JP2768707B2 - 新規の１１−アリールステロイド化合物 - Google Patents
新規の１１−アリールステロイド化合物Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は新規の11−アリールステロイド化合物と、上
記化合物の調製方法と、活性成分としてこれらの誘導体
を包含する医薬調製剤とに関する。
記化合物の調製方法と、活性成分としてこれらの誘導体
を包含する医薬調製剤とに関する。
抗プロゲスチンは、中でもプロゲステロン受容体に対
する親和力を示す物質を包含するものであり、このよう
な物質はプロゲステロンの作用を発揮させないか、もし
くは相当に低減された程度で発揮させる。プロゲステロ
ンは、中でも子宮内膜への受精卵の着床に関与する。子
宮細胞の受容体部位を抗プロゲスチンで防ぐことにより
着床を阻止することができると考えられるが、その結果
として妊娠は極く初期に終了され得る。抗プロゲスチン
はさらに、プロゲステロン合成阻害剤を包含する。抗プ
ロゲスチンは、U.K.出願第GB2175905号およびPCT出願第
WO87/05908に記載されている。
する親和力を示す物質を包含するものであり、このよう
な物質はプロゲステロンの作用を発揮させないか、もし
くは相当に低減された程度で発揮させる。プロゲステロ
ンは、中でも子宮内膜への受精卵の着床に関与する。子
宮細胞の受容体部位を抗プロゲスチンで防ぐことにより
着床を阻止することができると考えられるが、その結果
として妊娠は極く初期に終了され得る。抗プロゲスチン
はさらに、プロゲステロン合成阻害剤を包含する。抗プ
ロゲスチンは、U.K.出願第GB2175905号およびPCT出願第
WO87/05908に記載されている。
しかしながら、望ましい抗プロゲスチン活性に加え
て、このような抗プロゲスチンはまた、これらの物質が
妊娠終了剤として、子宮内膜症に対する薬剤として、ま
たは乳癌、子宮内膜癌および膣癌といったようなステロ
イドホルモン依存性癌に対する薬剤として用いられる場
合は、望ましくない抗グルココルチコイド活性を示すと
いうことが明らかにされている。
て、このような抗プロゲスチンはまた、これらの物質が
妊娠終了剤として、子宮内膜症に対する薬剤として、ま
たは乳癌、子宮内膜癌および膣癌といったようなステロ
イドホルモン依存性癌に対する薬剤として用いられる場
合は、望ましくない抗グルココルチコイド活性を示すと
いうことが明らかにされている。
新群化合物は、目下、強い抗プロゲスチン活性を有
し、また弱い抗グルココルチコイド活性を有するかもし
くは該活性を示さない、ということが分かっている。
し、また弱い抗グルココルチコイド活性を有するかもし
くは該活性を示さない、ということが分かっている。
したがって、本発明は、次の一般式 （式中、R1は置換基として を有するアリール基（式中、ＸおよびＹのそれぞれは独
立に水素原子または（１−4C）ヒドロカルビル基又は共
に窒素元素とともに３−７員環を形成する（２−6C）ヒ
ドロカルビル基を示す）を示し、R2は水素、ヒドロキシ
ル，アシルオキシもしくはアルコキシ基、または１−８
個の炭素原子を含有する飽和もしくは不飽和ヒドロカル
ビル基を示すが、該ヒドロカルビル基は少なくとも１個
のヒドロキシル，オキソ，アジド，シアノおよび／また
はハロゲン基を有し、R3はヒドロキシル，アシルオキシ
もしくはアルコキシ基、または任意にヒドロキシル，ア
ルコキシ，アシルオキシもしくはハロゲン基により置換
されていてもよいアシル基を示し、又は、R2とR3はとも
に環系を形成し（ただし、R3がヒドロキシル基の場合、
R2は水素もしくはヒドロキシル基でない）、R4はメチル
基もしくはエチル基を示し、またダッシュ（…）および
楔型（）線はそれぞれαおよびβ結合を示す） にて表わされることを特徴とする上記ステロイドに関す
る。
立に水素原子または（１−4C）ヒドロカルビル基又は共
に窒素元素とともに３−７員環を形成する（２−6C）ヒ
ドロカルビル基を示す）を示し、R2は水素、ヒドロキシ
ル，アシルオキシもしくはアルコキシ基、または１−８
個の炭素原子を含有する飽和もしくは不飽和ヒドロカル
ビル基を示すが、該ヒドロカルビル基は少なくとも１個
のヒドロキシル，オキソ，アジド，シアノおよび／また
はハロゲン基を有し、R3はヒドロキシル，アシルオキシ
もしくはアルコキシ基、または任意にヒドロキシル，ア
ルコキシ，アシルオキシもしくはハロゲン基により置換
されていてもよいアシル基を示し、又は、R2とR3はとも
に環系を形成し（ただし、R3がヒドロキシル基の場合、
R2は水素もしくはヒドロキシル基でない）、R4はメチル
基もしくはエチル基を示し、またダッシュ（…）および
楔型（）線はそれぞれαおよびβ結合を示す） にて表わされることを特徴とする上記ステロイドに関す
る。
R1のアリール基は、例えばベンゼン，ビフェニル，ナ
フタレン，アントラセンもしくはフェナントレンから誘
導される可能性がある。フェニル基が最も好ましい。フ
ェニル基の場合、その置換基はメタまたはパラ部位であ
るのが好ましい。
フタレン，アントラセンもしくはフェナントレンから誘
導される可能性がある。フェニル基が最も好ましい。フ
ェニル基の場合、その置換基はメタまたはパラ部位であ
るのが好ましい。
アリール基における置換は、次の一般式 （式中、（１−4C）ヒドロカルビル基であるＸおよびＹ
は、中でもメチル，エチル，ビニル，エチニル，プロピ
ル,2−プロペニル，アレニル,1−プロピニル，ブチルお
よびそれらの有枝類似体である。ＸとＹがともに（２−
６）ヒドロカルビル基を形成する場合、そのヒドロカル
ビル基は飽和もしくは不飽和である可能性があり、その
ヒドロカルビル基は４または５個の炭素原子を包含する
のが好ましい。ＸおよびＹは１−３個の炭素原子を包含
する飽和アルキル基であるのが好ましく、メチル基であ
ればさらに好ましい。
は、中でもメチル，エチル，ビニル，エチニル，プロピ
ル,2−プロペニル，アレニル,1−プロピニル，ブチルお
よびそれらの有枝類似体である。ＸとＹがともに（２−
６）ヒドロカルビル基を形成する場合、そのヒドロカル
ビル基は飽和もしくは不飽和である可能性があり、その
ヒドロカルビル基は４または５個の炭素原子を包含する
