JP3202224B2 - １１β―アリール―ゴナ―４，９―ジエン―３―オン、その製造方法及びそれを含有する調剤学的調製剤 - Google Patents

１１β―アリール―ゴナ―４，９―ジエン―３―オン、その製造方法及びそれを含有する調剤学的調製剤

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式I: ［式中、 Ａ）R1はメチル−またはエチル基を表わし、 R2はアルコキシ−、アルキルチオ−（その際、アルキ
ルは、１または２または３〜７個の炭素原子を有するア
ルキル−、アルケニル−または相応する環式化合物を表
すことができ）、ジメチルアミノ−、モノメチルアミノ
−、シアノ−、ホルミル−、アセチル−または１−ヒド
ロキシエチル基を表し、 R3はヒドロキシ、それぞれ１〜６個の炭素原子を有す
るアルコキシメトキシ−、アルカノイルオキシまたはア
ルコキシ基を表わし、および R4はエチニル−、プロプ−１−イニル−、３−ヒドロ
キシプロプ−１−イニル−、１〜６個の炭素原子を有す
る３−アルカノイルオキシプロプ−１−イニル−、３−
アルカノイルオキシプロプ−１−エニル−、３−アルカ
ノイルオキシプロピル基、３−ヒドロキシプロプ−１−
エニル−および３−ヒドロキシプロピル基を表わし、な
らびに R5は水素原子を表わし、 または Ｂ）R1はメチル−またはエチル基を表わし、 R2はメトキシ−、チオメトキシ−、ジメチルアミノ
−、モノメチルアミノ−、シアノ−、ホルミル−、アセ
チル−またはアルコキシ基中で１〜６個の炭素原子を有
する１−アルコキシエチル基を表わし、 R3はメチル−、エチル−、ホルミル−、アセチル−、
シアノ−、ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ−、アル
コキシ基中でそれぞれ１〜６個の炭素原子を有するアル
コキシメチル−、アルコキシ−、１−アルコキシエチル
−、アルコキシメチルオキシ−、アルカノイルオキシエ
チルオキシ−を表わし、および R4はエチニル−、プロプ−１−イニル−、アルキル基
もしくはアルコキシ基中で１〜４個の炭素原子を有する
アルキル−、３−アルコキシプロプ−１−イニル−、３
−アルコキシプロプ−１−イニル−、３−アルコキシプ
ロピル基、または原子団−CH2Y、（式中、Ｙはシアノ
−、アジド−または１〜６個の炭素原子を有するアルコ
キシ基を表わす）を表わし、ならびに R5は水素原子または１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基を表わすか、または R4およびR5は一緒になって、メチレン−またはテトラ
メチレン架橋を表わすか、 または Ｃ）R1はメチル基を表わし、 R2はジメチルアミノ、遊離またはケタール化アセチル
基を表わし、 R3は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、アル
キル基中１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ−また
はアルキルチオメチルオキシ基を表わし、 R4はアルコキシ基中１〜６個の炭素原子を有するアル
コキシメチル基を表わし、ならびに R5は水素原子を表わす］で示される11β−アリール−
ゴナ−4,9−ジエンに関する。
この場合、 R1がメチル基を表わし、 R2はジメチルアミノ−またはアセチル基を表わし、さ
らに、 Ａ）において R3はメトキシ基を表わし、 R4はプロプ−１−イニル−、エチニル−、３−ヒドロ
キシ−プロプ−１−イニル−、３−ヒドロキシ−プロプ
−１（Ｚ）−エニル、３−ヒドロキシプロピル基を表わ
し、および R5は水素原子を表わし、 Ｂ）において R3はメトキシ−、アセチル−またはメトキシメチル基
を表わし、 R4はプロプ−１−イニル−、エチニル−または３−ヒ
ドロキシプロピル基を表わし、 R5は水素原子を表わし、または R4およびR5は一緒になって、メチレン−またはテトラ
メチレン架橋を表わし、 Ｃ）において R3はメトキシ基を表わし、 R4はメトキシメチル−、エトキシメチル−またはプロ
ポキシメチル基を表わし、および R5は水素原子を表わすのが有利である。
次の一般式Ｉの化合物が特に有利である： 11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−17β−メト
キシ−17α−プロピニル−13−エチル−ゴナ−4,9−ジ
エン−３−オン、 11β−（４−アセチルフェニル）−17β−メトキシ−
17α−プロピニル−13−メチル−ゴナ−4,9−ジエン−
３−オン、 11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−17β−メト
キシ−17α−エチニル−13−メチル−ゴナ−4,9−ジエ
ン−３−オン、 11β−（４−アセチルフェニル）−17β−メトキシ−
17α−エチニル−13−メチル−ゴナ−4,9−ジエン−３
−オン、 11β−（４−アセチルフェニル）−17α−（３′−ヒ
ドロキシ−１−プロピニル）−17β−メトキシ−13−メ
チル−ゴナ−4,9−ジエン−３−オン、 11β−（４−アセチルフェニル）−17α−（３′−ヒ
ドロキシ−１′（Ｚ）−プロペニル）−17β−メトキシ
−13−メチル−ゴナ−4,9−ジエン−３−オンならび
に、 11β−（４−アセチルフェニル）−17α−（３′−ヒ
ドロキシプロピル）−17β−メトキシ−13−メチル−ゴ
ナ−4,9−ジエン−３−オン、 11β−（４−アセチルフェニル）−17β−メトキシ−
16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエン−３−オ
ン、 17β−アセチル−11β−（４−アセチルフェニル）−
16α,17α−シクロヘキサノ−エストラ−4,9−ジエン−
３−オン、 11β−（４−アセチルフェニル）−16α,17α−シク
ロヘキサノ−17β−メトキシメチル−エストラ−4,9−
ジエン−３−オン、 11β−（４−アセチルフェニル）−17β−メトキシ−
17α−メトキシメチル−エストラ−4,9−ジエン−３−
オン、 11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−17β−メト
キシ−17α−メトキシメチル−エストラ−4,9−ジエン
−３−オン、 11β−（４−アセチルフェニル）−17α−エトキシメ
チル−17β−メトキシ−エストラ−4,9−ジエン−３−
オン、 11β−（４−アセチルフェニル）−17β−メトキシ−
17α−プロポキシメチル−エストラ−4,9−ジエン−３
−オン、 11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−17β−メト
キシ−17α−プロピニル−13−メチル−ゴナ−4,9−ジ
エン−３−オン、 11β−（４−メトキシフェニル）−17α−メトキシ−
17α−プロピニル−13−メチル−ゴナ−4,9−ジエン−
３−オン、 11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−17α−
（３′−ヒドロキシ−１′−Ｚ−プロペニル）−17β−
メトキシ−13−メチル−ゴナ−4,9−ジエン−３−オ
ン、 11β−（４−メトキシフェニル）−17β−メトキシ−
17α−（３′−ヒドロキシ−１′Ｚ−プロペニル）−13
−メチル−ゴナ−4,9−ジエン−３−オン、 11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−17α−
（３′−ヒドロキシプロピル）−17β−メトキシ−13−
メチル−ゴナ−4,9−ジエン−３−オン、 11β−（４−メトキシフェニル）−17β−（３′−ヒ
ドロキシプロピル）−17β−メトキシ−13−メチル−ゴ
ナ−4,9−ジエン−３−オン、 11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−17α−
（３′−ヒドロキシ−１′−プロピニル）−17β−メト
キシ−13−メチル−ゴナ−4,9−ジエン−３−オン、 11β−（４−メトキシフェニル）−17α−（３′−ヒ
ドロキシ−１′−プロピニル）−17β−メトキシ−13−
メチル−ゴナ−4,9−ジエン−３−オン、 11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−17α−エチ
ニル−17β−メトキシ−13−メチル−ゴナ−4,9−ジエ
ン−３−オン、 11β−（４−メトキシフェニル）−17α−エチニル−
17β−メトキシ−13−メチル−ゴナ−4,9−ジエン−３
−オン、 11β−（４−メトキシフェニル）−17β−メトキシ−
17α−メトキシメチル−13−メチル−ゴナ−4,9−ジエ
ン−３−オン。
一般式Ｉの化合物は、それ自体ゲスターゲン作用を発
揮しないが、ゲスターゲンレセプターに対して著しい親
和性を示す。この化合物はプロゲステロンの競合的アン
タゴニスト（アンチゲスターゲン）である；この化合物
は妊娠の維持のために必要なプロゲステロンをレセプタ
ーから追い出すため、流産の誘発および分娩の開始のた
めに適している。
前記した適用の他に、本発明による化合物は、子宮内
膜様増殖、月経困難症および内分泌ホルモン依存腫瘍、
たとえば乳癌および髄膜腫の治療のためにも使用するこ
とができる。
アンチゲスターゲン作用の証明に、この物質の動物実
験により測定した堕胎効果を用いた。この目的のため
に、180〜200gの重量のメスの妊娠したラット（陽性の
精子検出＝妊娠１日目）に、妊娠５〜８日目に、ラッカ
セイ油中に懸濁させた試験化合物を皮下で適用した。妊
娠20日目の死体解剖により子宮を調査した。その際、妊
娠したメスの数および妊娠した動物あたりの胎児の平均
数を確認した。阻止率を次のように計算した： ｘ＝妊娠したメスの数 ｎ＝受精したメスの数 ｖ＝試験グループ ｋ＝対照グループ 比較として、RU 486（11β−（４−ジメチルアミノ−
