JPH0443077B2 - - Google Patents

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JPH0443077B2
JPH0443077B2 JP58102979A JP10297983A JPH0443077B2 JP H0443077 B2 JPH0443077 B2 JP H0443077B2 JP 58102979 A JP58102979 A JP 58102979A JP 10297983 A JP10297983 A JP 10297983A JP H0443077 B2 JPH0443077 B2 JP H0443077B2
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、11β及び場合によつては２位も置換
されている新規な19−ノルステロイド、それらの
製造方法、薬剤としての使用、これらを含有する
組成物に関する。 しかして、本発明は、次の一般式（） 〔ここで、R1はフエニル基（１〜４個の炭素
原子を有するアルコキシ基、ジアルキルアミノ基
（アルキルは１〜４個の炭素原子を有する）又は
ジアルキルアミノアルコキシ基（アルキルは１〜
４個の炭素原子を有する）で置換されていてもよ
い〕を表わし、 R2は、メチル又はエチル基を表わし、 Ｘは次式 〔ここで、R2は上で記載のものと同じ意味を
有し、 R3及びR4は同一又は異なつていてよく、それ
ぞれ 水素原子か、 OH若しくはＯ−CO−alk5（alk5は１〜３個の
炭素原子を含有するアルキル基を表わす）よりな
る群から選ばれる基か、 ２〜４個の炭素原子を含有するアルケニル若し
くはアルキニル基、 を表わす〕 の基を表わし、 環Ａ及びＢは、下記の構造式の一つを有する、
即ち、 ａ） Ａ及びＢは次式 （ここで、R′及びR″は同一又は異なつてい
てよく、それぞれ水素原子、ニトリル基又は１
〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
し、ただし基R′又はR″の少なくとも１個は水
素原子を表わさないものとする） の基を表わすか、 ｂ） Ａ及びＢは次式 〔ここで、Rxは水素原子又は−ORe基（Re
は水素原子又は１〜４個の炭素原子を含有する
ジアルキルアミノ基で置換されていてもよいア
ルキル基を表わす） を表わす〕 の基を表わすか、 ｃ） Ａ及びＢは次式 の基を表わすか、 ｄ） Ａ及びＢは次式 〔ここでRaはモルホリノ基又は低級アシル
オキシ基を表わし、波線はRaがＥ又はＺ配置
にあり得ることを示す〕 の基を表わすか、 ｅ） Ａ及びＢは次式 の基を表わす〕 の化合物並びに式（）の化合物の酸付加塩を主
題とする。 ここで、基R1は、フエニル基が好ましい。こ
のフエニル基は、好ましくは１〜４個の炭素原子
を含有する１個以上のアルコキシ基、例えばメト
キシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピル
オキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｔ−
ブチルオキシ基；ジアルキルアミノアルキル基、
例えばジメチルアミノ基、或いはジアルキルアミ
ノアルキルオキシ基、例えばジメチルアミノエチ
ルオキシ基で置換されていてもよい。 R3又はR4がOCO alks基を表わすときは、alk5
は好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ブ
チル基を表わす。R3又はR4がアルケニル基を表
わすときは、それはビニル、イソプロペニル、ア
リル又は２−メチルアリル基であるのが好まし
い。R3又はR4がアルキニル基を表わすときは、
それは−Ｃ≡CH又は−Ｃ≡Ｃ−alk9基（alk9は
好ましくはメチル又はエチル基を表わす）である
のが好ましい。 基
【式】の好ましい意味としては、
【式】
【式】 の基があげられる。特に次式 の基が好ましい。 R′及びR″は、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、又はｔ−ブチ
ル基のうちから選ぶことができる。 Reが置換アルキル基を表わすときは、それは
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、又はメチルエ
チルアミノのようなジアルキルアミノ基で置換さ
れたアルキル基であるのが好ましい。 また、Raは、アセチルオキシ、プロピオニル
オキシ基のようなアルカノイルオキシ基を表わす
ことができる。 本発明は、当然に、式（）の塩形成性化合物
の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、
硫酸、りん酸、酢酸、ぎ酸、プロピオン酸、安息
香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石
酸、くえん酸、しゆう酸、グリオキシル酸、アス
ポラギン酸、メタン又はエタンスルホン酸のよう
なアルカンスルホン酸、ベンゼン又はｐ−トルエ
ンスルホン酸のようなアリールスルホン酸及びア
リールカルボン酸で形成された塩類に及ぶ。 さらに詳しくいえば、本発明の主題は、R3が
OH又はOC alk5基を表わし、R4が２〜４個の炭
素原子を含有するアルケニル又はアルキニル基を
表わし、alk5は先に記載したものと同じ意味を有
する前記の式（）の化合物にある。 特に、本発明は、R1が次式 を表わす式（）の化合物を主題とする。 本発明の化合物の他の好ましい種類は、R1が
フエニル基（これはアルコキシ基で置換されてい
てもよい）を表わし、そして環Ａ及びＢが次式 の基を表わさないものとする式（）の化合物よ
りなる。R1の好ましい意味のうちでも、特に、
メトキシ基で置換されたフエニル基があげられ
る。 好ましい化合物の中でも、環Ａ及びＢが次式 （ここで、R′及びR″は、R′とR″が同一であつ
てそれぞれメチル又はニトリル基を表わすか、又
は一方が水素原子を表わしそして他方がメチル若
しくはニトリル基を表わすようなものである） の基を表わす前記の式（）の化合物並びに環Ａ
及びＢが次式 （ここでRaはモルホリノ基又はアセチルオキ
シ基を表わす） の基を表わす式（）の化合物があげられる。 本発明に従う好ましい化合物としては、もちろ
ん実施例に記載の化合物、即ち、 ２，２−ジメチル−17β−ヒドロキシ−11β−
（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−（１−プ
ロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オ
ン、 ２，２−ジシアノ−11β−（４−ジメチルアミ
ノフエニル）−17β−ヒドロキシ−17α−（１−プ
ロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オ
ン、 2α−メチル−11β−（４−ジメチルアミノフエ
ニル）−17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピニ
ル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン、 2β−メチル−11β−（４−ジメチルアミノフエ
ニル）−17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピニ
ル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン、 ２−シアノ−11β−（４−ジメチルアミノフエ
ニル）−17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピニ
ル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン、 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−
（１−プロピニル）エストラ−１，３，５(10)−ト
リエン−３，17−ジオール、 17β−アセトキシ−11β−（４−ジメチルアミノ
フエニル）−17α−（１−プロピニル）エストラ−
１，３，５(10)−トリエン−３−オール、 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−３−メ
トキシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−１，
３，５(10)−トリエン−17−オール、 17β−アセトキシ−11β−（４−ジメチルアミノ
フエニル）−３−メトキシ−17α−（１−プロピニ
ル）エストラ−１，３，５(10)−トリエン、 17β−ヒドロキシ−11β−（３−メトキシフエニ
ル）−17α−（１−プロピニル）エストラ−５(10)−
エン−３−オン、 Ｅ−17β−ヒドロキシ−11β−（３−メトキシフ
エニル）−17α−（１−プロペニル）エストラ−５
(10)−エン−３−オン、 17β−ヒドロキシ−11β−（４−ジメチルアミノ
フエニル）−17α−（１−プロピニル）エストラ−
５(10)−エン−３−オン、 ２−〔（アセチルオキシ）メチレン〕−11β−（４
−ジメチルアミノフエニル）−17β−ヒドロキシ
−17α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−
ジエン−３−オン、 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17β−
ヒドロキシ−２−（４−モルホリニルメチレン）−
17α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジ
エン−３−オン、 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−
（１−プロピニル）イソオキサゾロ〔４，５−ｂ〕
エストラ−４，９−ジエン−17−オール、 11β−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フ
エニル〕エストラ−１，３，５(10)−トリエン−
３，17β−ジオール、 11β−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フ
エニル〕エストラ−１，３，５(10)−トリエン−
17β−オール、 ３−（２−ジメチルアミノ）エトキシ−11β−
フエニルエストラ−１，３，５(10)−トリエン−
17β−オール、及びこれらの塩類 をあげることができる。 また、本発明は、前記の一般式（）の化合物
の製造法を主題とし、これは、 ａ） 次式（A） （ここで、R1、R2及びＸは先に記載したも
のと同じ意味を有し、R′1及びR″1は、R′1及び
R″1がそれぞれアルキル基を表わすか又はその
一方が水素原子を表わし他方がアルキル基を表
わすか、或いはR′1及びR″1がそれぞれニトリル
基を表わすか又はその一方がアルキル基を表わ
し他方がニトリル基を表わすようなものであ
る） の化合物を製造するために、次式（） （ここで、R1、R2及びＸは先に記載したもの
と同じ意味を有する） の化合物にまず必要ならば官能基の保護剤を作
用させ、次いで強塩基及び（又は）ハロゲン化
アルキル又はシアン化トシルを作用させ、或い
はまずハロゲン化アルキルを作用させ、次いで
