JPS61194096A - １１β‐アリール‐エストラジエン、その製法及びこれを含有する抗ゲスターゲン及び抗糖質コルチコイド製剤 - Google Patents
１１β‐アリール‐エストラジエン、その製法及びこれを含有する抗ゲスターゲン及び抗糖質コルチコイド製剤Info
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- JPS61194096A JPS61194096A JP61034034A JP3403486A JPS61194096A JP S61194096 A JPS61194096 A JP S61194096A JP 61034034 A JP61034034 A JP 61034034A JP 3403486 A JP3403486 A JP 3403486A JP S61194096 A JPS61194096 A JP S61194096A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は新規の１１β−フェニル−エストラジェン、そ
の裂法及びこの化合物を含有する製薬学的製剤に関する
。
の裂法及びこの化合物を含有する製薬学的製剤に関する
。
従来の技術
１１β−フェニル−エストラジェンハスでに公知である
、すなわち、例えば１１β−アリール−１７α−プロピ
ニル−及ヒエチニル−４゜９ （１０）−エストラジェ
ンが欧州特許出願（ｅｕｒｏｐ５１ｓｃｈｅ Ｐａｔｅ
ｎｔａｎｍｅｌｄｕｎｇ）第８２４０００２５１号明細
書（公Ｍ （Ｐｕｂｌｌ−ｋａｔ１０ｎｓ ）第００５
７１１５号明細書）及び米国特許第４３８６０８５号明
細書に、並びに１１β−フェニル−１７α−（３−ヒド
ロキシゾロビル） −４、９（１０）−エストラジェン
が欧州特許出願第８４１０１７２１３号明細書（公開第
０１１６９７４号明細書）に記載される。これらの化合
物は、それ自体ｒスターデン活性を持たずに、デスター
デン受容体への強い親和性を有する。これらの化合物は
プロプステロン（抗−デスタ−ダン）の競争拮抗物質で
あり、かつ流産誘発に適し、それというのもこれらの化
合物は妊娠の維持に必要なプロプステロンを受容体から
排除するからである。従ってこれらの化合物は、性交後
の受精コントロールのためのその使用に関して重要でか
つ興味深い。
、すなわち、例えば１１β−アリール−１７α−プロピ
ニル−及ヒエチニル−４゜９ （１０）−エストラジェ
ンが欧州特許出願（ｅｕｒｏｐ５１ｓｃｈｅ Ｐａｔｅ
ｎｔａｎｍｅｌｄｕｎｇ）第８２４０００２５１号明細
書（公Ｍ （Ｐｕｂｌｌ−ｋａｔ１０ｎｓ ）第００５
７１１５号明細書）及び米国特許第４３８６０８５号明
細書に、並びに１１β−フェニル−１７α−（３−ヒド
ロキシゾロビル） −４、９（１０）−エストラジェン
が欧州特許出願第８４１０１７２１３号明細書（公開第
０１１６９７４号明細書）に記載される。これらの化合
物は、それ自体ｒスターデン活性を持たずに、デスター
デン受容体への強い親和性を有する。これらの化合物は
プロプステロン（抗−デスタ−ダン）の競争拮抗物質で
あり、かつ流産誘発に適し、それというのもこれらの化
合物は妊娠の維持に必要なプロプステロンを受容体から
排除するからである。従ってこれらの化合物は、性交後
の受精コントロールのためのその使用に関して重要でか
つ興味深い。
これらの化合物はホルモン異常に対して、月経誘発のた
めに、かつ分娩誘発のために使用することもできる。
めに、かつ分娩誘発のために使用することもできる。
欧州特許出願第８４１０１７２１３号明細書に記載され
た化合物はその抗デスターデン特性に付加的に更に抗鉱
物コルチコイド作用も有する。
た化合物はその抗デスターデン特性に付加的に更に抗鉱
物コルチコイド作用も有する。
これに対して、最初に挙げた１１β−アＩＪ−ルー１７
α−プロピニルー及ヒーエチニル−４゜９ （１０）−
エストラジェンは抗糖質コルチコイド活性を示し、従っ
てコルチコイド−誘発障害の治療用の、並びに糖質コル
チコイｆでの長期治療の際に現われる副作用（クツシン
グー症候群（Ｃｕｓｈｉｎｇ−８ｙｎｄｒｏｍ ） ）
の克服用の薬剤としても使用することができる。従って
これらは糖質コルチコイドの過分泌に帰因すべき障害、
殊に脂肪症、動脈硬化症、骨粗鬆症、糖尿病並びに不眠
症を克服することもできる。
α−プロピニルー及ヒーエチニル−４゜９ （１０）−
エストラジェンは抗糖質コルチコイド活性を示し、従っ
てコルチコイド−誘発障害の治療用の、並びに糖質コル
チコイｆでの長期治療の際に現われる副作用（クツシン
グー症候群（Ｃｕｓｈｉｎｇ−８ｙｎｄｒｏｍ ） ）
の克服用の薬剤としても使用することができる。従って
これらは糖質コルチコイドの過分泌に帰因すべき障害、
殊に脂肪症、動脈硬化症、骨粗鬆症、糖尿病並びに不眠
症を克服することもできる。
発明を達成する手段
ところで、新規の一般式■の化合物は驚異的にもこの物
質の種類の従来公知の化合物よりも明らかに強い作用を
有することが判明し九。この際従来公知の化合物のそれ
に比較して、一方では抗デスターデン作用も抗糖質コル
チコイド作用もより強いが、他方では両件用をより強く
することもできる。
質の種類の従来公知の化合物よりも明らかに強い作用を
有することが判明し九。この際従来公知の化合物のそれ
に比較して、一方では抗デスターデン作用も抗糖質コル
チコイド作用もより強いが、他方では両件用をより強く
することもできる。
抗ゲスターｒン作用の特徴付けのために、堕胎作用を測
定した。
定した。
実験は体重的２００ｇのメスのラットで実施した。交尾
の行なわれ友後に、膣内容塗抹標本中の精子の検出によ
り妊娠開始を確認した。精子−検出口は妊娠の第１日と
した（ ＝ （１１ｐ−ｃ−）。
の行なわれ友後に、膣内容塗抹標本中の精子の検出によ
り妊娠開始を確認した。精子−検出口は妊娠の第１日と
した（ ＝ （１１ｐ−ｃ−）。
そのつと試験すべき物質もしくは溶剤での動物処理は、
ｄ５ｐ−ｃ−〜ｄ７ｐ−ｃ−の胞胚の着床後に行なつ九
。ｔ１９ｐ、ｃ、で動物を殺し、子宮を着床物及び吸収
部位について調べた。全子宮について写真を取った。着
床物の欠損は流産として評価した。
ｄ５ｐ−ｃ−〜ｄ７ｐ−ｃ−の胞胚の着床後に行なつ九
。ｔ１９ｐ、ｃ、で動物を殺し、子宮を着床物及び吸収
部位について調べた。全子宮について写真を取った。着
床物の欠損は流産として評価した。
試ｊ験物質を安息香酸ベンジル−ヒマシ油混合物（割合
１＋９）中に溶かした。１回用量当りの賦形容量は０．
２Ｍであった。処置は皮下で行なった（ｓ、ｃ、） 。
１＋９）中に溶かした。１回用量当りの賦形容量は０．
２Ｍであった。処置は皮下で行なった（ｓ、ｃ、） 。
本発明に依る化合物の卓越性は、本発明に依る化合物１
１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−メト
キシメチル−１７！−ヒドロキシ−４，９−エストラジ
エン−３−オン（Ａ）の生物学的特性を、欧州特許第８
２４０００２５１号明細書に記載された１１β−（４−
ジメチルアミノ−フェニル）−１７β−ヒドロキシ−１
７α−（プロピン−１−イル） −４、９（１０）−エ
ストラジエン−３−オンＲσ５Ｂ４Ｂ６（Ｂ）のそれ、
及び欧州特許第８４１０１７２１３号明細書に記載され
た１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−
ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ−プロピル）
−４、９（１０）−エストラジエンー３−オン（Ｃ）の
それと比較することにより示されるはずである： 表 １ 表１から、本発明による化合物Ａのみが１ｍｇの用量で
堕胎的に完全に有効であり、すなわちこれは公知技術水
準の化合物（エンドクリノロシイ（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏ
ｌｏｇ７ ） １９８４年、２３９頁）よりも３フアク
ター程有効であることが判る。
１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−メト
キシメチル−１７！−ヒドロキシ−４，９−エストラジ
エン−３−オン（Ａ）の生物学的特性を、欧州特許第８
２４０００２５１号明細書に記載された１１β−（４−
ジメチルアミノ−フェニル）−１７β−ヒドロキシ−１
７α−（プロピン−１−イル） −４、９（１０）−エ
ストラジエン−３−オンＲσ５Ｂ４Ｂ６（Ｂ）のそれ、
及び欧州特許第８４１０１７２１３号明細書に記載され
た１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−
ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ−プロピル）
−４、９（１０）−エストラジエンー３−オン（Ｃ）の
それと比較することにより示されるはずである： 表 １ 表１から、本発明による化合物Ａのみが１ｍｇの用量で
堕胎的に完全に有効であり、すなわちこれは公知技術水
準の化合物（エンドクリノロシイ（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏ
ｌｏｇ７ ） １９８４年、２３９頁）よりも３フアク
ター程有効であることが判る。
抗糖質コルチコイド作用の特徴付けの念めに本発明によ
る物質のチロシン−アミノ基転移酵素への影響を測定し
た。試験システムはＲ）ＩＣ（ラット肝腫細胞（Ｒａｔ
Ｈｅｐａｔｏｍａ Ｃｅ１１ｇ ） ）細胞の培養物
中の肝酵素チロシンアミノ基転移酵素の活性の測定に基
づ（。この酵素はチロシンの代謝において第一段階を触
媒し、肝臓中並びに肝臓細胞中で糖質コルチコイドによ
り誘発可能である。その活性は粗抽出物中で容易に測定
できる（グランナー（Ｇｒａｎｎｅｒ ）及びトムキン
ズ（Ｔｏｍｋｉｎｓ ） ）、（１９７０年）メソーズ
イン エンチモロジイ（Ｍｅｔｈ、 Ｋｎｚｙｍｏｌ）
第１５巻第６６３頁）。この酵素はチロシンの７ミノ基
ｔ−２−オキソゲルタール酸に転移する。
る物質のチロシン−アミノ基転移酵素への影響を測定し
た。試験システムはＲ）ＩＣ（ラット肝腫細胞（Ｒａｔ
Ｈｅｐａｔｏｍａ Ｃｅ１１ｇ ） ）細胞の培養物
中の肝酵素チロシンアミノ基転移酵素の活性の測定に基
づ（。この酵素はチロシンの代謝において第一段階を触
媒し、肝臓中並びに肝臓細胞中で糖質コルチコイドによ
り誘発可能である。その活性は粗抽出物中で容易に測定
できる（グランナー（Ｇｒａｎｎｅｒ ）及びトムキン
ズ（Ｔｏｍｋｉｎｓ ） ）、（１９７０年）メソーズ
イン エンチモロジイ（Ｍｅｔｈ、 Ｋｎｚｙｍｏｌ）
第１５巻第６６３頁）。この酵素はチロシンの７ミノ基
ｔ−２−オキソゲルタール酸に転移する。
その際グルタミン酸及びｐ−ヒドロキシフェニルピルベ
ートが生成する。アルカリ性溶液中でｐ−ヒドロキシフ
ェニルピルベートからより安定したｐ−ヒドロキシベン
ズアルデヒドが生成され、その３３１ ｎｍでの吸収が
測定される。
ートが生成する。アルカリ性溶液中でｐ−ヒドロキシフ
ェニルピルベートからより安定したｐ−ヒドロキシベン
ズアルデヒドが生成され、その３３１ ｎｍでの吸収が
測定される。
ＲＨＣ−細胞中のＴＡＴ−活性は、コーチゾル（１０−
６Ｍで最高活性（ｍａｘ、 Ａｋｔ、 ） ）又はデキ
サメサゾン（１０〜７Ｍで最高活性）で用量依存の誘発
を示す。その活性は基礎値より４〜６フアクター程刺激
される。コルチコイド及び抗糖質コルチフイドでの同時
の処理でＴＡＴ−活性が減少する。
６Ｍで最高活性（ｍａｘ、 Ａｋｔ、 ） ）又はデキ
サメサゾン（１０〜７Ｍで最高活性）で用量依存の誘発
