JPS59157099A - １１β―アリール―エストラジエン及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式Ｉ： 仄素原子１〜４：［１ｉｌｋ仔するアルキル馨表わ′１
−か又はＲ，ｌ及びｄはＮを宮めて５＠又は６貞のへテ
ロ環乞表わし、その−環中にＮ以外に史Ｖｃ１個のへテ
ロ原子Ｎ、Ｏ又はＳが官有されていてよい）又は相応す
るＮ−オキシド、−３Ｈ１１１（ＲＩｌｌはメチル、エ
チル又はフェニルを表わス）又は−０ＲＩＶ　（ＲＩＶ
はメチル、エチル、プロピル、メトキシメチル、アリル
又はβ−ジメチルアミンエチル乞表わす）ヲ表わし、Ｒ
２は水素原子、メチル層又はエチル４’１表わし、かつ 乞表わし、その際波線〜■ｋま、置換基力）α又：まβ
位に存在することを表わし、力・つ 乞表わし、かつＲｖ％Ｒｖｉ、ＲＶＵ及びＲ−はそれぞ
れ炭素原子１〜４１固のアルキルを表わす〕の１１β−
アリール−エストラジェン、その製法及び該化合物を含
何する抗ビスタケ９７及び帆ミネラロコルチコイ１作用
を有する襄４的喪削に関する。

１１β−アリール−ステロイドは既に公知である。例え
ばヨーロッパ特粁出顧第８２４０００２５゜１号（公開
番岩第００５７１１５号）には１１β−アリール−１７
α−プロピニル−及び−エチニル−４，９（１０）−エ
ストラジェンカ抗ｒスタゲン及び抗グルココルチコイド
作用ン有する化合物として記載されている。

ところで、前記の一般式１０）＠焼化合物が抗デスタｒ
ン及び抗ミネラロコルチコイド作用を有することが判明
しｆこ。１つの物質で仇ｒスタｒン及び抗ミネラロコル
チコイド作用が同時に起ることは従来記載されなかった
。予患外に、該新規化合物で両方の作用効果が性口投与
する際にも技術水準の化合物と対比し得る作用の１通さ
で得られ、その猷若干の本発明による化合物では抗ｒス
タゲン１′Ｌ用が唆れ、他の本発明による化合物では抗
ミネラロコルチコーｆ）′作用か凌れている。そｔｌ、
故、一般式Ｉの新規化合物は原目１」的に妊娠保持調節
、及び過アルドステロン症乞伴なう疾病の治療に好適で
ある。

抗ミネラロコルチコイｒ作用は抗アル１ステロン試慄で
項１］足した。この試験では！、ｉｌｌ腎易１］除し、
フルオコルトロン及びフルオコルトロン力デロネートで
代用し、析食させたヴイスタ（ｗｉｓｔ、ａｒ）ラット
ビ試検物質１．０−２．０−４．０〜／匹でる理した。

試験物質はＮａｃ／’／　Ｍｙｒｊ　５３甲の結晶懸濁
液として経口投与しに０投与して１＃間後、動物に、生
理賞塩浴液をアルドステロン０．１５μＩ／匹・時間？
添加しなから静ｊ紙内時絖注入し声。３Ｑ間目から１０
β寺間目まで毎時Ｎａ　−及びに−塩析出量ン画定し１
こ。Ｎａ／に一藺韮びに１０ｇ’Ｎａ　（１００）　／
　Ｋ　　ｉ’、、ｇｖ　＊定した。

試験？’ｌ亘として、本発明による１１β−（４−ジメ
チルアミノフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−
（６−ヒトロキシーデロビル）−４，９（１０）−エス
トラジェン−６−オン（Ａ）＆ひ公−Ｈａのスピロノラ
クトン（Ｂ）乞便つに０ 次の表１にＮａ／に及びＡｏｇ　Ｎａ　（１００）／に
並ひにＡ／Ｂ＝ｉの相対的抗アルドステロン作用（ＲＷ
）　’Ｙ　ｍ　’或する。

この表から、本発明による化合物Ａがスピロノラクトン
とほぼ同じ作用を有することが明らかである。

抗ｒスタｒン作用は流電作用により試験した。

実験は、体本約２００１１０）雌のラットで行なった。

父尾後、妊娠は膣内容堕体桃本中の種子の検出により＠
碌した。４１子槻出の日は妊娠第１日目（＝ｄｌｐ−ｃ
−）である。ｄ　５　ｐ−ｃ、〜ｄ　７　Ｄ−Ｃ，の杯
盤・剋の着床後、＠物ンそれぞれ試験吻貞もしくは浴剤
℃媒質した。ｄ　９　Ｄ、Ｃ。

に動物を殺しかつ子宮ぞ着床及びＲｅ５ｏｒｎｔｉｏｎ
ｓｓｔｅｌｌｅについて倹食しに。すべての子宮の写真
を作成した。着床の認められないもの乞流産として評価
した。

試候物質は安息香酸ベンジル／ヒマシ油混合物（比１＋
９）中に溶解した。単位用−喰当りの賦形剤容量は０．
２ｍｌであった。その処青は皮下に行なった。

試験物置は本発明による化合物Ａ及びヨーロッパ特許出
願ｍ−ｓ　２４０００２５　、１号明細傅に記載された
１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−ヒ
ドロキシ−１１７α−（プロピン−１−イル）−４，９
（１０）−エストラジェン−６−オン（Ｃ）であつ几。

表　２ １０．０　　　　　　４　／　４ Ａ　　　　　　３＝０　　　　　　４　／　４１．０　
　　　　　０／４ ６．０４７４ Ｃ１，０２／４ ０−３　　　　　　０　／　４ 表２から、本発明による化合物Ａも公矧化合≦吻Ｃも用
−ｔ　３−ＯＩＱで完全に有効であること゛が明らかで
ある。

本発明による化８−物は、公州の化合物Ｃとは異なり、
顕著な抗グルココルチコイド副作用ではな（て抗ミネラ
ロコルチコイド−１」作用を有している。妊娠乞阻土も
しくは月経ン早（発境させる定めに仇ｒスタｒンとして
本発明による化合物７通用する塚に、仇ミネラロコルチ
コイド作用は偵われず、アルドステロン過多症の場合に
は望ゴしい。

特定のアルドステロン４尼、關血圧、＃腫及びアルドス
テロンにより訪発される地の疾病の治療が一般式ｌの化
合物の主要な通用分野であってもよい。

本発明は、一般式ｌの化合物を含有する製薬的層剤にも
関する。

４理的に有効な一般式ＩＶ有する本発明による化合ｖ／
Ｊぞ公刊のガーレン式方法により経口旧又は端管外投与
に好適な！＆！隅的製剤に４夷することができる。

本発明による化合物の投与陵はヒトの場合１０〜１００
０ｍ９７日テする。

一般式Ｉの化合物にどいて、ステロイげ骨格Ｑ）１１β
位のアリール基はバラ位でＲ１により置餉されているフ
エ・ニル基を表わす。Ｒ１が１〜４１固馨有するアルキ
ル基ン表わし、メチル原子及びＣ原子以外に史にＯ原子
又はＳ　Ｐ８Ｊ、子を含有してよいヘテロ環の５員環父
ば６員環も表わす。例えばピロリジノ環、ピペリジノ塚
、ピペラジノ環、モルホリノ環、オキサル戸すジノ埠、
ノーＮ−オキシド、ピロリジノ−、ピペリジノ−、ビベ
ラゾノーＮ−オキシドのような相応す。

るＮ−オギシ団も包沈される。

１　式中Ｒｖ％ＲＶＩｓ　ＲｖＩＩ＆Ｕ　ＲＶ）ＩＩＫ
　、Ｋ　’）　ａワサｈ。

る壜は炭素原子１〜４１固のアルキル基、殊にメチル基
又にエチル基である。

不発１ｉＡ、ＪＩ：す、一般式■の新規化合物は、（Ｍ
ばに％　Ｎａ又はＬｉ　Ｙ表わす）ン表わす化合物を製
造する定めには、−ノ没式■二ｕ 〔式中Ｒ１及びＲ２は前記のものｙａｌ’表わし、Ｚ　
＋−１エチレン基又は２，２−ジメチルプロピレン基乞
表わしかつガは前記の又と同じもの？表わすその際Ｒは
水嵩原子又は容易に呪雌可熊な基を表わす〕の化合物ン
前酸又は酸イオン交換体と温度０〜１００’Ｏで反応さ
せ、かつ場合によりこのようにして得られ１こ一般式Ｉ
の１７α−（６−ヒトロキシデロビル）−化合’ｆ！７
’ａ？公矧方法で１７α−プロピオン酸ラクトンに酸化
しかつ場合によりラクトン環乞アルカリでｍｌ環して相
応する１７α−プロピオン櫨−アルカ’Ｊ　４１Ｃ変映
すゐか、メは　　　　　　Ｏ １−化合物乞易盾するためには、一般式Ｕ〔式中ｘ’＋
、′ｉ前記のＸと同じものを表わすか、たたしＹロア７
ン甲のｔ−ブチルメチルスルホキシド及びアルキルリチ
ウムで、その後、怖酸で、次いで〜−クロルー又＆Ｙ　
Ｎ−ブロムスクシンイミドで乞表わす化合物を暢造する
定めには、一般式〇〔式中Ｘ′は前記のＸと同じものケ
表わすが、た存在でアルキルアミンと、そのｆｆ１４ｍ
の存在で次数シアルキルエステルと、仄いで、罰酸と反
Ｌ６させるか又は−数式Ｈの化合ＷＶへキサメチルリン
順トリアミド中のペーアルキルウレタン及びカリウム−
１−ブチラードと反応させ、その後棒酸と反応させるか
、又は ↑ わす化合物を製造する定めには、一般式■〔式中Ｘ′は
前記の又と同じものを表わすが、１こだしでアルキルア
ミンで処理し、その後でトリエチルアミン中の塩化チオ
ニルで、次いで瘤酸で処理する方法により製造する。