シアン化トシルを作用させ、必要ならば次いで
保護基を脱離させるか、 ｂ） (1) 次式（B1） （ここでR1、R2及びＸは先に記載のもの
と同じ意味を有する） の化合物に相当する次式（B） の化合物を製造するために、前記の式（）
の化合物に還元剤を作用させて次式（1） （ここでR1、R2及びＸは前記と同じ意味を
有する） の化合物を得、これに酸芳香族化剤を作用さ
せるか、又は ｂ）(2) 次式（B2） （ここで、R1、R2、Re及びＸは前記と同
じ意味を有する） の化合物に相当する式（B）の化合物を製
造するために、前記の式（）の化合物に芳
香族化剤を作用させ、次いでけん化剤を作用
させ、必要ならば次いでアルキル化又はアシ
ル化剤を作用させるか、 ｃ） 次式（C） （ここで、R1、R2及びＸは前記と同じ意味
を有する） の化合物を製造するために、前記の式（）の
化合物に還元剤を作用させるか、 ｄ） 次式（D） （ここで、R1、R2、Ｘ及びRaは前記と同じ
意味を有する） の化合物を製造するために、前記の式（）の
化合物にホルミル化剤を作用させて次式（） の化合物を得、これにアシル化剤を反応させるか
又はモルホリンを反応させるか、 ｅ） 次式（E） （ここで、R1、R2及びＸは先に記載のもの
と同じ意味を有する） の化合物を製造するために、前記の式（）の
化合物にヒドロキシルアミンを作用させるか、 ｆ） 次式（′A） （ここで、Rfは水素原子又はアルキル基を
表わし、R1、R2及びＸは先に記載のものと同
じ意味を有する） の化合物を製造するために、前記の式（E）
の化合物に塩基を作用させて、Rfが水素原子
を表わす式（′A）の化合物を得、所望なら
ば、そのようにして得られた化合物に強塩基と
ハロゲン化アルキルを作用させて、Rfがアル
キル基を表わす式（′A）の化合物を得ること
を特徴とする。 式（）の化合物が例えば用いたハロゲン化ア
ルキルと反応し得る１個以上の官能基を含有する
ときは、官能基は文献で知られた保護基によつて
優先的に保護される。 これは、置換基 が例えば17β位にヒドロキシル基を含有する場合
が特にそうである。しかして、式（）の化合物
にジヒドロピランを作用させて得られるテトラヒ
ドロピラニル基による保護を用いるのが好まし
い。 用いるのが好ましい強塩基は、カリウムｔ−ブ
チラートのようなアルカリアルコラートであつて
よい。また、ナトリウムアミド又はカリウムアミ
ド（その場で形成させてもよい）のようなアルカ
リ金属アミドも用いることができる。 用いられるハロゲン化アルキルは好ましくはよ
う化メチルのようなよう化物である。 一般的にいえば、少なくとも２当量の強塩基が
用いられ、そして反応が過剰のよう化アルキルの
存在下に用いられるときには２位のgem−ジアル
キル化が達成される。 他方、約１当量の塩基が用いられるときにはモ
ノアルキル化が行われる。 一般には、α異性体とβ異性体の混合物が得ら
れるが、これはクロマトグラフイーのような通常
の技術により分離することができる。 ２位への２個のニトリル基の付加はシアン化ト
シルにより行われる。シアン化トシルの製造は
Chem，Com.440（1968）に、そしてその使用は
Tetrahedron dettersNo.50、5011（1981）に記載
されている。まずハロゲン化アルキル、次いでシ
アン化トシルの付加により、R′1又はR″1のいずれ
かがアルキル基を表わし他方がニトリル基を表わ
す化合物を得るには前の条件下で行われる。 ブロツクされた官能基の保護基の除去は標準的
方法により行われる。例えば、テトラヒドロピラ
ニルに対しては酸化水分解を用いることができ
る。塩酸が好ましくは用いられる。 式（1）の化合物の製造に用いられる還元剤
は、好ましくは、メタノール又はエタノールのよ
うなアルカノール中で用いられる水素化ほう素ナ
トリウムのようなアルカリほう水素化物である。 式（B1）の化合物の製造に用いられる芳香
族化剤は、好ましくは、塩酸若しくは硫酸のよう
な有機酸、又は五塩化りん、三臭化りん若しくは
オキ塩化りんのような薬剤、又は無水酢酸若しく
はトリフルオル酢酸無水物のような無水物であ
る。 式（B2）の化合物の製造に好んで用いられ
る芳香族化剤は、ハロゲン化アシル、例えば臭化
アセチル又は無水酢酸又はこれらの化合物の混合
物である。 用いられるけん化剤は、好ましくは水酸化ナト
リウム又はカリウム、ナトリウムアミド、カリウ
ムｔ−ブチラート又はエチレンジアミン中のリチ
ウムアセチリドのようなアルカリ塩基である。反
応は、好ましくはメタノール又はエタノールのよ
うな低級アルコール中で行われる。 用いる条件により及び例えば置換基 が反応性官能基、例えば17β位にヒドロキシル基
を含む場合には、この官能基の部分アセチル化を
行うことができる。かくして、所期の17β−OH
生成物の他に、17β−OAc生成物が一定しない割
合で得られる。 これらの17−OH及び17−OAc生成物は、クロ
マトグラフイーのような通常の方法により分離す
ることができる。 また、Ｘが17位にケトン基を含有する五角形の
環の残基を表わす式（）の出発化合物を用いる
こともでき、これは例えば水素化ほう素ナトリウ
ムの作用により還元される。 アルキル化は、所望ならば、通常の方法により
行われる。好ましくはよう化アルキルのようなハ
ロゲン化アルキル又は硫酸アルキルであるアルキ
ル化剤が用いられる。好ましくは硫酸メチルが用
いられる。 また、アシル化も通常の方法により行われる。
好ましくはハロゲン化アシルが用いられる。 式（）の化合物を式（C）の化合物に変換
するのに用いられる還元剤は、好ましくは液体ア
ンモニア中のアルカリ金属である。好ましくはリ
チウムが用いられるが、ナトリウムも考慮でき
る。 用いる金属の量に応じて分子の他の位置での変
化も行うことができる。これは、例えば、置換基 がプロピニル基のような17α位にアセチレン性三
重結合を含む場合である。２原子のみのアルカリ
金属が用いられるときには３−ケト−△４，９(10)
から３−ケト−△５(10)への還元は実質上選択的で
ある。 追加量の還元剤が用いられるならば、アセチレ
ン官能基からtrans−オレフイン官能基への還元
が同時に達成でき、例えば17α−（１−プロピニ
ル）基を17α−（１−プロペニル）基に還元する
ことができる。 得られた二つの化合物の分離は、クロマトグラ
フイーのような標準的方法により行うことができ
る。 式（）の化合物から式（）の化合物へのホ
ルミル化は、文献で知られた条件下で行われる。
操作は、水素化ナトリウムのような強塩基の存在
下で行われ、そしてぎ酸エステル、好ましくはぎ
酸エチルのようなぎ酸アルキルが用いられる。 また、式（）の化合物のアシル化は通常の条
件で行われる。好ましくは塩化アセチルのような
ハロゲン化アシル又は無水物が用いられる。 操作は、好ましくは、ピリジンのようなハロゲ
ン化水素酸受容体の存在下に行われる。 モルホリンの作用は通常の条件で、好ましくは
加熱することによつて行われる。 式（）の化合物に対するヒドロキシルアミン
（好ましくは塩酸塩のような塩の形で）の作用は、
好ましくはｔ−ブタノールのようなアルコール中
で還流温度で行われる。 式（E）の化合物から式（′A）の化合物へ
の加水分解は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリ
ウムような塩基により好ましくはメタノール中で
行われる。必要ならば、Rfが水素原子を表わす
式（′A）の化合物のアルキル化は、前述の条件
下で行われる。 式（）の化合物並びにそれらの製薬許容でき
る酸付加塩は、薬理学的観点から特に有益であ
る。これらは、特に、下記する試験結果により示
されるように顕著な抗グルココルチコイド活性を
持つている。 ホルモン受容器に対する化合物の研究から、黄
体ホルモン様又は抗黄体ホルモン様活性、アンド
ロゲン様又は抗アンドロゲン様活性を立証するこ
とが可能となる。 したがつて、式（）の化合物並びにそれらの
製薬上許容できる酸付加塩は、主にグルココルチ
コイドの副作用を防ぐために薬剤として用いるこ
とができる。それらは、またグルココルチコイド
の分秘過多により引き起される障害、特に、一般
には老化、詳しくは高血圧症、アテローム性動脈
硬化症、骨多孔症、糖尿病、肥満症並びに免疫抑
制効果及び不眠症の治療を可能にすする。 また、抗黄体ホルモン様作用を持つた式（）
の化合物並びに製薬上許容できる酸付加塩は、避
妊剤又は堕胎誘発剤の製造に用いることができ
る。 したがつて、これらの化合物は、女性、そして
一般的には温血動物の雌における月経周期を開始
させるのに用いることができる。 これらの化合物は、プロゲステロンが重大な生
理学的役割を果している期間、即ち、生理周期の
黄体期に、胚子の着床時に及び妊娠中に投与され
る。本発明に従う避妊法は、式（）の化合物の
少なくとも１種を１〜５日間、好ましくは生理サ
イクルの終りに女性に投与することからなる。し
かして、これらの化合物は好ましくは経口又は経
膣的に投与されるが、非経口的に用いることがで
きる。 また、化合物は鼻内経路で用いることができ
る。 また、抗黄体ホルモン様作用を持つ式（）の
化合物は、ホルモン障害に対して用いることがで
き、さらにホルモン移存性の腫瘍の治療に有益で
ある。 下垂体の分秘物に対する作用の故に化合物は閉
経期中に使可能となる。 また、これらの化合物は、動物、特に牛や羊の
繁殖の際の発情期の周期化に用いることができ
る。 また、本発明の化合物は、犬又は猫のような家
庭動物の受精を調節するのに用いることができ
る。 また、式（）のある種の化合物並びにそれら
の製薬上許容できる酸付加塩は、黄体ホルモン様
作用も示し、したがつて無月経、月経異常
（dismenorrhoea）及び黄体欠除の治療に用いる
ことができる。 式（）の化合物並びにそれらの製薬上許容で
きる酸付加塩であつて抗アンドロゲン性を有する
ものは、前立腺の肥大及び癌、男性ホルモン過多
症（hyperandrogenia）、貧血、粗毛症及び痙瘡
の治療に用いることができる。また、それらは雄
の避妊に用いることができる。 また、式（）のある種の化合物並びにそれら
の製薬上許容できる酸付加塩はエエストロゲン様
作用も有する。 しかして、それらは、特に卵胞減少症
（hypofolliculinia）と結びついた障害、例えば無
月経、月経異常、反復堕胎、月経前期障害の治療
並びに閉経の治療に用いることができる。 さらに、式（）のある種の化合物並びにそれ
らの製薬上許容できる酸付加塩は、抗エストロゲ
ン様操作も有する。それらは乳癌及びその転移の
治療にも用いることができる。 したがつて、本発明は、式（）の製薬上許容
できる化合物、即ち、使用薬量で非毒性である化
合物並びにそれらの製薬上許容できる酸付加塩の
薬剤としての使用を主題とする。 特に、本発明は、下記の化合物の薬剤としての
使用を主題とする。 ２，２−ジメチル−17β−ヒドロキシ−11β−
（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−（１−プ
ロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オ
ン、 ２，２−ジシアノ−11β−（４−ジメチルアミ
ノフエニル）−17β−ヒドロキシ−17α−（１−プ
ロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オ
ン、 2α−メチル−11β−（４−ジメチルアミノフエ
