SU1447289A3

SU1447289A3 - Способ получени производных стероидов

Info

Publication number: SU1447289A3
Application number: SU823378150A
Authority: SU
Inventors: Жорж Тетш Жан; Костерусс Жермен; Филибер Даниель; Дераедт Роже
Original assignee: Руссель -Юклаф (Фирма)
Priority date: 1981-01-09
Filing date: 1982-01-08
Publication date: 1988-12-23
Also published as: AU7929682A; EP0057115A2; SG45987G; US4519946A; MD207C2; ES517764A0; KR870001936B1; JPS57168000A; DE3262580D1; GEP19960479B; DK4082A; BG60768B2; NL300001I2; US4386085A; DK166680B1; CA1193246A; PT74263A; US4634695A; ES508588A0; AU550334B2

Abstract

Изобретение касаетс производных стероидов, в частности соединений общей формулы R2 В R где R, - -С -Сф-алкилдигидроиндолип, пиридинил, фенил, замещенный -алкиламиногруппой или киламино-С -С4-алкильной группой (в которых азот может быть окислен), пирролидинилом, ди-С ,-С4.-алкиламино- -С -С -алкилтио-, ди-С -С -алкиламино-С -С ,-алкилокси- или триметилси- лильной группой; R- з ОН, CHjO, этинил, карбонил, -C-NOH; Н; С2-С4.-алкенил, С -С -алкади- ен, С -С -алкинил (может быть замещен „галогеном, , (CEj)Sit низшим ал- кенилом); В и С образуют двойную св зь или эпоксидную группу, которые обладают фармакологически ценными свойствами. Цель изобретени - создание новых веществ с нехарактерной дл данного класса активностью. Синтез ведут из соответствующего кетал (А - кетальна группа, котора может быть циклической или нециклической), который дегидратируют катионообменной сульфосмолой или НС1. Полз енный продукт при необходимости обрабатывают гидроксиламином или, если R, - ди-. -С,-С4-алкиламино-С,-С -алкш1фенил, окисл ют,например, мета-хлорнадбен- зойной кислотой с получением целевого соединени , содержащего группу, окисленную по азоту, и 9,10-зпоксигруппу. Новые вещества про вл ют рко выраженный аффинитет к глюкокортикоидно- му и прогестогенному рецепторам, без про влени активности на минералокор- тикоидном и эстрогенном рецепторах при токсичности ДЦ jd 100 мг/кг. 3 табл. i О) 4 4:: Ю 00 со

Description

1

Изобретение относитс к способу получени новых производных стероидов общей формулы

(I)

.Х - где R, - фенил, замещенньй ди-(С,- С)-алкиламиногруппой, возможно окисленной по азоту, ди-(С 1-C4)-aлкипaминo-(C,- C)-aлкилгpyппoй, возможно окисленной по азоту, пирро

Ы

лидинильной группой, ди- -(С -С) -алкиламино-СС -С) - -алкилтиогруппой, ди- -(С -С4)-алкиламино-()- -алкилоксигруппой,-триме- тилсилильной группой, ли R. - N-()-aлкилдигидpoиндo- лил;

Rj - метил, этил;

R - гидроксигруппа, метоксигруп- па, этинип, группа С А - / С О или С NOH-группа; водород, .алкенил,

-С -алкадиен, С -С -алкинил, 15 , ° раствором х концентриру давлением. который хро кремни , эл тилен - аце тыс чу триэ продукта, к 0,1 мм ртут получают це -52 + 1,5

Стади Б -1-инил)-11

раствором хлорида натри , сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Получают 6 г продукта, который хроматографируют на д зуокиси кремни , элюиру смесью хлористый метилен - ацетон (-1:1), содержащей 1 на тыс чу триэтиламина. Выдел ют 3,15 г продукта, который сушат в вакууме в 0,1 мм ртути при 60°С. Таким образом получают целевой продукт, ol jj -52 + 1,5(к 1% СНС1з).

Стади Б. 17/Э-Гидрокси-17(/-(проп- -1-инил)-11р-(4-пиридил)-эстра-4,9

в некоторых случа х замещенный галогеном, фенильной группой ,триметилсш1ильной группой, или низшей алк.е- нильной группой. В и С. вместе образуют двойную св зь или эпоксидную .группу, обладающих цепными фармакологическими свойствами .

Цель изобретени - получение новых стероидных соединений, обладающих антипрогестомиметической и антиглюко- кортикоидной активностью, что вл етс неожиданным дл соединений аналогичной структуры.

Пример. 17/з-Гидрокси-17с/- -(проп-1-инил)-11 ft-(4-пиридил) -эст- ра-4,9-диен-З-он.

Стади А, 1lp-(4-Пиpидил)-3,320

В течение 3 ч при комнатной темп ратуре и в инертной атмосфере перем шивают раствор, содержашлй 2,9 г по лученного в стадии А продукта,, 14 с метанола и 7 см 2 н. сол ной кисло ты. прибавл ют раствор, содер жащий 200 см эфира и 90 см насыщенного раствора бикарбоната натри Перемешивают в течение 15 мин при

25 комнатной температуре, декантируют экстрагируют эфиром. Промьшают экст ракты насьш1енным водным раствором хлорида натри , а затем сушат и кон центрируют досуха под уменьшенным

30 давлением. Получают 2,3 г продукта, который хроматографируют на двуокис кремни , элюиру смесью хлористьй метилен - ацетон (6:4). Выдел ют 1,7 г продукта, который сушат под

- 2-этaндиил-биc-(oкcи)J-l7о -(проп- 35 давлением в 0,1 мм ртути в течение

40

-1-инил)-эстра-9-ен-5о(, 17р-диол.

При 20 С к раствору, содержащему 6,16 г комплекса диметилсульфида и монобромид меди в 40 см тетрагидро- фурана, прибавл ют 100 см раствора бромида 4-хлорпиридинилмагни в тет- рагидрофураш; (раствор 0,5-0,6 М, полученньй, исход из 15 г 4-хлор- пиридина и 6 г магни ). Перемешивают 20 мин при комнатной температуре в инертной атмосфере и прибавл ют в течение 10 мин раствор, содержащий 3,7 г 3, ,2-этандиил-бис-(окси)1- -5с(, 10о -эпокси-17о -(проп-1-инил)- -эстра-9 (11)-ен-17 3-ола. Перемешива- 50 ют в течение 1 ч при комнатной температуре и вьтивают в смесь холодной воды и хлорица аммони . Реакционную смесь перемешивают 0,5 ч при комнатной температуре и выливают в смесь холодной воды и хлорида аммони . Реакционную смесь перемешивают 0,5 ч при комнатной температуре и экстрагируют эфиром. Промывают насьш енным

24 ч, из которых 8 ч - при . Та ким образом по лучают целевой продук у- с +30,5 i 1°(к 1%, СНС1э).

Таким же образом получают 17/1-ги рокси-1 7в -(проп-1-инил)-1 1/1-(3-пири дш1)-эстра-4,9-диен-З-он, Го J р + и (к 1% СНС1}), и 17 -гидро сиг 17о(-(проп-1-инип)-1 (2-пиридил 45 -эстра-4,9-диен-З-он, Со(р -2° (к 1% СНС1з).

Пример 2. 17р-Гидрокси- 1 (К,11-диметиламино) пропил -17 3iI- . -(пропил- -ил)-эстра-4,9-диен-З-он.

- Стади А. (К,К-Диметилам но)пропил -3,3-,2-этандиил-бисс(о си)-1 7с(-(проп-1-инил)-эстра-9-ен- -5о, 17/3-диол.

При в течение 5 мин 12,33 г 55 комплекса диметилсульфидмонобромида меди прибавл ют к 141 см хлорида 3 -(N,N-димeтшIaминo) пропилмагни (р створ 0,85 М, полученный исход из 42 г хлор-3-Н,К-диметштаминопропана

В течение 3 ч при комнатной температуре и в инертной атмосфере перемешивают раствор, содержашлй 2,9 г полученного в стадии А продукта,, 14 см метанола и 7 см 2 н. сол ной кислоты . прибавл ют раствор, содержащий 200 см эфира и 90 см насыщенного раствора бикарбоната натри . Перемешивают в течение 15 мин при

комнатной температуре, декантируют и экстрагируют эфиром. Промьшают экстракты насьш1енным водным раствором хлорида натри , а затем сушат и концентрируют досуха под уменьшенным

давлением. Получают 2,3 г продукта, который хроматографируют на двуокиси кремни , элюиру смесью хлористьй метилен - ацетон (6:4). Выдел ют 1,7 г продукта, который сушат под

давлением в 0,1 мм ртути в течение

24 ч, из которых 8 ч - при . Таким образом по лучают целевой продукт у- с +30,5 i 1°(к 1%, СНС1э).

Таким же образом получают 17/1-гид- рокси-1 7в -(проп-1-инил)-1 1/1-(3-пири- ш1)-эстра-4,9-диен-З-он, Го J р + и (к 1% СНС1}), и 17 -гидрок- сиг 17о(-(проп-1-инип)-1 (2-пиридил)- -эстра-4,9-диен-З-он, Со(р -2° (к 1% СНС1з).

Пример 2. 17р-Гидрокси- 1 р- (К,11-диметиламино) пропил -17 3iI- -(пропил- -ил)-эстра-4,9-диен-З-он.

- Стади А. (К,К-Диметилами- но)пропил -3,3-,2-этандиил-бисс(ок- си)-1 7с(-(проп-1-инил)-эстра-9-ен- -5о, 17/3-диол.

При в течение 5 мин 12,33 г комплекса диметилсульфидмонобромида меди прибавл ют к 141 см хлорида 3- -(N,N-димeтшIaминo) пропилмагни (раствор 0,85 М, полученный исход из 42 г хлор-3-Н,К-диметштаминопропана

Ш

25

10,5 г магни ). Перемешивают в течеие 25 мил: при 0°С и прибавл ют по апл м 3,70 г 3,3 ,2-этандиил-бис- -(окси), 1 0(/-эпокси-1 7о(-С I-про- пинил)-эстра-9(11 )-ен-1 7/э-ола в 50 см тетрагидрофурана. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании 3 ч при и выливают в смесь, содержащую 40 г хлористого аммони и 200 см- лед ной воды. Перемешивают в течение 15 мин при комнатнор температуре, а затем экстрагируют эфиром. Промывают насьш1енным водным раствором хлористого натри , сушат и концентрируют до is суха под уменьшенным давлением. Получают 4,6 г продукта, которьй хрома- тографируют на двуокиси кремни , элю- иру смесью хлористый метилен - метанол (8:2), Выдел ют 2,55 г продукта. 20 -86 ± 1,5 (к 1%,в CHClj).

Стади Б. 1 7/5-Гнцрокси-11/ - 3- - (N, N-диме тиламино ) -пропил -1 7с(- ( проп- -1-инил)-эстра-4,9-диен-3-он..

При комнатной температуре перемешивают в течение .4 ч в инертной атмосфере 2,4 г полученного в стадии А продукта, 14 см метанола и 7 см 2 н.сол ной кислоты. Затем прибавл ют 200 см изопропилового эфира и 90 см насьш1енного раствора бикарбоата натри . Перемешивают 0,5 ч при омнатной температуре, декантируют и экстрагируют эфиром. Промьшают насыщенным , раствором хлористого натри и сушат. Концентрируют досуха под уменьшенным давлением и получают 1,8 г продукта, которьй хроматографи- руют на двуокиси кремни , элюиру смесью хлороформ - метанол (8 : 2). олучают 1,30 г продукта, который суат при 30-40°С под уменьшенным давением в 0,1 мм ртути. Таким образом получают 1,25 г целевого продукта WJjr t 2,5(к 1% СНС1з).

Пример 3. (К,Ы-Ди- етиламиноэ ток си) фенил -1 7/3 -гидрок- си-17с -(проп-1-инил)-эстра-4, 9-диен- -3-он.

Стади А. 3,3-Этандиил-бис-(ок- си)-11(5 (Н,К-диметиламиноэтш10к- си)фенип (проп-1-инил )-эстра-9- -ен-5о(, 17р-диол.

а) Магнийорганическое соединение 4-(К,Н-диметиламиноэтилокси)бромбен- зола.

В течение 45 мин ввод т по капл м аствор, содержащий 24 г 4-(К,К-ди- етш1аминоэтилокси)бромбензола в

35

30

40

45

50

55

Ш

25

is 20

90 см безводного тетрагидрофурана. Реакцию катализируют добавлением 0,2 см 1,2-дибромэтана, затей перемешивают еще ч при 25 С. Таким об- , разом получают раствор в 0,7 М, который употребл ют в данном виде.

б) Конденсаци .

Приготовленньш раствор прибавл ют к раствору, содержащему 6,16 г комплекса диметилсульфида и монобромид меди в 20 см тетрагвдрофурана. Перемешивают 20 мин при комнатной температуре и прибавл ют по капл м в течение нескольких минут 3,7 г 3,3- ,2-(этандиил-бис-(окси) -5о1, lOct- -эпокси-17о(-(проп-1-инип) эстра- -9(11)-ен-17р-ола в 50 см тетрагидрофурана . Перемешивают в течение 1 ч в инертной атмосфере, а затем вьшива- ют реакционную смесь в раствор, содержащий 15 г хлористого аммони в 200 см лед ной воды.Экстрагируют эфиром и промывают насыщенным водным раствором хлористого натри . Сущат и концентрируют под уменьшенным давлением . Таким образом получают 18,3 г масла, которое хроматографируют на гидроокиси алюмини , элюиру хлороформом , и получают 4,5 г целевого продукта. , -44 ± 1, (к 1% СНС1э).

Стади Б. 1 (N,N-ДимeтшIa и- нoэтилoкcи)фeнилJ-I 7/з-гидpoкcи-lJo(- 35 (проп-1-инш1)-эстра-4,9-диен-3-он.

К 4,5 г полученного в стадии А продукта в 20 см метанола прибавл ют 9,5 см 2 н.сол ной кислоты. Выдерживают раствор при перемешивании в течение 2 ч при комнатной температуре и прибавл ют 260 см эфира и ПО см насыщенного раствора бикарбоната натри . Выдерживают при перемешивании в течение 15 -мин при комнатной температуре , декантируют и экстрагируют эфиром . Сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением. Получают 3,3 г продукта, который хроматографируют на двуокиси кремни , элюиру смесью хлористьй метилен - метанол (92,5 : 7,5). Таким образом получают 1,8 г целевого продукта, который находитс в аморфном виде. +71 (к 1% СНС1з).

Пример 4. 17/з-Гидpoкcи-Пp - -(4-димeтилaминoфeнил)-I (проп-1- -инил)-эстра-4,9-диен-3-он.

Стади А. П/1-(4-Диметил инофе- нил)-3,3 , 2-этандиил-бис-(окси)30

40

5

0

5

(проп-1-ннил)-эстра-9-ен-5о ; , 17 -диол.

Раствор, содержащий 38 ммоль бромида п-диметиламинофенипмагни в тет- рагидрофуране прибавл ют к суспензии, содержащей 4,1 г комплекса монобромида меди и диметилсульфида в 20 см тетрагидрофурана. Затем прибавл ют 2,45 г 3,3-С1,2-этaндиил-биc-(oкcи)- -5l , 10 of-эпокси-17 od- (проп-1 -инил) - -эстр-9(11)-ен-17 г1-ола в растворе тетрагидрофурана. Реакционную смесь вьщерживают . при перемешивании в течение 10 мин, гидролизуют при помощи 50 см насьщенного раствора хлористого аммони . Декантируют, экстрагируют эфиром, промьгоают органический слой водой и сушат. Вьтари- вают растворители под уменьшенным давлением и получают 11 г сырого целевого продукта, который хроматогра- фируют на двуокиси кремни , элюиру смесью циклогексан - этиловьй эфир уксусной кислоты (6 : 40). Таким образом получают 1,8 г целевого продукта ( 1 1 /3 ) и 750 мг продукта 11 с/. Перекристаллизуют в изопропиловом эфире и этиловом эфире и этиловом эфире уксусной кислоты. Т. пл. , WJi) -66,5 (к 1% СНС1з).

Стади Б. 1 7/3-Гидрокси- 1/3-(4-ди- метиламинофенил)- (проп-1 -иншl)- -эcтpa-4,9-диeн-3-oн.

1,7 г сульфоновой смолы Редекс .jQ прибавл ют к раствору, содержащему 1,68 г полученного в стадии А проду та в 17 см кип щего спирта при . Нагревают с обратным холодиль ником в течение 30 мин, отсасывают смолу, прополаскивают ее хлористьм

/ см концентрированного раствора gg

сол ной кислоты прибавл ют к раствору метиленом и упаривают фильтрат под содержащему 1,53 г полученного в дии А продукта в

ста60 см метанола. Перемешивают 30 мин при комнатной температуре и прибавл ют 150 см эфира , 50 см 1 н.водного раствора едкого натра. Реакционную среду перемешивают в течение 15 мин и декантируют , сушат органический слой. Отгон ют растворители под уменьшенным давлением и получают 1,4 г сырого продукта, который очищают на двуокиси кремни ,.элюиру смесью циклогексан - этиловьй эфир уксусной кислоты (7:3). Получают 0,932 г целевого продукта. Т. пл. 150°С, , 4-138,5° (к 0,5% СНС1з).

Пример 5. 17/5-Гидрокси-1 -(проп-1-инил)-1 1/(4-триметилси- лил)фенип -эстра-459-диен-З-он.

Стади А. 11р (4-Триметилсилил) фенил -3,3-р ,2-этандиил-бис-(окси) - -17о/-(проп-1-инил) -эстр-9-ен-5в(, 17(5-диол.