一般式Ｕの１７α−オキシプロピル−１７β−ヒ「ロキ
シー化会物から出発して、４（５）−三直結付の形成下
にづ２水しかつそれと同時にケタール乞呪雅しかつ・ｉ
台により存在する酸で脱蛎ｉｊＪ能な他の株、慢丞ン除
去する１こめに、歌又はば性イオン父遺体で処理する。

肩熾理は、公知方法で、５−ケタール基、５α−ヒｒロ
キシ基及び揚°合により〇−床護された１７α−（３−
ヒドロキシプロピル）−Ｊｉを含有する８式の化合−＋
２！７Ｙ水性のメタノール、エタノール又はアセトンの
ような水と混合ｏＴ能な俗Ｋｉ！ｊ中に１４・遅しかつ
このｆ４液に触媒量の鉱酸又はスルホン酸、例えば塩酸
、硫酸、リン酸、過τ［１９又はｐ−１ルエンスルホン
ｔＷ　、４）　Ｌ　＜　ｋ’Ｌ有磯層、’、！／ＩＪえ
はｒμ岐を、水が脱離しかつ保４基が除去される才で作
用させる。Ｙ都度０〜１００℃で・工性する反応乞Ｃ眩
件イオン父祷体で行なうこともできる。反応の経過（・
ま分析的方法で、例えば採収した試料の薄層クロマトグ
ラフィにより遍跡することができる。

所望である場合には、・１７α−（６−ヒドロキを公知
方法で酸化する。酸化条件は１式中の置換基Ｒ１の性質
に左右される。当、Ｊ、者がその郁ぜどの公知方法か好
適でありかつどれか該当しないか馨央足する。・タリえ
は、Ｒ１がジアルキルアミノ基又はアルキルチオ基であ
る場合、クロム酸試薬は酸化には不適当である。それと
いうのもこの試簗はまず第一にジアルキルアミノ基又は
アルキルチオ基に作用するからである。これらの場合に
は、炭酸銀／セライト〔Ｆｅｔｉｚｏｎ拭薬；　Ｍ−Ｆ
’ｅｔｉｚｏｎ及びＭ、　Ｇｏ／！ｆｉｅｒ　＃−Ｊｊ
−１″Ｃｏｍｐｔ、　ｒｅｎｄ、　”、２６７巻、９０
０頁（１９６８年）〕父は白金／酸素（Ｈ−Ｍｍｆｅｌ
ｄｔ及びその他共著、”　Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ’Ｃｈ
ｅｍｉｅ　″、Ｔｎｔ、　Ｅｃｌ、　ｌ、１５７貞（１
９６２年）〕が使１吏われる。これにメ寸しＲ１かアル
コキシ；蔓である場合、ジョー７で試薬、クロム戚／ピ
リジン、ジクロム誠ピリジニウム又はクロロクロム酸ピ
リジニウムのような酸化坤」も１更用することかできる
。

属ン表わす）である１式の最終生成物か墳まし””’ｍ
ｓ、１７〜スピロラクトｙ（Ｙ＝の・局舎、ラクトンン
権アルカリ液で処理し、１７α−プロピオン酸のアルカ
リ塩ビ形成する。

アルカリ塩はカリウム塩、ナトリウム塩又はリチウム塩
であり、力Ｑラム塩が優れている。

相応する１７−ケトンからトリメチルスルホニウムヨジ
ドを用いて製造する一般式１０）　オキシランから出発
して、初めに１７−スピロヘテロ城がｂ）及びＣ）によ
りもしくはａ）によりへテロ環の前駆物質（２１−（１
，１−ジメチル−スルフィニル）〕か形Ｄｙされる。

ａ）により、一般式Ｈの化合物７ｔｅｒｔ−ブチルメチ
ルスルホキシド及びアルキルリチウムと、テトラヒ団ロ
フラン中で反応させる。例えば、アルキルリチウムとし
ては、メチルリチウム及びｎ−ブチルリチウムが好個で
ある。

ｂ）により、一般式Ｈの化合物ンＵめにアルキルアミン
、待にメチルアミン父はエチルアミンとｐ−）ルエンス
ルホン酸のような版の存在において８０〜１５０℃に加
熱する。次いで、このようにして得られた１７α−アル
キルアミノメチル化＠物乞カリウム−１−ブチラード又
（・エアルカリープロどオナート又は−フェニラートの
ような塩基の存在で炭τ没ジアルキルエステル、特に炭
酸ジエチルエステル又は炭酸ジエチルエステルと還流下
に加Ａする。この方法により、〔１７（β−１′　）−
スピロ−５′〕−オキサ・戸リジンー２−オンが脱水と
同時に４（５）−二重結合ρ５．！形成下に潜られる。

別云により、一般式Ｈの化合物馨へキサメチルリン／Ｗ
　）リアミド中のＮ−アルキルウレタン及び力υラム−
ｔ−ブチラードと反応させて〔１７（β−１′　）−ス
ピロ−５′〕−オキサ・戸リジンー２−オンに変喫する
。この反応はＩ品Ｉｔ幻８０〜１５０　’Ｃで１丁なう
。Ｎ−アルキルウレタンとしてはＮ−メチル−及びＮ−
エチルウレタンか特に好刷である。

Ｃ）により、初めに一般式■の化合物７ｐ〜トルエンス
ルホン ルアミン、時にメチルアミン又はエチルアミンと８０〜
１５０℃に加熱する。このようにして得られＴ二１７α
−アルキルアミノメチル（１４物ントリエチルアミンの
存在で０〜２０″Ｃで塩化チオニルにより処理すると〔
１７（β−１′　）−スピロ−５”：ｌ［’ｌ，２．３
１−オキサチア・戸リジンー２ーオキシげが４られる。

次いで、５α−ヒドロキシ化合物から、同時−に４（５
）−二！「結合の形成及びケタール脱離下に脱水するた
めに、ａ）、ｂ）及びＣ）により水性の酸、例えば水性
の酢酸ンｌ晶度Ｏ〜ｉｏｏ”ｃで作用させる。

ａ）により、〔１７（β−１′　）−スピロ−５’　〕
〕ｉ，２］ーオキサチオランー２′オキシげへの閉環は
２１−（１．１−ジメチルスルフィニル）−化合物（）
く＝ ロルー又はＮ−ブロムスクシンイミドと反応させること
により行なう。

本発明方法ン実施するのに必髪な、Ｙ一体中で容易に説
ｍ可能な苓を表わす）ン有する一般式■の出発化合物は
公知方法により製造することができる。容易に脱離可能
な基としては、メトキシメチル、エトキシメチルのよう
なアルコキシアルキル基、又はナト２ヒドロビランのよ
うな閉環エーテルが該当する。

一般式１の出発化合物の製造７次の反応式により詳説す
る。

ヨーｃ’７ハｑ４＋’ｉｉ出ｊＮ、ｇ第８２４０００２
５．１号（公開番号第００５７１１５号）によるオキシ
ラン１３１　ｋプロパルギルアルコールの金属化誘廊体
、列えば１−リチウム−６−テトラヒドロビラン−２フ
ーイルオキシ−プロピン−１と反応させて１７α−〔６
−酸素冷ＩＪＵＪ−１−プロピニル〕−１７β−ヒドロ
キシ−化曾’４ｍ　（２１に変換する。１１β−アリー
ル基乞導入して（６）に変換１−るに？工、１目応１−
るアリールマグネシウムハロゲニド（Ｔｅｔｒａ、ｈｅ
ｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ″、２０５１Ｅ１．１９７９
年）ン用いてＣｕ（１）で接触してクリニャール又応さ
せるか父は／Ａ！Ｊ、　Ｒ２Ｃｕ（ＣＮ）Ｌｉ□（”　
Ｊ−Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　”、１０％６巻、
７６７２丙、１９８１年）の混合オルガノ鋼酸塩と反応
させる。（６）の出発化合物（ＩＩ）への水素・へ加は
専らＣ−Ｃ−三真、＠合への作用’ｒ４実にする条件下
に、テトラ青洟の９（１［１）−二市結合乞飽和せずに
行なう。これは、例えば、溶剤メタノール、エタノール
、プロパツール、テトラ上１０フラン（ＴＨＦ）又は酢
酸エステル中呈瀧及び常圧で白金又はパラジウムのよう
な成金ｍ触媒の添加下に水素添加すると有利である。

