BG60768B2 - Производни на заместени стероиди в 11 бета,метод за получаването им,приложението им като лекарствени средства и състави,които ги съдържат - Google Patents
Производни на заместени стероиди в 11 бета,метод за получаването им,приложението им като лекарствени средства и състави,които ги съдържат Download PDFInfo
- Publication number
- BG60768B2 BG60768B2 BG098505A BG9850594A BG60768B2 BG 60768 B2 BG60768 B2 BG 60768B2 BG 098505 A BG098505 A BG 098505A BG 9850594 A BG9850594 A BG 9850594A BG 60768 B2 BG60768 B2 BG 60768B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- radical
- general formula
- compound
- carbon atoms
- group
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 168
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 title description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 158
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 151
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 76
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims abstract description 35
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 14
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims abstract 3
- -1 hydrocarbon radical Chemical class 0.000 claims description 255
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 148
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 89
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 89
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 47
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 41
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 41
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 27
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 25
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 10
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052744 lithium Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 4
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 229920000180 alkyd Polymers 0.000 claims description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002641 lithium Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 claims 1
- VMESOKCXSYNAKD-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylhydroxylamine Chemical compound CN(C)O VMESOKCXSYNAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101150058891 alc1 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 101150117093 alc2 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 abstract 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 207
- 239000000047 product Substances 0.000 description 205
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 142
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 61
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 58
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 52
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 52
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 49
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 46
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 38
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 29
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 29
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 29
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 25
- 102100039334 HAUS augmin-like complex subunit 1 Human genes 0.000 description 23
- 101001035831 Homo sapiens HAUS augmin-like complex subunit 1 Proteins 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 17
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 9
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 9
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 9
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 9
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 6
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 6
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N (8s,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N 0.000 description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 5
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 4
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 4
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 4
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 4
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 4
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 4
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical group [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RHNCMWOQTICNSI-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n,n-dimethylaniline;magnesium Chemical compound [Mg].CN(C)C1=CC=C(Br)C=C1 RHNCMWOQTICNSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DOJXGHGHTWFZHK-UHFFFAOYSA-N Hexachloroacetone Chemical group ClC(Cl)(Cl)C(=O)C(Cl)(Cl)Cl DOJXGHGHTWFZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 3
- 230000000962 progestomimetic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- DPYMYZUVYDCURI-LLHIWASSSA-N (8S,13S,14S)-13-methyl-1,2,3,4,5,6,7,8,11,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2CCCCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 DPYMYZUVYDCURI-LLHIWASSSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 2
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 2
- 101100322243 Caenorhabditis elegans deg-3 gene Proteins 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 102000003979 Mineralocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 2
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N hexafluoroacetone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003096 thymolvtic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- WMOVXFRLTUIWRY-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)-trimethylsilane;magnesium Chemical compound [Mg].C[Si](C)(C)C1=CC=C(Br)C=C1 WMOVXFRLTUIWRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEBNOKIGWWEWCN-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-one;hydrate Chemical compound O.FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F HEBNOKIGWWEWCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAIZVCMDJPBJCM-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-one;trihydrate Chemical compound O.O.O.FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F.FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F VAIZVCMDJPBJCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1C=C CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVEGBJXZICCEQW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)pyrrolidine Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1N1CCCC1 BVEGBJXZICCEQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXZFFTJAHVMMLF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbutane Chemical compound CC(C)CCBr YXZFFTJAHVMMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl radical Chemical compound [CH2]CCC WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVJKMLRIMWPFHK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n,n-diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1Br JVJKMLRIMWPFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOFLDKIFLIFLJA-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-1-en-3-yne Chemical compound CC(=C)C#C BOFLDKIFLIFLJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHNNAWXXUZQSNM-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-1-ene Chemical compound CCC(C)=C MHNNAWXXUZQSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYZWMVYYUIMRIZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=C(Br)C=C1 XYZWMVYYUIMRIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLTUESNJRNHSDF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-methyl-n-(3-methylbutyl)aniline Chemical compound CC(C)CCN(C)C1=CC=C(Br)C=C1 VLTUESNJRNHSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVMNPAUTCMBOMO-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=NC=C1 PVMNPAUTCMBOMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WYLNFICFIJTWIH-UHFFFAOYSA-N C=C.[Li] Chemical group C=C.[Li] WYLNFICFIJTWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000241257 Cucumis melo Species 0.000 description 1
- 235000015510 Cucumis melo subsp melo Nutrition 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000795 D-homosteroids Chemical group 0.000 description 1
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 101000913968 Ipomoea purpurea Chalcone synthase C Proteins 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 101000907988 Petunia hybrida Chalcone-flavanone isomerase C Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101100476979 Rhodobacter capsulatus sdsA gene Proteins 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N [4,6-bis(cyanoamino)-1,3,5-triazin-2-yl]cyanamide Chemical compound N#CNC1=NC(NC#N)=NC(NC#N)=N1 FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCCC1 Chemical compound [CH]1CCCCC1 YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOXQASYUVUTQFX-UHFFFAOYSA-N [Mg].CCCl Chemical compound [Mg].CCCl KOXQASYUVUTQFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N allyl radical Chemical compound [CH2]C=C RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007767 bonding agent Substances 0.000 description 1
- WYXUZTXCGKPAEH-UHFFFAOYSA-N bromoethane;magnesium Chemical compound [Mg].CCBr WYXUZTXCGKPAEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000011 cadmium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- GKDXQAKPHKQZSC-UHFFFAOYSA-L cadmium(2+);carbonate Chemical compound [Cd+2].[O-]C([O-])=O GKDXQAKPHKQZSC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- BWFPGXWASODCHM-UHFFFAOYSA-N copper monosulfide Chemical compound [Cu]=S BWFPGXWASODCHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWCHSDIUMBNDLT-UHFFFAOYSA-L copper;methylsulfanylmethane;dibromide Chemical compound CSC.Br[Cu]Br UWCHSDIUMBNDLT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N dimethylsilane Chemical compound C[SiH2]C UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 230000001204 effect on thymocyte Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012374 esterification agent Substances 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- DRNBLNIUGKCELA-UHFFFAOYSA-N ethenol hydrochloride Chemical class C=CO.Cl DRNBLNIUGKCELA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 201000010066 hyperandrogenism Diseases 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000004531 indol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C2=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M lithium acetate Chemical compound [Li+].CC([O-])=O XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N lithium carbide Chemical compound [Li+].[Li+].[C-]#[C-] ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPGPEWYJWRWDTP-UHFFFAOYSA-N lithium peroxide Chemical compound [Li+].[Li+].[O-][O-] HPGPEWYJWRWDTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000938 luteal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C=C DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- DOTMOQHOJINYBL-UHFFFAOYSA-N molecular nitrogen;molecular oxygen Chemical compound N#N.O=O DOTMOQHOJINYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBNIRJMBLFRIEM-UHFFFAOYSA-N n,3-dichloro-n-methylpropan-1-amine Chemical compound CN(Cl)CCCCl RBNIRJMBLFRIEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008014 pharmaceutical binder Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000003109 potassium Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical compound CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical group [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- CESKLHVYGRFMFP-UHFFFAOYSA-N sulfonmethane Chemical compound CCS(=O)(=O)C(C)(C)S(=O)(=O)CC CESKLHVYGRFMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004354 sulfur functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
- C07J41/0016—Oximes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до нови съединения 19-нор стероиди или 19-нор д-хомостероиди, заместени в позиция 11 с обща формула в която r1 представлява органичен радикал, съдържащ от 1 до 18 въглеродни атома, съдържащ поне един атом азот, фосфор или силиций, като атомът непосредствено до въглерода в позиция 11 е въглероден атом, r2 представлява въглеводороден радикал, включващ от 1 до 8 въглеродни атома, х представлява остатък от пентагонален или хексагонален пръстен, в даден случай заместен или в даден случай ненаситен, групата с=а в позиция 3 представлява оксогрупа, свободна или блокирана във вид на кетал, група групата с=nон, група с=nо-аlс3 или група сн2, аlс1, аlс2 и аlс3 представляват алкилен радикал, включващ от 1 до 8 въглеродни атома или алкилова група, включваща от 7 до 15 атома въглерод, и в и с образуват заедно двойна връзка или епоксиден мост. Изобретението се отнася и до соли на посочените съединения, получени след реакция с киселини, до метод за получаването им, приложението им като лекарствени средства и до състави, които ги съдържат. 11 претенции
Description
ОПИСАНИЕ
Настоящото изобретение се отнася до нови съединения 19-нор стероиди или 19-нор Д-хомостероиди,заместени в позиция 11β , до методите на тяхното получаване, приложението им като лекарствени средства, състави, които ги съдържат и нови междинни полупродукти.
Във патента от Франция 2 377 417 са описани стероиди, съдържащи в положение 3 блокиран кетонен радикал, в положение
2.хидроксилен радикал, в позиция 9 /10/ двойна връзка и в положение 11р-радикал КИ, като представлява алкиден радикал, наситен линеен или разклонен, съдържащ от 1 до 12 въглеродни атома,или ненаситен алкилен радикад, съдържащ от 2 до 8 въглеродни атома, евентуално наситен, арил-радикал, включващ от 7 до 13 въглеродни атома, евентуално заместен или хетероцикличен радикал, съдържащ един или няколко атома сяра или кисдород
В патента от Франция № 2 377 418 са описани 3-кетоЛ4,9 стероиди, съдържащи в по
ЧР радикал който е иденти
чен с този радикал, описан за продуктите от патент № 2 377 417.
В цитираните по-горе патенти, обаче, не се описва продукт, в който заместителят^ да включва азотен атом.
Обект на настоящото изобретение са съединения с обща фор мула
където Rj представлява органичен радикал,съдържащ от 1 до 18 въглеродни атома, включващ поне един азотен атом, фосфорен атом или силициев атом, като непосредствено до въглеродния атом в положение 11 е въгрероден атом.
представлява въглеводороден радикал, включващ от 1 до 8 въглеродни атома, X е остатъкьтот пентагонален или хексагонален пръстен, евентуално заместед и ненаситен, групата с*д в положение 3 представлява оксо група, ! наситена или заместена до кетал, група
група 6=ЛГСН, група С-Д/0-а1с3 или група CHg, alc^, alc2 и alc3, представляващи алкилен радикал?включващ от 1 до 8 въглеродни атома или аралкилна група, включваща от 7 до 15 въглеродни атома и В и С образуват заедно двойна връзка или епоксидно звено.
за предпочитане, алкилен радикал, наситен, линеен или разклонен, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атома като напри мер метилов радикал, етилов радикал, 'Fb- пропилов радикал или
бутилов радикал.
Когато alc^, alCg или alc3 са алкилни радикали,за предпочитане е радикалагда е метилов, етилов, Фь - пропилов или изо пропилов.
Когато alc^, alCg или alc3 са арилни радикали за предпочитане е бензилов радикал.
X най-често е остатък от пентагонален пръстен, евентуално заместен.
Изобретението се разпростира естествено и върху солите, получени при взаимодействието с киселини^на съединенията с обща формула /I*/ като например солите, получени при взаимодействието с хлороводородна, бромоводородна, азотна, сярна, фосфорна, оцетна, мравчена, пропионова, бензоена, малеинова, фумарова, янтарна, винена, лимонена, оксалова, глиоксилинова, аспартинова, алкансулфонова като например метан или етан сулфонова, арилсулфонова като например бензоена или паратолуолна и арилкарбоксилни киселини.
Обект на изобретението?по-специално са съединения с обща формула /I*/, както беше определено по-горе, отговарящи на формула
4.
където nj , X и А се определят,както е описано по-горе»
Обект на настоящото изобретение, по-специално, са съединения с обща формула /I'/, където ίζζθ метилов радикал.
Обект на изобретението също са съединения с обща формула /I*/, където X е остатък от пръстен с формула
в който има състава, описан по-горе, пунктираната линия в положение 16 - 17 символизира евентуалното наличие на двойна връзка, У е радикал със следния състав (М
I -οΙ
J η където Н е от 1 до 2, е водороден атом, алкилви радикал,
съдържащ от до въглеродни атома, алкен или алкин радикал, съдържащ от до въглеродни атома, арил радикал?съдържащ от до въглеродни до 15 въглеродни атома, може атома^или арилалкилен радикал, съдържащ от , идентичен или различен от , бъде или един от вариантите, описани за {^.^или да бъде хидроксилен радикал, и Kty могат да бъдат идентични или да се различават и представляват или водороден атом, или ОН да радикал, 0а1 сд т т
4, и-ьи-aiCg, aJLc^ и alc^ представляват алкилов радикал, включващ от 1 до 8 въглеродни атома^или арилалкилов радикал, включващ от 7 до 15 въглеродни атома, или алкен^или алкин
5.’ радикали, включващи от 2 до 8 въглеродни атома^или радикала
I
-с-сн2он, или радикала -COCHgOCOalCg, където βίοθ представлява алкил радикал, включващ от 1 до 8 атома въглеродни атома, евентуално заместен или арилалкилов радикалвключващ от 7 до 15 въглеродни атома, или радикала CO-COgH или CO-COgalc?, където ale? е алкилов радикал, съдържащ от 1 до 8 атома въглерод, или радикала
Н NHalcg ^ж0 или радикала _^=Q където alCg представлява алкилов радикал, съдържащ от 1 до 8 въглеродни атома или арилалкилов радикал, съдържащ от 7 до 15
въглеродни атома, заедно радикала
Сн3
I нс-о z, !
-с- z2 или радикала
или
образуват къдетопредставлява водороден атом, алкилов радикал или ацилов радикалвключващ от 1 до 8 въглеродни атома^и радикал, съдържащ от 1 до 8 въглеродни атома.
За предпочитане е Да е различен от ·
Когато или представляват алкилов радикал, става дума за метилов или етилов радикал.
Когато или представляват алкенов радикал, е алкилов най-често най-често става дума за винилов, изопропенилов или алилов радикал.*
Когато или представляват арилов радикал или арилалкилов, най-често става дума за фенилов или бензилов радикал*#
6.
Когато или Ry представляват радикала 0а8с^ или OCOalc^, alc4 и а1с^ най-често са метилови, етилови,- пропилови, бутилови, пентилови, хексилови или бензилови радикали.
КогатоЕ^ или представляват алкенови радикали^най-често става дума за винилов, изопрппенилов, алилов или 2-метилалилов радикали.
Когато R3 или Ry представляват алкинов радикал^най-често става дума за радикала -CSCH, или -CSD-alCg, alCg е по желание метилов, етилов, пропилов, изопропилов, бутилов, бензилов или трифлуорметилов радикал.'
А1С , ale 7 и а^с8 могат п0 желание да ределен за а1с4 или alCg.4
Най-подходящи са съединенията, в които имат състава, оп се различават един от друг, с изключение на и Ry случаите, когато радикалите К-з и Ry представляват За радикала водороден атом.
R.
може да се цитират следните възможности за и Ry
ou
7.
където/;^ представлява водороден атом, алкилов радикал,съдържащ gt 1 до 8 въглеродни атома,или ацилов радикал, съдържащ от 2 до 8 въглеродни атома, като например ацетилокси или бензоил ради кал. и представлява алкилов радикал, съдържащ от 1 до 8 въг
леродни атома«като например метилов радикал.
Обек® на изобретението са също така съединения с обща формула /I·/, където пръстена^ не включва етиленови ненаситени връзки, и представляват водороден атом и 4Ъи равно на 1, а също такй и съединения^в които С=А представляват оксо група.
Обект на изобретението, по-специално са съединения с обща формула /1*/^където Κή представлява въглеводороден радикал, съдържащ от 1 до 18 въглеродни атома и съдържащ поне един азотен атом.
От тези съединения можем да споменем по-специално съедине нията които представлява първичен, вторичен или третичен алкилов радикал, съдържащ от 1 до 8 въглеродни атома, включващ един или повече хетероатома от групата на кислорода, азота и сярата, като поне един от тях трябва да бъде азот, или е заместен от хетероцикъл, съдържащ поне един атом азот.
Под алкилов радикал се разбира метилов, етилов,/и, - пропилов, изопропилов, бутилов, изобутилов, тербутилов, пентилов, хексилов, циклопропилов, циклобутилов, цикйопентилов или циклохексилов радикал.
Под хетероцикъл, включващ поне един азотен атом,можем да споменем радикалите: 3,4- или 2-пиридил, тиазолилрадикалите или пиперидинил.
Съединения ,обект на настоящото изобретение^са също така съединенията^в които ^представлява хетероцикличен радикал, включващ поне един азотен атом, евентуално заместен с алкилов
радикал, съдържащ от 1 до 8 въглеродни атома.
Под хетероцикличен радикал се разбира един от споменатите по-горе радикали?
Когато В^ представлява хетероцикличен радикал, съдържащ поне един атом азот, заместен с алкилов радикал, най-често ставе дума за хетеропръстен, заместен с метилов, етилов или оъ-пропилов радикал.
За съединенията съгласно настоящото изобретение може да се споменат също съединенията, в които представлява арилов или арилалкилов радикал,съдържащ аминна функционална група където В? и Βθ представляват алкилов радикал, съдържащ от 1 до въглеродни атома, или първичен, вторичен или третичен алкилов радикал, съдържащ от 1 до 8 въглеродни атома, и включващ един или повече хетероатома, които могат да бъдат кислород, азот или сяра, като поне един от тях да бъде азот или заместен с хетеропръстен, съдържащ поне един азотен атом.
Под алкилов радикал се подразбира един от описаните погоре радикали.
Под арилов или алкиларилов радикал се подразбира фенилов или бензилов радикал.
Под хетероцикличен радикал се подразбира един от описаните по-горе хетероциклични радикали.
Обект на настоящото изобретение са също така съединения, в които представлява 2,3 заместен радикал, 4-пиридйл радикал, или следните радикали:
9.
радикал радикал радикал
или радикал
Обект на изобретението са също така съединенията, в които
Съединения, обект на настоящото изобретение са също така съединенията, в които ЗЦ съдържат един окислен азотен атом, както и тези, в които В и С образуват епоксидна група.
Обект на настоящото изобретение са също и съединенията, чиито метод на получаване е даден по-долу в експерименталната част в примерите 1,3,4,8,10,11,12,14,16,17,20,22,28, и 29.
Съединенията с обща формула /I*/, както и техните соли от взаимодействието с киселини, допустими от фармацевтична гледна точка,са,от изключителен интерес о фармакологична гледна точка, те са изключително активни като антиглюкокортикоиди, както се вижда от приложените резултати от изпитванията.
Изследването на продуктите върху хормонални аксептори е позволило да се докаже тяхната прогестомиметична или анти-прогестомиметична, андрогенна или анти-андрогенна активност.
Съединенията с обща формула /I*/, както и техните соли от
взаимодействието с киселини, допустими от фармацевтична гледна точка, следователно, могат да се използуват като лекарствени средства главно за борба срещу страничните явления на глюкокортикоидите; с тях може също да се лекуват смущенията?дължащи се на свръх-секрецията на глюкокортикоиди и по-специално за ограничаването на процеса на стареене, а по-точно за лекуване на високо кръвно налягане, артериосклероза, остеопороза, деабет, затлъстяване както намален имунитет и безсъница-?
Съединенията с обща формула /I’/» както и солите от взаимодействието с киселини, допустими от фармацевтична гледна точка, с антипрогестомиметични свойства могат да се използуват за приготвянето на контрацептиви; те могат също така да се из ползуват като средства за лекуване на хормонални нарушения и като средства за лекуване при ракови заболявания на хормонална основа.
Някои съединения с обща формула /I’/, както и техните соли от взаимодействието им с киселини, допустими от фармацевтична гледна точка^могат да проявяват прогестомиметични свойства и могат да се използуват при лечението на аменореи, дисменореи и лутеална недостатъчност.
Съединенията с обща формула /I*/,както и техните соли от взаимодействието с киселини, допустими от фармацевтична гледна точка, които проявяват анти-андрогенни свойства могат да се използуват при лечение на различни хипертрофии или рак на простатата, на хиперандрогенията, анемията, свръхокосмяването и акне.
Следователно обект на настоящото изобретение от гледна точка на лекарствените средства са съединенията с обща формула /I*/, допустими от фармацевтична гледна точка, с други думи,
които не са токсични в рамките на използуваните дози, както и техните соли от взаимодействието им с киселини, допустими от фармацевтична гледна точка.
Допустимите количества зависят от заболяването, което ще се лекува и от схемата на предписване на лекарството; това количество може да бъде от 10 мг до 1 г ?а най-добре от 100 мг до 1 г за възрастни по орален път.*
Новите съединения съгласно формула /I*/ и техните соли, съгласно определенията по-горе могат да се използуват за приготвянето на фармацевтични състави^съдържащи като активна съставка поне едно от тези съединения.
Съединенията с обща формула /I’/ и техните соли се използуват вътрешно за стомашни лечения, стомашно-чревни или локални лечения. Могат да се предписват като таблетки обикновени или с захарна глазура, в желирана форма, в гранулирана форма, във вид на свещички, за инжекции, кремообразни, помади и др. чието приготвяне става по общоприетите методи.
Активната или активните съставят могат да се смесват с общоприетите свързващи вещества във фармацевтиката, каквито са например талка, арабската гума, лактозата, скорбялата, магнезиевия стеарат, какаовото масло, водни или неводни носители, мазнини от животински произход, парафинови производни, гликоли, различни омокрящи вещества, дисперганти или емулгатори, консервантите.
Обект на настоящото изобретение следователно са фармацевтични състави, съдържащи в качеството на активна добавка поне едно от съединенията с обща формула /V*/ ·
Обект на изобретението е също така метод за получаване на съединения с обща формула /I*/, характеризиращ се с това,
12.
че се подлагат на обработка съединения с обща формула /II/
II където К представлява наситена кето-група във вид на кетал или тиокетал на база оксим или метилоксим, 12 и I са както бе описано по-горе, като обработката е с дехидриращ агент, който да освободи кето-връзката?за да се
получи съединение с обща формула
което от своя страна се подлага на кетализиране^за да се получи съединение с обща формфла /1^/,в което кетоонната функционална група в положение 3 е блокирана във вид на кетал
или на въздействието на свободен или блокиран хидроксиламин , където alc3 е със състава, описан по-горе,за да се получи съединение с обша формула /1*с/
Гс
RO-N където Е е водороден атом или alc^, или на въздействието на редуциращ агент, който да избирателно да редуцира кетонната функ ционална група в положение 3, за да се получи съединение с обща формула
което се подлага от своя страна на въздействието на етерифици-
ращ агент, който да въведе радикала а1с1?за да се получи съединението с обща формула
или на въздействието на естерифициращ агент, който да въведе в състава групата CO alCg, където alCg е ,както е описано по-горе, за да се получи съединение с обща формула
или съединение с формула /1д/?което се превръща по общоприетите методи в производните които С=ГА представлява CHg и съединение с обща формула /1д/, ty* или /1£/, които се подлагат на въздействието на киселини за получаването на соли или на въздействието на окислителен агент^за да се получи в случай, че радикала съдържа азотен атом^производно,съдържащо в поло14« жение 11 радикал, чийто азотен атом е окислен и в който радикалите В и С образуват евентуално епоксиден мост, или. в случай, че радикала не съдържа азотен атом, производно^ в което радикалите В и С образуват епоксиден мост, и съединение?в което едно временно и радекала съдържа окислен азотен атом и В и С образуват епоксиден мост, който при нужда се редуцира до нивото на окислен азотен атом, включен в радикала 5^ и който при нужда са подлага на въздействието на някаква киселина за получаването на определена сол.
Обект на настоящото изобретение също така е метод за получаване, както е описано по-горе на продукти с обща формула /I*/, където X представлява остатък от пръстен с обща формула
където Kg, К3, К4, У и пунктираната линия в положение 16 и 17 се определят,както е описано по-горе.
В един от конкретните варианти за реализация на метода дехидратиращия агент, който ще освободи кетонната връзка представлява сулфонова смола /кисела форма/, като например сулфонова смола на полиестерен носител или на носител на база полимер на стирол/дивинилбензол; възможно е също да се използува неорганична киселина като например хлороводородна киселина или сярна киселина във среда на нисш алканол или пирхлорна киселина в среда на оцетна киселина, или някаква сулфонова киселина като например паратолуолсулфоновата киселина.
Кетализиращия агент е за предпочитане да бъде алкохол или диалкохол в присъствието на някаква органична киселина като например оксаловата киселина или паратолуолсулфоновата киселина.
Агентът за редуциране на кетонната функционална група за предпочитане трябва да бъде алкален метален хидрид /В тази връзка вж, статията на Е.Р.УОЛКИС в списанието Кемикъл Сосайъти
Ривю, 1976, т.5, ЛП, стр.23/
ЕстерифициращияТ агент за предпочитане трябва да бъде производно на карбоксилна киселина, като например хлорид или анхидрид в присъствието на някаква основа като например пиридин.
От само себе си се разбира, че когато един от радикалите Rg или на съединенията с обща формула /’/^получен предварително, представлява ОН радикал, този радикал ОН на съединенията с обща формула /I’/ се подлага на въздействието на етерифициращ агент или на естерификация.