フェニル）−17β−ヒドロキシ−17α−（プロプ−１−
イニル）−4,9−エストラジエン−３−オン；欧州特許
出願公開第0057115号明細書）の堕胎効果を測定した。
これは前記した試験において、同様に2mgの全投与量の
場合に、単に80％の相対受胎阻止率を示した。
エストロゲン効果および向性腺性効果の試験を向膣性
試験において行なった。この場合、請求項に記載した化
合物において効果が確認されなかった。
一般式Ｉの本発明による化合物は、調剤学的調製剤の
形で使用することができる。この調製剤の製造は、薬剤
学の公知の方法で、腸管、経皮または腸管外適用に適当
である有機不活性の担持材料と混合することにより行な
われる。
記載した適用のための本発明による化合物の投与量は
１〜1000mg/日である。
一般式Ｉの化合物は、本発明により、一般式II: ［式中、R1およびR5は式Ｉに記載されたものを表わし、 R2′、R3′およびR4′は式Ｉ中でのR2、R3およびR4と同
様のものを表わし、 その際、存在するケト−および／またはヒドロキシル基
は保護されていてもよく、 R6およびR7はそれぞれメチル−またはエチル基、また
は、一緒になってエチレン−または2,2−ジアルキルプ
ロピレン基、特に2,2−ジメチルプロピレン基を表わ
す、ならびに R8は水素原子または１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル基を表わす］で示される化合物を、水と混合可能な溶
剤中で、場合により60〜80℃に加熱しながら酸処理して
一般式Ｉの化合物に変換することにより製造することが
できる。
酸処理のための酸として、たとえば、水性酢酸、ｐ−
トルエンスルホン酸または鉱酸、たとえば塩酸、硫酸、
リン酸または過塩素酸を使用し、溶剤として、水性メタ
ノール、エタノールまたはアセトンを使用する。場合に
より、この酸処理の間に60〜80℃に加熱される。
この酸処理は、酸性担体、たとえば酸性酸化アルミニ
ウムで実施することもできる。
本発明により使用すべき一般式IIの出発物質の製造
は、多様な方法により、最終的に所望の置換基に応じて
行なわれる。
Ａ）に記載した置換基を有する一般式Ｉの最終生成物
を最終的に生じさせる一般式IIの出発材料の合成のため
に、図Ｉに表わした合成経路が用いられる。
この場合、 ａ） 一般式IIIの3,3−ジメトキシ−17α−エチニル−
ゴン−５（10）−エン−17β−オールを、水含有有機溶
剤中で触媒量の酸の存在でケタール分割し、一般式IVの
17α−エチニル−ゴン−５（10）−エン−３−オンに変
換し、 ｂ） 17α−エチニル−ゴン−５（10）−エン−３−オ
ン（IV）を臭素化／脱臭化水素により一般式Ｖの17α−
エチニル,17β−ヒドロキシ−ゴナ−4,9−ジエン−３−
オンに変換し、 ｃ） 17α−エチニル,17β−ヒドロキシ−ゴナ−4,9−
ジエン−３−オン（Ｖ）からケタール化により、一般式
VIのケタールを製造し、その際、R7およびR6はCH3、C2H
5または２〜３個のＣ環原子を有する環式ケタールを表
わし、これらは炭素原子でアルキル基により置換されて
いてもよい、 ｄ） ケタール（VI）をエーテルまたは非プロトン性の
双極性溶剤中で、場合により溶解助剤を添加して、塩基
によりアセチリドおよび／またはアルコラートに変換
し、これをアルキル化剤を用いて選択的にＣ−および／
またはＯ−アルキル化するか、またはエチニル基をホル
ムアルデヒドを用いてヒドロキシメチル化して、一般式
VIIのゴナ−５（10）,9（11）−ジエンに変換し、 ｅ） ゴナ−５（10）,9（11）−ジエン（VII）からエ
ポキシ化により、一般式VIIIの５α,10α−エポキシド
を合成し、 ｆ） ５α,10α−エポキシド（VIII）をアリールマグ
ネシウムハロゲニドを用いて、CuI−塩の存在で、−30
〜＋30℃の反応温度で反応させ17α−プロパルギル基を
有する化合物を還元し、その際、一般式II Aの11β−ア
リール−５α−ヒドロキシ−ゴン−９−エンが生じる。
工程ａ）において有機溶剤として、アセトン、メタノ
ールまたは塩化メチレンおよびｔ−ブタノールからなる
溶剤組成物、および酸としてシュウ酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸または鉱酸、たとえば硫酸、塩酸、過塩素酸ま
たはリン酸を使用するのが有利である。
工程ｂ）において、臭素化／脱臭化水素のため、ピリ
ジンヒドロブロミドペルブロミドまたはピリジン中の臭
素を使用するのが有利である。
工程ｃ）におてアルコールとして、メタノール、エタ
ノール、エチレングリコールまたは2,3−ジメチルプロ
パンジオール、酸として、ｐ−トルエンスルホン酸、シ
ュウ酸、ピリジニウムトシレートまたは鉱酸、たとえば
硫酸または過塩素酸、脱水剤としてギ酸トリエチルエス
テルおよびギ酸トリメチルエステル、または水連行剤、
たとえばクロロホルム、ベンゼンまたはトルエンを使用
するのが有利である。
工程ｄ）において、塩基として、リチウムアルキル、
たとえばメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウムおよびｔ
−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、リチウム−、ナトリウム−またはカリウムのナフタ
リド、または電気化学的還元により生じたナフタリドイ
オン、エーテルとしてジエチルエーテル、テトラヒドロ
フランまたはジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド、場合により使用される溶解助剤とし
て、ベンゼンまたはトルエンおよびアルキル化剤とし
て、ジアルキルスルフェート、たとえばジメチル−およ
びジエチルスルフェート、および塩化物、臭化物および
ヨウ化物の形のハロゲン化アルキル、たとえばハロゲン
化メチル、ハロゲン化エチル、ハロゲン化プロピル、ハ
ロゲン化ブチル、ハロゲン化ペンチル、ハロゲン化ヘキ
シル、ハロゲン化イソプロピル、ならびにｎ＝１〜６を
表わすアルキルを有するメチルクロロアルキルエーテル
を使用するのが有利である。
工程ｅ）において、緩衝剤として、Na2CO3、NaHCO3、
K2CO3、KHCO3、Na2HPO4、NaH2PO4、NaOAcおよびKOAc、
ならびに不活性溶剤として、ベンゼン、トルエン、クロ
ロホルム、ジクロロエチレンまたは塩化メチレンを使用
することが有利である。
工程ｆ）において、アリールマグネシウムハロゲニド
として、塩化物および臭化物の形の、マグネシウムに対
してｐ−位にOCH3、SCH3、Ｎ（CH3）２、NHCH3、CN、CH
3CHOH、R4O−CH−OR5、CH3−COR4−OR5基を含有し、そ
の際、R5＝R2＝CH3、C2H5または炭素原子でアルキル基
により置換されていてもよい２〜３個のＣ環原子を有す
る環式ケタールを表わすフェニルマグネシウムハロゲニ
ド、エーテルとして、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フランおよびジオキサン、溶解助剤として、ベンゼンお
よびトルエン、CuI−塩としてCuCN、Cu IおよびCuClな
らびに17α−プロパルギル基に対する還元剤としてリチ
ウムマラネートまたはエーテルもしくはアルコール中の
水素化触媒としてPdまたはPtの存在での水素を使用する
ことが有利である。
この方法の特に有利な実施態様において、17α−エチ
ニル−および17β−酸素官能基のアルキル化、もしくは
17α−エチニル基のヒドロキシメチル化は式Ｉのエダク
トから出発して実施することもできる。
提案された方法を用いて、工業的に良好に得られる出
発材料から出発して、比較的簡単な原料および助剤を用
いて、17のＣ原子に多様な置換基を有する化合物を製造
することができる。このように、17α−エチニル−、17
α−プロピニル−、17α−ヒドロキシプロピニル−の他
に、同時に多様な17β−アルキルエーテルも得られる。
Ｂ）に記載した置換基を有する一般式Ｉの最終生成物
にとって必要な一般式IIの出発材料を得るために、図１
からの化合物II A）に対して同様の一般式II B: ［式中、R2′は、Ｂ）の式Ｉ中のR2と同様のものを表わ
し、その際、場合により存在するカルボニル基はケター
ルとして保護され、R1、R3、R4およびR5は、Ｂの式Ｉ中
のものと同様であり、R6およびR7は式IIに記載したもの
と同様のものであり、R3はそれ以外にOSi（CH3）３、−
OH、CH3CHOH、１〜６個の炭素原子を有するCH2Oアルカ
ノイルおよびCH3CHOアルカノイルを表わす］で示される
化合物を、塩基を用いて相応するアルコラートに変換
し、引き続きこれをアルキル化剤の添加により相応する
エーテル（つまり、一般式II、その際、R8はアルキル基
を表わす化合物）に変換する。
（出発材料：東ドイツ国特許第277685号明細書、東ドイ
ツ国特許第251142号明細書） この場合、一般式II B）の化合物中に存在する全ての
ヒドロキシ基は同時にアルキル化される。
酸性水素を有するエチニル基は場合により同時にアル
キル化される。
塩基として、KOH、NaH、LiH、リチウムアルキル、た
とえばメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチ
ルリチウム、カルシウムアミド、リチウムアミド、ナト
リウムアミドまたはカリウムアミドおよびリチウムナフ
タリド、ナトリウムナフタリドまたはカリウムナフタリ
ドまたは電気化学的還元により生じたナフタリドイオン
が使用され、エーテル、たとえばジエチルエーテル、テ
トラヒドロフランまたはジオキサン中で、場合により、
溶解助剤、たとえばベンゼンまたはトルエンを添加しな
がら作業され、アルキル化剤として、ジアルキルスルフ
ェート、たとえばジメチルスルフェートおよびジエチル
スルフェート、ハロゲン化アルキル、たとえば、塩化
物、臭化物およびヨウ化物の形のメチル−、エチル−、