ニル）−17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピニ
ル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン、 2β−メチル−11β−（４−ジメチルアミノフエ
ニル）−17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピニ
ル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン、 ２−シアノ−11β−（４−ジメチルアミノフエ
ニル）−17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピニ
ル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン、 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−
（１−プロピニル）エストラ−１，３，５(10)−ト
リエン−３，17−ジオール、 17β−アセトキシ−11β−（４−ジメチルアミノ
フエニル）−17α−（１−プロピニル）エストラ−
１，３，５(10)−トリエン−３−オール、 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−３−メ
トキシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−１，
３，５(10)−トリエン−17−オール、 17β−アセトキシ−11β−（４−ジメチルアミノ
フエニル）−３−メトキシ−17α−（１−プロピニ
ル）エストラ−１，３，５(10)−トリエン、 17β−ヒドロキシ−11β−（３−メトキシフエニ
ル）−17α−（１−プロピニル）エストル−５(10)−
エン−３−オン、 Ｅ−17β−ヒドロキシ−11β−（３−メトキシフ
エニル）−17α−（１−プロペニル）エストラ−５
(10)−エン−３−オン、 17β−ヒドロキシ−11β−（４−ジメチルアミノ
フエニル）−17α−（１−プロピニル）エストラ−
５(10)−エン−３−オン、 ２−〔（アセチルオキシ）メチレン〕−11β−（４
−ジメチルアミノフエニル）−17β−ヒドロキシ
−17α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−
ジエン−３−オン、 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17β−
ヒドロキシ−２−（４−モルホリニルメチレン）−
17α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジ
エン−３−オン、 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−
（１−プロピニル）イソオキサゾロ〔４，５−ｂ〕
エストラ−４，９−ジエン−17−オール、 11β−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フ
エニル〕エストラ−１，３，５(10)−トリエン−
３，17β−ジオール、 11β−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フ
エニル〕エストラ−１，３，５(10)−トリエン−
17β−オール、 ３−（２−ジメチルアミノ）エトキシ−11β−
フエニルエストラ−１，３，５(10)−トリエン−
17β−オール、及びこれらの塩類。 有効薬量は、治療する疾病及び投与方法により
変わる。例えば、それは経口投与で成人の場合１
日当り10mg〜１ｇであろう。 前記した式（）の新規化合物並びにそれらの
塩類は、それらの少なくとも１種を活性成分とし
て含有する製薬組成物を製造するのに用いること
ができる。 式（）の化合物並びにそれらの塩類は、消化
器、非経口又は局部経路で用いられる。それら
は、無味の又は糖衣錠剤、カプセル、顎粒、坐
薬、膣用坐薬、注射用調合剤、軟膏、クリーム、
ゲルの形で製剤でき、これらは通常の方法により
製造される。 活性成分は、これらの製薬組成物に一般に使用
される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラ
クトース、でん粉、ステアリン酸マグネシウム、
ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物又
は植物起源の脂肪物質、パラフイン誘導体、グリ
コール、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤及び
（又は）保存剤中に配合することができる。 したがつて、本発明は、前記の式（）の少な
くとも１種又はそれらの酸付加塩の少なくとも１
種を活性成分として含有する製薬組成物を主題と
する。 また、本発明は、新規な工業用化合物として
の、特に前記の式（）の化合物の製造に必要な
中間体としての次の一般式（） （ここでR1、R2B及びＸは先に記載したもの
と同じ意味を有する） の化合物を主題とする。 本発明の方法の開始時に用いられる式（）の
化合物は次のように製造することがができる。 式（R1）2CuLi、R1MgHal又はR1Liの化合物を
次式(A) （ここでＫは、ケタール、チオケタール、オキ
シム又はメチルオキシムの形でブロツクされたケ
トン基を表わす） の化合物に作用させて次式(B) の化合物を得、これに保護された官能基を遊離化
できる脱水剤を作用させて式（）の化合物が得
られる。 脱水剤としては、スルホン化ポリスチレン樹脂
が好ましくは選ばれるが、塩酸又は硫酸のような
無機酸も用いられる。 式(A)の化合物は、次式 の化合物に触媒の存在下での過酸化水素のような
酸化剤又は有機過酸の作用により製造することが
できる。 下記の実験の部では式（）の化合物から出発
する化合物の製造例を示す。 本発明を例示する下記の実施例の他に、以下に
示す化合物は本発明に関して得ることができる化
合物である。
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【表】 例 １ ２，２−ジメチル−17β−ヒドロキシ−11β−
（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−（１−
プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−
オン 工程Ａ：11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−
17α−（１−プロピニル）−17β−〔（2RS−テト
ラヒドロピラニル）オキシ〕エストラ−４，９
−ジエン−３−オン 1.075ｇの17β−ヒドロキシ−11β−（４−ジメチ
ルアミノフエニル）−17α−（１−プロピニル）エ
ストラ−４，９−ジエン−３−オンを10c.c.のテト
ラヒドロフランに溶解し、２c.c.の３，４−ジヒド
ロ−2H−ピラン、次いで570mgのｐ−トルエンス
ルホン酸を加え、全体を周囲温度で１時間かきま
ぜる。１c.c.のトリエチルアミンを加え、酢酸エチ
ルで希釈し、酸性炭素ナトリウム飽和溶液で洗
い、乾燥し、減圧下に蒸留乾固した後、２ｇの粗
生成物を黄色油状物として得た。 工程Ｂ：２，２−ジメチル−11β−（４−ジメチ
ルアミノフエニル）−17α−（１−プロピニル）
−17β−〔（2RS−テトラヒドロピラニル）オキ
シ〕エストラ−４，９−ジエン−３−オン 上記工程Ａで得た粗生成物を15c.c.の無水テトラ
ヒドロフランに溶解し、その溶液を約−60℃に冷
却する。次いで３c.c.のカリウムｔ−ブチラートの
2Mテトラヒドロフラン溶液と0.38c.c.のよう化メ
チルをテトラヒドロフランに溶解して３c.c.に調節
した溶液とを交互に１c.c.づつ５〜６分間でかきま
ぜながら加える。この混合物を溶液の添加後５分
間かきまぜ、次いで１c.c.のトリエチルアミンを加
え、周囲温度に戻した後、蒸留乾固して生成物を
得た。 工程Ｃ：２，２−ジメチル−17β−ヒドロキシ−
11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−
（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン
−３−オン 工程Ｂで得た生成物を10c.c.のメタノールに溶解
し、2.5c.c.の5N塩酸を加える。この混合物を周囲
温度で15分間放置し、次いで水で希釈し、メタノ
ールを減圧下に追出す。2.5c.c.の濃アンモニアを
加え、生じた沈殿を分離し、水洗し、次いで酢酸
エチルに再溶解する。次いでこの溶液を乾燥し、
蒸留乾固する。 得られた生成物（1.5ｇ）をシリカでクロマト
グラフイー（溶離液：ベンゼン−酢酸エチル９／
１）することにより精製する。990mgの所期の結
晶生成物を、ヘプタンに溶解し分離し、洗い、乾
燥し、980mgの精製された生成物を得た。MP＝
170〜172℃。 下記のように実施することによつて純生成物を
得た。同一量の試料を上記生成物に加え、一緒
（2.2ｇ）に塩化メチレンに溶解し、過する。
液を蒸留乾固し、次いで10c.c.のイソプロピルエー
テルに還流溶解、冷却する。かきまぜて結晶化を
開始させ、混合物を約＋５℃に放置する。次いで
得られた結晶を分離し、洗い、乾燥し、1.88ｇの
所期生成物を得た。MP＝171℃。 〔α〕D＝＋183.5゜±3.5°（ｃ＝１％、クロロホル
ム） 分析：C31H39NO2 計算：Ｃ％81.36 Ｈ％8.59 Ｎ％3.06 実測： 81.1 8.8 3.2 例１の開始時に用いた17β−ヒドロキシ−11β
−（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−（１−
プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オ
ンは、ヨーロツパ特許出願第57115号で製造され
た。 例 ２ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−
（１−プロピニル）エストラ−１，３，５(10)−
トリエン−，３，17−ジオール及び17β−アセ
トキシ−11β−（４−ジメチルアミノフエニル）
−17α−（１−プロピニル）エストラ−１，３，
５(10)−トリエン−３−オール １） 芳香族化 ２ｇの17β−ヒドロキシ−11β−（４−ジメチル
アミノフエニル）−17α−（１−プロピニル）エス
トラ−４，９−ジエン−３−オンを20c.c.の乾燥塩
化メチレンに溶解してなる溶液に窒素雰囲気下で
＋５℃で２c.c.の98％無水酢酸と１c.c.の臭化アセチ
ルを１滴づつ導入し、周囲温度で１時間かきまぜ
る。100c.c.の酸性炭酸ナトリウム溶液を加え、30
分間かきまぜ、デカンテーシヨンし、塩化メチレ
ンで抽出し、乾燥し、乾固させた後、265ｇの生
成物を得た。 ２） けん土 上記生成物（2.65ｇ）を25c.c.のメタノールに溶
解し、周囲温度で窒素下に2.6c.c.の水酸化ナトリ
ウム溶液を加え、全体を45分間かきまぜ、次いで
14c.c.の2N塩酸により酸性化し、アンモニアでア
ルカリ性となす。塩化メチレンで抽出し、水洗
し、乾固し、減圧下に乾固させることによつて
2.3ｇの生成物を得、これをシリカでクロマトグ