40

45

уменьшенным давлением. Таким образо полученный остаток забирают в хлори тый метилен, сушат и отгон ют раст воритель под уменьшенным давлением Полученньй остаток Хроматографирую на двуокиси кремни , злюиру смесью бензол - этиловьй эфир уксусной ки слоты (85:15). Таким образом получ 1,217 г целевого продукта. Т. пл . 212 с, +94 (к 0,9% СНС1з

Таким же образом получают рокси- 17о -(проп-1-инил)-1 1 р- ((З-три метилсилил)фенил -эстра-4,9-диен-З -он. i Jj5 +52,5 .t 2 (к 1% СНС

Приготовление 3,,2-этандиил- -бис-(окси) -17о(-(проп-1-инил) -эстр -9( 11 )-ен-5, 1 0-ЗПОКСИ- .

Стади А. 3,,2-Этандиил-бис- сс -(окси) (проп-1-инил)эстра- -5(10)9(11)-диен-17р-ол.

При перемешивании охлаждают до 207 см раствора в 1,15% бромид этилмагни в тетрагидрофуране, про

50

При в инертной атмосфере к 45 см 0,65 М раствора бромида 4-три- метилсилилфенйлмагчи в тетрагидрофу- ране прибавл ют 200 мг монохлорида меди, а затем по капл м вьдержива температуру--20°С, прибавл ют раствор 3,3 г 3,,2-этaндиил-биc-(oк- cи), 1 Ос(-эпокси-1 7с(проп-1-инил)-эстр-9 ( 11)-ен-17/1-Ьла в 25 см- тетрагидрофурана. По истечении 1 ч гидролизуют при помощи водного раствора хлористого аммони , затем экстрагируют эфиром, сушат и отгон ют

растворители под уменьшенным давлением . Хроматографируют на двуокиси кремни , элюиру смесью хлористый метилен - ацетон (94:6), содержащей 0,1% триэтиламина. Выдел ют 2,87 гцелевого продукта, который очищают перекристаллизацией в изопропиновом эфире, а затем - в этиловом эфире уксусной кислоты. Т. пл. , -60 ± 1,5° (к 0,9% CHClj).

Стади Б. 17/}-Гидрокси-17 -(проп- - -инш1)-1 1/1-(4 триметилсилил)фенип -эстра-4 ,9-диен-З-он. I

1,7 г сульфоновой смолы Редекс прибавл ют к раствору, содержащему 1,68 г полученного в стадии А продукта в 17 см кип щего спирта при . Нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, отсасывают смолу, прополаскивают ее хлористьм

метиленом и упаривают фильтрат под

0

5

уменьшенным давлением. Таким образом полученный остаток забирают в хлористый метилен, сушат и отгон ют растворитель под уменьшенным давлением. Полученньй остаток Хроматографируют на двуокиси кремни , злюиру смесью бензол - этиловьй эфир уксусной кислоты (85:15). Таким образом получают 1,217 г целевого продукта. Т. пл . 212 с, +94 (к 0,9% СНС1з).

Таким же образом получают 17/ -гид- рокси- 17о -(проп-1-инил)-1 1 р- ((З-три- метилсилил)фенил -эстра-4,9-диен-З- -он. i Jj5 +52,5 .t 2 (к 1% СНС1з).

Приготовление 3,,2-этандиил- -бис-(окси) -17о(-(проп-1-инил) -эстр- -9( 11 )-ен-5, 1 0-ЗПОКСИ- .

Стади А. 3,,2-Этандиил-бис- с -(окси) (проп-1-инил)эстра- -5(10)9(11)-диен-17р-ол.

При перемешивании охлаждают до 207 см раствора в 1,15% бромида этилмагни в тетрагидрофуране, пропу0

екают в течение 1 ч 3Q мин при газ пропин, предварительно высушенный на хлористом кальции. Дают темпе ратуре дойти до комнатной и перемешивают еще 1 ч, выдержива все это врем барботаж. Затем прибавл ют при 20-25 С в течение 0,5 ч раствор, содержащий 30 г 3,3-{1,2-этандиил-бис- -(окси) -эстра-5(1 0)9(1 1 )-диен-17- -она в 120 см безводного тетрагидрО фурана и одну каплю безводного три- этиламина. Перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и выливают в смесь дистиллированной воды хлористого аммони и льда. Перемешивают , экстрагируют три раза этиловым эфиром. Промьшают водой органический слой, сушат его и концентрируют под уменьшенным давлением. Остаток сушит с в вакууме. Получают 35,25 г целевого продукта.

ЯМР-спектр (СВС1э), ч. на млн:

0,83Н метила в 18 позиции

1,85Н метипа с СнС-СНз

5,65Н углерода в 11 позиции

4Н этилена кетал

Стади Б. 3,3-Cl,2-Этилендиокси- -бис-(окси) -1 7о/-(проп-Г.-инил)-эстр- -9(1 1)-ен-5о, 10о -эпокси 1 7/Э-ол.

При перемешивании и при барботаже азота ввод т 30 г приготовленного в стадии А продукта в 150 см хлористо го метилена. Охлаждают до 0°С, а затем прибавл ют за один раз 1,8 см полуторной гидроокиси гексафтораце- тона и при перемешивании 4,35 см 85%-ной перекиси водорода. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании и при барботаже азота при О С в течение 72 ч. Затем вьшивают реак- .ционный раствор в смесь, содержащую 250 г льда и 500 см 0,2 н.раствора тиосульфата натри . Перемешивают некоторое врем , а затем экстрагируют хлористым метиленом. Органический слой Промьшают дистиллированной водой , сушат его на сернокислом натрии в присутствии пиридина, а затем концентрируют под уменьшенным давлением Остаток сушат под уменьшенным давлением . Получают 31,6 г продукта, ко- Topbrti хроматографируют на двуокиси кремни , элюиру смесью бензол - этиловый эфир уксусной кислоты (90: :10), Таким образом получают целевой продукт.

ЯМР-спектр (CDClj), ч. на млн. 0,82Н метила в 18 позиции

1,83Н метила радикала OEC-CHj

6,1Н углерода в 11 позиции

3,92Н кетал

Пример 6. 17/3-ЭТИНИЛ-17с( - -гидрокси-1 (Ь - (4-диметиламинофенил) - -3 стра-4,9-диен-З-он.

10Стади А. 3,3-Диметокси-5о/-1 7с/-гидрокси-1 (4-диметиламинофенил)- -I 7/з-этинил-эстра-9-ен.

В инертном газе перемешивают 2,8 г 3, 3-диметокси-5о -1 Оо{-эпокси-1 7р-эти- 15 НШ1-1 7о/-гидрокси-эстра-9(1 1 )-ена,

56 смЗ безводного тетрагидрофурана и 80 мг безводного монохлорида меди. Перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре, а затем став т 20 на баню лед ной воды и прибавл ют

по капл м 33 см 0,95 М раствора бромида (4-диметиламинофенил)магни в тетрагидрофуране. Затем дают температуре подн тьс до комнатной.

25 К суспензии комплекса бромид ме- ди - диметилсульфид (6,15 г) в 30 см безводного тетрагидрофурана прибавл ют 63 см бромистого (А-диметил- аминофенил)магни так, что темпера30 тура остаетс ниже 28,5 . .-Оставл ют при перемешивании в течение 30 мин, затем прибавл ют ро капл м полученньШ раствор . Выдерживают в течение 18 ч при перемешивании и при комнатной темпе25 ратуре, вьшивают в насьш(енный раствор хлорида аммони , перемешивают в течение 10 мин, экстрагируют хлороформом , промывают водой органический слой, сушат его и отгон ют раствори40 тель. Остаток хроматографируют на

двуокиси кремни , элюиру смесью пет- ролейный эфир - этиловьп эфир уксусной кислоты (1:1), содержаще 0,5 на тыс чу триэтипамина, получают

45 1,28 г продукта. Этот продукт заново очищают хроматографически на двуокиси кремни , элюиру той же смесью, и получают 0,84 г целевого продукта. Стади Б. 1 7/1-ЭТИНИЛ-1 7о -гидроксиgQ -1 1р-(4-диметиламинофенш1)-эстра-4, 9- -диен-3-он.

0,76 г полученного в стадии А продукта смешивают с 15 см- метанола и 1,6 см 2 н.сол ной кислоты. Перемеcg шивают в течение 1,5 ч, а затем выливают в насьш1;енный водный раствор бикарбоната натри , экстрагируют хлороформом , сушат органический слой и отгон ют растворитель. Таким образом .

111 7289,2

получают 0,76 г сырого продукта, ко-- гексахлорацетона и 0,65 см перекиси

водорода (200 объемов). По истечении 1 ч перемешивани прибавл ют 13 см хлороформа, а затем продолжают перемешивание в течение 18 ч. Выли1зают в 100 см насьщенного раствора тиосульфата натри , перемешивают в течение 10 мин, экстрагируют хлороформом , промьшают насьш1енным водным раствором хлористого натри органический слой, сушат и отгон ют растворитель . Получают 2,8 г целевого продукта , примен емого в данном виде в слеторый хроматографируют на двуокиси кремни , элюиру смесью петролейный эфир - этиловый эфир уксусной кислоты (1:1), а затем элюиру смесью эти- ловьй эфир - петролейный эфир (3:1). Получают 0,435 г целевого продукта, который кристаллизуют в изопропиловом эфире. Т. пл. 142 С, ЫJj, +235,5+ ± 4,5° (к 0„45% CHClj).

Исходный продукт стадии А получают следующим образом.

водорода (200 объемов). По истечении 1 ч перемешивани прибавл ют 13 см хлороформа, а затем продолжают перемешивание в течение 18 ч. Выли1зают в 100 см насьщенного раствора тиосульфата натри , перемешивают в течение 10 мин, экстрагируют хлороформом , промьшают насьш1енным водным раствором хлористого натри органический слой, сушат и отгон ют растворитель . Получают 2,8 г целевого продук та, примен емого в данном виде в сле

Стади А,- 3,3-Диметокси-1 7(У -гидpo- кcи-17/ -этиншI-эcтpa-5(10)9(l 1)-диен. 15 дующей стадии. (Продукт содержит маПри комнатной температуре в тече- лое отношение эпоксида ). ние 5 мин перемешивают 16,8 г 3,3-ди- метокс.и- 17/з-Г1едрюкси-1 7о/-этинил-эст- ра-5(10)9(П)Диена, 175 см безводПример 7. 17 -Гидрокси-17с -фенил-1 (4-диметиламинофени:п)-эст ра-4,9-диен-З-он.

Стади А. 3,,2-этaндии.n-биc- -(oкcи)-l 1р-(4-диметиламинофенил)- -эстра-9-ен-5о -гидрокси-1 7-он.

20

25

ного тетрагидрофурана, 4,35 г бромида лити ., а затем охлаждают до--60 С и прибавл ют 37 см раствора 1,35 М бутиллчти в гексане. Перемешивают в течение 30 мин, а затем прибавл ют 3,9 см хлористого метансульфонила и оставл ют в течение,1 ч при и при перемешивании. Затем выливают в 500 см насыщенного водного раствора хлористого аммони , перемешивают в течение 10 мин, экстрагируют хлористым метиленом, сушат органический слой, прибавл ют 2,5 см пиридину, потом упаривают досуха под уменьшенным давлением при . Прибавл ют 75 см тетрагидрофурана к полученно- му остатку, а затем 12,5 см воды, содержащей 0,75 г нитрата серебра. Выдерживают 18 ч при , а затем 4 ч - при комнатной температуре. ВыСтади А. 3,,2-этaндии.n-биc -(oкcи)-l 1р-(4-диметиламинофенил)- -эстра-9-ен-5о -гидрокси-1 7-он.

а)Приготовление магнийорганичес кого соединени .

В инертном газе смешивают 29 г стружек магни и 50 см безводного тетрагидрофурана. Выдержива при 35 + 5°С, ввод т в течение 2,5 ч смесь 200 г 4-диметиламинобромбензо 30 ла в 950 см безводного тетрагидроф рана. Таким образом получают 0,8 М раствор целевого магнийорганическог соединени .

б)Прибавка магнийорганического соединени .

В инертном газе смешивают 25 г

3,3- Г1,2-этанд иил-бис- (окси) -5с/-1

;-эпокси-эстра-9(1-О-ен-17-она, 500 безводного тетрагидрофурана и 0,757

ливают в 500 см в водньй, полунасы- 40 монохлорида меди. Охлаждают до О (+5)°С, по капл м прибавл ют в тече ние 1 ч 15 мин 284 см полученного раствора магнийорганического соеди нени . Затем .перемешивают в течен

щенныйГ раствор хлористого аммони , содержащий 5 г цианида натри . Перемешивают в течение JO мин при , экстрагируют хлороформом, промьшают

(+5)°С, по капл м прибавл ют в течение 1 ч 15 мин 284 см полученного раствора магнийорганического соединени . Затем .перемешивают в течение

насьпценным водным раствором хлористо- 45 кн, выливают в насьш;енньш раствор

го натри , сушат и отгон ют растворитель . Хроматографируют на двуокиси кремни , элюиру смесью петролейный эфир .- этиловьй эфир уксусной кислоты (9:1). Получают 3 г целевого продукта . Т. пл. 150°С Го(д +125 + + 2,5° (к 1% CHClj).

Стади б. 3,3-Диметокси-5с( -эпокси-1 7(}-этинш1-17о(-гидрокси-эстр- -9(П)-ен.

Смешивают 2,6 г полученного в стадии а продукта, 12 см хлористого метилена и одну каплю пиридина. Охлаждают до 0°С, прибавл ют 0,12 см

гексахлорацетона и 0,65 см перекиси

водорода (200 объемов). По истечении 1 ч перемешивани прибавл ют 13 см хлороформа, а затем продолжают перемешивание в течение 18 ч. Выли1зают в 100 см насьщенного раствора тиосульфата натри , перемешивают в течение 10 мин, экстрагируют хлороформом , промьшают насьш1енным водным раствором хлористого натри органический слой, сушат и отгон ют растворитель . Получают 2,8 г целевого продукта , примен емого в данном виде в следующей стадии. (Продукт содержит малое отношение эпоксида ).

Пример 7. 17 -Гидрокси-17с - -фенил-1 (4-диметиламинофени:п)-эст- ра-4,9-диен-З-он.

0

25

а)Приготовление магнийорганичес- кого соединени .

В инертном газе смешивают 29 г стружек магни и 50 см безводного тетрагидрофурана. Выдержива при 35 + 5°С, ввод т в течение 2,5 ч смесь 200 г 4-диметиламинобромбензо- 30 ла в 950 см безводного тетрагидрофурана . Таким образом получают 0,8 М раствор целевого магнийорганического соединени .

б)Прибавка магнийорганического соединени .

В инертном газе смешивают 25 г

3,3- Г1,2-этанд иил-бис- (окси) -5с/-1 3

;-эпокси-эстра-9(1-О-ен-17-она, 500 см- безводного тетрагидрофурана и 0,757 г

онохлорида меди. Охлаждают до О (+5)°С, по капл м прибавл ют в течение 1 ч 15 мин 284 см полученного раствора магнийорганического соединени . Затем .перемешивают в течение

хлористого аммони , экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, органический слой промьшают насыщенным раствором хлористого аммони , а затем насьш;енным раствором хлористого натри . Сушат органический слой и упаривают досуха под уменьшенным давлением . Получают 46 г сырого продукта , который хроматографируют на двуокиси кремни , элюиру смесью петро - лейный эфир - этиловый эфир уксусной кислоты (1:3), содержащей 1 на тыс чу триэтиламкна. Получают .17,76 г целевого продукта. Т. пл. 78 с.

Нечистые фракции полученного продукта заново хроматографируют на двуокиси кремни , элюиру смесью петро- лейный эфир - ацетон (8:2), срдержа- щей 1 на тыс чу триэтиламина. Заново получают 6,35 г целевого продукта.

Смешивают 11,18 г 3,3-Fl,2-этанди- ил-бис-(окси) -эстра-5( 1 0)9(1 1)-диен- -17-она и 56 см- хлористого метилена, прибавл ют 2 капли пиридина, охлаждаТ . пл. 17б с. Таким образом получен-ют до и ввод т А,3-см полуторноньй продукт используют в следующейго гидрата гексафторацетона, а затем

стадии. 10прибавл ют 1,6 85%-ной перекиси

Стади Б. 3,3-Cl,2-Этандиил-бис-водорода. Выдерживают при перемеши- (окси)1-5о -17(-дигидрокси-11/ -(4-ди-вании и в инертном газе при в теметиламинофенил )- 7о -фенш1-эстра-9-чение 23 ч. Затем выливают в смесь,

-ен.содержащую 200 см 0,5 М раствора

При и в течение 30 мин к 15тиосульфата натри и 200 г льда. Вы- раствору 33,3 см фениллити (1,5 М)держивают 30 мин при перемешивании, прибавл ют 4,51 г полученного в ста-а затем экстрагируют хлористым мети- дии А продукта в 45,1 см безводноголеном, содержащим следы пиридина, тетрагидрофурана. Перемешивают в тече-Органический слой промьюают водой, ние 4 ч при комнатной температуре, 20сушат его и отгон ют растворитель, выливают в насыщенный водньй раствор хлористого аммони , экстрагируют эфиром, промьшают органический слой насыщенным водньм раство ром хлористого натри , сушат..и отгон ют раствори- 25аминофенил)- 7/5-гидрокси-23-метил- тель. Получают 5,6 г сырого продукта,- 1 7o/J-l 9,21-динорхола-4,9,23-гриен- который хроматографируют на двуокиси кремни , элюиру смесью хлористьй метилен - ацетон (9:1), содержащей 1 на

Получают 11,4 г целевого продукта, используемого в следующей стадии.

Пример 8. ,(4-Диметил-20-ин-3-он .

Стади А. 3,,2-Этандиил-бис- -(окси) -1 I/3-(4-диметиламинофенил)

30 23-метил- С1 7 ( J-19,21 -динорхола-9,23- -диен-20-ин-5 о( -17 fi-диол.

тыс чу триэтиламина. Получают 1,16 г целевого продукта, который кристаллизуют в смеси хлористый метилен - изопропиловьй эфир. Т...ПЛ. 240°С, Co(i, +53 ± 2,5° (к 0,5% CHClj).