を示す。その活性は基礎値より４〜６フアクター程刺激
される。コルチコイド及び抗糖質コルチフイドでの同時
の処理でＴＡＴ−活性が減少する。
本発明による化合ｖＥＡはこの試験で、標準とみなされ
る物ｌｉＨσ３８４８６ ＣＢ）と同じ活性’に示ス（
１１，７インターナショナル コングレスオデ エンげ
クリノロシイ（７ｔｈ工ｎ ｔ、 ｃｏｎｇｒｅｓｓｏ
ｆ Ｆ：ｔｏｌｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ） ７月１〜７
日、１９８４年、ケベックシティ、カナダ；エクスセゾ
タメデイカ（Ｅｘｃｅｒｐｔａ Ｍｅｄｉｃａ ）、ア
ムステルダムーオツクスフオードープリンセトン（Ａｍ
ａｔｅ−ｒｄａｍ−Ｏｘｆｏｒｄ−Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ
） ； ｔ’ラッグス オプデ ツユ−チャー（Ｄｒ
ｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ １Ｆｕｔｕｒｅ ） 第９巻第
７５５頁、１９８４年）。
る物ｌｉＨσ３８４８６ ＣＢ）と同じ活性’に示ス（
１１，７インターナショナル コングレスオデ エンげ
クリノロシイ（７ｔｈ工ｎ ｔ、 ｃｏｎｇｒｅｓｓｏ
ｆ Ｆ：ｔｏｌｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ） ７月１〜７
日、１９８４年、ケベックシティ、カナダ；エクスセゾ
タメデイカ（Ｅｘｃｅｒｐｔａ Ｍｅｄｉｃａ ）、ア
ムステルダムーオツクスフオードープリンセトン（Ａｍ
ａｔｅ−ｒｄａｍ−Ｏｘｆｏｒｄ−Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ
） ； ｔ’ラッグス オプデ ツユ−チャー（Ｄｒ
ｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ １Ｆｕｔｕｒｅ ） 第９巻第
７５５頁、１９８４年）。
その他の本発明に依る例としては、１１β−（４−ジメ
チルアミノフェニル）−１７α−（ブト−１−イン−３
−エニル）−１７β−ヒげワキシー４．９−エストラジ
エン−３−オン（Ｄ）が挙げられる；この化合物は抗デ
スターデンー試験でＲｙ ３８４８６ （Ｂ）と比較可
能な作用を示し、抗糖質コルチコイＶ作用についてのＴ
ＡＴ−試験ではＲｃｒ ３８４８６ （Ｂ）よりも強く
作用する。
チルアミノフェニル）−１７α−（ブト−１−イン−３
−エニル）−１７β−ヒげワキシー４．９−エストラジ
エン−３−オン（Ｄ）が挙げられる；この化合物は抗デ
スターデンー試験でＲｙ ３８４８６ （Ｂ）と比較可
能な作用を示し、抗糖質コルチコイＶ作用についてのＴ
ＡＴ−試験ではＲｃｒ ３８４８６ （Ｂ）よりも強く
作用する。
抗−チモリーゼー試験は抗糖質コルチコイド作用につい
てのラットにおける生体内−試験である。この試験は糖
質コルチコイドが胸腺の抑圧を誘発することに基づ（。
てのラットにおける生体内−試験である。この試験は糖
質コルチコイドが胸腺の抑圧を誘発することに基づ（。
抗糖質コルチコイド作用を有する物質により、このコル
チコイド作用の失効又は減少が期待される。この試験で
オスの副腎刷除ラットに４日間にわたり試験すべき物質
を標準−デキサメサゾン有効用量０．０１ｍｙ１日（ｄ
）と組合せて皮下（ｓ、ｃ、）注射する。
チコイド作用の失効又は減少が期待される。この試験で
オスの副腎刷除ラットに４日間にわたり試験すべき物質
を標準−デキサメサゾン有効用量０．０１ｍｙ１日（ｄ
）と組合せて皮下（ｓ、ｃ、）注射する。
５日目に剖検する。その時胸腺重量を測る。試験物質の
抗糖質コルチコイド作用の評価のために、溶剤一対照（
１＋４の割合の安息香酸ベンジｐ−ヒマシ油−混合物）
及びデキサメサゾンのみを含有する群の間の胸腺重量の
差を１００優にする。平均的チの抗糖質コルチコイド作
用（デキサメサゾン−誘発の胸腺−抑圧の失効（チ））
が算出される。
抗糖質コルチコイド作用の評価のために、溶剤一対照（
１＋４の割合の安息香酸ベンジｐ−ヒマシ油−混合物）
及びデキサメサゾンのみを含有する群の間の胸腺重量の
差を１００優にする。平均的チの抗糖質コルチコイド作
用（デキサメサゾン−誘発の胸腺−抑圧の失効（チ））
が算出される。
第１図及び第２表が示すように、例として挙げた本発明
による化合物ＡＩ／ｉ、生体内−抗一チモリーゼー試験
で、標準とみなされる化合物Ｒσ３８４８６ （Ｂ）よ
りも明らかに強い抗糖質コルチコイド作用を有する。
による化合物ＡＩ／ｉ、生体内−抗一チモリーゼー試験
で、標準とみなされる化合物Ｒσ３８４８６ （Ｂ）よ
りも明らかに強い抗糖質コルチコイド作用を有する。
表２
処 置 相対的胸腺−重量デキサメサゾン
物 質 （９／体重１００Ｆ） コルチコイ
ド（■４ｓ、ｃ、） Ｃｍ１６ｅ−ｃ−） 平
均値 効果の失効（４）−一３３１．０ ０．０１ ８６．７０．０１
３．０ １３０．６ １８．００
．０１ Ａ １０．０ ２３５．５
６０．ｑＯ，０１３０，０３０９，０９１，０ −−３８５，４ ０，０１８７，２ ０，０１３，０１２５，６１２，９ ０，０１Ｂ １０．０ １７８．１ ３
０．５０．０１ ３０．０ ２６４．７
５９．５本発明は一般式Ｉの化合物を含有する製
薬学的製剤にも関する。
物 質 （９／体重１００Ｆ） コルチコイ
ド（■４ｓ、ｃ、） Ｃｍ１６ｅ−ｃ−） 平
均値 効果の失効（４）−一３３１．０ ０．０１ ８６．７０．０１
３．０ １３０．６ １８．００
．０１ Ａ １０．０ ２３５．５
６０．ｑＯ，０１３０，０３０９，０９１，０ −−３８５，４ ０，０１８７，２ ０，０１３，０１２５，６１２，９ ０，０１Ｂ １０．０ １７８．１ ３
０．５０．０１ ３０．０ ２６４．７
５９．５本発明は一般式Ｉの化合物を含有する製
薬学的製剤にも関する。
薬物学的に有効な本発明による一般式Ｉの化金物は自体
公知のがレヌス法により、経腸、経皮又は腸管外適用の
ための裏薬学的製剤に加工することができる。
公知のがレヌス法により、経腸、経皮又は腸管外適用の
ための裏薬学的製剤に加工することができる。
本発明による化合物の投与量は人間の場合１日当り約１
〜１０００ダである。
〜１０００ダである。
添付図面は、１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）
−１７α〜メトキシ−メチル−１７β−ヒドロキシ−４
，９−エストラジエン−３−オン（Ａ）によるデキサメ
サゾン−誘発の胸腺−抑圧の影響を示すグラフである。
−１７α〜メトキシ−メチル−１７β−ヒドロキシ−４
，９−エストラジエン−３−オン（Ａ）によるデキサメ
サゾン−誘発の胸腺−抑圧の影響を示すグラフである。
一般式ＩのＲ３中に含有されるアルキル基もしくはアシ
ル基はそのつと１〜４個の炭素原子を有し、その際メチ
ル基及びエチル基もしくはホルミル基、アセチル基及び
プロピオニル基が有利である。
ル基はそのつと１〜４個の炭素原子を有し、その際メチ
ル基及びエチル基もしくはホルミル基、アセチル基及び
プロピオニル基が有利である。
新規の一般式Ｉの１３−アルキル−１１β−フェニルエ
ストラジェンは本発明により特許請求の範囲第１３項に
よる方法により製造される。
ストラジェンは本発明により特許請求の範囲第１３項に
よる方法により製造される。
一般式■の化合物から出発して、４ （５）−二重結合
の生成下の脱水のために、かつ存在する保護基の同時の
分離のために、酸又は酸性のイオン交換体で処理する。
の生成下の脱水のために、かつ存在する保護基の同時の
分離のために、酸又は酸性のイオン交換体で処理する。
酸性処理は自体公知の方法で、少な（とも１個の保護基
を有する式■の化合物を、水と混合可能な溶剤、例えば
水性メタノール、エタノール又はアセトン中に溶かし、
この溶液に触媒量の鉱酸又はスルホン酸、例えば塩酸、
硫酸、燐酸、過塩素酸又はＰ−）ルオールスルホン酸、
又は有機酸、例えば酢酸を、水が分離されかつ１個以上
の保護基が分離されるまで作用させる。０℃〜１００°
Ｃの温度で経過する反応は酸性のイオン交換体を用いて
行なうこともできる。反応の経過は分析的な方法で、例
えば取り出した試料の薄層クロマトグラフィーにより続
けられて良い。
を有する式■の化合物を、水と混合可能な溶剤、例えば
水性メタノール、エタノール又はアセトン中に溶かし、
この溶液に触媒量の鉱酸又はスルホン酸、例えば塩酸、
硫酸、燐酸、過塩素酸又はＰ−）ルオールスルホン酸、
又は有機酸、例えば酢酸を、水が分離されかつ１個以上
の保護基が分離されるまで作用させる。０℃〜１００°
Ｃの温度で経過する反応は酸性のイオン交換体を用いて
行なうこともできる。反応の経過は分析的な方法で、例
えば取り出した試料の薄層クロマトグラフィーにより続
けられて良い。
一般式ＩにおいてＸ及びｎ２／から成る保護基は酸性の
環境中で容易に分離できる基、例えばエチレンジオキシ
ケタール−、エチレンジチオケタール−１２，２−ジメ
チルトリメチレンジオキシケタール−、ヒドロキシイミ
ノ−、メトキシイミノ−、テトラヒドロピラニル−、メ
トキシメチル−又はエトキシメチル基である。
環境中で容易に分離できる基、例えばエチレンジオキシ
ケタール−、エチレンジチオケタール−１２，２−ジメ
チルトリメチレンジオキシケタール−、ヒドロキシイミ
ノ−、メトキシイミノ−、テトラヒドロピラニル−、メ
トキシメチル−又はエトキシメチル基である。
そうして得られる、酸素原子を表わすＸを有する一般式
Ｉの化合物は、所望の場合には、ヒｒロキシルアミンー
ヒドロクロリｒとの反応により、三級アミンの存在で、
−２０℃及び＋４０℃の間の温度で、オキシム（ヒドロ
キシイミノ−基Ｎ −ＯＨを表わすＸを有する式■、こ
の際ヒドロキシ基はシン−又はアンチ位であって良い）
に変えられ得る。適洛な三級塩基は、例えばトリメチル
アミン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジン、１．５−ジアゾビシクロ（４，３，
０）−ノネン−５（ＤＢＮ ）及び１，５−ジアゾビシ
クロウンデカン−５（ＤＢσ）であり、この際ピリジン
が有利である。
Ｉの化合物は、所望の場合には、ヒｒロキシルアミンー
ヒドロクロリｒとの反応により、三級アミンの存在で、
−２０℃及び＋４０℃の間の温度で、オキシム（ヒドロ
キシイミノ−基Ｎ −ＯＨを表わすＸを有する式■、こ
の際ヒドロキシ基はシン−又はアンチ位であって良い）
に変えられ得る。適洛な三級塩基は、例えばトリメチル
アミン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジン、１．５−ジアゾビシクロ（４，３，
０）−ノネン−５（ＤＢＮ ）及び１，５−ジアゾビシ
クロウンデカン−５（ＤＢσ）であり、この際ピリジン
が有利である。
置換基Ｒ２がヒドロキシ−又はメルカプト基を有する一
般式Ｉの化合物のエステル化もしくはエーテル化を所望
の場合には、このアシル化もしくはエーテル化は自体公
知の方法で行なう。
般式Ｉの化合物のエステル化もしくはエーテル化を所望
の場合には、このアシル化もしくはエーテル化は自体公
知の方法で行なう。
エステル化は例えばピリジン中の酸無水物との反応によ
り室温で行なう。エーテル化は例えば沃化メチルを用い
て塩基、例えばｎ−ブチルリチウムの存在で行なわれて
良い。
り室温で行なう。エーテル化は例えば沃化メチルを用い
て塩基、例えばｎ−ブチルリチウムの存在で行なわれて
良い。
一般式■の出発化合物の製造は、例えば欧州特許出願第
８４１０１７２１３号明細書及び同第８２４０００２５
１号明細書に記載されているように、一般式■： のエポキシドから出発する。