ラフイーし、塩化メチレン−酢酸エチル８／２混
合物で溶離する。 約430mgの17β−アセトキシ−11β−（４−ジメ
チルアミノフエニル）−17α−（１−プロピニル）
エストラ−１，３，５(10)−トリエン−３−オール
（Rf＝0.58）及び800mgの11β−（ジメチルアミノフ
エニル）−17α−（１−プロピニル）エストラ−
１，３，５(10)−トリエン−３，17−ジオール
（Rf＝0.36）を得た。 17β−アセトキシ生成物（430mg）を次のよう
に精製した。これを４c.c.の塩化メチレンに還流溶
解し、過し、次いで４c.c.のイソプロピルエーテ
ルを加える。この混合物を小容積に濃縮し、冷却
し、分離し、イソプロピルエーテルで洗い、60℃
で真空乾燥する。370mgの生成物を得た。MP＝
236℃。 〔α〕D＝−194.5゜±3゜ 分析：C31H37NO3 計算：Ｃ％78.95 Ｈ％7.91 Ｎ％2.97 実測： 78.7 7.9 3.0 ３，17−ジオール生成物は次のように精製し
た。 二つの類似の製造から得た880mgを12c.c.の塩化
メチレンに還流下に溶解し、次いで12c.c.のイソプ
ロピルエーテルを加える。この混合物を５c.c.まで
濃縮し、冷却し、分離し、冷イソプロピルエーテ
ルで洗い、乾燥する。770mgの生成物を得た。 MP＝246℃、〔α〕D〕−188.5゜±2.5゜ 分析：C29H35NO2 計算：Ｃ％81.08 Ｈ％8.21 Ｎ％3.26 実測： 8.11 8.2 3.1 例 ３ ２−〔（アセチルオキシ）メチレン〕−11β−（４
−ジメチルアミノフエニル）−17β−ヒドロキ
シ−17α−（１−プロピニル）エストラ−４，
９−ジエン−３−オン 工程Ａ：17β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチ
レン−17β−（４−ジメチルアミノフエニル）−
17α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−
ジエン−３−オン ５ｇの55.5％水素化ナトリウム油中懸濁液を50
c.c.のジエチルオキシドで３回洗い、上澄液を捨
て、次いで100c.c.の乾燥ベンゼンと５ｇの17β−
ヒドロキシ−11β−（４−ジメチルアミノフエニ
ル）−17α−（１−プロピニル）エストラ−４，９
−ジエン−３−オンを加える。次に、9.4c.c.のぎ
酸エチルを滴下する。 この混合物を周囲温度で20時間かきまぜ、200
c.c.の水に注ぎ、50c.c.のジエチルオキシドで３回洗
い、50c.c.の２回再抽出する。有機相を除去し、一
緒にした水性相を70c.c.の塩酸を加えてPH3.2とす
る。 次いで40c.c.の炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加
えてPHを塩基性に戻す。 100c.c.のジエチルオキシドで、次いで50c.c.のジ
エチルオキシドで３回抽出し、次いで50c.c.の塩化
ナトリウム飽和溶液で洗い、乾燥し、減圧下に乾
固した後、5.2ｇの粗生成物を得たが、これは合
成にそのまま用いる。 工程Ｂ：２−〔（アセトキシ）メチレン〕−11β−
（４−ジメチルアミノフエニル）−17β−ヒドロ
キシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−４，
９−ジエン−３−オン 460mgの工程Ａで得た生成物を20c.c.の乾燥クロ
ロホルムに溶解してなる溶液に＋５℃で0.2c.c.の
ピリジン、次いで0.16c.c.の塩化アセチルを加え
る。この混合物を氷浴中で１時間放置し、次いで
10c.c.の炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、全体を
５分間かきまぜ、デカンテーシヨンし、水洗し、
乾燥し、次いで減圧下に乾固する。 510mgの粗生成物を得、これを10c.c.の塩化メチ
レンに溶解する。50mgの活性炭を加え、過し、
乾固させた後、490mgの生成物を、これを石油エ
ーテル中ですり砕き、石油エーテルで、次いでイ
ソプロピルエーテル（２×５c.c.）で洗う。混合物
を50℃で真空乾燥し、380mgの所期生成物を得た。 〔α〕D＝＋182゜±3゜（ｃ＝１％、クロロホルム） 分析：C33H37NO4 計算：Ｃ％76.92 Ｈ％7.46 Ｎ％2.8 実測： 77.0 7.6 2.6 例 ４ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17β−
ヒドロキシ−２−（４−モルホリニルメチレン）
−17α−（１−プロピニル）エストラ−４，９
−ジエン−３−オン 1.065ｇの17β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメ
チレン−11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−
17α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジ
エン−３−オン（例３の工程Ａにおけるように得
た）を10c.c.のメタノールに溶解してなる溶液に
0.24c.c.のモルホリンを加え、55℃に１時間加熱
し、次いで減圧下に50℃に乾固させる。 1.25ｇの粗生成物を、これをアルミナでクロマ
トグラフイーする（溶離後：シクロヘキサン−ア
セトン−トリエチルアミン（70／30／１）。Rf＝
0.4。1.06ｇの純生成物を得た。 〔α〕D＝＋263゜±4.5゜（ｃ＝0.7％、クロロホル
ム） 例 ５ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17β−
ヒドロキシ−2α−メチル−17α−（１−プロピ
ニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン及
び11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17β
−ヒドロキシ−2β−メチル−17α−（１−プロ
ピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン 0.82c.c.のシクロヘキシルイソプロピルアミンを
５c.c.のテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を
３c.c.の1.6Mブチルリチウムヘキサン溶液と５c.c.
のテトラヒドロフランとの混合物中に−70℃でア
ルゴン雰囲気下にゆつくりと導入する。 この混合物を10分間反応せしめ、次いで2.2ｇ
の11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−
（１−プロピニル）−17β−〔（2RS−テトラヒドロ
ピラニル）オキシ〕エストラ−４，９−ジエン−
３−オン（例１の工程Ａにおけるようにしてた）
を８c.c.の無水テトラヒドロフランに溶解してなる
溶液を導入する。これを−70℃で10分間反応せし
め、次いで0.5c.c.のよう化メチルを加えた後に−
70℃で30分間放置し、次いで周囲温度に戻す。１
c.c.のトリエチルアミンを加え、全体を酢酸エチル
で希釈し、水洗する。乾燥し、溶媒を蒸発させた
後、2.5ｇの17β位がテトラヒドロピラニル基で保
護された生成物を得た。 この生成物を25c.c.のメタノールに溶解する。４
c.c.の50％塩酸を加え、その混合物を周囲温度で２
時間放置し、次いで水で希釈し、塩化メチレンで
抽出する。水洗し、乾燥し、有機相を減圧下に蒸
発させた後、2.04ｇの所期生成物を２−メチルエ
ピマーの混合物として得た。 得られた混合物をエーテル−石油エーテル
（２／３）混合物を用いて300ｇのシリカでクロマ
トグラフイーする。 600mgの2β−異性体と345mgの2α−異性体（そ
して約280mgの混合物）を分離した。 1.1ｇの2β−異性体を塩化メチレン−イソプロ
ピルエーテル混合物より再結晶し、1.04ｇの生成
物を得た。MP＝211℃。 703mgの2α−異性体を同じ塩化メチレン−イソ
プロピルエーテル混合物より再結晶し、614mgの
精製された生成物を得た。MP＝205℃。 分析：C30H37NO2 計算：Ｃ％81.22 Ｈ％8.40 Ｎ％3.15 実測： 2α： 81.2 8.5 3.2 2β： 80.8 8.6 3.2 例 ６ 17β−ヒドロキシ−11β−（３−メトキシフエニ
ル）−17α−（１−プロピニル）エストラ−５(10)
−エン−３−オン及び(E)−17β−ヒドロキシ−
11β−（３−メトキシフエニル）−17α−（１−プ
ロペニル）エストラ−５(10)−エン−３−オン 20c.c.のテトラヒドロフラン、５c.c.のｔ−ブタノ
ール及び4.17ｇの11β−（３−メトキシフエニル）
−17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）エ
ストラ−４，９−ジエン−３−オンを−55℃の
100c.c.の液体アンモニアに加える。この溶液に小
片状に切つた170mgのリチウムを加え、−55℃で２
時間後に50c.c.の塩化アンモニウム水溶液をゆつく
りと導入する。周囲温度に戻し、酢酸エチルで抽
出し、塩水で洗い、乾燥し、乾固させた後、4.3
ｇの樹脂状物を得、これを430mgのシリカゲルで
クロマトグラフイーし、シクロヘキサン−酢酸エ
チル混合物（７／３）で溶離する。 380ｇの17α−（１−プロペニル）生成物（Rf＝
0.27）及び2.65ｇの17α−（１−プロピニル）生成
物（Rf＝0.25）を得た。 物理定数 17α−（１−プロピニル）生成物 〔α〕D＝＋10.5゜±1゜（ｃ＝1.2％、クロロホルム
） 分析：C28H36O3 計算：Ｃ％79.96 Ｈ％8.63 実測： 79.8 8.9 17α−（１−プロピニル）生成物 〔α〕D＝−30゜±1.5゜（ｃ＝１％、クロロホルム） 分析：C28H34O3 計算：Ｃ％80.34 Ｈ％8.19 実測： 80.4 8.3 例６の開始時に用いた11β−（３−メトキシフ
エニル）−17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピ
ニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンは、
次のように製造した。 ａ） ３，３−エチレンジオキシ−11β−（メチ
ルオキシフエニル）−17α−（１−プロピニル）
エストラ−９−エン−5α，17β−ジオール 33.8c.c.の臭化３−メチルオキシフエニルマグネ
シウムの0.8Mテトラヒドロフラン溶液を285mgの
塩化第一銅との混合物を窒素下に−20℃で15分間
かきまぜる。15分後に3.3ｇの３，３−エチレン
ジオキシ−5α，10α−エポキシ−17α−（１−プロ
ピニル）エストラ−９(11)−エン−17β−オールを
33c.c.のテトラヒドロフランに溶解したものを加
え、次いで数分後にさらに33c.c.のテトラヒドロフ
ランを加える。20℃で１時間かきまぜた後、全体
を15ｇの塩化アンモニウムと200c.c.の冷水との混
合物中に注ぐ。半時間かきまぜ、エーテルで３回
抽出し、水洗し、乾燥し、減圧下に乾固させた
後、5.3ｇの粗生成物を、これをシリカでクロマ
トグラフイーする（溶離液：塩化メチレン−アセ
トン（95／５）、１％のトリエチルアミンを含
む）。 2.7ｇの所期生成物を単離する。Rf＝0.30。生