Този агент на етерифициране или естерифициране е един от тези, споменати по-горе.
Когато Rg или R^ представляват ацилокси радикал в положение 17 е възможно осапунване на ацилокси-групата. ОсапунващияТ агент най-често е някаква основа като натриева основа, калиева основа, калиев амид или калиев тербутилат, като осапунващата реакция се осъществява в среда на нисш алкохол като например метанол или етанол, възможно е също използуването на литиев ацетат в среда на етилендиамин.
Окислителният агент най-често е перкиселина като например метахлорпербензоената киселина, параоцетна киселина или перфталова киселина или също така кислородна вода,използувана било самостоятелно било в присъствието на хексахлор- или хексафлуорацетон. Когато искаме да получим съединение, в което само азотния атом на радикала е окислен,се използува еквивалент на окислителния агент. Когато желаем да получим съединение, в коет( освен в В и С да се образува епоксиден мост, се използуват два еквивалента на окислителен агент.
Агентът за редуциране селективно на връзката между азота и кислорода най-често е трифенилфосфин и реакцията обикновено се провежда в среда на оцетна киселина.
Обект на настоящото изобретения е също така метод за получаване, както е описано по-горе, характеризиращ се с това, че изходнияТпродукт с обща формула /II/ се получава,като се подлага съединение с обща формула
III на въздействието на съединение от формула^ Cw/,ν , с обща формула , където има състав групата съединения с обща
Hal и с обща формула съгласно гореописания и Hal предетавлява халогенен атом, или меден халогенид за получаването на съединение с обща формула /III/ ·
Съгласно едно от изпълнениеята на метода за получаване по настоящото изобретение:
- реакцията се провежда при стайна температура,
- съединение с обща формула /III/ се подлага на въздействието на съединение с обща формула Hal в присъствието на медни соли.
Обект на настоящото изобретение е също така метод за полу чаване, съгласно гореописаното, характеризиращ се с това, че изходният продукт, отговарящ на обща формула
. II’ където Др Jg и К отговарят на описанията?дадени по-горе, 5^ представлява хидроксилен радикал или OR радикал, където 5 v С представлява остатъка alc^ на етерна група или COalc^ на естерна група, като а1с4 и alc5 се определят съгласно гореописаното, и представлява водороден атом или алкенов или алкинов радикал, съдържащ от 2 до 8 въглеродни атома, се получава чрез подлагането на съединение с обща формула
IV
на въздействието на съединение от групата с обща формула|К с обща формула R^M^Hal и с обща формула Kjkl , където и Hal се определят съгласно гореописаното или при наличието на медни халогениди, за получаването на съединение с обща формула
което се подлага на въздействието на редукционен агент,за да се получи съответното 17-хидрокси съединение, или на въздействието на някакво специално избрано магнезиево съединение^.за да се получи съответното 17β -хидрокси l'fcC-заместено съединение, или на въздействието на органометално производно като иапример литиево производно или калиево производно^за да се получи 17j5 хидрокси 17flC- заместено съединение, или на въздействието на а) цианиращ агент^за да се получи 17j^ - циано хидрокси съединение, на което хидроксилната група е защитена, след това
в) на органометално съединение, както е описано по-горе, за да се получи 17J3 — хидрокси 17^- заместено съединение и при желание едно от 17-хидрокси съединенията, получени по-горе^се подлагат на естерифициране или етерифициране и при желание едно от 17-заместените съединения се подлагат на редукционни реакции, като в тези съединения заместителя в положение 17 съдържа тройна ненаситена връзка.
В едно конкретно изпълнение, съгласно настоящето изобретение реакцията на съединение /IV/ със съединение MoHal,
или се осъществява при условията,описани по-горе
Различните реактивите които се обработва съединението с обща формула V^ca добре известни в химията на стероидите. В ек сперименталната част, приложена по-долу^са описани някои от реакциите със съединение V.
Съединенията с обща формула /II/, както и съединенията с обща формула /УДса нови химически продукти.
Съединенията с обща формула /III/ и по-специално съединенията с обща формула /IV/, използувани за получаването на съе-
динения с обща формула с обща формула /II/ или /V/ са известни продукти в найобщи линии, които могат да се получават^ като се подлагат съе динения Δ ращ агент на двойната връзка 5\10 ). Така например възможно е подлагането на съединения Δδ£1θ), 9[11уна въздействието например на кислородната вода в присъствието на хексахлорацетон или на хексафлуорацетон съгласно метода, описан и заявен със патент
от Франция № 2 423 486. 3,3-(1,2 ил
5(Х, е продукт, неописан в литературата?и неговото получаване е дадено по-долу в експерименталната част.
Освен продуктите, описани чрез примерите9илюстриращи изобретението, без разбира се да го ограничават, следните продукти също представляват продукти, които могат да се получават в рамките на настоящото изобретение, където заместителите А, К,, χ, са със следния състав. /Знакът ” означава, че заместиИ 4.
теляТе същият^както в предишния пример/.
А. ПРОДУКТИ С ОБЩА ФОРМУЛА
| 4 | A | R> |
| 0 | λ<§>- | |
| j | χ | |
| ·. | 0 | ζ*<Ο>- |
| 4 1 '4 4 | 0 | Д~<сг>- · |
| 1 ί | 0 | Α-ζο)>— |
| 1 | 0 | |
| - | 0 | λ<§>- |
| a | 0 | A<S>- |
| ίθ | 0 | Λ<ο>- . |
| 0 | λ<ρ> | |
| 0 | Α<ο> | |
| 0 | ||
| 0 | ||
| ΗΟ-Ν=(Ε) | Α<2> | |
| ΗΟ-Ν=(Ε) | A-<S>- | |
| 0 | ||
| ΗΟ-Ν={Ε) | ΑΟ-- | |
| ΗΟ-Ν=(Ε) | λ<°>- | |
| ΗΟ-Ν=(Ζ) | λ<2> | |
| ΗΟ-Ν = (Ζ) | A-<S>- | |
| ΗΟ-Ν = (Ζ) | ||
| ΗΟ-Ν=(Ζ} | Λ-ζο>- |
| Нг | R3 | R4 |
| СН3 | ОН | -ос-н |
| СН3 | ОН | -C=C-CF3 |
| СН3 | ОН | -С=С-СН2СН3 |
| СН3 | ОН | -СНг-ОС-Н |
| СН3 | ОН | -C=C-SiMe3 |
| СН3 | —С=С-Н | ОН |
| СН3 | —C=C-SiMe3 | ОН |
| СН2СН3 | ОН | -С=С-Н |
| СН2СН3 | ОН | —ѫїСНз |
| СН2СН3 | ОН -С-СН2ОН | -CHr-CsC-H |
| СНз | 1 0 -С-СН2ОН | н |
| СН3 | 1 0 | ОН |
| СН3 | ОН | -CsC-H |
| СН3 | ОН | -С=С-СН3 |
| СНз | -С=С-Н | ОН |
| СН3 | ОН | ~CHj“C=C—н |
| СНз | ОН | -с=с-н |
| СНз | ОН | “С=С—СН3 |
| СН3 | ОН | -СНг-С^С-Н |
| СНз | -CsC-H | ОН |
| СН3 | ОН | -ОС-Н |
| A | Ri |
| 0 | |
| 0 | |
| 0 | |
| 0 | |
| 0 | |
| 0 | |
| 0 | |
| 0 | <Я^' |
| 0 | |
| 0 | СЯ-. |
| 0 | |
| 0 | |
| 0 | |
| HO-N=(E) | сЯ- |
| HO-N=(E) | |
| HO-N=(E) | <я>- |
| HO-N=(E) | <^o> |
| HO-N = (E) | |
| HO-N = (E) | |
| HO-N=(Z) | <^o> |
| HO-N = (Z) | /Л<о>- |
| r2 | R3 | R< |
| CH3 | OH | -OC-€F3 |
| CH3 | OH | -CHz-CsC-H |
| CH3 | OH | -CsC-CH2CH3 |
| CH3 | OH | -CaC-CI |
| CH3 | OH | —OC-SiMe3 |
| CH3 | -CsC-H | OH |
| CH3 | —C=C—SiMe3 | OH |
| CH2CH3 | OH | -C=C-H |
| CH2CH3 | OH | -OC-CH3 |
| CH2CH3 | OH -C-CH2OH | -CHz-C-C-H |
| CH3 | ! 0 -C-CH2OH | -H |
| CH3 | 1 0 -С-СНз | -OH |
| CH3 | 8 0 | -H |
| CH3 | -OH | —C=C-H |
| CH3 | -OH | -C=C—CH3 |
| CH3 | -OH | —C=C—CH2CH3 |
| CH3 | -OH | -CHr-OC-H |
| CH3 | -OC-H 0 | -OH |
| CH3 | II -C-CH2OH 0 | H |
| CH3 | II -C-CH2OH | H |
| CH3 | OH | -CsC-H |
| ч | A | R, | Ra | Rj | R« |
| J - i | HO-N=(Z) | СЯ>- | сн3 | ОН | -CsC-СНз |
| A | HO-N=(Z) | СН3 | ОН | —С=С—СН2СН3 | |
| ◄ « J | HO-N=(Z) | СН3 | ОН | —СН^—C=C—Η | |
| < J 4 | HO-N=(Z) | СНз | -С^С-Н | -ОН | |
| 0 | СНз | -с=с-н | -ОН | ||
| - | 0 | СН3 | ОН | -С=С-Н | |
| 0 | Οζ^θ2>~ | СН3 | ОН | —C=C-CF3 | |
| © | 0 | СНз | ОН | -С=С-С1 | |
| - | 0 | o^-^Oy·— | СН3 | ОН | -С=С-СН2СН3 |
| 0 | Ο7*·^θ)>- | СН3 | ОН | —CHj—С=С—н | |
| 0 | СН3 | ОН | —С=С—SiMe3 | ||
| -С-СН2ОН | |||||
| 0 | СНз | 1 0 | -н | ||
| HO-N=(E) | СН3 | ОН | -CsC-H | ||
| 0 | HO-N=(E) | °ζ*-^ο>- | СН3 | ОН | -СеС-СНз |
| HO-N=(E) | СНз | ОН | -СНг-С^С-Н | ||
| HO-N=(E) | СНз | —С^С—Н | ОН | ||
| HO-N=(Z) | Οζ*4οχ | СНз | -CsC-H | ОН | |
| HO-N=(Z) | 0^-Ν-^Ο^— | СНз | ОН | -СгС-Н | |
| HO-N = (Z) | ο^ο> | СН3 | ОН | —С=С—СНз | |
| HO-N=(Z) | СНз | ОН | -CHr-CsC-H | ||
| 0 | СНз | ОН | -с=с-сн2сн3 |
-J *
| J /4 4 | A | Ri |
| - - | ||
| ' J . -» | 0 | xs>- |
| J 1 J | 0 | |
| 1 . 4 | ||
| __ f .· ·; 1 | 0 | )h-<0>- |
| < 1 t· 1 | 0 | >4°^ |
| ' ♦ 1 Ί J | 0 | >4°X |
| i | 0 | >4ό>- |
| ь | 0 | >4o> |
| 0 | ||
| i | 0 | x°>- |
| 4 τ | 0 | |
| 4 | 0 | Ж |
| 0 | ||
| HO-N4E) | )-4o> | |
| 0 | HO-N—(EJ | ж |
HO-N—(Е)
R2 R3 R<
HO-N—(Z)
HO-N—(Z)
HO-N-fZ) >-<0
Χθ ><2>>-<0
| CH3 | OH | -CssC-CF3 |
| CH3 | -C=C—SiMe3 -C-CH2OH | -OH |
| CH3 | 1 0 -C-CH2OH | -H |
| CH3 | 1 0 -C-CH3 | -OH |
| CH3 | 1 0 | -H |
| -CH2CH3 | OH | -C=C-H |
| —CH2CH3 | OH | -CsC-CH3 |
| -CHjCH3 | OH | -CsC-CI |
| -CHjCHs | OH | -C=C-CHz-CH3 |
| -CH2CH3 | OH | —C=C—SiM^ |
| -CH2CH3 | OH 0 | -СНг-СзС-Н |
| -CH2CH3 | 8 -C-CH2OH | -H |
| CH3 | -CsC-H -C-CH2OH | -OH |
| CH3 | 1 0 | -H |
| CH3 | OH | -CHr-CsC-H |
| CH3 | OH | -CHr-C^C-H |
| CH3 | -CsC-H -C-CH2OH | -OH |
| CH3 | 8 | -H |
| 0 | ><ό>- | CH3 | -C-CH20H 8 0 | -H |
| 0 | )ko>- | CH3 | -СзС-Н | -OH |
A
Ο
Ο
Ο
Ο
Ο
ΗΟ-Ν=(Ε) ΗΟ-Ν=(Ε) ΗΟ—Ν=(Ε) ΗΟ-Ν=(Ε) ΗΟ-Ν=(Ε)
Ri ο
ο
ο
ΗΟ-Ν=(Ε)
ΗΟ-Ν=(Ε)
ΗΟ-Ν = (Ζ)
ΗΟ-Ν=(Ζ)
ΗΟ-Ν=(Ζ)
ΗΟ-Ν=(Ζ)
| R? | Rj | R« |
| CH3 | ОН | —CHj—С=С—н |
| СН3 | ОН | —С=С-СН2СНз |
| СНз | ОН | -CsC-CF3 |
| СН3 | он | -С=С-Н |
| СН3 | он | “С=С—SiMe3 |
| СНз | он | -CsC-H |
| СН3 | он | —С=С-СН3 |
| СНз | он | -С=С-СН2СН3 |
| СН3 | он | -С=С-С1 |
| СНз | он | -C=C-SiMe3 |
| СНз | он | -CHr-CsC-H |
| СН3 | -С=с-Н | -OH |
| СНз | -с=с-н | -OH |
| СНз | он | -CsC-H |
| СНз | он | -CsC-СНз |
| СНз | он | —C^C—CHj—CH3 |
J ---7 a’
HO-N=(Z)
HO-N=(Z)
HO-N=(Z)
Ο ><όχδ>0 /<2>~<2>0 /<οχό>0 У<о>-<о>-
| Rz | Rj | R< |
| CH3 | OH | —CsC—Cl |
| CH3 | OH | —C=C—SiMe3 |
| CH3 | OH | -CHr-CsC-H |
| CH3 | OH | -C=C-H |
| CH3 | OH | -C=C-CF3 |
| CH3 | OH | —CsC—CH3 |
| CH3 | OH | —CsC—Cl |
| CH3 | OH | -CHr-CsC-H |
| CH3 | OH | -H |
| CH3 | -C=C-H | -OH |
| CH3 | -C-CHjOH 1 0 | -H |
| CH3 | -C-CH2OH j 0 | -H |
| CH3 | OH | -C=C-H |
| CH3 | OH | -C=C-CH3 |
| CH3 | OH | -C=C-CI |
| CH3 | OH | -CHz-C=C-H |
| CH3 | -C=C-H | -OH |
| CH3 | -C=C-H | -OH |
| CH3 | OH | -CsC-H |
| CH3 | OH | -CsC-CF3 |
f -V*
| 25 | 26 | 26. | ||
| A | R, | r2 | R3 | R< |
| 0 | Ο7'^οχο> | CH3 | OH | -C=C-CH3 |
| 0 | °7^<g>-<o>- | CH3 | OH | —C H z“C == C~H |
| 0 | °7*-<oXo>- | CH3 | OH | -H |
| 0 | >/Чо> | CH3 | OH | -CsC-H |
| 0 | XA<®>- | CH3 | OH | -CHy-CsC-H |
| 0 | CH3 | -C=c-H | -OH | |
| 0 | XA<°> | CH3 | 0 /C-CH2OH | -H |
| 0 | CH3 | 0 ^:-сн2он | -H | |
| 0 | QsA<0>- | CH3 | -CsC-H | -OH |
| 0 | Qy4p>- | CH3 | -OH | -C^C-H |
| 0 | QA<°>- | CH3 | -OH | -C=C-CH3 |
| 0 | CH3 | -OH | -СНг-С=С-Н | |
| 0 | oG>\A<2X | CH3 | -OH | —C=C—H |
| 0 | О/κθχ | CH3 | -OH | —C=C—CH3 |
| 0 | CH3 | -OH | -CHr-CsC-H | |
| 0 | OvA<o> | CH3 | -CsC-H | -OH |
| 0 | O/^ | CH3 | 0 /C-CH2OH | -H |
| 0 | X/N<o>- | CH3 | ^V-ch2oh | -H |
| 0 | /x/4 s~<©>_ | CH3 | -ОС-Н | OH |
| *< | A | Ri | r2 | R3 | R< |
| • Ί 4 | 0 | >УНе>- | СН3 | ОН | -CsC-CFj |
| '4 Ί | 0 | >7·<δ>- | CH3 | ОН | -C=C-H |
| -- ί - Ί | 0 | >ΖΚο>- | СН3 | ОН | -CHr-CH=CH2 |
| 1 | 0 | СН3 | ОН | -CHy-C^C-H | |
| 4 '' Л * i | 0 | СН3 | ОН | -CH2 | |
| 1 J | )<x/V<o>- | ^С-СНз | |||
| J ' ί | 0 | СНз | -CH3 | ||
| 4« Γ | b | СН3 | он | -CHz-CN | |
| ; | ΗΟ-Ν=(Ε) | СНз | он | -C=C-H | |
| HO—Ν=(Ε) | >χ/ΚΣ>- | СН3 | он | -СзС-СНз | |
| ΗΟ-Ν=(Ε) | /χ/* | СН3 | он | -CsC-CH2CH3 | |
| ’ 1 | ΗΟ-Ν=(Ε) | СНз | он | -C^C-Cl | |
| ΗΟ-Ν=(Ε) | >ΖΚ2>- | СНз | он | -CHrCsC- | |
| ΗΟ-Ν=(Ε) | ΧΛ<ο>- | СНз | —с=с—н | -OH | |
| 0 | ΗΟ-Ν=(Ε) | СНз | 'c-CHjOH Z | -H | |
| ί | ΗΟ-Ν=(Ζ) | СНз | 'jp-CHjOH | -H | |
| ΗΟ-Ν=(Ζ) | Х/*Чр>~ | СНз | -CsC-H | -OH | |
| ΗΟ-Ν = (Ζ) | >7W | СНз | OH | -CsC-H | |
| ΗΟ-Ν=(Ζ) | X/'s-’iCo)*- | СНз | OH | -СзС-СНз | |
| ΗΟ-Ν = (Ζ) | СНз | OH | -CsC-CHj-CHa | ||
| ΗΟ-Ν = (Ζ) | >х/^<Р> | СН, | OH | -С=С-С1 |
A
HO-N
O
O
O 0
R:
Яз >/ЧоУ \A-<o>ΧΑ4ΖΣ>~
XA<o>\A<c>a/W
O<2>0a<5>Cvx^
0/=^Си<2>0/·<θ><Σ*Α<ό>-
| CHj | он |
| CH2CH3 | он |
| CH2CH3 | он |
| CH2CH3 | он |
| CH2CH3 | он |
| CH2CH3 | ^с-сн / |
| CH2CH3 | Л |
| CH2CH3 | -CsC-H |
| СНз | он |
| СНз | он |
| СНз | он |
| СНз | он |
| СНз | он |
| СНз | он |
СНз
СН3
СН3
СНз
СНз
-CsC-H
R«
-СНз-С=С-Н -С=С-Н -СзС-СНз -СНг-С=С-Н -CHr-CH=CH2 -СНз
-н
-он
-с=с-н —С=С—СН3 -CsC-CI -CsC-CH2CH3 -CHr-CsC-H -сн2-сн=сн2 -OH -H —CH3
-H
-H
M^Si-CH| χό>-
| А | Ri | R? | R3 | R« |
| 0 | θ!/4ό>- | СНз | Л' | -СНз |
| 0 | CH3 | Q /Р-сн2он | -Н | |
| 0 | Оч/Х2>- | СНз | -CsC-H | -ОН |
| 0 | ОЛКоУ | СНз | ОН | -CsC-H |
| 0 | Ο/5<θ>- | СНз | ОН | —С=С“СНз |
| 0 | СНз | ОН | -С=С-С1 | |
| 0 | •O/'d^d | СНз | ОН | -С=С-СН2СНз |
| 0 | ΟΑ<§>· | СНз | ОН | -СНг-СаС-Н |
| 0 | СНз | ОН | -СН7-СН=СН2 |
ОН ο m^s^><o>0 M»>si-cn,\—<(0^~ о
СН3
СН3
СНз
СНз
СНз
СН3
СНз
СН3
ОН
ОН
-ОС-Н —С=С-СН3 -CHr-CsC-H
-С^С-Н -ОН
С-СН2ОН
-Н
ОН
ОН
ОН
-С=С-Н
-ОС-СН,
-СНу-С^С-Н
R,
ο
ο
ο t
ο
ο
| r2 | R3 | R«- |
| CHj | -C=C-H | -OH |
| CH3 | /jp-CHjOH | -H |
| CHj | OH | —CSC~CH3 |
CH3
CH3
СН3
СН3
СН3
СН3
СН3
СН3
СН3
СН3
СНз
СНз
OH
OH
ОН
ОН
ОН
-CsC-H
-С=С-Н
-CHz-C=C-H
-СзС-Н
-CsC-CHj —С=С—CI
-CHr-OC-H -OH
-Η
-Η
-OH
-OH -с=с-н
-OH _с=с_сНз
-OH -CsC-CI
- J '•J
- J .Л •i '· f ' Ϊ : i ' j , i j * t i I
31,
36
| A | Ri | r2 | R3 | R< |
| 0 | 'W | CH3 | -OH | -CHr-CsC-H |
| 0 | Me3Si CHj— | CH3 | -OH | —C=C—H |
| 0 | Me3Si CHr- | CH3 | -OH | -CaC-CH3 |
| 0 | Me3Si CH7— | CH3 | -OH | -CHr-CsC-H |
| 0 | Me3Si CHr- | CH3 | —C—C—H | -OH |
| HO-N=(E) | Me3Si CH7— | CH3 | -CaC-H | -OH |
| HO-N=(E) | Me3Si CHj— | CH3 | OH | —C=C—H |
| HO-N=(E) | Me3Si Ch?- | CH3 | OH | —C=C-CH3 |
| HO-N=(E) | Me3Si CHr- | CH3 | OH | -CHr-CsC-H |
| HO-N=(Z) | Me3Si CHr- | CH3 | -CaC-H | -OH |
| HO-N=(Z) | Me3Si CH?- | СНз | OH | —C=C—H |
| HO-N=(Z) | Me3Si CHr- | CH3 | OH | —С=С—СНз |
| HO-N=(Z) | Me3Si CHj- | CH3 | OH | -CHr-CaC-H |
| 0 | A/4’“©>“ | CH3 | OH | —CsC—CHj |
| 0 | CH3 | \ ^^-CHjOH | -H | |
| 0 | >\ДХ©- | CH3 | \ Ъ-сн2он | -H |
| 0 | >.β^~ | CH3 | OH | -C=C-H |
| 0 | аДЧ©- | CH3 | OH | -CaC-CH3 |
| 0 | CH3 | OH | -СНг-СаС-Н | |
| 0 | CH3 | OH | -СНг-СН=СНг | |
| 0 | /\7b-b©- | CH3 | OH | -CHjCN |
| 0 | α/^Χ©~ | CH3 | -OC-H n | -OH |
| 0 | а/^~Ь©“ | CH3 | \ C-CHjOH | -H |
38 32 ·
| A | R, | r2 | Rj | R4 |
| 0 | СНз | о=с-сн3 | —СН3 | |
| 0 | СНз | ОН | -н | |
| 0 | СНз | ОН | -с=с-н | |
| 0 | СН3 | ОН | -CsC-CFj | |
| 0 | >Л<°>~ | СН3 | ОН | -С=С-СН2СН3 |
| 0 | X/* ΆθΑ | СН3 | ОН | -С=с-С1 |
| 0 | СН3 | ОН | -СНг-С^С-Н | |
| 0 | >dd>- | СН3 | -С=С-Н | -ОН |
| 0 | м· | СНз | уС-СН2ОН \ | —Н |
| 0 | >/Чо>- | СНз | /С-СНз | -СНз |
| 0 | >dd>- | СН2СН3 | ОН | -ОС-Н |
| 0 | СН2СН3 | ОН | -CsC-СНз | |
| 0 | XA<°> | СН2СН3 | ОН | -CHj-C^C-H |
| 0 | >/У> | СН2СН3 | -CsC-H | -OH |
| 0 | >./·> | СН2СН3 | 0 \ ^С-СН2ОН | -Η |
| 0 | 0Αθ> | СНз | ОН | -CsC-H |
| ч .4 - -.·« • J | A | R, | Rz | Rj | R« |
| 1 J ' ·] | 0 | 0./4ρ> | CH3 | OH | —CsC-СНз |
| 4 ·· _'* » | 0 | Q/R°> | CH3 | OH | -CHy-CsC-H |
| . ·Ί J - i | 0 | _ M· 0л<о> | CH3 | -C=C-H | -OH |
| i J ! | 0 | Q/<o>- | CH3 | ^:-ch2oh | -H |
| 1 ’ i | 0 | CH3 | 0 ^C-CH2OH 0 | -H | |
| < | 0 | CH3 | -OC-H | -OH | |
| 0 | •*0-<o>- | CH3 | OH | —OC-H | |
| 0 | CH3 | OH | -CHr-CsC-H | ||
| 0 | CH3 | OH | -СНг-СН=СНг | ||
| 0 | CH3 | OH | -CH2CN | ||
| 0 | lO-<2>- | CH3 | OH | -CsC-H | |
| 0 | L<ZHo> | CH3 | OH | -CsC-CH3 | |
| 0 | 0 | l<ZX2>- | CH3 | OH | -СНг-СзС-Н |
| 0 | lO<o>- | CH3 | OH | -CH7-CH=CH2 | |
| 0 | -» | CH3 | OH | -CHr-CN | |
| 0 | CH3 | -OC-H | -OH | ||
| 0 | $^o>- | CH3 | -OH | —C=C—H | |
| 0 | CH3 | -OH | -C=C-CH3 | ||
| 0 | Qo^ | CH3 | -OH | -CHr-C=C-H |
| A | Ri | r2 |
| 0 | Q©- | CH3 |
| 0 | Qoz | CH3 |
| 0 | M· aA<°> | CH3 |
| 0 | >Л<2>- | CH3 |
| 0 | CH3 | |
| 0 | CH3 |
-CsC-H
-OH
C-CHjOH -H
С-СНгОН -H
-C^C-H OH
OH
OH
-OC-H
-OC-CH3
| 0 | Me >Ά<°>- | CH3 | ОН | -СНг-С^С-Н |
| 0 | A/kgY | CH3 | ОН | -Н |
| 0 | a/W | СНз | ОН | —СНз |
| 0 | СНз | ОН | -CsC-H | |
| 0 | Qz©- | СН3 | ОН | —С=С—СН3 |
| 0 | ¢^ | CHj | ОН | -CsC-CFj |
| 0 | Q-©-· | СНз | ОН | -СНг-С=С-Н |
| 0 | Q-©z | СН3 | -с=с-н | -ОН |
CH3
CH3
OH
OH
-C=C-H —C=C-CH3
| r2 | R3 | Яд |
| . . . | ||
| CH3 | OH | —C^C—CF3 |
| CH3 | OH | “CH jr“C=C“H |
| CH3 | -OC-H | -OH |
| CH3 | —C=C—CH3 | -OH |
B) Les produits de formula:
Продукти c обща формула:
където Ри, Др, и Вд имат следния състав:
dans laquelle-Rv Rjna et РЦ ont les significations suivantes:
| R1 | r2 | |
| V | CH3 | |
| 5-©>- | СН3 | |
| СН3 | ||
| J | СН3 | |
| $<ό>- | СН3 | |
| - | 5-<ό>- | СН3 |
| СН3 |
| R3 | R< |
| ОН | -ос-н |
| ОН | —С=С“СНз |
| ОН | -OC-CF3 |
| ОН | -сн2сн3 |
| ОН | -СНг-ОС-Н |
| -ос-н | -ОН |
| ОН | -С=С-Н |
| R, | Rz | Rj | R4 | |
| M* | CH3 | ОН | ”С=С—СН3 | |
| M· | сн3 | он | -C=C-CF3 | |
| “V>- | сн3· | он | —ОС-СН2СН; | |
| сн3 | он | —CHj—С=С—н | ||
| сн3 | он | -н | ||
| C· | сн3 | он | -СН2СН3 | |
| сн3 | -с=с-н \ ^с-снгон | -он | ||
| сн3 | -н | |||
| “ς^Ο>- | сн3 | \ с-сн3 | —сн3 | |
| 0 м^_^О>_ | сн3 | \ 0 | —сн3 | |
| 0 | сн3 | он | -CsC-H | |
| 0 У^о>- | сн3 | он | -CsC-CH3 | |
| 0 о | сн3 | он | -C=C-CF3 | |
| 44θ^>~ | сн3 | он | -СН2СН3 |
j
J
| 1 .,. | R, | Ra | Rj | R< |
| - i ' -Л | CH3 | OH | -СНг-СзС-Н | |
| . j -- *» • 1 | CH3 | -CsC-H | -OH | |
| . i | 0 | CH3 | OH | H |
| Xp>- | -C-CH3 | |||
| CH3 | J | CH3 | ||
| ·' -4 | 0 | |||
| Ί '..· t | >\o>- | CH3 | OH | -C=C-H |
| * 1 -M | ><o>- | CH3 | OH | —СнС—CH3 |
| τ 4 ' ч a | CH3 | OH | -CsC-CFj | |
| Xo>- | СНз | OH | -CH2CH3 | |
| . | X2>- | СНз | OH | -CHr-CsC-H |
| -: | 0 | CH3 | OH | -C=C-H |
| :ko>- | CH3 | OH | —C=C—CH3 | |
| c | :Uo>- | CH3 | OH | -CsC-CF3 |
| :kp> | CH3 | OH | -СНг-СНз | |
| :k°>- | CH3 | OH | -CHr-C^C-H | |
| :ko>- | CH3 | OH | H | |
| - | o | CH3 | OH | CH3 |
| 0 | CH3 | -C=C-H | OH |
I
Епоксидните съединения ^.отговарящи на останалите продукти
ПРИМЕР 1.