Стади В. 17/Ь-Гидрокси-17о -фенил- -1 1 /5-(4-диметиламинофенил)-эстра-4,9- -диен-3-он.

В инертном газе смешивают 1,5 г полученного в стадии Б продукта в 45 см метанола. Охлаждают до О - (+5)°С и ввод т 3 см 2 н.сол ной кис40 ДУ.K1 безводного тетрагидрофурана . Перемешивают 30 мин при -10°С, а затем 4 ч при О - (+5) С.

лоты. Перемешивают в течение 1 ч при О - (+5)°С, а затем прибавл ют 90 см эфира и 90 см 0,25 М водного раствора бикарбоната натри . Переме- 45 Р гируют этиловым эфиром уксусной шивают в течение 5 мин, декантируют, кислоты, промьтают органический слой экстрагируют эфиром, промьюают органический слой насыщенным водным раствором хлористого натри , сушат и отгон ют растворитель. Получают 1,30 г gg продукта продукта, который очищают хроматогра- фически на двуокиси кремни , элюиру

йзшивают в 500 см насьш;енного водно го раствора хлористого аммони , экст

насьш5енным водным раствором хлористого натри , сушат и упаривают досуха. Получают 5,56 г сырого целевого

Т. пл. 205 С. Продукт используетс в продолжении синтеза.

смесью петролейньй эфир - этиловьй эфир уксусной кислоты (1:1). Получают 0,93 г целевого продукта, который 55 смесью хлористый метилен - этиловый

эфир уксусной кислоты (9:1) с 1 на тыс чу триэтиламина, а затем перекри сталлизированньй в этиловом эфире ук сусной кислоты. Т. пл. 215°С.

кристаллизуют в смеси хлористый метилен - изопропиловьй эфир. Т. пл. 226°С, Со:3о 151,5° (к 0,4% СНС1з).

Смешивают 11,18 г 3,3-Fl,2-этанди- ил-бис-(окси) -эстра-5( 1 0)9(1 1)-диен- -17-она и 56 см- хлористого метилена, прибавл ют 2 капли пиридина, охлаждают до и ввод т А,3-см полуторнотиосульфата натри и 200 г льда. Вы- держивают 30 мин при перемешивании, а затем экстрагируют хлористым мети- леном, содержащим следы пиридина, Органический слой промьюают водой, сушат его и отгон ют растворитель, аминофенил)- 7/5-гидрокси-23-метил- - 1 7o/J-l 9,21-динорхола-4,9,23-гриен-

Пример 8. ,(4-Диметилтиосульфата натри и 200 г льда. Вы- держивают 30 мин при перемешивании, а затем экстрагируют хлористым мети- еном, содержащим следы пиридина, Органический слой промьюают водой, сушат его и отгон ют растворитель, аминофенил)- 7/5-гидрокси-23-метил- - 1 7o/J-l 9,21-динорхола-4,9,23-гриен-

-20-ин-3-он.

23-метил- С1 7 ( J-19,21 -динорхола-9,23- -диен-20-ин-5 о( -17 fi-диол.

В инертном газе смешивают 4,5 г третбутилата кали с 90 см безводного тетрагидрофурана. Охлаждают до -10°С и прибавл ют 10,61 см 2-метил- -1-бутен-З-ина. Перемешивают в течеие 15 мин при , а затем прибавл ют в течение 15 мин раствор 4,5 г полученного в стадии А примера 7 проДУ .K1 безводного тетрагидрофурана . Перемешивают 30 мин при -10°С, а затем 4 ч при О - (+5) С.

Р гируют этиловым эфиром уксусной ислоты, промьтают органический слой родукта

йзшивают в 500 см насьш;енного водного раствора хлористого аммони , экстР гируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промьтают органический слой продукта

Сырой продукт, хроматографирован- ньй на двуокиси кремни , элюированный

смесью хлористый метилен - этиловый

эфир уксусной кислоты (9:1) с 1 на тыс чу триэтиламина, а затем перекри- сталлизированньй в этиловом эфире уксусной кислоты. Т. пл. 215°С.

15

Стади Б. (4-Диметиламинофе- ил)-1 7/з-гидрокси-23-метил- 1 9, 1-динорхола-4,9,23-триен-20-ин-3-он.

В инертной атмосфере смешивают 5 г полученного в стадии А продукта с 300 см метанола и 10 см 2 н.сол ой кислоты,. Перемешивают 15 мин при 20°С, прибавл ют 300 см хлористого етилена, а затем 300 см 0,25 М водого раствора бикарбоната натри . По истечении 10 мин перемешивани декантируют , экстрагируют чхлористЬм метиленом промывают органический слой водой , сушат и упаривают досуха. Получают 4,5 г сьфого целевого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремни , элюиру смесью петролейный эфир - этиловый эфир уксусной кислоты (1:1), После перекристаллизации продукта в окиси диизопропила получают 2,01 г целевого продукта. Т. пл. 185 С, Co/Jj3 +88,5 ± 1, (к 1% CHCij).

Пример 9. 1 l|Э-(4-Димeтил- aминoфeнил)-17p-мeтoкcи-23-мeтил- 7(-19,21-динорхола-4,9,23-триен- -20-ин-3-он.

В инертном газе смешивают 4,5 г третичного бутилата кали в 90 см безводного тетрагидрофурана. Суспензию охлаждают до , а затем прибавл ют по капл м 10,61 СМ 2-метил- -1-бутен-З-ина, Перемешивают в течение 15 мин при , а затем прибавл ют в течение 15 мин,- 4,5 г полученного в стадии А примера 7 продукгта в 45 см безводного тетрагидрофурана. Перемешивают в течение 30 мин при , а затем 4 ч при О .- (+5)0. Затем Тприбавл ют 7,5 см метилйодида и выдерживают при перемешивании в течение 30 мин на лед ной ванне.. Затем выливают смесь в 500 см 0,1 н.сол ной кислоты. Перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промьгоают органический слой насыщенным водным раствором би144

Стади Б. 21-Хлор-1 7-/ -гидроксикарбоната натри , а затем насьш1енным gQ -11/1-(4-диметш1аминофенил)-ГI 9- водным раствором хлористого натри ,-норпрегна-4,9-диен-20-ин-3-он.

В инертном газе смешивают 6,38 г полученного в предыдущей стадии продукта , и 191,4 см 95%-ного этанола. 55 Прибавл ют 15 см 2 н.сол ной кислоты , перемешивают в течение 1 ч, прибавл ют 300 см хлористого метипена, а затем 200 см 0,25 М водного раствора бикарбоната натри . Декантируют,

Сушат и отгон ют растроритель. Хройатографир тот на двуокиси кремни , элюиру смесью хлористый метил.ен - этиловый эфир уксусной кислоты (95:5) Получают 2,7 г.целевого продукта, который пррекристаллизуют в метаноле. Т, пл. 105 С.

. 47289

)6

Пример 10. 21-Хлор-17/3-гид- рок си-1 1 (4-димeтилaм ffloфeнил) -С 11с(- 1 9-норпрегна-4,9-:диен-20-ии-3-он.

Стади А. 2 -Хлор-3,3-Г1 ,2-этaн- -диил-биc-(oкcи)J-l 1/5-(4-димет1тами- нофенил)-Г1 7 9-нррпрегна-9-ен-20- -ин-5о/-17/з-диол.

10 Приготовление литийорганического соединени .

Смешивают в инертном газе 77,5 см 1 М раствора бутиплити в гексане с 310 см безводного этилового эфира.

15 Охлаждают до О - (+5) С и прибавл ют в течение 45 мин раствор 7 см три- хлорэтилена в 28 см безводного этилового эфира. Перемешивают 1 ч, дава температуре подн тьс до 20 С.

20 Конденсаци .

Полученную смесь охлаждают до О - (+5) С и прибавл ют по капл м, в течение 30 мин. раствор 7 г полученного в стадии А продукта примера 7.в

25 70 см тетрагидрофурана. Перемешивают в течение 30 мин при О - (+5)°С, а затем дают температуре подн тьс до 20 С, медленно вьшивают в насьш енньй водный раствор хлористого аммони ,

30 декантируют, экстрагируют хлористым метиленом, промьюают водой,органичес- кий слой, сущат его и отгон ют растворитель . Получают 8,5 г сырого продукта (Т. пл. 220°С), который вво- 2g д т в 42,5 СМ окиси диизопропила. Перемешивают в течение 30 мин, отса- йьшают и получают 6,38 г целевого продукта, Т. пл. .

№жно очистить продукт хроматогра40 фическим способом на двуокиси кремни , элюиру смесью бензол - этиловьш эфир уксусной кислоты (7:3), содержащей 1 на тыс чу триэтиламина. Растворением этого продукта в хлористом 45 метилене и ррибавкой окиси диизопропила получают кристаллизованньй продукт . ;При т.пл. 240 С, , -83,5 + + 1,5° (к 1% СНС1з).

Стади Б. 21-Хлор-1 7-/ -гидроксиgQ -11/1-(4-диметш1аминофенил)-ГI 9- -норпрегна-4,9-диен-20-ин-3-он.

экстрагируют хлористым метиленом, промьшают водой органический слой, сушат и отгон ют растворитель. Полу- чают 6 г сырого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремний, элюиру смесью бензол - этиловьй эфир уксусной кислоты (7:3). Получают 3,95 г целевого продукта, который кристаллизуют в этиловом эфире уксус- Q ной кислоты. Т. пл. (v +111 ± 2 (к 1% СНС1з).

Пример 11. N-Окись 21-хлор- -1 7/5-ГИДРОКСИ-11/5-(4-диметиламинофехлористый метилен - метанол (8:2) и получают 1 г целевого продукта. Т. пл. 270 с, Ы +39,5 + 2,5 (к CHClj).

Пример 13. 21-Хлор-9с/-10 ч - -эпокси-1 7/3-ГИДРОКСИ-1 /1-(4-днметил- аминофенил) 9-норпрегн-А-ен- -20-ин-З-он.

В инертном газе смешивают 0,63 г полученного в примере 12 продукта с 6,3 см уксуснор кислоты. Прибавл ют 0,34 г трифенилфосфина, перемешивают в течение 45 мин при комнатной темпенил )-С17о 1-19-норпрегна-4,9-диен-20- 15 ратуре,выливают в воду,, экстрагируют -ин-З-она.

В инертном газе смешивают 1,2 г полученного в примере 10 продукта в 24 см хлористого метилена. Охлаждают до О - (+5)° С и прибавл ют смесь 0,54 г 85%-ной метахлорнадбензойной кислоты в 10,8 см хлористого метипе20

хлористым метиленом, промывают органический слой водой, сушат его и отгон ют растворитель. Получают О,9 г продукта, который хроматографируют на двуокиси кремни , элюиру смесью петролейный эфир - этиловый эфир уксусной кислоты (1:1). Таким образом, полученный продукт кристаллизуют в

на. Перемешивают в течение 1 ч при О - .(+5),С, выливают в 2 н.раствор

смеси хлористьш метилен - изопропи- тиосульфата натри , экстрагируют хло- 25 ловый эфир и получают 0,346 г целевого продукта. Т. пл. 265 С, )

D +45 + 2° (к 0,8% CHClj).

Пример 14. 17 5-Гидрокси- -11/э-(4-диметиламинофенш1)-21-фенил- 30 -Cl7c( J-1 9-норпрегна-4,9-диен-20-ин- -3-он.

Стади А. 21-Фенил-3,3-Г1,2-этан- диил-бис-(окси)} -1 1 /i- (4-диметипамино- фенил)5о/-1 7/ь-дигидрокси- 1 9-нор- прегн-9-ен-20-ин.

35

ристым метиленом,, промьтают органический слой насыщенным водным раствором бикарбоната натри , а затем водой , сушат и отгон ют растворитель. Получают 1,3 г сырого продукта. Этот продукт очищают хроматографией на двуокиси кремни , элюиру смесью хлористый метилен - метанол (7:3). Получают 1,15 г целевого продукта. , +47,5 + 2,5 (к 0,7% CHClj). Пример 12. N-Окись 21-хлор- -9о/-1 Оо -эпокси-1 7/ь-гидрокси-1 1/з-(4- -диметиламинофенил)-П 7o J-l 9-норпрегн- -4-ен-20-ин -3-она.

1,18 г полученного в примере 10 продукта раствор ют в 23,6 см хлористого метилена, охлаждают до О - (+5) С и прибавл ют в течение 15 мин

смесь 1,17 г метахлорнадбензойной затем прибавл ют по капл м при

кислоты (85%-ной) в 23,4 см- хлористо-45 раствор 4,17 г продукта, полученного го метилена. Перемешивают в течение

прибавл ют

40

В инертном газе смешивают 4,17 г третичного бутилата кали в 83 см безводного тетрагидрофурана. Перемешивают в течение 5 мин, а затем охлаждают до и прибавл ют по капл м 4,5 см фенилацетилена. Перемешивают суспензию в течение 5 мин, а

-.0,

;2 ч при 20°С, оп ть

:0,117 г метахлорнадбензойной кислоты , перемешивают еще в течение 1 ч, выливают смесь в 0,2 н.рав стадии А примера 7, в 41 см безводного тетрагидрофурана. В конце введени довод т температуру до . затем по истечении 1 ч, смесь вьши- 5Q вают в насьш;енный раствор хлористого аммони . Экстрагируют эфиром, промывают органический слой при помощи насыщенного водного раствора хлористого натри , сушат, концентрируют

в стадии А примера 7, в 41 см безводного тетрагидрофурана. В конце введени довод т температуру до . затем по истечении 1 ч, смесь вьши- 5Q вают в насьш;енный раствор хлористого аммони . Экстрагируют эфиром, промывают органический слой при помощи насыщенного водного раствора хлористого натри , сушат, концентрируют

створ тиосульфата натри , экстрагируют хлористым метиленом, промывают органический слой насьш1енным водным раствором бикарбоната натри , а затем водой, сушат и упаривают досуха. По- 55 досуха и получают 4,7 г продукта, лучают 1,14 г сырого продукта. Т. пл. который хроматографируют на двуокиси .кремни , элюируют смесью хлористый

Продукт очищают хроматографически метилен - ацетон (95:5). Получают на двуокиси кремни , элюиру смесью 3,71 г целевого продукта. Т. пл.

хлористый метилен - метанол (8:2) и получают 1 г целевого продукта. Т. пл. 270 с, Ы +39,5 + 2,5 (к CHClj).

В инертном газе смешивают 0,63 г полученного в примере 12 продукта с 6,3 см уксуснор кислоты. Прибавл ют 0,34 г трифенилфосфина, перемешивают в течение 45 мин при комнатной температуре ,выливают в воду,, экстрагируют

вого продукта. Т. пл. 265 С, )

D +45 + 2° (к 0,8% CHClj).

Пример 14. 17 5-Гидрокси- -11/э-(4-диметиламинофенш1)-21-фенил- -Cl7c( J-1 9-норпрегна-4,9-диен-20-ин- -3-он.

затем прибавл ют по капл м при

0

-.0,

45 раствор 4,17 г продукта, полученного

55 досуха и получают 4,7 г продукта, который хроматографируют на двуокиси кремни , элюируют смесью хлористый

, -119,5 t 2 ° (к 1%

СНС1з).

Стади Б. 17/1-Гидрокси-17/3-(4-ди- метиламинофенил) -21-фенил- 1 7ofJ-19- -норпрегна-А,9-диен-20-ин-3-он.

3,49 г полученного продукта раствор ют в 68 см метанола, а затем прибавл ют 6,3 см 2 н.сол ной кислоты . По истечении 30 мин перемешивани вьтивают в смесь 180 см этилового эфира и 90 см 0,25 М раствора бикарбоната натри . Перемешивают в течение 5 мин, декантируют, экстрагируют эфиром, промьшают органические слои 0,25 М раствором бикарбоната натри , а затем насыщенным раствором хлористого натри . Сушат, отгон ют растворитель и получают 4,35 г про-

Получают 3,4 г продукта, который хро- матографируют на двуокиси кремни , элюиру смесью петролейный эфир - этиловьй эфир уксусной кислоты (1:1) с 1 на тыс чу триэтиламина. Таким образом выдел ют:

а)1,73 г изомера 17с( -(пропа-1 ,2- -диснил), т. пл. 178 Cj o Jj; -32 +

10 + 2 (к 0,7% CHClg);

б)1 ,5 г изомера 17с/-проп-2-инил, т. пл. , , -15 + 2 Чк 0,9% CHClj).

Стади Б. 17/3-Гидрокси-1 1/з-(4-ди- 15 метиламинофенил)(пропа-1 ,2-ди- енил)-эстра-4,9-диен-З-он.

В инертном газе смешивают 1,73 г полученного в стадии А изомера -(пропа-1 ,2-диенил) , 51,8 см- 95%-нодукта , кот01 1Й очищают хроматографи- 20 ° этанола и 3,5 см 2 н.сол ной кис- чески на двуокиси кремни , элюиру лоты. Перемешивают 1 ч при 20 С, при- смесью хлористьй метилен - ацетонбавл ют 50 см хлористого метн:пена, (95:5), Получают 2,13 г целевого про- а затем 50 см 0,25 М раствора бикарбоната натри , декантируют, экстраги- 25 руют хлористым метиленом, промывают водой,, сушат и отгон ют растворитель. Получают 1,51 г продукта, который раствор ют в 10 см гор чего хлористого метилена. Прибавл ют 15 см изо- Стади А. 11/3-(4-Диметш1амчнофе- 30 пропилового эфира, концентрируют и нил)-3,,2-этандиил-бис-(окси) -оставл ют в покое. Таким образом выдел ют 1,23 г целевого продукта, который кристаллизуют заново в смеси хлористый метилен - изопропиловьй (проп-2-1даил)-эстр-9-ен-5о -17/1- ЗБ Окончательно получают 1,11 г -диол.целевого продукта. Т. пл. 228°С,

Приготовление литийорганическогоL Jp +139,5 + 3° (к 0,8% СНС1з).