成物の200mgを塩化メチレン−イソプロピルエー
テル混合物より再結晶し、165mgの生成物を白色
結晶として得た。MP＝228℃。 分析：C30H38O5 計算：Ｃ％75.28 Ｈ％8.0 実測： 75.3 8.1 ｂ） 17β−ヒドロキシ−11β−（３−メチルオキ
シフエニル）−17α−（１−プロピニル）エスト
ラ−４，９−ジエン−３−オン 2.5ｇの３，３−エチレンジオキシ−11β−（３
−メチルオキシフエニル）−17α−（１−プロピニ
ル）エストラ−９−エン−5α，17β−ジオールと
125c.c.の95゜エタノールの混合物及び2.5ｇのRedex
樹脂を１時間30分にわたりかきまぜながら還流さ
せる。冷却後、樹脂を過し、95゜エタノールで
十分に洗う。 液を減圧下に乾固させ、2.38ｇの粗生成物
を、これをシリカでクロマトグラフイーする（溶
離液：石油エーテル−酢酸エチル３／２）。1.75
ｇの無定形生成物を単離し、エーテル−シクロヘ
キサン混合物より再結晶し、次いで分離し、シク
ロヘキサンで洗い、真空過し、1.42ｇの所期生
成物を得た。MP＝164℃。 分析：C2B8H32O3 計算：Ｃ％80.73 Ｈ％7.74 実測： 80.7 7.9 例 ７ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−
（１−プロピニル）イソオキサゾロ〔４，５−
ｂ〕エストラ−４，９−ジエン−17−オール 1.2ｇの17β−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチ
レン−11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−
17α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジ
エン−３−オンを６c.c.のｔ−ブタノールに溶解し
てなる溶液に350mgのヒドロキシルアミン塩酸塩
を加え、10分間還流させる。 混合物を冷却し、水で薄め、塩化メチレンで抽
出する。洗浄し乾燥した有機相を減圧下に蒸発さ
せ、1.23ｇの粗生成物を得、これを90ｇのシリカ
でクロマトグラフイーする（溶離後：石油エーテ
ル−エーテル４／６）。755mgの純生成物を得た。 例 ８ ２−シアノ−11β−（４−ジメチルアミノフエ
ニル）−17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピ
ニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン 1.2ｇの例７で製造した生成物を10c.c.のメタノ
ールに溶解してなる溶液に周囲温度で窒素を15分
間吹き込み、次いで３c.c.の1N水酸化カリウムを
加える。 この溶液を周囲温度に窒素下に３時間放置し、
次いで水で薄め、塩化メチレンで抽出し、有機相
を水洗する。乾燥し、次いで減圧下に蒸発させた
後、1.19ｇの所期生成物を、これをシリカでクロ
マトグラフイーする（溶離液：エーテル−石油エ
ーテル７／３）。685mgの所期生成物を得た。 分析：C30H34O2N2 計算：Ｃ％78.48 Ｈ％7.57 Ｎ％6.10
H2O％１％ 実測： 78.2 7.6 5.9
H2O％0.8％ 例 ９ ２，２−ジシアノ−11β−（４−ジメチルアミ
ノフエニル）−17β−ヒドロキシ−17α−（１−
プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−
オン 4.4c.c.の1.6Mブチルリチウムヘキサン溶液をア
ルゴン雰囲気下に10c.c.の無水テトラヒドロフラン
に導入し、−70℃に冷却した後、1.15c.c.のＮ−シ
クロヘキシルイソプロピルアミンを15c.c.の無水テ
トラヒドロフランに溶解してなる溶液をを加え
る。 このようにして得た溶液を−70℃に冷却し、
1.290ｇの17βヒドロキシ−11β−（４−ジメチルア
ミノフエニル）−17α−（１−プロピニル）エスト
ラ−４，９−ジエン−３−オンを12c.c.のテトラヒ
ドロフランに溶解してなる溶液を加え、溶液Ａを
得た。 2.55ｇのシアン化トシルを15c.c.テトラヒドロフ
ランに溶解してなる溶液を−60℃に冷却し、次い
で上で得た溶液Ａを滴下する。この混合物を−60
℃で40分間反応せしめ、次いで周囲温度に戻し、
水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を洗
い、乾燥し、真空下に蒸発させる。2.85ｇへの生
成物を得、これを80ｇのシリカでクロマトグラフ
イーし（溶離後：ベンゼン−酢酸エチル４／１）、
1.06ｇの生成物を得、これを塩化メチレン−イソ
プロピルエーテルより再結晶する。774mgの純生
成物を得た。MP＝265℃。 分析：C31H33N3O 計算：Ｃ％77.63 Ｈ％6.93 Ｎ％8.76 実測： 77.6 7.0 8.7 例 10 17β−ヒドロキシ−17β−（４−ジメチルアミノ
フエニル）−17α−（１−プロピニル）エストラ
−５(10)−エン−３−オン −60℃に冷却した40c.c.の液体アンモニアに15c.c.
の無水テトラヒドロフランと2.5c.c.のｔ−ブタノ
ールを加え、次いで2.15ｇの17β−ヒドロキシ−
11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−（１
−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−
オンを加える。これが溶解した後、80mgのリチウ
ムを30分間に６回に分けて導入する。さらに30分
後に冷却浴を取りはずし、40c.c.の塩化アンモニウ
ム水溶液（100ｇ／）をゆつくりと注ぎ、全体
を周囲温度で30分間かきまぜ、次いで酢酸エチル
で抽出する。有機相を塩化アンモニウム溶液で洗
い、乾燥し、蒸発乾固する。2.3ｇの生成物を得、
これを90ｇのシリカゲルでクロマトグラフイーし
（溶離液：ベンゼン−酢酸エチル４／１）、1.67ｇ
の所期生成物を得た。シリカでさらにクロマトグ
ラフイー（溶離液：エチルエーテル−ヘプタン
２／１）することにより分析用試料を得た。 〔α〕D−68.5゜±2゜（ｃ＝１％、クロロホルム） 分析：C29H37NO2 計算：Ｃ％80.7 Ｈ％8.64 Ｎ％3.25 実測： 80.6 8.90 3.05 例 11 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−３−メ
トキシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−
１，３，５(10)−トリエン−17β−オール 215mgの11β−（４−ジメチルアミノフエニル）
−17α−（１−プロピニル）エストラ−１，３，
５(10)−トリエン−３，17−ジオール（例２で製
造）と６c.c.の0.1N水酸化ナトリウム及び６c.c.の
アセトンからなり、氷浴の温度に保持した溶液に
0.06c.c.の硫酸メチルを一度に加える。氷浴を取り
はずし、混合物を２時間かきまぜ、次いで30c.c.の
酢酸エチルで薄め、デカンテーシヨンし、塩水で
洗い、乾燥する。溶媒を除去した後、155mgの生
成物を得、塩化メチレンに溶解した後、シリカゲ
ルでクロマトグラフイーする（溶離液：石油エー
テルル−酢酸エチル３／２）。120mgの所期生成物
を得た。Rf＝0.4。 例 12 17β−アセトキシ−11β−（４−ジメチルアミノ
フエニル）−３−メトキシ−17α−（１−プロピ
ニル）エストラ−１，３，５(10)−トリエン 330mgの17β−アセトキシ−11β−（４−ジメチ
ルアミノフエニル）−17α−（１−プロピニル）エ
ストラ−１，３，５(10)−トリエン−３−オール
（例２で製造）を1.65c.c.のアセトン、0.33c.c.の水
及び0.42c.c.の2N水酸化ナトリウムに加えて窒素
雰囲気下に保つた溶液にかきまぜながら0.08c.c.の
硫酸メチルを加える。１時間かきまぜ、反応媒体
を水で薄め、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥
し、溶媒を減圧下に蒸発させた後、得られた生成
物をシリカゲルでクロマトグラフイー（溶離液：
シクロヘキサン−酢酸エチル４／１）することに
よつて精製する。220mgの所期生成物を得た。 例 13 11β−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フ
エニル〕エストラ−１，３，５(10)−トリエン−
３，17β−ジオール 工程Ａ：11β−〔４−（２−ジメチルアミノエトキ
シ）フエニル〕−３−ヒドロキシエストラ−１，
３，５(10)−トリエン−17−オン ４ｇの11β−〔４−（２−ジメチルアミノエトキ
シ）フエニル〕エストラ−４，９−ジエン−３，
17−ジオンを40c.c.の塩化メチレンに溶解したもの
に０〜＋55℃で４c.c.の無水酢酸と２c.c.の臭化アセ
チルとの混合物を10分間で加え、２時間かきま
ぜ、その間に温度を周囲温度に戻す。反応混合物
を200c.c.の重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注ぎ、
15分間かきまぜる。塩化メチレンで抽出し、有機
相を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固させるこ
とにより4.33ｇの生成物を得、これを40c.c.のメタ
ノールに溶解する。４c.c.の水酸化ナトリウムを加
え、周囲温度で１時間30分かきまぜた後、反応混
合物を200c.c.の水に注ぎ、30c.c.の2N塩酸を加えて
PH２となし、次いで５c.c.のアンモニアを加えて
PH９となる。塩化メチレンで抽出し、水洗し、
乾燥し、減圧下に濃縮乾固し、残留物をシリカで
クロマトグラフイーし（塩化メチレン−メタノー
ル９／１混合物で溶離し）た後、2.6ｇの所期生
成物を得た。 工程Ｂ：11β−〔４−（２−ジメチルアミノエトキ
シ）フエニル〕エストラ−１，３，５(10)−トリ
エン−３，17β−ジオールル 2.1ｇの上で得た生成物と21c.c.のメタノールと
の混合物に545mgの水素化ほう素ナトリウムを少
量づつ加え、周囲温度で１時間かきまぜる。次い
で全体を210c.c.の氷水混合物中に注ぎ、塩化メチ
レンで抽出する。有機相を塩化ナトリウム飽和水
で洗い、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。残留物
をシリカでクロマトグラフイーし、アセトン−メ
タノール８／２混合物で溶離した後、1.37ｇの生
成物を得、これを塩化メチレン−イソプロピルエ
ーテル混合物より再結晶し、1.27ｇの所期生成物
を単離した。MP＝130℃、〔α〕D＝−46.5゜±1.5゜
（0.8％CHCl3）。 工程Ａの開始時で用いた生成物は次のように製
造した。 工程ａ：11β−〔４−（２−ジメチルアミノエトキ
シ）フエニル〕−３，３−エチレンジオキシ−
5α−ヒドロキシエストラ−９−エン−17−オ
ン 97.4ｇの４−ブロム−４−（２−ジメチルアミ
ノエトキシ）ベンゼンを480c.c.のテトラヒドロフ
ランに溶解してなる溶液を11.5ｇのマグネシウム
切削片と20c.c.のテトラヒドロフランとの混合物中
に約35℃で１時間15分にわたり導入し、次いでさ
らに１時間かきまぜる。次いでこの溶液の380c.c.