８４１０１７２１３号明細書及び同第８２４０００２５
１号明細書に記載されているように、一般式■： のエポキシドから出発する。
ΔＧ＋１０−５α−ヒドロキシー構成要素の生成下に１
１β−フェニル基の尋人は、相応するアリールマグネシ
ウムハロｒ二戸とのＣｕ（１） −触媒のグリニヤール
反応（テトラヘドロン レタース（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ） ｉ ９７９．２０５１頁）
に依るか、又は式： Ｒ２Ｃｕ（ＣＮ）ＬＬ２の混合有
機鋼酸塩との反応（ジャーナル オデデ アメリカン
ケミカル ソサエティ（Ｊ。
１β−フェニル基の尋人は、相応するアリールマグネシ
ウムハロｒ二戸とのＣｕ（１） −触媒のグリニヤール
反応（テトラヘドロン レタース（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ） ｉ ９７９．２０５１頁）
に依るか、又は式： Ｒ２Ｃｕ（ＣＮ）ＬＬ２の混合有
機鋼酸塩との反応（ジャーナル オデデ アメリカン
ケミカル ソサエティ（Ｊ。
Ａｍｅｒ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓａｃ、）第１０３巻（１９
第１年）第７６７２頁）により行なわれる。・ 置換基Ｒ２の導入は、Ｃエテー側鎖構成の常法に依り、
Ｃ１’Ｆ−ケトンもしくはそれから製造可能な一般式■
： Ｈ３ 〔式中Ｘは前記のものである〕の１７−スピロオキシラ
ンへの求核的付加〔ヒュデナー（Ｍ、 Ｈｕｅｂｎｅｒ
）等著、ジャーナル フェアープラクテイツシエ ヒ
エミイ−（、Ｔｏｕｒｎａｌ ｆａｐｒａｋｔ、 Ｃｈ
ｅｍｉｅ ）第３１４巻、第６６７頁（１９７２年）、
ヒュデナー（Ｍ、 Ｈｕｅｂｎｅｒ ）等著、西ドイツ
国特許公開公報第２３３５１４３号明細書ＣＤ０８）（
１９７３年）、アルツナイミツテル フオーシユング（
Ａｒｚｎｅｉｍ、 ＩＦｏｒｓｃｈ、 ）第３０巻第４
０１頁（１９８０年）〕及び場合により連続反応（″テ
ルペノイズ アンド ステロメイズ（Ｔｅｒｐｅｎｏｉ
ｄｓ ａｎｄ ５ｔｅｒｏｉｄｓ ）”、スにシャリス
ト ピアリアディカル リポート（５ｐｅｃｉａｌｉｓ
ｔ Ｐｅｒ１０ｄｉｃａｌ Ｒｅｐｏｒｔ ）、デケミ
カル ソサエティ（Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ５ｏｃ
ｉｅｔｙ ）ロンドン第１−１２巻）により行なわれる
。
第１年）第７６７２頁）により行なわれる。・ 置換基Ｒ２の導入は、Ｃエテー側鎖構成の常法に依り、
Ｃ１’Ｆ−ケトンもしくはそれから製造可能な一般式■
： Ｈ３ 〔式中Ｘは前記のものである〕の１７−スピロオキシラ
ンへの求核的付加〔ヒュデナー（Ｍ、 Ｈｕｅｂｎｅｒ
）等著、ジャーナル フェアープラクテイツシエ ヒ
エミイ−（、Ｔｏｕｒｎａｌ ｆａｐｒａｋｔ、 Ｃｈ
ｅｍｉｅ ）第３１４巻、第６６７頁（１９７２年）、
ヒュデナー（Ｍ、 Ｈｕｅｂｎｅｒ ）等著、西ドイツ
国特許公開公報第２３３５１４３号明細書ＣＤ０８）（
１９７３年）、アルツナイミツテル フオーシユング（
Ａｒｚｎｅｉｍ、 ＩＦｏｒｓｃｈ、 ）第３０巻第４
０１頁（１９８０年）〕及び場合により連続反応（″テ
ルペノイズ アンド ステロメイズ（Ｔｅｒｐｅｎｏｉ
ｄｓ ａｎｄ ５ｔｅｒｏｉｄｓ ）”、スにシャリス
ト ピアリアディカル リポート（５ｐｅｃｉａｌｉｓ
ｔ Ｐｅｒ１０ｄｉｃａｌ Ｒｅｐｏｒｔ ）、デケミ
カル ソサエティ（Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ５ｏｃ
ｉｅｔｙ ）ロンドン第１−１２巻）により行なわれる
。
相応する１７α−置換誘導体へのスピロオキシランの開
環は自体公知の方法により（例えばボンソルド（Ｋ、
Ｐｏｎａｏｌｄ ）等著、Ｗ、Ｐ、 ＤＤＲ第７２２５
９号（１９６８年〕、ボンンルド（Ｋ、 ｐｏｎ８０１
ａ ）等著、ツアイトシュリフト７ユアー ヒエミイー
（Ｚ、 Ｃｈｅｍ、）第１１巻第１０６頁（１９７１年
〕参照）、例えばナトリウムメチラートとの反応により
（１７α−エトキシメチル−化合物になる）又は例えば
す） ＩＪクムチオエチラートとの反応により（１７α
−エチルチオメチル−化合物になる）行なわれる。
環は自体公知の方法により（例えばボンソルド（Ｋ、
Ｐｏｎａｏｌｄ ）等著、Ｗ、Ｐ、 ＤＤＲ第７２２５
９号（１９６８年〕、ボンンルド（Ｋ、 ｐｏｎ８０１
ａ ）等著、ツアイトシュリフト７ユアー ヒエミイー
（Ｚ、 Ｃｈｅｍ、）第１１巻第１０６頁（１９７１年
〕参照）、例えばナトリウムメチラートとの反応により
（１７α−エトキシメチル−化合物になる）又は例えば
す） ＩＪクムチオエチラートとの反応により（１７α
−エチルチオメチル−化合物になる）行なわれる。
１７α−位へのブト−１−イン−３−エニルー側鎖の尋
人は、デチニルーＴ？−エーテルと１７−ケトンとの反
応により、塩基、例えばカリウム−ｔ−デチラートの存
在で、２−ヒドロキシ−テトラヒドロビランの同時の分
離下に行なわれ得る。
人は、デチニルーＴ？−エーテルと１７−ケトンとの反
応により、塩基、例えばカリウム−ｔ−デチラートの存
在で、２−ヒドロキシ−テトラヒドロビランの同時の分
離下に行なわれ得る。
３−ヒｆロキシゾロビン、−ゾロペンもしくは−プロパ
ンの１７−位への導入は、１７−ケトンと、プロパルイ
ルアルコールの金属化誘導体と、例えば１−リチウム−
５−テトラヒドロピラン−２′−イルオキシ−ゾロピン
−１との反応により行なわれ、１７−（３−ヒドロキシ
−１−プロピニル）−１７−ヒドロキシ−化合物が得ら
れ、これは引続き１７−１−ヒ「ロキシフロビルーもし
くは３．−ヒドロキシプロペニル）−１７−ヒドロキシ
−化合物に水素添加される。水素添加は、Ｃ−Ｃ−三重
結合への攻撃のみを保証し、場合により存在する四置換
の９（１０）−二重結合を飽和することのない条件下で
実施されねばならない。例えば室温及び標準圧で溶剤、
例えばメタノール、エタノール、プロパツール、テトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ ）又は酢酸エステル中で、貴金
属−触媒、例えば白金又はパラジウムの添加下での水素
添加の場合に成功する。
ンの１７−位への導入は、１７−ケトンと、プロパルイ
ルアルコールの金属化誘導体と、例えば１−リチウム−
５−テトラヒドロピラン−２′−イルオキシ−ゾロピン
−１との反応により行なわれ、１７−（３−ヒドロキシ
−１−プロピニル）−１７−ヒドロキシ−化合物が得ら
れ、これは引続き１７−１−ヒ「ロキシフロビルーもし
くは３．−ヒドロキシプロペニル）−１７−ヒドロキシ
−化合物に水素添加される。水素添加は、Ｃ−Ｃ−三重
結合への攻撃のみを保証し、場合により存在する四置換
の９（１０）−二重結合を飽和することのない条件下で
実施されねばならない。例えば室温及び標準圧で溶剤、
例えばメタノール、エタノール、プロパツール、テトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ ）又は酢酸エステル中で、貴金
属−触媒、例えば白金又はパラジウムの添加下での水素
添加の場合に成功する。
同族体のヒドロキシアルキン−、ヒドロキシアルケン−
及びヒドロキシアルカン基の導入は相応する方法でプロ
パルギルアルコールのｌｌｊ体を用いて行なわれる◎ ヒドロキシゾロベニル基中の２−配置の二重結合を有す
る化合物は、脱活性化貴金属触媒を用いたアセチレン系
三重結合化合物の水素添加により生成する（フリート（
Ｊ、 Ｆｒ１ｅｄ ） 、エドワーズ（、Ｔ、 Ａ、
Ｋｉｗａｒｉｓ ） ：オルガニツクリアクションス
イン ステロイド ケミストリイ（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒ
ｅａｃｔ１０ｎｓ ｉｎ ５ｔｅｒｏｉ＋ｉ Ｃｈｑｍ
ｉａ −ｔｒｙ ） 、ヴアン ノストランド ライン
ホールド オンパニイ（’７ａｎ Ｎｏ５ｔｒａｎｄ
Ｒｅｉｎｈｏｌｄｃｏｍｐａｎｙ ）、１９７２．１３
４頁、及びホース（Ｈ，Ｏ，Ｈｏｕｓｅ ） ：モダー
ンシンセテツクリアクションス（Ｍｏｄｅｒｎ ５ｙｎ
ｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔ１０ｎｓ）１９７２．１９頁
）。脱活性化貴金属触媒としては、例えばアミンの存在
する硫酸バリウム上の１０チパラジウム又は酢酸鉛（Ｉ
ｔ）の添加下での炭酸カルシウム上の５チパラジウムが
これに該当する。水素添加は当量の水の収容により中止
される。
及びヒドロキシアルカン基の導入は相応する方法でプロ
パルギルアルコールのｌｌｊ体を用いて行なわれる◎ ヒドロキシゾロベニル基中の２−配置の二重結合を有す
る化合物は、脱活性化貴金属触媒を用いたアセチレン系
三重結合化合物の水素添加により生成する（フリート（
Ｊ、 Ｆｒ１ｅｄ ） 、エドワーズ（、Ｔ、 Ａ、
Ｋｉｗａｒｉｓ ） ：オルガニツクリアクションス
イン ステロイド ケミストリイ（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒ
ｅａｃｔ１０ｎｓ ｉｎ ５ｔｅｒｏｉ＋ｉ Ｃｈｑｍ
ｉａ −ｔｒｙ ） 、ヴアン ノストランド ライン
ホールド オンパニイ（’７ａｎ Ｎｏ５ｔｒａｎｄ
Ｒｅｉｎｈｏｌｄｃｏｍｐａｎｙ ）、１９７２．１３
４頁、及びホース（Ｈ，Ｏ，Ｈｏｕｓｅ ） ：モダー
ンシンセテツクリアクションス（Ｍｏｄｅｒｎ ５ｙｎ
ｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔ１０ｎｓ）１９７２．１９頁
）。脱活性化貴金属触媒としては、例えばアミンの存在
する硫酸バリウム上の１０チパラジウム又は酢酸鉛（Ｉ
ｔ）の添加下での炭酸カルシウム上の５チパラジウムが
これに該当する。水素添加は当量の水の収容により中止
される。
ヒドロキシプロペニル基中にＥ−配置の二重結合を有す
る化合物はアセチレン系三重結合化合物の還元により自
体公知の方法で生成する。
る化合物はアセチレン系三重結合化合物の還元により自
体公知の方法で生成する。
文献にはトランス−オレフィンへのアルキンの変換のた
めの多数の方法、・例えば液体アンモニア中のナトリウ
ムを用いる（ジャーナル オプデ アメリカン ケミカ
ル ソサエティ（Ｊ。
めの多数の方法、・例えば液体アンモニア中のナトリウ
ムを用いる（ジャーナル オプデ アメリカン ケミカ
ル ソサエティ（Ｊ。
Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏａ、）第６３巻（１９４１年
）第２１６頁）、液体アンモニア中のナトリウム−アミ
ドを用いる（ジャーナル オシ デ ケミカル ソサエ
ティ（Ｊ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏａ、） １９５５年、第
３５５８頁）、低分子アミン中のりチウムを用いる（ジ
ャーナル オシ デ アメリカン ケミカル ソサエテ
ィ（Ｊ、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、）第７７巻（
１９５５年）第６６７８頁）、がランを用いる（ジャー
ナル オシ デ ケミカルソサエティ（：Ｊ、 Ａｍ、
Ｃｈｅｎ、 Ｂｏａ、）第９３巻、（１９７１年）第
３３９５頁及び第９４巻（１９７１年）第６５６０頁）
、水素化ジイソグチルアルミニウム及びメチル−リチウ
ムを用いる（ジャーナル オシ デ アメリカン ケミ