次に、一般式Ｈの若干の出発化合物の製造ン禅Ｆ；Ｒ，
ｆ　る　。

１ａ）！！氷水トラヒドロフラン、７６Ｑｄ甲の６−テ
トラヒドロビラン−２フーイルオキシ−１−ｆｏヒン３
５．７１１０）溶液にヘキサンＩｌ’Ｉ　Ｏ）　ｎ−ブ
チルリチウムの１５％−浴液２０８ｍ１乞水水冷廊下に
ζ両加する。癌加凌、更に１５分闇＋　５〜＋　１０　
’Ｃテ！’を拌し、次イテｉ水Ｔ）ＴＦ　４７Ｑ；ｎ１
ＬＦノ３．３−　（２＊　２−ジメチルーデロハンー１
．６−ジオキシ）−５α、１０α−オキシド−９（１１
）−ニストレン−１７−オン２６．７１０）溶液を添加
する。その妄、２５−Ｃで２０分間攪拌し、次にその反
応浴液乞氷水約５１甲に注ぎかつ酢酸エステルで抽出す
る。酢酸エステル抽出物ン硫鍍ナトＩＪウム／活性炭上
で乾燥させかつＸ壁中で溝縮する。酸化アルミニウム上
で溶４ｉ剤・とじてのヘキサン／酢酸エステｋ　を用い
て分別することにより３．３−（２，２−ジメチル−プ
ロパン−１，３−ジオキシン−５α。

１０α−オキシド−１７α−〔５−（テトラヒドロビラ
ン−２−イルオキシ）−１−プロピニル］−９（１１）
−ニストレン−１７β−オール２９．５１か具色の油犬
物として鍔られる。

ｂ）哄水ＴＨＦ　２７　ｂ　ｖｔ甲のマダイ、シウム（
薄片）　り、２８　＆の催濁液に連続ｌ：１′つに沃化
メチｋ（Ｊ−０５ｔｒｔｌ＆Ｕ無ＸＴＨＦ　２４　”ｙ
ｉｌ”ＰＯ）　４−　ブロム−ジメチルアニリン５０．
２７　＆の浴ｆＬｙｒ加える。マグネシウムか完全に溶
解する１でアルゴン雰囲気甲で攪拌し、その際内部篇度
は５０℃ゲ上廻るべきではない。引続いて、＋５°Ｃに
冷却し、このグリニヤール４液にＣｕＣＩＪ　１−１２
１１ンυ１］えかつ＋５〜＋１０゛Ｃで１５分間置拌す
る。

それに引続いて、無水’Ｊ’Ｈｐ２７５ｍｌｌ中のａ）
で得られＴこ生成吻２９．３　＃の溶液ン滴加しかつ室
温で５侍間後攪拌する。その後、反応浴ｇを氷水約４１
中に注き゛かつ酢酸エステルで抽出する。

このようにして得られた粗襄生放物を酸化アルミニウム
ン介し−〔ヘキサン／酢酸エステルでりロマトグラフイ
処理−ｆることにより１１β−（４−ジメチルアミノフ
ェニル）−３，３−（２，２−ジメチル−プロパン−１
，６−ジオキシ）−１７α−（３−（テトラヒドロビラ
ン−２−イルオキシ）−１−プロピニル〕−９（１０）
−ニストレン−５α、１７β−ジオール３２−６．９が
帯黄色のン゛出状物として得られる。

エタノール２Ｑｍｌ中のＣ）前占己のｂ）で得られ１こ
生成物２．０Ｉの浴液にパラジウム／活性炭（１０ｑｂ
）１２０■の添ＩＪ口により室ζ品及び８圧で水素添加
する。２・呼量及びＨ２ｉ　４　ｌ　ｔｎｌの吸収後に
触謀ン瞳別しかつ濾Ｋｆ、を、慎縮する。このようにし
て得ろ、ｔ′した粗製生成物２例１で更に精製せずに使
用する。

２ａ）Ｉａ）によりろ、３−（２，２−ジメチル−プロ
パン−１，３−ジオキシ）−１８−メチル−５α、１０
α−オキシド−９（１１）−ニストレン−１７−オン（
融点１５６〜１５８−Ｃ）　２２＝６　／Ｉを１−リシ
オー６−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−プ
ロピン−１と反応させかつ３．３−（２，２−ジメチル
プロパン−１，６−ジオキシ）−１８−メチル−５α、
１０α−オキシド−１７α−〔６−（テトラヒドロビラ
ン−２−イルオキシ）−１−プロピニル］−９（１１）
−ニストレン−１７β−オール２５．４．９が無色の油
状物として１尋られる。

ｂ）ス四水Ｔ）ＩＦ　４０Ｉｎｌ中のマグネシウム４．
６ｇ（薄片）の蒋濁液に２５℃で初めに沃化メチルＱ、
１ｍｌ、その後、＃ｃ氷水ＨＦ　２００　ｍｌ中のｐ−
ジメチルアミンエトキシ−フェニルプロミド（Ｄ。

Ｌｅｄｎｉｃｅｒ及びその１也著、”　Ｊ、　Ｍｅｄ、
　Ｃｈｅｍ、　”第８巻、５２頁、１９６４年により製
造）４０ｉ　０）溶液ｘｎｋ刀日する。マグネシウムが
完全に浴Ｉａするまで最高７０−Ｃの浴温で攪拌する。

０″Ｃに冷却喚、ＣｕＣ／　８２０　ｍＱ　Ｙ添加しか
つ０℃で２０分間慣拌する。その後で、無水Ｔ）ＴＦ　
１２０ｄ中のａ）により寿られた生成物１５−９　、Ｓ
ｌ　ｏ）〆液乞滴加する。２５℃で１６時間攪拌し、氷
水中に注ぎかつ酢酸エステルで抽出する０酸化アルミニ
ウム（中性、１１Ｉ）上でヘキサン／酢酸エステルを用
いてクロマトグラフィ処理することにより帯黄色油状物
１７．１　、ｌｉ’が得られる。

ｃ）　　ｂ）により得られた生成物乞１　ｃ）により水
素化することにより、１１β−［４−（２−ツメチルア
ミノエトキシ）−フェニル〕−３，３−（２，２−ジメ
チル−プロパン−１゜６−ジオキシ）−１８−メチル−
１７α−〔６−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ
）−プロピル〕−９（１０）−ニストレン−５α。

１７β−ジオール６．４９が得られる。

３ａ）＋吸水Ｔ）ＴＦ　１２０　ｍｌ及Ｕ　４−　フＣ
１ム７　＝ソ、−ル１１．６ｄ中のマグネシウム２．４
Ｉから１ｂ）に記載したようにグリニヤール試薬ン製造
しかつＣｕＣＡ’　２６０　ＩｎＧ”ｌ加えるｏ　ｊａ
氷水ＨＦ　８０ｒ１１甲の１　ａ）で−製造した付加的
６．４ｇのだ液乞０′Ｃで滴加する。反応溶液ケ２５−
Ｃで４時間攪拌しかつ１　ｂ）と１司様に饅匙Ｌ！！す
る。柚伏生４攻物７．１５．９か得られる。

ｂ）　　ａ）テ辱られ定生ｕＭ９１）　７．１５　ｇ　
Ｙ　１　ｃ）と同様に水素添加する。粗製生成物７．０
５．９か潜られ、これは史に１装せずに例６でｆ炉用す
る。

４’　ａ）　　ＴＨＦ　Ｉ　Ｑ　Ｑ　ｍｌ及びｎ−ブチ
ルリチウム（ヘキサン中１５％）　４０　ｍｌ中のプロ
パルギル−テトラヒドロピラニルエーテル６．７ｇから
１ａ）の条件下にリチウム有機化合＋ｙｌ馨製造しかつ
３　、３−　（２’　、　２−ジメチル−プロパン−１
，３−ジオキシ）−１６β−メチル−５α。

１０α−オキシド−９（１１）−ニストレン−１７−オ
ン４．６３　Ｎと反、１，６させる。クロマトグラフィ
処理後、３．３−（２，２−ジメチル−プロパン−１，
６−ジオキシ）−１６β−メチル−５α、１０α−オキ
シド−１７α−〔６−（テトラヒドロビラン−２−イル
オキシ）−ゾロデー１−イニル’）−９（１１）−ニス
トレン−１７β−オール４．２２　、＠が融点１５６〜
１６６°Ｃの結晶性異性体混合物として得られる。