のが好ましい。ＸおよびＹは１−３個の炭素原子を包含
する飽和アルキル基であるのが好ましく、メチル基であ
ればさらに好ましい。
少なくとも１個のヒドロキシル，オキソ，アジド，シ
アノおよび／またはハロゲン基を有する（１−8C）ヒド
ロカルビル基R2は、中でも、３−ヒドロキシ−１−プロ
ピニル,3−ヒドロキシ−１−プロペニル，クロロエチニ
ル，プロモエチニル,3−ヒドロキシプロピルおよびメチ
ルオキシメチルである可能性がある。アシルオキシ基R2
およびR3は、酢酸，プロピオン酸，酪酸，トリメチル酢
酸，フェニル酢酸，シクロペンチルプロピオン酸，フェ
ニルプロピオン酸，吉草酸，カプロン酸，ペラルゴン
酸，ラウリン酸，パルミチン酸，安息香酸およびコハク
酸といったような、１−18個の炭素原子を包含する有機
カルボン酸から誘導されるのが好ましい。
アノおよび／またはハロゲン基を有する（１−8C）ヒド
ロカルビル基R2は、中でも、３−ヒドロキシ−１−プロ
ピニル,3−ヒドロキシ−１−プロペニル，クロロエチニ
ル，プロモエチニル,3−ヒドロキシプロピルおよびメチ
ルオキシメチルである可能性がある。アシルオキシ基R2
およびR3は、酢酸，プロピオン酸，酪酸，トリメチル酢
酸，フェニル酢酸，シクロペンチルプロピオン酸，フェ
ニルプロピオン酸，吉草酸，カプロン酸，ペラルゴン
酸，ラウリン酸，パルミチン酸，安息香酸およびコハク
酸といったような、１−18個の炭素原子を包含する有機
カルボン酸から誘導されるのが好ましい。
用語に関しては、R2およびR3の定義の際のアルコキシ
基は、例えばメトキシ，エトキシ，シクロペンチルオキ
シ、ベンジオキシおよびテトラヒドロピラニルオキシと
いったような、１−12個の炭素原子を包含する不置換ま
たは置換アルコキシ基を意味することが好ましい。
基は、例えばメトキシ，エトキシ，シクロペンチルオキ
シ、ベンジオキシおよびテトラヒドロピラニルオキシと
いったような、１−12個の炭素原子を包含する不置換ま
たは置換アルコキシ基を意味することが好ましい。
ヒドロキシ，アルコキシ，アシルオキシもしくはハロ
ゲン基により任意に置換される該アシル基R3は、上記の
ような、１−18個の炭素原子を包含する有機カルボン酸
から誘導されるのが好ましい。好適置換アシル基の例と
しては、ヒドロキシアセチル，フルオロアセチル，クロ
ロアセチルおよびプロピオニルオキシアセチル等が挙げ
られる。
ゲン基により任意に置換される該アシル基R3は、上記の
ような、１−18個の炭素原子を包含する有機カルボン酸
から誘導されるのが好ましい。好適置換アシル基の例と
しては、ヒドロキシアセチル，フルオロアセチル，クロ
ロアセチルおよびプロピオニルオキシアセチル等が挙げ
られる。
R2とR3がともに環系を表わす場合、ヘテロ環式５−ま
たは６−環系であるのが好ましく、その環は、環の一部
を形成する酸素原子によりステロイドの骨格の17位置と
結合する。
たは６−環系であるのが好ましく、その環は、環の一部
を形成する酸素原子によりステロイドの骨格の17位置と
結合する。
次のヘテロ環式環系 （式中、＊印の炭素原子は、ステロイド骨格の17位置で
の炭素原子を示している）であるのが最も好ましい。
の炭素原子を示している）であるのが最も好ましい。
R2とR3がともに環系を形成しない場合、R2に関して
は、少なくとも１個のヒドロキシルもしくはオキソ基に
より置換され、１−４個の炭素原子を包含する飽和また
は不飽和アルキル基であることが最も好ましく、R3に関
しては、ヒドロキシル基、（１−6C）アシルオキシまた
は（１−6C）アルコキシ基であるのが最も好ましい。そ
の際、R2は１−４個の炭素原子を包含する不飽和アルキ
ル基であり、１または２個のヒドロキシル基を有するの
がさらに好ましい。
は、少なくとも１個のヒドロキシルもしくはオキソ基に
より置換され、１−４個の炭素原子を包含する飽和また
は不飽和アルキル基であることが最も好ましく、R3に関
しては、ヒドロキシル基、（１−6C）アシルオキシまた
は（１−6C）アルコキシ基であるのが最も好ましい。そ
の際、R2は１−４個の炭素原子を包含する不飽和アルキ
ル基であり、１または２個のヒドロキシル基を有するの
がさらに好ましい。
本発明または、活性成分として本発明に記載の化合物
を１つ以上包含する医薬物調製剤に関する。該新規化合
物は、錠剤，丸剤，糖衣剤の形で、もしくは他の正常な
投薬型式で薬剤補助物質を併用して、通常の方法で経口
的、経膣的もしくは非経口的に投与される可能性があ
る。該投薬型式は、公知のガレン法で調製することがで
きる。
を１つ以上包含する医薬物調製剤に関する。該新規化合
物は、錠剤，丸剤，糖衣剤の形で、もしくは他の正常な
投薬型式で薬剤補助物質を併用して、通常の方法で経口
的、経膣的もしくは非経口的に投与される可能性があ
る。該投薬型式は、公知のガレン法で調製することがで
きる。
本発明記載の化合物は、７β−メチル−3,17−ジオキ
ソアンドロスト−４−エン−19−アール、もしくは等価
の７β−R4化合物から出発して調製することができる。
ソアンドロスト−４−エン−19−アール、もしくは等価
の７β−R4化合物から出発して調製することができる。
上記化合物は、対応する７α−メチル化合物を、Rece
uil des Traveaux Chimiques des Pays−Bas105（198
6）,111−115記載の通り17β−ヒドロキシ−７α−メチ
ル−19−ノル−17α−プレグン−５（10）−エン−20−
イン−３−オンに転換する方法にならって、17β−ヒド
ロキシ−７β−メチル−17α−R2−エステル−５（10）
−エン−３−オンもしくは等価の７β−R4化合物に転換
される。例えば対応する▲4,▲９−ジエンに対してフェ
ニルトリメチルアンモニウムトリブロイおよびピリジン
を用いて臭素処理および脱水素臭素処理後、上記化合物
は、▲５（10），▲９（11）−３−ケタールにケタール
化される。ケタール基は次の一般式で表わされる。
uil des Traveaux Chimiques des Pays−Bas105（198
6）,111−115記載の通り17β−ヒドロキシ−７α−メチ
ル−19−ノル−17α−プレグン−５（10）−エン−20−
イン−３−オンに転換する方法にならって、17β−ヒド
ロキシ−７β−メチル−17α−R2−エステル−５（10）