カル ソサエティ（Ｊ、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｂｏａ
、）第８９巻（１９６７年）第５０８５頁）及び特に水
素化アルミニウムリチウム／アルコラードを用いる（ジ
ャーナル オシ デ アメリカンケミカル ソサエティ
（Ｊ、ムｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｂｏａ、）第８９巻（１９
６７年）第４２４５頁）還元が記載されている。もう１
つの可能性は、弱酸性環境中で水又はジメチルホルムア
ミ）、０の存在で硫酸クロム（Ｉ［）を用いる三重結合
化合物の還元であり（ジャーナル オシ デ アメリカ
ンケミカル ソサエティ第８６巻（１９６４年）第４３
５８頁）、並びに一般に酸化段階の交換下での遷移金属
化合物の作用による還元である。
）第２１６頁）、液体アンモニア中のナトリウム−アミ
ドを用いる（ジャーナル オシ デ ケミカル ソサエ
ティ（Ｊ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏａ、） １９５５年、第
３５５８頁）、低分子アミン中のりチウムを用いる（ジ
ャーナル オシ デ アメリカン ケミカル ソサエテ
ィ（Ｊ、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、）第７７巻（
１９５５年）第６６７８頁）、がランを用いる（ジャー
ナル オシ デ ケミカルソサエティ（：Ｊ、 Ａｍ、
Ｃｈｅｎ、 Ｂｏａ、）第９３巻、（１９７１年）第
３３９５頁及び第９４巻（１９７１年）第６５６０頁）
、水素化ジイソグチルアルミニウム及びメチル−リチウ
ムを用いる（ジャーナル オシ デ アメリカン ケミ
カル ソサエティ（Ｊ、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｂｏａ
、）第８９巻（１９６７年）第５０８５頁）及び特に水
素化アルミニウムリチウム／アルコラードを用いる（ジ
ャーナル オシ デ アメリカンケミカル ソサエティ
（Ｊ、ムｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｂｏａ、）第８９巻（１９
６７年）第４２４５頁）還元が記載されている。もう１
つの可能性は、弱酸性環境中で水又はジメチルホルムア
ミ）、０の存在で硫酸クロム（Ｉ［）を用いる三重結合
化合物の還元であり（ジャーナル オシ デ アメリカ
ンケミカル ソサエティ第８６巻（１９６４年）第４３
５８頁）、並びに一般に酸化段階の交換下での遷移金属
化合物の作用による還元である。
実施例
例 １
１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−（
ブト−１−イン−３−エニル）−１７β−ヒドロキシ−
４、９（１０）−エストラジエン−３−オン １１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−（
ブト−１−イン−３−エニル）−３゜３−（２，２−ジ
メチルプロパン−１，６−ジオキシ） −９（１０）−
ニストレン−５α−１７β−ジオール１１Ｆを７０−の
酢酸７ ｍｌ中で１時間４５℃で攪拌する。引続き水相
をＮａＨＣＯ３−飽和溶液で中和し、塩化メチレンで抽
出する。
ブト−１−イン−３−エニル）−１７β−ヒドロキシ−
４、９（１０）−エストラジエン−３−オン １１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−（
ブト−１−イン−３−エニル）−３゜３−（２，２−ジ
メチルプロパン−１，６−ジオキシ） −９（１０）−
ニストレン−５α−１７β−ジオール１１Ｆを７０−の
酢酸７ ｍｌ中で１時間４５℃で攪拌する。引続き水相
をＮａＨＣＯ３−飽和溶液で中和し、塩化メチレンで抽
出する。
合一した有機相をＮａ ２ Ｓｏ ４を介して乾燥し、
溶剤を真空中で蒸留し、かつ残渣をヘキサン／酢酸エス
テルを用いる珪酸ゲルのクロマトグラフィーにかげて、
表題の化合物６３６〜（７１％）が得られる。
溶剤を真空中で蒸留し、かつ残渣をヘキサン／酢酸エス
テルを用いる珪酸ゲルのクロマトグラフィーにかげて、
表題の化合物６３６〜（７１％）が得られる。
工Ｒ（ＫＢｒ） ： ３４４１１ｃｍ−１ＯＨ１５２０
芳香族 ＩＨ−ＮＭＲ（ＴＭＳ内部標準として； （ＣＨＣＬ３
）：δ（ｐＴ”） ０．５８（３Ｈｔ ｓ、Ｈ−１
８）；２−９２ （（Ｈａ ｓ ＊ Ｎ（Ｃ’Ｅ（３）
２） ：４．２５−４．４５（ＩＨ，ｍ、Ｈ−１１）；
５−３５−６−０５（３Ｈ，ｍ、Ｈ−オレフィン）；５
−７５（ＩＨ，１１、Ｔ（−４）： ６．８５ （４Ｈ＋ ａａ 、 、Ｔ１＝９ 及びＪ
２工３３Ｈｚ、Ｈ−芳香族）。
芳香族 ＩＨ−ＮＭＲ（ＴＭＳ内部標準として； （ＣＨＣＬ３
）：δ（ｐＴ”） ０．５８（３Ｈｔ ｓ、Ｈ−１
８）；２−９２ （（Ｈａ ｓ ＊ Ｎ（Ｃ’Ｅ（３）
２） ：４．２５−４．４５（ＩＨ，ｍ、Ｈ−１１）；
５−３５−６−０５（３Ｈ，ｍ、Ｈ−オレフィン）；５
−７５（ＩＨ，１１、Ｔ（−４）： ６．８５ （４Ｈ＋ ａａ 、 、Ｔ１＝９ 及びＪ
２工３３Ｈｚ、Ｈ−芳香族）。
出発物質は次の方法で製造される：
無水のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２Ｑ＋ｍ中の１１
β−（４−ジメチルアミノフェニル）−３，３−（２，
２−ジメチルプロパン−１，３−ジオキシ）−５α−ヒ
ドロキシ−９（１０） −ニストレン−１７−オン９８
７ｍｇ（２ミリモル）の溶液に、ブチニル−ＴＨＰ−エ
ーテル１．６４ｍ（１０ミリモル）及びカリウム三級ブ
チラート２−２４ 、Ｆ （２０ミリモル）を室温で添
加する。
β−（４−ジメチルアミノフェニル）−３，３−（２，
２−ジメチルプロパン−１，３−ジオキシ）−５α−ヒ
ドロキシ−９（１０） −ニストレン−１７−オン９８
７ｍｇ（２ミリモル）の溶液に、ブチニル−ＴＨＰ−エ
ーテル１．６４ｍ（１０ミリモル）及びカリウム三級ブ
チラート２−２４ 、Ｆ （２０ミリモル）を室温で添
加する。
３時間攪拌後、反応混合物を２ｎ’ＨＣ２１０１ｍ及び
ＮＨ，Ｃ１−飽和溶液４Ｑｍｊよりなる混合物に注入し
、水相を塩化メチレンで抽出する。合一した有機相をＮ
ａ２ＳＯ４を介して乾燥し、真空中で濃縮する。ヘキサ
ン／酢酸エステルを用いるアロツクス（ｈｌｏｚ ）
（ｍ段階、中性）でのクロマトグラフィーで所望の生成
物１．１９１ 、Ｆ（９２チ）が得られる。
ＮＨ，Ｃ１−飽和溶液４Ｑｍｊよりなる混合物に注入し
、水相を塩化メチレンで抽出する。合一した有機相をＮ
ａ２ＳＯ４を介して乾燥し、真空中で濃縮する。ヘキサ
ン／酢酸エステルを用いるアロツクス（ｈｌｏｚ ）
（ｍ段階、中性）でのクロマトグラフィーで所望の生成
物１．１９１ 、Ｆ（９２チ）が得られる。
例 ２
１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−（
メトキシメチル）−１７β−ヒドロキシ−４、９（１０
）−エストラジエン−３−オン １１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−メ
トキシメチル−３，！１−（２，２−ジメチルプロパン
−１，３−ジオキシ）−９（１０）−ニストレン−５α
、１７β−ジオール１０２４Ｆ（１，９ミリモル）を例
１に記載した様に反応させる。粗生成物９００ダが得ら
れる。
メトキシメチル）−１７β−ヒドロキシ−４、９（１０
）−エストラジエン−３−オン １１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−メ
トキシメチル−３，！１−（２，２−ジメチルプロパン
−１，３−ジオキシ）−９（１０）−ニストレン−５α
、１７β−ジオール１０２４Ｆ（１，９ミリモル）を例
１に記載した様に反応させる。粗生成物９００ダが得ら
れる。
ヘキサン／酢酸エステルを用いて珪酸デル上でのクロマ
トグラフィーにより、所望の最終化合物６６９ｍ９Ｃ７
８チ）が得られる。
トグラフィーにより、所望の最終化合物６６９ｍ９Ｃ７
８チ）が得られる。
〔α）、＝２０３．５°（ｃ ＝１０３ ； ＣＨＣｌ
３ ）出発物質は次の方法で製造される： ａ）１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−５α−
ヒドロキシ−３，３−（２，２−ジメチルプロパン−１
，６−ジオキシ） −９（１０）−ニストレン−１７β
−スピロ−１’、２’−オキ１１β−（４−ジメチルア
ミノフェニル）−３，３−（２，２−ジメチルプロパン
−１，３−ジオキシ）−５α−ヒドロキシ−９（１０）
−ニストレン−１７−オン２．６．９ （５，３ミリ
モル）を無水のジメチルホルムアミド５０ゴ中に保護気
体下で溶解し、沃化トリメチルスルホニウム２゜１５Ｉ
ｉ（１０，６ミリモル）及びカリウム三級デチラー）
１．１８ Ｉｉ（１０，６ミリモル）を順々に加える。
３ ）出発物質は次の方法で製造される： ａ）１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−５α−
ヒドロキシ−３，３−（２，２−ジメチルプロパン−１
，６−ジオキシ） −９（１０）−ニストレン−１７β
−スピロ−１’、２’−オキ１１β−（４−ジメチルア
ミノフェニル）−３，３−（２，２−ジメチルプロパン
−１，３−ジオキシ）−５α−ヒドロキシ−９（１０）
−ニストレン−１７−オン２．６．９ （５，３ミリ
モル）を無水のジメチルホルムアミド５０ゴ中に保護気
体下で溶解し、沃化トリメチルスルホニウム２゜１５Ｉ
ｉ（１０，６ミリモル）及びカリウム三級デチラー）
１．１８ Ｉｉ（１０，６ミリモル）を順々に加える。
室温で１６時間の後攪拌後、反応混合物をＮａＨＣＯ３
飽和溶液１１［］！／上に注ぎ、有機相を分離し、水相
を酢酸エステルで抽出する。
飽和溶液１１［］！／上に注ぎ、有機相を分離し、水相
を酢酸エステルで抽出する。
合一した有機相をＮａ２ ＳＯ４を介して乾燥し、真空
で溶剤の蒸留後に、粗生成物２．６７ Ｆが単離される
。ヘキサン／酢酸エステルを用いるアロツクス（ｍ段階
、中性）でのクロマトグラフィーにより、所望の化合物
２．４３ Ｆ （９１％）が得られる。
で溶剤の蒸留後に、粗生成物２．６７ Ｆが単離される
。ヘキサン／酢酸エステルを用いるアロツクス（ｍ段階
、中性）でのクロマトグラフィーにより、所望の化合物
２．４３ Ｆ （９１％）が得られる。
工Ｒ（ＫＢｒ） ： ３５２０ｍ−１ｏＨＩＨ−ＮＭＲ
（ＴＭＳ内部標準として； ＣＨＣｌ３） ：δ（ｐｐ
ｍ） ０．５（３Ｈ２ｓ＋Ｈ−ｉ８）：０．８５ （
３Ｈ、日、 ＣＨ３−ケタール）；１−０２ （３Ｈ、
ｓ 、 ＣＨ３−ケタール）；２．５７ （Ｉ Ｈ，ｄ
、Ｉ＝５Ｈｚ 、Ｅ（−ｓポキシド）；２．９２（１
Ｈ１ｄ、Ｊ＝５Ｈ２，Ｈ−エポキシド）：２−８９ （
６Ｈ、ｓ 、２ ｘ ＮＣ’Ｈ３） ：３．４−３．６
（４Ｈ，ｍ、ｏｃＨ，） ；４．０５−４．２５（ＩＨ
，ｍ、Ｈ−１１）；４．３７ （Ｉ Ｈ、θ、三級、ｏ
Ｈ）；６．８ （４Ｈ、ｄｉ 、 ：Ｊ１＝６及びＪｙ
＝５４Ｈｚ、芳香族、−Ｈ）。
（ＴＭＳ内部標準として； ＣＨＣｌ３） ：δ（ｐｐ
ｍ） ０．５（３Ｈ２ｓ＋Ｈ−ｉ８）：０．８５ （
３Ｈ、日、 ＣＨ３−ケタール）；１−０２ （３Ｈ、
ｓ 、 ＣＨ３−ケタール）；２．５７ （Ｉ Ｈ，ｄ
、Ｉ＝５Ｈｚ 、Ｅ（−ｓポキシド）；２．９２（１
Ｈ１ｄ、Ｊ＝５Ｈ２，Ｈ−エポキシド）：２−８９ （
６Ｈ、ｓ 、２ ｘ ＮＣ’Ｈ３） ：３．４−３．６
（４Ｈ，ｍ、ｏｃＨ，） ；４．０５−４．２５（ＩＨ
，ｍ、Ｈ−１１）；４．３７ （Ｉ Ｈ、θ、三級、ｏ
Ｈ）；６．８ （４Ｈ、ｄｉ 、 ：Ｊ１＝６及びＪｙ