17^-хидрокси 17.it - ( проп-1-инил^ 11β - ( 4~пиридил)естра—4,9-диен-З-он.
Етап А.
11$ -(4-пиридил)з,3-^1,2-етандиил бис(оксил2) 17^- Qnpon-1-инил) естр-9-ен 56^ 17$-диол.
При 20°С се добавят 100 куб.см разтвор на магнезиев 4-хлор
пиридинил бромид в тетрахидрофуран / 0,5 до 0,6 М разтвор,получен от 15 грама 4-хлорпиридин и от 6 грама магнезий/ към разтвор^съдържащ 6,16 грама комплекс на серен диметил, меден бромид в 40 куб.см. тетрахидрофуран. Разбърква се в продължение на 20 минути при стайна температура в инертна среда и в продължение на 10 минути се добавя разтвор,съдържащ 3,7 грама 3,3-{1,2етандиил бис(оксил)^ 5о(. 10((.-епокси 17t/_ -(проп-1-инил^естр9(11)-ен 17^-ол. Разбърква се в продължение на един час при стайна температура и се изсипва към смес от студена вода и амо ниев хлорид. Реакционната смес се разбарква в продължение на половин час при стайна температура и се екстрахира с етер. Промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, изсушава се и се концентрира до сухо при ниско налягане. Получават се 6 грама продукт^ който се хроматографира на силициева основа чрез разтваряне в смес от метилхлорид и ацетон в съотношение lsl, като разтвора съдържа 1 част за 1000 части триетиламин.
По този начин се изолират 3,15 грама продукт, който се изсушава при вакуум от 0,1 мм живачен стълб при 60°С. По този начин се получава продукта=* 52°- 1,5(с=4% CHCIg ).
Етап В.
17Й-хидрокси 17Х. - (проп-1-инил)110С(4-пириди^стра 4,9-
диен-3-он
В продължение на три часа при стайна температура се разбврква в инертна среда разтвор, съдържащ 2,9 грама от продукта, получен пт етап А, 14 куб.см. метанол и 7 куб.см. 2 нормална хлороводородна киселина. След това се добавя разтвор,съдържащ 200 куб.см. етер и 90 куб.см.наситен разтвор на кисел натриев карбонат. Разбърква се в продължение на 15 минути при стайна температура, декантира се и се екстрахира с етер. Извлечениягпродукт се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, след това се изсушава и концентрира до сухо при ниско налягане. Получават се 2,3 грама продукт,който се подлага на хроматографско разделяне върху силициев двуокис^като за целта се разтваря в смес от метиленхлорид и ацетон в съотношение 6:4. Изолират се 1,7 грама продукт, който се изсушава под налягане 0,1 мм живачен стълб в продължение на 24 часа^от които 8 часа при температу-
1-инил)естра-4,9-диен 3-он
Етап А* '/v-диметиламино пропил
3,3-^1,2-етан диил 6hc(okch)J 17Л.-(проп-1-инил) естр-9-ен 5с(, 17 В-диол.
В продължение на 5 минути при 0°С се добавят 12,33 грама комплексен меден диметилсулфидбромид в 141 куб.см. магнезиев
ЗЦД^-диметиламино) пропилхлорид / 0,85М разтвор, приготвен от 42 грама хлоро З-ДГДГ-диметиламинопропан и 10.5 грама магнезий/.
Разбърква се в продължение на 25 минути при 0°С и се добавя, капка по капка 3,70 грама 3,3-|1,2-етандиил бис(оксил)3 5тС1о/« епокси 17о(-(1-пропинил) естр-9(11)-ен-17^-ол разтворени в 50 куб,см. тетрахидрофуран. Разтворът се разбърква в продължение на 3 часа при температура 0°С и след това се добавя към смес, съдържаща 40 грама амониев хлорид и 200 куб. см. ледена вода.
Разбърква се в продължение на 15 минути при стайна температура, след това се екстрахира с етер. Промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, изсушава се и се концентрира до сухо при намалено налягане. Получават се 4,6 грама продукт, който се се обработва хроматографски на силициев двуакис ,като за целта се разтваря в смес от метилен-метанолов /8-2/ хлорид. Изолират се 2,55 грама продукт ( с=-1% в хлороформ).
Етап В
хидрокси пропил
17/ -( проп-1-инил^ естра 4,9-диен-З-он
В продължение на 4 часа при стайна температура и в инертна среда се разбъркват 2,4 грама от продукта, получен от етап А, 14 куб. см. метанол и 7 куб. см. хлороводородна киселина - 2. След това се добавят 200 куб. см. изопропилов етер и 90 куб. см. наситен разтвор на кисел натриев карбонат. Разбврква се в продължение на половжн .час при стайна температура, декантира се и се екстрахира с етер. Промива се с наситен разтвор на натриев хлорид и се изсушава. Концентрира се до сухо при намалено налягане и се получават 1,8 грама продукт, който се подлага на хроматографиа върху силициев двуокис^като за целта се разтваря в смес от хлороформ и метанол в съотношение 8 : 2. По този начин се получава 1,30 грама продукт, който се изсушава при температура между 30 и 40°С при намалено налягане от порядъка на
0,1 мм живачен стълб. Получава се 1,25 грама от желания продукт +2»5°с /°= 1% CHCI3/.J
ПРИМЕРЗ/ ιιβ - [ 4-(^/-диметил амино етилокси) фенилГ]
17J3 -хидрокси 17о(,-(пропи -1-инил}
Етап А.
3,З-етан-диил бис(окси) 11β -|4-(4Q/~- диметил амино етилокси) фенил^] 17<?С-(проп-1-инил)естра-9-ен 5рС, 17^3-диол.
а) магнезиев 4-(З^У-диметиламино етилокси) бромбензол.
Капка по капка в продължение на 45 минути се добавя разтвор^ съдържащ 24 грама 4-{ή^Γ~-диметиламино етилокси) бромбензол към 90 куб. см. хидрофуранов анхидрид. Катализира се реакцията
като се добавя 0,2 куб. см. 1,2-диброметан. След завършване на капковото добавяне разбъркването продължава още един час при температура 25°С. По този начин се получава 0,7 М разтвор, който по-нататък се използува в този си вид.
в) кондензация
Волучениягразтвор се добавя към разтвор, съдържащ 6,16 грама комплекс на диметилсулфид и меден бромид в 20 куб. см. тетрахидрофуран. Разбърква се в продължение на 20 минути рри стайна температура и се добавя капка по капка в продължение на няколко минути 3,7 грама 3,3 £1,2-етандиил бис(окси)^5 , iopt -епокси 17$С -(проп-1-ини^естр-9(11)-ен 17А~ол в 50 куб.
см. тетрахидрофуран. След това се разбърква в продължение на един час в инертна среда, изсипва се реакционната смес в разтвор, съдържащ 15 грама амониев хлорид в 200 куб. см. ледена вода. Екстрахира се с етер и се промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид. Изсушава се и се концентрира при ниско налягане. Така се получават 18,3 грама маслообразно вещество, което се подлага на хроматография върху алуминиев окис, елюира се с хлороформ и се получава 4,5 грама от желания продукт. [рО“ “44°ί 1»5° СНС13/.
Етап В, β - диметиламино етилокси) фенил]
17]3 -хидрокси 17 ρ^-^προπ-1-инил) естра 4,9-диен-З-он.
9,5 куб.см 2у/хлороводородна киселина се прибавят към разтвор, съдържащ 4.5 грама продук, получен от първия етап в 20 куб.
см. метанол. Разтворзгсе разбърква в продължение на два часа при стайна температура и след това се добавя 260 куб. см. етер и 110 куб. см. наситен разтвор на кисел натриев карбонат. Разбъркването продължава още 15 минути при стайна температура, декантира се и се екстрахира с етер. Изсушава се и се концентрира до сухо при ниско налягане. Получават се 3,3 грама продукт^ който се подлага на хроматография върху силициев двуокис?като за целта продуктагсе разтваря в смес от метилен-метанол хлориди в съотношение 92,5 - 7,5. Получават се 1,8 грама аморфен продукт. [А - +71 /c^L% СНС13/.
ПРИМЕР 4,
17^) -хидрокси 11^ -(4-ди ме тиламино фенил)
17ζ^ -(проп-1-инил)естра 4,9-диен-З-он.
Етап A.
11JJ - ( 4-диметиламино фенил) 3,3-^1,2-етандиил бис( окси^ -( проп-1-инил)естр 9-ен 5^17 J^-диол.
Добавя се разтвор, съдържащ 38 м/мола магнезиев р-диметиламино фенил бромид?в тетрахидрофуран към суспензия, съдържаща 4,1 грама комплекс на база меден бромид и диметилсулфид в 20 куб. см. тетрахидрофуран. След това се добавя 2,45 3,3-|1,2етандиил бис ^окси)^]^/, 10о{,епокси ф7^-(дропил-1-инил) естр 9^11)ен 17^-ол в разтвор в тетрахидрофуран. Реакционната смес се разбърква в продължение на 10 минути, хидролизира се с 50 куб. см. наситен разтвор на амониев хлерид. Отдекантирва се, екстрахира се с етер, органичната фаза се промива с вода и се изсушава. Изпаряват се разтворителите при ниско налягане и се получават 11 грама желания продукт, който се подлага на хроматография върху силициев двуокис като за целта се разтваря в смес от циклохексан и етилацетат в съотношение 60 : 40. По този начин се получава 1,8 грама продукт /11£/ и 750 милиграма от продукта 11<Х_ . Провежда се прекристализиране в изопропилов етер и етилацетат р=г210°С -66,5° /сх 1% CHCIg/.
Етап В.
17β -хидрокси 11β -(4-диметиламино φeнилJ 17(/ -(проп-1-инил) естра-4,9-диен-З-он.
Два куб. см. концентриран разтвор на хлороводородна кисе лина се добавят към разтвор, съдържащ 1,53 грама от продукта, получен съгласно етап А. в 60 муб. см. метанол. Разбърква се в продължение на 30 минути при стайна температура, добавя се
150 куб. см. етер, след това 50 куб, см, воден разтвор на натриева сода. Реакционната смес се разбърква в продължение на минути, 'декантира се и органичната фаза се изсушава. Из паряват се разтворителите при ниско налягане и се получават
1,4 грама суров продукт^който се пречиства на силициев двуокис? като за целта се разтваря в смес от циклохексан и етилацетат в съотношения 7:3. Получават се 0,932 грама от желания продукт,
CHCI
1W -диол.
тандиил биаокси проп-1-инил/естр-9-ен
При температура ~30°С в инертна среда към 45 куб. см. 0,65М разтвор намагнезиев 4-триметилсилил фенил бромид в тетрахидрофуран се добавят 200 милиграма меден хлорид, след това, капка по капка, при температура -20°С се добавя разтвор на 3,3 грама
час се хидролизира с воден разтвор на амониев хлорид, екстрахира се с етер, изсушава се и се изпаряват разтворителите при ниско налягане. Хроматографията се провежда върху силициев двуокис, като за целта се разтваря смес от метилен хлорид и ацетон /94:6/ до 0,1% триетиламин. Изолират се 2,087 грама от желания продукт* който се пречиства чрез прекристализация) в изопропилов етер и след това в етилацетат
226
60°± 1,5° /с=0,9%СНС13/
Етап В.
17^ -хидрокси 17оЬ~(проп-1-инил)11.
съдържащ 1,68 грама продукт, получан, съгласно етап А. в 17 куб.· см. алкохол с температура на кипене 90°С. Нагрява се с обратен хладник в продължение на 30 минути, изважда се смолата и се промива с метиленхлорид и филтратвтсе изпарява при понижено налягане. Така полученият остатък се извлича с метиленхлорид, изсушава се и се изпарява разтворителя при понижено налягане. Провежда се хроматография върху силициев двуокис като за целта се разтваря в смес от бензол и етилацетат /85:15/. Получава се 1,217 грама продукт с точка на топене 212°С.
) -хидрокси-17бС- (проп-1естра-4,9-диен-З-он· /с~0,9% СНС13/.
+52,5°±.2° /с^ 1% СНС13/.
Получаване:
етандиил окси инил) естр-9 ен 5,10-епокси ол.
Етап А.
3,3-^1,2-етандиил бис( okch)J 17ol (проп-1-инил)естра 5 9(11) -диен 17β -ол.
Охлажда се до 0°С при разбъркване 207 куб,’ см, разтвор на магнезиев етилхлорид в тетрафидрофуран в концентрация 1,15%, в продължение на час и половина се продухва сместа с пропинов газ, предварително изсушен върху калциев хлорид. Сместа се оставя да достигне стайна температура и се разбърква в продължение на още един час като продухването продължава. След това се при бавя при 20 - 25°С в течение на половин час разтвор, съдържащ грама етандиил бис ( оксиМ естра диен
17-он в 120 куб.' см. тетрафуранов анхидрид и една капка триетиламин хлорид,'1 Разбърква се при стайна температура в продължение на два часа и се добавя към смес от дестилирана вода, амониев
46.
хлорид и лед. Разбърква се, екстрахира се с етер /етилов етер/ три пъти. Промива се органичната фаза с вода, изсушава се и се концентрира при намалено налягане. ОстатъкЗ^се изсушава под вакуум. Получават се 35,25 грама от желания· продукт.
Спектри ррм
| 0, | 83 | Н | от | ме тилввата | група | в положение 18 |
| 1» | 85 | н | от | метиловата | група | при С СН^ |
| 5, | 65 | н | от | въглерода в | положение 11 | |
| 4 | н | от | етилен кетала |
Етап В.
3,3- |^1,2-етилендиокси бис( окси)} 17р^ -(проп-1-инил)естр 9(11)-ен Бо^, lOgL-епокси 17^-ол.
При разбъркване и продухване с азот се въвеждат 30 грама ог продукта, получен съгласно етап А, към 150 куб. см. метилен хлорид. Охлажда се до 0°С, след това се добавя наведнъж 1,8 куб. см, хексафлуирацетонсескихидрат, след това, при разбъркване се добавя 4,35 куб.' см. кислородна вода - 85%, Сместа се разбърква при продухване с азот при 0°С в продължение на 72 часа След това, реакционната смес се изсипва към смес, съдържаща 250 грама лед и 500 куб. см. натриев тиосулфат - 0, аУ. Разбърква се няколко минути, екстрахира се с метиленхлорид, промива се органичната фаза с дестилирана вода, изсушава се върху натриев сулфат в присъствието на пиридин, концентрира се при понижено налягане. Остатъка се суши при понижено налягане. Получава се 31,6 грама продукт, който се подлага на хроматография върху силициев двуокис, като да целта се разтваря в смес от бензол и етилацетат /90:10/. По този начин се получава желаниятпродукт.
Спектър СДС13 ррм
| 0,82 | Н от | метиловата | група в положение | 18 |
| 1,83 | Н от | метиловата | група на радикала | csC-CH3 |
| 6,1 | Н от | въглерода в | положение 11 | |
| 3,92 | Н от | 1 кетала |
ПРИМЕР 6.
17^ -етинил 17Λ -хидрокси 11_^ -^4-диметиламинофенил) естра
4,9-диен 3-он.
Етап А.’
3,3-диметокси 5ot -17 oL-хидрокси lljb-f4-диметиламинофенил) 17β>-етинил естр-9-ен
В атмосфера на инертен газ се смесват 2,8 грама 3,3^диметокси 5<Х,- юА”еП0КСИ 17^-етинил 17^-хидрокси естр-9(11)ен, 56 куб, см. тетрахидрофуранов анхидрид и 80 милиграма меден хлоранхидрид. Разбърква се в продължение на 5 минути при стайна температура след което сместа се поставя във ледена водна баня и се добавя, капка по капка, 33 куб. см. 0,95 № разтвор на магнезиев 4-диметиламинофенил бромид в тетрахидрофуран. Сместа се оставя да достигне стайна температура.
Към суспензия от комплекс на база медно-серен диметил бромид /6,15 грама/ в 30 куб. см. тетрахидрофуранов анхидрид се добавят 63 куб. см. магнезиев 4-диметиламинофенил бромид по такъв начин, че температурата да се запази под 28,5°С. Сместа се разбърква в продължение на 30 минути, след което, капка по капка, се добавя разтворът,получен преди това. Сместа се разбърква в продължение на 18 часа при стайна температура, изсипва се към наситен разтвор на амониев хлорид, разбърква се в про дължение на 10 минути, екстрахира се с хлороформ, промива се органичната фаза с вода, изсушава се и се изпарява разтворителя. Подлага се на хроматография остатъка върху силициев двуокис като за целта се разтваря в смес от петролен етер и етилацетат в равни количества до концентрация 0,5 за хиляда части триетиламин. Получава се 1,28 грама продукт. Още веднъж се пречиства хроматографски върху силициев двуокис като з целта се разтваря в същата смес от разтворители и се получава 0,84 грама от
желаният продукт.
Етап В.
17^-етинил 170С-хидрокси 11J} - (4-диметиламинофенил) естра
4,9-диен-З-он.
0,76 грама от продукта, получен съгласно етап А.,се смесват с 15 куб» см. метанол и 1,6 куб. см. 2 нормална хлороводородна киселина. Разбърква се в продължение на час и половина, след това се изсипва към наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, екстрахира се с хлороформ, изсушава се органичната фаза и ве изпарява разтворителяс Получава се 0,76 грама суров продукт, който се кис?като за целта ацетат /1:1/ след подлага на хроматография върху силициев двуо се разтваря в смес от петролен етер и етил това в смес от етилов етер и петролен етер / 3:1 /. По този начин се получават 0,435 грама от желания продукт, който кристализира в изопропилов етер.р- 142°С ( +235,5^4,5° /с= 0,45% хлороформ/.
Изходният продукт за етап А. се получава по следния начин:
Етап а.
3,3-диметокси 170^-хидрокси 17^-етинил естра 5(10^9 (11) диен.
В продължение на 5 минути и при стайна температура се раз бърква смес от 16,8 грама 3,3-диметокси 17оС-ходрокси 17^етинил естра 5(1θ) 9(11)диен, 175 куб. см, тетрахидрофуранов анхидрид, 4,35 грама литиев бромид, след това сместа се охлажда да -60 С и се добавят 37 куб. в хексан. Сместа се разбърква което се добавят 3,9 куб. см. тавя в течение на един час да сместа се добавя към 56β куб.
см. 1,35М разтвор на бутиллитий в продължение на 30 минути^след сулфонметанхлорид и сместа се осее разбърква при -60°С. След това см. наситен воден разтвор на амониев хлорид, разбърква в продължение на 10 минути, екстрахира се с метиленхлорид, органичната фаза се изсушава, добавя се
2,5 куб. см. пиридин, след това се изпарява до сухо при понижено налягане и 0°С. Добавят се 70 куб. см. тетрахидрофуран към получения остатък, след това 12,5 куб. см., съдържаща сребърен нитрат вода. Сместа се оставя в продължение на 18 часа при температура -30°С, след това в течение на 4 часа при стайна температура. Добавя се така получената смес към 500 куб. см, полунаситен воден разтвор на амониев хлорид, съдържащ също 5 грама натриев цианид. Разбърква се в продължение на 30 минути при 20°С, екстрахира се с хлороформ, промива се с наситен воден разтвор на натриев хлорид, изсушава се и се изпарява разтворителя. След това се подлага на хроматография върху силициев двуо кис^като за целта се разтваря в смес от петролен етер и етил4/х 150 I
+125 +
2,5° /с= 1% хлороформ/.
Етап в.
3,3-диметокси 5р(-1Оо(-епокси 1^- етинил 17 -хидрокси естр-9(11)-ен.