соединени .Пример 16. 17/5-Гидрокси-1 1/JВ 50 см безводного тетрагидрофу--(4-диметиламинофенил)-1 (проп-2рана при О - (+5) С барботируют ал- 40 инил)-эстра-4,9-диен-З-он. лен д(У поглощени 2,1 г. Охлаждают

до -70 С и прибавл ют в течение 15 ми- Смешивают 0,94 г полученного в нут 23,9 см 1,3 М раствора бутилли-стадии А примера 15 изомера Mdти в гексане,. Полученную смесь пе--(проп-2-инил), 28,2 см 95%-ного

ремешивают в течение 15 мин при . 45 этанола и 2 см 2 н.сол ной кислоты.

Перемешивают 1 ч при 20°С, прибавл ют 50 см хлористого метилена и 50 см 0,25 М раствора бикарбоната

дукта после кристаллизации в изо- пропиловом эфире. Со/7 j3 +22,5 + 1 (к % CHCl).

Пример 15. 17/з-Гидрокси- -11(1-(4-диметипаминофенил)-17|х -(про- па-1,2-диенил)-эстра-4,9-диен-З-он.

-1 7« -(пропа-1,2-диенил)-эстр-9-ен- -5о/-17/1-диол и 1 l/3-(4-димeтилaминo- фeнил)-3,3-Cl 1,2-этандиил-бис-(окси) Конденсаци .

К полученному раствору литийорга-, нического соединени прибавл ют при

натри , перемешивают в течение 5 мин

-70 С в течение 25 мин, раствор 3,5 г 50 декантируют и экстрагируют хлористым

продукта, полученного в стадии А примера 7, в 35 см безводного тетрагид- рофурана. Перемешивают в течение 1 ч при -70°С, ме гщенно выливают в насыщенный лед ной водньй раствор хлори- 55 элюиру смесью петролейный эфщз стого аммони . Экстрагируют эфиром, промывают органический слой насьш;ен- ным водным раствором хлористого натри , сушат и отгон ют растворитель.

натри , перемешивают в течение 5 мин

метиленом. Органический слой промывают водой, сушат его и отгон ют растворитель. Полученный продукт хрома тографируют на двуокиси кремни .

этиловьй эфир уксусной кислоты (1:1). Таким образом, получают 0,42 г целевого продукта в аморфном виде. +143 + (к 0,8% CHClj).

Пример 17. 1 7о -Этинил-1 7/3- -гидрокси-1 1/2-(4-диметиламинофенил)- -эстра-4,9-диен-З-он.

Стади А. 1 7/з-Циано-1 (4-димe- тилa инoфeнил)-3,3-П ,2-этандиил-бис- -(окси)-1 (тримвтилсилилокси)- -эстра-9-ен-5-ол.

При комнатной температуре и в

прибавл ют 1 см 2 н,сол ной кислоты. Перемешивают в течение 40 мин при 20°С, выпивают в воду, содержащую 2,5 см 1 н.гидроокиси натри , экстра гируют эфиром,сушат органический слой и отгон ют растворитель. Остаток хроматографируют ка двуокиси кремни , элюиру смесью бензол - этиинертном газе суспензии 2,05 г ком-IQ ловый эфир уксусной кислоты (7:3), и

получают 0,25 г целевого.продукта.

плекса бромид меди - диметилсульфид в 10 см безводного тетрагидрофурана прибавл ют раствор 18 ммоль бромида (4-диметиламинофенил)магни в безводном тетрагидрофуране. Затем прибавл ют 0,95 г 1 7/5-циано-1 (тpимeтил- cшIилoкcи)-3, ,2-этандиил-бис-(ок- си) -5о - Оо -эпокси-эстр-9(1 1)-ена в безводном тетрагидрофуране, перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре, вьтивают в 50 см насыщенного раствора хлористого аммони , декантируют, экстрагируют эфиром, промьгоают водой органический слой, сушат его и отгон ют растворитель. Очищают остаток хроматографическим способом на двуокиси кремни , элюиру смесью бензол - этиловьй эфир уксусной кислоты (8:2). Получают 1,1 г целевого продукта, который перекрис- таллиэуют в изопропиловом эфире, Т. пл. 247°С, -12,5°(к Г% CHClj).

.Стади Б. 1 7o -ЭтиншI-3,3-fэтaнди- ил-биc-(oкcи) J-1 1/з-(4-диметнламино- фенил)-эстр-9-ен-5о(-1 7/3-диол.

К 0,8 г полученного в стадии А продукта в 8 см этилендиамина, прибавл ют 1 г комплекса ацетиленистого лити этилендиамина, а затем вьздер- живают при перемешивании и в инертном газе при 50°С в течение 1,5 ч. Охлаждают до 20°С, а затем вьтивают в раствор хлористого аммони . Экстрагируют эфиром и хлористым метиленом. Сушат органический слой и отгон ют растворитель. Остаток хроматографиру- ют на двуокиси кремни , элюиру смесью бензол - этиловый эфир уксусной кислоты (7:3), полученный продукт перекристаллизуют в изопропиловом эфире и получают 0,43 г целевого продукта . Т. пл. 199°С. -43 ± ± 1,5 (к 1% CHClp.

15

20

25

40

45

50

получают 0,25 г целевого.продукта.

Вычислено, %: С 80,92; Н 8,00; N 3,37.

C gHjjNO (415, 54).

Найдено, %: С 80,7; Н 8,1 ; N 9,1.

Пример 18. 17оС-Этинип-17/5- -гидрокси-1 1 (4-димeтилaминoфeнил)- -эстра-4,9-диен-З-он.

Стади А. (4-Диметиламинофе- нип)-3,,2-этандиил-бис-(окси) - 7/з-дигидроксиг1 7с -этинил-эстр-9- -он.

В инертном газе раствор ют 6 г продукта, полученного в стадии А примера 7, в 180 см тетрагидрофурана , а затем прибавл ют 12,25 г комплекса ацетиленистьй литий - этиленди- амин. Нагревают до 55 С, перемешивают 4 ч, охлаждают, а затем

насьш енного лед ного раствора хлористого аммони . Экстрагируют эфиром, промывают органический слой насьш1енным водным раствором хлористого натри , сушат и отгон ют растворитель. Полученный остаток очищают хроматографически на двуокиси кремни , элюиру смесью бензол - этиловый эфир уксусной кислоты (7:3), содержащей 1 на тыс чу три- этштамина, иполучают 4,5 г целевого продукта, который перекристаллизуют в смеси хлористый метилен - окись ди- изопропила. Т. пл. 202 С, 1а(- -47,5 ± 1,5(к 1% СНС1з).

Стади Б. 17о/-Этинип-17/Э-гидрок- си-1 1 /ь-(4-диметиламннофенил)-эстра- -4,9-диен-З-он.

Смешивают 2 г полученного в стадии А продукта в 50 см 95%-ного этанола. К суспензии прибавл ют 5 см 2 н.сол ной кислоты. При перемешивании вьщерживают в течение 1 ч при 20 с, прибавл ют 100 см этилового

30 в течение 4 ч, охлаждают, выливают в 600 см

35

Стади В. 17с -Этинш1-17/3-гидрокси- gg эфира, а затем 100 см 0,25 М рартво- -11р-(4-диметиламинофенил)-эстра-4,9- ра бикарбоната натри . Декантируют

экстрагируют эфиром, промывают органический слой насьпценньм водным ра-диен-3-он .

К раствору 0,25 г полученного в

стадии Б продукта в 6 см метанола

прибавл ют 1 см 2 н,сол ной кислоты. Перемешивают в течение 40 мин при 20°С, выпивают в воду, содержащую 2,5 см 1 н.гидроокиси натри , экстрагируют эфиром,сушат органический слой и отгон ют растворитель. Остаток хроматографируют ка двуокиси кремни , элюиру смесью бензол - эти

ловый эфир уксусной кислоты (7:3), и

получают 0,25 г целевого.продукта.

Вычислено, %: С 80,92; Н 8,00; N 3,37.

C gHjjNO (415, 54).

Найдено, %: С 80,7; Н 8,1 ; N 9,1.

в течение 4 ч, охлаждают, выливают в 600 см

створом хлористого натри , и

упаривают . Хроматографируют полученный остаток на двуокиси кремни , элюиру смесью петролейньй эфир- этиловый эфир уксусной кислоты (6:.4), и выдел ют 1 ,fJ2 г целевого продукта, который перекристаллизуют в окиси диизопропила. Т. пл. , +182 ± 2,5° (к 1% CHClj),

Пример 19. 17р-Гидрокси- -1 1р-(3-диметиламинофенил)-1 (проп- -1 -инил-эстра--4, 9-диен-З-он.

Стади А. 1 1/э-(3-Диметиламинофе- нил)-3,3-П , 2-этандиил-бис-(окси)3 - -1 7й -(проп-1 -инил)-эстр-9-ен-5й -1 7/3- -диол..

Приготовление магнийорганического соединени .

В инертном газе смешивают 1,46 г

100 см метанола, охлаждают до О - (+5)°С и прибавл ют 10 см 2 н,сол ной кислоты, Пepe :eшивaют в течение 1 ч при О - (+5) С, прибавл ют 200 см окиси диэтила, а затем 200 см 0,25 М раствора бикарбоната натри . Перемешивают-5 мин, декантируют-, экстрагируют окисью диэтила, промы10 вают органический слой насыщенным водным раствором хлористого натри , сушат и отгон ют растворитель. Получают 3 г продукта, которьй хромато графируют на двуокиси кремни , элюи15 РУ смесью бензол - этиловый эфир ук сусной кислоты(7:3). Выдел ют 1,43 г аморфного целевого продукта, j} +43 + 2,5° (к 1% CHClj),

Пример 20, N-Окись

/

магни и 5 см безводного тетрагидро-20 рокси-1 1/Ь-(4-диметиламинофенш1)-1 7о фурана. Выдержива температуру около-(проп-1-инил)-эстра-4,9-диен-З-она.

, ввод т в течение 45 мин 10 г метабромдиметиланилина в 45 см безводного тетрагидрофурана, Вьщерживают

Смешивают 1,5 г полученного в при мере 4 продукта с 30 см хлористого метилена. Охлаждают до 0,5 С и прибавл ют в течение 10 мин, раствор 0,71 г метахлорбензойной кислоты

в течение 1 ч при перемешивании и получают раствор в 0,95 М целевого магнийорганического соединени . Конденса.ци ,

В инертном газе смешивают 3,7 г 3,,2-этилендиокси-бис(окси)} - -1 7о/-(проп-1-1ШШ1)-эстр-9(1 1 )-ен-5о(- -1 Оо/-эпокси-1 7/ь-ола, 74 см безводного тетрагидрофурана и 99 мг монохлорида меди. Охлаждают до О - (+5) С, а затем прибавл ют в течение 30 мин 42,2 см полученного раствора магний- органического соединени . Перемешивают в течение 30 мин при О - (+5)° С, выливают в насыщенный водный раствор хлористого аммони , экстрагируют эфиромГ, промьшают органический слой насьш1енным водным раствором хлористого натри , сугаат и отгон ют растворитель . Остаток Хроматографируют на двуокиси кремни , элюиру смесью хлористый метилен - ацетон (9:1), содержащей 1 на тыс чу триэтиламина, Получают 3,5 г целевого продукта, Т, пл, 262°С, -64 ± 1,5° (к 1% CHClj),

Также выдел ют 0,66 г соответствующего изомера 5 ОН, Т, пл. 210 С, +32,5 +-1° (к 0,8% СНС1з), Стади Б,

1 7/ь-Гидрокси-1 1/4-(3-диметиламино- фенил)- (п)poп-l-инил)-эcтpa-4,9- -диeн-3-oн.

В инертном газе смешивают 3,3 г полученного в стадии А продукта с

100 см метанола, охлаждают до О - (+5)°С и прибавл ют 10 см 2 н,сол ной кислоты, Пepe :eшивaют в течение 1 ч при О - (+5) С, прибавл ют 200 см окиси диэтила, а затем 200 см 0,25 М раствора бикарбоната натри . Перемешивают-5 мин, декантируют-, экстрагируют окисью диэтила, промывают органический слой насыщенным водным раствором хлористого натри , сушат и отгон ют растворитель. Получают 3 г продукта, которьй хромато- графируют на двуокиси кремни , элюиРУ смесью бензол - этиловый эфир уксусной кислоты(7:3). Выдел ют 1,43 г аморфного целевого продукта, j} +43 + 2,5° (к 1% CHClj),

Пример 20, N-Окись 17 -гид/

5

0 0 5 0

5

Смешивают 1,5 г полученного в при. мере 4 продукта с 30 см хлористого метилена. Охлаждают до 0,5 С и прибавл ют в течение 10 мин, раствор 0,71 г метахлорбензойной кислоты

хлористого мети (85%-ной) в 14,2 см лена. Перемешивают при О - (+5)°С в течение 1 ч, выливают в 100 см 0,2 н,раствора тиосульфата натри , декантируют, экстрагируют хлористым метиленом, промывают органический слой 0,5 М раствором бикарбоната натри , сушат и отгон ют растворитель. Остаток раствор ют в 20 см хлористого метилена и прибавл ют 20 см окиси диизопропила, Затравл ют кристаллизацию , оставл ют в покое, отсасывают, кристаллы и сушат их. Получают 1,4 г целевого продукта. Т, пл, 210°С, +73,5 + 2° (к 1% CHClj),

Пример 21, 11р-(4-Диметил- аминофенил)-1 7р-гидрокси-эстра--4,9- -диен-3-он.

Смешивают 1 г продукта, пол /ченно- го в стадии А примера 7, .в 20 см тетрагидрофурана, содержащего 10% воды . После растворени прибавл ют 106 мг борогидрида натри , перемешивают в течение 1 ч, выливают в 200 см воды, экстрагируют хлористым метиленом , органический слой промьшают на- сьпценным раствором хлористого натри , сутаат и отгон ют растворитель. Получают 1,3 г продукта 5о -17р-дигидрок- си,

0,63 г полученного продукта вво- д т в смесь 12 см метанола и 2,4 см 2 к,сол ной кислоты. Перемешив 1ют

1 ч 30 мин при комнатной температуре , вьшивают в раствор бикарбоната натри , экстрагируют эфиром, органический слой промывают насьщенным водным раствором хлористого натри , сушат и отгон ют растворитель. Остаток хроматографируют на двуокиси кремни , элюиру смесью петролейньй эфир - этиловый эфир уксусной кислоты (6:4). Растирают остаток в петро- - лейном эфире, отсасывают и получают 0,39 г целевого продукта. Т, пл. , CC/JD +277 ± 5 (к 0,5% СНС1з).

Пример 22. 1 7/5-Гидрокси-1 l/э- -(4-димeтилaминoфeнил)-1 (проп-2- -енил)-эстра-4,9-диен-3-он.

Стади А. 3,3-f1,2-Этaндиил-биc- -(oкcи)j -1 1/3-(А-диметиламинофенш1)- -1 (йроп-2-енил)-эстр-9-ен-5 -1 7/3- -диол.

В 55,5 см 0,7 М раствора аллил- агнийбромида в эфире ввод т в инертом газе при в течение 15 мин 3,5 г продукта, полученного в стадии примера 7, в 35 см тетрагидрофура

на. Перемешивают при 20 С в течение 1 ч, выливают в насьпценный водный раствор хлористого аммони , экстраги- руют эфиром, промывают органический слой насыщенным водным раствором хло ристого натри , сушат и отгон ют растворитель . Полученный остаток раствор ют в 10 см хлористого метилена Прибавл ют 14 см окиси диизопропи- ла, концентрируют, а затем оставл ют в покое. Отсасывают образованные кристаллы , прополаскивают их окисью ди- изопропила, сушат и получают 2,76 г целевого продукта. Т. пл. С.

Вычислено, %: С 74,42; Н 8,87; Ы 2,83.

(93,69)

С 74,0; Н 8,7;

Найдено, N 2,9.

Стади Б,

1 7/3-Гид рок си-1 1 /з-(4-диметиламинофенил )- (пропил-2-енил)- -эстра-4,9-диен-З-он.

Ввод т в суспензию 2,2 г полученного в стадии А продукта в 66 см метанола, а затем прибавл ют 4,5 см 2 Н,сол ной кислоты. Перемешивают в течение 30 мин при 20°С. Прибавл ют 132 см окиси диэтила, а затем 132 см 0,25 М водного раствора бикарбоната натри . Декантируют, экстрагируют окисью диэтила, промывают насьш(енным водным раствором хлористо

5

о .

го натри , сушат и отгон ют раствори-- тель. Остаток хроматографируют на двуокиси кремни , элюиру смесью бензол - этиловый эфир уксусной кислоты (7:3), полученный продукт ввод т в смесь 15 см окиси диизопропила и 7,5 см хлористого мет гпена, концентрируют , а затем оставл ют в покое.

Q Отсасывают и прополаскивают полученные кристаллы окисью диизопропила и получают 1,365 г.целевого продукта. Т. пл. 182 С, +206,5 + 3° (к s % CHClj).

15 Приме р 23. 17/5-Гидрокси-1 1/3- -J 4-(N,N-Димeтилaминoмeтил)фeнилJ- -1 7е/-(проп-1-инил)-эстра-4,9-диен-3- -он.

Стади А. 3,,2-Этандиил-бисQ -(окси)1-1 (N,N-димeтилaминoмe- тил)фенил -1 (проп-1 -инш1)-эстр-9- -ен-5о1-1 7р -диол.