を、23.5ｇのCuBr・（CH3）2S錯体と235c.c.のテト
ラヒドロフランを含有する懸濁液中に注ぐ。周囲
温度で15分間かきまぜた後、30ｇの３，３−エチ
レンジオキシ−5α，10α−エポキシエストラ−９
(11)−エン−17−オン（ヨーロツパ特許出願第
57115号に記載）を150c.c.のテトラヒドロフランに
溶解したものを20分間にわたり加え、次いで周囲
温度で16時間かきまぜ続ける。反応混合物を塩化
アンモニウム飽和水溶液中に注ぎ、有機溶液を塩
化アンモニウム飽和水溶液、次いで塩化ナトリウ
ム飽和溶液で洗い、乾燥し、減圧下に濃縮乾固す
ることによつて66.7ｇの粗生成物を得た。これ
を、まずシリカで１％のトリエチルアミンを含む
クロロホルム−メタノール混合物（９／１）を溶
離液として、次いでアルルミナでベンゼン−酢酸
エチル混合物（８／２）を溶離液としてクロマト
グラフイーする。30.65ｇの所期生成物を得た。 工程ｂ：11β−〔４−（２−ジメチルアミノエトキ
シ）フエニル〕エストラ−４，９−ジエン−
３，17−ジオン ５ｇの上で得た生成物を100c.c.のメタノールに
溶解してなるものと15c.c.の2N塩酸を周囲温度で
３時間かきまぜる。次いで反応混合物を400c.c.の
エーテル中に注ぎ、100c.c.の0.5M重炭酸ナトリウ
ムを加えてアルカリ性PHとなし、15分間かきまぜ
る。デカンテーシヨンし、エーテルで抽出し、有
機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗い、乾燥し、
減圧下に濃縮乾固した後、3.90ｇの生成物を得、
これを最少量のイソプロピルエーテルで３回すり
砕く。3.10ｇの所期生成物を得た。MP＝206℃。 例14 11β−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フ
エニル〕エストラ−１，３，５(10)−トリエン−
17β−オール 工程Ａ：11β−〔４−（２−ジメチルアミノエトキ
シ）フエニル〕エストラ−−４，９−ジエン−
３，17β−ジオール（Ａ異性体とＢ異性体との
混合物） ５ｇの11β−〔４−（２−ジメチルアミノエトキ
シ）フエニル〕エストラ−４，９−ジエン−３，
17−ジオン（例13の工程ｂで得た）を100c.c.のメ
タノールに溶解したものに1.74ｇの水素化ほう素
ナトリウムを20分間にわたり少量づつ添加する。
周囲温度でさらに１時間かきまぜた後、混合物を
750c.c.の水と氷中に注ぎ、30分間かきまぜる。生
じた沈殿を分離し、中和するまで水洗し、乾燥
し、4.6ｇの生成物（これは二つの異性体の混合
物である）を得た。MP110℃。 工程Ｂ：11β−〔４−（２−ジメチルアミノエトキ
シ）フエニル〕エストラ−１，３，５(10)−トリ
エン−17β−オール １ｇの工程Ａで得た生成物、20c.c.のテトラヒド
ロフラン及び１c.c.の6N塩酸を周囲温度で３時間
一緒にかきまぜる。反応混合物を重炭酸ナトリウ
ム飽和水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。
有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗い、次い
で乾燥し、減圧下に濃縮乾固し、残留物をアルミ
ナでクロマトグラフイーし、石油エーテル（BP
＝60〜80℃）−アセトン混合物（８／２）で溶離
する。325mgの生成物を得、これを塩化メチレン
−イソプロピルエーテル混合物（１／１）に溶解
し、半分までゆつくりと濃縮し、次いで300.5mg
の所期生成物を回収した。MP＝155℃。 〔α〕D＝−38.5゜±2゜（ｃ＝0.8％、CHCl3） 例 15 ３−（２−ジメチルアミノ）エトキシ−11β−
フエニルエストラ−１，３，５(10)−トリエン−
17−オールル 工程Ａ：３−ヒドロキシ−11β−フエニルエスト
ラ−１，３，５(10)−トリエン−17−オン 3.76ｇの11β−フエニルエストラ−４，９−ジ
エン−３，17−ジオンを26.3c.c.の塩化メチレンに
溶解したものを０℃に冷却し、3.75c.c.の無水酢酸
と1.9c.c.の臭化アセチルを含む混合物をかきまぜ
ながら１滴づつ導入する。周囲温度で１時間15分
かきまぜた後、反応媒質を90c.c.の重炭酸ナトリウ
ム飽和水溶液中にかきまぜながら１滴づつ注ぎ入
れる。15分後に塩化メチレンで抽出を行い、有機
相を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。残
留物に26.3c.c.のメタノール、次いで18.8c.c.の水酸
化ナトリウムを加え、16時間かきまぜ続ける。温
度を約20℃に保ちながら、残留物を40c.c.の硫酸
（１／５に希釈）を加えてPH１に酸性化する。生
じた結晶化生成物を20分かきまぜ、分離し、25c.c.
の水で４回すり砕いて洗う。4.030ｇの生成物を
得、これを塩化メチレンより再結晶する。3.01ｇ
の純生成物を分離した。MP＝290℃。 〔α〕D＝−9゜±2゜（ｃ＝0.5％、CHCl3） 工程Ｂ：1β−フエニルエストラ−１，３，５(10)
−トリエン−３，17β−ジオール １ｇの上で得た生成物を10c.c.のメタノールに溶
解したものを不活性雰囲気下に50℃に加熱し、
144mgの水素化ほう素ナトリウムを10分間にわた
り導入する。同じ条件で１時間後に混合物を＋20
℃に冷却し、0.4c.c.の酢酸を滴下してPH５となし、
10分間かきまぜる。反応混合物を30c.c.の氷水中に
注ぎ、次いで30分間かきまぜ、分離し、すり砕き
ながら水洗し、乾燥する。896mgの生成物を得た。
MP＝228℃。 〔α〕D−34゜±2゜（ｃ＝0.5％、CHCl3） 工程Ｃ：３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−
11β−フエニルエストラ−１，３，５(10)−トリ
エン−17−オール 1.220ｇの上で得た生成物と12.2c.c.の95゜エタノ
ールを混合する。3.5c.c.の水酸化ナトリウムの1N
エタノール（95゜）溶液を一度に加え、60℃に加
熱する。次いで、1.7c.c.の95゜エタノールに溶解し
た555mgのジメチルアミノ−２−クロルエタン塩
酸塩より出発し、次いで3.85c.c.の新たに作つた水
酸化ナトリウムの1Nエタノール（95゜）溶液で中
和することによつて製造したアミンを一度に加
え、全体をかきまぜながら不活性雰囲気下に１時
間30分加熱還流する。20℃に冷却し、生じた塩化
ナトリウムを過し、10c.c.の95゜エタノールです
り砕いた後、液を濃縮乾固する。その残留物を
20c.c.の塩化メチレン及び20c.c.の水と共に10分間か
きまぜ、次いでデカンテーシヨンする。水性相を
塩化メチレンで抽出し、有機相を水洗し、乾燥
し、減圧下に濃縮乾固することによつて、1.261
ｇの粗生成物を得た。シリカでクロマトグラフイ
ーし、クロロホルム−メタノール混合物（６／
４）で溶離した後、939mgの所期生成物を得た。
〔α〕D＝−32゜±2゜（ｃ＝0.7％ CHCl3） 工程Ａの開始時に用いた生成物は次のように製
造した。 工程ａ：３，３−エチレンジオキシ−5α−ヒド
ロキシ−11β−フエニルエストラ−９−エン−
17−オン 400c.c.のテトラヒドロフランに溶解した80ｇの
ブロムベンゼンを13ｇのマグネシウム切削片と30
c.c.のテトラヒドロフランとの混合物中に、温度を
還流状態に至らしめながら、１時間10分で導入す
る。かきまぜ続け、温度を＋20℃に戻す。得られ
た臭化フエニルマグネシウム溶液（0.85M）の
330c.c.を−25℃に冷却し、4.165ｇの塩化第一銅を
一度に加え、−25℃で10分間かきまぜる。次いで
11.5ｇの３，３−エチレンジオキシ−5α，10α−
エポキシエストラ−９(11)−エン−17−オンを60c.c.
のテトラヒドロフランに溶解したものを−25℃で
10分間にわたり滴下し、次いで同じ条件に２時間
保つ。反応混合物を600c.c.の氷水と45ｇの塩化ア
ンモニア中に注ぎ入れ、30分間かきまぜる。エー
テルで抽出し、水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾
固した後、その残留物をシリカでクロマトグラフ
イーし、１％のトリエチルアミンを含むベンゼン
−酢酸エチル混合物（６／４）で溶離し、7.86ｇ
の所期生成物を得た。MP＝173℃。 〔α〕D＝＋54.5゜±1.5゜（ｃ＝１％、CHCl3） 工程ｂ：11β−フエニルエストラ−４，９−ジエ
ン−３，17−ジオン 7.4ｇの工程ａで得た生成物を225c.c.の95゜エタ
ノールに溶解したものを40℃に加熱し、7.ｇの
CF Redex樹脂を一度に導入する。この混合物を
不活性ガス雰囲気下にかきまぜながら１時間加熱
還流する。樹脂を過し、20c.c.の95゜エタノール
で４回洗う。液を減圧下に濃縮乾固し、6.5ｇ
の残留物を得、これをシリカでクロマトグラフイ
ーし、クロロホルム−酢酸エチル混合物（９／
１）で溶離する。486mgの粗生成物を得、これを
12.5c.c.のイソプロピルエーテルと３c.c.の塩化メチ
レンとの混合物に還流しながら溶解し、熱過
し、小容積に濃縮し、結晶化させる。分離し、イ
ソプロピルエーテルで洗つた後、369.4mgの所期
生成物を得た。MP＝197。 〔α〕D＝＋223゜±3゜（ｃ＝0.5％、CHCl3） 本発明の化合物の薬理学的研究 ） ホルモン受容器に対する本発明の化合物の
活性研究 ラツトの腎臓のミネラロコルチコイド受容器 ４〜８日前に副腎剔除術を行つた体重140〜160
ｇの雄のSprague−Dawley EOPSラツトを殺
し、それらの腎臓を、10mMのTris、0.25Mのサ
ツカロースからなり、HClで7.4のPHとした50ml
の緩衝液によりその場で潅流させる。次いで腎臓
を切除し、被膜剥離術を行い、ポツターのテフロ
ン−ガラスにより０℃でホモジナイズする（３ml
の緩衝液に対して１ｇの組織）。ホモジネートを
０℃で800Gで10分間遠心処理する。グルココル
チコイド受容器に対するトリチウム化アルドステ
ロンの固定を停止させるために、グルココルチコ
イド受容器上に主に固着する11β，17β−ジヒド
ロキシ−21−プレグナ−１，４，６−トリエン−
20−イン−３−オンステロイドを上澄液に10-6M
の最終濃度で加える。この上澄液を０℃において
105000Gで60分間超遠心分離する。そのようにし
て得た同等量の上澄液を、濃度を増大させた（０
〜2500×10-9M）コールドアルドステロン又はコ
ールド被検化合物の存在下に、一定濃度(T)のトリ
チウム化アルドステロンと共に０℃でインキユベ
ーシヨンする。インキユベーシヨン時間(t)の後に
結合したトリチウム化アルドステロンの濃度(B)を
炭素−デキストランへの吸着法により測定する。 ラツトの前立腺のアンドロゲン受容器 体重160〜200ｇの雄のSprague−Dawley
EOPSラツトを去勢する。24時間後に動物を殺
し、それらの前立腺を切除し、秤量し、緩衝溶液
TS（10mMのTris、0.25Mのサツカロース、PH7.4
とするに要するHCl）中でポツターのテフロン−
ガラスにより０℃でホモジナイズする（５mlの