ｂ）、根水ＴＨＦ　１［１［］　ｒｎ１．中のマグネシ
ウム−片１．２３．？、Ｊ水Ｔ）ＩＦ’　５０　ｍｌ中
の４−ゾメチルアミノフェニルブロミド１１．４８，９
．沃化メチル０．０６ゴ及びＱｕＣＡ　２３０　ｍｅか
らｉ　ｂ）の条件下にグリニヤール試礒ン製造しかつ３
　、３−　（２゜２−ジメチル−プロパン−１，６−ジ
オキシ）−１６β−メチル５α、１０α−オキシド−１
７α−（６−テトラヒドロどラン−２−イルオキシ−ゾ
ロデー１−イニル）−９（ｉｌ）−ニストレン−１７β
−オール３．５５　ｇ　、！：、　反応すせる。クロマ
トグラフィ処理後、１１β−（４−ジメチルアミノフェ
ニル）−３，３−（２゜２−ジメチルプロパン−１，３
−’）オキシ−、ｌＩ６β−メチル−１７α−〔６−（
テトラヒ「ロビランー２−イルオキシ）−プロデー１−
イニル］−９（１０）−ニストレン−５α、１７β−ジ
オール３−５６．９が油状の異性体混合物として得られ
る。

Ｃ）グリニヤール反応の生成物３−５６１１　？ＩＣ）
の条件下に水素添加することにより油状の１１β−（４
−ジメチルアミノフェニル）−３，３−（２，２−ジメ
チル−プロパン−１゜６−ジオキシ）−１６β−メチル
−１７α−［３−（テトラヒドロビラン−２−イルオキ
シ）−プロピル１−９（１０）−ニストレン−５α。

１７β−ジオール３．４２９か得られる。

５ａ）無水テトラヒドロフラン２　ｂ　ｔｑｌｊ　中の
マグネシウム薄片１．０２ｇ及び沃化メチル０．０５ｍ
１の懸７＠　（Ｉｌに：穢水テトラヒドロフラン４Ｏ１
ｌＪ中の４−（２，５−ジメチルビロール−１−イル）
ブロムベンゼン［”　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　”
、１９５１．６１５５により製造）　１０．５１０）δ
液乞、反応の開始後に温度が４５−Ｃ′ｆｆ：上廻らな
いように滴加する。マグネシウムの溶解後、Ｏ−Ｃに冷
却し、ｃｕｃＡ　２１０　”Ｑ　ン加え、０−Ｃで１５
分間攪拌し、最〔安に、無水ＴＨＦ　５　Ｑ　Ｉｌｌ甲
の６，３・−（２，２−シメチルデロバンー１．６−ジ
オキシ）−５α、１０α−オキシド−１７α−〔６−（
テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）プロデー１−イ
ニル）−９（１１）−ニストレン−１７β−オール４．
００　ｇの俗液乞滴加する。次いで１−晩室娼で攪拌し
、反応混合物を氷水上に注ぎから酢酸エステルで抽出す
る。Ａ４２０３　（中性、１ｌｌ）でヘキサン／咋ハエ
ステルン用いてクロマトグラフィ６理することにより３
　、５−　（２’。

２−ジメチルプロパン−１，６−ジオキシ）−１１β−
［ｌ４−（２，５−ジメチルビロール−１−イル）フェ
ニル〕−１７α−〔６−（テトラヒドロビラン−２−イ
ルオキシ）−ゾロデー１−イニル〕−９（１０）−ニス
トレン−５α。

１７β−ジオール４．４２　ｇが淡黄色の固体屯状吻と
して得られる。

ｂ）　　ａ）で得られた生成物４・１５ｙン０タ７一ル
５Ｑｍｌ中でパラジウム／活性炭（１０％）４００１７
Ｉ２の添加下に標準条件下に水素説加す伐）’２２９０
　ｍｇの吸収後、触媒ン〜別しかつ濃縮する。Ａ／Ｊ２
０３　（中性、川）でヘキサン／酢酸エステルを用いて
クロマトグラフィ処理することにより３．３−（２，２
−ジメチル−プロパン−１，３−ジオキシ）−１１β−
［４−（２。

５−ジメチルどロール−１−１ル）フェニル〕−１７α
−〔６−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）プロ
ピル］−９（１０）−エスト！／ンー５α、１７β−ジ
オール３．３７　、！ｉ＋が淡黄色の固体を包秋物とし
て得られる。

６ａ）　　マグネシウム薄片１．４６．９及び沃化メチ
ルＱ、０５ｍ１ン゛哄水ＴＨＦ　１５・りｅ甲に予め装
入でる。引続いて、無水ＴＦＴＦ１００ｄ甲のべ−（４
−プロムフエニル）ビヘリシン［”　Ｊ、　Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　’、７５巻、５２８０貞（１９
り３年）により、製造］　１４−ｂ　ｇの浴液ン、反応
の開始慢、扇度がＡｂＣン上廻らないように〆画調する
。マグネシウムの浴Ｉ弄１ｋ、０−０に冷、−印し、Ｃ
ｕＣＡ　４　ｂ　０１’！！　Ｙ　ｉｊＸ加し、ｏ’−
ｃで一１５分＋’ａ’Ｊ　ｓ９４手。

し、最ｒ４に４水ＴＨＦ　５０ｍｌ中ノロ、　３−　（
２。

２−ジメチル−ゾロ、パン−１，６−ジオキシ）−５α
、１Ｕα−オキシド−１７α−〔６−（テトラヒドロビ
ラン−２−イルオキシ）ゾロデー１−イニル］−９（１
１）−ニストレン−１７β−オール６．０１０）Ｈ液ン
滴加する。引続いて、−晩室温で攪拌し、反応混合物乞
氷水上に庄き゛、酢酸エステルで抽出ｆる。Ａ１２０３
（中性、１ｌＩ）でヘキサン／ホ［酸エステル馨用いて
りロマトグラフイ処理することにより、３．３−（２，
２−ジメチルプロパン−１，６−ジオキシ）−１１β−
（４−ピペリジノフェニル）−１７α−［：、３−（テ
トラヒ団ロビランー２−イルオキシ）ゾロデー１−イニ
ル］−９（１［））ニストレン−５α１１７β−ジオー
ル７．Ｏｇか無色の固体泡状物として得らｉ上る。

ｂ）　　ａ）で１４もれた生成物７．０．９ケエタノー
ル２５０　＝ｎｌ甲でパラジウム／７古性炭（１０％）
６８０〜の添加下に標準条件下に水素光面ｆる。

Ｈ２４７０ｔｔｔｏ）吸収後、ｔユ媒乞濾別しかつ製部
する。このようにして、６．６−（２，２−ジメチル−
プロパン−１，３−ジオキシ）　−１１β−（４−ピペ
リジノフェニル）−１７α−〔６−（テトラヒドロビラ
ン−２−イルオキシ）プロピル）−９（１０）−ニスト
レン−５α。

１７β−ジオール６．８６　ｇが、１．？色の油状物と
して得られ、これを櫨艮せずに次の工程に使用する（例
８）。

７ａ）　　マグネシウム薄片２．１６１及び沃化メチル
１．［］　５ｍｌン叫水Ｔ）ＴＦ’１５／ｄ甲に予め衾
入する。引１ｆいて、無水ＴＨＦ　ｉ　ｂ　Ｑ　ｒｕｇ
甲のＮ−（４−ブロムフェニル）ピロリジン［”　Ｊ、
　Ａｍ−Ｃｈｅｍ、　５ｏｃ−’、７５巻、５２８０貞
（１９ｂ３年）により製造〕１６．５Ｆ　Ｏ，）浴液乞
、反応の、開姶凌、反応混付物の湿度が４５°０ン上廻
らないように、：４加でる。マグネシウムの俗解後、０
°Ｃに冷却し、ＣｕＲ４５０Ｉｖｖ刀口え、ＯＣで１５
分１ｉｊｌ　ｔｔ　ｎ　Ｌ、ｙａ　ｍ　Ｋ　ｔｇ　水Ｔ
）ＴＦ　７０　ｍｌ中の６，６−（２，２−ゾメチルー
デロパンー１，６−ジオキシ）−５α、１０α−オキシ
ド−１７α−（３−（テトラヒドロビラン−２−イルオ
キシ）−プロデー１−イニル］−９（１１）−ニストレ
ン−１７β−オール６．０ｇの溶液ン滴加する。

引続いて、−晩室温で攪拌し、反応混合物馨氷水上に注
ぎかつｇＨエステルで佃出する。

Ａ／、ｏ３　（中性、ＩＩＩ　）でヘキサン／昨酸エス
テルケ用いてクロマトグラフィ処理することにより３．
３−（２，２−ジメチル−プロパン−１゜３−レオキシ
）−１１β−〔４−（ピロリジン−１−イル）フェニル
〕−１７α−〔６−（テトラヒーロビランー２−イルオ
キシ）−７′″ロデー１−イニル］−９（１０）−ニス
トレン−５α。