＝５４Ｈｚ、芳香族、−Ｈ）。
ｂ）１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α
−（メトキシメチル）−３，３−（２゜２−ジメチルプ
ロパン−１，３−ジオキシ）−９（１０）−ニストレン
−５α、１７β−ジオール エポキシド１．９ （１，９７ミリモル）を無水メタノ
ール１０ゴ中に溶解し、３ｍメタノール性ナトリウムメ
タル−ト溶液２０Ｒ１ｔ−混合する。
−（メトキシメチル）−３，３−（２゜２−ジメチルプ
ロパン−１，３−ジオキシ）−９（１０）−ニストレン
−５α、１７β−ジオール エポキシド１．９ （１，９７ミリモル）を無水メタノ
ール１０ゴ中に溶解し、３ｍメタノール性ナトリウムメ
タル−ト溶液２０Ｒ１ｔ−混合する。
室温で６時間攪拌後、反応混合物をＮＨ，ＣＬ−飽和溶
液１５０ｆｆｉ／上に注ぎ、水相を塩化メチレンで抽出
する。合一した有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を介
して乾燥し、かつ真空で溶剤を蒸留して粗生成物１０２
４１１Ｃ９６％）が得られる。
液１５０ｆｆｉ／上に注ぎ、水相を塩化メチレンで抽出
する。合一した有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を介
して乾燥し、かつ真空で溶剤を蒸留して粗生成物１０２
４１１Ｃ９６％）が得られる。
例 ６
１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７−（２
−メトキシエチル）−１７β−ヒドロキシ−４、９（１
０）−エストラジエン−３−オン １１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７−（２
−メトキシエチル）−３，３−（２゜２−ジメチルプロ
パン−１，３−ジオキシ）−９（１０）−ニストレン−
５α、１７β−ジオール６３２ｍ９（１，１４ミリモル
）を例１で記載した様に反応させる。ヘキサン／酢酸エ
ステルを用いる珪酸デルでのクロマトグラフィーにより
、所望の最終生成物２８Ｅｌｌ（５６１）が得られる。
−メトキシエチル）−１７β−ヒドロキシ−４、９（１
０）−エストラジエン−３−オン １１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７−（２
−メトキシエチル）−３，３−（２゜２−ジメチルプロ
パン−１，３−ジオキシ）−９（１０）−ニストレン−
５α、１７β−ジオール６３２ｍ９（１，１４ミリモル
）を例１で記載した様に反応させる。ヘキサン／酢酸エ
ステルを用いる珪酸デルでのクロマトグラフィーにより
、所望の最終生成物２８Ｅｌｌ（５６１）が得られる。
工Ｒ（ＫＢｒ） 二 ３４８０ｔｘ−” ０Ｈ１５
１５芳香族 １Ｈ−Ｎａ （ＴＭＳ内部標珈として； ＣＨＣｔｓ
） ：δ （ｐｐｍ） ０．５９（３Ｈ，ａ、Ｈ−
１８）：２−９ （６Ｆｉ −ａ ： Ｎ（Ｃ’Ｅｉ３
）２） ：３−５５ （５Ｈ、ａ 、 ０ＣＨ３） ；
３−４３（ＩＨ，ｓ、ＯＨ）；３−６−３−７２（２
１，ｍ、０−ＣＨ２）；４．３２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６．
５Ｈｚ、Ｈ−１１）：５−７３（ＩＨ，ｓ、Ｔ（−４）
； ６．８ （４Ｈ、＋１＋Ｌ 、 Ｊ１＝＝９及びＪ２＝
３４Ｈｚ、Ｈ−芳香族、）。
１５芳香族 １Ｈ−Ｎａ （ＴＭＳ内部標珈として； ＣＨＣｔｓ
） ：δ （ｐｐｍ） ０．５９（３Ｈ，ａ、Ｈ−
１８）：２−９ （６Ｆｉ −ａ ： Ｎ（Ｃ’Ｅｉ３
）２） ：３−５５ （５Ｈ、ａ 、 ０ＣＨ３） ；
３−４３（ＩＨ，ｓ、ＯＨ）；３−６−３−７２（２
１，ｍ、０−ＣＨ２）；４．３２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６．
５Ｈｚ、Ｈ−１１）：５−７３（ＩＨ，ｓ、Ｔ（−４）
； ６．８ （４Ｈ、＋１＋Ｌ 、 Ｊ１＝＝９及びＪ２＝
３４Ｈｚ、Ｈ−芳香族、）。
出発物質は次の方法で展進する：
ａ）１７α−（三級シトキシカルざニルメチル）−１１
β−（４−−／メチルアミノフェニル）−３，３−Ｃ２
，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオキシ） −９（
１０）−ニストレン−５α。
β−（４−−／メチルアミノフェニル）−３，３−Ｃ２
，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオキシ） −９（
１０）−ニストレン−５α。
酢酸三級ブチルエステル４．０９ｍ（３０，３８ミリモ
ル）を、無水テトラヒドロ７ラン１５〇−中のリチウム
ジイソゾロビルアミド３１．９ ミリモルの溶液に一７
８℃で滴加する。１時間の後攪拌後、反応溶液を一６０
℃に加熱し、無水テトラヒドロフラン５０１１Ｉｌ中の
１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−３，３−（
２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオキシ）−５α
−ヒドロキシ−９（１０）−ニストレン−１７−、ｔン
３ｇ（６，０８ミリモル）の溶液を徐々に添加する。添
加終了後、反応混合物に塩化アンモニウム水溶液１００
ゴを加える前に、１時間後攪拌する。水相を塩化メチレ
ンで抽出し、合一した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し
、かつ溶剤を真空中で蒸留した後に、残渣をヘキサン／
酢酸エステルを用いるアロツクスカラム（中性、■段階
）を介してクロマトグラフィーにかける。所望の生成物
２．６７ 、Ｆ （７２％ ）が得られる。
ル）を、無水テトラヒドロ７ラン１５〇−中のリチウム
ジイソゾロビルアミド３１．９ ミリモルの溶液に一７
８℃で滴加する。１時間の後攪拌後、反応溶液を一６０
℃に加熱し、無水テトラヒドロフラン５０１１Ｉｌ中の
１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−３，３−（
２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオキシ）−５α
−ヒドロキシ−９（１０）−ニストレン−１７−、ｔン
３ｇ（６，０８ミリモル）の溶液を徐々に添加する。添
加終了後、反応混合物に塩化アンモニウム水溶液１００
ゴを加える前に、１時間後攪拌する。水相を塩化メチレ
ンで抽出し、合一した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し
、かつ溶剤を真空中で蒸留した後に、残渣をヘキサン／
酢酸エステルを用いるアロツクスカラム（中性、■段階
）を介してクロマトグラフィーにかける。所望の生成物
２．６７ 、Ｆ （７２％ ）が得られる。
ｂ）１１β〜（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α
−（２−Ｌドロキシエチル）−３，３−（２，２−ジメ
チルプロパン−１，３−ジオキシ） −９（１０）−ニ
ストレン−５α、１７β−ジオール ａ）で得られる三級ブチルエステル１．３５９（２，２
１ミリモル）を無水テトラヒドロフラン６０１ｄ中に溶
かし、水素化アルミニウムリチウム６７２〜（１０当量
（ｅｑ−） ）を加える。引続き反応混合物を８時間４
０℃に加熱し、−夜室温で後攪拌する。塩化メチレン５
０ｄの添加後、反応溶液を０°Ｃに冷却し、綿状沈殿物
が生じるまで、炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加える０
上澄の液相を傾斜除去し、沈殿を強攪拌下で塩化メチレ
ンで数回洗浄する。真空中溶剤の蒸留後、残渣を酢酸エ
ステル／エタノールを用いるＡｔ、０３（中性、■段階
）を介してクロマトグラフィーにかける。所望の化合物
１０６６ｇ（８９チ）が得られる。
−（２−Ｌドロキシエチル）−３，３−（２，２−ジメ
チルプロパン−１，３−ジオキシ） −９（１０）−ニ
ストレン−５α、１７β−ジオール ａ）で得られる三級ブチルエステル１．３５９（２，２
１ミリモル）を無水テトラヒドロフラン６０１ｄ中に溶
かし、水素化アルミニウムリチウム６７２〜（１０当量
（ｅｑ−） ）を加える。引続き反応混合物を８時間４
０℃に加熱し、−夜室温で後攪拌する。塩化メチレン５
０ｄの添加後、反応溶液を０°Ｃに冷却し、綿状沈殿物
が生じるまで、炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加える０
上澄の液相を傾斜除去し、沈殿を強攪拌下で塩化メチレ
ンで数回洗浄する。真空中溶剤の蒸留後、残渣を酢酸エ
ステル／エタノールを用いるＡｔ、０３（中性、■段階
）を介してクロマトグラフィーにかける。所望の化合物
１０６６ｇ（８９チ）が得られる。
ｃ）１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７−
（２−メトキシエチル）二３，３−（２，２−ジメチル
プロパン−１，３−ジオキシ） −９（１０）−ニスト
レン−５α、１７β−ジオール ｂ）で得られる物質１．０６！ｉ（１，９７ミリモル）
を無水テトラヒドロフラン５０ｄ中に溶かし、１．５モ
ルのｎ−ジチルリチウム溶液２．９１ｎｌ（４，３５ミ
リモル）を０℃で加える。引続き沃化メチル０．３１７
ｄ（５ミリモル）を徐々に滴加する。６時間の後攪拌後
、メタノール２５ゴを添加し、反応混合物を真空で濃縮
する。塩化メチレン１００Ｍの添加後、有機相をＮａＥ
ＩＣＯ３−飽和溶液で洗浄する。Ｎａ２８０４ ｔ−介
して有機相を乾燥し、溶剤を真空蒸留して粗生成物が得
られる。酢酸エステル／ヘキサンを用いるアロツクス（
中性、■段階）でのクロマトグラフィーで、所望のケタ
ール６３２ｍｙ（５８チ）が得られる。
（２−メトキシエチル）二３，３−（２，２−ジメチル
プロパン−１，３−ジオキシ） −９（１０）−ニスト
レン−５α、１７β−ジオール ｂ）で得られる物質１．０６！ｉ（１，９７ミリモル）
を無水テトラヒドロフラン５０ｄ中に溶かし、１．５モ
ルのｎ−ジチルリチウム溶液２．９１ｎｌ（４，３５ミ
リモル）を０℃で加える。引続き沃化メチル０．３１７
ｄ（５ミリモル）を徐々に滴加する。６時間の後攪拌後
、メタノール２５ゴを添加し、反応混合物を真空で濃縮
する。塩化メチレン１００Ｍの添加後、有機相をＮａＥ
ＩＣＯ３−飽和溶液で洗浄する。Ｎａ２８０４ ｔ−介
して有機相を乾燥し、溶剤を真空蒸留して粗生成物が得
られる。酢酸エステル／ヘキサンを用いるアロツクス（
中性、■段階）でのクロマトグラフィーで、所望のケタ
ール６３２ｍｙ（５８チ）が得られる。
例 ４
１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−エ
トキシメチル−１７β−ヒドロキシ−４、９（１０）−
エストラジエン−３−オン１１β−（４−ジメチルアミ
ノフェニル）−１７α−エトキシメチル−３，３−（２
，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオキシ）−９−エ
ストレンー５α、１７β−ジオール６６５ｒｒｖ（１，
２ミリモル）を例１に記載した様に反応させる。ヘキサ
ン／酢酸エステルを用いて珪酸デルを介するクロマトグ
ラフィー後、所望の最終化合物３７６１ｎ９（８０，４
俤）が得られる。
トキシメチル−１７β−ヒドロキシ−４、９（１０）−
エストラジエン−３−オン１１β−（４−ジメチルアミ
ノフェニル）−１７α−エトキシメチル−３，３−（２