プロピル−、ブチル−、ペンチル−、ヘキシル−、イソ
プロピルハロゲン化物、ならびにｎ＝１〜６のアルキル
基を有するメチルクロロアルキルエーテルが使用され
る。
場合により存在するエチニル基の同時アルキル化が有
利である。
Ｏ−およびＣ−アルキル化を同時に行なうために、塩
基量ならびにアルキル化剤の量を脱プロトン化すべき基
の数に適合させる。
提案された方法を用いて、11β−アリール−エストレ
−９−エン−５α−オールから出発し、ステロイド分子
の選択的アルキル化を行ない、ひいては生物学的に活性
の化合物にすることができる。この場合、それ自体その
構造的特徴に基づき薬理学的に重要である５α−Ｏ−ア
ルキルエーテルは、意想外に、容易にアルコールを分割
しながら4,9−ジエン−３−オンに変換することができ
る。
17−OH基、場合により17−エチニル基のアルキル化に
より得られた生成物は、ラットの実験に示したように、
高い抗ゲスターゲン作用を有することを指摘することが
できる。
Ｃ）に記載した置換基を有する一般式Ｉの最終化合物
の製造のために必要な出発材料IIは、次の図に記載した
ように製造される。
この場合、 ａ） 17α−アルコキシメチル−17β−ヒドロキシ−エ
ストラ−５（10）,9（11）−ジエン−３−ケタール（XI
I）を、塩基を用いて、17β−アルコラートに変換し、 ｂ） これをアルキルハロゲン化物を用いてアルキル化
することにより17β−アルコキシ−17α−アルコキシメ
チル−エストラ−５（10）,9（11）−ジエン−３−ケタ
ール（XIV）に変換し、 ｃ） これを選択的にH2O2で、５α,10α−エポキシ−1
7β−アルコキシ−17α−アルコキシエチル−エストレ
−９（11）−エン−ケタール（XV）にエポキシ化し、 ｄ） これを、マグネシウムに対してｐ−位にジメチル
アミノ−または保護されたアセチル基を有するアリール
マグネシウムハロゲニドを用いて開環して、11β−アリ
ール置換17β−アルコキシ−17α−アルコキシメチル−
エストレ−９−エン−５α−オールII C）にする。
17α−アルコキシメチル−17β−ヒドロキシ−エスト
ラ−５（10）,9（11）−ジエン−ケタール（XII）とし
て、3,3−ジメチルケタール、脱プロトン化のための塩
基として、アルカル金属ナフタリドおよび有機溶剤とし
てテトラヒドロフランが、一般式XIIIのアルコラートの
形成のために使用される。アルキル化は、アルキルハロ
ゲン化物、アルキルオキシアルキルハロゲン化物または
アルキルチオアルキルハロゲン化物を用いて直接か、ま
たは溶剤中で実施され、一般式XIVの17β−アルコキシ
−17α−アルコキシメチル−エストラ−５（10）,9（1
1）−ジエン−３−ケタールが生じる。これは、H2O2お
よびハロゲンアセトンを用いて、触媒量の第３級塩基の
存在で、または、ハロゲンアルデヒドを用いて、水と結
合する薬剤の存在で不活性溶剤中でエポキシ化すること
により、一般式XVの５α,10α−エポキシ−17β−アル
コキシ−17α−アルコキシメチル−エステ−９（11）−
エン−３−ケタールに変換し、これをエーテル中で、銅
−Ｉ−塩の存在でグリニャール化して、ｐ−ブロモ−
（２′−メチル−１′,3′−ジオキソラン−２′−イ
ル）ベンゼンを用いて、一般式II C）の17β−アルコキ
シ−17α−アルコキシメチル−エストレ−９−エン−５
α−オールに変換される。
特に、一般式XIIの17α−アルコキシメチル−17β−
ヒドロキシ−エストラ−５（10）,9（11）−ジエン−３
−ジメチルケタールを、ナトリウム−またはリチウムナ
フタリドを用いて、テトラヒドロフラン中で脱プロトン
し、アルキルハロゲン化物、アルキルオキシアルキルハ
ロゲン化物、アルキルチオアルキルハロゲン化物を用い
て直接、またはエーテル中で、20℃の温度で、一般式XI
Vの17β−アルコキシ−17α−アルコキシメチル−エス
トラ−５（10）,9（11）−ジエン−３−ケタールに変換
する。H2O2およびヘキサクロロアセトンまたはヘキサフ
ルオロアセトンを用いたエポキシ化は、触媒量のトリエ
チルアミンまたはピリジンの存在で、または、抱水クロ
ーラルを用いて、水不含の第１級アルカリ金属硫酸塩お
よびアルカリ金属炭酸水素塩またはアルカリ金属炭酸塩
の存在で、約20℃の温度で、塩化メチレンまたはクロロ
ホルム中で行ない、その際、一般式XVの５α,10α−エ
ポキシ−17β−アルコキシ−17α−アルコキシメチル−
エストレ−９（11）−エン−３−ケタールが生じる。テ
トラヒドロフラン中で、CuClおよびｐ−ブロモ（２′−
メチル−１′,3′−ジオキソラン−２′−イル）−ベン
ゼンを用いて、０〜30℃の温度でグリニャール化するこ
とにより、一般式IIの17β−アルコキシ−17α−アルコ
キシメチル−エストレ−９−エン−５α−オールが生成
される。
次に、本発明を実施例につき詳説する： 例１ ａ） 17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−13−メチル
−ゴン−５（10）−エン−３−オン 3,3−ジメトキシ−17α−エチニル−13−メチル−ゴ
ン−５（10）−エン−17β−オール10gを、80％の水性
アセトン165mlに懸濁させ、強力に攪拌しながら25％の
硫酸0.2mlを添加した。引き続き、全ての出発材料が反
応するまで室温で攪拌した。次いで、このステロイドを
水の添加により沈殿させ、分離し、乾燥した。３−ケト
−５（10）−エン−化合物9gが得られ、これはアセトン
／水から再結晶させることができた。融点：粗製生成
物:173〜174℃。
ｂ） 17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−13−メチル
−ゴナ−4,9−ジエン−３−オン 17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−13−メチル−ゴ
ン−５（10）−エン−３−オン15gをピリジン219mlに溶
かし、冷却（−５℃）しながらピリジンヒドロブロミド
ペルブロミド18.6gを一度に添加した。15分後に冷却す
るのを止め、ゆっくりと室温に温めた溶液をなお約15分
間攪拌し、引き続き、過剰の臭素化剤を分解するため
に、メチルブテン2mlを添加した。次いで、室温で５時
間攪拌し、引き続き、あらかじめ幾らかの塩酸を添加し
た氷水に攪拌混合した。晶出した後、ステロイドを吸引
濾過し、場合によりエーテルから晶出させた。ジエノン
14g（理論値の92.7％）が得られた。融点：粗製生成物:
168〜173℃。
ｃ） 17α−エチニル−3,3−エチレンジオキシ−13−
メチル−ゴナ−５（10）,9（11）−ジエン−17β−オー
ル 17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−13−メチル−ゴ
ナ−4,9−ジエン−３−オン2gをエチレングリコール3m
l、オルトギ酸トリエチルエステル5mlおよび塩化メチレ
ン30mlに溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸0.1gを添加し
た。幾らかの溶剤を留去し、暗褐色の溶液が得られ、こ
れを30分間室温で攪拌した。その後、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を添加し、ステロイドを塩化メチレンで抽出し
た。抽出液を濃縮した後、油状の残分をエーテル／ヘキ
サンから晶出させ、その際、ケタール2gが得られた。融
点:152〜155℃ IR［cm-1］:C＝Ｏなし、3300（エチニル）、3600（OH） ｃ′） 17α−エチニル−3,3−エチレンジオキシ−13
−メチル−ゴナ−５（10）,9（11）−ジエン−17β−オ
ール 17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−13−メチル−ゴ
ナ−4,9−ジエン−３−オン（粗製生成物）42.5gをベン
ゼン600mlに溶かし、エチレングリコール45mlおよびｐ
−トルエンスルホン酸1.8gを添加し、全ての出発物質が
反応するまで（約２時間）強力に攪拌しながら水分離機
で乾燥させた。引き続き、炭酸水素ナトリウム溶液を添
加し、ステロイドをベンゼンで抽出した。濃縮した後、
得られた油状の残分をエーテルから晶出させ、その際、
ケタール43gが得られた。融点:152℃〜155℃。
IR［cm-1］:C＝Ｏなし、3300（エチニル）、3600（OH） ｄ） 3,3−エチレンジオキシ−17α−エチニル−17β
−メトキシ−13−メチル−ゴナ−５（10）,9（11）−ジ
エン 3,3−エチレンジオキシ−17α−エチニル−13−メチ
ル−ゴナ−５（10）,9（11）−ジエン−17β−オール7.
5g（粗製生成物22.07mmol）をテトラヒドロフラン25ml
に溶かし、不活性ガス中で、冷たいままで（−10℃）、
のエーテル性リチウムメチル溶液55ml（22mmol,0.4m）
を添加した。添加の際に著しくガスが発生した。添加し
た後、15分後に、ヨウ化メチル5.7mlを添加し、この反
応溶液を室温に加熱した。室温で一晩中放置し、引き続
き水を添加し、ステロイドをエーテルで抽出した。抽出
物を濃縮した後、中性の酸化アルミニウムでクロマトグ
ラフィーにかけた。乳化剤としてベンゼン／ベンゼン−
酢酸エステル混合物（5:1）を用いた。17β−メチルエ
ーテル4.3gを油状物の形で単離し、これは次の工程に直
接使用することができた。
IR［cm-1］:C＝Ｏなし、3300（エチニル） ｄ′） 3,3−エチレンジオキシ−17α−エチニル−17
β−メトキシ−13−メチル−ゴナ−５（10）,9（11）−
ジエン 3,3−エチレンジオキシ−17α−エチニル−13−メチ
ル−ゴナ−５（10）,9（11）−ジエン−17β−オール7g
（20.6mmol）をテトラヒドロフラン50mlに溶かし、窒素
下でナフタリン1g（7.8mmol）およびリチウム0.2g（28.