2,6 грама от продукта^,получен съгласно етап а^ се смесват с 12 куб, см. метилен хлорид и една капка пиридин. Охлаида се до 0°С, добавя се 0,12 куб. см. хексахлорацетон и 0,65 куб. см. кислородна вода /200 об./. След разбъркване в продължение на един час се добавят 13 куб. см. хлороформ и разбъркването продължава още 18 часа. Сместа се добавя към 100 куб. см, наситен разтвор на натриев тиосулфат, разбърква се в продължение на минути, екстрахира се с хлороформ, органичната фаза се промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид, изсушава се и разтворителя се изпарява. Получавате се 2,8 грама от желания
продукт, който в този си вид се използува за следващия етап, /В продукта се съдържат слаби количества епоксид^/.
ПРИМЕР 7,
17^-хидрокси 17оС-фенил iljj ^4-диметиламинофенил^естра
4,9-диен-З-он.
Етап А.
3,3-^,2-етан диил бис( okchJ|11J) -^4-диметиламинофенил^естр
9-ен -хидрокси 17-он.
а) приготвяне на магнезиевия реактив,
В атмосфера на инертен газ се смесват 29 грама магнезиеви стружки и 50 куб. см.тетрахидрофуранов анхидрид. В продължение на два часа и половина при температура 35°С+ 5°С се прибавя към сместа смес от 200 грама 4-диметиламино бром бензол в
950 куб, см. тетрахидрофуранов анхидрид. По този начин се по лучава 0,8 М магнезиев разтвор.
в) прибавяне на магнезиевия реактив
В атмосфера на инертен газ се смесват 25 грама 3,3-^1,2етан диил бис(окси)^5о^-10о(/-епокси естр-9^11/-ен 17-он, 300 куб. см. тетрахидрофуранов анхидрид и 0,757 грама меден хлорид.
Охлажда се до Ο - +5°С и се прибавя, капка по капка в течение на един час и 15 минути 284 куб. см. магнезиев реактив,приготвен съгласно гореописания метод. След това се разбърква в продължение на 15 минути, изсипва се към наситен разтвор на амониев хлорид, екстрахира се с етилацетат, промива се органичната фаза с наситен разтвор на амониев хлорид и след това с наситен разтвор на натриев хлорид. Органичната фаза се изсушава до сухо и изпарява при понижено налягане. Получават се 46 грама суров продукт, който се подлага на хроматография върху силициев двуокис,като за целта се разтваря в смес от петролен етер и етилацетат /1:1/ до концентрация 1 за 1000 триетиламин. Получават се 17,76 грама от желания продукт, р- 178°с.
Непречистените фракции отново се подлагат на хроматография върху силициев двуокис,като за целта се разтварят в смес от петролен етер и ацетона / 8:2/ до концентрация 1 за 1000 триетиламин. Получава се още 6,35 грама от желания продукт.
р~176. Така полученият продукт се използува в този си вид за следващия етап.
г ' Етап В.
3,3-[1,2-етан диил бис(окси[]5о1 , 17-дихидрокси 11J5(4-диметиламинофенил) 17 0^,-фенил естр-9-ен.
В продължение на 30 минути при +25°С се прибавя към разтвор на33,3 куб. см. фениллитий /1,5 М/ разтвор от 4,51 грама от продукта, получен съгласно етап А. в 45,1 куб. см. тетрахидрофуранов анхидрид. Разбърква се в продължение на 4 часа при стайна температура, изсипва се към наситен воден разтвор на амониев хлорид, екстрахира се с етер, промива се органичната фаза с наситен воден разтвор на натриев хлорид, изсушава се и се изпарява разтворителя. Получава се 5,6 грама суров продукт, който се подлага на хроматография върху силициев двуокис?като за целта се разтваря в смес от метиленхлорид и ацетон / 9:1/ до концентрация 1 за 1000 триетиламин. Получава се 1,16 грама от желания продукт, който кристализира в смес от метилхлорид и изопропилов етер, р — 240°С. +53°^. 2,5° /с~ 0,5 % хлороформ/.
Етап С.
17^-хидрокси 170^-фенил 11β-(4-диметиламинофенил) естра
4,9-диен-З-он.
В атмосфера на инертен газ се смесват 1,5 грама от продукта, получен от етап В. в 45 куб. см. метанол5,’ Охлажда се до 0,+5°С и се добавят 3 куб. см. 2-нормална хлороводородна киселина.
В продължение на един час се разбърква при горната температура, след това се добавят 90 куб.см. 0,25 М воден разтвор на натриев бикарбонат. Разбърква се в продължение на 5 минути, декантирва се, екстрахира се с етер, органичната фаза се промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид, изсушава се и разтворителят се изпорява. Получава се 1,30 грама продукт, който се пречиства посредством хроматография на силициев двуокис като за целта се разтваря в смес от пвтроле^ етер и етилацетат / 1:1/. Полуизопропилов етер, 226°С. +151,5 чават се 0,93 грама от желания продукт^който се кристализира в смес от метилхлорид и----------------- с—nn^o^, со /с»0,4 % хлороформ/.
Изходниятпродукт
Смесват се 11,18 5^ю) 9 (11^диен-17-он за етап А се получава по следния начин .
грама 3,3
2-етан диил
естри 56 куб, см. метиленхлорид, добавя се капка по капка 4,3 куб. см. пиридин, охлажда се до 0°С и се прибавя 4,3 куб. см. хексафлуорацетон сескихидрат, след това се добавят 1,6 куб. см. 85% кислородна вода. Разбърква се в ат53 мосфера на инертен газ при 0°С в продължение на 23 часа. След това сместа се прибавя към друга смес, съдържаща 200 куб.см.
0,5 М разтвор на натриев тиосулфат и 200 грама лед. Разбърква се в продължение на 30 минути, след това се екстрахира с метиленхлорид, съдържащ следи от пиридин. Органичната фаза се промива с вода, изсушава се и разтворителя се изпорява. Получава се 11,4 грама от желания продукт, който се използува в този ‘си вид за следващия етап.
ПРИЖР 8.
4-диметиламинофенил)17^ -хидрокси 23-метил£ 17(/,)
19,21-диноркола-4,9,23-триен-20-ин-3-он
Етап А.
3,3-£1,2-етан диил бис^окси jjllj3 -(4-диметиламинофенил^
23-метил(17ΰ() 19,21-диноркола-9,23-диен-20-ин-5с/, -17диол.
В условия на инертен газ се смесват 4,5 грама натриев тербутилат с 90 куб. см. тетрахидрофуранов анходрид. Охлажда се до -10°С и се добавят 10,61 куб. см. 2-метил 1-бутен 3-ин. Разбърква се в продължение на 15 минути при -10°С, след това се добавя в течение на 15 минути разтвор на 4,5 грама продукт от етап А, на пример 7, в 45 куб, см. тетрахидрофуранов анхидрид.
Разбърква се в течение на 30 минути при -10°С и после още 4 часа при 0—1-50С. Сместа се добавя към 500 куб.см. наситен воден разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с етилацетат, промива се оганичната фаза с наситен воден разтвор на натриев хлорид, изсушава се и се изпарява до сухо. Получава, се 5,56 грама суров продукт'р'='205°с. Продуктът се използува в този си вид за следващия етап от синтезата.
Суровият продукт се подлага на хроматография върху силициев двуокис^като за целта се разтваря в смес от метиленхлорид и етилацетат /9:1/ до концентрация 1 на 10Θ0 триетиламин, след това се прекристализира в етилацетат. Точка на топене - 215°С.
Етап В.
11$ -(4-диметиламинофенил<)
17$-хидрокси 23-метил(17(^) 19,21-диноркола
4,9,23-триен-20-ин-3-он
В среда на инертен газ се смесват 5 грама от продукта, получен съгласно етап А. с 300 куб. см. метанол^и 10 куб. см. 2нормална хлороводородна киселина. Разбърква се в течение на 15 минути при 20°С, добавя се 300 куб. см. метиленхлорид, след това 300 куб. см. 0,25 М воден разтвор на натриев бикарбонат. След десетминутно разбъркване се 'декантира , екстрахира се с метиленхлорид, промива се органичната фаза д вода, изсушава се и се изпарява до сухо. Получават се 4,5 грама от желания продукт който се подлага на хроматография върху силициев двуокис, като за целта се разтваря в смес от петролен етер и етилацетат в равни съотношения. Получава се 2,01 грама от желания продукт след прекристализация в диизопропилов окис. 185°C.+88,5° ΐ1,5° /с^1% хлороформ/.
ПРИМЕР 9
1ф( 4-диметиламинофенил)
17$-метокси 23-мeτилf17б^ 19,21-динорвола-4,9,23-триен20-ин-З-он.
В среда на инертен гад се смесват 4,5 грама третичен натриев бутилат в 90 куб. см. тетрахидрофуранов анхидрид. Суспензията се охлажда до -10°С, след това се добавя, капка по капка, 10,61 куб. см. 2-метил-1-бутен-3-ин. Разбърква се в течение на
минути при -10°С, след това се добавя в продължение на 15 минути 4.5 грама от продукта„получен от етап А. на пример 7, разтворен в 45 куб. см. тетрахидрофуранов анхидрид. В течение на 30 минути се разбърква про -10°С и после 4 часа при температура от 0 до +5°С. После се добавят 7,5 куб. см. метилйодид и още 30 минути се разбърква в ледена баня. Сместа се изсипва след това към 500 куб. см. 0,1-нормална хлороводородна киселина. Разбърква се 30 минути при стайна температура, екстрахира се с етилацетат, органичната фаза се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, след това с наситен воден разтвор на натриев хлорид.
Изсушава се и се изпарява разтворителя. Остатъка се подлага на хроматография върху силициев двуокис като на целта се разтваря в смес от метилхлорид и етилацетат /95:5/. Получават се 2,7 грама от желания продукт, който се прекристализира в метанол. F- 105°С.
ПРИМЕР 10,
21-хлоро 17-хидрокси 11J3 ^4-диметиламинофенил) (17(Z9
19-нор прегна-4,9-диен-20-ин 3-он.
Етап А.
21-хлоро 3,3^1,2-етан диил бис(окси)2?
Ιΐβ (4-диметиламинофенил}(17^() 19-нор прегна-9-ен 20-ин 5 Λ , -диол.
Получаване на литиевия реактив
В среда на инертен газ се смесват 77,5 куб. см. 1 М разт вор на бутиллитий в хексан с 310 куб. см.етилов анхидрид етер. Охлажда се до 0 - +5°С и в продължение на 45 минути се добавят куб. см разтвор на трихлоретилен в 28 куб. см.етилов етер ан анхидрид. Разбърква се в течение на един час докато температурата достигна 20°С.
Кондензиране.
Получената смес се охлажда до 0 - +5°С, към нея се добавя капка по капка, в продължение на 30 минути разтвор на 7 грама от получения продукт съгласно етап А. на пример 7 в 70 куб.см. тетрахидрофуран. Разбърква се в течение на 30 минути при 0-+5°С, после се изчаква температурата да дастигна 20°С, внимателно се изсипва получената смес в наситен воден разтвор на амониев хлорид, .декантир. се, екстрахира се с метиленхлорид, промива се органичната фаза с вода, изсушава се и се изпарява разтворителя! Получават се 8,5 грама суров продукт /Г —220°С /^който се добавя към 42,5 куб. дм. диизопропилов окис. Разбърква се в течение на 30 минути, продуктвтсе изважда и се получава 6,38 грама
Ро
- 230 С.
Продуктигможе да се пречисти чрез хроматография върху силициев двуокис,като за целта се разтвори в смес от бензол и етилацетат / 7:3 £ до 1 на 1000 триетиламин. Чрез разтваряне на този продукт в метиленхлорид и чрез добавяне на диизопропилов окис се получава кристален продукт, с точка на топене 240°С.
85,5°± 1,5° /с- 1,0% хлороформ/.
Етап,.В. λ.
21-хлоро 17b-хидрокси 11р| 4-диметиламинофенилД17<
19-нор-прегна-4,9-диен-20-ин 3-он,
В среда на инертен газ се смевват 6,38 грама от продукта, получен на предишния етап и 191,4 куб. см.4 95% етанол. Добавят се 15 куб. см. 2-нормална хлороводородна киселина, разбърква се в течение на един час, добавя се 300 куб. см. метиленхлорид, след това 200 куб. см. 0,25 М воден разтвор на натриев бикарбонат. Отдекантир се, екстрахира се с метилен хлорид, органичната фаза се промива с вода, суши се и се изпарява разтворителя. Получават се 6 грама суров продукт, който се подлага на хроматография върху силициев двуокис,като за целта се разтваря в смес от бензол и етилацетат /7:3/. Получават се 3,95 грама от желания продукт, който се кристализира в етилацетат. 240°С.
хлороформ/.
ПРИМЕР 11,
В среда на инертен газ се смесват 1,2 грама от продукта, получен съгласно пример 10 в 24 куб. см. метиленхлорид. Охлажда се до 0 - +5°С и се добавя смес от 0,54 грама метахлорпербензоена киселина /85%/ в 10,8 куб. см. метиленхлорид. Разбърква се в продължение на един час при 0 - +5°С и се добавя към 0,2нормален разтвор на натриев тиосулфат, екстрахира се с метиленхлорид, промива се органичната фаза с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, след това с вода, суши се, и се изпарява разтворителя. Получават се 1,3 грама суров продукт.
Продуктът се пречиства чрез хроматография върху силициев двуокис като за целта се разтваря в смес от метиленхлорид и метанол / 7:3 /. Получават се 1,15 грама желания продукт.
ПРИМЕР 12,
мер 10 в 23,6 куб. см. метиленхлорид, охлажда се до 0 - +5°С и
се добавя в продължение на 15 минути смес от 1,17 грама метахлорпербензоена киселина /85%/ в 23,4 куб. см метиленхлорид. Разбърква се в продължение на два часа при 20°С, отново се добавя 0,117 грама метахлорбензоена киселина, отново се разбърква в продължение на един час, сместа се добавя към 0,2-нормален разтвор на натриев тиосулфат, екстрахира се с метиленхлорид, органичната фаза се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат след това с вода, суши се и се изпарява разтворителят до сухо. Получава се 1,14 суров продукт f- 220°С.
Продуктвгсе пречиства чрез хроматография върху силициев двуокис^като за целта се разтваря в смес от метиленхлорид и метанол /8:2 / и се получава 1 грам от желания продукт.f- 270°С.
+39,5° ^2,5° /сх0,5 % хлороформ/.
ПРИМЕР 13,
21-хлоро 9(^-10^С-епокси 17^) -хидрокси 11^>
^4-диметиламинофенил) (17θί^) 19-нор прегна-4-ен-20-ин-3-он.
В среда на инертен газ се смесват 0,63 грама от продукта съгласно пример 12 с 6,3 куб, см оцетна киселина. Добавя се
0,34 грама трифенилфосфин, разбърква се в продължение на 45 минути при температура^отговаряща на стайната, сместа се добавя към вода, екстрахира се с метиленхлорид и органичната фаза се промива с вода, изсушава се и се изпарява разтворителя. Получават се 0,9 грама продукт, който се подлага на хроматография върху силициев двуокис?като за целта се разтваря в смес от петролен етер и етилацетат в равни количества, Продуктитсе пре кристализира в смес от метиленхлорид и изопропилов етер и се получава 0,346 грама от желания продукт. F- 265°С +45°^2 2° /с=- 0,8% хлороформ/.
ПРИМЕР 14.
17^-хидрокси 11β -(4-диметиламинафенил) 21-фенил (17^) 19-н ор-прегна-4,9-диен-20-ин-3-он.
Етап А.
21-фенил 3 Ино··
В среда на инертен газ се смесват 4,17 грама натриев тербутилат в 83 куб. см тетрахидрофуранов анхидрид. Разбърква се в продължение на 5 минути, след това се охлажда до -10°С и се добавя капка по капва 4,5 куб, см фенилацетилен. Суспензията се разбърква в продължение на 5 минути, след това се прибавя капка по капка при температура -10°С разтвор на 4,17 грама от получения продукт от етап А на пример № 7 в 41 куб. см тетрахидрофуранов анхидрид. Към края на този процес температурата се свежда до 0°С и след един час сместа се добавя към наситен разтвор на амониев хлорид. Екстрахира се с етер, органичната фаза се промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се, концентрира се до сухо и се получават 4,7 грама продукт, който се подлага на хроматография върху силициев двуокис,като за целта продуктатсе разтваря в смес от метиленхлорид и ацетон /95:5/,
Получават се 3,71 грама продукт.|“'168ОС, /с=1 % хлороформ/.
Етап В.
р-хидрокси 11 диметиламино
21-фенил (17^(,)
19-нор-прегна-4,9-диен-20-ин-3-он
3,49 грама от продукта, съгласно предишния етап се разтварят в 68 ку<Г см метанол, след това се добавя 6,3 куб. см 2нормална хлороводородна киселина. След 30-минутно разбъркване се добавя към смес от 180 куб. см. етилов етер и 90 куб. см 0,25 М разтвор на натриев бикарбонат. Разбърква се в продълже60 ние на 5 минути, екстрахира се с етер, органичната фаза се промива с 0,25 М разтвор на натриев бикарбонат и след това с наситен разтвор на натриев хлорид. Изсушава се, изпарява се разтворителя и се получава 4,35 грама продукт, който се пречиства чрез хроматография върху силициев двуокис}като за целта се разтваря в смес от метиленхлорид и ацетон /95:5/. Получават се 2,13 грама продукт след прекристализация в изопропилов етер.
хлороформ/.
ПРИМЕР 15,
-хидрокси - (4-диметиламинофенил^
17tf( -(пропа-1,2-диенил)естра-4,8-диен-З-он.
Етап А.
11β -(4 -диме3,3-|j.,2
17$t -(пропа-1,2диенил}естр-9-ен-5й(11 -(4-диметиламинофенил) 3,3-[1,2-
17о{ -(проп-2-инил) естр-9-ен-бХ -17^-диол.
Получаване на литиевия реактив.
В 50 куб. см тетрахидрофуранов анхидрид при температура от 0 до +5°С се пропуска чрез барботиране ален до цбсорбирането на 2,1 грама. Охлажда се до -70°С и в течение на 15 минути се до€ бавя 23,9 куб. см 1,3 М разтвор на бутиллитий в хексан. Сместа се разбърква 15 минути при -70°С.
Кондензация.
Към литиевия разтвор, получен по-горе^при -70°С в течение на 20 минути се добавя разтвор на 3.5 грама от продукта, съгласие етап А. на пример 7 в 35 куб. см.· тетрахидрофуранов анхидрид. Разбърква се в продължение на един час при -70°С, бавно се прибавя цялата смес към леден наситен воден разтвор на амониев хлорид. Екстрахира се с етер, промива се органичната фаза с наситен
разтвор на натриев хлорид, суши се, изпарява се разтворителят. Получават се 3,4 грама продукт, който се подлага на хроматография върху силициев двуокис ,като за целта се разтваря н смес от динение :
етер и етилацетат /1:1/. Така се изолира следното съеа^ 1,73 грама изомер на 17/ -(пропа-1,2-диенил) f- 178°С 57-32°4'2° /сх0,7 % хлороформ/)
2° /с-0,9 % хлороформ /.
Етап В.
17^-хидрокси 11J3 -(4-диметиламинофенил,) 17РС-(пропа-1,2-диенил) естра-4,9-диен-3-он.
В среда на инертен газ се смесва 1, 73 грама изимер
17о(-(пропа-1,2-диенилДполучен съгласно етап А., 51,8 куб. см етанол до 95 % и 3,5 куб. см 2-нормална хлороводородна киселина, Разбърква се при 20°С в течение на един час, добавя се 50 куб. см 0,25 М разтвор на натриев бикарбонат) декантира се, екстрахирва се с метиленхлорид, промива се с вода, суши се и се изпарява разтворителя. Получава се 1,51 грама продукт, който се разтваря в 10 куб. см метиленхлорид при нагряване. Към тази смес се добавя 15 куб. см изопропилов етер, концентрира се и се оставя да се успокои. По този начин се изолира 1,23 грама от желания продукт, който се прекристализира отново в смес от метилен хлорид и изопропилов етер. В крайна сметка се получава
1,11 грама краен продукт. 228° хлороформ/.
+139,5°+ 3° / с- 0,8
ПРИНТЕР 16,
17р -хидрокси 11 β -f 4-диметиламинофенил^)
17(/--(проп-2-инил) естра-4,9-диен-З-он.
Смесват се 0,94 грама изомер 17<^ -( проп-2-инилу, получен съгласно етап А. на пример N? 15, 18,2 грама 95 % етанол и 2 куб. см 2-нормална хлороводородна киселина. Разбърква се при 20°С в течение на един час, добавят се 50 куб. см. метилен хлорид и 50 куб. см 0,25 М разтвор на натриев бикарбонат, разбърква се в продължение на 5 минути, декантирд се и се екстрахира с метиленхлорид. Органичната фаза се промива с вода, суши се и се изпарява разтворителят. Провежда се хроматография върху силициев двуокис, като за целта се разтваря в смес от петролен етер и етилацетат /1:1/. Така се получават 0.42 грама аморфен
продукт
ПРИМЕР 17.
+143 диметиламинофенил)естра
4,9-диен-З-он.
етан диил ол.
В атмосфера на инертен газ при стайна температура към суспензия от 2,05 грама комплекс на меден бромид и диметилсяра в 10 куб. см тетрахидрофуранов анхидрид се добавя разтвор с концентрация 18м/мола на магнезиев 4-диметиламинофенил в тетрахидрофуранов анхидрид, след това се разбърква в течение на 20 минути и се добавя 20 куб. см. триетиленаминов анхидрид. След това се добавя 0,95 грама 17р’-циано 17(Х_-(триметил силокси)з,3 етан диил бис (\-епокси естр ен разтворени в тетрахидрофуранов анхидрид, разбърква се в течение на часа при стайна температура, изсипва се към 50 куб. см наситен разтвор на амониев хлорид, декантира се, екстрапира се с етер, промива се органичната фаза с вода, суши се и се изпарява разтворителят,Остатък»гсе пречиства чрез хроматогра фия върху силициев двуокис,като за целта се разтваря в смес от бензол и етилацетат /8:2/, Получават се 1,1 грам продукт, който се прекристализира в изопропилов етер /ср1 % хлороформ/.
Етап В.
тинил 3,3-^етан диил бис (окси^И -^4-диметиламинофенил)естр-9-ен-50^-17^ -диол.
Към 0,8 грама продукт, получен съгласно етап А. в 8 куб. см етилендиамин се добавя 1 грам комплекс на литиево етилендеаминов карбид, после се разбърква в среда на инертен газ при <\z 50°С в течение на час и половина. Охлажда се до 20°С и се добавя към разтвор на амониев хлорид. Екстрахира се с етер и метиленхлорид. Органичната фаза се суши и разтворителятсе из парява, Остатъкатсе подлага на хроматография върху силициев двуокис,като за целта се разтваря в смес от бензол и етилаце тат /7:3/, получениятпродукт се прекристализира в изопропилов етер и се получава 0,43 грама продукт. 199°С 1,5° /с^1 % хлороформ.
Етап С.
17с(-етинил 17^-хидрокси llj^-(4-диметиламинофенил) естра-
4,9-диен-З-он.
Към разтвор от 0,25 грама продукт, получен съгласно етап В. в 6 куб. см. метанол се добавя 1 куб. см. 2-нормална хлороводородна киселина. Разбърква се в продължение на 40 минути при 20°С, сместа се изсипва в вода, съдържаща 2,5 куб. сн. 1-нормална натриева осново, екстрахира се с етер, органичната фаза
64.
се изсушава и разтворителяТсе изпарява. Остатъквтсе подлага на
хроматография върху силициев двуокис, като за целта се разтваря в смес от бензол и етилацетат /7:3/,и се получава 0,25 грама от желания продукт.
Анализ: С28Н33^°2 /415,54/
Ио изчисление : С % 80,92 Н % 8,00 3,37
Установено : С % 80,7 Н % 8,1 3,1
ПРИМЕР 18,
17ίΖ.-етинил 17р-хидрокси 11β -(4-диметиламинофенил) естра
4,9-диен-З-он.
Етап А.
-(4-диметиламинофенил)3,3- /1,2-етан диил бис(окси)
5(/-17J3-димдрокои 17^-евинил естр-9-ви.
В среда на инертен газ се разтваря 6 грама продукт, получен съгласно етап А. на пример JB 7 в 180 куб. см тетрахидрофуран, добавя се 12,25 грама комплекс на литиев карбид и етилендиамин. Нагрява се до 55°С, разбърква се в течение на 4 часа, охлажда се и се изсипва към 600 куб. см леден наситен разтвор на амониев хлорид. Екстрахира се с етер, органичната фаза се
промива с наситен разтвир на натриев хлорид, суши се и се из парява разтворителя. Полученият продукт се пречиства чрез хрома тография върху силициев двуокис,като за целта се разтваря в смес от бензол и етилацетат /7:3/, и се получава 4,5 грама продукт, който се пропилов оцид.