5 В инертном газе смешивают 5,5 г магни и 10 см безводного тетрагид- рофурана. Выдержива температуру 45-

50 С, ввод т в течение 1 ч 30 мин, 42,8 г 4-(Ы,Ы-диметиламинометил)-бром- бензола в 190 см безводного тетрагид- рофурана. Реакци затравл етс прибавкой дибромэтана. После окончани введени выдерживают перемешивание в течение I ч. Таким образом получают целевой . радтвор 0,85 М магний- органического соединени . Прибавка эпоксида. В инертном газе смешивают 10 г 3,3- 1 , 2-этaндиил-биc-(oкcи)J-l 7с(- -(проп-1 -инил)-эстр-9( 1 1 )-ен-5о -1 -эпокси-17/з-ола, 200 см- безводного тетрагидрофурана и 0,27 г монохлори0

5

0

5

да,меди. Охлаждают до О - (+5) С и ввод т в течение 1 ч 127 см приготовленного раствора магнийорганического соединени . Затем перемешивают 15 мин, вьшивают в масьш;енный водный раствор хлористого аммони , экстрагируют эфиром, органический слой про- мьшают нacьш eнным водным раствором хлористого натри , сушат и отгон ют растворитель. Остаток хроматографируют на двуокиси кремни , элюиру смесью хлористый метилен - метанол (9:1), содержащей 1 на тыс чу триэтиламина. Получают 10,1 г продукта, который кристаллизуют растворением в хлористом метилене и прибавкой нескольких СМ метанола, а затем окиси диизопро1447289OQ

2728

пила. После концентрации и поко втечение 1 ч, выливают в насьпценный

течение 6 ч полученный продукт отса-водный раствор хлористого аммони ,

сывают и получают 7,37 г целевого . экстрагируют окисью диэтила, пропродукта . Т, пл. , Ct/Jp -63 +мьшают органический слой насьпценньм

t 2,5 (к 0,,5% CHClj),водным раствором хлористого аммони ,

а затем насыщенным водным раствором

Стади Б, 1 7(е -Гидрокси-1 l/5-f4-хлористого натри , сушат и отгон ют

-(Н,Н-диметиламиноме.тил)фенилЗ-1 7о( -растворитель. Остаток очищают хрома- -(проп- - инил)-эстра-4,9-диен-З-он, ю тографически на двуокиси кремни ,

Б инертном газе смешивают 7,37 гэлюйру смесью хлористый метилен полученного в стадии А продукта вацетон (95:5), содержащей 1 на тыс 147 ,4 см . метанола и 15 см 2 н.сол -чу тризтиламина. Таким образом полуной кислоты. Перемешивают в течениечают 8,3 г целевого продукта, кото1 ч при 20°С, прибавл ют 300 см оки-15 Рый перекристаллизуют в смеси хлориси диэтила v и 300 см 0,25 М вод-стый метилен - изопропиловый эфир,

ногб раствора бикарбоната натри ,Т. пл. 185° С, -67 + 1,5

декантируют, экстрагируют окисью ди-(к 1% CHCls),

этила, промывс шт органический слойСтади Б. 1 7р-Гидрокси-1 1/9-(4-пирнасыщенным водным раствором хлористо-20 ролидинилфенил)(проп-1-инил)го натри , сушат и отгон ют раствори--эстра-4,9-диен-3-он.

тель. Полученный продукт перекристал-6,4 г полученного в стадии А про,лизуют , раствор ее в смеси оки-дукта раствор ют в 128 см метанола,

си диизопропила и . хлористого метиле-а затем прибавл ют 13 см 2 н.сол ной

на, а затем концентрируют раствор25 кислоты. Перемешивают при 20°С в течеи оставл ют его в .покое. Отсасываютние 1 ч, а затем прибавл ют 256 см

и сушат полученные кристаллы. Такимокиси диэтила и 256 см 0,25 М воднообразом получают 3,74 г-целевого про-го раствора бикарбоната натри . Дедукта . Т. пл. 190°С. +84,5 tквитируют, экстрагируют окисью диэти+ 2° (к 0,8% СНС1 з) .30 ла, промьшают органический слойО,25М

П р и М е р 24. 17 -Гидрокси-водным раствором бикарбоната натри , -П/5-(4-пирролидинилфенил)-1 7о(-(проп-а затем насьш5енным водным раствором -1-инш1)-эстра-4,9-диен-3-он.хлористого натри , сушат и отгон ют Стади А. 3,,2-Этандиил-бис-растворитель. Остаток хроматографи- -(окси)7-1 I С4-пирролидинилфенил)--js двуокиси кремни , элюйру (проп-1-инил)-эстр-9-ен-5(3 -17/з-смесью петролейньй эфир - этиловый -диол.эфир уксусной кислоты (1:1), и полу- Приготовление магнийорганическогочают 5,25 г целевого продукта, кото- соединени ,рый перекристаллизуюг в смеси хлориСмешивают в инертном газе 4 г маг-/ Q стык метилен - окись диизопропила.

ни и 10 см безводного тетрагндро-Т. пл. 190°С, JD +120 ± 2,,5

фурана. Вьщержива температуру 45 -(к 1,2% CHCl).

, ввод т в течение 1 ч 34 г 4-Пример 25. 17/з-Гидрокси-1 1р- пирролидинилбромбензола в 140 (4-диметиламинофенил)-17с(-этенил- безводного тетрагидрофурана. Реакци 45 эстра-4,9-диен-3-он. затравливаетс прибавкой дибромэта- Стади А. 3,,2-Этандиил бис- на. Получают таким образом 1 М раст--(окси) -11(3-(4-диметиламиноф€;нил)- вор целевого магнийорганического сое--1 7с/-зтенил-эстр-9-ен-5с -1 7/ь-диол, динени .3 г продукта, полученного в стадии Конденсаци на эпоксиде.50 примера 17, смешивают с 60 см без- В инертном газе смешивают 8 г 3,3-водного пиридина и прибавл ют 0,6 г ,2-этaндишI-биc-(oкcи)J-5с/-10о/-5%-ного паллади на углекислом -каль- -эпокси-1 7с/-(проп-1-инил)-эстр-9(11)-ции. Пропускают водород в эту смесь -ен-17/3-ола, :60 см безводного тет-при комнатной температуре в течение рагидрофурана и 216 мг монохлорида55 Отсасывают катализатор, упарива- меди. Охлаждают до О - (+5)0 и вво- ют досуха фильтр, ввод т в толуол осад т в течение 1 ч 30 мин 86,4 и оп ть упаривают досуха. Таким приготовленного раствора магнийорга-образом получают г целевого про- нического соединени . Перемешивают вдукта, используемого в продолжении

В инертном газе сметпзают 4,12 г магни и 10 см тетрагидрофурана. Ввод т несколько см М-метил-Г1-(3-ме- тилбутил)-А-бромбензоламина в тетра- гидрофуране и затравл ют реакцию прибавкой 0,2 см 1,2-дибромэтана, Затем прибавл ют в течение 40 мин остаток раствора К-метил-К-(3-метилбу- тип)-4-бромбензоламина в безводном тетрагидрофуране (32,6 г в 90 см ). Дают температуре дойти до комнатной, а затем вьщерживают при перемешиван ш в течение 1 ч. Таким образом получают 0,9 М раствор целевого магнийоргани- ческого соединени .

Конденсаци .

Смедшвают 8 г 3,,2-этандиил- -бис- (окси) -5 ai- Оо -эпокси-17 d- (про- -1-инил)-эстр-9(11)-ен-17 -ола с

90 см безводного тетрагидрофурана и 3,77 г монохлорида меди. Перемешивают в течение 20 мин при +5° С в инертном газе, а затем прибавл ют 100 см приготовленного раствора магнийорга- нического соединени . Затем выпивают смесь в водный раствор хлористого аммони , экстрагируют эфиром, содержащим триэтипамин, а затем хлористым метиленом, содержащим триэтиламин. Соединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором хлористого натри V сушат и упаривают досуха . Получают 31,2 г целевого продукта , используемого в следующей ста- дии. Продукт можно очистить хромато- графически на двуокиси кремни , элюи- ру смесью хлористьй метилен - аце- тонтриэтиламин (96,5 : 4,5 : 0,5). -59,5 ± 2,5° (к 0,7% СНС1э)

Стади Б. 17/2г-Гидрокси-П/ - 4- ме- тш1(3-метилбутил)амино фенил J-17с(- -(проп-1-инш1)-эстра-4,9-диен-3-он. 26 г полученного в стадии А продукта раствор ют в 200 см метанола. затем прибавл ют 52 см 2 н.сол ной кислоты. После 1 ч перемешивани вьтивают смесь в водньш раствор бикарбоната натри , экстрагируют эфи

ром, а затем хлористым метиленом, промыв:ают соединенные органические слои насьш1енным водным раствором хлористого натри , сушат и отгон ют растворитель . Продукт очищают хромато- графически на двуокиси кремни , элю- иру смесью то урл - этиловый эфир уксусной кислоты (92:8) и получают 3,23 г целевого продукта. ) +125 ± 3,5° (к 0,6% CHClj).

Вьгчислеио, %: С 81,6; Н 8,92; N 2,88,

С„Н,зШ, (485,71)

Найдено, %: С 81,4; Н 9,0; N 2,7.,

Амин, используемый в стадии А, получают следующим образом.

Стади а. Н-Метшт-К-(З-метилбутил анилин.

Смешивают 86 г N-метиланилина, 500 см безводного бензола и 81 г безводного триэтиламина. По капл м

прибавл ют 121 г изоамилбромида, нагревают с обратным холодильником в течение 100 ч. Фильтруют смесь, промывают фильтрат водой, сушат и отгон ют растворитель. Остаток перегон ю и получают 90 г целевого продукта. Т. кип. 132°С.

Стади б. К-Метил-М-(3-метилбу- , тил)-4-броманилин.

64 г полученного в стадии а продукта смешивают с 300 см уксусной кислоты, а затем прибавл ют по капл м в течение 1 ч при 15°С 58 г брома в 60 см уксусной кислоты. Нагревают до 80°С, перемешивают в течение 8 ч, затем вьтивают в лед ную воду, экстрагируют хлористым метиленом, промьшают органический слой раствором бикарбоната натри , а затем водой , сушат и отгон ют растворитель. Перегон ют остаток и получают 70 г целевого продукта. Т. кил. (0,5) .

Пример 28. 1 7/J-Гид роке и- -11р-Г4-(К,К-диметиламиноэтилтио) фенил (пpoп-l-инил)-эcтpa-4,9- -диeн-3-oн.

Стади А. 3,3-Cl ,2-Этандиил-бис- -(окси) -1 1 /5-Г4-(Н,К-диметиламиноэтил- тио)фенил -17с1( -(проп-1-инил)-эстр-9-ен-5-17/3-диол .

В инертном газе смешивают 2 г магни и 15 см безводного тетрагидроФУРана . Затем, в течение 45 мин, дава температуре подн тьс до 56°С, ввод т раствор 20 г 4-(К,К-диметил- аминоэтилтио) -1-бромбензола в 40 см- безводного тетрагидрофурана. Затравл ют реакцию прибавкой 1,2-дибромзта- на. Затем дают температуре опуститьс до 20 С, а потом выдерживают переме-. щивание в течение 45 мин в инертном газе. Таким образом, получают 1,05 М

синтеза. Т, пл. . Продукт может быть перекристаллизован в смеси хлористьп метилен - окись диизопро- пила. Т. пл. 182 C,c/J5 -6,5 ± 2 ( к 0,7% СНС1з).

Стади Б. 1 7/э-Гидрокси-1 (4-ди- мeтилaминoфeйил)-l 7о(-этенил-эстра- -4,9-диен-З-ен.

В инертном газе смешивают 2,94 г полученного в стадии А продукта с 60 см метанола, а затем прибавл ют 6,2 см 2 н.сол ной кислоты. При 20°С и в течение 1 ч перемешивают этот раствор, прибавл ют 120 см эфи- ра и 120 см 0,25 М водного раствора бикарбоната натри , вьщерживают перемешивание 10 мин, декантируют и экст- :рагируют эфиром. Промьшают органический слой 0,25 М водным раствором би- карбоната натри , а затем nacbmieHHbiM водным раствором хлористого натри . Сушат и отгон ют растворитель. Получают 2,65 г продукта, который хрома- тографируют на двуокиси кремни , элю- иру смесью бензол - этиловый эфир згксусной кислоты (7:3), а затем кристаллизуют в смеси окись диизопропи- ла - хлористый метилен. Наконец получают 1,51 г целевого продукта. Т. пл. 150°С. +243 ± 3 (к 0,8% CHClj).

Пример 26, 17р-Гидрокси-1 1/3 -(4-диэтиламинофенил)-1 (npon-l - -инил)-эстра-4,9-диен-3-он.

Стади А. 3,3-Cl,2-этандиил-бис- -(окси) -1 1 |3-(4-диэтиламинофенил)- -I 7о{-(проп-1-инил)-эстр-9-ен -диол.

Образование магнийорганического соединен: .

В инертном газе смешивают 3,9 г магни в 10 см тетрагидрофурана. По капл м прибавл ют 34,2 г 4-(К,К-ди- этипамино)бромбензола в 110 см тет- рагидрофурана, вьвдержива температуру около 35°С. Получают раствор целевого магнийорганического соедине- . ни .

Конденсаци .

7,4 г 3,3-D,2-этандиил-бис-(ок- си) -5о 10| -эпокси-17 -(проп-1-инил)- -эстр-9(11 )-ен-17/1-ола раствор ют в 150 см безводного тетрагидрофурана. Прибавл ют 0,25 г монохлорида меди. Перемешивают при О - (+5)° С в инертном газе и медленно прибавл ют 80 см пблученного раствора магнийорганического соединени . Выдерживают в течение 17 ч при перемешивании и при , вб1П1шают в водный раствор хлористого аммони , экстрагируют эфиром промьгоают органический слой водным раствором бикарбоната натри , сушат и отгон ют растворитель. Остаток сгущают в петролейном эфире, а затем обрабатывают активированным: углем в эфире и перекристаллизуют в изопро- пиловом эфире. Таким образом получают 4 г целевого продукта. -61 t 2,5° (к 0,7% СНС1з).

Стади Б. I 7/Э-Гидрокси-1 1/з-(4-ди- этиламинофенил ) -1 (проп-1 -инил ) - -эстра-4,9-диен-З-он.

К раствору 3,12 г полученного в стадии А продукта в 45 см мет анола прибавл ют 8 см 2 н.сол ной кислоты и перемешивают при 20°С в инертном газе в течение 45 мин. Выливают в воду, нейтрализуют прибавкой 2 н,гидроокиси натри , экстрагируют хлористым метиленом, сушат и отгон ют растворитель . Остаток хроматеграфируют на двуокиси кремни , элюкру смесью бензол - этиловый эфир уксусной кислоты (1:1), и получают 1,34 г целевого продукта. +144,5 З (к 0,8% хлороформ).

Вычислено, %: С 81,36; Н 8,59; N 3,06.

С.э.НзеКО (457,63),

Найдено, %: С 81,7; Н 8,8; N 2,09.

Используемый в стадии А 4-(N,N- -диэтиламино)бромбензол получают следующим образом,

К раствору 86 г Н,Ы-диэтиланилина в 400 см уксусной кислоты прибавл ют по капл м 93 г брома. Поспе окончани прибавлени выливают в смесь вода. - лед, экстрагируют хлористым метиленом , .Промьшают органический слой водным раствором бикарбоната натри , сушат и отгон ют растворитель. Получают 125 г целевого продукта. Т. кип. (0,6) 97°С.

Пример 27. 1 7/5-Г)здрокси-1 l/3- - 4- метил (З-метилбу тил ) амино -фенил -17 о(-(проп-1 -инил) -эстра-4,9-диен-З-он .

Стади А. 3,3-fl ,2-Этапдиил-бис- -(окси)-11р- 4-Гметил(3-метилбутил) амино фенил J-17с/- (про п-1 -инил) -эстр- -9-ен-5о/-1 7р-диол.

Приготовление магнийор анического соединени .

раствор целевого магнийорганического стороны раствор ют 23,5 г хлоргидра- соединени .та хлорэтилдиметиламинав 75 см этаноКонденсаци .ла, а затем прибавл ют 160 см полученВ инертном газе охлаждают до ного раствора едкого натра. Раство- 38 СМ полученного раствора магнийор- р ют 30 г парабромтиофенола в 100 см

этанола, а затем прибавл ют 160 см полученного раствора едкого натра. Затем прибавл ют в течение 2 мин при

ганического соединени , прибавл ют

1,730 г монохлорида меди, вьщерживают

при перемешивании в течение 20 мин,

а затем прибавл ют 5 г 3,,2-этан- ю 20°С полученный раствор амина. Нагредиил-бис- (окси) Ос -эпокси-П /- . вают с обратным холодильником в течение 3 ч, отгон ют растворитель, прибавл ют воду, экстрагируют хлористый метиленом, промывают органический

-(проп-1-инил)-эстр-9(11)-ен-1 7р-опа в 50 см безводного тетрагидрофурана. Выдерживают при в инертном газе

в течение 2 ч 45 мин. Выпивают смесь 15 слой 0,1 н.водным раствором едкого

натра, а затем водой, сушат и отгон ют растворитель . Перегон ют остаток и получают 35,5 г целевого продукта. Т. кип. (0,1) .

Пример 29. 1 1/5-(4-Диметил- аминофенил)- 7/з-гидрокси-21-(триме- тилсилил)-Г1 7of J-1 9-норпрегна-4,9-ди- ен-20-ин-З-он.