57mmol）を添加し、約70℃（加熱プレート温度）で５時
間攪拌した。その後、消耗していないリチウムを除去
し、この溶液に室温でヨウ化メチル2.6ml（41.72mmol）
を添加した。引き続き、約４時間水浴で温和に温め、ス
テロイドを水の添加の後エーテルで抽出した。抽出液を
濃縮した後、得られた粗製生成物をさらに精製すること
なく、次の工程に使用した。
IR［cm-1］:C＝Ｏなし、3300（エチニル） ｅ） 17α−エチニル−3,3−エチレンジオキシ−17β
−メトキシ−５α,10α−エポキシ−13−メチル−ゴン
−９−エン 17α−エチニル−3,3−エチレンジオキシ−17β−メ
トキシ−13−メチル−ゴナ−５（10）,9（11）−ジエン
5gを塩化メチレン45mlに溶かし、Na2HPO42g、Na2CO31g
および30％のH2O27.25mlを添加した後、強力に攪拌し、
引き続き抱水クローラル1.25g（7.55mmol）を添加し
た。室温で約20時間攪拌し、引き続き、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を添加し、ステロイドを塩化メチレンで抽出
した。有機相を、再度、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄
し、分離し、乾燥し、濃縮した。残分を塩基性酸化アル
ミニウムでベンゼン／酢酸エステル（20:1〜10:1）を用
いてフラッシュクロマトグラフィーにかけた。エポキシ
ドを油状物（2g）の形で単離し、こうして次の工程に使
用した。
IR［cm-1］:C＝Ｏなし ｆ） 17α−エチニル−3,3−エチレンジオキシ−11β
−［４−（２′−メチル−１′,3′−ジオキソラン−
２′−イル）フェニル］−17β−メトキシ−13−メチル
−ゴン−９−エン−５α−オール テトラヒドロフラン10ml（4.05mmol）中の17α−エチ
ニル−3,3−エチレンジオキシ−17β−メトキシ−５α,
10α−エポキシ−13−メチル−ゴン−９（11）−エン約
1.5gを、新に用意した−15℃に冷却したテトラヒドロフ
ラン30ml中の４−（２′−メチル−１′,3′−ジオキソ
ラン−２′−イル）フェニルマグネシウムブロミド（15
mmol）およびCuCl0.15gのグリニャール溶液に滴加し
た。添加した後、約30分間攪拌し、その際、反応混合物
を次第に室温に温めた。引き続き、塩化アンモニウム水
溶液を添加し、ステロイドをエーテルで抽出した。抽出
液を濃縮した後、残分を塩基性酸化アルミニウムでベン
ゼン／酢酸エステル（10:1）を用いてフラッシュクロマ
トグラフィーにかけた。11β−アリール置換化合物1.2g
が単離され、これはメタノールまたはエタノールから晶
出させることができた。
融点:181℃〜189℃ ［α］D:31.1゜ ｇ） 11β−（４−アセチルフェニル）−17α−エチニ
ル−17β−メトキシ13−メチル−ゴナ−4,9−ジエン−
３−オン 17α−エチニル−3,3−エチレンジオキシ−11β−
［４−（２′−メチル−１′,3′−ジオキソラン−２′
−イル）フェニル］−17β−メトキシ−13−メチル−ゴ
ン−９−エン−５α−オール0.5g（0.94mmol）に、70％
の水性酢酸10mlを添加し、水浴で１時間70℃で温めた。
次いで、ステロイドを水および幾らかのアンモニアを添
加することにより沈殿させた。単離した粗製生成物を中
性の酸化アルミニウムでフラッシュクロマトグラフィー
にかけた。溶離はベンゼン／酢酸エステル混合物（10:
1）を用いて行なった。メタノール／水から非晶質で沈
殿した11β−アセトフェニル化合物0.35gが得られた。
融点:87℃〜91℃ ［α］D:139.3゜ 例２ 工程ａ）〜ｅ）の製造を例１と同様に行なった。
ｆ） 11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−3,3−
エチレンジオキシ−17α−プロピニル−13−メチル−ゴ
ン−９−エン−５α,17β−ジオール マグネシウム1.92g、ジブロモエタン0.05ml、ｐ−ブ
ロモ−ジメチルアミノベンゼン16.8g（80mmol）および
テトラヒドロフラン120mlから用意されたテトラヒドロ
フラン中のグリニャール溶液を、ドライアイスを用い
て、−15℃に冷却し、CuCl0.4gを添加した。15分間攪拌
した後、冷たいままで、テトラヒドロフラン15mlに溶か
した3,3−エチレンジオキシ−５α,10α−エポキシ−17
α−プロピニル−13−メチル−ゴン−９（11）−エン−
17β−オール（粗製生成物）約9gを滴加した。引き続
き、30分間後攪拌し、この溶液をゆっくりと室温に温め
た。後処理のために、塩化アンモニウム水溶液を添加
し、ステロイドをエーテルで抽出した。有機相を二亜硫
酸ナトリウム水溶液および最後に水で洗浄し、乾燥し、
濃縮した。残分を塩基性酸化アルミニウムでクロマトグ
ラフィーにかけた。溶離はベンゼン／ベンゼン酢酸エス
テル混合物（10:1）で行なった。エーテル/n−ヘキサン
から再結晶させた後、ジメチルアミノフェニル化合物5.
1gが得られた。
融点:203℃〜206℃ IR［cm-1］:3600（OH）、3500（OH−会合） ｆ′） 11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−3,3
−エチレンジオキシ−17β−メトキシ−17α−プロピニ
ル−13−メチル−ゴン−９−エン−５α−オール テトラヒドロフラン60ml中のマグネシウム0.96g、デ
ブロメタン0.05ml、ｐ−ブロモ−ジメチルアミノベンゼ
ン8.4gから用意されたテトラヒドロフラン中のグリニャ
ール溶液40ml（30mmol）をドライアイスで−15℃に冷却
し、CuCl0.2gを添加した。窒素下で15分間攪拌した後、
冷たいままで、テトラヒドロフラン10mlに溶かした3,3
−エチレンジオキシ−17β−メトキシ−５α,10α−エ
ポキシ−17α−プロピニル−13−メチル−ゴン−９（1
1）−エン2.1gを滴加した。引き続き、外部冷却を取り
除き、30分間、後攪拌した。後処理のため、塩化アンモ
ニウム水溶液を添加し、ステロイドをエーテルで抽出し
た。次いで、二亜硫酸ナトリウム、および最終的に水で
洗浄し、有機相を分離し、乾燥し、濃縮した。残分を塩
基性酸化アルミニウムでクロマトグラフィーにかけた。
動態相としてベンゼンおよびベンゼン／酢酸エステル混
合物（10:1）を用いた。エーテル/n−ヘキサンから再結
晶させた後、11β−ジメチルアミノフェニル化合物1.5g
が得られた。
融点:124℃〜127℃ ［α］D:−69.9゜ ｇ） 11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−17β−
ビドロキシ−17α−プロピニル−13−メチル−ゴナ−4,
9−ジエン−３−オン 11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−3,3−エチ
レンジオキシ−17α−プロピニル−13−メチル−ゴン−
９−エン−５α,17β−ジオール2.9gを70％の水性酢酸1
0mlに溶かし、１時間水浴（60〜70℃）で加熱した。引
き続き、ステロイドを水および25％のアンモニアの添加
により沈殿させた。生じた粗製生成物（約2.5g）を塩基
性酸化アルミニウムでベンゼンおよびベンゼン／酢酸エ
ステル（10:1）を用いてクロマトグラフィーにかけた。
アセトニトリルから再結晶させた後、ジエノン1.3gが得
られた。
融点:178℃〜181℃ ｇ′） 11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−17β
−メトキシ−17α−プロピニル−13−メチル−ゴナ−4,
9−ジエン−３−オン 11β−（４−ジメチルアミノフェニル−3,3−エチレ
ンジオキシ−17β−メトキシ−17α−プロピニル−13−
メチル−ゴン−９−エン−５α−オール0.7gを70％の水
性酢酸10mlに溶かし、１時間水浴（60℃〜70℃）で加熱
した。引き続き、ステロイドを、水および25％のアンモ
ニアの添加により沈殿させた。良好に溶かすことができ
る粗製生成物を、塩基性酸化アルミニウムで、ベンゼン
およびベンゼン／酢酸エステル（10:1）を用いてフラッ
シュクロマトグラフィーにかけた。ジエノン画分を濃縮
した後に得られた残分を酢酸に溶かし、ステロイドを水
および25％のアンモニアの添加により沈殿させた。11β
−ジメチルアミノフェニルジエノン0.35gが得られた。
融点:101℃〜105℃ ［α］D:129.5゜ 例３ 工程ａ〜ｃの製造を例１と同様に行なった。
ｄ） 3,3−エチレンジオキシ−17α−プロピニル−13
−メチル−ゴナ−５（10）,9（11）−ジエン−17β−オ
ール 17α−エチニル−3,3−エチレンジオキシ−13−メチ
ル−ゴナ−５（10）,9（11）−ジエン−17β−オール9g
（26.4mmol）をテトラヒドロフラン70mlに溶かし、冷却
（約−10℃）しながらブチルリチウム86.5ml（0.61m）
を添加した。均一な溶液に、テトラヒドロフラン4mlで
希釈したヨウ化メチレン4ml（109.6mmol）を冷たいまま
で徐々に添加し、次いで攪拌しながらゆっくりと室温に
加熱した。４時間後に、水を添加し、ステロイドをエー
テルで抽出した。濃縮した後、得られた油状の残分（粗
製生成物9g）を、ヘキサンから晶出させた。
IR［cm-1］:C＝Ｏなし、3595（OH） ｅ） 3,3−エチレンジオキシ−５α,10α−エポキシ−
17α−プロピニル−13−メチル−ゴン−９（11）−エン
−17β−オール 3,3−エチレンジオキシ−17α−プロピニル−13−メ
チル−ゴナ−５（10）,9（11）−ジエン−17β−オール
9g（粗製生成物）、水不含のNa2HPO43gおよびNa2CO32g