，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオキシ）−９−エ
ストレンー５α、１７β−ジオール６６５ｒｒｖ（１，
２ミリモル）を例１に記載した様に反応させる。ヘキサ
ン／酢酸エステルを用いて珪酸デルを介するクロマトグ
ラフィー後、所望の最終化合物３７６１ｎ９（８０，４
俤）が得られる。
〔α）、＝１９２°（ｃ ＝ ０．５ ： ｃＨｃｔ３
）。
）。
出発物質は次の方法で製造される：
例２ ａ）に依り得られるエポキシド７６０■（１，５
ミリモル）を無水テトラヒドロフラン５ＱｍＪ中に溶か
し、２モルのエタノール性エタノラード溶液２３ｒｕｌ
を加える。引続き１２分間５０℃に加熱し、次いで溶液
を一夜後攪拌する。
ミリモル）を無水テトラヒドロフラン５ＱｍＪ中に溶か
し、２モルのエタノール性エタノラード溶液２３ｒｕｌ
を加える。引続き１２分間５０℃に加熱し、次いで溶液
を一夜後攪拌する。
反応混合物をＮＨ，ＣＬ飽和溶液５Ｑｄ上に注ぎ、水相
を塩化メチレンマ抽出する。合一した有機相をＮａ２８
０４を介して乾燥し、真空で溶剤を蒸留する。粗生成物
８２９■（９９，８％）が得られる。
を塩化メチレンマ抽出する。合一した有機相をＮａ２８
０４を介して乾燥し、真空で溶剤を蒸留する。粗生成物
８２９■（９９，８％）が得られる。
例 ５
１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−（
４−ヒドロキシブト−１（ｚ）−工二ル）−１７β−ヒ
Ｖロキシー４ 、９ （１０）−エストラジエン−３−
オン ヒドロキシブチニル付加物（５ａ）で参照）５００ｒＩ
ｔ９（０，８８７ミリモル）カラ水素添加ニより得られ
る粗生成物１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−
１７α−（４−ヒドロキシブト−１（ｚ）−エニル）−
３，５−＜２．２−ジメチルプロパン−１，３−ジオキ
シ）−９（１０）−ニストレン−５α、１７β−ジオー
ルを、例１で記載した条件下で反応させる。残渣をヘキ
サン／酢酸エステルでの珪酸デルのクロマトグラフィー
にかげることにより表題の化合物３２０′Ｉｎ９（７８
％）が得られる。
４−ヒドロキシブト−１（ｚ）−工二ル）−１７β−ヒ
Ｖロキシー４ 、９ （１０）−エストラジエン−３−
オン ヒドロキシブチニル付加物（５ａ）で参照）５００ｒＩ
ｔ９（０，８８７ミリモル）カラ水素添加ニより得られ
る粗生成物１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−
１７α−（４−ヒドロキシブト−１（ｚ）−エニル）−
３，５−＜２．２−ジメチルプロパン−１，３−ジオキ
シ）−９（１０）−ニストレン−５α、１７β−ジオー
ルを、例１で記載した条件下で反応させる。残渣をヘキ
サン／酢酸エステルでの珪酸デルのクロマトグラフィー
にかげることにより表題の化合物３２０′Ｉｎ９（７８
％）が得られる。
工Ｒ（ＫＢｒ） ： ３４１０ｃＷＬ−” ０Ｈ１５２
０芳香族 ｌＨ−ＮＭＲ（ＴＭＳ内部標準として； ＣＨＣＬ３）
：δ （ｐｐｍ） ０−６２（３Ｈ，ｓ、Ｈ−１
８）：２．９２ （６Ｔ’ｌ 、 ｓ 、 Ｎ（ＣＨ３
）２） ：３．５−３．８５ （２Ｈｔ ｍ ｔ ０−
ＣＨ２） ；４．２８（Ｉ Ｈ，ｄ、、Ｔ＝６．５Ｈｚ
、Ｈ−１１）：５．３−５．８（２Ｈ，ｍｔＨ−オレ
フィン）；５．７２（ＩＨ，ｓ、Ｈ−４）： ６．８ （４Ｈ、ａａ 、 ：ｒ１＝９及びＪ ２ ＝
３４ Ｈｚ 、 Ｈ−芳香族）出発物質は次の方法で得
られる： ａ）１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）＝１７α
−（４−ヒドロキシブト−１−イニル）−！１，３−（
２，２−ジメチルプロパン−１゜３−ジオキシ） −９
（１０）−ニストレン−５α。
０芳香族 ｌＨ−ＮＭＲ（ＴＭＳ内部標準として； ＣＨＣＬ３）
：δ （ｐｐｍ） ０−６２（３Ｈ，ｓ、Ｈ−１
８）：２．９２ （６Ｔ’ｌ 、 ｓ 、 Ｎ（ＣＨ３
）２） ：３．５−３．８５ （２Ｈｔ ｍ ｔ ０−
ＣＨ２） ；４．２８（Ｉ Ｈ，ｄ、、Ｔ＝６．５Ｈｚ
、Ｈ−１１）：５．３−５．８（２Ｈ，ｍｔＨ−オレ
フィン）；５．７２（ＩＨ，ｓ、Ｈ−４）： ６．８ （４Ｈ、ａａ 、 ：ｒ１＝９及びＪ ２ ＝
３４ Ｈｚ 、 Ｈ−芳香族）出発物質は次の方法で得
られる： ａ）１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）＝１７α
−（４−ヒドロキシブト−１−イニル）−！１，３−（
２，２−ジメチルプロパン−１゜３−ジオキシ） −９
（１０）−ニストレン−５α。
１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−３，３−（
２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオキシ）−５α
−ヒドロキシ−９（１０） −ニストレン−１７−オン
２．９６２１１（６ミリモル）を無水テトラヒドロ７ラ
ン１ｏｏｙ中に０℃で前もって装入し、カリウム三級デ
チラー）７．５６ＦＣ９０ミリモル）を加える。３−ブ
チン−１−オール３．４ｍ／（４５ミリモル）の滴加後
、反応混合物を徐々に２２℃に加熱し、１６時間同じ温
度で後攪拌する。引続き２ｎ叫３５ゴ及びＮＨ，Ｃ／、
飽和溶液２ＦＭよりなる混合物上に注ぎ、水相を塩化メ
チレンで抽出する。
２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオキシ）−５α
−ヒドロキシ−９（１０） −ニストレン−１７−オン
２．９６２１１（６ミリモル）を無水テトラヒドロ７ラ
ン１ｏｏｙ中に０℃で前もって装入し、カリウム三級デ
チラー）７．５６ＦＣ９０ミリモル）を加える。３−ブ
チン−１−オール３．４ｍ／（４５ミリモル）の滴加後
、反応混合物を徐々に２２℃に加熱し、１６時間同じ温
度で後攪拌する。引続き２ｎ叫３５ゴ及びＮＨ，Ｃ／、
飽和溶液２ＦＭよりなる混合物上に注ぎ、水相を塩化メ
チレンで抽出する。
合一した有機相をＮａ ２ ＳＯ４を介して乾燥し、真
空で濃縮乾固する。粗生成物をヘキサン／酢酸エステル
でのＡ２．．０３（中性、■段階）のクロマトゲラフイ
ーにかげて、所望の生成物２．４３ ＩＩ（７２％）が
得られる。
空で濃縮乾固する。粗生成物をヘキサン／酢酸エステル
でのＡ２．．０３（中性、■段階）のクロマトゲラフイ
ーにかげて、所望の生成物２．４３ ＩＩ（７２％）が
得られる。
ｂ）１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α
−（４−ヒドロキシブト−１（ｚ）−工二ル）−３，３
−（２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオキシ）
−９（１０）−ニストレンヒドロキシブチニル付加物５
００１ｎ９（０，８８７ミリモル）をメタノール２０Ｍ
中に溶かし、順次にトリエチルアミン１．１−及びＢａ
８０４ （１０％）上のパラジウム５０ダを加える。標
準圧下での水素添加を当量の水素の吸収後中止する。
−（４−ヒドロキシブト−１（ｚ）−工二ル）−３，３
−（２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオキシ）
−９（１０）−ニストレンヒドロキシブチニル付加物５
００１ｎ９（０，８８７ミリモル）をメタノール２０Ｍ
中に溶かし、順次にトリエチルアミン１．１−及びＢａ
８０４ （１０％）上のパラジウム５０ダを加える。標
準圧下での水素添加を当量の水素の吸収後中止する。
謹過及び濾液の濃縮乾固で所望の粗生成物が得られる。
例 ６
１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−（
２−ヒドロキシエチル）−１７β−ヒドロキシ−４、９
（１０）−エストラジエン−１１β−（４−ジメチルア
ミノフェニル）−１７α−（２−ヒドロキシエチル）−
３，３−（２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオキ
シ） −９（１０）−ニストレン−５α、１７β一ジオ
ール１ｇを、例１で記載した条件下で、ジェノンに分離
する。粗生成物を酢酸エステル／エタノールでの珪酸デ
ルのクロマトグラフィーにかけた後に、表題の化合物６
１０ダ（７５％）が得られる。
２−ヒドロキシエチル）−１７β−ヒドロキシ−４、９
（１０）−エストラジエン−１１β−（４−ジメチルア
ミノフェニル）−１７α−（２−ヒドロキシエチル）−
３，３−（２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオキ
シ） −９（１０）−ニストレン−５α、１７β一ジオ
ール１ｇを、例１で記載した条件下で、ジェノンに分離
する。粗生成物を酢酸エステル／エタノールでの珪酸デ
ルのクロマトグラフィーにかけた後に、表題の化合物６
１０ダ（７５％）が得られる。
工Ｒ（ｘｎｒ） ： ３４２０ｃｘ−１ＯＨＩＨ−ＮＭ
Ｒ（ＴＩＪ８内部標準として： ＣＨＣｌ３） ：δ（
ＰＰｍ） ０−５８（３Ｈ，ｓ、Ｈ−１８）；２−９
３ （６Ｈ＝ ｓ −Ｎ（ＣＨ３）２） ：３．７５−
４．１ （２Ｈ＃ ｍｌ ０−ＣＨ２） ；４．３５（
１ａ、ａ、Ｊ＝ｓ、５Ｈｚ、ａ−１１）：５．７４（１
ａ、ｓ、ａ−４）； ６．８２ （４Ｈ、ｄａ 、 Ｊ１＝９及びＪ２＝３３
Ｈｚ、［−芳香族） 出発物質は例３１））として記載された化合物である。
Ｒ（ＴＩＪ８内部標準として： ＣＨＣｌ３） ：δ（
ＰＰｍ） ０−５８（３Ｈ，ｓ、Ｈ−１８）；２−９
３ （６Ｈ＝ ｓ −Ｎ（ＣＨ３）２） ：３．７５−
４．１ （２Ｈ＃ ｍｌ ０−ＣＨ２） ；４．３５（
１ａ、ａ、Ｊ＝ｓ、５Ｈｚ、ａ−１１）：５．７４（１
ａ、ｓ、ａ−４）； ６．８２ （４Ｈ、ｄａ 、 Ｊ１＝９及びＪ２＝３３
Ｈｚ、［−芳香族） 出発物質は例３１））として記載された化合物である。
例 ７
１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−エ
チルチオメチル−１７β−ヒドロキシ−４、９（１０）
−エストラジエン−３−オン１１β−（４−ジメチルア
ミノフェニル）−１７α−エチルチオメチル−３，３−
（２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオキシ）−９
（１０）−ニストレン−５α−１７β−ジオール７７４
ｍ９を、例１に記載した条件下で反応させる。粗生成物
をへキサン／酢酸エステルでの珪酸デルのクロマトグラ
フィーにかけた後に、表題の化合物３１２ｍｇ（４７％
）が得られる。
チルチオメチル−１７β−ヒドロキシ−４、９（１０）
−エストラジエン−３−オン１１β−（４−ジメチルア
ミノフェニル）−１７α−エチルチオメチル−３，３−
（２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオキシ）−９
（１０）−ニストレン−５α−１７β−ジオール７７４
ｍ９を、例１に記載した条件下で反応させる。粗生成物
をへキサン／酢酸エステルでの珪酸デルのクロマトグラ
フィーにかけた後に、表題の化合物３１２ｍｇ（４７％
）が得られる。
〔α）、＝１６３°（Ｑ ＝ ０．５、ＣＨＣｌ３）。
出発物質は次の方法で得られる：
例２ａ）に依り得られるエポキシド１．０２ｇ（２ミリ
モル）を無水ＴＨＦ ４０ ｍＪ中に溶かし、エタンチ
オール２．２２ｍ１（３０ミリモル）を加える。溶液を
５°Ｃに冷却後、に０ｔＢｕ ２．２４１（２０ミＩＪ
モル）ｔｌ−加え、１４時間室温で後攪拌する。引続き