прекристализира в смес от метиленхлорид и диизорс 202°С. (¢0^-47,5^1,50 /с=1% хлороформ/.
Етап В.
17р(. -етинил
17^-хидрокси 11£-(4-диметиламинофенил) естра
4,9-диен-З-он.
Смесват се 2 грама от продукта, получен съгласно етап А.
в 50 куб, см етанол с 95 % -тно съдържание. Към суспензията се добавя 5 куб. см 2-нормална хлороводородна киселина. Разбърква се в продължение на един час при 20°С, добавя се 100 куб. см етилов етер след това 100 куб. см 0,25 М разтвор на натриев бикарбонат. Отдекантир се, екстрахира се с етер, промива се органичната фаза с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се и се изпарява разтворителя. Остатъкатсе подлага на хроматография върху силициев двуокис,като за целта се разтваря в смес от петроле/ етер и етилацетат /6:4/ и се изолират 1,52 грама от желания продукт, който може да се прекрис
/с = 1 % хлороформ/.
ПРИМЕР 19,
17^ хидрокси 11J3 -(з-диметиламинофенил) 17<Х. -(проп-1-инил) естра-4,9-диен-З-он,
Етап А,
1,2 -етан диил бис (окси 17 В -диол.
Получаване на магнезиевия реактив.
В среда на инертен газ се смесва 1,46 грама магнезий и куб. см тетрахидрофуранов анхидрид, В течение на 45 минути при постоянна температура от около 50°С се добавя 1Θ грама метабромдиметиланилин в 45 куб, см тетрахидрофуранов анхидрид. Реакцията се инициира чрез добавяне на дибромметан. Разбъркването продължава §дин час и се получава 0,95 М магнезиев реактив. Кондензация,
В среда на инертен газ се смесна 3,7 грама 3,3проп-1-инил/естр ен
лен диокси бис ^окси^17о^~ (проп-1-инил)естр-9(11) ен-ί епокси 17р-ол,74 куб, см тетрахидрофуранов анхидрид и 99 мили66 грама меден хлорид. Охлажда се до 0 - +5°С,после в течение на минути се добавя получениятпо-горе магнезиев реактив. Разбърква се в продължение на 30 минути при 0 - +5°С, изсипва се реакционната смес към наситен воден разтвор на амониев хлорид, екстрахира се с етер, органичната фаза се промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид, изсушава се и се изпарява разтворителят. ОстатъкЯТсе подлага на хроматография върху силициев двуокис, като за целта се разтваря в смес от метиленхлорид и ацетон /9:1/. Получава се 3,5 грама от желания продукт. = 262°
Изолират се също така и 0,66 грама от съответния изомер
Етап В.
17р -хидрокси 11β 3-диметиламинофенил)
17^( -(проп-1-инил)естра 4,9-диен-З-он.
В среда на инертен га з се смесва 3,3 грама от продукта, получен съгласно етап А, с 100 куб. см метанол, охлажда се да 0 -+5°С и се добавя 10 куб. см 2-нормална хлороводородна киселина. Разбърква се в продължение на един час при 0 - +5°С, добавя се 200 куб. см диетилов окис, след това 200 куб. см разтвор - 0,25 М на натриев бикарбонат. Разбърква се в течение на 5 минути, отдентирва се, екстрахира се с диетилов окис, проми ва се органичната фаза с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се изпарява разтворителят. Получават се 3 грама продукт, който се подлага на хроматография върху силициев двуокис, като за целта се разтваря в смес от бензол и етилацетат/7:3/.
Изолира се 1,43 грама продукт, който е аморфен
/с - 1 % хлороформ/.
ПРИМЕР 20,
Диоксид на 17-хидрокси 11)3-(4-ди ме тиламинофенил) 17<9^_(проп-1-инил)естра 4,9-диен-З-он.
Смесват се 1,5 грама от продукта, получен съгласно пример 4 с 30 куб. см метиленхлорид. Охлажда се до 0 - +5°С и в течение на 10 минути се добавя разтвор на 0,71 грама метахлорпербензоена киселина / 85% / в 14,2 куб. см. мекилен хлорид. Разбърква се в течение на един час при 0 - +5°С, изсипва се реакционната смес към 0,2-нормален разтвор на натриев тиосулфат, декантир се, екстрахира се с метиленхлорид, промива се органичната фаза с
0,5 М разтвор на натриев бикарбонат, суши се, изпарява се разтворителят. Остатъкът се разтваря в 20 куб. см метиленхлорид и се добавя 20 куб. см диизопропилов окис. Инициира се прекристализацията, оставя се да престои, отделят се кристалите и се изсушават. Получава се 1,4 грама от желания продукт,210°С. [XJg +73,5°+2° /с =*1 % хлороформ/.
ПРИМЕР 21,
11^-(4-диметиламинофенил)17^-хидрокси естра 4,9-диен-З-он.
Смесва се 1 грам от продукта, получен съгласно пример 7 в куб. см тетрахидрофуран с 10% съдържание на вода. След разтве рянето се добавят 106 милиграма натриев борохидрид, разбърква се в течение на един час, изсипва се сместа към 200 куб. см:, вода, екстрахира се с метиленхлорид, промива се органичната фаза с на ситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се изпарява разтворителя.
Получава се 1,3 грама
5с( -nJ} -дихидрокси продукт
0,63 грама от получения по-горе продукт се добавят към смес от 12 куб. см метанол и 2,4 куб. см 2-нормална хлороводородна киселина. Разбърква се в течение на един час и половина при стайна температура, изсипва се реакционната смес към разтвор на
68.
натриев бикарбонат, екстрахира се с етер, промива се органичната фаз с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се изпарява разтворителят. Остатъкзтсе подлага на хроматография върху силициев двуокис,като за целта се разтваря в смес от петролев етер и етилацетат /6:4/. Остатък&гсе смила /стрива на прах/ в петролев етер, извлича се и се получава 0,38 грама от желания продукт, f- 130°С. [^1-+227^5° /czz 0,5 % хлороформ/.
а)
ПРИМЕР 22.
17J3-хидрокси 11J) - (4-диметиламинофенил^17^ -^проп-2-енил,) естра 4,9-диен-З-он.
Етап А.
3,3-[1,2-етан диил бис (okchJJ ii-Д -^4-диметиламинофенил} 17Л(проп-2-енил)естр-9-ен 5<^-17j3 -диол.
В 55,5 куб, см 0,7 М разтвор на алилмагнезиев бромид в етер се добавя в среда на инертен газ при 20°С в течение на 15 минути разтвор на 3,5 грама от продукта, получен съгласно етап А. на пример 7 в 35 куб. см. тетрахидрофуран. Разбърква се при 20°С в течение на един час, реакционната смес се изсипва към наситен воден разтвор на амониев хлорид, екстрахира се с етер, промива се органичната фаза с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се и се изпарява разтворителят Полученият остатък се разт варя в 10 куб. см метилен хлорид. Добавя се 15 куб. см диизо пропилов окис, концентрира се разтвора и се оставя да престои. Образувалите се кристали се отделят, промиват се с диизопропилов окис, сушат се и се получава 2,76 грама от желания продукт. frl98°C.‘
Анализ: С31Н43 /493,69/
Изчислено: С % 74,42 Н % 8,78 /\Г% 2,83
Установена: С% 74,0 Н % 8,7 Д/% 2,9
Етап В,
17-хидрокси 11J) -(4-диметиламинофенил) 17(/.- проп-2-енил} естра 4,9-диен-З-он.
Приготвя се суспензия от 2,3 грама от продукта, получен на етап А. и от 66 куб. см метанол, след това се добавя 4,5 куб. см 2-нормална хлороводородна киселина. Разбърква се в течение на 30 минути при 20°С, добавя се 132 куб. см диетилов окис, след това 132 куб. см воден 0.25 М разтвор на натриев бикарбонат. Отдекантир· се, екстрахира се с диетилов окис, промива се с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се и се изпарява разтворителят Продуктатсе подлага на хроматография върху силициев двуокис?като за целта се разтваря в смес от бензол и етилацетат / 7:3 /, след което получениятпродукт се извлича в смес от 15 куб, см диизопропилзв окис и 7,5 куб. см/ метиленхлорид, концинтрира се разтворят и се оставя да престои. Получават се кристали^които се отделят, промиват се с диизопропилов окис и се получава краен продукт от 1,365 грама. Г 182° ^3° /с=г1 % хлороформ/.
ПРИМЕР 23.
проп-1-инил) естр-9-ен •ди метиламин офе-
Приготвяне на магнезиевия реактив.
В среда на инертен гад се смесват 5,5 грама магнезий и 10 куб. см тетрахидрофуранов анхидрид. В течение на един час и половина при +45/+50°С се добавя 42,8 грама диме тиламинометил)бромбензол в190 куб. см тетрахидрофуранов анхидрид. Реакцията се инициира чрез добавяне на дибромметан. След това се разбърква в течение на един час. Така се получава 0,85 М разт-
вор от магнезиевия реактив.
Добавяне към епоксида.
В среда на инертен газ се смесват 10 грама 3,3-ij2-eTaH диил бис(окси)317Л -(проп-1-инил)естр-9, (11) -ен-бХгЮ^-епокси 1?£ -ол, 200 куб. см тетрахидрофуранов анхидрид и 0,27 грама меден хдорид. Охлажда се до 0 - +5°С и в течение на един час се добавя 127 куб. см магнезиев реактив. Следцтова се добавя реакционната смес към наситен воден разтвор на амониев хлорид, екстрахира се с етер, а органичната фаза се промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се и се изпарява разтворителят. Получениятпродукт се подлага на хроматография,като се разтваря в смес от метиленхлорид и метанол /9:1/. Получават се 10,1 грама продукт, който се прекристализира чрез разтваряне в метиленхлорид и добавяне на няколко куб. см. метанол, а след това и диизопропилов окис. След концентриране на сместа се ос тавя да престои в течение на 6 часа, извлича се продукта?и се получава 7,37 грама от крайния продукт.Г-186°С.
/с=0,5 % хлороформ/.
Етап В.!
17$ -хидрокси 11$-[4-^//^иметиламиноме«ил) фенил^17({- (проп1-1инил9естра 4,9-диен-З-он.
В среда на инертен газ се смесват 7,37 грама от продукта, получен съгласно етап А. в 147,4 куб. см метанол и 15 куб. см.
2-нормална хлороводородна киселина. Разбърква се при 20°С в течение на един час, добавя се 300 куб. см диетилов окис и 300 куб. см 0,25 М воден разтвор на натриев бикарбонат, де кантир- се, екстрахира се с диетилов окис, промива се органичната фаза с наситен воден разтвор на натриев хдорид, суши се и се изпарява разтворителят.Полученият продукт се прекристали71.
зира^катй се разтваря в смес от диизопропилов окис и метиленхжорид, разтворят се концентрира и се оставя да престои. Кристалите се отделят, сушат и се получава 3,74 грама от крайния продукт. Г-190°С. +84,5°·+2° /с-0,8 % хлороформ/.
ПРИМЕР 24,
17J3-хидрокси 11JJ - (4-пиродидинил фенил,) 17/ - (проп-1-инил.) естра 4,9-диен-З-он.
Етап А.
3,3-[1,2-етан диил бис (okch|J 11β - (4-пиролидинил фенил) 17/ - (проп-1-инил,) естр-9-ен-б/ 17$ -диол.
Приготвяне на магнезиевия реактив.
В среда на инертен газ се смесват 4 грама магнезий и 10 куб см тетрахидрофуранов анхидрид. В течение на един час се добавя при 45-50°С 34 грама 4-пиролидинил бром бензол в 140 куб. см. тетрахидрофуранов анхидрид. Реакцията се инициира чрез добавяне на дибромметан. Така се получава 1 М разтвор на желания магнезиев реактив.
Кондензация с епоксида,
В среда на инертен газ се смесват 8 грама 3,3-{1,2-етан диил (окси)^5/ -1о/ -епокси 17/- (проп-1-инил9естр-9 (11)ен-17^ол, 160 куб. см тетрахидрофуранов анхидрид и 216 милиграма меден хлорид. Охлажда се до 0 - +5°С и в течение на един час половина се добавя 86,4 куб. см магнезиев реактив. Разбърква се в течение на един час, изсипва се сместа към наситен воден разтвор на амониев хлорид, екстрахира се с диетилов окис, промива се органичната фаза с наситен воден разтвор на амониев хлорид след това с наситен воден разтвор на натриев хлорщ , суши се и се изпарява разтворителят, Продуктвтсе пречистра посредством хроматография чрез разтваряне в смес от метиленхлорид и ацетон /95:5/. Получава се 8,3 грама от крайния продукт, който се пре72
кристализира в смес от метиленхлорид и изопропилов етер, рх 185°C,Q(J^'r -67°1,5° /с = 1 % хлороформ/.
Етап В.
17^ -хидрокси 11β -{4-пиролидинилфенил) 17б{-(проп-1-инил9 естра 4,9-диен-З-он.
Разтварят се 6,4 грама от продукта, получен съгласно етап А? в 128 куб, см метанол, след това се добавя 13 куб. см хлороводородна киселина - 2-нормална, Разбърква се при 20°С в течение на един час, добавя се 256 куб, см. диетилов окис и 256 куб,' см 0,25 М воден разтвор на натриев бикарбонат. Отдекантирва се, екстрахира се с диетилов окис, промива се органичната фаза с 0,25 М воден разтвор на натриев бикарбонат, след това с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се и се изпарява разтворителят. Продукта??се подлага на хроматография върху си лициев двуокис,като за целта се разтваря в смес от петролен етер и етилацетат в равни количества и се получава 5,25 грама от желания продукт, който се прекристализира в смес от метилен хлорид и диизопропилов окис./р= 190. хлороформ/.
+120° + 2,5° /с :=1,2%
ПРИМЕР 25.
17J3-хидрокси lljl) -(4-диметиламинофенил) 17^-етенил естра
4,9-диен-З-он.
Етап А.
3,3-|^.,2-етан диил бйс^окси)^ 11^-(4-диметиламинофенил) 17с( -етенил естр-9-ен-5(Д-17^>-диол.
Смесват се 3 грама от продукта, получен съгласно етап В на пример 17,с 60 куб. см пиридинов анхидрид и се добавя 0,6 грама кадциев карбонат с 5 % съдържание на паладий. Сместа се продухва с водород при стайна температура в течение на един час.
Изважда се катализатора? изпарява се филтратзгдо сухо, продукта се извлича с толуол и отново се изпарява до сухо. Получава се 2,94 грама от желания продукт, който се използува в този си вид за следващия етап на синтеза, р- 181°С, Продуктагможе и да се прекристализира в смес от метиленхлорид и диизопропилов окис.
хлороформ.
Етап В.
•хидрокси 11
4,9-диен-З-он.
В среда на инертен газ се смесват 2,94 грама от продукта, получен съгласно етап А, с 60 куб. см метанол, след това се добавя 6,2 куб. см 2~нормална хлороводородна киселина. Разбърква се при 20°С в течение на един час, добавя се 120 куб. см. етер и 120 куб. см 0,25 М воден разтвор на натриев бикарбонат, разбърква се още 10 минути, декантира се, екстрахира се с етер. Органичната фаза се промива с 0,25 М воден разтвор на натриев бикарбонат, след това с наситен воден разтвор на натриев хлорид. Суши се, изпарява се разтворителят Получава се 2,65 грама продукт, който се подлага на хроматография върху силициев двуокис?като за целта се разтваря в смес от бензол и етилацетат / 7:3 /, след което се прекристализира в смес от диизопропилов окис и метиленхлорид. В крайна сметка се получава 1,51 грама от желания продукт
хлороформ.
ПРИМЕР 26.
-хидрокси 11
естра 4,9-диен-З-он.'
Етап А
инил)естр-9-ен
Приготвяне на магнезиев реактив.
В среда на инертен газ се смесват 3,9 грама магнезий в 10 куб. см тетрахидрофуран. Добавя^се, капка по капка, 34,2 грама 4-(/1у^-диетиламиноЗбромбензол в 110 куб, см. тетрахидрофуран^като се поддържа температура от порядъка на 35°С. Получава се 1 М магнезиев разтвор.
Кондензация.
Разтварят се 7,4 грама 3,3- /_1,2-етан диил бис(окси
Юок-епокси 17с/\,-fnpon-1-инил^) естр-9 (11/ен 17^-ол в 150 куб. см тетрахидрофуранов анхидрид. Добавя се 0,25 грама меден хлорид. Разбърква се при 0 - +5°С в среда на инертен газ и се добавя бавно 80 куб. см. магнезиев реактив, получен, както е описано по-горе. Разбъркването трае още 17 часа при 20°С и сместа се изсипва към воден разтвор на амониев хлорид, екстрахира се с етер, промива се органичната фаза с воден разтвор на натриев бикарбонат, суши се и се изпарява разтворителя. Продукта се размива до тетстообразно състояние с петролен етер и след това се обработва с активен въглен в етер и се прекристализира в изопропилов етер. Получава се 4 грама от желания продукт. ГлΊ - -61°+ 2,5° /сг0,7 % хлороформ/.
Етап В.
-хидрокси 11J3 “(4-диетиламинофенил) 17с^-(проп-1-инил^ естра 4,9-диен-З-он.
Към разтвор на 3,12 грама от продукта, получен съгласно етап А, в 45 куб. см метанол се добавя 8 куб. см 2-нормална хлороводородна киселина и се разбърква при 20°С в среда на инертен газ в течение на 45 минути. Сместа св изсипва във вода, неутрализира се с добавяне на 2-нормална натриева основа, екстрахира се с метиленхлорид, суши се и се изпарява разтворителят,
Продуктатсе подлага на хроматография върху силициев двуокис, кат<
за целта се разтваря в личества и се получава +144,5°^ 3° /сГ 0,8 % хлороформ/.
смес от бензол и етилацетат в равни ко1,34 грама от желания продукт.
Анализ: ^31^39^2 /457,63/
Изчислено: С % 81,36 Н % 8,59 3,06
Установено: С % 81,7 Н %
Използуваният в началото на
8,8 2,09 етап А. 4- -диетиламино) бромбензол се получава по следния начин.
Към разтвор на 86 грама ^*//-ди е тил анилин в 400 куб. см оцетна киселина се добавя, капка по капка, 93 грама бром. След приключване на приканването сместа се изсипва към смес от вода и лед, екстрахира се с метиленхлорид, органичната фаза се про мива с воден разтвор на натриев бикарбонат, суши се и се изпа рява разтворителят, Получава се 125 грама от желания продукт. Е : 0,6-97°С.
в
ПРИМЕР 27.
17р -хидрокси 11β -14- (метил( 3-метилбутил) aMHHoj фенил|
17(Х -(проп-1-инил)естра 4,9-диен-З-он.
Етап А.
3,3-^1,2-етан диил бис (окси)^ lip -14-[метил-(3-метилбутил) амино^ фенил^ 17<^-(проп-1-инил) естр-9-ен 5</-17^)- диол.
Получаване на магнезиевия реактив.
В среда на инертен газ се смесват 4,12 грама магнезий в 10 куб. см тетрахидрофуран. Добавят се няколко куб, см гметил ЛГ-(з -метилбутил) 4-бромбензоламин в разтвор в тетрахидрофуран и реакцията се инициира чрез прибавяне на 0,2 куб. см
1,2-диброметан, После, в продължение на 40 минути, се добавя останалата част от разтвора на М-метил-//-(з-метилбутил^476
бромбензойамин в тетрахидрофуранов анхидрид /32,6 грама в 90 куб. см,/. Сместа се оставя да достигне стайна температура и след това се разбърква в течение на един час. Така се получава 0,9 М магнезиев разтвор.
Кондензация,
Смесват се 8 грама
епокси 17{Х -(проп-1-инил) естр-9(11)ен -ол с 90 куб, см.
тетрахидрофуранов анхидрид и 3,77 грама меден хлорид. Разбърква се в течение на 20 минути при 0 - +5°С в среда на инертен газ, после се добавя магнезиевия реактив, приготвен съгласно гореописаната методика. Сместа се изсипва към воден разтвор на амониев хлорид, екстрахира се с етер, съдържащ триетиламин и след това с метилен хлорид, съдържащ триетиламин. Органичната фаза се промива с наситен воден^разтвор на натриев хлорид, суши се разтворителят сд изпарява до сухо. Получава се 31,2 грама от желания продукт, който се използува в този си вид за следващия етап. Продуктатможе и да се пречисти чрез хроматография върху силициев двуокис^като за целта се разтвори в смес от метиленхлорид, ацетон, триетиламин / 96,5:4,5:0.5/, -59,S°+ 2,5° /сг 0,7 % хлороформ/.
Етап В.
хидрокси 11
амино
17о( -(проп-1-инил) естра 4,9-диен-З-он.
Разтварят се 26 грама от продукта,получен съгласно етап А, в 200 куб. см метанол, след това се добавят 52 куб.см 2-нормална хлороводородна киселина. След разбъркване в течение на един час сместа се изсипва към воден разтвор на натриев бикарбонат, екстрахира се с етер, следзтова с метилен хлорид, проми·**· ч. . .а ват се органичните фази, които представляват една смес с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се и разтворителятсе изпарява. Продуктигсе пречиства чрез хроматография върху силициев двуокис, като за целта се разтваря в смес от толуол и етилацетат /92:8/ и се получава 3,23 грама от желания продукт. Γ/Ί -4-125°+ 3,5° /с-0,6 % хлороформ/.
Анализ: ^33^43^θ2 /485,71
Изчислено: С % 81,6
Установено: С % 81,4
Н % 8,92
Н % 9,0 ДГ%
2,88
2,7
Аминът, използуван като изходен продукт за етап
Аг е по-
лучен по следния начин;
Етап а,
X- ме тил -метилбутил)анилин.
Смесват се 86 грама д/-ме тил анилин, 500 анхидрид и 81 грама триетиламин анхидрид.
капка, 121 грама изоамилов бромид, оставя хладник в продължение на 100 часа. Сместа се филтратите вода, суши се и се изпарява куб. см бензол
Добавя се, се да кипи капка по с обратен се филтрира, промива разтворителят.Полу90 грама от желания ченият продукт се дестилира и се получава продукт. Е 18=d.320C.
Етап в.
метил уГ-(з -метилбутил ) 4-броманилин.
Смесва се 64 грама от продукта, получен съгласно етап А с 300 куб. см, оцетна киселина, капка в течение на един час при след това се добавя капка по температура около 15°С, 58 грама бром, разтворен до 80°С, разбърква в 60 се в куб.' см.
оцетна киселина. Нагрява се течение на 8 часа и сместа се изсипва органичната фаза с разтвор на натриев бикарбонат и после с вокъм ледена вода, екстрахира се с метиленхлорид, промива се да, суши се и се изпарява разтворителят.Полученото вещество се
78.
дестилира и се получават 70 грама от желания продукт. Е 0,5В
119°С.
ПРИМЕР 28.
17β -хидрокси 11Д - |4-(/1Г//-диметиламиноетилтио^фенил|
17/-(проп-1-инил^ естра 4,9-диен-З-он.
Етап А.
3,3--диметиламиноетилтио) фенил^17р( - (проп-1-инил) естр-9-ин 5 Д. -17^-диол.
Получаване на магнезиевия реактив.
В среда на инертен газ се смесват 2 грама магнезий и 15 куб. см тетрахидрофуранов анхидрид. След това в течение на 45 минути се добавя при температура до 56°С разтвор на 20 грама
4-[^диметиламиноетилтио)1 бромбензол в 40 куб, см. тетра хидрофуранов анхидрид. Реакцията се'.инициира чрез добавяне на
1,2-диброметан. След това се изчаква температурата да достигне 20°С и се разбърква в течение на 45 минути в среда на инертен газ. По този начин се получава 1,05 М разтвор на магнезий.
Кондензация.
Охлажда се до -20°С в среда на инертен газ 38 куб. см от получения по-горе магнезиев реактив. Към него се добавя 1,730 грама меден хлорид и се поддържа разбъркването в течение на 20 минути, след това се прибавя 5 грама от 3,3-{1,2-етан диил бис (okch)j^50(-10/ -епокси 17/- (проп-1-инил}естр-9 (11) ен 17^В-ол разтворени в 50 куб. см тетрахидрофуранов анхидрид.
В продължение на два часа и 45 минути температурата се поддържа около 20°С в среда на инертен газ. След това сместа се изсипва към 600 куб. см ледена вода, съдържаща 60 грама амониев хлорид. Разбърква се в продължение на 45 минути, декантира се, екстрахира се водната фаза с диетилов окис, в който се съдържа триетиламин, промива се остатъкът от смесени органични фази чрез наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се и се изпарява разтворителяг. Продуктагсе подлага на хроматография върху алуминиев двуокис, като за целта се разтваря в смес от метиленхлорид и ацетон /95:5/ и се получават 10,3 грама от желания продукт.
Инфрачервена спектроскопия.