−エン−３−オンもしくは等価の７β−R4化合物に転換
される。例えば対応する▲4,▲９−ジエンに対してフェ
ニルトリメチルアンモニウムトリブロイおよびピリジン
を用いて臭素処理および脱水素臭素処理後、上記化合物
は、▲５（10），▲９（11）−３−ケタールにケタール
化される。ケタール基は次の一般式で表わされる。
（式中、R5およびR6は１−４個の炭素原子を包含するア
ルキル基を現わしており、もしくはR5およびR6はともに
２−５個の炭素原子を包含するアルキレン基を形成し、
また＊はステロイド骨格の３位置の炭素原子を特記す
る。ケタール化は触媒としての酸の存在下でR5OHアルコ
ールにおいて実施されるが、この場合、R6はR5と同一で
ある。その反応がジォールの存在下で実施される場合、
ケタールは、R5およびR6がともにアルキレン基を形成す
るものが得られる。
ルキル基を現わしており、もしくはR5およびR6はともに
２−５個の炭素原子を包含するアルキレン基を形成し、
また＊はステロイド骨格の３位置の炭素原子を特記す
る。ケタール化は触媒としての酸の存在下でR5OHアルコ
ールにおいて実施されるが、この場合、R6はR5と同一で
ある。その反応がジォールの存在下で実施される場合、
ケタールは、R5およびR6がともにアルキレン基を形成す
るものが得られる。
上記３−ケタール化合物から出発して、11位置の基
は、次いで、ステロイド骨格に付加的に導入され得る。
は、次いで、ステロイド骨格に付加的に導入され得る。
したがって、例えばCH2Cl2およびNaHCO3中でｍ−クロ
ロ過安息香酸を用いた▲５（10）二重結合のエポキシ化
後、R1基は、例えばテトラヒドロフラン中CuClの存在下
で、R1MgBrのようなR1を包含するR1−金属−Ｘ化合物
（ここでＸはハロゲン原子）との、もしくはR1Li化合物
との反応により、５位置のOH基の形成及び９（11）から
９（10）に二重結合を再整列と同時に導入させることが
可能である。R1の導入後、脱水および加水分解は直ちに
行われる可能性があり（例えば75℃で80％酢酸中、もし
くはアセトン溶解2NHCl中で）、その場合、17α−R2お
よび17β−OHを包含する化合物が得られる。
ロ過安息香酸を用いた▲５（10）二重結合のエポキシ化
後、R1基は、例えばテトラヒドロフラン中CuClの存在下
で、R1MgBrのようなR1を包含するR1−金属−Ｘ化合物
（ここでＸはハロゲン原子）との、もしくはR1Li化合物
との反応により、５位置のOH基の形成及び９（11）から
９（10）に二重結合を再整列と同時に導入させることが
可能である。R1の導入後、脱水および加水分解は直ちに
行われる可能性があり（例えば75℃で80％酢酸中、もし
くはアセトン溶解2NHCl中で）、その場合、17α−R2お
よび17β−OHを包含する化合物が得られる。
R2またはR3がOH基を示す場合は、上記基は、R2基導入
前または後に、もしくは脱水および加水分解後に、それ
自体公知の方法によりエステル化またはエーテル化され
てもよい。
前または後に、もしくは脱水および加水分解後に、それ
自体公知の方法によりエステル化またはエーテル化され
てもよい。
R2およびR3がともに環系を形成する化合物の調製に関
しては、R2が酸素包含基でありその酸素原子が加水分解
可能基により保護されることを除き、その調製方法は既
述の方法に類似して進行する。17αに関するこの変形に
従って用いられる基は、アルキル，アルケニルもしくは
アルキニルエーテルが好ましい。末端にテトラヒドロピ
ラニル基を有する基が最も好ましい。R1基導入後、17α
で導入された基に任意に認められる不飽和結合が還元さ
れてもよい。続いて、脱水および加水分解が行われ、同
時に17α置換基の保護基が開裂して17β−OH,17α−R2
を化合物を形成する。17αに導入される基の一部が開裂
される段階で、好ましくはエーテル基が、さらに好まし
くはテトラヒドロピラニル基が開裂して、末端ヒドロキ
シル基を有するアルキル，アルケニルもしくはアルキニ
ル基を形成する。この基は、それ自体公知の工程により
17β−OH基により最終的に環化される。一般式による化
合物の調製に関しては、出発点は３−メトキシ−７β−
R5−18−（１−3C）−アルキルエストラ−1,3,5−トリ
エン−17β−オールである可能性がある。Birch還元
（▲２・▲５（10）を生じる）、Oppenauer酸化（17−
ケトを生じる）および弱酸との反応（３−ケト，▲
５（10）を生じる）後、７α−CH3が７β−R4に置換さ
れ、13−CH3が13−（２−4C）アルキルに置換された、
上記Receuilの論文の化合物11に開示して示された通り
の一般式で表わされる化合物が得られる。
しては、R2が酸素包含基でありその酸素原子が加水分解
可能基により保護されることを除き、その調製方法は既
述の方法に類似して進行する。17αに関するこの変形に
従って用いられる基は、アルキル，アルケニルもしくは
アルキニルエーテルが好ましい。末端にテトラヒドロピ
ラニル基を有する基が最も好ましい。R1基導入後、17α
で導入された基に任意に認められる不飽和結合が還元さ
れてもよい。続いて、脱水および加水分解が行われ、同
時に17α置換基の保護基が開裂して17β−OH,17α−R2
を化合物を形成する。17αに導入される基の一部が開裂
される段階で、好ましくはエーテル基が、さらに好まし
くはテトラヒドロピラニル基が開裂して、末端ヒドロキ
シル基を有するアルキル，アルケニルもしくはアルキニ
ル基を形成する。この基は、それ自体公知の工程により
17β−OH基により最終的に環化される。一般式による化
合物の調製に関しては、出発点は３−メトキシ−７β−
R5−18−（１−3C）−アルキルエストラ−1,3,5−トリ
エン−17β−オールである可能性がある。Birch還元
（▲２・▲５（10）を生じる）、Oppenauer酸化（17−
ケトを生じる）および弱酸との反応（３−ケト，▲
５（10）を生じる）後、７α−CH3が７β−R4に置換さ
れ、13−CH3が13−（２−4C）アルキルに置換された、
上記Receuilの論文の化合物11に開示して示された通り
の一般式で表わされる化合物が得られる。
本発明記載の化合物の調製に関するいま一つの方法