Стади А. I 1/Ь-(4-Диметиламинофев 600 см лед ной воды, содержащей 60 г хлористого аммони . Выдерживают при перемешивании в течение 45 мин, декантируют, экстрагируют водный слой окисью диэтила, содержащей триэтил- 20 амин, промьшают соединенные органические слои насыщенным водным раствором хлористого натри , сушат и отгон ют растворитель. Остаток хроматографируют на окиси алюмини , элюиру 25 нип)-3,,2-этандиил-бис-(окси)7-. смесью хлористый метилен - ацетон-21-(триметилсипш1)-С1 7сз -19-норгт

(95:5) и получают 10,3 г целевого про- прегн-9-ен-20-ин-5-о/-17/З-диол. дукта..В инертном газе смешивают 13см

Спектр-ИК: поглощение при 3600 см 1,6 N раствора этилмагнийбромида в (ОН); 2240 см (С:С); 1705 и 1670 тетрагидрофуране с 13 см безводного (СО и СО сопр женный); 1615 и 1490 см тетрагидрофурана. Перемешивают в те- (ароматические полосы).чение 5 мин при О - (+5) С, а затем

по капл м прибавл ют 3,4 см триме- тилсилилацетилена. Дают температуре -(проп-1-инил)-эстра-4,9-диен-3-он. gg под н тьс до 20°С и продолжают пере- В инертном газе смешивают 10,3 гмешивание в течение 20 мин, а затем

ввод т по капл м раствор 1,12 г продукта , полученного в стадии А примера 7 , в 10 см безводного тетрагидро 40 Фурана. Выдерживают 16 ч при комнатной температуре при перемешивании.

Стади Б. 1 7/Э-Гкирокси-1 -(Ы,К-диметиламиноэтиптио)фенил -17полученного в стадии А продукта с .72 см метанола, а затем прибавл ют 20,6 см 2 н.сол ной кислоты. Вьщер- живают при перемешивании при в течение 1 ч 15 мин, нейтрализуют прибавкой насыщенного водного растворавыливают в водный раствор хлористого

бикарбоната натри , прибавл ют 200 см аммони , перемешивают в течение окиси диэтипа, декантируют, экстраги- 20 мин при комнатной температуре, руют окисью диэтипа, промывают насы- 45 экстрагируют хлористым метиленом, щенным водным раствором хлористого промьгоают органический слой нacьш eн- натри соединенные органические слои, ным водным раствором хлористого нат- сушат и концентрируют досуха. Остаток ри , сушат и отгон ют растворитель, хроматографируют на двуокиси кремни . Остаток хроматографируют на двуокиси элюиру смесью хлористьй метилен - 50 кремни , элюиру смесью петролейный

эфир - этиловый эфир уксусной кислометанол (9:1) и получают 3 г целевого продукта, который кристаллизуют, сгуща в окиси диизопропила, Т. пл. 145°С, +125 t 2° (к 1% хлороформ).55

Используемьй в стадии А амин полу- Стади Б. 1 I/3-(4-Димeтилaминoфeчaют следующим образом.нил)-1 7/Э-гидрокси-21-(триметилсилил)20 г едкого натра в таблетках раствор ют в 500 см этанола. С другой

ты (6:4) и получают 680 мг целевого продукта..D -76,5 ± 3 (к 0,5% СНС1э).

- 1 7о( J-1 9-норпрегна-4, 9-диен-20-ин-3- -он,

Стади А. I 1/Ь-(4-Диметиламинофенип )-3,,2-этандиил-бис-(окси)7-. -21-(триметилсипш1)-С1 7сз -19-норгт

нил)-1 7/Э-гидрокси-21-(триметилсилил)- 1 7о( J-1 9-норпрегна-4, 9-диен-20-ин-3- -он,

35

Смешивают 562 мг полученного в стадии А продукта с 15 метанола и 1 см 2 н,сол ной кислоты. Вьщержи- вают при перемешивании при комнатной температуре в течение 40 мин, выливают в водньй раствор бикарбоната натри , экстрагируют эфиром, промьшают органический слой насьпценным водным раствором хлористого натри , сушат и отгон ют растворитель. Остаток хрома- тографируют на двуокиси кремни , элю- иру смесью петролейный эфир - этиловый эфир уксусной кислоты (6:4) и получают 364 мг целевого продукта. , +97,5 + (к 0,35% CHClb).

Вычислено, °/. N 2,87.

Найдено, %: 2,8. Пример

: С 76,33; Н 8,47;

(487,76) С 76,4; Н 8,7; .

N

30. N-Окись 17/з-гид- рокси- 1/5-С4-(К,Н-диметиламинометил) фенил (проп-1 -инил ) -эстра-4,9- -диен-3-она.

1,4 г полу 1енного в примере 23 продукта раствор ют в 28 см хлористого метилена, а затем ввод т в течение 15 мин при О - (+5)°С раствор 0,64 метахлорнадбензойной кислоты в 12,8 см хлористого метилена. Перемешивают в течение 1 ч при О - (+5)°.С, а затем выпивают в 0,2 н.водньш раствор тиосульфата натри , декантируют экстрагируют хлористым метиленом, промьшают водным раствором бикарбоната натри , сушат и упаривают„досуха. Остаток хроматографируют на двуокиси кремни элюиру смесью хлористый ме- типен - метанол (8:2) и получают 1,28 г целевого продукта, который раствор ют в смеси хлористый метилен - окись диизопропила. Отсасывают образовавшиес кристаллы, сушат их и по-л лучают 1,075 г целевого продукта. Т. пл. 215 C, +74,5 + 2,5° (к 0,7% СКС1з).

Пример 31. Полуфумарат 1 7р- -гидрокси-1 1 (Ы,К-диметиламиноме- тш1)фенил -17( -(проп-1-инил)-эстра- -4,9-дие н-3-она.

Смешивают 1,44 г полученного в примере 23 продукта в 2,88 см этанола , а затем прибавл ют смесь 0,378 г фумаровой кислоты в 4,54 см этанола. Эту суспензию перемешивают в течение 30 мин при 60°С, дают температуре спуститьс до 20°С и выдерживают

10

15

20

36

перемешивание. Отгон ют растворитель, забирают остаток в эфир, отсасывают, сушат и получают 1,70 г целевого продукта . Т. пл. 160°С, fa Jj, +70,5 + ± 2,5° (к 0,8% CHClj).

П.р и м е р 32.7 - -Гидрокси- -1 1 -/5- 4- (N, Ы-дипропиламино ) -фенил J- -i 7el- (проп-1 -инил)-эстра-4,9-диен- -3-он.

Стади А. 3,3-П 2-Этандиил-бис- -(окси) -1lp-f4-(N,N-дипpoпилaминo)- -фенип J-1 7rt -(проп-1 -инил)-эстр-9-ен- 7/3-диол.

В инертном газе смешивают 5 г магни и 15 см безводного тетрагидрофу- рана. По капл м прибавл ют раствор 52 г 4-бром-Ы,К-дипропипанилина в 110 см тетрагидрофурана, вьщержива температуру при 40°С. Таким образом получают 1,1 М раствор целевого магнийорганического соединени .

Конденсаци .

В инертном газе смев1ивают раствор 5,55 г полученного в стадии А примера 73; ,2-этандиил-бис-(окси)- -5о/-1 Ос/-эпокси-17 о(-( проп-1-инип)- -эстр-9(1 П-ен-1 7/3-0ла с 200 мг ди- хлорида меди., Перемешивают при О, +5°С, а затем прибавл ют в 15 минут 50 СМ полученного выше раствора магнийорганического соединени . Затем перемешивают при в течение 1 часа , выпивают в насьш1енньй водный раствор хлористого аммони , экстрагируют эфиром, сушат органический слой и отгон ют растворитель. Остаток хрома- 40 тографируют на двуокиси кремни , элюиру смесью толуол-этиловый эфир уксусной кислоты (7-5) и получают 6,3 г целевого продукта, д -56 ±2° (к 0,8% CHClj).

Вычислено, %: С 76,74; Н 9,02; 2,56.

C3jH45N04 (547,75)

Найдено, %: С 76,6; Н 9,2; 2,5.

25

30

35

45

N

Стади Б. 1 7/1-Гидрокси-1 l/з-f4- -(N,N-дипpoпилaминo)-фeншI -l -(проп-1-инил)-эстра-4,9-диен-З-он.

К раствору 5,83 г полученного в стадии А продукта в 80 см метанола прибавл ют 10 см 2 н.сол ной кислоты и перемешивают при 20°С в течение 50 мин. Нейтрализуют добавкой 1 н. раствора едкого натра, отгон ют растворитель под уменьшенным давлением и забирают остаток хлористым метиленом . Промывают водой органический слой, сушат и отгон ют растворитель. Остаток хроматографируют на двуокиси кремни , элюиру смесью толуол - эти ловьй эфир уксусной кислоты (75:25), и получают 3,81 г целевого продукта. ИК-спектр (хлороформ): поглощение при 3600 см-ЧОН); 1654 см-Чс 0); 1610-1595-1558 и 1517 cM- (i) 4,9 + + ароматические полосы); 2240 ().

Следующие продукты могут быть пои лучены по предлагаемому способу:

(N-этил-N-мeтилaминo)фeнил -1 7/1-гидрокси-1 (проп-1-инил)-эст- ра-4,9-диен-3-он, т.пл. Го/7о l 2° (к 1% CHClg);

17;в-гидрокси-11/ь- ы-метил-2,3-ди- гидро-1Н-ИНДОЛ-5-ИЛ -17о/- (проп-1 -.. -инил)-эстра-4,9-диен-3-он, т. пл. , +133±3°1 (к 0,8% CHClj) (А);

1 1/3-(4-диметиламинофенш1)-3-гидр- оксиимино-17 al- (проп-1 -инил) -эстра- -4,9-диен-1 7/э-ол (изомер Z); т.пл. , 141 ± 3,5°( к 0,8% СНС1з) (В);

11/з-(4-диметиламинофенш1)-3-гидр- оксиимино- 7о( -(проп-1-инил)-эстра- -4,9-диен-17 -ол (изомер Е), т. пл. 220°С, MI, +164 ± 3,5° (к 0,8% CHClj); (С);

N-окись 17/5 -гидрокси-11 /3- (4-пирро дидилфенип)(проп-1-инил)-эстра- -4,9-диен-З-она, т. пл. 220°С, Го(7п +88 ± 2,5 (к 0,75% CHClj);

1 7 /з-гидрокси-11/3- 4-N-MeTHn-N- ( 1 - -мeтилэтнл)-aминoфeнилJ-l 7с/-(проп-1 - -инил) -э стра-4,9-диен-З-он. fо/ +140 + 3,5 (к 0,5% СНС1з);

N-окись 1 l/з-Г4-(N,N-димeтилaминo- эrшloкcи)фeнилJ-l 7/3-ГИДРОКСИ-1 7о/- - (проп-1-инил)-гэстра-4, 9-диен-З-она, +60,5° (к 1,2% СНС1з);

N-окись 17/1-гидрокси-1 l -LN-метил -2,3-дигидро- Н-индол-5--Ш11-1 7d- -(проп-1-инил)-эстра-4,9-диен-З-она, CO(JD +103 ± 2,5° (к 0,8% CHClj);

17/3-ГИДРОКСИ-11((Ы-метил-Ы- -триметилсилилмет п) аминофенил J-1 7 о(- -(проп-1-инил)-эстра-4,9-диен-З-он;

17р-гидрокси-1lp-C4-(N-мeтил-N-ди метиламиноэтип)аминофенил 3-17 (пpoп -l-инил)-эстра-4,9-диен-З-он;

0

5

0

1,7/3-гид роке и-1 (N-мeтилпипe- разин-1-ил) фенил J-1 (проп-1-ин1-ш)- -эстра-4,9-диен-З-он;

1 7-ГИДРОКСИИМИНО-11/з-(4-диметилг аминофенил)-э стра-4,9-диен-З-он, +207,5 ± 3,5 (к 1% CHCls);

3(Е)-гидроксиимино-17-гидроксиими- но-1 1 -(4-диметиламинофенил)-эстра- -4,9-диен-З-он, C.J.i, +195 ± 3° (к 1% CHClj);

3(Z)-гидроксиимино-17-гидроксиими- но-1 1/3 - (4-диметиламинофенил) -эстра- -4,9-диен-З-он, fo/Ji, +163 + 2,5° (к 0,6% CHCl, )..

Пример 33. 1 1/т-Г4-(Диме- тиламино)фенилД -1 7/з-гидрокск-1 (3- -гидроксипроп-1-инил)-эстра-4,9-диен- -3-он.

В раствор 1,6 М метиллити в эфире добавл ют по капл м в среде аргона при 10-15 С и при помешивании 3,1 г тетрагидррпиранильного эфира пропар- гильного (,20Н) спирта в 6 см

5 эфира.

Поддерживают температуру ниже , перемешивают в течение 10 мин, затем добавл ют в течение 15 мин раствор 2 г 3,3-С1 ,2-этандиил-бис-г(ок0 си)} -1 1р-Г4-(диметш1аминофенил) -гидроксиэстр-9-ен-17-она, приготовленного , как в примере 7А, в 15 см тетрагидрофурана. В конце операции добавлени добавл ют еще 15 см тетра5 гидрофурана и продолжают перемешивать . в течение 30 мин при температуре окружающей среды. Разбавл ют среду раствором хлористого аммони , выдел ют этилацетат, промьгоают раствором хлористого натри , высушивают и подвергают сухой перегонке.

Полученное масло раствор ют в 20 см- метанола. Добавл ют 5 см сол ной кислоты 1/2 (или примерно 5 N) и оставл ют на 2 ч при температуре окрулсающей среды. Добавл ют лед, 5 см концентрированного аммиака, выдел ют этилацетат. Промывают сначала водой, а затем раствором хлористого натри , сушат, подвергают сухой перегонке , кристаллизуют осадок в этиловом эфире. Добавл ют изопропиловый эфир, фильтруют, промывают и сушат при . Получают 1,42 г искомого

g продукта, который подвергают очистке следуюп5им образом: раствор ют продукт в хлороформе, фильтруют раствор и подвергают его сухой концентрации. Добавл ют 3 см хлороформа, раство0

5

0

39

р ют с нагреванием и добавл ют 3 см изопропилового эфира. Затравл гот кристаллизацию и оставл ют медленно остывать. Добавл ют 6 см изопропилового спирта, оставл ют на 2 ч при температуре окружающей среды, затем обезвоживают. Промьгоают смесью хлороформа с изопропиловым эфиром (1:3) и сушат при 50 С.

Получают 1,36 г продукта, который вновь раствор ют в 4 см хлороформа и добавл ют 2 раза по 4 см изопропилового эфира. Получают 1,3 г продукта , Т. пл. 229 С, CofJi, +133 + ± 2,5° (к. 1% CHClg).

Вычислено, %: С 76,45; Н 7,57; N 2,23 С1 2,23.

C.gHjjNOg

X Найдено, %: С 76,8; Н 8,0; N 3,1; Ci 2,3.

Пример 34. Н-(4-Аминофенил)- -17/з-гидрокси-17о(-(проп-1-инил)-эст- I ра-4,9-диен-З-он.

Стади А. 3,3-Диметокси-11р-С4- - (диаллиламино) фенил (проп-1 - -инил)-эстра-9-он-5о -17/3-диол.

а) Получение К,К-диаллил-4-бромо- анилина. ,

При температуре окружающей среды добавл ют раствор 300 см бензола, 11,8 г бромистого тетрадещлтриметил- аммони , 60,2 г 4-броманилина и 60 см бромистого аллила в 150 г натри , растворенного в 300 см воды. Перемешивают в течение 87 ч при температуре окружающей среды. Выдел ют этил- ацетат, промьшают, сушат, вьтаривают при пониженном давлении и получают 89 г масла, которое очищают путем фильтровани через кремнезем (выдел циклогексан). Отдел ют путем перегонки 81,7 г желтой жидкости и получают чистое соединение (Eg 105°С/1 х X 10 мм Hg).

Вычислено, %: С 57,16; Н 5,59; Вг 31,69; N 5,55.

С11Н1 BrN

Найдено, %: С 56,9; Н 5,7; Вг 31,9; В 5,5.

б) Получение магнийорганического соединени .

В среде азота нагревают до 55 С

Раствор ют 5,6 г 3,3-диметокси- -5d- ОоС-эпокси-1 7с/-(пропаинш1)-эстра- -9(11 )-1 7/3-ола в 50 см тетрагидрофу- рана. Добавл ют 560 мг хлористой меди и охлаждают в среде азота до О - ( 5)°С. В течение 40 мин добавл ют по капл м 125 см магнийсодержащего соединени , полученного описанным способом. Оставл ют реагировать в те- 15 чение 18 ч, вливают реакционную среду в раствор хлористого аммони и вьще- л ют этилацетат. Промьшают, сушат и получают после выпаривани растворител примерно 16 г желтого масла, которое хроматографируют на кремнеземе, смешивают со смесью бензола и этилаце тата (85:15) с 1% триэтиламина и выдел ют 7,3 г продукта. После кристаллизации в изопропиловом эфире 1,52 г продукта, полученного путем хроматографии , получают 1,04 г чистого продукта .

Стади Б. 3,3-Диметокси-11р-(4- -аминофенил)- (проп-1-инил)-эстра- -9-он-5с/-1 ,7/з-диол.

Раствор ют 4,3 г продукта, полученного на стадии А, в 80 см этанола и 5 см воды. Добавл ют 215 см ди- азабициклооктана и 430 мг реактива Вилкинсона хлороформ(трифенилфосфин) родий. Подогревают в течение 30 мин на обратном течении, охлаждают, раствор ют в воде и выдел ют этилацетат Получают искомый продукт после выпа- 40 ривани органической фазы.

Стади В. 1 1/3-(4-Аминофенш1)-1 7/3- -гидрокси-17с -(проп-1-инил)-эстра- -4,9-диен-З-он.

Продукт, полученный на стадии Б, раствор етс в 50 см метанрла и 15 см метанола и 15 см сол ной кислоты 2 N. Раствор оставл ют на 1 ч 15 мин при температуре окружающей среды, а затем вливают в раствор би- gQ карбоната натри и выдел ют этилацетат Промывают, сушат, вьтаривают органическую фазу и получают 4 г сырого продукта, который раствор ют в хлористом метилене. Очищают путем хро30

35

45

5,25 г магни в 10 см тетрагидрофу- 55 матографии на кремнеземе, смешива рана, добавл ют несколько капель бро- сначала с этиловым эфиром, а затем

со смесью эфира и этилацетата (9:1) и получа в результате 1,5 г ожидаемого продукта. 2,4 г полученного тамистого этилена и добавл ют по капл м раствор 15,3 г 1;1,К-диаллил-4- -броманилина в тетрагидрофуране (ко1447289

40

0

5

личестБО, достаточное дл 120 см). Поддерживают в течение 40 мин температуру окружающей среды.