１７β−ジオール７．０ｇが無色の固体泡状物として痔
られる。

ｂ）エタノール２５０　ｍｌ中のａ）でｆ尋られた生成
物７．０ｇの溶液にバラゾウム／活性炭（１０％）６７
０１！ｙの添加凌室渦及び虜圧で水素添加する。Ｈ２４
７０ｔｎｌｏ）吸収後、ボ媒ン破別し、濾ｇヶ＃縮し、
かつＡＩ／、２０３（中性、１ｌｌ）でヘキサン／酢酸
エステルン用いてクロマトグラフィ処理する。このよう
にして、３．３−（２，２−、ジメチルプロパン−１，
３−ジオキシ）−１１β−〔４−（ピロリジン−１−イ
ル）フェニル］−１７α−（３−（テトラヒドロビラン
−２−イルオキシ）プロピル〕７９　（１０）　−ニス
トレン−５α、１７β−ジオール６．３９が無色の泡状
物として碍られる。

例　　１ ３−［１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）一１７
βニヒドロキシ−６−オキンー４．９（１０）−エスト
ラジェン−１７α−イル〕−１１β−（４−ジメチルア
ミノフェニル）−３，３−（２，２−ジメチル−プロパ
ン−１゜６−ジオキシ）−１７α−〔６−（テトラヒに
ロビランー２−イルオキシ）−プロピル〕−９（１υ）
−ニストレン−５α、１７β−ジオール１．９６！ｊｋ
７０係−水性ｍ　Ｉ’ｉ　１９　ｍｉｊ　中Ｋ　取りか
つ６０′″Ｃで６時１ｄｊ撹拌する。次いで、氷水中に
江ざ、ｉａ　ＮＨ３水溶液の添加により約ｐＨ１０に１
１１１１コしかつ堪化メチレンで佃出する。ｌＡ製生戎
吻ン珪閾ケゞル上で・ぞ過（ヘキサン／６酊エステ＃）
ｍ、１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７１
１−ヒ団ロキシー１７α−（６−ヒドロキシプロピル）
−４，９（１０）−エストラジェン−６−オン１．１Ｅ
ｌか固体の壱犬９勿として＋４らｉる。

ＬＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ／！３）　：δ＝　０−６０　ｐ
ｐｍ　（δ、　３）Ｔ、　Ｈ−１８）、　２．９２　（
δ、６）１．Ｎ（ａＨ３）２；　３．７１　（ｍｓ２Ｈ
＋ｃＨ２０Ｈ）：　　４−３４　　（ｍ、ＩＨ，Ｈ−１
１）：５．７７　　（ｎｕ、ＩＨ，Ｈ−４）；６．６６
及び７．００　（ＡＡ’ＢＢ’−系、それそ几２Ｈ１芳
４ｆＪ４　Ｈ）、’　ＵＶ　（ｈｔｅｏａ）　　：　　
λ２６０　ｎｍ　　（ε＝　１６９９０）；ｓｏ４　（
１９７２０）− トルエン１５ＱＩＬｌ甲の前記の生ｌ戎吻１．ＯＩのｇ
　ａ　ｗ　セライト（Ｍ、　Ｆｅｔｉｚｏｎ及びＭ、　
Ｇｏｌｆｉｅｒ」（著、　”　　Ｃｏｍｐ、ｒｅｎｄ６
．”、２６７巻、９００頁（１９６８年）により製造〕
上の戻限−７，４５ｇ　ｏ）糸〃ｕ後、６時「…遠υＩ
Ｌ下に加、鳴する。冷却袋１、　濾過し、Ｊ−４過伐脣
ン項化メチレンで十分に洗いかつグ■Ｉ碗裔する。ラク
トン７３０　ｉｌｌ’；／が舐定形ｆｒｊ１体として潜
られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣ”７３）　：δ−０，６８ｐｐｍ　（Ｓ
、　３Ｈ，Ｈ−１８）；２−９６　（ｓ１６ＨＩ　Ｎ（
ＣＨ３）２）　；　４−４２　（ｍ、　’ＨＪ、　）Ｔ
−１１）；５．８１　（ｍ、　ＩＨ，Ｈ−４）　；　６
．６９及び７．０２（ＡＡＩＢＢｌ−９そ７１．ぞ７−
Ｌ、　２Ｈ＋芳香暎Ｈ）。

１１２ ｓ−ｒｉｉβ−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）
−フェニル）−１７β−ヒドロキシ−１８７−メチル−
６−オキソ−４，９（１０）−エストラジェン−１７α
−イル）−プロピオン酸−ラクトン ９０％−水性エタノール１２０ｍｇＬ−Ｐの１１β−Ｃ
４−＜２−ジメチルアミノエトキシ）−フェニル］−３
，３−（２，２−ジメチル−プロパン−１，６−ジオキ
シ）−１８−メチル−１シα−〔６−（テトラヒドロビ
ラン−２−イルオキシ）−プロピル’］−９（１０）−
ニストレン−５α、１７β−ジオール３．４　ｇの浴ン
没’ｆｐ−）ルエンスルホン、・、２１．７５　ｇの添
２１０　佼ｂ”−ｈ下に加・処する。冷却袋に氷水中に
注き゛、ＮＦＴ３溶ず改の添加によりｐｉ−１１０，５
に調節しかつ塩１ヒメチレンで抽出する。珪１ｆ（ｉ　
Ｎルゲ介してヘキサン／昨哨エステル乞用いてクロマト
グラフィＩ＋８理することにより１１β−Ｃ４−（２−
ジメチルアミンエトキシ）−フェニル］−１７β−ヒド
ロキシ−１７α−（６−ヒトロキシデロビル）−１８−
メチル−４，９（１０）−エストラジェン−６−オン１
．８７’）　、？が副体の泡状物として得られる〇 １、）Ｔ−ＮＭＲ（ＣＤＣＡ！３）　　二　δ　＝　　
０．３２　　ｐｐｍ　　（ｔ、３Ｈ。

ｃａｚ−岨ｓ）　；　２．５２　（Ｓ、６Ｈ，Ｎ（ＣＨ
３）２）　：　２−７０　（ｔ。

２Ｈ，、ＣＨ２−四２　’）　；　４．０１　（ｔ＋２
Ｈ，ＣＨ２−督２０）＊４−３６　　（ｍ、１’Ｈ，Ｈ
−１１）　　：　　５−シ４　　（ｍ、ＩＨ，Ｈ−４）
−Ｕ”（メタノール）：λｍａｘ２Ｂ２　（１０４００
）　；　２８９（１３６００）　：　３０６　ｎｍ　（
ｔ　＝　１８７２０）。

前記の生成物１．６Ｈン例１０）条件下に酸１ヒするこ
とによりラクトン１．６１か帯黄色σ）興疋形ガラス状
物として得られる。ＩＲ（ｃＨｃ／３）　：１７６０ぼ
−１（ラクトンカルボニル）、１６８５（ｃ＝Ｑ　） 例　　６ ３−（１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−メトキシフ
ェニル）−６−オキンー４　、９　（１０）−エストラ
ジエンー１７α−イル〕−ｆ　ｏ　ヒオン酸−ラクトン ３．３−（２，２−ジメチルーデロノ々ンー１．６−ジ
オキシ）−１１β−（４−メトキシフェニル）−１７α
−〔６−テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−プロ
ピルｌｌ−９（１０）−エストレツー５α、１７α−ジ
オール７．０５ｉ　ｗ　７０　％−水性１ｐ＄５０ｍｌ
中で２時間６Ｏ−（Ｅで撹拌する。冷却袋１、水中に注
ぎ力１つこσ）酸性水浴孜ン塩化メチレンで抽出する。

こσフようにして得られＴこ粗製生成物ン珪酸デルを介
して”ギサン／酢酸エステル乞用いてクロマトグラフィ
処理することにより１７β−ヒ団ロキシー１７α−（６
−ヒトロキシーデロビル）’−１１β−（４−メトキシ
−フェニル）　−４、９（１０）−エストラツエン−６
−オン５．８＆が’Ｍ黄色σつ屯状物として得られる０ １Ｎ−ＮＭＲ（ＣＤＣ’／？　【、）　　　二　δ　＝
　　Ｄ−５６ｔｏ：＋ｍ　　（ｓ、３）（、Ｈ−１８）
；５−７６　（ｓ　、３Ｈ、ｏｃａ３　）　；　４−３
３　（ｍ　、ＩＨ，Ｈ−ｉ　１　）　；５．７１　（ｍ
、１Ｈ，Ｈ−４）　：　６−７４及び７．０３　（ｍＩ
ＢＢ＋。