は、R1基が11位置に先ず導入され、続いて機能基が17に
組み込まれる、という方法である。上記の通り３−ケタ
ールにケタール化後、７α−CH3が７β−R4に置換され
ていることを条件に、Receuilの論文の一般式11で表わ
される化合物から出発して、17−ケト基が、例えば水素
化ホウ素ナトリウムによる還元により、ヒドロキシル基
に対して保護される。脱ケタノール化、臭素処理、脱水
臭素処理、３−ケト基のケタール化およびエポキシ化
後、R1基は11位置に導入される。続いて、17−ケト基は
酸化により再形成され、その後、それ自体公知の方法式
で、上記の通り、望ましい基が17αおよび17βに導入さ
れる。最後に、脱水および加水分解を行う必要がある。
は、R1基が11位置に先ず導入され、続いて機能基が17に
組み込まれる、という方法である。上記の通り３−ケタ
ールにケタール化後、７α−CH3が７β−R4に置換され
ていることを条件に、Receuilの論文の一般式11で表わ
される化合物から出発して、17−ケト基が、例えば水素
化ホウ素ナトリウムによる還元により、ヒドロキシル基
に対して保護される。脱ケタノール化、臭素処理、脱水
臭素処理、３−ケト基のケタール化およびエポキシ化
後、R1基は11位置に導入される。続いて、17−ケト基は
酸化により再形成され、その後、それ自体公知の方法式
で、上記の通り、望ましい基が17αおよび17βに導入さ
れる。最後に、脱水および加水分解を行う必要がある。
本発明による化合物は、次の一般式 （式中、R1,R2,R3,R4,R5およびR6は既述のものと同じ意
味を有するが、但し、R2及び／またはR3が酸素含有基を
表わす場合、R2および／またはR3はまた酸素原子が加水
分解可能基により保護された酸素含有基であることがで
きる）にて表わされる化合物が、加水分解され脱水され
て、本発明による化合物を形成する、という場合に得ら
れる。脱水および加水分解は一段階で行われるのが好ま
しい。上記段階が行なわれる温度は一般に10−90℃であ
り、反応時間は通常15分から４時間である。脱水／加水
分解段階は、公知の方式で、例えば酢酸や、アセトンに
溶解したHClといったような公知の作用薬を用いて行な
われる。
味を有するが、但し、R2及び／またはR3が酸素含有基を
表わす場合、R2および／またはR3はまた酸素原子が加水
分解可能基により保護された酸素含有基であることがで
きる）にて表わされる化合物が、加水分解され脱水され
て、本発明による化合物を形成する、という場合に得ら
れる。脱水および加水分解は一段階で行われるのが好ま
しい。上記段階が行なわれる温度は一般に10−90℃であ
り、反応時間は通常15分から４時間である。脱水／加水
分解段階は、公知の方式で、例えば酢酸や、アセトンに
溶解したHClといったような公知の作用薬を用いて行な
われる。
次に実施例により本発明をさらに詳しく述べる。
実施例１ a. 水素化ホウ素ナトリウム13.7gをメタノール130mlと
1M水酸化ナトリウム18.5mlの混合液中に含有する溶液
を、室温でテトラヒドロフラン150ml中に７β−メチル
エステル−５（10）−エン−3,17−ジオン−3,3−ジメ
チルアセタールを含有する溶液とメタノール70ml＋1M水
酸化ナトリウム溶液20mlの混合液に滴下添加した。該反
応混合液を室温で３時間撹拌後、０℃に冷却し、＜＋30
℃の温度でアセトン75mlを注意深く滴下添加した。次い
でその反応混合液を水800mlに注いだ。二塩化メチレン
で抽出した有機層を水洗して中性とし、硫酸ナトリウム
で乾燥して濾過し、蒸発、真空乾燥した。産物:60gの粗
製17β−ヒドロキシ−７β−メチルエステル−５（10）
−エン−３−オン−3,3−ジメチルアセタール。
1M水酸化ナトリウム18.5mlの混合液中に含有する溶液
を、室温でテトラヒドロフラン150ml中に７β−メチル
エステル−５（10）−エン−3,17−ジオン−3,3−ジメ
チルアセタールを含有する溶液とメタノール70ml＋1M水
酸化ナトリウム溶液20mlの混合液に滴下添加した。該反
応混合液を室温で３時間撹拌後、０℃に冷却し、＜＋30
℃の温度でアセトン75mlを注意深く滴下添加した。次い
でその反応混合液を水800mlに注いだ。二塩化メチレン
で抽出した有機層を水洗して中性とし、硫酸ナトリウム
で乾燥して濾過し、蒸発、真空乾燥した。産物:60gの粗
製17β−ヒドロキシ−７β−メチルエステル−５（10）
−エン−３−オン−3,3−ジメチルアセタール。
b. 段階1aの産物30gをテトラヒドロフラン150mlとメタ
ノール100mlの混合液に溶解した。水50ml＋メタノール5
0ml中に二水和シュウ酸10gを溶解した溶液を添加後、室
温で1 1/2時間撹拌した。次いでその反応混合液を水６
中に炭酸水素ナトリウム20gを溶解した溶液中に注い
だ。二塩化メチレンで抽出した有機層を水洗し、硫酸ナ
トリウムで乾燥して蒸発、真空乾燥した。シリカゲル上
でのクロマトグラフィで精製後、実質上精製された17β
−ヒドロキシ−７β−メチル−エステル−５（10）−エ
ン−３−オン20gを得た。エタノールで晶化して精製物
質を得た。
ノール100mlの混合液に溶解した。水50ml＋メタノール5
0ml中に二水和シュウ酸10gを溶解した溶液を添加後、室
温で1 1/2時間撹拌した。次いでその反応混合液を水６
中に炭酸水素ナトリウム20gを溶解した溶液中に注い
だ。二塩化メチレンで抽出した有機層を水洗し、硫酸ナ
トリウムで乾燥して蒸発、真空乾燥した。シリカゲル上
でのクロマトグラフィで精製後、実質上精製された17β
−ヒドロキシ−７β−メチル−エステル−５（10）−エ
ン−３−オン20gを得た。エタノールで晶化して精製物
質を得た。
c. この産物24.2gを乾燥ピリジン250mlに溶解した。次
いでフェニルトリメチルアンモニウムトリブロマイド32
gを室温で匙で添加した。室温で２時間撹拌後、その反
応混合液を冷水1.1中に注ぎ入れ、これに濃硫酸50ml
を添加した。その沈澱物を濾過し、水洗して中性とし、
真空乾燥した。産物:17β−ヒドロキシ−７β−メチル
−エステル−4,9−ジエン−３−オン21g。ジエチル エ
ステルでの晶化により精製化合物18gを得た。
いでフェニルトリメチルアンモニウムトリブロマイド32
gを室温で匙で添加した。室温で２時間撹拌後、その反