反応混合物をＮ′Ｈ４Ｃｔ飽和溶液２５１１上に注ぎ、
水相ｔ−ｉ ｕ ＨＣｌ−溶液で注意深く−８にする。
モル）を無水ＴＨＦ ４０ ｍＪ中に溶かし、エタンチ
オール２．２２ｍ１（３０ミリモル）を加える。溶液を
５°Ｃに冷却後、に０ｔＢｕ ２．２４１（２０ミＩＪ
モル）ｔｌ−加え、１４時間室温で後攪拌する。引続き
反応混合物をＮ′Ｈ４Ｃｔ飽和溶液２５１１上に注ぎ、
水相ｔ−ｉ ｕ ＨＣｌ−溶液で注意深く−８にする。
塩化メチレンでの抽出、Ｎａ２８０４を介する有機相の
乾燥及び真空での溶剤の蒸留で粗生成物１．１３９が得
られる。ヘキサン／酢酸エステルでの珪酸デルを介する
クロマトグラフィーで、所望の化合物７７４■（６８ｔ
ｓ）が得られる。
乾燥及び真空での溶剤の蒸留で粗生成物１．１３９が得
られる。ヘキサン／酢酸エステルでの珪酸デルを介する
クロマトグラフィーで、所望の化合物７７４■（６８ｔ
ｓ）が得られる。
例 ８
１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−（
メトキシメチル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エス
トラジエン−３−オン−アンチ−オキシム 及び 例 ９ １１β−（４−ジメチルアミノフェニル〕−１７α−（
メトキシメチル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エス
トラジエン−６−オンーシ例２に依り得られる１１β−
（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−（メトキシ
メチル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエ
ン−６−オン１．５ｇのピリジン２ｎｄ中の溶液に、氷
水冷却下でヒドロキシルアミンヒドロクロリド９８０ｉ
ｎ９を少量ずつ加える。添加後、＋５°Ｃで３０分間攪
拌し、次いで氷水／ Ｑ、５ ｎ −ＨＣｌよりなる混
合物中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。粗生成物をヘ
キサン／酢酸エステルでの珪酸デルのクロマトグラフィ
ーにかげ、ａ）１１β−（４−ジメチルアミノフェニル
）−１７α−（メトキシメチル）−１７β−ヒドロキシ
−４，９−エストラジエン−３−オン−アンチ−オキシ
ム８２０ダ （ｔｒ Ｖ （ＭｅＯＨ） ＝ ２８８ （２７４００
） Ｅ、ｂ）１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）
−１７α−（メトキシメ”チル）−１７β−ヒドロキシ
−４，９−エストラジエン−３−オン−２シン−オキシ
ム３２０〜 〔σｖ （Ｍ１３０Ｈ） ＝ ２８９ （２８２００）
）が単離される。
メトキシメチル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エス
トラジエン−３−オン−アンチ−オキシム 及び 例 ９ １１β−（４−ジメチルアミノフェニル〕−１７α−（
メトキシメチル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エス
トラジエン−６−オンーシ例２に依り得られる１１β−
（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−（メトキシ
メチル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエ
ン−６−オン１．５ｇのピリジン２ｎｄ中の溶液に、氷
水冷却下でヒドロキシルアミンヒドロクロリド９８０ｉ
ｎ９を少量ずつ加える。添加後、＋５°Ｃで３０分間攪
拌し、次いで氷水／ Ｑ、５ ｎ −ＨＣｌよりなる混
合物中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。粗生成物をヘ
キサン／酢酸エステルでの珪酸デルのクロマトグラフィ
ーにかげ、ａ）１１β−（４−ジメチルアミノフェニル
）−１７α−（メトキシメチル）−１７β−ヒドロキシ
−４，９−エストラジエン−３−オン−アンチ−オキシ
ム８２０ダ （ｔｒ Ｖ （ＭｅＯＨ） ＝ ２８８ （２７４００
） Ｅ、ｂ）１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）
−１７α−（メトキシメ”チル）−１７β−ヒドロキシ
−４，９−エストラジエン−３−オン−２シン−オキシ
ム３２０〜 〔σｖ （Ｍ１３０Ｈ） ＝ ２８９ （２８２００）
）が単離される。
例１０
１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−（
ブト−１−イン−３−エニル）−１７β−ヒドロキシ−
４，９−エストラジェン及び 例１１ １１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−（
ブト−１−イン−３−二ニル）−１７β−ヒドロキシ−
４，９−エストラジエン−３−オン−シン−オキシム 例８及び９のための処方に依り、１１β−（４−ジメチ
ルアミノフェニル）−１７α−（ブト−１−イン−３−
エニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエ
ン−３−オン（例１）１．５Ｉｉから、後処理及びクロ
マトグラフィー後に、 ａ）１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α
−（ブト−１−イン−３−エニル）−１７β−ヒドロキ
シ−４，９−エストラジエン−３−オン−アンチ−オキ
シム９０５１ｒＩｇ（Ｕ Ｖ （Ｍ、３０Ｈ） ＝ ２
８８ （２７１００） ）、ｂ）１１β−（４−ジメチ
ルアミノフェニル）−１７α−（ブト−１−イン−３−
エニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエ
ン−３−オン−シンーオ＊シム３１０Ｉｎ９（Ｕ Ｖ
（ＭｅＯＨ） ＝ ２９０ （２７５００）〕が単離さ
れる。
ブト−１−イン−３−エニル）−１７β−ヒドロキシ−
４，９−エストラジェン及び 例１１ １１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−（
ブト−１−イン−３−二ニル）−１７β−ヒドロキシ−
４，９−エストラジエン−３−オン−シン−オキシム 例８及び９のための処方に依り、１１β−（４−ジメチ
ルアミノフェニル）−１７α−（ブト−１−イン−３−
エニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエ
ン−３−オン（例１）１．５Ｉｉから、後処理及びクロ
マトグラフィー後に、 ａ）１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α
−（ブト−１−イン−３−エニル）−１７β−ヒドロキ
シ−４，９−エストラジエン−３−オン−アンチ−オキ
シム９０５１ｒＩｇ（Ｕ Ｖ （Ｍ、３０Ｈ） ＝ ２
８８ （２７１００） ）、ｂ）１１β−（４−ジメチ
ルアミノフェニル）−１７α−（ブト−１−イン−３−
エニル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエ
ン−３−オン−シンーオ＊シム３１０Ｉｎ９（Ｕ Ｖ
（ＭｅＯＨ） ＝ ２９０ （２７５００）〕が単離さ
れる。
添付図面は、１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）
−１７α−メトキシ−メチル−１７β−ヒドロキシ−４
，９−エストラジエン−３−オン（Ａ）によるデキサメ
サゾン−誘発の胸腺−抑圧の影響を示すグラフである。 １頁の続き 発 明 者 ラルフ ・ ロープ ドイツ連邦共和
国ベルーセ １４ 発 明 者 ルドルフ・ヴイーヒエ ドイツ連邦共
和国ベルルト セ ８ア一 発 明 者 シイビレ・バイアー ドイツ連邦共和
国ベル発 明 者 ヴアルター・エルガー ドイツ
連邦共和国ベルベー 発 明 者 デヴイツド・ヘングー ドイツ連邦共
和国ベルリン
−１７α−メトキシ−メチル−１７β−ヒドロキシ−４
，９−エストラジエン−３−オン（Ａ）によるデキサメ
サゾン−誘発の胸腺−抑圧の影響を示すグラフである。 １頁の続き 発 明 者 ラルフ ・ ロープ ドイツ連邦共和
国ベルーセ １４ 発 明 者 ルドルフ・ヴイーヒエ ドイツ連邦共
和国ベルルト セ ８ア一 発 明 者 シイビレ・バイアー ドイツ連邦共和
国ベル発 明 者 ヴアルター・エルガー ドイツ
連邦共和国ベルベー 発 明 者 デヴイツド・ヘングー ドイツ連邦共
和国ベルリン
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｘは酸素原子又はヒドロキシイミノ基Ｎ〜ＯＨを
表わし、この際ヒドロキシ基はシン−位又はアンチ−位
であつて良く、Ｒ＾１はメチル基又はエチル基を表わし
、Ｒ＾２は −Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ＿２、−ＣＨ＿２−（ＣＨ＿２）
＿ｎ−Ｙ−Ｒ＾３、又は−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ＿２）＿
ｍ−Ｙ−Ｒ＾３基を表わし、この際Ｙは酸素原子又は硫
黄原子を表わし、ｎは数字０又は１を表わし、ｍは数字
１、２又は３を表わし、かつＲ＾３は水素原子、そのつ
ど１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又はアシル基
を表わす（ｍが１を表わし、かつＹが酸素原子を表わす
場合には、Ｒ＾３は１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル基を表わす条件で）〕の１１β−アリール−エストラ
ジエン。 ２、１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α
−（ブト−１−イン−３−エニル）−１７β−ヒドロキ
シ−４，９−エストラジエン−３−オンである特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ３、１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α
−（メトキシメチル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−
エストラジエン−３−オンである特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ４、１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α
−（２−メトキシエチル）−１７β−ヒドロキシ−４，
９−エストラジエン−３−オンである特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 ５、１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α
−（エトキシメチル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−
エストラジエン−３−オンである特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ６、１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α