を塩化メチレン45mlに懸濁させ、攪拌しながら室温でH2
O2（30％）13.25mlおよび最後にクロロアルヒドレート
2.25gを添加した。16時間室温で攪拌した後、引き続
き、炭酸ナトリウム水溶液を添加し、ステロイドを塩化
メチレンで抽出した。有機相をなお２回炭酸ナトリウム
で、最後に水で洗浄し、引き続き乾燥し、濃縮した。生
じたエポキシド−粗製生成物はさらに精製することなく
次の工程に使用した。
IR［cm-1］:C＝Ｏなし、3600（OH） 例４ 工程ａ〜ｃの製造を例３と同様に行なった。
ｄ） 3,3−エチレンジオキシ−17β−メトキシ−17α
−プロピニル−13−メチル−ゴナ−５（10）,9（11）−
ジエン 3,3−エチレンジオキシ−17α−エチニル−13−メチ
ル−ゴナ−５（10）,9（11）−ジエン−17β−オール5g
をテトラヒドロフラン40mlに溶かし、冷却（−15℃）し
ながらブチルリチウム48ml（0.61m）をゆっくりと添加
した。この均質な溶液に、テトラヒドロフラン4.4mlで
希釈したヨウ化メチル4.4mlをゆっくりと冷たいままで
添加し、次いでこの溶液を攪拌しながら室温に温めた。
反応時間16時間後に水を添加し、ステロイドをエーテル
で抽出した。エーテル抽出物を濃縮した後得られた残分
は精製せずに次の工程に使用することができた。17β−
メトキシ−17α−プロピニル化合物5gが得られた。
IR［cm-1］:C＝Ｏなし、OHなし MS:M+ 368,C24H32O3の計算値 ｅ） 3,3−エチレンジオキシ−17β−メトキシ−５α,
10α−エポキシ−17α−プロピニル−13−メチル−ゴン
−９（11）−エン 3,3−エチレンジオキシ−17β−メトキシ−17α−プ
ロピニル−13−メチル−ゴナ−５（10）,9（11）−ジエ
ン5g、水不含Na2HPO43gおよびNa2CO32gを塩化メチレン2
5mlに懸濁させ、室温で攪拌しながら、H2O2（30％）8ml
および最後に抱水クローラル1.5gを添加した。反応を行
なった後に、炭酸ナトリウム水溶液を添加し、ステロイ
ドを塩化メチレンで抽出した。有機相をなお２回炭酸ナ
トリウム溶液で、最後に水で洗浄し、引き続き乾燥し、
濃縮した。生じた粗製生成物を塩基性酸化アルミニウム
でトルエン／トルエン−酢酸混合物（10:1）を用いてフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけた。エポキシド2.1g
を油状物の形で単離し、これを直接次の工程で使用し
た。
IR［cm-1］:C＝Ｏなし ｆ） 3,3−エチレンジオキシ−17β−メトキシ−11β
−［４−（２′−メチル−１′,3′−ジオキソラン−
２′−イル）フェニル］−17α−プロピニル−13−メチ
ル−ゴン−９−エン−５α−オール テトラヒドロフラン5ml中のマグネシウム屑0.72g（30
mmol）の懸濁液に、ジブロモメタン0.05mlを添加し、ア
ルゴン下で次第にｐ−ブロモ−（２′−メチル−１′,
3′−ジオキソラン−２′−イル）ベンゼン7.35g（30mm
ol）を含有するテトラヒドロフラン溶液55mlを、内部温
度が45℃を越えないように添加した。開始相中で軽度に
温め（45℃）、その後、この温度をアリールハロゲン化
物の添加により調節した。アリールハロゲン化物を添加
した後、45℃でなお２時間後、攪拌した。こうして準備
したグリニャール溶液から30mlを取り出し、冷却しなが
ら（−５℃〜−15℃）CuCl0.15gを添加した。この温度
を保持しながら15分間攪拌し、次いで、冷たいままで、
テトラヒドロフラン10ml中の3,3−エチレンジオキシ−1
7β−メトキシ−５α,10α−エポキシ−17α−プロピニ
ル−13−メチル−ゴン−９（11）−エン約1gの溶液を添
加した。引き続き、湿分遮断下で、窒素下で１時間攪拌
し、この溶液を徐々に室温に温めた。反応を行なった
後、塩化アンモニウム水溶液を添加し、ステロイドをエ
ーテルで抽出した。抽出液を濃縮した後、残分を塩基性
酸化アルミニウムでベンゼン／酢酸エステル（10:1）を
用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけた。目的生
成物1.05gが、メタノール性溶液から水を用いて沈殿さ
せることにより非晶質粉末の形で得られた。
IR［cm-1］:1600（芳香族）、3500（OH−会合） ｇ） 11β−（４−アセチルフェニル）−17β−メトキ
シ−17α−プロピニル−13−メチル−ゴナ−4,9−ジエ
ン−３−オン 3,3−エチレンジオキシ−11β［４−（２′−メチル
−１′,3′−ジオキソラン−２′−イル）フェニル］−
17β−メトキシ−17α−プロピニル−13−メチル−ゴン
−９−エン−５α−オール0.15gを70％の水性酢酸10ml
に溶かし、水浴（60℃〜70℃）で約１時間加熱した。そ
の後、この溶液を冷たいままで水および幾らかのアンモ
ニアを添加し、その際、ステロイドが非晶質形で沈殿し
た。ステロイドを中性酸化アルミニウムでベンゼン／酢
酸エステル（10:1）を用いるクロマトグラフィーの後、
4,9−ジエン−３−オン0.09gを単離し、これはアセトン
またはエーテルから晶出することができる。
融点:110℃〜113℃ ［α］D:102.3゜D: 例５ 工程ａ〜ｃの製造を例１と同様に行なった。
ｄ） 3,3−エチレンジオキシ−17α−（３′−ヒドロ
キシ−１′−プロピニル）−17β−メトキシ−13−メチ
ル−ゴナ−５（10）,9（11）−ジエン 3,3−エチレンジオキシ−17α−エチニル−17β−メ
トキシ−13−メチル−ゴナ−５（10）,9（11）−ジエン
4.3gをテトラヒドロフラン10mlに溶かし、新たに準備し
たメチルリチウム溶液37.5ml（15mmol、0.4m）を添加し
た。引き続き、室温でパラホルムアルデヒド1gを添加し
た。この反応はすぐに始まった。反応を行なった後、水
を添加し、ステロイドをエーテルで抽出した。濃縮した
後、ヒドロキシメチル化した化合物の粗製生成物約4.4g
が得られ、これは精製することなしに次の工程に使用し
た。
IR［cm-1］:C＝Ｏなし、3600（OH） ｅ） 3,3−エチレンジオキシ−17α−（３′−ヒドロ
キシ−１′−プロピニル）−17β−メトキシ−５α,10
α−オキシド−13−メチル−ゴン−９（11）−エン 3,3−エチレンジオキシ−17α−（３′−ヒドロキシ
−１′−プロピニル）17β−メトキシ−13−メチル−ゴ
ナ−５（10）,9（11）−ジエン約4.4gを塩化メチレン45
mlに溶かし、Na2HPO42g、Na2CO31gおよびH2O2（30％）
7.25mlのを添加した後、強力に攪拌し、引き続き抱水ク
ローラル1.25g（7.55mmol）を添加した。室温で５時間
攪拌し、2.5日冷蔵庫で貯蔵した。その後、炭酸ナトリ
ウム水溶液を添加し、ステロイドを塩化メチレンで抽出
した。有機相を繰り返し炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、
次いで、分離し、乾燥し、濃縮した。残分を塩基性アル
ミニウムで、ベンゼン／酢酸エステル（4:1〜2:1）を用
いてフラッシュクロマトグラフィーにかけた。エポキシ
ド3.5gを油状物の形で単離し、これは次の工程に直接使
用した。
IR［cm-1］:C＝Ｏなし、3600（OH） ｆ） 3,3−エチレンジオキシ−17α−（３′−ヒドロ
キシ−１′−プロピニル）−17β−メトキシ−11β−
［４−（２′−メチル−１′,3′−ジオキソラン−２′
−イル）−フェニル］−13−メチル−ゴン−９−エン−
５α−オール テトラヒドロフラン10ml中の3,3−エチレンジオキシ
−17α−（３′−ヒドロキシ−１′−プロピニル）−17
β−メトキシ−５α,10α−エポキシ−13−メチル−ゴ
ン−９（11）−エン1g（2.5mmol）を、新規に準備した
−15℃に冷却したテトラヒドロフラン30ml中の４−
（２′−メチル−１′,3′−ジオキソラン−２′−イ
ル）−フェニルマグネシウムブロミド（15mmol）および
CuCl0.15gのグリニャール溶液に滴加した。添加を行な
った後、約30分間攪拌し、この反応混合物をゆっくりと
室温に温めた。反応を行なった後、塩化アンモニウム水
溶液を添加した後、ステロイドをエーテルで抽出した。
抽出液を濃縮した後、残分を塩基性酸化アルミニウムで
フラッシュクロマトフラフィーにかけた。動態相として
ベンゼン／酢酸エステル混合物（4:1〜1:1）を用いた。
11β−アリール置換化合物0.5gが油状物の形で単離し、
これは次の工程に直接使用した。
IR［cm-1］:3600（OH）、3500（OH−会合） ｇ） 11β−（４−アセチルフェニル）−17α−（３′
−ヒドロキシ−１′（Ｚ）−プロペニル）−17β−メト
キシ−13−メチル−ゴナ−4,9−ジエン−３−オン 3,3−エチレンジオキシ−17α−（３′−ヒドロキシ
−１′（Ｚ）−プロペニル）−17β−メトキシ−11β−
［４−（２′−メチル−１′,3′−ジオキソラン−２′
−イル）フェニル］−13−メチル−ゴン−９−エン−５
α−オール約0.5g（1.09mmol）に70％の水性酢酸10mlを
添加し、70℃で約１時間水浴で温めた。次いで、水およ
び幾らかのアンモニアを添加し、油状に生じた生成物を
塩化メチレンで抽出した。抽出液を濃縮した後に残留し
た残分を、中性の酸化アルミニウムでベンゼン／酢酸エ
ステル（2:1）でフラッシュクロマトグラフィーにかけ
た。メタノールから晶出させた11β−アセトフェニル化
合物0.25gが得られた。
融点:118℃〜124℃ ［α］D:188.2゜ ｆ） 3,3−エチレンジオキシ−17α−（３−ヒドロキ
シ−１′（Ｚ）−プロペニル）−17β−メトキシ−11β
−［４−（２′−メチル−１′,3′−ジオキソラン−
２′−イル）−フェニル］−13−メチル−ゴン−９−エ