応混合液を冷水1.1中に注ぎ入れ、これに濃硫酸50ml
を添加した。その沈澱物を濾過し、水洗して中性とし、
真空乾燥した。産物:17β−ヒドロキシ−７β−メチル
−エステル−4,9−ジエン−３−オン21g。ジエチル エ
ステルでの晶化により精製化合物18gを得た。
d. 段階1Cの産物40gと、エチレングリコール150ml中に
溶解したｐ−トルエンスルホン酸0.4gおよびトリエチル
オルトホルマート60mlの懸濁液を室温で２時間撹拌し
た。トリエチルアミンでその反応混合液を中性化し、二
酸化メチレンで抽出して、シリカゲルでのクロマトグラ
フィによる精製後、実質的精製された17β−ヒドロキシ
−７β−メチルエステル−５（10）,9（11）−ジエン−
３−オン−３−エチレンアセタール34.4gを得た。
溶解したｐ−トルエンスルホン酸0.4gおよびトリエチル
オルトホルマート60mlの懸濁液を室温で２時間撹拌し
た。トリエチルアミンでその反応混合液を中性化し、二
酸化メチレンで抽出して、シリカゲルでのクロマトグラ
フィによる精製後、実質的精製された17β−ヒドロキシ
−７β−メチルエステル−５（10）,9（11）−ジエン−
３−オン−３−エチレンアセタール34.4gを得た。
e. 二酸化メチレン350ml中に17β−ヒドロキシ−７β
−メチルエステル−５（10）,9（11）−ジエン−３−オ
ン−３−エチレンアセタール22gを溶解した冷却溶液
に、炭酸水素ナトリウム11.6gとｍ−クロロ過安息香酸1
5.8gを−35℃で連続的に匙で添加した。−35℃で１時間
撹拌後、その反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム液で
希釈し、次いで二酸化メチレンで抽出した。その結果得
た有機層を0.2M亜硫酸液で洗浄し、水洗して中性とし
て、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、蒸発して真空乾燥
した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィにより精製
後、５α,10α−エポキシ−17β−ヒドロキシ−７β−
メチルエステル−９（11）−エン−３−オン−エチレン
アセタール8.8gを得た。
−メチルエステル−５（10）,9（11）−ジエン−３−オ
ン−３−エチレンアセタール22gを溶解した冷却溶液
に、炭酸水素ナトリウム11.6gとｍ−クロロ過安息香酸1
5.8gを−35℃で連続的に匙で添加した。−35℃で１時間
撹拌後、その反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム液で
希釈し、次いで二酸化メチレンで抽出した。その結果得
た有機層を0.2M亜硫酸液で洗浄し、水洗して中性とし
て、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、蒸発して真空乾燥
した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィにより精製
後、５α,10α−エポキシ−17β−ヒドロキシ−７β−
メチルエステル−９（11）−エン−３−オン−エチレン
アセタール8.8gを得た。
f. 塩化銅（Ｉ）1.27gを窒素雰囲気中にて−10℃で撹
拌しながら、マグネシウム転換物3.1g、無水テトラヒド
ロフラン135mlおよびｐ−ブロモジメチルアニリン25.7g
より調整した無水テトラヒドロフラン中に臭化ｐ−ジメ
チルアミノフェニルマグネシウムを溶解した溶液に添加
した。−10℃で30分間撹拌後、無水テトラヒドロフラン
150ml中に５α,10α−エポキシ−17β−ヒドロキシ−７
β−メチルエステル−９（11）−エン−３−オン−３−
エチレンアセタール11.8gを溶解した溶液を添加した。
その反応混合液を室温で2 1/2時間撹拌し、次いで０℃
に冷却して、飽和塩化アンモニウム溶液で注意深く分解
した。塩化メチレンで抽出して得た有機層を水洗して中
性にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、蒸発し、真空
乾燥した。シリカゲル上でクロマトグラフィにかけて精
製し、11β（４−ジメチル−アミノフェニル）−５α−
17β−ジヒドロキシ−７β−メチルエステル−９−エン
−３−オン−３−エチレンアセタールを得た。
拌しながら、マグネシウム転換物3.1g、無水テトラヒド
ロフラン135mlおよびｐ−ブロモジメチルアニリン25.7g
より調整した無水テトラヒドロフラン中に臭化ｐ−ジメ
チルアミノフェニルマグネシウムを溶解した溶液に添加
した。−10℃で30分間撹拌後、無水テトラヒドロフラン
150ml中に５α,10α−エポキシ−17β−ヒドロキシ−７
β−メチルエステル−９（11）−エン−３−オン−３−
エチレンアセタール11.8gを溶解した溶液を添加した。
その反応混合液を室温で2 1/2時間撹拌し、次いで０℃
に冷却して、飽和塩化アンモニウム溶液で注意深く分解
した。塩化メチレンで抽出して得た有機層を水洗して中
性にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、蒸発し、真空
乾燥した。シリカゲル上でクロマトグラフィにかけて精
製し、11β（４−ジメチル−アミノフェニル）−５α−
17β−ジヒドロキシ−７β−メチルエステル−９−エン
−３−オン−３−エチレンアセタールを得た。
g. アルミニウム イソプロピレート5gを窒素雰囲気中
で撹拌しながら、無水シクロヘキサノン50mlおよび無水
トルエン335ml中に11β−（４−ジメチルアミノフェニ
ル）−５α−17β−ジヒドロキシ−７β−メチルエステ
ル−９−エン−３−オン−３−エチレンアセタール8.8g
を溶解した溶液に添加した。
で撹拌しながら、無水シクロヘキサノン50mlおよび無水
トルエン335ml中に11β−（４−ジメチルアミノフェニ
ル）−５α−17β−ジヒドロキシ−７β−メチルエステ
ル−９−エン−３−オン−３−エチレンアセタール8.8g
を溶解した溶液に添加した。
還流温度で２時間撹拌後、その反応混合液を室温に冷
却し、水300mlにセニェット塩30gを溶解した溶液を添加
した。次いで、その混合液を蒸溜後、二塩化メチレンで