TSに対して１ｇの組織）。次いでホモジネートを
０℃で超遠心処理する（105000Gで60分間）。そ
のようにして得られた同等量の上澄液を、濃度を
増大させた（０〜1000×10-9M）コールドテスト
ステロン又は被検化合物の存在下に、一定濃度(T)
のトリチウム化テストステロンと共に所定のイン
キユベーシヨン時間(t)にわたり０℃でインキユベ
ーシヨンする。次いで結合したトリチウム化テス
トステロンの濃度(B)を炭素−デキストラン吸着法
により各インキユベートについて測定する。 ウサギの子宮のプロゲストゲン受容器 体重約１Kgの幼若のウサギに25γのエストラジ
オールを皮下投与する。５日後に動物を殺し、そ
れらの子宮を切除し、秤量し、緩衝溶液TS
（10mMのTris、0.25Mのサツカロース、PH7.4と
するに要するHCl）中でポツターのテフロン−ガ
ラスにより０℃でホモジナイズする（50mlのTS
に対して１ｇの組織）。次いでホモジネートが０
℃で超遠心分離する（105000Gで90分間）。その
ようにして得られた同等量の上澄液を一定濃度(T)
のトリチウム化化合物Ｒ（17，21−ジメチル−19
−ノル−４，９−プレグナジエン−３，20−ジオ
ン）共に、増大する濃度（０〜2500×10-9M）の
コールド化合物Ｒ又はコールドプロゲステロ又は
コールド被検化合物の存在下に所定の時間(t)にわ
たり０℃でインキユベーシヨンする。次いで結合
したトリチウム化化合物Ｒの濃度(B)を炭素−デキ
ストラン吸着法により各インキユベートについて
測定する。 ラツトの胸腺のグルココルチコイド受容器 体重160〜200ｇの雄のSprague−Dawleyラツ
トに副腎剔除術を行う。この除去から４〜８日後
に動物を殺し、それらの胸腺を切除し、10mMの
Tris、0.25Mのサツカロース、2mMのジチオト
レイトール及びPH7.4とするに要するHClからな
る緩衝液（10mlのTSに対して１ｇの組織）中で、
ボツターのテフロン−ガラスにより０℃でホモジ
ナイズする。次いでホモジネートを０℃で超遠心
処理する（105000Gで90分間）。そのようにして
られた同等量の上澄液を、増大する濃度（０〜
2500×10-9M）のコールドデキサメタゾン又はコ
ールド被検化合物の存在下に、一定濃度(T)のトリ
チウム化デキサメタゾンと共に所定の時間(t)にわ
たり０℃でインキユベートする。次いで結合した
トリチウム化デキサメタゾンの濃度(B)を炭素−デ
キスストラン吸着法により各インキユベートで測
定する。 マウスの子宮のエストロゲン受容器 生後18〜21日の幼若の雌のマウスを殺し、それ
らの子宮を切除し、次いで緩衝溶液TS（10mMの
Tris、0.25Mのサツカロース、PH7.4とするに要
するHCl）中でポツターのテフロン−ガラスによ
り０℃でホモジナイズする（25mlのTSに対して
１ｇの組織）。次いでホモジネートを０℃で超遠
心処理する（105000Gで90分間）。そのようにし
て得られた同等量の上澄液を、増大する濃度（０
〜1000×10-9M）のコールドエストラジオール又
はコールド被検化合物の存在下に一定濃度(T)のト
リチウム化エストラジオールと共に所定時間(t)に
わたり０℃又は25℃でインキユベートする。次い
で結合したトリチウム化エストラジオールの濃度
(B)を炭素−デキストラン吸着法により各インキユ
ベートで測定する。 結合の相対的親和性の計算 結合の相対的親和性（RAB）の計算は受容器
の全てに対して同等である。下記の二つの曲線、
即ち、参照コールドホルモンの濃度の対数の関数
としての結合したトリチウム化ホルモンの百分率
Ｂ／Ｔ及びコールド被検化合物の濃度の対数の関数 としてのＢ／Ｔを画く。 次いで、方程式 I50＝（Ｂ／Ｔmax＋Ｂ／Ｔmin）／２ の直線を決定する。 ここでＢ／Ｔmaxは、濃度(T)でトリチウム化ホル モンのインキユベーシヨン時間中に結合したトリ
チウム化ホルモンの百分率である。Ｂ／Ｔminは、 大過剰のコールドホルモン（2500×10-9M）の存
在下に濃度(T)でトリチウム化ホルモンのインキユ
ベーシヨン時間中に結合したトリチウム化ホルモ
ンの百分率である。 上記の直線I50と曲線との交点を求めることに
より、受容器へのトリチウム化ホルモンの結合を
50％まで抑止する参照コールドホルモン（CH）
及びコールド被検化合物（CX）の濃度が評価可
能となる。 被検化合物の結合の相対的親和性（RAB）は、
方程式 RAB＝100（CH）／（CX） により決定される。 得られた結果は次の通りである。
【表】 ＊ 化合物が受容器に対して親和性を示す。
結 論 被検化合物、特に例２及び５の化合物は、グル
ココルチコイド及びプロゲストゲン受容器に対し
て非常に顕著な親和性を、そしてアンドロゲン受
容器に対してかなりの親和性を示す。しかして、
得られた結果から、本発明の化合物はグルココル
チコイド、プロゲストゲン及びアンドロゲン物質
に対して作働又は拮抗活性を提供できると結論で
きる。さらに、例13及び14の化合物は、エストロ
ゲン物質に対して作動又は拮抗活性を示すことが
わかる。 ） 抗グルココルチコイド活性 用いた方法は、Dansse氏他によりMolecular
Pharmacology13、948−955（1977）〔論文：胸腺
細胞に対するグルココルチコイド構造と効果との
関係〕においてマウスの胸腺細胞について記載さ
れた方法から導いた。副腎剔除術を行つたラツト
の胸腺細胞を５×10-8Mのデキサメタゾンを含有
する栄養媒質中で、各種濃度の被検化合物の存在
又は不存在下に37℃で３時間インキユベーシヨン
する。トリチウム化ウリジンを加え、インキユベ
ーシヨンを１時間続ける。インキユベートを冷却
し、５％トリクロル酢酸溶液で処理し、ホワツト
マンGF／Ａ紙で過し、５％トリクロル酢酸
溶液で３回洗う。液に保持された放射能を定量
する。グルココルチコイド、特にデキサメタゾン
はトリチウム化ウリジンの編入を減少させる。例
１、２、５及び10の化合物はこの作用に対抗す
る。
【表】
【表】 抑止は完全であつた。
さらに、被検化合物の４を用いると拮抗作用を
起すような薬量ではグルココルチコイド型作用は
何ら生じないことがわかつた。 結 論 被検化合物は非常に顕著な抗グルココルチコイ
ド活性を示すが、グルココルチコイド活性を示さ
ない。 製薬組成物の例 下記の処方に相当する錠剤を調製した。 例５の化合物（2β） ……50mg 補助剤（タルク、でんぷん、ステアリン酸マグ
ネシウム） ……１錠120mgとするに要する量

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式（） 〔ここで、R1はフエニル基（１〜４個の炭素
    原子を有するアルコキシ基、ジアルキルアミノ基
    （アルキルは１〜４個の炭素原子を有する）又は
    ジアルキルアミノアルコキシ基（アルキルは１〜
    ４個の炭素原子を有する）で置換されていてもよ
    い〕を表わし、 R2は、メチル又はエチル基を表わし、 Ｘは次式 〔ここで、R2は上で記載のものと同じ意味を
    有し、 R3及びR4は同一又は異なつていてよく、それ
    ぞれ 水素原子か、 OH若しくはＯ−CO−alk5（alk5は１〜３個の
    炭素原子を含有するアルキル基を表わす）よりな
    る群から選ばれる基か、 ２〜４個の炭素原子を含有するアルケニル若し
    くはアルキニル基、 を表わす〕 の基を表わし、 環Ａ及びＢは、下記の構造式の一つを有する、
    即ち、 ａ） Ａ及びＢは次式 （ここで、R′及びR″は同一又は異なつてい
    てよく、それぞれ水素原子、ニトリル基又は１
    〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
    し、ただし基R′又はR″の少なくとも１個は水
    素原子を表わさないものとする） の基を表わすか、 ｂ） Ａ及びＢは次式 〔ここで、Rxは水素原子又は−ORe基（Re
    は水素原子又は１〜４個の炭素原子を含有する
    ジアルキルアミノ基で置換されていてもよいア
    ルキル基を表わす） を表わす〕 の基を表わすか、 ｃ） Ａ及びＢは次式 の基を表わすか、 ｄ） Ａ及びＢは次式 〔ここでRaはモルホリノ基又は低級アシル
    オキシ基を表わし、波線はRaがＥ又はＺ配置
    にあり得ることを示す〕 の基を表わすか、 ｅ） Ａ及びＢは次式 の基を表わす〕 の化合物並びに式（）の化合物の酸付加塩。 ２ R3がOH又はOCO alk5基を表わし、R4が２
    〜４個の炭素原子を有するアルケニル又はアルキ
    ニル基を表わし、alk5が特許請求の範囲第１項記
    載のものと同じ意味を有する特許請求の範囲第１
    項記載の式（）の化合物。 ３ R1が次式 又は の基を表わす特許請求の範囲第１又は２項のいず
    れかに記載の式（）の化合物。 ４ R1がフエニル基（これは低級アルコキシ基
    で置換されていてもよい）を表わし、そして環Ａ
    及びＢが次式 の基を表わさないものとする特許請求の範囲第１
    〜３項のいずれかに記載の式（）の化合物。 ５ R1がメトキシ基で置換されたフエニル基を
    表わす特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記
    載の式（）の化合物。 ６ 環Ａ及びＢが次式 （ここで、R′及びR″は、R′とR″が同一であつ
    てそれぞれメチル又はニトリル基を表わすか、又
    は一方が水素原子を表わしそして他方がメチル若
    しくはニトリル基を表わすようなものである） の基を表わす特許請求の範囲第１〜５項のいずれ
    かに記載の式（）の化合物。 ７ 環Ａ及びＢが次式 （ここでRaはモルホリノ基又はアセチルオキ
    シ基を表わす） の基を表わす特許請求の範囲第１〜６項のいずれ
    かに記載の式（）の化合物。 ８ 下記の化合物 ２，２−ジメチル−17β−ヒドロキシ−11β−
    （４−ジメチルアミノフエニル）−17α−（１−プ
    ロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オ
    ン、 ２，２−ジシアノ−11β−（４−ジメチルアミ
    ノフエニル）−17β−ヒドロキシ−17α−（１−プ
    ロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オ
    ン、 2α−メチル−11β−（４−ジメチルアミノフエ
    ニル）−17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピニ
    ル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン、 2β−メチル−11β−（４−ジメチルアミノフエ
    ニル）−17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピニ
    ル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン、 ２−シアノ−11β−（４−ジメチルアミノフエ