それぞれ２８．芳香族Ｈ）。

場化メチレン１５０　ｍｌ中のこの得られた生成物２−
５　’、９の″浴液に室Ｔ晶でピリジウムクロロクロメ
ート３．３９’Ｙ少量ずつ加え、引続（・て２５℃で２
時間攪拌する。その後、セライト上で濾過し、誂？ｄを
初めにＮａＨＣＯ３浴蔽で洗シ）、そσノ後胞和ＮＨ，
Ｃ１溶液で洗い、硫酸す）　ＩＪウム／活性炭上で乾燥
させかつ磯縮する。珪α？ｒルン介してヘキサン／酢酸
エステルを用いてカラムクロマトグラフィ処理すること
によりラクトンＬ４５　／ｌが得られる。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ７３）：　　δ＝　［Ｊ、６２　
　ｐＤｍ　　（ｓ、３Ｈ，Ｈ−１８）；３．７７　（ｓ
、３Ｈ，ｏＣｎ３）　；　４．４０　（ｍ、１Ｈ＋Ｈ−
１１）　：５−７７　（ｓ、ＩＨ９Ｈ４）　ｔ　６．９
１　（ＡＡ’ＢＢ’、４Ｈ，芳香族Ｈ）。

例　４ １１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−ヒ
ドロキシ−１７α−（６−ヒドロキシプロピル）−１６
β−、メチル−４，９（１０）１１β−（４−ジメチル
アミノフェニル）−３，３−（２，２−ジメチル−プロ
パン−１゜６−ジオキシ）−１６β−メチル−１７α−
（３−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−デロ
ビル〕−９（１０）−ニストレン−５α。

１７β−ジオール３．４２　、Ｐン７０係−水性酢酸６
ｏｄｖ用いて例１の条件下に処理することにより１１β
−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−ヒげロキ
シー１７α−（６−ヒド゛ロキシデロビル）−１６β−
メチル−４，９（１０）−エストラジェン−６−オン１
．９７．９が帯黄色の１１１３代物として侍られる。

ｉＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ７４３）　：δ−０，５１ｐｐｍ
　（ｓ、３Ｈ，Ｈ−１８）；Ｌｌ、９６　’［：ｄ（Ｊ
＝７Ｈｚ）、５Ｈ，１６β−ＣＨ３］　１２．８８　［
Ｓ、６Ｈ。

Ｎ（”３）２１　；　３−６３　（ｍ、２Ｂ、ＣＨ２０
Ｈ）　；　４−６２　（ｍ。

ＩＨ，Ｈ１１）　；　５−７６　（ｓ、１）Ｔ、Ｈ４）
　：６−６０及び６，９８（ＡＡ　’　ＢＢ　’　、そ
れぞｎ２Ｈ，芳香族Ｈ）　−１クリ　　５ ．１１°β−（４−ジメチルアミンフェニル）−１７ａ
β−ヒドロキシ−１７ａα−（３−ヒドロキシプロピル
）−Ｄ−ホモ−４，９（１０）−エストラジェン−６−
オン ３．３−（２，２−ゾメチルーデロパン−１，３−ジオ
キシ）−５α、１０α−オキシ「−Ｄ−ホモ−９（１１
）−ニストレン−１７’ａ−オン１．４３．？から反応
順序１ａ−ｄ（ｉｄ＝例１）を実桟することにまり中’
Ｕ１工程の精製なしで１１β−（４−ゾ１メチルアミノ
フェニル）−１７ａβ−ヒドロキシ−１７ａα−（３−
ヒ「ロキシデロビル）−Ｄ−ホモ−４、９（１０）エス
トラジェン−６−オン６６０ダか帯黄色の泡状物として
帰られる。

１ｐ−ＮＭａ　　（ｃ　Ｄｃｌｌ　３）　　二　δ　−
０−ｂ８　　ｐｐｍ　　（ｓ＋３Ｈ，Ｈ１８）ｗ２−９
７　（ｓ、６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２］　；　４．６６　（
ｍ、１Ｈ，Ｈ−１１）　；ｂ、７４　　（ｓ、ＩＨ，Ｈ
−４）　　：　　６−６３　　及び’　６．６９　　（
ＡＡ’ＢＢ’　。

各々２Ｈ，芳香族Ｈ）・ 例−６ １１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−ヒ
ドロキシ−１７α−（６−ヒドロキシプロピル）−１８
−メチル−４，９（１０）２ａ）で製造し定３．５−（
２，”２−ゾメチルデロバンー１，６−ジオキシ）−１
８−メチル−５α、１０α−オキシド−１７α−〔６−
（テトラ上タロビラン−２−イルオキシ）−プロプ−１
−イニル１−９（１１）’−ニストレンー１７β−オー
ル４．６′２ｇから１　ｂ）〜ｄ）（１ｄ−例１）の条
件下に反応させた後、１１β−（４−ジメチルアミ／フ
ェニル）−１７β−辷ドロキシ−１７α−（６−ヒドロ
キシプロピル）−１８−メチル−４，９（１０）−エス
トラジェン−６−オン２．２５　！！が明佐色の油犬吻
として得られる。

上Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ７４３）　　：　　　δ　−０，
３２ｐｐｍ　　［Ｉｔ（Ｊ＝７）Ｔｚ）。

３８　、　ｉ　３−ＣＨ２−恒３］　：　２．９０　［
ｓ、６Ｈ，Ｎ（ＣＦ”３）２〕；６．６８　（ｎｎ、２
）Ｔ、ＣＨ２０）Ｔ）　；　Ｃ３１（ｍ、１ＨＴＨ−１
１）　；５．７２（ｓ、１Ｈ，Ｈ−４）　＊　６．６３
及び７．０３　（ＡＡ’ＢＢ’。

谷々２Ｈ＋芳香咲Ｈ）。

ＵＶ　（メタノール）：λｍａｘ２６０　ｎｍ　（ε−
１７０９０）；６０７（ε＝　１９５００ル 例　　７ １１β−［４−（２，５−ジメチルビロール−１−イル
）−フェニル：）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３
−ヒドロキシプロピル）−４゜エタノール３０ｄ中の５
．３−（２，２−ジメチルプロパン−１，５−ジオキシ
）−１１β−Ｃ４−＜２．５−ジメチルビロール−１−
イル）−フェニル〕−１７α−〔６−（テトラヒ１０ど
ラン−２−イルオキシ）−プロピル〕−９（１０）−ニ
ストレン−５α、１７β−ジオール０−９８　：！及び
ｐ−トルエンスルホン酸−一水利物１００　ＩＱの溶液
馨呈扇で２時間償拌する。

その後、ｄアンモニア？ＪＭ１０−ｄ及び氷５ＣＪＦか
らの（昆＠物上に注ぎかつ酢酸エステルでづ出出する。

ＡＡ’２０３（中性、１ｌｌ）でヘキサン／目「設工ス
テルを用いてクロマトグラフィ処理スることにより、１
１β−［４−（２，５−ジメチルビロール−１−イル）
−フェニル〕−１７β−ヒドロキシ−１７α−（６−ヒ
ドロキシプロピル）−４，９（１０）−エストラジェン
−６−オン０−３６　ｇがレモン黄色の面体、包状物と
して侍られる。

例　８ １７β−ヒげロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−１１β−（４−ピペリジノフェニル）−４，９（
１０）−エストラジェン−６７０％−昨ｍ　１５０　ｔ
ｎｌ中の３．３−（２，２−ゾメチルデロバンー１．６
−ジオキシ）−１１β−（４−ピペリジノフェニル）−
１７α−Ｃ３−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ
）−プロピル）−９（１０）−ニストレン−５α、１７
β−ジオール６．８６　ｇの浴液ン室温で一晩、次いで
５０−Ｃで１１４間攪拌する。耐キー４、ｄアンモニア
溶液６０４及び氷１００．ｌｉ’からの混合物上に注き
゛かっば１ばエステルで抽出する。ｉ十：ＸＶ　ゲルで
クロマトグラフィ処理することにより１７β−ヒドロキ
シ−１７α−（３−ヒ闘口ギシデロビル）−１１β−（
４−ピペリジノフェニル）−４，９Ｃ１０）−エストラ
ジェン−６−オン４．１　、！９がレモン黄色の固体の
泡状９勿として生じる。

例　　９ １７β−ヒドロキシ−１７α−（６−ヒドロキシプロピ
ル）−１１β−〔（４−ビロリン１−イル）−フェニル
］−４，９（１υ）−ニスドア０％−６２１５０ｕｒｌ
ｊ中ノ３．３−　（２、２−ジメチルプロパン−１，３
−ジオキシ）−１１β−〔４−（どコリジン−１−イル
９−フェニル］−１７α−〔６−（テトラヒドロビラン
−２−イルオキシ）−プロピル］−９（１０）−ニスト
レン−５α、１７β−ジオール６．６Ｉのｇ液ンー睨至
吊で攪拌する。引続いて、５０’Ｃに１時間加応する。

冷却鏝、溶液ン奨アンモニア溶ｆｆ３　Ｑｍ及び氷１０
０１Ｉからの混合物上に注ぎかつ酢酸エステルで抽出す
る。５ｌｏ２でクロマトグランイ処理すると１７β−ヒ
ドロキシ−１７α−（ヒドロキシプロピル）−１１β−
［４’−（ζロリジンー１−イル）−７エニル〕−４，
９（ＩＱ）−エストラジェン−６−オン３．５’　、ｌ
ｉｔがレモン黄色の固体の准吠物として得られる。