抽出した。その結果得た有機層を水洗して中性とし、硫
酸ナトリウムで乾燥して、濾過、蒸発し、真空乾燥し
た。シリカゲル上でクロマトグラフィにかけて精製し、
実質的精製された11β−（４−ジメチルアミノフェニ
ル）−５α−ヒドロキシ−７β−メチルエステル−９−
エン−3,17−ジオン−３−エチレンアセタールを得た。
却し、水300mlにセニェット塩30gを溶解した溶液を添加
した。次いで、その混合液を蒸溜後、二塩化メチレンで
抽出した。その結果得た有機層を水洗して中性とし、硫
酸ナトリウムで乾燥して、濾過、蒸発し、真空乾燥し
た。シリカゲル上でクロマトグラフィにかけて精製し、
実質的精製された11β−（４−ジメチルアミノフェニ
ル）−５α−ヒドロキシ−７β−メチルエステル−９−
エン−3,17−ジオン−３−エチレンアセタールを得た。
h. 無水テトラヒドロフラン120ml中にプロパルギルア
ルコール エトラヒドロピラニル エーテル21.0gを溶
解した溶液をマグネシウム転換物3.0gと、無水テトラヒ
ドロフラン110ml中に臭化エチル10.2mlを溶解した液と
から調整した臭化エチル−マグネシウムの溶液に、15分
内で滴下添加した。
ルコール エトラヒドロピラニル エーテル21.0gを溶
解した溶液をマグネシウム転換物3.0gと、無水テトラヒ
ドロフラン110ml中に臭化エチル10.2mlを溶解した液と
から調整した臭化エチル−マグネシウムの溶液に、15分
内で滴下添加した。
30分間撹拌後、無水テトラヒドロフラン90ml中に11β
−（４−ジメチルアミノフェニル）−５α−ヒドロキシ
−７β−メチルエステル−９−エン−3,17−ジオン−３
−エチレンアセタール13.9gを溶解した溶液を滴下添加
した。
−（４−ジメチルアミノフェニル）−５α−ヒドロキシ
−７β−メチルエステル−９−エン−3,17−ジオン−３
−エチレンアセタール13.9gを溶解した溶液を滴下添加
した。
室温で３時間撹拌後、その反応混合液を10％NH4Cl液5
00mlに注ぎ入れ、二塩化メチレンで抽出した。その結果
得た有機層を水洗して中性とし、硫酸ナトリウムで乾燥
して、濾過、蒸発し、真空乾燥した。シリカゲル上でそ
の残渣をクロマトグラフィ処理して、11β−（４−ジメ
チルアミノフェニル）−５α−17β−ジヒドロキシ−７
β−メチル−17α−（３−テトラヒドロピラニルオキシ
−１−プロピニル）エストラ−９−エン−３−オン−３
−エチレンアセタール13.4gを得た。
00mlに注ぎ入れ、二塩化メチレンで抽出した。その結果
得た有機層を水洗して中性とし、硫酸ナトリウムで乾燥
して、濾過、蒸発し、真空乾燥した。シリカゲル上でそ
の残渣をクロマトグラフィ処理して、11β−（４−ジメ
チルアミノフェニル）−５α−17β−ジヒドロキシ−７
β−メチル−17α−（３−テトラヒドロピラニルオキシ
−１−プロピニル）エストラ−９−エン−３−オン−３
−エチレンアセタール13.4gを得た。
i. 段階1hの産物13.4gを70％酢酸液200mlに溶解して、
50℃で2 1/2時間加熱した。炭酸水素ナトリウムで中和
後、二塩化メチレンで抽出した。抽出で得た有機層を水
洗して中性とし、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過、蒸
発し、真空乾燥した。産物：粗製11β−（４−ジメチル
アミノフェニル）−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒ
ドロキシ−１−プロピニル）−７β−メチルエストラ−
4,9−ジエン−３−オン10.1g。
50℃で2 1/2時間加熱した。炭酸水素ナトリウムで中和
後、二塩化メチレンで抽出した。抽出で得た有機層を水
洗して中性とし、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過、蒸
発し、真空乾燥した。産物：粗製11β−（４−ジメチル
アミノフェニル）−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒ
ドロキシ−１−プロピニル）−７β−メチルエストラ−
4,9−ジエン−３−オン10.1g。
▲［α］20 D▼＝＋352゜（ｃ＝1,ジオキサン）。
実施例２ 11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−17β−ヒド
ロキシ−17α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−
７β−メチルエストラ−4,9−ジエン−３−オン3.5gを
無水エタノール250mlに溶解し、Lindlar触媒2.8gの存在
下で水素添加して、１当量の水素を吸収した（1.5時
間）。その触媒を濾し取り、濾液を蒸発して真空乾燥し
た。シリカゲル上でクロマトグラフィ処理して、11β−
（４−ジメチル−アミノフェニル）−17β−ヒドロキシ
−17α−（３−ヒドロキシ−１−（Ｚ）−プロペニル）
−７β−メチルエストラ−4,9−ジエン−３−オンを得
た。
ロキシ−17α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−
７β−メチルエストラ−4,9−ジエン−３−オン3.5gを
無水エタノール250mlに溶解し、Lindlar触媒2.8gの存在
下で水素添加して、１当量の水素を吸収した（1.5時
間）。その触媒を濾し取り、濾液を蒸発して真空乾燥し
た。シリカゲル上でクロマトグラフィ処理して、11β−
（４−ジメチル−アミノフェニル）−17β−ヒドロキシ
−17α−（３−ヒドロキシ−１−（Ｚ）−プロペニル）
−７β−メチルエストラ−4,9−ジエン−３−オンを得
た。
▲［α］20 D▼＝＋426゜（ｃ＝1,ジオキサン）。
実施例３ トルエタンとエタノールの1/1混合液200ml中に11β−
（４−ジメチルアミノフェニル）−17β−ヒドロキシ−
17α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル−７β−メチ
ルエストラ−4,9−ジエン−３−オン2gを溶解した溶液
を200mlの５％Pd−BaSO4存在下で水素添加して、２当量
の水素を吸収した。その触媒を濾過し、濾液を蒸発して