    ニル）−17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピニ
    ル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン、及び
    これらの塩類 に相当する特許請求の範囲第１〜６項のいずれか
    に記載の式（）の化合物。 ９ 下記の化合物 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−
    （１−プロピニル）エストラ−１，３，５(10)トリ
    エン−３，17−ジオール、 17β−アセトキシ−11β−（４−ジメチルアミノ
    フエニル）−17α−（１−プロピニル）エストラ−
    １，３，５(10)トリエン−３−オール、 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−３−メ
    トキシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−１，
    ３，５(10)−トリエン−17−オール、 17β−アセトキシ−11β−（４−ジメチルアミノ
    フエニル）−３−メトキシ−17α−（１−プロピニ
    ル）エストラ−１，３，５(10)−トリエン、及びこ
    れらの塩類 に相当する特許請求の範囲第１〜６項のいずれか
    に記載の式（）の化合物。 １０ 下記の化合物 17β−ヒドロキシ−11β−（３−メトキシフエニ
    ル）−17α−（１−プロピニル）エストラ−５(10)−
    エン−３−オン、 Ｅ−17β−ヒドロキシ−11β−（３−メトキシフ
    エニル）−17α−（１−プロペニル）エストラ−５
    (10)−エン−３−オン、 17β−ヒドロキシ−11β−（４−ジメチルアミノ
    フエニル）−17α−（１−プロピニル）エストラ−
    ５(10)−エン−３−オン、及びこれらの塩類 に相当する特許請求の範囲第１〜６項のいずれか
    に記載の式（）の化合物。 １１ 下記の化合物 ２−〔（アセチルオキシ）メチレン〕−11β−（４
    −ジメチルアミノフエニル）−17β−ヒドロキシ
    −17α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−
    ジエン−３−オン、 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17β−
    ヒドロキシ−２−（４−モルホリニルメチレン）−
    17α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジ
    エン−３−オン、及びこれらの塩類に相当する特
    許請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の式
    （）の化合物。 １２ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−
    17α−（１−プロピニル）イソオキサゾロ〔４，
    ５−ｂ〕エストラ−４，９−ジエン−17−オール
    及びその塩類に相当する特許請求の範囲第１〜６
    項のいずれかに記載の式（）の化合物。 １３ 下記の化合物 11β−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フ
    エニル〕エストラ−１，３，５(10)−トリエン−
    ３，17β−ジオール 11β−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フ
    エニル〕エストラ−１，３，５(10)−トリエン−
    17β−オール、 ３−（２−ジメチルアミノ）エトキシ−11β−
    フエニルエストラ−１，３，５(10)−トリエン−
    17β−オール、及びこれらの塩類 に相当する特許請求の範囲第１項記載の式（）
    の化合物。 １４ 次の一般式（） 〔ここで、R1はフエニル基（１〜４個の炭素
    原子を有するアルコキシ基、ジアルキルアミノ基
    （アルキルは１〜４個の炭素原子を有する）又は
    ジアルキルアミノアルコキシ基（アルキルは１〜
    ４個の炭素原子を有する）で置換されていてもよ
    い〕 を表わし、 R2は、メチル又はエチル基を表わし、 Ｘは次式 〔ここで、R2は上で記載のものと同じ意味を
    有し、 R3及びR4は同一又は異なつていてよく、それ
    ぞれ 水素原子か、 OH若しくはＯ−CO−alk5（alk5は１〜３個の
    炭素原子を含有するアルキル基を表わす）よりな
    る群から選ばれる基か、 ２〜４個の炭素原子を含有するアルケニル若し
    くはアルキニル基、 を表わす〕 の基を表わし、 環Ａ及びＢは、下記の構造式の一つを有する、
    即ち ａ） Ａ及びＢは次式 （ここで、R′及びR″は同一又は異なつてい
    てよく、それぞれ水素原子、ニトリル基又は１
    〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
    し、ただし基R′又はR″の少なくとも１個は水
    素原子を表わさないものとする） の基を表わすか、 ｂ） Ａ及びＢは次式 〔ここで、Rxは水素原子又は−ORe基（Re
    は水素原子又は１〜４個の炭素原子を含有する
    ジアルキルアミノ基で置換されていてもよいア
    ルキル基を表わす） を表わす〕 の基を表わすか、 ｃ） Ａ及びＢは次式 の基を表わすか、 ｄ） Ａ及びＢは次式 〔ここでRaはモルホリノ基又は低級アシル
    オキシ基を表わし、波線はRaがＥ又はＺ配置
    にあり得ることを示す〕 の基を表わすか、 ｅ） Ａ及びＢは次式 の基を表わす〕 の化合物を製造するにあたり、 ａ） 次式（A） （ここで、R1、R2及びＸは上で記載のもの
    と同じ意味を有し、R′1及びR″1は、R′1及びR″1
    がそれぞれアルキル基を表わすか又はその一方
    が水素原子を表わし他方がアルキル基を表わす
    か、或いはR′1及びR″1がそれぞれニトリル基を
    表わすか又はその一方がアルキル基を表わし他
    方がニトリル基を表わすようなものである） の化合物を製造するために、次式（） （ここで、R1、R2及びＸは上で記載のものと
    同じ意味を有する） の化合物にまず必要ならば官能基の保護剤を作
    用させ、次いで強塩基及び（又は）ハロゲン化
    アルキル又はシアン化トシルを作用させ、或い
    はまずハロゲン化アルキルを作用させ、次いで
    シアン化トシルを作用させ、必要ならば次いで
    保護基を脱離させるか、 ｂ）(1) 次式（B1） （ここで、R1、R2及びＸは上で記載のも
    のと同じ意味を有する） の化合物に相当する次式（B） の化合物を製造するために、前記の式（）
    の化合物に還元剤を作用させて次式（1） （ここで、R1、R2及びＸは前記と同じ意味
    を有する） の化合物を得、これに酸性芳香族化剤を作用
    させるか、又は ｂ）(2) 次式（B2） （ここで、R1、R2、Re及びＸは前記と同
    じ意味を有する） の化合物に相当する式（B）の化合物を製
    造するために、前記の式（）の化合物に芳
    香族化剤を作用させ、次いでけん化剤を作用
    させ、必要ならば次いでアルキル化又はアシ
    ル化剤を作用させるか、 ｃ） 次式（C） （ここで、R1、R2及びＸは前記と同じ意味
    を有する） の化合物を製造するために、前記の式（）の
    化合物に還元剤を作用させるか、 ｄ） 次式（D） （ここで、R1、R2、Ｘ及びRaは前記と同じ
    意味を有する） の化合物を製造するために、前記の式（）の
    化合物にホルミル化剤を作用させて次式（） の化合物を得、これにアシル化剤を反応させる
    か又はモルホリンを反応させるか、 ｅ） 次式（E） （ここで、R1、R2及びＸは上で記載のもの
    と同じ意味を有する） の化合物を製造するために、前記の式（）の
    化合物にヒドロキシルアミンを作用させるか、 ｆ） 次式（′A） （ここで、Rfは水素原子又はアルキル基を
    表わし、R1、R2及びＸは上で記載のものと同
    じ意味を有する） の化合物を製造するために、前記の式（E）
    の化合物に塩基を作用させて、Rfが水素原子
    を表わす式（′A）の化合物を得、所望なら
    ば、そのようにして得られた化合物に強塩基と
    ハロゲン化アルキルを作用させて、Rfがアル
    キル基を表わす式（′A）の化合物を得る ことを特徴とする一般式（）の化合物の製造
    法。 １５ 次の一般式（） 〔ここで、R1はフエニル基（１〜４個の炭素
    原子を有するアルコキシ基、ジアルキルアミノ基
    （アルキルは１〜４個の炭素原子を有する）又は
    ジアルキルアミノアルコキシ基（アルキルは１〜
    ４個の炭素原子を有する）で置換されていてもよ
    い〕 を表わし、 R2は、メチル又はエチル基を表わし、 Ｘは次式 〔ここで、R2は上で記載のものと同じ意味を
    有し、 R3及びR4は同一又は異なつていてよく、それ
    ぞれ 水素原子か、 OH若しくはＯ−CO−alk5（alk5は１〜３個の
    炭素原子を含有するアルキル基を表わす）よりな
    る群から選ばれる基か、 ２〜４個の炭素原子を含有するアルケニル若し
    くはアルキニル基、 を表わす〕 の基を表わし、 環Ａ及びＢは、下記の構造式の一つを有する、
    即ち、 ａ） Ａ及びＢは次式 （ここで、R′及びR″は同一又は異なつてい
    てよく、それぞれ水素原子、ニトリル基又は１
    〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
    し、ただし基R′又はR″の少なくとも１個は水
    素原子を表わさないものとする） の基を表わすか、 ｂ） Ａ及びＢは次式 〔ここで、Rxは水素原子又は−ORe基（Re
    は水素原子又は１〜４個の炭素原子を含有する
    ジアルキルアミノ基で置換されていてもよいア
    ルキル基を表わす） を表わす〕 の基を表わすか、 ｃ） Ａ及びＢは次式 の基を表わすか、 ｄ） Ａ及びＢは次式 〔ここでRaはモルホリノ基又は低級アシル
    オキシ基を表わし、波線はRaがＥ又はＺ配置
    にあり得ることを示す〕 の基を表わすか、 ｅ） Ａ及びＢは次式 の基を表わす〕 の製薬上許容できる化合物並びにそれらの製薬上
    許容できる酸との付加塩の少なくとも１種を活性
    成分として含有するホルモン不全・ホルモン依存
    性腫瘍の治療用薬剤。
JP58102979A 1982-06-11 1983-06-10 １１β及び２位が置換されている新規な１９―ノルステロイド、それらの製造方法及びこれらを含有する組成物 Granted JPS5946299A (ja)

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