ン−５α−オール 3,3−エチレンジオキシ−17α−（３′−ヒドロキシ
−１′−プロピニル）−17β−メトキシ−11β−［４−
（２′−メチル−１′,3′−ジオキソラン−２′−イ
ル）フェニル］−13−メチル−ゴン９−エン−５α−オ
ール約0.5gをテトラヒドロフラン8mlおよびピリジン0.7
5mlに溶かし、Pd/BaSO4（10％）0.1gを添加した後、室
温で、水素雰囲気中で、常圧で水素吸収が停止するまで
水素化した。数分後、まず褐色に着色した酸化物触媒を
還元した（黒色）。１時間後に水素吸収が終了した。触
媒を濾別し、濃縮乾固した濾液を次の工程に直接使用し
た。
IR［cm-1］:3600（OH）、3500（OH−会合） 例６ ａ） 16α,17α−シクロヘキサノ−3,3−エチレンジオ
キシ−17β−メトキシメチル−５α−メトキシ−11β−
［４−（２′−メチル−１′,3′−ジオキソラン−２′
−イル）フェニル］−エストレ−９−エン 16α,17α−シクロヘキサノ−3,3−エチレンジオキシ
−17β−ヒドロキシメチル−11β−［４−（２′−メチ
ル−１′,3′−ジオキソラン−２′−イル）フェニル］
−エストレ−９−エン−５α−オール0.1gを、無水ベン
ゼン5mlおよびヨウ化メチル0.5mlに溶かし、粉末にした
KOH0.4gを添加した後、35℃で、約48時間湿分遮断下で
攪拌した。当量的な反応を行なった後、水を添加し、ス
テロイドをベンゼンで抽出した。ジメチル化した化合物
0.1gが油状物の形で得られた。
IR［cm-1］:1600（芳香族）1 H−NMR［ppm］:7.33;7.23;7.18;7.09（4H,芳香族）、
4.18および4.12（1H,11α−Ｈ）、3.89（8H,ケター
ル）、3.22（6H,2−OMe）、1.61（3H,アセトフェニルケ
タール）、0.39（3H,13−Me） ｂ） 11β−（４−アセチルフェニル）−16α,17α−
シクロヘキサノ−17β−メトキシメチル−エストラ−4,
9−ジエン−３−オン 16α,17α−シクロヘキサノ−3,3−エチレンジオキシ
−17β−メトキシメチル−５α−メトキシ−11β−［４
−（２′−メチル−１′,3′−ジオキソラン−２′−イ
ル）フェニル］−エストレ−９−エン0.1gを70％の水性
酢酸5mlに溶かし、60℃で水浴で、約１時間攪拌した。
反応を行なった後、水を添加し、非晶質の粗製生成物を
塩基性の酸化アルミニウムでベンゼン／酢酸エステル
（20:1）を用いてクロマトグラフィーにかけた。溶離液
を濃縮した後、残分を酢酸から水の添加により沈殿させ
た。
IR［cm-1］:1600（３−ケト）;1685（Ｃ＝Ｏ−アセチ
ル） MS:M+472 C32H40O3の計算値;M+−40 C31H36O2の計算
値 例７ 11β−（４−アセチルフェニル）−17β−メトキシ−17
α−メトキシメチル−エストラ−4,9−ジエン−３−オ
ン ａ） 3,3−ジメトキシ−17α−メトキシメチル−エス
トラ−５（10）,9（11）−ジエン−17β−オール2.6gを
THF20mlに溶かし、20℃で、ナトリウムナフタリドの溶
液（THF50ml中のナフタリン1.28gおよびナトリウム250m
gから製造）に滴加し、その際、アルコラートが形成し
た。
ｂ） ダークグレーの溶液に、20℃で30分後にヨウ化メ
チル5mlを添加し、この温度で２時間攪拌し、メタノー
ルおよび引き続き水を添加し、酢酸エステルで抽出し、
有機相を中性に洗浄し、K2CO3およびNa2SO4で乾燥し、
溶剤を真空下で蒸発させた。粗製生成物（6.7g）を、ベ
ンゼン／酢酸エステル勾配混合物を用いて、酸化アルミ
ニウム（アルカリ性）120gのカラムクロマトグラフィー
により精製した。17β−メトキシ−17α−メトキシメチ
ル−エストラ−５（10）,9（11）−ジエン−3,3−ジメ
チルケタール2.36gが無色の油状物として得られた。
［α］Ｄ＝＋110゜（CHCl3、ｃ＝0.45） ｃ） 塩化メチレン15mlおよびピリジン0.5mlの混合物
に17β−メトキシ−17α−メトキシメチル−エストラ−
５（10）,9（11）−ジエン−3,3−ジメチルケタール1.8
8gを溶かし、20℃で、H2O22mlおよびヘキサクロロアセ
トン0.2mlを添加した。20時間後に、亜硫酸水素塩水溶
液を添加し、塩化メチレンで抽出した。中性に洗浄し、
K2CO3およびNa2SO4で乾燥し、溶剤を真空下で留去し
た。粗製生成物を、ベンゼン−酢酸エステル勾配混合物
を用いて、酸化アルミニウム（アルカリ性）70gのカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。５α,10α−エ
ポキシ−17β−メトキシ−17α−メトキシメチル−エス
トル−９（11）−エン−3,3−ジメチルケタール1.24gが
得られた。
融点:116〜119℃（ヘキサン） ［α］Ｄ＝＋７゜（CHCl3） ｄ） 無水エーテル5ml中のマグネシウム486mgに、アル
ゴン下でジブロモメタン0.15ml、引き続き、無水THF30m
l中の１−（４−ブロモフェニル）−エタノン−1,1−エ
チレンケタール4.95gを滴加した。50℃の内部温度で３
時間攪拌し、０℃に冷却し、CuCl170mgを添加した。20
分後、THF20ml中の５α,10α−エポキシ−17β−メトキ
シ−17α−メトキシメチル−エストル−９（11）−エン
−3,3−ジメチルケタール1.18gを滴加した。室温で２時
間攪拌し、このバッチに塩化アンモニウム水溶液を添加
し、酢酸エステルで抽出した。有機相を中性に洗浄し、
Na2SO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。粗製生成物をベ
ンゼン／酢酸エステルの勾配混合物を用いて酸化アルミ
ニウム（アルカリ性）70gのカラムクロマトグラフィー
で精製した。3,3−ジメトキシ−11β−［４−（1,1−エ
チレンジオキシエチル）−フェニル］−17β−メトキシ
−17α−メトキシメチル−エストル−９−エン−５α−
オール970mgが無色の油状物として得られ、これは直接
次の処理を行なった。
ｅ） 3,3−ジメトキシ−11β−［４−（1,1−エチレン
ジオキシエチル）−フェニル］−17β−メトキシ−17α
−メトキシメチル−エストル−９−エン−５α−オール
970mgを希釈した酢酸20ml中で、室温で20時間攪拌し
た。水を添加した後、酢酸エステルで抽出し、有機相を
希釈した水性NaOHおよび水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、
真空下で蒸発させた。エーテルから再結晶させた後、11
β−（４−アセチルフェニル）−17β−メトキシ−17α
−メトキシメチル−エストラ−4,9−ジエン−３−オン4
30mgが得られた。
融点:133℃〜137℃（エーテル） ［α］Ｄ＝＋170゜（CHCl3） 例８ 11β−（４−アセチルフェニル）−17α−エトキシメチ
ル−17β−メトキシ−エストラ−4,9−ジエン−３−オ
ン ａ） THF30ml中の3,3−ジメトキシ−17α−エトキシメ
チル−エストラ−５（10）,9（11）−ジエン−17β−オ
ール1.88gに、ナトリウムナフタリド溶液（THF50ml中で
ナトリウム250mgおよびナフタリン1.28gから製造）をダ
ークグリーンの着色が変わらなくなるまで滴加し、その
際、アルコラートが生成した。
ｂ） 室温で30分後に、ヨウ化メチレン4mlを添加し、
さらに２時間後攪拌した。このバッチにNH4Cl水溶液を
添加し、酢酸エステルで抽出した。有機相を中性に洗浄
し、K2CO3およびNa2SO4で乾燥し、溶剤を真空下で蒸発
させた。粗製生成物をベンゼン／酢酸エステル−勾配混
合物を用いて、酸化アルミニウム（アルカリ性）でカラ
ムクロマトグラフィーで精製した。17α−エトキシメチ
ル−17β−メトキシ−エストラ−５（10）,9（11）−ジ
エン−3,3−ジメチルケタール1.56gが無色の油状物とし
て得られ、これは直接次の工程で使用した。
ｃ） 17α−エトキシメチル−17β−メトキシ−エスト
ラ−５（10）,9（11）−ジエン−3,3−ジメチルケター
ル1.56gを塩化メチレン20mlおよびピリジン0.5mlに溶か
し、20℃で、H2O23mlおよびヘキサクロロアセトン0.3ml
を添加した。20分後に、亜硫酸水素塩水溶液を添加し、
塩化メチレンで抽出した。中性に洗浄し、K2CO3およびN
a2SO4で乾燥し、溶剤を真空下に留去した。粗製生成物
をベンゼン／酢酸エステル勾配混合物を用いて酸化アル
ミニウム（アルカリ性）60gのカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。５α,10α−エポキシ−17α−エト
キシメチル−17β−メトキシ−エストル−９（11）−エ
ン−3,3−ジメチルケタール940mgが無色の油状物で得ら
れ、これは直接次の工程で使用した。
ｄ） 無水エーテル5ml中のマグネシウム486mgにアルゴ
ン下で、ジブロモエタン0.15mlおよび引き続き、無水TH
F30ml中の１−（４−ブロモフェニル）−エタノン−1,1
−エチレンケタール4.95gを滴加した。50℃の内部温度
で３時間攪拌し、０℃に冷却し、CuCl170mgを添加し
た。さらに20分後に、THF20ml中の５α,10α−エポキシ
−17α−エトキシメチル−17β−メトキシ−エストル−
９（11）−エン−3,3−ジメチルケタール940mgを滴加し
た。室温で２時間攪拌し、このバッチに塩化アンモニウ
ム水溶液を添加し、酢酸エステルで抽出した。有機相を
中性に洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。
粗製生成物をベンゼン／酢酸エステル勾配混合物を用い