Поглъщане при 3600 см^(С5С) , 1705 и 1670 см“·*· (CO и спрег
В среда на инертен газ се смесвата 10,3 грама от продукта, получен съгласно етап А.! с 72 куб. см метанол, след това се добавя 20,6 куб. см 2-нормална хлороводородна киселина. Разбърква се в течение на един час и 15 минути, неутрализира се чрез добавяне на наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, добавя се 200 куб. см диетилов окис, декантир се, екстрахира се с диетилов окис, органичната фаза се промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се и се концентрира до сухо. Полученото вещество се подлага на хроматография върху силициев двуокис като за целта се разтваря в смес от метиленхлорид и метанол /9:1/ и се получават 3 грама от желания продукт 3145 С.
UY- +125°4'2° /с =-1 % хлороформ/.
u ''ф
Аминът, който се използува като изходен продукт в етап А.· се получана по следния начин:
Разтваря се 20 грама сода на таблетки в 500 куб. см етанол. Освен това се разтваря отделно 23,5 грама хлоретилдиметиламино хлорхидрат в 75 куб. см етанол, след това се добавя
160 куб. см от содения разтвор. Отделно се разтваря 30 грама парабромтиофенол в 100 куб. см. етанол и се добавят 160 куб.см. от содения разтвор. След това в течение на две минути се добавя при 20°С аминния разтвор. Сместа се оставя да кипи с обратен хладник, в течение на три часа, изпарява се разтворителя, добавя се вода, екстрахира се с метиленхлорид, промива се органичната фаза с 0,1 нормален воден разтвор на сода, после с вода, суши се и се изпарява разтворителят,Полученото вещество се дестилира и се получават 35,5 грама от желания продукт. Е 0,1 — 110°С.
ПРИМЕР 29 jj3-(4-диметиламинофенил)17р -хидрокси 21- ( триметилсилил} (17 оО 19 -нор прегна 4,9-диен-20-ин-3-он,
Етап А.
11£-( 4-диметиламинофенил) 3,3-]1,2-етан диил бис(окси)3 21-(триметилсилил) (17р() 19-нор прегн-9-ен-20-ин 5 4-17^диол.
В среда на инертен газ се смесват 13 куб, см, 1,6 М разтвор на магнезиев етилбромид в тетрахидрофуран с 13 куб. см, тетрахидрофуранож анхидрид. Разбърква се в течение на 5 минути при 0 - +5°С, след това, капка по капка, се добавя 3,4 куб. см. триметилсилил ацетилен. Оставя се сместа да достигне 20°С и се продължава разбъркването в течение на 20 минути, после се въвежда, капка по капка, разтвор на 1,12 грама от продукта, получен съгласно етап А. на пример 7 в 10 куб. см тетрахидрофуранов анхидрид, В течение на 16 часа при стайна температура се поддържа разбъркването и сместа се изсипва към воден разтвор на амониев хлорид, разбърква се в продължение на 10 минути при стайна температура, екстрахира се с метиленхлорид, промива се органичната фаза с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се, изпа рява се разтворителя. Продукта се подлага на хроматография върху силициев двуокис,като за целта се разтваря в смес от петролен етер и етилацетат / 6:4 / и се получават 650 милиграма от желания продукт. -76,5О_^3О /с^ 0,5 % хлороформ/.
Етап В.
11J3-(4-диметиламинофенил) 17^3-хидрокси 21- (три ме тил си ли 19-нор прегна 4,9-диен-20-ин-3-он.
Смесват се 562 мириграма от продукта, получен съгласно етап
Ау с 15 куб. см метанол и 1 куб. см. 2-нормална хлороводородна киселина. Разбърква се в течение на 40 минути при стайна температура, изсипва се в разтвор на натриев бикарбонат /воден/, екст рахира се с етер, промива се органичната фаза с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се, изпарява се разтворителят. Продуктзт се подлага на хроматография върху силициев двуокис ,,като за целта се разтваря в смес от петролен етер и етилацетат / 6:4 / и се получават 364 милиграма от желания % хлороформ/.
продукт. ПИ - +97,5° /с =0,35
Анализ: ^34^44 XOgSi /487,76/
Изчислено: С % 76,33 Н % 8,47 2,87
Установено С % 76,4 Н % 8,7 2,8 β -хидрокси 11J3 - ^4-(//^/Л-диметиламиномеПРИМЕР 30.
/J-оксид на тил)фенил^17б/.-(проп-1-инил)естра 4,9-диен-З-он.
Разтварят се 1,4 грама от продукта, получен съгласно при мер 23^в 28 куб, см метиленхлорид, след това в течение на 1S минути при 0 - +5°С се добавя разтвор на 0,64 грама метахлорпер бензоена киселина в 12,8 куб. см., метиленхлорид. Разбърква се в течение на един час при 0 - +5°С и след това сместа се изсипва към воден 0,2-нормален разтвор на натриев тиосулфат, ’декантир^. се, екстрахира се с метиленхлорид, промива се с воден разт вор на натриев бикарбонат, суши се и се изпарява разтворителят. Продуктнгсе подлага на хроматография върху силициев двуокис,като за целта се разтваря в смес от метиленхлорид и метанол /8:2/ и се получана 1,28 грама от желания продукт, който се разтваря в смес от метиленхлорид и диизопропилов окис. Получените кристали се отделят, сушат и се получава 1,075 грама продукт. Р- 219°С.
ПРИМЕР 31.
хлороформ/.
Смесват се 1,44 грама от продукта, получен съгласно пример 23,в 2,88 куб. см. етанол, след това се добавя смес от 0,378 грама мравчена киселина в 4,54 куб. см. етанол. Суспензията се разбърква в течение на 30 минути при В0°С, оставя се сместа да достигне 20°С и се разбърква. Разтворителягсе изпарява, продуктйгсе извлича с етер, изцежда се, суши се и се получава 1,70
хлороформ/.
ПРИМЕР 32,
17^р-хидрокси 11J2-|4-( Дд
1-инил)естра 4,9-диен-З-он.
Етап А.
фенил диол
Получаване на магнезиевия реактив.
В среда на инертен газ се смесват 5 грама магнезий с 15 куб, см. тетрахидрофуранов анхидрид. Прибавя се, капка по капка, разговор на 52 грама 4-бромоA^/'-дипропиланилин в 110 куб. см тетра83 хидрофуран,като температурата се поддържа около 40°С. Така се получава 1,1 М разтвор на магнезий.
Кондензация.
В среда на инертен газ се смесва разтвор на 5,55 грама
3,3-^,2-етан диил бис (оксиjJe^lOil-епокси βοτρ-9(112θΗ 170^-ол, получен съгласно етап
17^( -(проп-1-инил )
А:- на пример 7,в
200 милиграма меден хлорид. Разбърква се при 0 - +5°С, после, в течение на 15 минути се прибавя магнезиевие реактив. След това се разбърква в течение на един час при 20°С, изсипва се към
наситен воден разтвор на амониев хлорид, екстрахира се с етер, органичната фаза се суши и се изпарява разтворителят,Продуктат се подлага на хроматография върху силициев двуокис,като за целта се разтваря в смес от толуол и етилацетат /7:3/ и се получават
6,3 грама от желания продукт.
-56°ί 2° /с-0,8%хлороформ/.
Анализ: сз5Н4д /ίθ^ /547,75/
Изчислено: С % 76,74 И % 9,02 2,56
Установено: С % 76,6 Н % 9,2 2,5
Етап В.
17J3 -хидрокси 11J5> - ^4-(^//-дипропиламино) фенил]
17о(-(проп-1-инил)естра 4,9-диен-З-он.
Към разтвор на 5,83 грама от продукта, получен съгласно етап А,, в 80 куб. см. метанол се прибавят 10 куб, см» 2-нормална хлороводородна киселина и се разбърква при 20°С в течение на 50 минути. Неутрализира се със сода/1/~, изпарява се разтворителят при понижено налягане и остатъкетсе извлича с метиленхлорид. Органичната фаза се промива с вода, суши се и се изпарява разтворителят. Продуктетсе подлага на хроматография върху силициев двуокис^като за целта се разтваря в смес от толуол и етилацетат /75:25/ и се получава 3,81 грама от крайния продукт.
84.
Инфрачервена спектроскопия /хлороформ/
Поглъщане при 3600 см ОН) 1654 см (с—о), 1810 - 1595 1558 и 1517 см~^ (Д 4,9 + ароматни ивици) 2240 см ( ΟςΞΓΟ ).
Долуописаните продукти представляват примери, съгласно нас
тоящото изобретение и могат да се получат по методите съгласно изобретението.
- 11$ <4-(Г- етил ΙΓ- метиламино)фенил] 17$ -хидрокси 17;/. (проп-1-инил) естра 4, 9-диен-З-он /F~ 174°С; ^с+149°+ 2,5° с“1 % хлороформ/;
- 17$-хидрокси 11$ -|дГ-метил 2,3-дихидро 1Н-индол-5-ил] 17^ -(проп-1-инил)естра 4,9-диен-З-он /F- 176°С;^+133° + 3° с=0,8 % СНС13/;
- 11$ -(4-диметиламинофенил) 3-хидроксиимино 17οζ- (проп-1- инил)естра 4,9-диен-17^3-ол, изомер / F- 260°CS 141°^
3,5° - с* 0,8 % CHEIg/;
11£- 4-диметиламинофенил) 3-хидрокси-имино 17о( - (проп-1инил)естра 4,9-диен-17$-ол /изомер Е/ / F- 220°С; Х^ Т+1640 + 3,5° ст 0,8% CHCIg/;
Λ-оксид на 17^-хидрокси 11$)-^-пиролидилфенил^!?^. (проп-1-инил)естра 4,9-диен-З-он / F-220°; 188°* 2,5°
CHCIg - 0,75 %/;
17$-хидрокси 11$ - ρ-Λ метил 1-метилетил)аминофенил] 17 (проп-1-инил^естра 4,9-диен-З-он / Χ^'+140°ί 3,5° - с =
0,5 % СНС13/;
Д/~-оксид на 11$ -[4-(У /П-диметиламиноетилокси)фенил] 17$хидрокси 17X.-(проп-1-инил)естра 4,9-диен-З-он /Х^~+60,5° с -1,2 % СНС13/;
$^оксид на 17$> -хидрокси 11$ - Q ^-метил)2,3-дихидро 1ниндол-5-ил^ 17сС- (проп-1-инил) естра 4,9-диен-З-он /+·*·θ3°^ 2,5° - с г: 0,8 % CHCIg/;
с85
нофенил] 17^-(проп-1-инил) естра 4,9-диен-З-он;
3-он. [^0^+207,5^3,5° /с % СНС13/|
з(Е/-хидроксиамино 17-хидроксиамино 11 Р>-(4-диметиламиноФармацевтично изпитване
Изследване на активността на продуктите върху хормонни рецептори.
Минералокортикоидни рецептори от бъбреци на опитни мишки
Мъжки опитни мишки
Е0Р5 , с тегло от 140 до 160 грама, с надбъбречна ектомия от 4 до 6 дена се умъртвяват и техните бъбреци се смесват ”ин ситу” с 50 милилитра буферен разтвор - 0,25 М Трие 10 м М-захароза, HCI pH 7,4. След това бъбреците се отделят, декапсулират и хомогенизират при 0°С с помощта на Потер” от политетрафлуоретиленово стъкло / 1 грам от тъканта за 3 мл. буферен разтвор/ , Полученият хомогенен продукт се центрофугира в продължение на 10 минути до 800 грама при 0°С,
За да се елиминира фиксацията на алдостерона върху глюкокортикоидния
дихидрокси 21-метил прегна
1,4,6-триен 20-ин 3-он стероида, присъединяващ се само към глюкокортикоидния рецептор се добавя накрая при крайна концент— R рация 10” М. на носител. Този носител се ултрацентрофугира рри 105000 г_'< в продължение на 60 мин, при 0°С. Така получените аликвоти от носителя се инкубират при 0°С при постаянна концентрация на алдостерона /Т/ в присъствието на нарастващи . _9 .
концентрации / 0-1500.10 М / на студен алдостерон или студен продукт? който се изпитва. След известно време //>/ на инкуби ране концентрацията на свързания алдостерон /В/ се измерва посредством адсорбционния метод върху въглерод-декстран.
Андрогенен рецептор на простатата на мишка
Мъжки мишки от вида
ЕОРЗ с тегло от 160 до 200 грама се кастрират. 24 часа след кастрацията животните се умъртвяват; отделя се простата·,;, им, притегля се и се хомогенизира при 0°С посредством ’’Потер” от политетрафлуороетиленово стъкло в буферен разтвор tS /0,25М Трие ЮмМ захароза, HCI pH 7,4/ / 1 грам от тъканта за 5 мл. TlS /.
Хомогената, след това, се ултрацентрофугира /105000 гр. х 60 мин./ при 0°С. Аликвотите на така получените носители след това се инкубират при 0°С в продължение на два часа при постоянна концентрация /Т/ на продукта Р / 17^)-хидрокси-17 р(,-метилестра-4,9,11-триен-З-он/ в присъствието на нарастващи концентрации / 0-1000.10 М/ било на студен Р, било на студен тестостерон, било на продукта, който ще се изпитва. Концентрацията на свързания Р /В/ след това се измерва за всеки инкубат посредством метода чрез адсорбция върху въглерод-декстран.
Прогестогенен рецептор на матка на женски заек
Женски зайци, полово недозрели с тегло около 1 кг< се обработват с кожно прилагане на 2! г естрадиол. Пет дена след
Θ7.
тази обработка животните се умъртвяват, отделя се матката, претегля се и се хомогенизира при 0°С с помощта на Потер от политетрафлуоретиленово стъкло в буферен разтвор Тб/0,25 М Трие мМ захароза, HCI рН 7,4/ /1 грам от тъканта за 50 мл. Т^/.
Хомогената сред това се ултрацентрофугира /105000 г х 90 мин./ при 0°С. Аликвотите на носители, получени по този начин се инкубират при 0°С за определено време t при постоянна концентрация /Т/ на продукта К /17,21-диметил 19-нор—4,9-прегнадиен-3,20-дион/ в присъствието на нарастващи концентрации / 0 1500.10 θΜ/ било настуден, било на студен прогеетерон, било на студения продукт, който ще се изпитва. Концентрацията на свързания продукт R. /В/ се измерва след това за всеки отделен инкубат посредством метода на адсорбция върху въглерод-декстран.
EOBS с тегло от
Мъжки мишки
160 до
Глюкокортикоиден рецептор на жлезата ”тимус” на мишди
200 грама се ектомизират. След; 4 до 6 дена животните се умъртвяват и тези жлези се отделят и хомогенизират при 0°С в буферен разтвор Трие 10мМ, захароза, 0,25М, дитиотреитол 2 мМ, HCI рН 7,4, с ромощта на ’’Потер” от политетрафлуоретиленово стъкло / 1гр. от тъканта на 10 мл. Т5 /
Хомогената след това се ултрацентрофугира /105000 гр, х 90 мн/ при 0°С. Така получените аликвоти на носителя се инкубират при 0°С за определено време при постоянна концентрация /Т/ на дексаметазон в присъствието на нарастващи концентрации —9 /0-1500.10 М/ било на студен дексаметазон, било на студен продукт, който ще се изпитва. Концентрацията на свързания дексаметазон /В/ се измерва за всеки отделен инкубат посредством адсорбция върху въглерод-декстран
Естрогенен рецептор на матка на мишка
Женски, полово незрели мишки на възраст от 18 до 21 дена се умъртвяват. Отделя се матката, после се хомогенизира при 0°С с помощта на Потер от политетрафлуоретиленово стъкло в буферен разтвор Т-5 /Трие ЮмМ, захароза 0,25 М HCI pH 7,7 / / 1 гр. от тъканта на 25 мл T-S /.
Хомогената след това св ултрацентрофугира /105000 х 90 мн/ при 0°С, Получените аликвоти на носител се инкубират при 0°С за определено време/при постоянна концентрация /Т/ на естрадиол . -9 / в присъствието на нарастващи концентрации / 0 - 1000,10 М/ било на студен естрадиол,било на студен продукт, който ще се изследва. Концентрацията на свързания естрадиол /В/ след това се измерва за всеки отделен инкубат чрез адсорбция върху въглерод - декстран.
Изчисление на относителния афинитет на свързване
Изчислението на относителния афинитет на свързване /aRL / е еднакво за всички рецептори ,
Чертаят се две криви^както следва: процент свързан хормон В/Т като функция от логаритъма на концентрацията на студения хормон, който се концентрацията на изследва и В/Т като функция от логаритъма на студения продукт, който ще се изпитва.
дясната част от уравнението се определя :
1^0 - ^В/Тмакс + В/Тмин)/2., където
В/Ire процента свързан хормон за инкубация на този хормон при концентрация Т,
В/Тмин е процента свързан хормон за инкубация на този хормон при концентрация Т в присъствието на голям излишък на студен хормон /2500.10”^ М/,
Точките на пресичане на правата Ι^θ и на кривите позволяват изчисляването на концентрациите на съответните студени хормони /СН/ и на студения продукт, който се изследва /СХ/, които възпрепятствуват до 50 % свързването на хормона върху рецептора.
Относителниягафинитет на свързване /А^С/ на изпитвания продукт се определя по уравнението:
Λ сн aRjl— 100
Получените резултати са следните:
| Продукт от примера | Време на инкубация при 0°С | Минерало кортнкоид 2ч. 4ч. 24ч. | Андроген | Прогестоген | Глукокортикоид | Естроген | |||||||
| 2ч. | 4ч. 24ч | ||||||||||||
| 2ч. | 4ч. | 24ч. | 2ч. | 4ч. | 24ч. | 2ч. | 4ч. | 24ч. | |||||
| 4 | - 0 | 20 | 74 | 640 | - | 270 | 265 | 0 | - | ||||
| 17 | - 0 | - | - | 6S | 81 | 351 | - | 279 | 235 | 0 | - | ||
| 14 | - | - | - | 0 | 41 | 250 | - | 46 | 94 | 0 | - | ||
| S | - 0 | - | 14,7 | 81 | 2G8 | - | 212 | 167 | 0 | - | |||
| 10 | - 0 | - | - | 32 | 78 | 467 | - | 254 | 292 | 0 | - | ||
| 11 | - 0 | - | - | 9,8 | 6,3 | 8,3 | - | 9 | 14 | 0 | - | ||
| 1G | - 1.7 | - | - | 29 | 129 | 166 | - | • 2S3 | 259 | 0 | - | ||
| 12 | - 0 | - | - | 2,8 | 0,6 | 0,4 | - | 5,3 | 6,2 | 0 | - | ||
| 6 | - 0,8 | - | - | 7,3 | 10 | 4,3 | - | 171 | 118 | 0 | - | ||
| 20 | - - | - | - | о 2 | 1,1 | 2,5 | - | 7,S | 5 | 0 | - | ||
| 22 | - 0,3 | - | - | S | 175 | S43 | - | 178 | 221 | 0 | - | ||
| 29 | - 0 | - | - | 4,6 | 15,2 | 38 | - | 79 | 104 | 0 | - |
ИЗВОДИ:
Изследваните продукти и по-специално продуктите съгласно примери 4, 17, 10, 16 и 22 проявяват силно изразен афинитет към глюкокортикоидните и прогестогенните рецептори, както и слаб афинитет към андрогенен рецептор. От друга страна теди продукти не проявяват никаква активност спрямо минералокортикоидните и естрогенните рецептори.
От получените резултати може да се направи извода, че продуктите могат да проявяват антагонистична или неантагонистична активност на глюкокортикоидити, прогестогените и андрогените,
II. Изследване на анти-възпалителната активност на продукта съгласно пример 4,
Използуваният метод е метода на Р.Майер и Кол, съгласно който обикновени женски мишки тип с тегло то 100 до
110 грама приемат по две хормонни таблетки под кожата на гръдния кош, всяка от тях по 10 мг. Кожната обработка започва веднага след това, трае два дена и се извършва с две инжекции на ден. 16 часа след последната инжекция, яли» на третия ден животните се умъртвяват.
Таблетките, обвити в образувалия се слой гранулом?се претеглят в свежо състояние и после след престой в течение на 18 часа при 60°С: теглото на гранулома се получава чрез приспадане от първоначалното тегло.
Жлезите ’’тимус също се отделят и претеглят, за да се определи тимолитичната активност на продуктите.
При доза 50 мг/кгfприложено кожно?продуктът от пример 4 не проявява изобщо антивъзпалителна глюкокортикоидна или тимолитична активност
9is
III. Антиглюкокортикоидна активност,
Използува се метода на Даун и Кол, описан в Молекюлар Фармаколожи 13, 948,955 /1977/ ’’Връзка между глюкокортикоидната структура и влиянието и върху тимоцити”, за тимоцити на мишки, Тимоцитите на мишки с надбъбречна ектомия се инкубират при 37°С в течение на три часа в хранителна среда, съдържаща
5.10 М дексаметазон, в присъствието или без продукта, който ще се изследва при различни концентрации. Добавя се уридин и се продължава инкубацията още един час. Инкубатите се охлаждат, обработват се с 5 % трихлороцетна киселина и се филтруват на Ватман хартия^Р/А, промиват се трикратно с разтвор на 5 % трихлороцетна киселина. Определя се радиоактивността,задържана от филтъра.
Глюкокортикоидите и по-специално дексаметазонатпредизвикват намаляване на инкорпорирането на уридина. Изпитваните продукти и по-специално тези съгласно примери 4, 14, 8, 10, 16, 6, 20 и 22 се противопоставят на това явление.
| Продукт съгласно пример | 5 10~8 Дексаметазон+ изпитвания продукт | Процентно инхибиране на влиянието на декс ме тазона | ||
| 1 | 2 | 3 | ||
| 4 | 10“8 | М | 30 | |
| 107 | М | 70 | ||
| 106 | М | 90 | ||
| 14 | Ю“8 1(И ю“6 | м., м | 18 57 X | |
| 8 | 108 | м | 22 | |
| ю-7 | м | 53 | ||
| 10~6 | м | Ϊ |
92.
| 1 | 2 | 3 |
| 10 | ю“8 М | 57 |
| Ю7 м Ю° м | 85 Ϊ | |
| 11 | 10“8 м | 14 |
| Ю7 м 10“6 м | 34 75 | |
| 16 | ю“8 м | 28 |
| ю7 м | 60 | |
| 10~6 м | 99 | |
| 6 | 108 м | 5 |
| ю-7 и | 15 | |
| ю“6 м | F | |
| 20 | 108 м | 4 |
| 10-7 м | 21 | |
| ю6 м | 50 | |
| 22 | 10“8М | 16 |
| ю“7 м | 69 | |
| 106 м | S |
— 6 ϊ При доза 10 М инхибирането на влиянието на дексаметазона е пълно.
Освен това е установено, че когато са използувани самостоятелно, изследваните продукти не проявяват никакво глюкокортикоидно влияние.
Извод;
Изследваните продукти проявяват силно изразена антиглюкокортикоидна активност.
Фармацевтични състави:
Приготвени са таблетки отговарящи на следния състав:
93.
продукт от пример 4 : 50 мг.
Свързващо вещество - талк, скорбяла, магнезиев стеарат : 120 мг.
Claims (11)
1. Метод за получаване на съединения с обща формула Г където R1 представлява органичен радикал, съдържащ от 1 до 18 въглеродни атома, включващо поне един атом азот, фосфор или силиций, като атома непосредствено до въглерода в положение lie въглероден атом, R2 представлява въглеводороден радикал, включващ от 1 до 8 въглеродни атома, X представлява остатък от пентагонален или хексагонален пръстен, евентуално заместен и евентуално ненаситен, групата С=А в позиция 3 е оксо група, свободна или блокирана във вид на кетал, групата групата C=NOH, групата C=NO-aIc3 или групата СН2, alcp alc2 и alc3 представляват алкилен радикал, включващ от 1 до 8 въглеродни атома, или аралкилова група, включваща от 7 до 15 въглеродни атома, и В и С образуват заедно двойна връзка или епоксиден мост, както и техните соли от въздействието им с киселини, характеризиращ се с това, че се подлага съединение с обща формула II
105 където К представлява блокирана кетонна група във вид на кетал, тиокетал, оксим или метилоксим, Bg и X имат същия състав, описан по-горе, на въздействието на дехидратиращ агент, който може да освободи кетонната функционална група, за да се получи съединение с обща формула 1д което се подлага при необходимост кетализиращ агент, за да се получи
Ι-θ .където кетонната функционална рана във вид на кетал било на въздействието на съединение с обща формула група в положение 3 е блокихидроксиламин //HgOH киран тйкъв във вид на /iHg-O-alc^ , където alc^ е с съединение с обща формула било на въздействието на сочения състав, за да свободен или блогорепосе получи където В представлява водороден атом или група alCg, било на въздействието на редукционен агент, който може селективно да ние с обща формула 1Д редуцира кетонната функционална група^за да се получи съедине106 което при необходимост се подлага или на въздействието на етерифициращ агент, който може да въведе радикала alc^, за да се получи съединение с обща формула или на въздействието на естерифициращ агент, който може да веде групата CO alc2, където alc2 е със състава, определен обща формула горе, за да се получи съединение с или съединение с обща формула необходимост по известните методи въпокоето се преработва, при в производно, при което
С - А представлява група CHg и
Ι-θ, I£, 1^, I*, или , което въздействието на киселина, за съединение с общи формули 1^, при необходимост, се подлага на да се получи сол, или на въздействието на окислителен агент, за да се получи било, ако радикалат съдържа един азотен атом, производно, съдържащо в 11£> радикал, чийто азотен атом е окислен и в който В образуват евентуално епоксиден мост, било, ако радикалВ^К^ не съдържа азотен атом, производно, в което радикалите В и С позиция ' образуват епоксиден мост, и съединение,в което едновременно и радикалЯгХ^ съдържа азотен атом - окисления В и С образуват
107, заедно епоксиден мост, който при необходимост, се редуцира селективно до ниво окислен азотен атом, включен в радикала ,и при необходимост е възможно въздействие на киселини, за да се получи сол.
