corcept Therapeutics, Inc. Leczenie dystrofii mięśniowej
DE102011004899A1 (de) 2011-03-01 2012-09-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
US20130029953A1 (en) * 2011-07-28 2013-01-31 Klaus Nickisch Progesterone antagonists
EP2868320A1 (en) 2013-11-03 2015-05-06 Flamina Holding AG A composition or group of compositions for the treatment of human cells
AU2016226451B2 (en) 2015-03-02 2019-12-19 Corcept Therapeutics, Inc. Use of glucocorticoid receptor antagonist and somatostatin analogues to treat ACTH-secreting tumors
AU2016243625B2 (en) 2015-03-30 2020-09-10 Corcept Therapeutics, Inc. Use of glucocorticoid receptor antagonists in combination with glucocorticoids to treat adrenal insufficiency
CN107635562A (zh) 2015-05-18 2018-01-26 拜耳医药股份有限公司 选择性孕酮受体调节剂（sprm）方案
EP3335043B1 (en) 2015-08-13 2021-03-31 Corcept Therapeutics, Inc. Method for differentially diagnosing acth-dependent cushing's syndrome
CN108699102A (zh) * 2015-12-23 2018-10-23 欧瑞克制药公司 糖皮质激素受体抑制剂
CN108713023B (zh) 2015-12-23 2021-10-26 欧瑞克制药公司 糖皮质激素受体抑制剂
WO2017112904A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Oric Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of glucocorticoid receptor
CA3011728A1 (en) 2016-01-19 2017-07-27 Corcept Therapeutics, Inc. Differential diagnosis of ectopic cushing's syndrome
EP3214092A1 (en) 2016-03-04 2017-09-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Prodrugs of the selective progesterone receptor modulator (sprm) (11.beta.,17.beta.)-17-hydroxy-11-[4-(methylsulphonyl)phenyl]-17-(pentafluoroethyl)estra-4,9-dien-3-one
SI3523315T1 (sl) * 2016-10-07 2021-08-31 Oric Pharmaceuticals, Inc. Inhibitor glukokortikoidnega receptorja
JP2020500198A (ja) * 2016-11-17 2020-01-09 サイトーＣｙｔｏｏ 骨格筋肥大誘発剤
WO2018236749A2 (en) 2017-06-20 2018-12-27 Corcept Therapeutics, Inc. METHODS OF TREATING NEURO-EPITHELIAL TUMORS USING GLUCOCORTICOID RECEPTOR SELECTIVE MODULATORS
CN108070016B (zh) * 2017-12-29 2020-07-07 广西万德药业有限公司 甾体环氧异构体的循环利用方法
EP4076470A4 (en) * 2019-12-21 2023-11-22 Corcept Therapeutics Incorporated DIFFERENTIAL TREATMENT AND DIAGNOSIS BETWEEN ACTH-DEPENDENT CUSHING SYNDROME AND ACTH-INDEPENDENT CUSHING SYNDROME
CA3205462A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Instil Bio (Uk) Limited Processing of tumor infiltrating lymphocytes
KR20220149828A (ko) 2021-04-30 2022-11-09 삼성전자주식회사 반도체 소자
WO2023000135A1 (en) * 2021-07-19 2023-01-26 Context Biopharma Inc. Processes of making onapristone and intermediates thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3190796A (en) * 1963-04-25 1965-06-22 Upjohn Co Process for inhibiting the growth of micrococcus agilis with 11beta-hydroxy-11-(2-pyridylmethyl)-pregnane-3, 20-dione
FR2377417A1 (fr) * 1977-01-13 1978-08-11 Roussel Uclaf Nouveaux derives steroides substitues en 11b, ainsi que leur procede de preparation
FR2377418A1 (fr) * 1977-01-13 1978-08-11 Roussel Uclaf Nouveaux derives steroides 4,9-dieniques 11b-substitues, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US4197296A (en) * 1977-03-23 1980-04-08 Glaxo Group Limited Androstanes
ZA8231B (en) * 1981-01-09 1982-11-24 Roussel Uclaf New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained

Also Published As

Publication number Publication date
AU7929682A (en) 1982-07-15
EP0057115A2 (fr) 1982-08-04
SG45987G (en) 1987-11-13
US4519946A (en) 1985-05-28
MD207C2 (ro) 1995-12-31
ES517764A0 (es) 1983-12-01
JPS57168000A (en) 1982-10-16
DE3262580D1 (en) 1985-04-25
GEP19960479B (en) 1996-07-22
DK4082A (da) 1982-07-10
BG60768B2 (bg) 1996-02-29
NL300001I2 (nl) 2000-08-01
US4386085A (en) 1983-05-31
DK166680B1 (da) 1993-06-28
CA1193246A (fr) 1985-09-10
PT74263A (fr) 1982-02-01
US4634695A (en) 1987-01-06
ES508588A0 (es) 1983-04-16
AU550334B2 (en) 1986-03-20
FI77872B (fi) 1989-01-31
LT2618B (lt) 1994-04-25
MD207B1 (ro) 1995-05-31
IE820044L (en) 1982-07-09
SU1447289A3 (ru) 1988-12-23
KR840000581A (ko) 1984-02-25
AU579211B2 (en) 1988-11-17
DE19975073I2 (de) 2004-01-08
HU185158B (en) 1984-12-28
JPH01279897A (ja) 1989-11-10
ES8401498A1 (es) 1983-12-01
DE19975073I1 (de) 2000-03-09
EP0057115B1 (fr) 1985-03-20
FI820042L (fi) 1982-07-10
JPH0466879B2 (ko) 1992-10-26
IE52595B1 (en) 1987-12-23
ES8305786A1 (es) 1983-04-16
ZA8231B (en) 1982-11-24
NL300001I1 (nl) 2000-04-03
US4447424A (en) 1984-05-08
AU5123685A (en) 1986-04-17
FI77872C (fi) 1989-05-10
JPH0234958B2 (ko) 1990-08-07
EP0057115A3 (en) 1982-09-29
FR2497807A1 (fr) 1982-07-16
FR2497807B1 (ko) 1983-07-29

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