真空乾燥した。シリカゲル上でクロマトグラフ処理して
11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−17β−ヒドロ
キシ−17α−（３−ヒドロキシ−１−プロピル）−７β
−メチルエストラ−4,9−ジエン−３−オンを得た。
（４−ジメチルアミノフェニル）−17β−ヒドロキシ−
17α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル−７β−メチ
ルエストラ−4,9−ジエン−３−オン2gを溶解した溶液
を200mlの５％Pd−BaSO4存在下で水素添加して、２当量
の水素を吸収した。その触媒を濾過し、濾液を蒸発して
真空乾燥した。シリカゲル上でクロマトグラフ処理して
11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−17β−ヒドロ
キシ−17α−（３−ヒドロキシ−１−プロピル）−７β
−メチルエストラ−4,9−ジエン−３−オンを得た。
▲［α］20 D▼＝＋404゜（ｃ＝1,ジオキサン）。
実施例４ 二塩化メチレン200ml中に11β−（４−ジメチルアミ
ノフェニル）−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロ
キシ−１−プロピル）−７β−メチルエストラ−4,9−
ジエン−３−オン10gを溶解した溶液を、二塩化メチレ
ン200ml中にクロロクロム酸ピリジニウム15gを懸濁した
撹拌液に添加した。その結果得た混合液を20℃で30分撹
拌し、エーテル400mlで希釈して、hyfloを通して濾過し
た。その濾液を濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフ
処理した。この方法により、大部分環状ヘミアセタール
の形で、11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−17β
−ヒドロキシ−７β−メチル−17α−（３−オキソプロ
ピル）エストラ−4,9−ジエン−３−オン4.5gを得た。
この産物をトルエン400mlに溶解し、炭酸銀/Celite（Fe
tizon試薬）45gを添加後、還流下で５時間煮沸した。次
いで、炭酸銀/Celite22.5gを再添加し、２時間煮沸を継
続した。その反応混合液を冷却し、濾過して、蒸発、乾
燥した。その残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ処理
し、11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−17β−ヒ
ドロキシ−７β−メチル−３−オキソ−19−ノル−17α
−プレグナ−4,9−ジエン−21−カルボン酸ガンマラク
トンを得た。
ノフェニル）−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロ
キシ−１−プロピル）−７β−メチルエストラ−4,9−
ジエン−３−オン10gを溶解した溶液を、二塩化メチレ
ン200ml中にクロロクロム酸ピリジニウム15gを懸濁した
撹拌液に添加した。その結果得た混合液を20℃で30分撹
拌し、エーテル400mlで希釈して、hyfloを通して濾過し
た。その濾液を濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフ
処理した。この方法により、大部分環状ヘミアセタール
の形で、11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−17β
−ヒドロキシ−７β−メチル−17α−（３−オキソプロ
ピル）エストラ−4,9−ジエン−３−オン4.5gを得た。
この産物をトルエン400mlに溶解し、炭酸銀/Celite（Fe
tizon試薬）45gを添加後、還流下で５時間煮沸した。次
いで、炭酸銀/Celite22.5gを再添加し、２時間煮沸を継
続した。その反応混合液を冷却し、濾過して、蒸発、乾
燥した。その残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ処理
し、11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−17β−ヒ
ドロキシ−７β−メチル−３−オキソ−19−ノル−17α
−プレグナ−4,9−ジエン−21−カルボン酸ガンマラク
トンを得た。
▲［α］20 D▼＝＋394゜ （ｃ＝1,ジオキサン）；融点145℃。
実施例５ 塩化ｐ−トルエンスルホニル0.6gを、ピリジン15ml中
に11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−17β−ヒド
ロキシ−17α−（３−ヒドロキシ−１−プロピル）−７
β−メチル−▲4,9−エストラ−ジエン−３−オン1.2g
を溶解した溶液を添加した。６時間撹拌後、水100mlを
添加し、その結果得た混合液をエーテルで抽出した。そ
の抽出物を５回水洗し、無水Na2SO4で乾燥し、蒸発乾燥
した。1/1のトルエン／酢酸エチルを用いて、その残渣
をシリカゲル上でクロマトグラフ処理した。その結果、
精製11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−７β−メ
チル−４′,5′−ジヒドロスピロ［エストラ−4,9−ジ
エン−17,2′（３′Ｈ）−フラン］−３−オン0.7gを得
た。
に11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−17β−ヒド
ロキシ−17α−（３−ヒドロキシ−１−プロピル）−７
β−メチル−▲4,9−エストラ−ジエン−３−オン1.2g
を溶解した溶液を添加した。６時間撹拌後、水100mlを
添加し、その結果得た混合液をエーテルで抽出した。そ
の抽出物を５回水洗し、無水Na2SO4で乾燥し、蒸発乾燥
した。1/1のトルエン／酢酸エチルを用いて、その残渣
をシリカゲル上でクロマトグラフ処理した。その結果、
精製11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−７β−メ
チル−４′,5′−ジヒドロスピロ［エストラ−4,9−ジ