1. Съединения с обща формула където представлява органичен радикал, съдържащ от 1 до 18 въглеродни атома, съдържащ поне един атом азот, фосфор или си лиций, като атомигнепосредствено до въглерода в положение 11 е въглероден атом, Rg представлява въглеводороден радикал, включващ от 1 до 8 въглеродни атома, X представлява остатъка от пен тагонален или хексагонален пръстеневентуално заместен или евентуално ненаситен, групата С> А в положение 3 представлява оксо група, свободна или блокирана във вид на кетал, група н
< ОН н
С'
Oalc, '„н <
0—CO-alcj група С>? |ΙθΗ, група С—До-а1с3 или група CHg, alc^, alc^ и alc3 представляват алкилен радикал^включващ от 1 до 8 въглеродни атома или алкилна група, включваща от 7 до 15 атома въглерод и
В и С образуват заедно двойна връзка или епоксиден мост, както и техните соли при реакция с киселини.
2. Метод, съгласно претенция 1, за получаване на съединения с обща формула I’, описани в претенция 1,отговарящи на формула I· където X и А са,както е определено в претенция 1, характеризиращ с това, че се подлага съединение с обща формула II- където К представлява блокирана кетонна група във вид на кетал, тиокетал, оксим или метилоксим, със същия състав, описан по-горе, на въздействието на дехидратиращ агент, който е в състояние да освободи кетонната функционална група, за да се получи съединение с обща формула което, при необходимост, се подлага * било на въздействието
108 на кетализиращ агент^за да се получи съединение с обща формула където кетонната функционална група в позиция
2, Съединения с обща формула I* съгласно претенция 1., отговарящи на обща формула
I където Eg, X и А са,както е определено в претенция 1.
3, ' Метод за получаване съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че в началото се използува съединение с обща формула II, където χ2 представлява, метилов радикал.
3 е блокирана до кетал било на въздействието на свободен хидроксиламен ^/HgOH, или блокиран във вид на yHg-O-alCg, където alc^ е с описания по-горе състав, за да се получи съединението с обща формула I», ic където 5 представлява водороден атом или група alc^ било на въздействието на редукционен агент, който е в състояние селективно да редуцира кетонната функционална група, за да се получи съединение с обща формула 1^
I
Д което при необходимост се подлага, или на въздействието на етерифициращ агент, който е в състояние да въведе радикал alc^, за да се получи съединение с обща формула
109 или на въздействието на естерифициращ агент, който е в състояние да въведе група CO alCg, където alCg е със състава, описан по-горе, за да се получи съединение с обща формула IL или съединение с обща формула 1^, което, при необходимост се преработва по познатите методи в производно, в което С— А представлява СН2 група,и, съединение с обща формула 1^, 1£,
I ’ I ’ I *
С,* Д* Е или което при необходимост се подлага на въздействието на киселина,за да се получи сол.
3, пунктираната линия в положение 16-17 означава евентуално наличие на двойна връзка, У представлява радикала
Н5'
С I
Rg J п където представлява числото 1 или 2, представлява водороден атом, алкилов радикал, включващ от 1 до 8 въглеродни атома, алкенилов или алкинилов радикал, включващ от 2 до 8 въглеродни атома, арилов радикал, включващ от 6 до 14 въглеродни атома, или аралкилов радикал, включващ от 7 до 15 атома въглерод, Β,θ е еднакъв или радличен от Rs и може да има един от съставите, показани за Х^и може също така да бъде хидроксилен радикал, и , еднакви или различаващи се, представляват било водороден атом^било ОН радикал, Oalc^, O-CO-alc^ и alc^ представляват алкилов радикал, включващ от 1 до 8 въглеродни атома или аралкилов, включващ от 7 до 15 въглеродни атома, или алкенилов^ или алкинилов радикал, включващ от 2 до 8 въглеродни атома^или радикала
-с-сн2он, или радикала -COCHgOCOalCg, където βίοθ представлява алкилов радикал, включващ от 1 до 8 въглеродни атома,евентуално заместени, или аралкилов радикал, включващ от 7 до 15 въглеродни атома, или радикала СО+СС^Н или CO-COg-alc?, където а1с? представлява алкилов радикал^съдържащ от 1 до 8 въглеродни атома или радикала у NHalce ~с=о, —с=о
----- или радикал · където βίοθ представлява алкилов радикал, съдържащ от 1 до 8 въглеродни атома,или аралкилов радикал, съдържащ от 7 до 15 въглеродни атома или радикала-С- г или В3 и В4 образуват заедно един радикал сн3
I
НС-0 Z, където представлява водороден атом, алкилов радикал или ацилов радикал, съдържащ от 1 до 8 въглеродни атома.
3, където X представлява остатъка от пръстен с обща формула където ig е със същия състав,както е описано в претенции 1,2 и
3. Съединения с формула 1’. съгласно претенции 1 или 2, където Eg представлява метилов радикал.
4. Метод за получаване съгласно претенции 1 или 3, характеризилащ се с това, че в началото се използува съединение с обп формула II, където Σ представлява остатък от пръстен с формула където Rg е със състава, определен в претенции 1 или 3, пунктираната линия в положение 16-17 символизира евентуалното наличие на двойна връзка, У е радикалзг
110 където Л, представлява числото 1 или 2, Rg представлява водороде атом, алкиден радикал, съдържащ от 1 до 8 въглеродни атома, алкенилов или алкинилов радикал, съдържащ; от 2 до 8 атома въглерод, арилов радикал, съдържащ от 6 до 14 въглеродни атома^или аралкилов радикал, съдържащ от 7 до 15 въглеродни атома, ϊθ е еднакъв или различен от и може да бъде с един от съставите, определени за Е^^и може също така да бъде хидроксилен радикал, Е и Хд , еднакви или различаващи се представляват било о водороден атом, било > радикал OH, Oalc^, O-CO-alc^ и alc^ представлява алкилов радикал, съдържащ от 1 до 8 въглеродни атома или аралкилов радикал, съдържащ от 7 до 15 въглеродни атома, било алкенилов или алкинилов радикал, съдържащ от 2 до 8 въглеродни атома, било радикала
II
-с-сн2он, било радикала -COCHgOCOalCg , където βίοθ представлява алкилов радикал, съдържащ от 1 до 8 въглеродни атома,евентуално заместени^или аралкилов радикал, съдържащ от 7 до 15 въглеродни атома, било радикала СО-СО^Н или CO-COg+alc?, където ale? представлява алкилов радикал, съдържащ от 1 до 8 въглеродни атома, било радикала
Н NHalc8 j
I Λ било радикала I ‘ -с=о, г * _с=о , , където alCg представлява алкилов радикал, съдържащ от 1 до 8 въглеродни атома^или аралкилов радикал, съдържащ от 7 до 15
Ill въглеродни атома^или радикала-С;= ήΓ , било и Д4, които образуват заедно радикала сн3
I
НС-0 Z,
-е- z2 където^у представлява водороден атом, алкилов радикал или ацилов радикал, съдържащ от 1 до 8 въглеродни атома^и е алкилов радикал, съдържащ от 1 до 8 въглеродни атома.
- |4-(Д/7/7диметил амино етилокси) фенил| 17β -хидрохси 17Λ-хидрокси 17b( -fipon-1-инил) естра 4,9-диен-З-он;
- llj?)-(4-диметил амино фенил) 17j3 -хидрокси 17^( - (проп-1инил) естра 4,9-диен-З-он;
-ήΓ-оксид на 21 хлоро 17^-хидрокси 11β-(4- диметиламвгаофенил)Г17сО 19-нор прегна 4,9-диен-20-ин-3-он;
- ήΓ^-оксид на 21 хлоро 9(Х , Ιθθί-епокси 17^ -хидрокси (4-диметиламинофенил) (17¢() 19-нор прегн-4,9-ен 20-ин-З-он;
- 17^-хидрокси 11β - (4-диметиламинофенил)17Д--(проп-1инил) естра 4,9-диен-З-он:,
-Д/-оксид на 17β -хидрокси 11J3 -(4-диметиламинофенил) 17«(,(проп-1-инил) естра 4,9-диен-З-он.
14.Съединенията,определени съгласно коя и да е от претенциите от 1 до 13,в качеството на лекарства, допустими от фармацевтична гледна точка, както и техните соли с киселини, допустими от фармацевтична гледна точка.
15. Фармацевтични състави, включващи в качеството на активна съставка поне едно от лекарствените средства съгласно претенция 14.
16. Метод за получаване на съединения с обща формула I’, съгласно коя и да е от претенциите от 1 до 13, характеризиращ се с това, че се подлага съединение с обща формула II
II където К представлява блокирана кетонна група във вид на кетал, тиокетал, оксим или метилоксим,
Kg и X имат същия състав, както е определено в претенция 1, на въздействието на дехидратиращ агент, способен да освободи кетонната функционална група, за да се получи съединение с обща формула 1^ което, при необходимост, се подлага на въздействието на кетализиращ агент^за да се получи дето функционалната кетонна съединение с обща формула I* , кън група е блокирана във вид на кетал ί!
C6tal'
100 или на въздействието на хидроксиламин свободен ^’HgOH или блокиран във вид на ^AfHg-O-HlCg, където alc^ запаз®а състава, определен съгласно претенция 1лза да се получи съединение с обща формула Ιδ където Е представлява водороден атом или alc^ -група, или на въздействието на редукционен агент, който може да намали селективно кетонната активността да се получи съединение с обща формула I*
Д което, при необходимост, се подлага на въздействието или на етерифициращ агент, който може да въведе радикал ale получи съединение с обща формула I*.
за да се или на въздействието на естерифициращ агент^· който може да въ веде групата CO alCg, където alCg има състава, определен съгласно претенция 1,за да се получи съединение с обща формула I
101 или съединение с обща формула 1д , което се трансформира, при необходимост, по познатите методи, в производно, за което СС^А представлява CHg и, съединение с обща формула 1^, 1£, 1£, 1^, , или Т
Е* ήρ , което, при необходимост, се подлага на въздействието на киселината да се получи съответно сол, или на въздейст вието на окислителен агент, за да се получи или ако радикала'?^ съдържа азотен атом, производно, съдържащо в положение 11J} радикал, чийто азотен атом е окислен и в който радикалите В и С образуват евентуално епоксиден мост, или ако радикалзтР^ не съдържа азотен атом, производно,в което радикалите В и С образуват епоксиден мост, и съединение,в което едновременно и радикалйтХ^ съдържа азотен атом, който е окислен, и В и С образуват заедно епоксиден мост, който при необходимост се редуцира до ниво окислен азотен атом селективно, включен в радикала R^ и при необходимост се подлага на въздействието на киселини,за да се получи сол.
17. Метод за получаване съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че изходният продукт, който се използува е съединение, в което X се определя съгласно претенция 4.
18. Метод за получаване съгласно претенции 16 или 17, характеризиращ се с това, че изходниятпродукт с обща формула II се получава,като се подложи съединение с обща формула III
III на въздействието на съединение избрано от съединенията със следните общи формули (RJ 2 С(?к£/,
Hal , където
102 има състава, определен съгласно претенция 1 и Hal представлява халогенен атом, при необходимост в присъствието на меден халогенид^за да се получи съответното съединение с обща формула II.
ставлява хидрокси радикал или радикал OR , където В. представлява остатъка alc^ на етерна група или COalc^ на естерна група, като alc^ и alc^ се определят съгласно претенция 4,и В^ представлява водороден атом или алкенилов или алкинилов радикал, съдържащ от 2 до 8 въглеродни атома,се приготвя,като се подлага съединение с обща формула IV
IV на въздействието на едно от
В^М^. Hal и Jtjj , където R^ ция 18, при необходимост в съединенията с обща формула Св^^СнЦ , и Hal се определят съгласно претенприсъствието на меден халогенид^за да се получи съединение с обща формула V
V
103 което се подлага на въздействието или на редукционен агент, за да се получи 17-хидрокси съединение, или на въздействието на позходящ магнезиев реактив, за да се получи 17Д -хидрокси 17^Сзаместено съединение, или на въздействието на органометално произ водно, например литиево или жалиево производно, за да се получи 17^“хидрокси 17^.заместено съединение, или на въздействието на цианиращ агент, за да се получи 17^ -циано 17^-хидрокси съединение, на което хидроксилната функционална група е защитена, след това на въздействието на органометално съединение, както бе описано по-горе, за да се получи 17^ -хидрокси 17оС-заместено съединение, и при необходимост се подлагат едното или другото от 17-хидрокси съединенията, получени по-горе на въздействието на естерифициращ или етерифициращ агент, и при необходимост се подлагат едното или другото от 17-заместените съединения, получени по-горе, в които заместителя в положение 17 съдържа тройна връзка, на въздействието на редукционен агент за да се получи съответното етиленово съединение.'
104
ПРЕТЕНЦИИ за посочена страна Австрия
4. Съединения с обща формула 1’ съгласно претенции 1,2 и
5. Метод съгласно коя и да е от претенциите 1,3, или 4, характеризиращ се с това, че като изходен продукт се използува съединение с обща формула II, където пръстенътД няма ненаситени етиленови връзки, и са водородни атоми и%е равно на 1.
5. Съединения с обща формула 1’; съгласно претенция 4, за които Д не е ненаситена част /етиленова/, и Βθ представляват водороден атой^аН^е равно на 1,
6. Метод съгласно коя и да е от претенциите 1, 3,4, 5, характеризиращ се с това, че като изходен продукт се използува съединение с обща формула II, където представлява въглеводороден радикал, съдържащ от 1 до 18 въглеродни атома и поне един атом азот.“
6. Съединения с обща формула I’, съгласно една от коя и да е от претенциите от 1 до 5, за които С”А представлява оксогрупировка.
7. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че като изходен продукт се използува съединение с обща формула II, където е първичен, вторичен или третичен радикал, съдържащ от 1 до 8 въглеродни атома, съдържащ един или няколко хетероатома^подбрани от следния списък -кислород, азот и сяра, като поне един трябва да е азот, или заместен с хетероцикъл, съдржащ поне един атом азот, хетероцикличен радикал, съдържащ поне един атом азот, евентуално заместен с алкилов радикал, съдържащ от 1 до 8 въглеродни атома, арилов или аралкилов ради
112 кал, съдържащ аминна функционална група където V? и Дд представляват алкилов радикал, съдържащ от 1 до
7. Съединения с обща формула I» съгласно коя и да е от претенциите от 1 до 6, където представлява въглеводороден радикал, включвац от 1 до 18 въглеродни атома и съдържащ поне един азотен атом.
8, Метод съгласно коя и да е от претенциите от 3 до 7 за получаване на съединения с обща формула I, както е определена в претенция 2.
8 атома въглерод^или първичен, вторичен, или третичен алкилов радикал, съдържащ от 1 до 8 въглеродни атома, съдържащ един или няколко хетероатома,избрани от следния списък - кислород, азот и сяра, като поне един от тях е азот или заместен с хетероцикъл, съдържащ поне един атом азот, радикал 2,3 или 4-пириден, радикал радикал радикал радикал радикал
N-CHj
113
8. Съединения е обща формула I*, съгласно претенция 7, където представлява първичен, вторичен или третичен алкилон радикал, съдържащ от 1 до 8 въглеродни атома, включващ 1 или няколко хетероатома^които са кислород, азот и сяра, като поне един от тях е азот, или заместен от хетеропръстен^съдържащ поне един атом азот.
9. Метод съгласно коя и да е от претенциите от 1 до 8, характеризиран се с това, че изходния продукт с обща формула II се получава като се подлага съединение с обща формула III:
III на въздействието на съставена и формула съединение избрано от групата съединения, от съединения с формула Си/-1 Li , където R^ е със състава, претенция 1 и Hal е хадогенен атом, , формула Hal определен съгласно при необходимост в присъствието на меден халогенид, за да се получи съединение с обща формула II.
9. Съединения с обща формула I*. съгласно претенция 7, където представлява хетероцикличен радикал, съдържащ поне един атом азот, евентуално заместен с алкилов радикал,съдържащ от 1 до 8 въглеродни атома.
10, Метод съгласно коя и да е от претенциите от 1 до 8, характеризиращ се с това, че изходния продукт отговаря на общата формула II*
хидроксилен радикал или OR радикал, където 01 представлява β V остатък alc^ от етерна група или COalc^ от естерна група, определени съгласно претенция 1 и R’, представлява водороден атом или алкенилав или алкинилов радикал,, съдържащ от 2 до 8 атома
114
съединения, на въздействието на съединение,избрано от групата състояща се от съединение с формула (в^гСкк’. , с Hal и с формула ^Ll ласно претенция 9, при формула , където и Hal се определят съгнеобходимост в присъствието на меден хало генид, за да се получи съединение с обща формула V което се подлага било на въздействието на редукционен агент, за да се получи съответното 17-хидрокси съединение, било на въздействието на съответния магнезиев реактив, за да се получи 17β -хидрокси 17/ -заместени производни, било на въздействието на органометално производно,като литиево или калиево, за да се получи 17^5-хидрокси 17/.-заместено производно, било на въздейст вието на цианиращ агент,за да се получи 17^ -циано 17/-хидрокси производно, където се защитава хедроксилната функционална група, после на въздействието на орканометално производно, както е описано по-горе, за да се получи
17р - 1т/ заместено производно като , при необходимост, се подлага едното или другото от съеди· ненията 17-хидрокси, получени по-горе, на въздействието на естерифицилащ агент или етерифициращ агент, и· при необходимост115 се подлага едното или другото от 17-заместените съединения, пол;
чени по-горе, където заместителят в позиция 17 съдържа тройна връзка, на въздействието на редукционен агент^за да се получи съответното етиленово производно.
10. Съединения с обща формула I* съгласно претенция 7, където представлява арилен или аралкилен радикал?съдържащ аминна функционална група в която X? и Sg представляват алкилен радикал,съдържащ от 1 до 8 въглеродни атома^или първичен, вторичен или третичен ал килов радикал, съдържащ от 1 до 8 въглеродни атома, съдържащ един или няколко хетероатома между кислород, азот и сяра, като поне един от тях е азот, или заместен от хетеропръстен^съдържащ поне един атом азот.
11. Съединения с обща формула I* съгласно коя и да е от претенциите от 1 до 10, където Х^ представлява 2,З-радикал .СН.
сн.
радикал радикал радикал или радикал
12, Съединения с обща формула I’ съгласно коя и да е от претенциите от 1 до 11, където съдържа един атом окислен азот.
13. Едно от съединенията с обща формула 1* със следните наименования:
11. Метод съгласно коя и да е от претенциите от 1 до 6, характеризиращ се с това, че се получава кое и да е от съединенията с обща фопмула 1’ със следните наименования :
диметиламино етилокс инил)естра 4,9-диен-З-он;
- 1ΐΡ-(4 -диметил амино фенил)17j^-хидрокси инилуестра 4,9-диен-З-он;
диметиламино-оксид на 21-хлоро 9^ζ 10<Х-епокси 1·7β -хидрокси 11β- инил)естра 4,9-диен-З-он;
- ДГ-оксид на 17^-хидрокси 11J) 4-диметиламин
Qipon-1-инил)естра 4,9-диен-З-он.