−（４−ヒドロキシブト−１−（Ｚ）−エニル）−１７
β−ヒドロキシ−４，９−エストラジエン−３−オンで
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７、１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α
−（２−ヒドロキシエチル）−１７β−ヒドロキシ−４
，９−エストラジエン−３−オンである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ８、１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α
−（エチルチオメチル）−１７β−ヒドロキシ−４，９
−エストラジエン−３−オンである特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ９、１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α
−（メトキシメチル）−１７β−ヒドロキシ−４，９−
エストラジエン−３−オン−アンチ−オキシムである特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０、１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７
α−（メトキシメチル）−１７β−ヒドロキシ−４，９
−エストラジエン−３−オン−シン−オキシムである特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１、１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７
α−（ブト−１−イン−３−エニル）−１７β−ヒドロ
キシ−４，９−エストラジエン−３−オン−アンチ−オ
キシムである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２、１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７
α−（ブト−１−イン−３−エニル）−１７β−ヒドロ
キシ−４，９−エストラジエン−３−オン−シン−オキ
シムである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １３、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｘは酸素原子又はヒドロキシイミノ基Ｎ〜ＯＨを
表わし、この際ヒドロキシ基はシン−又はアンチ−位で
あつて良く、Ｒ＾１はメチル基又はエチル基を表わし、
Ｒ＾２は −Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ＿２、−ＣＨ＿２−（ＣＨ＿２）
＿ｎ−Ｙ−Ｒ＾３又は−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ＿２）＿ｍ
−Ｙ−Ｒ＾３基を表わし、この際Ｙは酸素原子又は硫黄
原子を表わし、ｎは数字０又は１を表わし、ｍは数字１
、２又は３を表わし、かつＲ＾３は水素原子、そのつど
１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又はアシル基を
表わす（ｍが１を表わし、かつＹが酸素原子を表わす場
合には、Ｒ＾３は１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基を表わす条件で）〕の化合物を製造するに当り、一般
式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｋは、ケタール、チオケタール、オキシム又はメ
チルオキシムの形で遮断されたケト基を表わし、Ｒ＾１
は前記のものであり、かつＲ＾２′はＲ＾２と同じもの
であり、この際場合により存在するヒドロキシ基又はメ
ルカプト基は保護されている〕の化合物に、自体公知の
方法で、４（５）−二重結合の同時生成下に脱水するた
めに、保護官能基の分離にも可能である脱水剤を作用さ
せ、かつ所望の場合にはＲ＾２中に存在するヒドロキシ
基又はメルカプト基を、酸素原子を表わすＸを有する一
般式 I の生成物の生成下に、エーテル化もしくはエス
テル化させ、かつ所望の場合には引続きヒドロキシルア
ミン−ヒドロクロリドと、三級アミンの存在で、−２０
℃〜＋４０℃の温度で反応させることを特徴とする１１
β−アリール−エストラジエンの製法。 １４、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中 Ｘは酸素原子又はヒドロキシイミノ基Ｎ〜 ＯＨを表わし、この際ヒドロキシ基はシン−又はアンチ
−位であって良く、Ｒ＾１はメチル基又はエチル基を表
わし、Ｒ＾２は−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ＿２、−ＣＨ＿２
−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｙ−Ｒ＾３又は−ＣＨ＝ＣＨ−（
ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｙ−Ｒ＾３基を表わし、この際Ｙは酸
素原子又は硫黄原子を表わし、ｎは数字０又は１を表わ
し、ｍは数字１、２又は３を表わし、かつＲ＾３は水素
原子、そのつど１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
又はアシル基を表わす（ｍが１を表わし、かつＹが酸素
原子を表わす場合には、Ｒ＾３は１〜４個の炭素原子を
有するアルキル基を表わす条件で）〕の１１β−アリー
ル−エストラジエンを含有する抗ゲスターゲン及び抗糖
質コルチコイド製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3506785.3 | 1985-02-22 | ||
| DE19853506785 DE3506785A1 (de) | 1985-02-22 | 1985-02-22 | 11ss-n,n-dimethylaminophenyl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61194096A true JPS61194096A (ja) | 1986-08-28 |
| JPH0764870B2 JPH0764870B2 (ja) | 1995-07-12 |
Family
ID=6263619
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61034034A Expired - Lifetime JPH0764870B2 (ja) | 1985-02-22 | 1986-02-20 | １１β‐アリール‐エストラジエン、その製法及びこれを含有する抗ゲスターゲン及び抗糖質コルチコイド製剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4829060A (ja) |
| EP (1) | EP0192598B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0764870B2 (ja) |
| AT (1) | ATE48613T1 (ja) |
| DE (2) | DE3506785A1 (ja) |
Families Citing this family (29)
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| DE3921059A1 (de) * | 1989-06-23 | 1991-01-10 | Schering Ag | 11(beta)-aryl-4-estrene, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel |
| FR2650748B1 (fr) * | 1989-08-08 | 1991-11-08 | Roussel Uclaf | Nouveaux esters d'acides organiques avec des alcools derives de 19-nor steroides et leurs sels, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant |
| US5276023A (en) * | 1989-08-08 | 1994-01-04 | Roussel Uclaf | 19-nor-steroid esters |
| DE4042004A1 (de) * | 1990-12-22 | 1992-06-25 | Schering Ag | 14(beta)-h-, 14- u. 15-en-11(beta)-aryl-4-estrene |
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| HU230492B1 (hu) | 1996-05-01 | 2016-08-29 | The Government Of The United States Of America | Új progesztációt gátló szerként használható 21-helyzetben szubsztituált progeszteron-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, alkalmazásuk |
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| US5962444A (en) * | 1998-05-29 | 1999-10-05 | Research Triangle Institute | 17β-nitro-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
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-
1986
- 1986-02-20 AT AT86730025T patent/ATE48613T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-02-20 EP EP86730025A patent/EP0192598B1/de not_active Expired
- 1986-02-20 DE DE8686730025T patent/DE3667471D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-02-20 JP JP61034034A patent/JPH0764870B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-02-24 US US06/832,604 patent/US4829060A/en not_active Expired - Fee Related
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Also Published As
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|---|---|
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