エン−17,2′（３′Ｈ）−フラン］−３−オン0.7gを得
た。
▲［α］20 D▼＝＋426゜ （ｃ＝1,ジオキサン）；融点154℃。
実施例６ 実施例1h,1iおよび３に類似の化合物を調製した：す
なわち、11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−５α
−ヒドロキシ−７β−メチルエステル−９−エン−3,17
−ジオン−２−エチレンアセタールと４−テトラヒドロ
ピラニルオキシ−１−ブチニルマグネシウムブロマイド
とを反応させ、その後水素添加と酸処理を施して、11β
−（４−ジメチルアミノフェニル）−17β−ヒドロキシ
−17α−（４−ヒドロキシ−１−ブチル）−７β−メチ
ルエストラ−4,9−ジエン−３−オンを非晶質粉末とし
て得た。
なわち、11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−５α
−ヒドロキシ−７β−メチルエステル−９−エン−3,17
−ジオン−２−エチレンアセタールと４−テトラヒドロ
ピラニルオキシ−１−ブチニルマグネシウムブロマイド
とを反応させ、その後水素添加と酸処理を施して、11β
−（４−ジメチルアミノフェニル）−17β−ヒドロキシ
−17α−（４−ヒドロキシ−１−ブチル）−７β−メチ
ルエストラ−4,9−ジエン−３−オンを非晶質粉末とし
て得た。
▲［α］20 D▼＝＋376゜ （ｃ＝0.5,ジオキサン）。
実施例７ 11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−17β−ヒド
ロキシ−17α−（４−ヒドロキシ−１−ブチル）−７β
−メチルエストラ−4,9−ジエン−３−オンから実施例
６の類似体である11β−（４−ジメチルアミノフェニ
ル）−７β−メチル−３′,4′,5′,6′−テトラヒドロ
スピロ［エステル4,9−ジエン−17,2′（２′Ｈ）−ピ
ラン］−３−オンを調製した。
ロキシ−17α−（４−ヒドロキシ−１−ブチル）−７β
−メチルエストラ−4,9−ジエン−３−オンから実施例
６の類似体である11β−（４−ジメチルアミノフェニ
ル）−７β−メチル−３′,4′,5′,6′−テトラヒドロ
スピロ［エステル4,9−ジエン−17,2′（２′Ｈ）−ピ
ラン］−３−オンを調製した。
▲［α］20 D▼＝＋408゜ （ｃ＝0.5,ジオキサン）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07J 41/00,43/00 A61K 31/56 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】次の一般式 （式中、R1は置換基として を有するアリール基（式中、ＸおよびＹのそれぞれは独
立に水素原子もしくは（１−4C）ヒドロカルビル基を示
すか又はＸとＹは一緒になって窒素原子とともに３−７
員環を形成する（２−6C）ヒドロカルビル基を示す）を
示し、R2は水素、ヒドロキシル，アシルオキシ、もしく
はアルコキシ基、または１−８個の炭素原子を含有する
飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル基を示すが、該ヒド
ロカルビル基は少なくとも１個のヒドロキシル，オキ
ソ，アジド，シアノおよび／またはハロゲン基を有し、
R3はヒドロキシル，アシルオキシもしくはアルコキシ
基、または任意にヒドロキシル，アルコキシ，アシルオ
キシもしくはハロゲン基により置換されていてもよいア
シル基を示し、又は、R2とR3は一緒になって環系を形成
し（ただし、R3がヒドロキシル基の場合、R2は水素もし
くはヒドロキシル基でない）、R4はメチル基もしくはエ
チル基を示し、またダッシュ（…）および楔型（）線
はそれぞれαおよびβ結合を示す） にて表わされる構造を有することを特徴とする11−アリ
ールステロイド。 - 【請求項２】R1が次の構造 （式中、ＸおよびＹはそれぞれ独立に、１−３個の炭素
原子を含有する飽和アルキル基を示す） を有するアミノフェニル基であることを特徴とする特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項３】R2が、少なくとも１つのヒドロキシルもし
くはオキソ基により置換される１−４個の炭素原子を含
有する飽和または不飽和アルキル基を示すことを特徴と
する特許請求の範囲第１項もしくは第２項記載の化合
物。 - 【請求項４】R2およびR3が５−または６−環系を形成す
ることを特徴とする特許請求の範囲第１項または第２項
記載の化合物。 - 【請求項５】R3がヒドロキシル基、（１−6C）アシルオ
キシ基もしくは（１−6C）アルコキシ基を示すことを特
徴とする特許請求の範囲第１項〜３項のいずれか一項記
載の化合物。 - 【請求項６】R4がメチル基を示すことを特徴とする特許
請求の範囲第１項〜５項のいずれか一項記載の化合物。 - 【請求項７】次の一般式 （式中、R1,R2,R3およびR4は特許請求の範囲第１項記載
と同様の意味を有するが、但しR2および／またはR3が酸
素含有基を表わす場合は、R2および／またはR3はまた酸
素原子が加水分解可能基により保護された酸素含有基で
あることができ、R5およびR6は１−４個の炭素原子を包
含するアルキル基を表わすか、もしくはR5及びR6は一緒
になって２−５個の炭素原子を包含するアルキレン基を
表わす）にて表わされる化合物が加水分解され、脱水さ
れて特許請求の範囲第１項記載の化合物を形成すること
を特徴とし、そして、得られた化合物の17αまたは17β
の位置に任意に存在するヒドロキシル基はエステル化さ
れているか、もしくは得られた化合物の17β位置に任意
に存在するヒドロキシル基は17αの位置に任意に存在す
る酸素含有基で環化されてもよいことを特徴とする特許
請求の範囲第１項記載の化合物を調製する方法。 - 【請求項８】活性成分が、医薬的に許容し得るキャリア
と予混合された特許請求の範囲第１項記載の物質１つ以
上より成ることを特徴とする、強い抗プロゲスチン活性
を有し、また弱い抗グルココルチコイド活性を有するか
もしくは該活性を示さない医薬調製剤。
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