て、酸化アルミニウム（アルカリ性）60gのカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。3,3−ジメトキシ−11
β−［４−（1,1−エチレンジオキシエチル）−フェニ
ル］−17α−エトキシメチル−17β−メトキシ−エスト
ル−９−エン−５α−オール700mgが無色の油状物とし
て得られ、これは直接継続処理した。
ｅ） 3,3−ジメトキシ−11β−［４−（1,1−エチレン
ジオキシエチル）−フェニル］−17α−エトキシメチル
−17β−メトキシ−エストル−９−エン−５α−オール
700mgを希釈した酢酸（70％）20ml中で室温で20時間攪
拌した。水を添加した後、酢酸エステルで抽出し、有機
相を希釈した水性NaOHおよび水で洗浄し、Na2SO4で乾燥
し、真空下で蒸発させた。粗製生成物を展開剤としてベ
ンゼン／アセトン9:1（v/v）を用いて、シリカゲル60の
分別薄層クロマトグラフィーにより精製した。11β−
（４−アセチルフェニル）−17α−エトキシメチル−17
β−メトキシ−エストラ−4,9−ジエン−３−オン290mg
が得られた。
融点:134〜137℃（アセトン／エーテル） ［α］Ｄ＝＋180゜（CHCl3） 例９ 11β−（４−アセチルフェニル）−17β−メトキシ−17
α−プロポキシメチル−エストラ−4,9−ジエン−３−
オン ａ） THF30ml中の3,3−ジメトキシ−17α−プロポキシ
メチル−エストラ−５（10）,9（11）−ジエン−17β−
オール3.9gにナトリウムナフタリド溶液（THF100ml中の
ナトリウム375mgおよびナフタリン1.9gから製造）を、
ダークグリーンの色が変化しなくなるまで滴加し、その
際、アルコラートが生成した。
ｂ） 20℃で30分間攪拌した後、溶液にヨウ化メチル8m
lをゆっくりと滴加し、室温でさらに３時間攪拌した。N
H4Cl水溶液を添加した後、酢酸エステルで数回抽出し
た。有機相を中性に洗浄し、K2CO3およびNaSO4で乾燥
し、溶剤を真空下で蒸発させた。粗製生成物を、ベンゼ
ン／酢酸エステル勾配混合物を用いて、酸化アルミニウ
ム（アルカリ性）140gのカラムクロマトグラフィーで精
製した。17β−メトキシ−17α−プロポキシメチル−エ
ストラ−５（10）,9（11）−ジエン−3,3−ジメチルケ
タール3.56gが無色の油状物として得られ、これは直接
次の工程に使用した。
ｃ） 塩化メチレン20ml中の17β−メトキシ−17α−プ
ロポキシメチル−エストラ−５（10）,9（11）−ジエン
−3,3−ジメチルケタール3.56gにNaHCO3mlg、NaH2PO42.
5g、H2O24.5mlおよび抱水クローラル1.5gを添加した。
約3.5時間室温で完全に反応するまで攪拌し、水を添加
し、塩化メチレンで抽出した。有機相を順番に亜硫酸水
素塩水溶液、K2CO3溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾
燥し、真空下で蒸発させた。粗製生成物を、ベンゼン／
酢酸エステル勾配混合物を用いて、酸化アルミニウム
（アルカリ性）120gのカラムクロマトグラフィーにより
精製した。５α,10α−エポキシ−17β−メトキシ−17
α−プロポキシメチル−エストル−９（11）−エン−3,
3−ジメチルケタール2.45gが無色の油状物として得ら
れ、これは直接次の工程に使用した。
ｄ） 無水エーテル5ml中のマグネシウム560mgに、順番
に、ジブロモエタン0.2mlおよび無水THF30ml中の１−
（４−ブロモフェニル）−エタノン−1,1−エチレンケ
タール5.7gを添加した。50℃の内部温度で、３時間攪拌
し、０℃に冷却し、CuCl220mgを添加した。さらに20分
後に無水THF40ml中の５α,10α−エポキシ−17β−メト
キシ−17α−プロポキシメチル−エストル−９（11）−
エン−3,3−ジメチルケタール2.45gを滴加した。室温で
３時間攪拌し、NH4Cl水溶液を添加し、酢酸エステルで
抽出した。無色で中性に洗浄し、Mg2SO4で乾燥し、真空
中で蒸発させた。粗製生成物を、ベンゼン／酢酸エステ
ル勾配混合物を用いて、酸化アルミニウム（アルカリ
性）100gで精製した。3,3−ジメトキシ−11β−［４−
（1,1−エチレンジオキシエチル）−フェニル］−17β
−メトキシ−17α−プロポキシメチル−エストレ−９−
エン−５α−オール1.5gが油状物として得られ、これは
直接次の工程で使用した。
ｅ） 3,3−ジメトキシ−11β−［４−（1,1−エチレン
ジオキシエチル）−フェニル］−17β−メトキシ−17α
−プロポキシメチル−エストレ−９−エン−５α−オー
ル1.5gに希釈した酢酸（70％）20mlを添加し、この混合
物を室温で４時間攪拌した。水を添加した後、酢酸エス
テルで抽出し、有機相を希釈した水性NaOHおよび水で洗
浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。粗製生成
物をエーテル／ヘキサンから再結晶させた。11β−（４
−アセチルフェニル）−17β−メトキシ−17α−プロポ
キシメチル−エストラ−4,9−ジエン−３−オン790mgが
得られた。
融点:118〜120℃ ［α］Ｄ＝＋160゜（CHCl3） 例10 工程ａ）〜ｃ）は例７と同様 ｄ） 無水THF10ml中のマグネシウム850mgにアルゴン下
でジブロモエタン0.15mlおよび引き続き無水THF15ml中
のｐ−ブロモジメチルアニリン5gを滴加した。50℃の内
部温度で３時間攪拌し、−20℃に冷却し、CuCl200mgを
添加した。さらに20分後、THF15ml中の５α,10α−エポ
キシ−17β−メトキシ−17α−メトキシメチル−エスト
ル−９（11）−エン−3,3−ジメチルケタール1.72gを滴
加した。10℃〜15℃で、次いで室温で１時間攪拌し、こ
のバッチに塩化アンモニウム水溶液を添加し、エーテル
で抽出した。有機相を中性に洗浄し、Na2SO4で乾燥し、
真空下で蒸発させた。粗製生成物を、ベンゼン／酢酸エ
ステル−勾配混合物を用いて酸化アルミニウム（アルカ
リ性）70gのカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。3,3−ジメトキシ−11β−（４−ジメチルアミノフ
ェニル）−17β−メトキシ−17α−メトキシメチル−エ
ストル−９−エン−５α−オール1.1gが、無色の油状物
として得られ、これは直接継続処理した。
ｅ） 3,3−ジメトキシ−11β−（４−ジメチルアミノ
フェニル）−17β−メトキシ−17α−メトキシメチル−
エストル−９−エン−５α−オール700mgを希釈した酢
酸20ml中で室温で20時間攪拌した。水を添加した後、酢
酸エステルで抽出し、有機相を希釈した水性NaOHおよび
水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。酸
化アルミニウム（中性）およびシリカゲルPF254の分別
薄層クロマトグラフィーを数回行なった後、11β−（４
−ジメチルアミノフェニル）−17β−メトキシ−17α−
メトキシメチル−エストラ4,9−ジエン−３−オン420mg
が発泡体として得られた。
［α］Ｄ＝＋167゜（CHCl3）1 H−NMR（CDCl3,TMS）： δ（ppm）:0.59（s,3H,H−18）;2.95（s,6H,N（C
H3）２）;3.26（s,3H,17β−OCH3）;3.41（s,3H,17α−
CH2OCH3）;3.30−3.64（m,2H,ABX−系,17α−CH2OC
H3）;4.30（d,J＝7Hz,1H,H−11）;5.75（s,1H,H−４）;
6.60−7.06（m,4H,芳香族のAA′BB′−系）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ポンゾルト，クルト ドイツ民主共和国 デーデーエル―6900 イェーナ トーマス―マン―シュトラ ーセ 13 アー (72)発明者 シューベルト，ゲルト ドイツ民主共和国 デーデーエル―6900 イェーナ マウラーシュトラーセ 20 (72)発明者 レーリッヒ，ハイデマリー ドイツ民主共和国 デーデーエル―6900 イェーナ アードルフ―ライヒヴァイ ン―シュトラーセ 31 (72)発明者 クリシュコ，アナトリ ドイツ民主共和国 デーデーエル―6900 イェーナ ヴェステントシュトラーセ ２ アー (72)発明者 メンツェンバッハ，ベルント ドイツ民主共和国 デーデーエル―6900 イェーナ タウテンブルガー シュト ラーセ ４ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07J 1/00 A61K 31/565 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式I: ［式中、 Ａ）R1はメチル−またはエチル基を表わし、 R2はアルコキシ−、アルキルチオ−（その際、アルキル
    は、１または２または３〜７個の炭素原子を有するアル
    キル−、アルケニル−または相応する環式化合物を表す
    ことができ）、ジメチルアミノ−、モノメチルアミノ
    −、シアノ−、ホルミル−、アセチル−、または１−ヒ
    ドロキシエチル基を表わし、 R3はそれぞれ１〜６個の炭素原子を有するアルコキシメ
    トキシ−またはアルコキシ基を表わし、および R4はエチニル−、プロプ−１−イニル−、３−ヒドロキ
    シプロプ−１−イニル−、それぞれ１〜６個の炭素原子
    を有する３−アルカノイルオキシプロプ−１−イニル
    −、３−アルカノイルオキシプロプ−１−エニル−、３
    −アルカノイルオキシプロピル基、３−ヒドロキシプロ
    プ−１−エニル−および３−ヒドロキシプロピル基を表