例１０ ジメチルホルムアミ）’３８ｆｎｌＣＰＯ）　１１β−
（４−ジメチルアミノフェニル）−３，３−エチレンジ
オキシ−５α−ヒドロキシ−９−ニストレン−１７−オ
ン３．６　ｇ及びトリメチルスルホニウムヨシに３．３
．ｌｉｔの悪ｆＡ液にアルゴン下に室ｊＭでカリウム−
１−ブチラード２．３．、？　乞１０分間で少酋すつ加
える。６０分、陵に、混せ物乞氷／水中に攪拌装入する
。析出し定生成物ケ吸引、・１６９敗し、水洗し、酢酸
エステル中に溶かしかつ賊散す）　ＩＪウム上で乾燥さ
せる。珪酸ゲルでアセトン／ヘギサンン用いてクロマト
グランイ処理すると１１β−（４−ジメチルアミノフェ
ニル）−３，３−エチレンジオキシ−９−ニストレン−
〔１７（β−１′　）−スピロ−６′　〕〕オキシラン
ー５α−オール３．１が得られる。

融点１２８．０’Ｃ（分解下）。

例１１゛ ６．６−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β
−（４−メトキシフェニル）−９−ニストレン−１７−
オン１−２．９乞例１ＱとＩｉｌ楼忙ジメチルホルムア
ミド中のトリメチルスルホスルホニウムヨシ１及びカリ
ウム−１−ブチラードと反応させる。珪酸ケルでアセト
ン／ヘキサノン用いてクロマトグラフィ処理することに
より３．３−エチレンジオキシ−１１β−（４−メトキ
シフェニル）−９−ニストレン−［１７（β−１′　）
−スピロ−６′　〕〕オキシランー５α−オール８６０
〃か侍られる。融点９８”Ｃ（分解下） 列１２ ７姑水ＴＨＦ　３５　Ｉｎｔ３甲のｔ−ブチルメチルス
ルホキシド６ｇにアルゴン下にＯＣでヘキサ／中の１．
６モルーｎ−ブチルリチウム浴孜１ｂ、６ｍｌを加える
。引続いて、テトラヒドロンラン３　Ｑ　ｈ１１中の１
１β−（４−ジメチルアミンフェニル）−１，５−エチ
レンジオキシ−９−ニストレン〔１７（β−１′　）−
スピロ−６′〕オギシランー５α−オール４．６Ｉの溶
′ｒｉを滴加する。室温で１０時間攪拌する。引続き、
その混仕物ン氷／水中に攪拌装入しかつ酢仮エステルで
抽出する。浴液ぞ水洗し力）つ硫酸ナトリウム上で乾い
てクロマトグラフィ１，３埋した後で１１β−（４−ジ
メチルアミノフェニル）−２１−（１゜１−ジメチルエ
チルスルフィニル）−３、３−エチレンゾオギシー１９
−ツルー１７α−デレグンー９−エン−５α、１７β−
ジオールろ、９Ｉがジアステレオマーｍｓ　Ｏ’ｌ勿と
して＊　峙し、これは固体の泡状物として生じる。

Ｉ々す１６ ６．６−ニチレンジオキシー１１β−（４−メトキシフ
ェニル）−９−ニストレン−〔１７（β−１′　）−ス
ピロ−６′〕オキシラン−５α−、ｔ−Ａｌ６．６　／
　’＆例１２と同様にｔ−プチルメチルスルホギシ団と
反応させて２ｌ−（１゜１−ジメチルエチルスルフィニ
ル）−３，３−エチレン・ソオキシ−１１β−（４−メ
トキシフェニル）−１９−フルー１７α−デレグンー９
−エン−５α、１７β−ジオール（Ｓ９アステレオマー
混会物として）に変換する。珪酸ゲルでアセトン／ヘキ
サ／を用いてクロマトグラフィ処理することにより固体
の泡状物２．６９カ−イ尋られる。

例１４ １１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−２１−（１
＃１−ゾメｆルエチルスルフイニル）−６，６−エチレ
ンジオキシ−１９−フルー１７α−デレグンー９−エン
ー５α、１７β−ジオール（シアステレオマ−混合物）
１−８Ｊ９＝に氷酢酸５　Ｑ　、ｎｌ；及び水２０／７
１１７中で至γ晶で２０４間攪拌する。１１β−（４−
ジメチルアミノフェニル）−２１−（１；　１−ジメチ
ルエチルスルフィニル）−１７β−ヒドロキシ−１９−
ツルー１７α−プレグナ−４，９−ジエン−ご−オン１
．１１が固体の泡状物として生じるジアステレオマー混
合物として生じる。

例１５ ２１−（１，、，１−ジメチルエチルスルフィニル）−
！、、３−エチレンジオキシー１１β−（４−メトキシ
フェニル）−１９−ツルー１７α−デレグンー９−エン
−５α、１７β−ジオール（ジアステレオマー混合物と
して）　２．１　ｇｗ列１４と同様に水性氷酢酸と反応
させて２ｌ−（１，１−’）メチルエチルスルフィニル
）−１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−メトキシフェ
ニル）−１９−フルー１７α−プレグナ−４，９−ジエ
ン−６−オン（シアステレオマ−混合ｗＪ）に変４１−
る。削状生成物として１．３Ｉが由られる。

１タリ１６ １１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−２１−（１
，１−ジメチルエチルスルフィニル）−１７β−ヒドロ
キシ−１９−ツルー１７α−デレグナ−４，９−ジエン
−６−オン（ジアステレオマー混合物）　１．６　、！
ｉ’ンＴＦＴＦ　５０１ｍ１及び水１Ｑ、ｎｌ中で室塙
でＮ−クロルスクシンイミげ５２０Ｉψと共に１′？を
拝する。２侍間後、混合物を酢酸エステルで稀釈し、教
回水で洗い、硫酸ナトリウム上で屹燥させる。岨模生成
！Ｓ馨硅酸ｒルでアセトン／ヘキサン乞用いてクロマト
グラフィ処理ｆることにより融点９８℃の１１β−（４
−ジメチルアミノフェニル）−６−オキソ−４，９−エ
ストラジェン〔１７（β−１′　）−スピロ−５’　〕
ＣＩ、２）−オキサチオラン−２７−オキシド４２０■
か得られる。

例１７ ２１−（１，１−ジメチルエチルスルフイニルンー１７
β−ヒドロキシ−１１β−（４−メトキシフェニル）−
１９−ツルー１７α−プレグナ−４，９−ジエン−６−
オン（ジアステレオマー混合上）　１．３　！！を例１
６と同椴にＮ−クロルスクシンイミタと反応させる。珪
舷ケ８ルでアセトン／ヘキサフケ用いてクロマトグラフ
ィ処理した後でジアステレオマー混合上として１触点９
５−Ｃの１１β−（４−メトキシフェニル）−３−オキ
ノー４．９−エストラジエン〔１７（β−１′　）−ス
ピロ−５’　〕［〕１，２’］−オキサチオランー２′
オキシド１８０　ＩＱ及び１１β−（−６−クロル−４
−メトキシフェニル）−６−オキソ−４，９−エストラ
ジェン〔１７（β−１′　）−スピロ−５’　〕［〕１
，２］−オキサチオランー２′オキシド３９０１ｎ９が
固体泡状物として階られる。

例１８ 、　　ａ）　　’１１β−（４−ジメチルアミノフェニ
ル）−５，６−エチレンジオキシー９−ニストレン〔１
７（β−１′　）−スピロ−６′〕オキシラン−５α−
オール１．５Ｆ乞ｐ−トルエンスルホンｄ　１４０　ｊ
ｎＦｌ及び液坏メチルアミン５１ｌｌｌと混合しかつｇ
＜濾谷器甲で１７時間油浴７晶度１３０−Ｃで）ＪＵ熱
する。冷却しかつ鉄製円筒・身を開いて結晶化（■甲に
過剰のメチルアミンを４行させた後で蒸発させる。残漬
ンＬ見化メチレン中に取り、水で洸って中性にしかつ蝋
ｉ設ナトＩＪウム上で乾燥後・農縮させる。１１β−（
４−ジメチルアミノフェニル）−３，３−エチレン−ジ
オキシ−１７α−メチルアミノメチル−９−ニストレン
−５α、１７β−ジオール１．７２が積善生成物として
ず葬られる。