в) Конденсаци .

Раствор ют 5,6 г 3,3-диметокси- -5d- ОоС-эпокси-1 7с/-(пропаинш1)-эстра- -9(11 )-1 7/3-ола в 50 см тетрагидрофу- рана. Добавл ют 560 мг хлористой меди и охлаждают в среде азота до О - ( 5)°С. В течение 40 мин добавл ют по капл м 125 см магнийсодержащего соединени , полученного описанным способом. Оставл ют реагировать в те- 5 чение 18 ч, вливают реакционную среду в раствор хлористого аммони и вьще- л ют этилацетат. Промьшают, сушат и получают после выпаривани растворител примерно 16 г желтого масла, которое хроматографируют на кремнеземе, смешивают со смесью бензола и этилаце- тата (85:15) с 1% триэтиламина и выдел ют 7,3 г продукта. После кристаллизации в изопропиловом эфире 1,52 г продукта, полученного путем хроматографии , получают 1,04 г чистого продукта .

Раствор ют 4,3 г продукта, полученного на стадии А, в 80 см этанола и 5 см воды. Добавл ют 215 см ди- азабициклооктана и 430 мг реактива Вилкинсона хлороформ(трифенилфосфин) родий. Подогревают в течение 30 мин на обратном течении, охлаждают, раствор ют в воде и выдел ют этилацетат, Получают искомый продукт после выпа- 0 ривани органической фазы.

Продукт, полученный на стадии Б, раствор етс в 50 см метанрла и 15 см метанола и 15 см сол ной кислоты 2 N. Раствор оставл ют на 1 ч 15 мин при температуре окружающей среды, а затем вливают в раствор би- Q карбоната натри и выдел ют этилацетат. Промывают, сушат, вьтаривают органическую фазу и получают 4 г сырого продукта, который раствор ют в хлористом метилене. Очищают путем хро0

5

41

КИМ образом продукта раствор ют в хлористом метилене. Отфильтрованный раствор разбавл ют изопропиловым эфиром , а затем концентрируют с тем чтобы отделить хлористый метилен. Охлаждают , обезвоживают и получают 2,18 г кристаллизированного продукта. Очищенньш продукт Получают путем рекристаллизации в смеси хлористого метилена и этанола и последующего сгущени в этаноле с обратным холодильником , Т, пл, , +112,5 ± 1,5°(с 1% СНС1э).

Вычислено, %: С 80,76; Н 7,78; IN 3,49. .C HatNO

Найдено, %: С 80,6; Н 8,1; N 3,3.

Пример 35. 17р-Гидрокси- -11/Ь-Г4-(метипамино)фенш1 -1 7а1(проп- -1-инил)-эстра-4,9-диен-З-он,

Стади А. 3,3-(Диоксиэтандиил)- -1 (N-мeтил-N-aминoaдлип)фeнил}- -17/э-(проп-1-инил)-эстра-9-он-5с(-1 7ft- -диол.

Получение 4-бром-N-мeтил-N-aллшI- анилина,

а)Н-Метш1-4-броманилин,

В инертной среде добавл ют в течение 45 мин раствор, содержащий 179 г брома в 120 см уксусной кислоты, в смесь 120 г N-метипанилина с 600 см уксусной кислоты при температуре ниже , Перемешивают в течение 1 ч 15 мин, довод до температуры окружающей среды, вливают в смесь воды и льда, вьщелачивают натрием до рН 10, выдел ют хлористый метилен, рромьшают хлорометиленовые фазы раствором, насыщенным хлористым натрием, просушивают их, концентрируют всухую дод пониженным давлением и получают 213 г .ожидаемого продукта,

б)4-Бром-К-метил-Н-аллиланштин, , В инертной среде добавл ют по капл м 280 см эфирного раствора бромистого этилмагни в 50,05 г продукта, полученного на стадии а, поддержива температуру ниже , Перемешивают

в течение 30 мин, затем добавл ют в течение 15 мин 28 см бромистого ал- лила и подогревают на отливе в течение 40 мин. Оставл ют охладитьс , дo бавл ют по капл м 25 см 1 N раствора бромистого этилмагни и перемешивают в течение 25 мин. Вливают реакционную смесь в охлажденный раствор хло ристого аммони , отстаивают водную

447289

42

фазу, выдел ют хлористьш метилен, сушат , концентрируют всухую и получают 61,35 ожидаемого продукта.

Получение магнийсодержащего соединени .

Нагревают до 40 С суспензию 1,4 г магни в 10 см тетрагидрофурана и добавл ют несколько капель раствора

Q.9,4 г 4-бром-К-метил-К-аллиланилина в 26 см тетрагидрофурана, Затравл - ют вьщеление магнийсодержащего соединени , добавл несколько капель бромистого этилена, затем продолжают в

5 течение 30 мин добавление бромистого соединени . Поддерживают температуру при помощи масл ной ванны в течение еще 30 мин. Охлаждают и Титруют иодом 2; 0,93 Мо /лит.

0 Конденсаци ,

Охлаждают посредством ванны с температурой 0°С раствор 4,4 г ОЛ - -эпокси-3,3-С1,2-этандиил-бис-(окси)}- -1 (проп-1 -инш1)-эстра-9(1 1 )-ен5 -17/Э-ола в 44 см- тетрагидрофурана, к которому добавл ют 450 мг хлористой меди, а затем по капл м в течение 40 мин добавл ют 34 см магнийсодер- жащего соединени 0,93 М, полученного

0 описанным способом. Оставл ют на 1 ч при , разбавл ют 50 см тетрагидрофурана , затем вливают в раствор хлористого аммони и экстрагируют этилацетатом. Промывают .органическую

5 фазу, сушат, вьшаривают под небольшим давлением и получают 10,7 г нечистого продукта. Продукт фильтруют на кремнеземе (элюант бензол - этил- ацетат, 7:3). Получают 5,2 г целево0 го продукта, который используют на следующей стадии.

Стади Б, 3,3- (Этандишт-бист -(окси)7-1 7 (метиламино)фенил}- 5 1 7о/-проп-1-инил)-эстр-9-ен-5о/-1 7/3- -диол,

В раствор 1 г продукта, полученного на стадии А, в 10 см этанола до0 бавл ют 100 мг реактива Вилкинсона хлор-трис(трифенштфосфин)родийJ и нагревают с обратным холодильником. После 30 мин нагревани выпаривают под небольшим давлением и фильтруют

5 полученный продукт на кремнеземе (элюант хлорметилен, затем эфир), Соедин ют элюаты, промывают, сушат и получают 805 мг кристаллов. Т, пл, . ,

43

Вычислено, %: С 75,44; Н 8,23; N 2,93.

Сэо H39N04 (477,65).

Найдено, %: С 75,77; Н 8,4; N 2,9.

Стади В. 17/5-Гидрокси-1 I/J-C4- -(метиламино)фенил1-1 (проп-1-ини -эстра-4,9-диен-З-он.

770 мг продукта, полученного на стадии Б, раствор ют в 7,7 см метанола и 7,7 см сол ной кислоты 2 N. После 1 ч реакции разбавл ют 10 см воды. Фильтруют, разбавл ют раствор бикарбоната натри , осаждают и сушат при под небольшим давление Получают 640 мг сырого продукта, который кристаллизуют в смеси хлористго метилена и изопропилового эфира. Получают 567 мг очищенного продукта

Образец дл анализа получают в рзультате очистки путем хроматографи и рекристаллизации в смеси хлорофор и изопропилового эфира, Т. пл. 238° С.

Вычислено, %: С 79,96; Н 7,9; N 3,32; С1 1,2. jNO

Найдено, %: С 80,1; Н 8,1; N 3,3; С1 1,2.

Co(Jjj +128,5 ± 3 (с 1% CriClj

(415,58).

Пример 36. N-f 4-Гl7/i-Гидp- oкcи-3-oкco- 1 7о/- (проп-1 -инил) -эстра- -4,9-диен-11 -ил фенил ацетамид.

1,42 г 1 (4-аминофенип)-1 7/i- -гидрокси-1 7с/-(проп-1 -инип)- Эcтpa- -4,9-диeн-3-oнa суспендируют в 14 см бензола и 3,5 см тетрагидрофурана. Добавл ют 0,37 см уксусного ангидрида и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч, после чего вливают в насьщенный раствор кислого карбоната натри . ЭкстрагируПолученный раствор перемешивают в течение 10 мин, затем в течение 15 мин добавл ют 452 мг 3,3-(этанди- ипбис-окси)-5о -гидрокси-11р-(4-диме- тиламинофенил)-эстра-9-ен- 7-она, растворенного в 4 смЗ тетрагидрофурана. Перемешивают в течение 1 ч при -70 С. Затем добавл ют 0,5 см сол ной кис- 25 лоты. Оставл ют нагреватьс до температуры окружающей среды, добавл ют кислый карбонат натри , экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат и получают 750 мг продукта, который хроматографируют на кремнеземе, элюи- ру смесью бензо па и этилацетата (3:2) и 1% триэтиламина. Чистьв продукт дл анализа получают в результате растворени 470 мг продукта в 8 см хлористого метилена, фильтровани , добавлени 20 см изопроп1;шового эфира, концентрации до начала кристаллизации , замораживани , обезвоживани , промьшки изопропиловым эфиром и сушки цри небольшом давлении,. Получают 370 мг и чистого продукта, Т. пл. 2554.

Стади : Б. 1(}-(Диметиламино)фенил J- 17 р-гидрокси-3-оксо-19-нор-1735

40

ЮТ этилацетатом, промьтают водным ра- g прегна-4,9-диен-20-он-21-этил1сарбокствором , насьш;с;нным хлористым натрием , затем сушат. После выпаривани растворител получают 1,62 г сырого продукта, который очищают путем хрома тог раф1ш на кремнеземе, элюиру этилацетатом. Получают 1,524 г очищенного продукта, который раствор ют в минимальном .количестве хлористого метилена, зат€;м осаждают путем добавлени изопропилового эфира. Обезвоживают , промывают изопропиловым эфиром , затем сушат под небольшим давлением . Получают 1,47 г чистого продукта , R 0,28 (чистый этилацетат).

44

5

0

ШО (СВС1з), ррм: 0,51 (8-Ие); 1,91 (CHj-C C-); 2,16 (); 4,4 (Н в 11) 5,8 (Н в 4).

Пример 37. 11/1-(4-Диметил- аминофенил)- 7/о-гидрокси-3-оксо-1 9- -нор- 1 7о(-прегна-4, 9-диен-20-нн-21 - -карбонова кислота.

Стади А. 3,3-(Этандиил-бис-окси)- 7К-дигвдрокси-11;3-(4-диметилами- нофенил)- 9-нор-1 7с/-прегна-4, 9-диен.- -20-ен-21-этилкарбоксилат.

В раствор 10 см тетрагидрофурана и 0,51 см этилпропиолата добавл ют в .течение 30 мин при -70° С 3 см раствора 1,68 М п-бутиллити в гексане.

Полученный раствор перемешивают в течение 10 мин, затем в течение 15 мин добавл ют 452 мг 3,3-(этанди- ипбис-окси)-5о -гидрокси-11р-(4-диме- тиламинофенил)-эстра-9-ен- 7-она, растворенного в 4 смЗ тетрагидрофурана. Перемешивают в течение 1 ч при -70 С. Затем добавл ют 0,5 см сол ной кис- 5 лоты. Оставл ют нагреватьс до температуры окружающей среды, добавл ют кислый карбонат натри , экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат и получают 750 мг продукта, который хроматографируют на кремнеземе, элюи- ру смесью бензо па и этилацетата (3:2) и 1% триэтиламина. Чистьв продукт дл анализа получают в результате растворени 470 мг продукта в 8 см хлористого метилена, фильтровани , добавлени 20 см изопроп1;шового эфира, концентрации до начала кристаллизации , замораживани , обезвоживани , промьшки изопропиловым эфиром и сушки цри небольшом давлении,. Получают 370 мг и чистого продукта, Т. пл. 2554.

Стади : Б. 1(}-(Диметиламино)фенил J- 17 р-гидрокси-3-оксо-19-нор-170

35

40

0

5

силат.

Суспензируют в среде азота при температуре окружающей среды 360 мг продукта, полученного на стадии А, в 7 см этанола и добавл ют 0,7 см сол ной кислоты на половину. Нагревают полученный раствор в течение 1 ч до 50°С, дистиллируют этанол, добавл ют кислый карбонат натри , перемешивают , экстрагируют этилацетатом, промывают водой, высушивают. Получают 300 мг продукта, который хроматографируют на кремнеземе, элюиру смесью петролейного эфира (т. кип,,

60-80°С) с этилацетэтом (1:1). По- луЧают 190 мг целевого продукта.

Вычислено, %: С 76,35; Н 7,65; N

2,87.

С„ H.NO,

N

Найдено, %: С 76,1; Н 7,8; 29.

+78 + 1.5° (к 1%

i)

o(s +78 + 1,5° (к 1% CHCl,, Стади В. 1 1/3-С4-(Диметипамино)- фенил}- 7 в-гидрокси-3-оксо-1 9-нор- -17о(-прегна-4, 9-диен-20-ин-21 -карбо- нова кислота.

Добавл ют 0,4 см натри 211 в раствор 350 мг продукта, полученного на стадии Б, в 7 см этанола. Нагревают до в течение 30 мин, оставл ют остыть до температуры окружающей среды, нейтрализуют посредством 0,4 см сол ной кислоты 2 N. Дистил-.

20 ем. Хроматографируют осадок на кремнеземе , элюированном смесью бензола и этилацетата (4:1), и получают 5,3 целевого продукта.

Стади В. 1 1/з-(4-ДиметиламинофЕлируют этанол, забирают остаток с 20 см хлористого метилена, промьша- ют.водой, высушивают. Получают 300 мг продукта, который хроматографируют

на кремнеземе (элюант:хлористый мети- 25 нил)-3,3 ,2-этaндиил-биc-(oкcи) лвн - метанол, 8:2).-1 З/ь-этил-З -гидрокси- 7о( -(проп-1Высушивают фракции Ко 0,15. Получают 200 мг аморфного целевого продукта .

Пример 38. 11р-(4-Диметил- зо аминофенил)- З -этил-1 7/3-гидрокси 17о - -(проп-1-иниц)-гона-4,9-диен-3-он.

-инил)-гон-9(11)-ен-17-ол.

Перемешивают в инертной атмосфере при температуре 0-5°С 5,3 г 3,3-Cl,2 -дтандиил-бис-(окси)1 -1 (проп-1- -инил) -13/1-этил-5(/-1 Оо(-эпрксигона- -9(10)-ен-17-/5-ола в 106 см тетра- гидрофурана и 0,158 г хлористой меди В течение 50 мин добавл ют 60 см ра- 35 створа 0,815 М бромистого (4-диметил- аминофвнил)магни в тетрагидрофуране После добавлени перемешивают в течение еще 15 мин и вливают реакционную среду в 300 см водного раствора, на- сьцденного хлористым аммонием. Промывают органическую фазу раствором хлористого аммони , высушивают под небольшим давлением. Получают 10,.55, г сырого целевого продукта, который используют на следующем этапе.

Стади А. 3,,2-Этaндиил-биc- -(oкcи)J-13/ -Этил- (проп-1-инип)- -гона-5(10)9(11)-диен-17/3-ол.

Получение бромистого пропинилмаг- ни .

Охлаждают до 0°С 57 см

раствора

бромистого этилмагни 0,9 М в этиловом эфире и барботируют пропином в течение 0,5-ч, затем еще в течение 1 ч при температуре окружающей среды : В полученный раствор ввод т по кап.г. л м раствор 9,28 г 3,3-f1,2-этaндиил- -биc-(oкcи)J-13/3-этилгoнa-5(l 0)9(1 1)- -диен-17-она в 50 см тетрагидрофура- на. Перемешивают в течение 2 ч в инертной атмосфере и выпивают реакционную среду на 170 г льда и 20 г хлористого аммони . Экстрагируют этиловым эфиром, сушат и концентрируют врухую под небольшим давлением. Кристаллизируют полученный осадок в изо- пропиповом эфире и получают 2,14 г целевого продукта. Т. пл. . Очищают маточные растворы путем кри- |сталлизации, хроматографии на кремне- земе и получают 3,61 г ожидаемого продукта. Т. пл. 176-178 С.

Стади Б. 3,3-Г1,2-Этандиил-бис- -(окси) J-1 7л -(проп-1-инил)-1 3/з-этил- -5о -10о -эпоксигона-9( 1 1 )-ен-1 7/Э-ол. .

Охлаждают до 5,7 г продукта, полученного на стадии А, в 27 см хлористого метилена, и 0,2 см пирит дина и добавл ют сразу- 0,3 см сес- квигидрата гексафторацетона, а затем

1 по капл м 2 см 50-ной перекиси водорода (200 об.). В течение 48 ч перемешивают при . Вливают реакционную среду в 100 см охлажденного раствора тиосульфата натри (0,2 М),

5 затем добавл ют очень незначительное количество триэтиламина и экстрагируют хлористым метиленом. Промывают водой органические фазы, сушат и концентрируют всухую под небольшим давлени20 ем. Хроматографируют осадок на кремнеземе , элюированном смесью бензола и этилацетата (4:1), и получают 5,3 г целевого продукта.

Стади В. 1 1/з-(4-ДиметиламинофЕ

25 нил)-3,3 ,2-этaндиил-биc-(oкcи) -1 З/ь-этил-З -гидрокси- 7о( -(проп-1зо

40

45

-инил)-гон-9(11)-ен-17-ол.