    わし、ならびに R5は水素原子を表わし、 または Ｂ）R1はメチル−またはエチル基を表わし、 R2はメトキシ−、チオメチル−、ジメチルアミノ−、モ
    ノメチルアミノ−、シアノ−、ホルミル−、アセチル−
    またはアルコキシ基中で１〜６個の炭素原子を有する１
    −アルコキシエチル基を表わし、 R3はアルコキシ基中でそれぞれ１〜６個の炭素原子を有
    するアルコキシ−、アルコキシメチルオキシ−、アルカ
    ノイルオキシエチルオキシ−を表わし、および R4はエチニル−、プロプ−１−イニル−、アルキル基も
    しくはアルコキシ基中でそれぞれ１〜４個の炭素原子を
    有するアルキル−、３−アルコキシプロプ−１−イニル
    −、３−アルコキシプロピル基、または原子団−CH2Y、
    （式中、Ｙはシアノ−、アジド−または１〜６個の炭素
    原子を有するアルコキシ基を表わす）を表わす、ならび
    に R5は水素原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキ
    ル基を表わすか、または R4およびR5は一緒になってテトラメチレン架橋を表わす
    か、 または Ｃ）R1はメチル基を表わし、 R2はジメチルアミノ、遊離またはケタール化アセチル基
    を表わし、 R3は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、アルキ
    ル基中１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオメチル
    オキシ基を表わし、 R4はアルコキシ基中１〜６個の炭素原子を有するアルコ
    キシメチル基を表わし、ならびに R5は水素原子を表わす］で示される11β−アリール−ゴ
    ナ−4,9−ジエン。
  2. 【請求項２】R1がメチル基を表わし、 R2はジメチルアミノ−またはアセチル基を表わし、さら
    に、 Ａ）において R3はメトキシ基を表わし、 R4はプロプ−１−イニル−、エチニル−、３−ヒドロキ
    シ−プロプ−１−イニル−、３−ヒドロキシ−プロプ−
    １（Ｚ）−エニル、３−ヒドロキシプロピル基を表わ
    し、および R5は水素原子を表わし、 Ｂ）において R3はメトキシ基を表わし、 R4はプロプ−１−イニル−、エチニル−または３−ヒド
    ロキシプロピル基を表わし、 R5は水素原子を表わし、または R4およびR5は一緒になってテトラメチレン架橋を表わ
    し、 Ｃ）において R3はメトキシ基を表わし、 R4はメトキシメチル−、エトキシメチル−またはプロポ
    キシメチル基を表わし、および R5は水素原子を表わす一般式Ｉの化合物。
  3. 【請求項３】11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−
    17β−メトキシ−17α−プロピニル−13−メチル−ゴナ
    −4,9−ジエン−３−オン、 11β−（４−アセチルフェニル）−17β−メトキシ−17
    α−プロピニル−13−メチル−ゴナ−4,9−ジエン−３
    −オン、 11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−17β−メトキ
    シ−17α−エチニル−13−メチル−ゴナ−4,9−ジエン
    −３−オン、 11β−（４−アセチルフェニル）−17β−メトキシ−17
    α−エチニル−13−メチル−ゴナ−4,9−ジエン−３−
    オン、 11β−（４−アセチルフェニル）−17α−（３′−ヒド
    ロキシ−１−プロピニル）−17β−メトキシ−13−メチ
    ル−ゴナ−4,9−ジエン−３−オン、 11β−（４−アセチルフェニル）−17α−（３′−ヒド
    ロキシ−１′（Ｚ）−プロペニル）−17β−メトキシ−
    13−メチル−ゴナ−4,9−ジエン−３−オンならびに、 11β−（４−アセチルフェニル）−17α−（３′−ヒド
    ロキシプロピル）−17β−メトキシ−13−メチル−ゴナ
    −4,9−ジエン−３−オン、 11β−（４−アセチルフェニル）−17β−メトキシ−17
    α−メトキシメチル−エストラ−4,9−ジエン−３−オ
    ン、 11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−17β−メトキ
    シ−17α−メトキシメチル−エストラ−4,9−ジエン−
    ３−オン、 11β−（４−アセチルフェニル）−17α−エトキシメチ
    ル−17β−メトキシ−エストラ−4,9−ジエン−３−オ
    ン、 11β−（４−アセチルフェニル）−17β−メトキシ−17
    α−プロポキシメチル−エストラ−4,9−ジエン−３−
    オン、 11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−17β−メトキ
    シ−17α−プロピニル−13−メチル−ゴナ−4,9−ジエ
    ン−３−オン、 11β−（４−メトキシフェニル）−17β−メトキシ−17
    α−プロピニル−13−メチル−ゴナ−4,9−ジエン−３
    −オン、 11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−17α−（３′
    −ヒドロキシ−１′−Ｚ−プロペニル）−17β−メトキ
    シ−13−メチル−ゴナ−4,9−ジエン−３−オン、 11β−（４−メトキシフェニル）−17β−メトキシ−17
    α−（３′−ヒドロキシ−１′−Ｚ−プロペニル）−13
    −メチル−ゴナ−4,9−ジエン−３−オン、 11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−17α−（３′
    −ヒドロキシプロピル）−17β−メトキシ−13−メチル
    −ゴナ−4,9−ジエン−３−オン、 11β−（４−メトキシフェニル）−17α−（３′−ヒド
    ロキシプロピル）−17β−メトキシ−13−メチル−ゴナ
    −4,9−ジエン−３−オン、 11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−17α−（３′
    −ヒドロキシ−１′−プロピニル）−17β−メトキシ−
    13−メチル−ゴナ−4,9−ジエン−３−オン、 11β−（４−メトキシフェニル）−17α−（３′−ヒド
    ロキシ−１′−プロピニル）−17β−メトキシ−13−メ
    チル−ゴナ−4,9−ジエン−３−オン、 11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−17α−エチニ
    ル−17β−メトキシ−13−メチル−ゴナ−4,9−ジエン
    −３−オン、 11β−（４−メトキシフェニル）−17α−エチニル−17
    β−メトキシ−13−メチル−ゴナ−4,9−ジエン−３−
    オン、 11β−（４−メトキシフェニル）−17β−メトキシ−17
    α−メトキシメチル−13−メチル−ゴナ−4,9−ジエン
    −３−オンから選択される請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】一般式I: ［式中、R1、R2、R3、R4ならびにR5は請求項１に記載し
    たものを表わす］で示される11β−アリール−ゴナ−4,
    9−ジエンの製造方法において、 一般式II: ［式中、R1およびR5は式Ｉに記載したものを表わし、 R2′、R3′およびR4′は式ＩのR2、R3およびR4と同様の
    ものを表わし、その際、場合により存在するケト−およ
    び／またはヒドロキシル基は保護されていてもよく、 R6およびR7は、それぞれメチル−またはエチル基、また
    は一緒になって、エチレン−または2,2−ジアルキルプ
    ロピレン基を表わし、ならびに、 R8は水素原子または１〜６個の炭素原子を有するアルキ
    ル基を表わす］で示される化合物を、水と混合可能な溶
    剤中で、場合により60〜80℃に加熱しながら酸処理して
    一般式Ｉの化合物に変換することを特徴とする一般式Ｉ
    の11β−アリール−ゴナ−4,9−ジエンの製造方法。
  5. 【請求項５】メタノール、エタノールまたはアセトン中
    で、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸または鉱酸、たとえ
    ば塩酸、硫酸、リン酸または過塩素酸を用いて酸処理を
    実施する請求項４記載の方法。
  6. 【請求項６】１種類以上の一般式Ｉの化合物ならびに調
    剤学的に認容性の担持剤を含有することを特徴とする調
    剤学的調製剤。
  7. 【請求項７】一般式II: ［式中、R1およびR5は式Ｉに記載したものを表わし、 R2′、R3′およびR4′は式ＩのR2、R3およびR4と同様の
    ものを表わし、その際、場合により存在するケト−およ
    び／またはヒドロキシル基は保護されていてもよく、 R6およびR7は、それぞれメチル−またはエチル基、また
    は一緒になって、エチレン−または2,2−ジアルキルプ
    ロピレン基を表わし、ならびに、 R8は水素原子または１〜６個の炭素原子を有するアルキ
    ル基を表わす］で示される化合物。
JP51117490A 1989-08-04 1990-08-06 １１β―アリール―ゴナ―４，９―ジエン―３―オン、その製造方法及びそれを含有する調剤学的調製剤 Expired - Fee Related JP3202224B2 (ja)

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