Издание на Патентното ведомство на Република България
1113 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-Б
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8100272A FR2497807A1 (fr) | 1981-01-09 | 1981-01-09 | Nouveaux derives steroides substitues en 11b, leur proc ede de preparation et leur application comme medicament |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG60768B2 true BG60768B2 (bg) | 1996-02-29 |
Family
ID=9253984
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG098505A BG60768B2 (bg) | 1981-01-09 | 1994-02-22 | Производни на заместени стероиди в 11 бета,метод за получаването им,приложението им като лекарствени средства и състави,които ги съдържат |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4386085A (bg) |
| EP (1) | EP0057115B1 (bg) |
| JP (2) | JPS57168000A (bg) |
| KR (1) | KR870001936B1 (bg) |
| AU (2) | AU550334B2 (bg) |
| BG (1) | BG60768B2 (bg) |
| CA (1) | CA1193246A (bg) |
| DE (2) | DE19975073I2 (bg) |
| DK (1) | DK166680B1 (bg) |
| ES (2) | ES8305786A1 (bg) |
| FI (1) | FI77872C (bg) |
| FR (1) | FR2497807A1 (bg) |
| GE (1) | GEP19960479B (bg) |
| HU (1) | HU185158B (bg) |
| IE (1) | IE52595B1 (bg) |
| LT (1) | LT2618B (bg) |
| MD (1) | MD207C2 (bg) |
| NL (1) | NL300001I2 (bg) |
| PT (1) | PT74263A (bg) |
| SG (1) | SG45987G (bg) |
| SU (1) | SU1447289A3 (bg) |
| ZA (1) | ZA8231B (bg) |
Families Citing this family (143)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2528434B1 (fr) * | 1982-06-11 | 1985-07-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux 19-nor steroides substitues en 11b et eventuellement en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| ZA8231B (en) * | 1981-01-09 | 1982-11-24 | Roussel Uclaf | New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained |
| US4978657A (en) * | 1981-01-09 | 1990-12-18 | Roussel Uclaf | Novel 11β-substituted-19-nor-steroids |
| FR2522328B1 (fr) * | 1982-03-01 | 1986-02-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto 4,9 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2640977A2 (en) * | 1982-06-11 | 1990-06-29 | Roussel Uclaf | New position-11 substituted 19-norsteroids and their application as medicinal products. |
| DE3231827A1 (de) * | 1982-08-24 | 1984-03-01 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 11ss-aryl-17(alpha)-alkinyl-17ss-hydroxy-4,9(10)- estradien-3-on-derivate, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3231828A1 (de) * | 1982-08-24 | 1984-03-01 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 17(alpha)-alkinyl-3,3-alkylendioxy-5(alpha),10(alpha)-epoxy-9(11)-estren-17(beta)-ol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung zur weiterverarbeitung |
| DE3306121A1 (de) * | 1983-02-18 | 1984-09-06 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 11ss-aryl-spirolaktone in der steroidreihe, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3461090D1 (en) * | 1983-02-18 | 1986-12-04 | Schering Ag | 11-beta-aryl-estradienes, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IL68222A (en) * | 1983-03-24 | 1987-02-27 | Yeda Res & Dev | Contraceptive compositions comprising a progesterone antagonist and a blocker of progesterone activity |
| DE3320580A1 (de) * | 1983-06-03 | 1984-12-06 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | D-homo-4,9,16-estratriene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| NO162241C (no) * | 1983-06-14 | 1989-11-29 | Roussel Uclaf | Nye, radioaktive estradienderivater merket med jod125, fremgangsmaate ved deres fremstilling og deres anvendelse vedradioimmunologisk undersoekelse og mengdebestemmelse av steroider i biologiske vaesker. |
| FR2549067B1 (fr) * | 1983-06-14 | 1985-12-27 | Roussel Uclaf | Derives estradieniques radioactifs marques au tritium, leur procede de preparation et leur application pour l'etude et le dosage radio-immunologique de steroides dans les fluides biologiques |
| FR2548192B1 (fr) * | 1983-06-20 | 1985-11-22 | Roussel Uclaf | Derives estradieniques radioactifs marques a l'iode, leur procede de preparation et leur application aux dosages radioimmunologiques |
| ES533260A0 (es) * | 1983-06-15 | 1985-02-01 | Schering Ag | Procedimiento para la preparacion de 13a-alquilgonanos |
| DE3446661A1 (de) * | 1984-12-18 | 1986-06-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 13(alpha)-alkyl-17(beta)-(3-acyloxypropyl)-gonane |
| IT1212835B (it) * | 1983-08-18 | 1989-11-30 | Lehner Ag | Derivati di acidi biliari, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche. |
| DE3337450A1 (de) * | 1983-10-12 | 1985-04-25 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Prostaglandine und antigestagene fuer den schwangerschaftsabbruch |
| AU572589B2 (en) | 1983-12-14 | 1988-05-12 | Upjohn Company, The | 11(alpha)-difluoromethyl and (e)-and (z)-11-fluoromethylene steroids |
| DE3347126A1 (de) * | 1983-12-22 | 1985-07-11 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 11ss-aryl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| FR2566779B2 (fr) * | 1984-06-29 | 1987-03-06 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives steroides substitues en 11b, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US5116830A (en) * | 1984-08-17 | 1992-05-26 | Sri International | Stereoisomerically pure 17α-ethynyl-estra-2-en-17β-ol and the 17β esters thereof, methods of preparation and uses |
| DE3438500C1 (de) * | 1984-10-18 | 1986-05-28 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung 11ß-substituierter Δ↑9↑-19-Norsteroide |
| FR2573657B1 (fr) * | 1984-11-29 | 1989-05-12 | Roussel Uclaf | Produit comprenant une substance antiprogestomimetique et une substance uterotonique |
| AU580843B2 (en) * | 1985-02-07 | 1989-02-02 | Schering Aktiengesellschaft | 11``-phenyl-gonanes, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them |
| DE3504421A1 (de) * | 1985-02-07 | 1986-08-07 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 11ss-phenyl-gonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3506785A1 (de) * | 1985-02-22 | 1986-08-28 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | 11ss-n,n-dimethylaminophenyl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| GB8513723D0 (en) * | 1985-05-31 | 1985-07-03 | Erba Farmitalia | 11-beta substituted steroids |
| DE3531903A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Schering Ag | Oxytocin und antigestagen zur einleitung der geburt bzw. zum therapeutischen abbruch der graviditaet |
| DE3533175A1 (de) * | 1985-09-13 | 1987-03-19 | Schering Ag | Antigestagene zur verschiebung der endometrialen reifung |
| FR2596395B1 (fr) * | 1986-03-26 | 1989-05-26 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides comportant un cycle spirannique en position 17, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
| FR2598421B1 (fr) * | 1986-05-06 | 1988-08-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits 19-nor ou 19-nor d-homo steroides substitues en position 11b par un radical phenyle portant un radical alkynyle, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
| ES2015047B3 (es) * | 1986-07-23 | 1990-08-01 | Akzo Nv | Nuevos derivados de 18-fenilestrano. |
| DE3625315A1 (de) * | 1986-07-25 | 1988-01-28 | Schering Ag | 11ss-(4-isopropenylphenyl)-estra-4,9-diene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4774236A (en) * | 1986-09-17 | 1988-09-27 | Research Triangle Institute | 17α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them |
| IE60780B1 (en) * | 1987-01-23 | 1994-08-10 | Akzo Nv | New 11-aryl steroid derivatives |
| US5272140A (en) * | 1987-01-23 | 1993-12-21 | Akzo N.V. | 11-aryl steroid derivatives |
| US5446178A (en) * | 1987-03-18 | 1995-08-29 | Schering Aktiengesellschaft | Process for preparing 19,11β-bridged steroids |
| DE3708942A1 (de) * | 1987-03-18 | 1988-09-29 | Schering Ag | 19,11ss-ueberbrueckte steroide, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| ATE69820T1 (de) * | 1987-04-24 | 1991-12-15 | Akzo Nv | 11-arylestranderivate und 11-arylpregnanderivate. |
| JPH085909B2 (ja) * | 1987-07-24 | 1996-01-24 | 協和醗酵工業株式会社 | Ｕｃｙ１００３誘導体 |
| FR2618783B1 (fr) * | 1987-07-30 | 1991-02-01 | Roussel Uclaf | Nouveaux 17-aryle steroides, leurs procedes et des intermediaires de preparation comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US5208227A (en) * | 1987-08-25 | 1993-05-04 | University Of Southern California | Method, compositions, and compounds for modulating brain excitability |
| US5319115A (en) * | 1987-08-25 | 1994-06-07 | Cocensys Inc. | Method for making 3α-hydroxy, 3β-substituted-pregnanes |
| EP0321010B1 (en) * | 1987-12-12 | 1993-02-03 | Akzo N.V. | New 11-arylsteroid compounds |
| JP2785023B2 (ja) * | 1987-12-30 | 1998-08-13 | ルセル―ユクラフ | １７α位置を置換された１７β―ＯＨ―１９―ノルステロイドの新誘導体、その製造方法、その薬剤としての使用及びそれを含有する製薬組成物 |
| US4954490A (en) * | 1988-06-23 | 1990-09-04 | Research Triangle Institute | 11 β-substituted progesterone analogs |
| DE3822770A1 (de) * | 1988-07-01 | 1990-01-04 | Schering Ag | 13-alkyl-11ss-phenylgonane |
| DE3832303A1 (de) * | 1988-09-20 | 1990-04-12 | Schering Ag | 11ss-phenyl-14ssh-steroide |
| FR2643638B1 (fr) * | 1989-02-24 | 1991-06-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux 19-nor steroides ayant en position 11beta une chaine carbonee comportant une fonction amide ou carbamate, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| DE3917274A1 (de) * | 1989-05-24 | 1990-11-29 | Schering Ag | 9(alpha)-hydroxy-19, 11(beta)-ueberbrueckte steroide, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3921059A1 (de) * | 1989-06-23 | 1991-01-10 | Schering Ag | 11(beta)-aryl-4-estrene, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel |
| US5276023A (en) * | 1989-08-08 | 1994-01-04 | Roussel Uclaf | 19-nor-steroid esters |
| FR2651435A1 (fr) * | 1989-09-07 | 1991-03-08 | Roussel Uclaf | Nouvelle utilisation de composes anti-progestomimetiques. |
| FR2654337B1 (fr) * | 1989-11-15 | 1994-08-05 | Roussel Uclaf | Nouvelles microspheres injectables biodegradables procede de preparation et suspensions injectables les renfermant. |
| FR2659233B1 (fr) * | 1990-03-06 | 1994-01-21 | Roussel Uclaf | Nouvelle utilisation de composes anti-progestomimetiques chez les animaux d'elevage. |
| DE4018168A1 (de) * | 1990-06-01 | 1991-12-05 | Schering Ag | Ausgangsverbindungen fuer die herstellung von 10ss-h-steroiden und ein verfahren zur herstellung dieser ausgangsverbindungen |
| US5407928A (en) * | 1990-08-15 | 1995-04-18 | Schering Aktiengesellschaft | 11β-aryl-gona-4,9-dien-3-ones |
| JPH0464052U (bg) * | 1990-10-05 | 1992-06-01 | ||
| US5439913A (en) | 1992-05-12 | 1995-08-08 | Schering Aktiengesellschaft | Contraception method using competitive progesterone antagonists and novel compounds useful therein |
| CA2100514C (en) * | 1992-07-29 | 2005-03-29 | Johannes A. M. Hamersma | 17-spiromethylene steroids |
| WO1995017192A1 (en) * | 1993-12-22 | 1995-06-29 | The Salk Institute For Biological Studies | Methods for reducing multidrug resistance |
| US5681817A (en) | 1994-02-04 | 1997-10-28 | The Medical College Of Hampton Roads | Treatment of ovarian estrogen dependent conditions |
| FR2718354B1 (fr) * | 1994-04-08 | 1996-05-03 | Roussel Uclaf | Application des composés antiglucocorticoïde pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement des manifestations liées au syndrome de sevrage des narcotiques et les compositions les renfermant. |
| DE4415590A1 (de) * | 1994-04-28 | 1995-11-02 | Schering Ag | Verfahren zur stereoselektiven Einführung einer Alkinylseitenkette an 11ß-Aryl-substituierten 13alpha-Alkylgonan-17-onen |
| US5639598A (en) * | 1994-05-19 | 1997-06-17 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Method and kit for identification of antiviral agents capable of abrogating HIV Vpr-Rip-1 binding interactions |
| US5780220A (en) * | 1994-05-19 | 1998-07-14 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods and compositions for inhibiting HIV replication |
| DE69500542T2 (de) * | 1994-05-19 | 1998-01-02 | Akzo Nobel Nv | 11,21-Bisphenyl-19-nor-pregnan Derivate |
| US5521166A (en) * | 1994-12-19 | 1996-05-28 | Ortho Pharmaceitical Corporation | Antiprogestin cyclophasic hormonal regimen |
| ZA9510926B (en) | 1994-12-23 | 1996-07-03 | Schering Ag | Compounds with progesterone-antagonistic and antiestrogenic action to be used together for female contraception |
| US5929262A (en) * | 1995-03-30 | 1999-07-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method for preparing 17α-acetoxy-11β-(4-N, N-dimethylaminophyl)-19-Norpregna-4,9-diene-3, 20-dione, intermediates useful in the method, and methods for the preparation of such intermediates |
| US5767113A (en) * | 1995-05-10 | 1998-06-16 | The Salk Institute For Biological Studies | Compounds useful for concurrently activating glucocorticoid-induced response and reducing multidrug resistance |
| IL118974A (en) * | 1995-08-17 | 2001-09-13 | Akzo Nobel Nv | History 11 - (Transformed Phenyl) - Astra - 4, 9 - Diane, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| US6900193B1 (en) * | 1996-05-01 | 2005-05-31 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Structural modification of 19-norprogesterone I: 17-α-substituted-11-β-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as new antiprogestational agents |
| HU230492B1 (hu) * | 1996-05-01 | 2016-08-29 | The Government Of The United States Of America | Új progesztációt gátló szerként használható 21-helyzetben szubsztituált progeszteron-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, alkalmazásuk |
| DE19706061A1 (de) * | 1997-02-07 | 1998-08-13 | Schering Ag | Antigestagen wirksame Steroide mit fluorierter 17alpha-Alkylkette |
| DE19745085A1 (de) * | 1997-10-11 | 1999-04-15 | Jenapharm Gmbh | 11ß-Benzaldoxim-9alpha,10alpha-epoxy-estr-4-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE19809845A1 (de) * | 1998-03-03 | 1999-09-09 | Jenapharm Gmbh | S-substituierte 11beta-Benzaldoxim-estra-4,9-dien-kohlensäurethiolester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| US6020328A (en) | 1998-03-06 | 2000-02-01 | Research Triangle Institute | 20-keto-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| WO1999059596A1 (en) * | 1998-05-15 | 1999-11-25 | The Board Of Trustees Of Leland Stanford Junior University | Glucocorticoid receptor antagonists for the treatment of dementia |
| WO1999061055A1 (en) | 1998-05-22 | 1999-12-02 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Bifunctional molecules and therapies based thereon |
| US5962444A (en) * | 1998-05-29 | 1999-10-05 | Research Triangle Institute | 17β-nitro-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| US6262042B1 (en) | 1998-05-29 | 2001-07-17 | Research Triangle Institute | 17β-amino and hydroxylamino-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| AU4701299A (en) * | 1998-06-23 | 2000-01-10 | Stuart R. Adler | Therapeutic applications of estrogenic carboxylic acids |
| US20020169205A1 (en) * | 1998-09-29 | 2002-11-14 | Krzysztof Chwalisz | Implantation rates after in vitro fertilization, and treatment of infertility and early pregnancy loss with a nitric oxide donor or substrate alone or in combination with progesterone, and a method for contraception with nitric oxide inhibitors in combination with antiprogestins or other agents |
| CN1117759C (zh) * | 1999-09-02 | 2003-08-13 | 上海中西药业股份有限公司 | 甾体化合物,其制备方法和其药物组合物及其应用 |
| US20030013694A1 (en) * | 2001-05-25 | 2003-01-16 | Jens Hoffmann | Use and compositions of antiprogestins for treatment of prostate diseases |
| FR2826004B1 (fr) | 2001-06-13 | 2008-03-28 | Aventis Pharma Sa | Procede de preparation de derives estrogenes |
| EP1285927A3 (de) | 2001-08-16 | 2005-06-29 | Schering Aktiengesellschaft | Verwendung von Glucocorticoid-Rezeptorantagonisten zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des männlichen Reproduktionssystems |
| US7326697B2 (en) | 2002-04-29 | 2008-02-05 | Corcept Therapeutics, Inc. | Methods for increasing the therapeutic response to electroconvulsive therapy |
| DE10221034A1 (de) * | 2002-05-03 | 2003-11-20 | Schering Ag | 17alpha-Fluoralkyl-11ß-benzaldoxim-Steroide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Steroide enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| US7250408B2 (en) | 2002-12-16 | 2007-07-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Glucocorticoid receptor antagonists for prophylaxis and therapy of glucocorticoid-mediated hypogonadism, of sexual dysfunction and/or infertility |
| FR2850022B1 (fr) * | 2003-01-22 | 2006-09-08 | Centre Nat Rech Scient | Nouvelle utilisation de la mifepristone et de ses derives comme modulateurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog et ses applications |
| JP2006519255A (ja) * | 2003-02-28 | 2006-08-24 | アメリカ合衆国 | １７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンの製造方法、その中間体及びそのような中間体の製造方法 |
| CA2529847A1 (en) * | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Viral Genomix, Inc. | Antiviral compositions and methods of using the same |
| CN103259027A (zh) | 2005-04-28 | 2013-08-21 | 普罗透斯数字保健公司 | 药物信息系统 |
| US20070105828A1 (en) * | 2005-08-19 | 2007-05-10 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Novel polymorph form M of mifepristone and process for its preparation |
| EP1945240B1 (en) | 2005-09-16 | 2016-12-28 | Raptor Pharmaceutical Inc | Compositions comprising receptor-associated protein (rap) variants specific for cr-containing proteins and uses thereof |
| JP4382735B2 (ja) | 2005-10-06 | 2009-12-16 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 神経因性疼痛治療剤 |
| DE102005059222B4 (de) * | 2005-12-08 | 2007-10-11 | Bayer Schering Pharma Ag | 11ß-Benzaldoximderivate von D-Homoestra-4,9-dien-3-onen |
| CN101426806B (zh) * | 2006-02-17 | 2012-02-01 | 詹森药业有限公司 | 作为选择性黄体酮受体调节剂的氧杂-甾族衍生物 |
| US20070270393A1 (en) * | 2006-02-17 | 2007-11-22 | Theresa Buckley | Methods and compositions for modulation of sleep cycle |
| DE102006018888A1 (de) * | 2006-04-18 | 2007-10-25 | Bayer Schering Pharma Ag | Verfahren zur Herstellung von 4-[17beta-Methoxy-17alpha-methoxymethyl-3-oxoestra-4,9-dien-11beta-yl]benzaldehyd-(E)-oxims (Asoprisnil) |
| WO2008039482A2 (en) * | 2006-09-26 | 2008-04-03 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for cancer prevention and treatment |
| US9517240B2 (en) | 2006-09-26 | 2016-12-13 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for cancer prevention and treatment |
| SI3263112T1 (sl) | 2006-10-24 | 2020-10-30 | Allergan Pharmaceuticals International Limited | Sestavki in metode za zaviranje endometrijskih proliferacij |
| WO2008088935A2 (en) * | 2007-01-17 | 2008-07-24 | Repros Therapeutics Inc. | Pharmaceutically acceptable salts of 11- (4-aminophenyl) -19-n0rpregna-4,9 (10) -diene-3, 20-dione derivatives |
| HU228636B1 (en) * | 2007-06-27 | 2013-04-29 | Richter Gedeon Nyrt | Industrial method for the synthesis of 17-acetoxy-11betha-4[-(dimethylamino)-phenyl]-21-methoxy-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dione and the key intermediates of the process |
| TWI539953B (zh) | 2008-04-28 | 2016-07-01 | 瑞波若斯治療學公司 | 用於治療乳癌之組成物和方法 |
| CA2969926C (en) | 2009-02-20 | 2018-05-15 | 2-Bbb Medicines B.V. | Glutathione-based drug delivery system |
| EP2427178B1 (en) | 2009-05-06 | 2023-01-04 | Laboratory Skin Care, Inc. | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
| DE102009034362A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034368A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylenphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034367A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034366A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-methylenoxyalkylenaryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034525A1 (de) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034526A1 (de) | 2009-07-21 | 2011-02-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-ethinylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102010007719A1 (de) | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesteronrezeptorantagonisten |
| DE102010007722A1 (de) | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesteronrezeptorantagonisten |
| CN107260746A (zh) | 2010-03-22 | 2017-10-20 | 利普生物药剂公司 | 用于抗孕酮的非毒性递送的组合物和方法 |
| EP2576582B1 (en) | 2010-05-26 | 2019-09-18 | Corcept Therapeutics, Inc. | Treatment of muscular dystrophy |
| DE102011004899A1 (de) | 2011-03-01 | 2012-09-06 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| US20130029953A1 (en) * | 2011-07-28 | 2013-01-31 | Klaus Nickisch | Progesterone antagonists |
| EP2868320A1 (en) | 2013-11-03 | 2015-05-06 | Flamina Holding AG | A composition or group of compositions for the treatment of human cells |
| WO2016140867A1 (en) | 2015-03-02 | 2016-09-09 | Corcept Therapeutics, Inc. | Use of glucocorticoid receptor antagonist and somatostatin analogues to treat acth-secreting tumors |
| KR102495223B1 (ko) | 2015-03-30 | 2023-02-01 | 코어셉트 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 | 부신기능부전을 치료하기 위한 글루코코르티코이드와 조합된 글루코코르티코이드 수용체 길항제의 용도 |
| EP3417863A1 (en) | 2015-05-18 | 2018-12-26 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Selective progesterone receptor modulator (sprm) for use in the treatment of heavy menstrual bleeding |
| KR20180052120A (ko) | 2015-08-13 | 2018-05-17 | 코어셉트 쎄라퓨틱스, 잉크. | Acth-의존성 쿠싱 증후군을 감별 진단하는 방법 |
| AU2016379417B2 (en) | 2015-12-23 | 2020-09-24 | Oric Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of glucocorticoid receptor |
| CA3009522A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-29 | Oric Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of glucocorticoid receptor |
| WO2017112904A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-29 | Oric Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of glucocorticoid receptor |
| AU2017210156B2 (en) | 2016-01-19 | 2021-10-28 | Corcept Therapeutics, Inc. | Differential diagnosis of Ectopic Cushing's Syndrome |
| EP3214092A1 (en) | 2016-03-04 | 2017-09-06 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Prodrugs of the selective progesterone receptor modulator (sprm) (11.beta.,17.beta.)-17-hydroxy-11-[4-(methylsulphonyl)phenyl]-17-(pentafluoroethyl)estra-4,9-dien-3-one |
| MX2019004030A (es) * | 2016-10-07 | 2019-09-16 | Oric Pharmaceuticals Inc | Inhibidores del receptor de glucocorticoides. |
| EP3541394A1 (en) * | 2016-11-17 | 2019-09-25 | Cytoo | Skeletal muscle hypertrophy inducers |
| US10413540B2 (en) | 2017-03-31 | 2019-09-17 | Corcept Therapeutics, Inc. | Glucocorticoid receptor modulators to treat cervical cancer |
| WO2018236749A2 (en) | 2017-06-20 | 2018-12-27 | Corcept Therapeutics, Inc. | METHODS OF TREATING NEURO-EPITHELIAL TUMORS USING GLUCOCORTICOID RECEPTOR SELECTIVE MODULATORS |
| CN108070016B (zh) * | 2017-12-29 | 2020-07-07 | 广西万德药业有限公司 | 甾体环氧异构体的循环利用方法 |
| MX2022004487A (es) | 2019-10-16 | 2022-05-06 | Corcept Therapeutics Inc | Metodo para normalizar el indice de neutrofilos a linfocitos en pacientes con cancer con un antagonista del receptor de glucocorticoide selectivo. |
| WO2021127376A1 (en) | 2019-12-21 | 2021-06-24 | Corcept Therapeutics Incorporated | Treatment of, and differential diagnosis between, acth-dependent cushing's syndrome and acth-independent cushing's syndrome |
| EP4263807A2 (en) | 2020-12-18 | 2023-10-25 | Instil Bio (Uk) Limited | Processing of tumor infiltrating lymphocytes |
| KR20220149828A (ko) | 2021-04-30 | 2022-11-09 | 삼성전자주식회사 | 반도체 소자 |
| WO2023000135A1 (en) * | 2021-07-19 | 2023-01-26 | Context Biopharma Inc. | Processes of making onapristone and intermediates thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3190796A (en) * | 1963-04-25 | 1965-06-22 | Upjohn Co | Process for inhibiting the growth of micrococcus agilis with 11beta-hydroxy-11-(2-pyridylmethyl)-pregnane-3, 20-dione |
| FR2377417A1 (fr) * | 1977-01-13 | 1978-08-11 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives steroides substitues en 11b, ainsi que leur procede de preparation |
| FR2377418A1 (fr) * | 1977-01-13 | 1978-08-11 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives steroides 4,9-dieniques 11b-substitues, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US4197296A (en) * | 1977-03-23 | 1980-04-08 | Glaxo Group Limited | Androstanes |
| ZA8231B (en) * | 1981-01-09 | 1982-11-24 | Roussel Uclaf | New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained |
-
1981
- 1981-01-05 ZA ZA8231A patent/ZA8231B/xx unknown
- 1981-01-09 FR FR8100272A patent/FR2497807A1/fr active Granted
- 1981-12-17 HU HU813808A patent/HU185158B/hu unknown
-
1982
- 1982-01-07 FI FI820042A patent/FI77872C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-01-07 JP JP57000638A patent/JPS57168000A/ja active Granted
- 1982-01-08 CA CA000393808A patent/CA1193246A/fr not_active Expired
- 1982-01-08 ES ES508588A patent/ES8305786A1/es not_active Expired
- 1982-01-08 SU SU823378150A patent/SU1447289A3/ru active
- 1982-01-08 PT PT74263A patent/PT74263A/pt unknown
- 1982-01-08 US US06/338,077 patent/US4386085A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-01-08 DE DE1999175073 patent/DE19975073I2/de active Active
- 1982-01-08 DK DK004082A patent/DK166680B1/da active
- 1982-01-08 AU AU79296/82A patent/AU550334B2/en not_active Ceased
- 1982-01-08 DE DE8282400025T patent/DE3262580D1/de not_active Expired
- 1982-01-08 EP EP82400025A patent/EP0057115B1/fr not_active Expired
- 1982-01-11 IE IE44/82A patent/IE52595B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-06-10 US US06/386,967 patent/US4447424A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-06-11 KR KR8202614A patent/KR870001936B1/ko active
- 1982-11-29 ES ES517764A patent/ES517764A0/es active Granted
-
1984
- 1984-05-25 US US06/614,440 patent/US4519946A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-01-22 US US06/693,682 patent/US4634695A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-12 AU AU51236/85A patent/AU579211B2/en not_active Ceased
-
1987
- 1987-05-21 SG SG459/87A patent/SG45987G/en unknown
-
1989
- 1989-03-20 JP JP1066488A patent/JPH01279897A/ja active Granted
-
1993
- 1993-07-31 GE GEAP19931370A patent/GEP19960479B/en unknown
- 1993-09-16 LT LTRP982A patent/LT2618B/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-02-22 BG BG098505A patent/BG60768B2/bg unknown
- 1994-08-08 MD MD94-0265A patent/MD207C2/ro active IP Right Grant
-
2000
- 2000-02-01 NL NL300001C patent/NL300001I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG60768B2 (bg) | Производни на заместени стероиди в 11 бета,метод за получаването им,приложението им като лекарствени средства и състави,които ги съдържат | |
| EP0422100B1 (en) | 11 beta-substituted progesterone analogs | |
| JP4260886B2 (ja) | 新規の抗プロゲステロンとしての２１―置換プロゲステロン誘導体 | |
| KR960001529B1 (ko) | 11베타 위치에 알킨일기를 갖는 페닐기에 의해 치환된 19-노르 또는 19-노르 d-호모스테로이드 생성물의 제조방법 | |
| FI85274B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11 -(4-isopropenylfenyl) estra-4,9-diener. | |
| FI113657B (fi) | Menetelmä uusien 11beeta-bentsaldoksiimi-estra-4,9-dieeni-johdannaisten valmistamiseksi käytettäväksi farmaseuttisissa koostumuksissa | |
| FI85377B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 13-alkyl-11 -fenylgonaner. | |
| JP2652007B2 (ja) | 位置１７にスピロ環を有する新規なステロイドの製造用中間体 | |
| JP2794297B2 (ja) | １７位置に３、４又は６員のスピロ環を含有する新規のステロイド、その製造方法、その製造用中間体、その薬剤としての使用及びそれを含有する製薬組成物 | |
| IE54748B1 (en) | Steroid compounds | |
| US4861763A (en) | 17 α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and their progestational use | |
| HU196825B (en) | Process for producing 10-substituted steroids and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| HU210532A9 (en) | 19,11beta-bridged steroides, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2768707B2 (ja) | 新規の１１−アリールステロイド化合物 | |
| EP2033965A2 (en) | 17-alpha-substituted-11-beta-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as antiprogestational agents | |
| US5576310A (en) | 11-benzaldoxime-17β-methoxy-17α-methoxymethyl-estrasdiene derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing such compounds | |
| FI112948B (fi) | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 11beta-bentsaldoksiimi-17beta-metoksi-17alpha-metoksimetyyli-estra-4,9-dieeni-johdannaisten valmistamiseksi | |
| US5132299A (en) | 11β-phenyl-4,9,15-estratrienes, their manufacture and pharmaceutical preparations containing same | |
| HU209949B (en) | Process for the production of 11beta-4-estrene-derivatives and pharmaceutical compositions containing them |