Перемешивают в инертной атмосфере при температуре 0-5°С 5,3 г 3,3-Cl,2- -дтандиил-бис-(окси)1 -1 (проп-1- -инил) -13/1-этил-5(/-1 Оо(-эпрксигона- -9(10)-ен-17-/5-ола в 106 см тетра- гидрофурана и 0,158 г хлористой меди. В течение 50 мин добавл ют 60 см ра- 35 створа 0,815 М бромистого (4-диметил- аминофвнил)магни в тетрагидрофуране. После добавлени перемешивают в течение еще 15 мин и вливают реакционную среду в 300 см водного раствора, на- сьцденного хлористым аммонием. Промывают органическую фазу раствором хлористого аммони , высушивают под небольшим давлением. Получают 10,.55, г сырого целевого продукта, который используют на следующем этапе.

Получение бромистого (4-диметил- аминофенил)магни .

Подогревают до 40°С 3 г магниевой 3

0

стружки в 5 см тетрагидрофурана, добавл ют по капл м 20 г 4-бром-Ы,Ы-ди3

метиланилина в 100 см тетрагидрофурана в течение 0,5 ч и перемешивают еще в течение 1,5 ч.

Стади Г, I 1/з-4-(Диметиламинофе- 5 нил)-13/1-этил-1 7/3-ГИДРОКСИ-1 7о( -(проп- -1-инил)-гона-4,9-диен-З-он.

Перемешивают в течение 30 мин при температуре окружающей среды 10,55 г продукта, полученного на стадии В,

100 см метанола и 20 см сол ной кислоты 2 N. Добавл ют 300 см этило- вого эфира, затем 150 см раствора бикарбоната натри 0,25 М перемегаива- ют, отстаивают, реэкстрагируют эфиром , промывают органическую фазу раствором бикарбоната натри 0,25 М, затем водным раствором, насыщенным хлористым натрием. Сушат, концектри- ю руют дсухую под небольшим давлением. Хроматографируют осадок на кремнезе- t«, элюированном смесью петролейного эфира (Т. кип. 60-80 С) и этилаце- тата (3:2), концентрируют всухую 15 фракцию, соответствующую ожидаемому продукту, рекристаллизуют в изопропи- ловом .эфире и получают 3,42 г целевого продукта, Т. пл. 162 С. После хроматографии и кристаллизации про- 20 дукт плавитс при 164 С. +138+ + 2° (с 1% СНС1з).

Пример 39. 11р-(4-Диметил- аминофенил)-33-гидроксиимино-1 7oi .Крысы-самцы Sprague-Dawley E весом 140 -160 г, у которых уд надпочечники за 4-8 дн. до этог умерщвл ютс и в их почки -вводи на месте перфузией 50 мл буферн раствора (Tris 10 мМ, сахароза НС1 рН 7,4). Затем почки удал ю декапсулируютс и подвергаютс генизации при методом Потте политетрафторэтилен - стекло (1 ткани дл 3 мл буферного раство Продукт гомогенизации центрифуг с в течение 10 мин при 800 г и

Чтобы избежать фиксации обра ного тритием альдостерона на гл кортикоидном рецепторе, прибавл 7/2 -дигидрокси-21 -метил-пре . -1 ,2t,6-триен-20-ин-3-он стеровд рьш фиксируетс только на глюко тикоддном рецепторе, к наход ще на поверхности продукту при кон концентрации в 10 М. Этот нахо с на поверхности продукт под1зе

(-проЦ-1-иншО-эстра-4,9-диен-17/3-ол 25 с ультрацентри угированию при

105000 г в течение 60 мин при 0 Аликвотные части таким образом ченного поверхностного продукт вергаютс инкубации при с о 30 ботанным тритием альдостероном сто нной концентрации (Т) в при ствии уЕ еличивающихс концентра ( 0-2500 10 М) холодного альдо рона или холодного изучаемого п та. По истечении времени (т) ин ции концентраци св занного обр танного тритием альдостерона (В мер етс техникой- адсорбции с н лем уголь - декстран.

В виде анти-изомеров и син-изомеров. Перемешивают с обратным холодильником в течение 1 ч 4 г 17 -гидрокси- (4-диметиламинофенил)-1 7cil-(npon- -1-инил)-эстра-4,9-диен-3-она, полученного по примеру 4, 40 мл этанола, 7,6 мл пиридина и 1,3 г хлоргидрата гидроксиламина, Реакционнуь- смесь охлаждают , вьшивают в лед ную воду, перемешивают в течение 0,5 ч, отдел ют образовавшийс осадок, промывают его в воде, выдел ют и высушивают в ваку- уме. Получают 4,18 г исходного.продукта , который очищают методом хроматографии на окиси кремни , элюиру смесью метилен - ацетат этилхлорида (7:3).

Выдел ют 2,34 г анти-изомера задгш ного продукта, Rn 0,33; 1,31 г син-изомера заданного продукта, р 0,26; 925 мг смеси двух изомеров. Рекристаллизаци анти-изомера с R.f 0,33 в смеси окиси диизопропи- ла с метиленхлоридом дает продукт с т. пл. 220°С, +164 + 3,5° ;0,8% CHClj).

Рекристаллизаци син-изомера с Rf 0,26 в указанной смеси дает продукт с т. пл, 26(f С, +14 ± 3,5 ( 0,8% CHClj).

Фармакологическое исследование. Изучение активности продуктов на гормонных рецепторах. Минералокортикоид- ный рецептор почки крысы.

.Крысы-самцы Sprague-Dawley EOPS весом 140 -160 г, у которых удалены надпочечники за 4-8 дн. до этого, умерщвл ютс и в их почки -вводитс на месте перфузией 50 мл буферного раствора (Tris 10 мМ, сахароза 0,25М НС1 рН 7,4). Затем почки удал ютс , декапсулируютс и подвергаютс гомогенизации при методом Поттера политетрафторэтилен - стекло (1 г ткани дл 3 мл буферного раствора). Продукт гомогенизации центрифугируетс в течение 10 мин при 800 г и .

Чтобы избежать фиксации обработанного тритием альдостерона на глюко- кортикоидном рецепторе, прибавл ют 7/2 -дигидрокси-21 -метил-прегна- . -1 ,2t,6-триен-20-ин-3-он стеровд, кото рьш фиксируетс только на глюкокор- тикоддном рецепторе, к наход щемус на поверхности продукту при конечной концентрации в 10 М. Этот наход щийс на поверхности продукт под1зергаетс ультрацентри угированию при

105000 г в течение 60 мин при 0°С. ликвотные части таким образом полученного поверхностного продукта подвергаютс инкубации при с обра- ботанным тритием альдостероном посто нной концентрации (Т) в присутствии уЕ еличивающихс концентраций (0-2500 10 М) холодного альдостерона или холодного изучаемого продукта . По истечении времени (т) инкубации концентраци св занного обработанного тритием альдостерона (В) измер етс техникой- адсорбции с носителем уголь - декстран.

Андрогенный рецептор простаты крысы.

Крысы самцы Sprague Dawlgy EOPS весом 160-200 г подвергаютс кастрации . Через 24 ч после кастрации жи- вотные умерщвл ютс , простаты вз ты, взвешены и подвергаютс гомогенизации при методом Поттера политетрафторэтилен - стекло в буферном растворе TS (Tris 10 мМ, сахароза 0,25 М, НС1 рН 7,4). Берут 1 г ткани на 5 мл TS. Затем продукт гомогенизации подвергаетс ультрацентрифугированию (105000 X 60 мин) при 0°С. Аликвотные части таким образом полученного поверхностного продукта инкубируютс при 0°С в течение 2 ч с продуктом Р (17 Ь-гидрокси-1 7о -метил-эст- ра-4,9,11-триен-З-он) посто нной концентрации (Т) в присутствии либо хо

лодного Р, либо холодного тестостерона , либо изучаемого продукта увеличивающейс концентрации (О - 1000 х X 10 М) . Концентраци обработанного тритием св занного продукта Р(В) затем измер етс в продукте инкубации при помощи техники адсорбции с носителем уголь - декс тран,

Прогестогенный рецептор матки кролика .

Кролики (самки), не достигшие половой зрелости, весом около 1 кг получают подкожнь1м путем 25 мкг зс.тра- диола. 5 дн. спуст животные умерт щвл ютс , матки отбираютс , вз.веши- ваютс и гомогенизируютс при методом Поттера политетрафторэтилен - стекло в буферном растворе (Tris 10 мМ, сахароза 0,25 М, НС1 рН 7,4). Берут 1 г ткани на 50 мл раствора.

Продукт гомогенизации затем подвергаетс ультрацентрифугированию (105000.ГХ 90 мин) при 0°С. Аликвот- ные части таким образом полученного поверхностного продукта подвергаютс инкубации при в течение времени (т) с насьщ1енным тритием продуктом R посто нной концентрации (Т) (17,21 -диметил-19 нор-4,9-прегнадиен-З,20- -дион) в присутствии либо холодного R, либо холодного прогестерона, либо холодного изучаемого продукта увеличивающихс концентраций (О - 2500 х X 10 М). Концентраци насыщенного тритием св занного продукта R(B) затем определ етс в каждом продукте инкубации при помощи техники адсорбции с носителем уголь - декстран.

Глюкокортикоидный рецептор зобной железы крысы.

Через 4-8 дн. после удалени надг почечников крысы-самцы Sprague Dawley EOPS, вес щие 160-200 г, умерщвл ютс , и зобные железы отбираютс и подвергаютс гомогенизации при

в буферном растворе (Tris 10 мМ, сахароза 0,25 М, дитиотрейтол 2 мМ, НС1 рН 7,4) методом Поттера политетрафторэтилен - стекло (1 г ткани на 10 MJi TS),. Затем продукт гомогенизации подвергаетс ультрацентрифугированию (105000 г х,90 мин) при 0°С. Аликвот- ные части таким образом полученного 0 поверхностного продукта подвергаютс инкубации при 0°С в течение времени (т) с насыщенным тритием дексаметазо- ном посто нной концентрации (Т) в присутствии либо холодного дексамета- 5 зона, либо холодного продукта изучени увеличивающихс концентраций (0-2500-10 М) . Концентраци насьщ1ен- ного тритием св занного дексаметазона (В) измер етс затем в каждом продук- 0 те инкубации при помощи техники адсорбции с носителем уголь-декстран. Эстрогенный рецептор матки мьщ1и. Не достигшие половой зрелости мьши (самки) в возрасте от 18 до 21 дн. 5 умерщвл ютс , матки отбираютс , а затем подвергаютс гомогенизации при О С методом Поттера политетрафторэтилен - стекло в буферном растворе TS (Tris 10 мМ, сахароза 0,25 М, НС1 0 рН 7,4). Берут 1 г ткани на 25 мл TS. . Продукт гомогенизации затем подвергаетс ультрацентрифугированию (105000 гх X 90 мин) при 0°С. Аликвотные части таким образом полученного поверхност- g ного продукта подвергаютс инкубации при 0° С в течение времени (т) с насыщенным тритием зстрадиолом посто нной концентрации (Т) в присутствии либо холодного эстрадиола, либо холодного 0 изучаемого продукта увеличивающихс концентраций (.0-1000 - 1 ) . Затем концентраци насьпценного тритием св занного эстрадиола (В) измер етс , в каждом продукте инкубации техникой 5 адсорбции с носителем уголь-декстран

(табл. 1 и 2). , тар лица 1

Г f , + I I 2 насыщенL максJ-MMH J макс

НОГО тритием св занного гормона дл инкубации этого насыщенного тритием

п

гормона при концентрации (Т)

мин, % насыщенного тритием, св занного гормона дл инкубации этого насыщенного тритием гормона при концентрации (Т) в присутствии большого избытка холодного гормона (2500 х X 1.).

Пересечени пр мой LCjo и кривых позвол ют определить концентрацию холодного гормона (СН) и исследуемого холодного продукта (СХ), которые тормоз т на 50% св зь насьпценного тритием гормона на рецепторе.

Относительный аффинитет св зи (ОАС) изучаемого продукта .апредел ет/рттЧ

с уравнением ОАС 100 .

(.)

Результаты вычислени относительного аффинитета св зи приведены в табл. 2.Таблица2

Антигликортикоидна активность

Продукт 5-10 дек- Процент тормосаметазон + приме- женин эффекта

ру исследуемьй дексаметазона

продукт

5 10 М 70

10 М 84

Таким образом, изучаемые продукты (особенно продукты примеров 4, 17, 10, 16 и 22) про вл ют рко выраженный аффинитет по отношению к глюко- кортикоидному и Прогестог-енному рецепторам , а также легкий аффинитет по отношению к андрогенному рецептору. Однако эти продукты не про вл ют никакой активности на минералокортико- идном и экстрогенном рецепторах.

Из полученных результатов можно заключить, что продукты могут про вить активность агонизма или антагонизма глюкокортикоидов, прогестоге- нов и андрогенов.

Изучение противовоспалительных свойств продукта примера 4.

Противовоспалительна активность была изучена по классической пробе гранулема.

По известной методике условным крысам-самкам Wistar весом 100 110 г ввод т под кожу торакса 2 пеле ваты в 10 мг (каждое). Подкожна инъекци , котора начинаетс сразу после имплантации, продолжаетс 2 дн. по

53

2 инъекции в день 16 ч после последней инъекции, т.е. на третий день, животные умерщвл ютс .

Пеле ваты, которые окружены образовавшейс тканью гранулемы, взвешиваютс в свежем виде, а потом после ;пребывани при в течение 18 ч, jВес гранулемы определ ют,вьпита .пер :воначальный вес ваты. Зобна железа :также отбираетс и взвешиваетс , чтобы определить зоб1гую активность продукта .

При дозе в 50 мг/кг, введенной по кожу, продукт примера 4 не про вл ет никакого противовоспалительного глю- кокортиковдного или зобного эффекта.

Противоглюкокорд-икоидна активность .

Клетки зобной железы 1срыс у которых удалены надпочечники, подвергаютс инкубации при в течение 3 ч в питательной среде, содержащей 5 х X дексаметазона в присутствии или в отсутствии изучаемого продукта .различных концентраций. Прибавл ют насьщенньй тритием уридин и продолжает инкубацию в течение 1 ч. Продук инкубации охлаждают, обрабатьшают его 5%-ным раствором трихлоруксусной кислоты, фильтруют на ватманской бумаге GF/A,. промываю-р три раза при помощи 5%-ного раствора трихлоруксусно кислоты. Определ ют радиоактивность, удержанную фильтром (табл. 3).

447289

54 Продолжение табл. 3

5

0

5

0

5

При дозе в 10 М торможение эффекта дексаметазона было полное.

Глюкокортикоиды и, в частности, дексаметазон вызьшает уменьшение ассимил ции насьщенного тритием уриди- на. Изучаемые продукты и в особенности продукты примеров 4; 14, 8, 10, II, 16, 6, 20 и 22 оказывают сопротивление этому эффекту. С другой стороны бьшо отмечено, что изучаемые продукты не про вл ют никакого эффекта глюкокортикоидного типа, когда они используютс одни.

Изученные продукты про вл ют вную противоглюкокортикоидную активность, причем одновременно эти продукты лишены глюкокортикоидной активности.

Испытание на острую токсичность.

Вещество: продукт примера 4 (продукт А); активность вещества; антипрогестерон (антиглюкокортикоид); препаративна форма: дисперси ; носитель: 0,25%-на натрийкарбоксиме- тилцеллюлоза с р,2%-ным полисорбатом 80; характер исследовани : определение острой токсичности при оральном введении.

Виды подопытных животных: крыса породы Sprague Dawley GDI, лишенна специфического патогена, пол - самцы и самки по 10 животных каждого пола на дозу 0-1000 мг/кг. Период наблюдений: через IA дн. после введени препарата .

Результаты: продукт А, диспергиг- рованный в 0,25%-ной натрийкарбокси- метипцеллюлозе, с 0,2%-ньм полисорба- том 80, введенный орально в организм самцов и самок крыс, не вызывал смерть животных при микронизировании соединени . Одна крыса (самец), обра- ботанна немикронизированной формой продукта, погибала в первый день. Таким образом, летальна доза 50 превышала 100 мг/кг.

Claims

Формула изобретени

Способ получени производных стероидов общей формулы

.г

АгАх

,д;ж

(I)

де R, - фенил, замещенный кч-(. -алкиламиногруппой, возможно окисленной по азоту, ди- -( 4)-алкиламйно-(С,-С4)- 35 -алкнпгруппой, возможно окисленной по азоту, пирролиди- нильной группой, ди-(С,-С4)- -алкиламино-(с -С 4)-алкилтио- группой, ди-()-алкилами-4о HO-(CI-С )-алкилоксигруппой, триметилсилильной группой, или R - N-()-aпкилди- гидpoиндoлил, пиридинил; метк1Л, этил; окскгруппа, метоксигруппа.

R.

45

R.

этинил , группа

или С NOH-rpynna; водород. С -€4--алкенил; С ,-С -алкадиен, С i-C -алки- нил, в некоторых случа х за- галогеном, фенильной группой, триметипсилиль- ной группой или низшей алке- нильной группой,

в и с вместе образуют двойную . св зь или. эпоксидную группу, отличающийс тем, что соединение общей формулы

R

.Б:

(II)

ffema/fti

где имеют указанные значени ;

кеталь может быть циклическим или

нециклическим,

подвергают действию дегидратирующего агента, такого, как катионообменна сульфрсмола или кислота, така как сол на кислота, с получением соединени общей формулы

- (la)

зг

35 4о

где R , - R имеют указанные значени , которое при необходимости подвергают действию свободного гидроксиламина дл получени соединени общей

форму

В,

1.

Yb

СГГ ЖгНхх

Б, (Ю

HON

где R - R имеют указанные значени , или, в случае, когда заместитель R, в общей формуле (1а) - диалкип -амино-(С,-С4-алкил)-фенш1, подвергают действию окислител , такого, как метахлорнадбензойна кислота, с получением соответствующего продукта, в котором R - диалкил С,-С4-амино--.. -()-алкил)-фенил, окисленный по азоту, ив соответствующих случа х содержащего 9,10-эпоксигруппу.