ｂ）　　炭酸ジメチルエステル１０７ａ中の１１β−（
４−ジメチルアミノフェニル）−３，３−エチノンジオ
キシー１７α−メチルアミノメチル−９−ニストレン−
５α、１７β−ジオール１．６Ｉ及びカリウム−’ｉ、
−デチラート８００Ｉｖの浴液を４５分間還流下に加ぜ
シする０酎却俊、塩化メチレンで怖釈し、水抗して中性
にし、硫酸す）　ＩＪウム上で乾床させかつ、ＪＡ璧甲
で濃縮乾１団−ｉ−る。粗製生成物ン珪改ｒル１６５Ｉ
で、ヘキサン／アセトン−１頃升ｍｔｖ＜アセトン０〜
６０％）ン用いて積装する。咄点２２８〜２２９　”Ｃ
１５ 〔αＥＤ　　＝＋　１０１．５−Ｃの１１＃−（４−ジ
メチルアミノフェニル）−３，３−エチレンジオキシ−
６′−メチル−４，９−エストラジェン〔１７（β−１
′　）−スピロ−５′〕オキサ・戸リジンー２′−オン
６５０〜が単離する。

例１９ １１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−６，６−エ
チレンジオキシ−６フーメチルー４．９−エストラジェ
ン〔１７（β−１′　）−スピロ−５′〕オキサ・戸リ
ジンー２′−オン４９０＃Ｉ＆’ｒ氷酢酸１３．７Ｍ及
び水５−３ｍＪ中で２０時１Ｉｌｉｌ￥渦で撹拌する。

氷／Ｘ上に江ぎ、水酸化カリウム（固体）で弱アルカリ
注に、−−ｇ　ｒｔ６　シ、濾取しかつ伐を頁ン唾化メ
チレン中に採る。荷ｌ幾浴１枚？中性仇浄及び−４尿漫
に４１７輸τてる。珪Ｆオｒルでヘキサン／アセトノン
用いてクロマトグラフィ匙坤し１こ１々で１１β−（４
−ジメチルアミノフェニル）−６フーメチルー４，９−
エストラジェン〔１７（β−１′　）−スピロ−５′〕
−オキサ・戸リジン−２′　、６−ジオン４ろＯ１靜が
羽状土成吻として得られる。

汐Ｊ２０ ６．３−エチレンジオキシ−１１β−（４−メトキシフ
ェニル、）−９−ニストレン［１７（β−１′　）−ス
ピロ−３′］Ｘキシラン−５α−オール２．８．９．Ｎ
−メチルウレタンＦ１．４　、！７及びカリウム−ｔ−
ブチラード０．７　、？からの混会物ンヘキサメチルリ
ン醪トリアミド２０　、ｎ！！中でアルイン下に１６０
°Ｃで４時曲攪拌する。次いで、氷／水上に加えかつ分
：ｍＬｌこ油状生成物ン堪化メチレンで抽出する。有機
抽出物を水洗し、化１未させρ）つ盛発、鐘縮する。６
，６−エチレンジオキシ−５α−ヒドロキシ−１１β−
（４−メトキシフェニル）−６′−メチル−９−エスト
レン〔１７（β−１′　）−スピロ−５′〕オキサ１戸
リジンー２′−オン７１０Ｉψが［団体の泡状物として
単心する。

例２１ 例２０で得られ１こ泡状生成、勿６００１ｄ９ン例１９
の条件下に７０％−水注匪岐と反１．６させ、後処理し
かつ哨製１−る。１１β−（４−メトキシフェニル）−
３’−メチル−４，９−エストラジェン〔１７（β−１
′）−スピロ−５′〕−オキサゾリジン−２′　、６−
シオン２６０〜が１足形の固体として得られる。

例２２ ６．６−ニチレンジオキシー１１β−（４−メトキシフ
ェニル）−９−ニストレン〔１７（β−１′　）−スピ
ロ−６′〕オキシラン−５α−オール１０．５　ｙにｐ
−トルエンスルホン所！−：０５　、Ｆ及び液体メチル
アミン６５ｍ１’；ｌ加えかつ扇４−・襲イギ　シ弘中
で　１６　・与１１刀ン出浴Ｔ晶朋　ｉ　　６　ｏ−ｃ
に１１口４ｆる。ぐ音云ＩＩ　Ｉ、かつ、を失！醪円商
・ａを［月いた？子、過剰のメチルアミンン蒸発させか
つ残渣ン濾過器上に４）１こらず。水洗して中性にし、
粗製生成物ン酢酸エステル中にとり、ｍ取しかつその′
トー１の１７４に濃昂した濾牧にヘキサンを加える。

６．６−ニチレンゾオキシー１１β−（４−メトキシフ
ェニル）−１７α−メチルアミノメチ）シー９−二スト
ノン−５α、１７β−ジオール６８８ｙか；、巽定形物
１ｆとして生じ、これントリエチルアミン５Ｑｍｌ中に
浴かす。５−Ｃで堪化チオニル３　”Ｉｌ　’ｌ蘭加し
、３００間攪拌しかつ反応混合−勿ビ氷／水中に加える
。酢威エステルで抽出し、水洸しかつ傭〆４（ナトリウ
ム上で乾燥させる。

このようにして得られに租特生成物７！’７０％−ｍ　
’ｔ、ｌ　４　Ｄ　ｍｅ　中テ３　’４　：ｉ４１６０
−０　テ４Ｖ拌し、次イテｔｌ；ｌｌ　１９に記成した
ように後処理する。１１β−（４−メトキシフェニル）
　　３　’　−メチル−３−オキソ−４，９−エストラ
ジェン〔１７（β−１′　）−スピロ−５’　　］［ｌ
、２．３］−オキサチア・戸リジンー２′−オキシＦｖ
（ジアステレオマー混合＋’ｌＪ　）　９１ＪＪ　Ｏｒ
ｎ９か屯状生戎物として得られる。

第１頁の続き ３３１００　　　　　　　　　７０４３−４　Ｃ４１１
００７０４３−４Ｃ ４３１００７０４３−４Ｃ ６３１００７０４３−４Ｃ 優先権主張　＠１９８３年２月１８日■西ドイツ（ＤＥ
）■Ｐ　３３０６１２４．６ ・［株］）発　明　者　ゲルハルト・ザウアードイツ連
邦共和国ベルリン２８ケ 一二ッヒスバッハー・ツァイレ ４７アー 沈発　明　者　ルドルフ・ヴイーヒエルトドイツ連邦共
和国ベルリン３７ペ ツオヴアー・シュトラーセ８ア ０発　明　者　へルムート・ホーツマイスタードイツ連
邦共和国ベルリン２８ヴ アイスリンゲンシュトラーセ４ ０発　明　者　ラルフ・ロープ ドイツ連邦共和国ベルリン４５シ ュヴアートローヴシュトラーセ ０発　明　者　クラウス・アネン ドイツ連邦共和国ベルリン２０ゼ ーゲフエルダー・シュトラーセ ９４ ０発　明　者　ヘンリー・ラウレント ドイツ連邦共和国ベルリン２８グ ラムベラカー・ヴエーク２１ ０発　明　者　シイビレ・バイアー ドイツ連邦共和国ベルリン３１ウ ーラントシュトラーセ１２１ ０発　明　者　ヴオルフガング・ロゼルトドイツ連邦共
和国ベルリン３０ラ ンズフーター・シュトラーセ２２ ０発　　明　者　ヴアルター・エルガードイツ連邦共和
国ベルリン３３シ ョルレーマー・アレー１２べ− ”！２’ｙｌ　　”１１　　ｉ　　フイウイット・ヘン
ターンンドイツ連邦共和国ベルリン２８ヤ ーンシュトラーセ１９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式に か又はＲ１，及びＲ１１＋ｉＮ　ｙ含めて５員又は６員
   のへテロ環を表わし、その際環中にＮ以外に匹に１個の
   へテロ原子Ｎ、０又はＳが含有されていてよい）又は相
   応するＮ−オキシド、＝ｓＲ１１１（Ｒ１１ｌはメチル
   、エチル又はフェニルを表わス）又は−ＯＲ”　（ＲＩ
   Ｖはメチル、エチル、プロピル、メトキシメチル、アリ
   ル又はβ−ジメチルアミノエチルビ表わす）を表わし、
   Ｒ２は水素原子、メチル基又はエチル基を表わし、かつ 乞表わ踵その際波線＾ハハ・は、置換基がαＧ′ｉはβ
   位に存在することｔｅｓわし、かつヲ表ワシ、カッＲ■
   、Ｒｖｉ、ＲＶｌｉ　＆　ヒＲＶＩｊ　＆’！　ソｎぞ
   れ炭素原子１〜４個のアルキルヲ表わす〕の１１β′−
   了り−ルーエストラジェン。 ２．３−［１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−
   １７β−ヒ１０キシ−６−オキンー４．９（１０）−エ
   ストラジェン−１７α−イル〕−プロピオン酸−ラクト
   ン及び−プロピオン酸−カリウム塩である特許請求の範
   囲第１坦記載の化付物。 ３．１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β
   −ヒドロキシ−１７α−（６−ヒドロキシプロピル）−
   ４，９（１０）−エストラジェン′−６−オンである特
   許請求の範囲第１Ｊ月記載の化合物。 ４．３−（１１β−［ｌ４−（２−ジメチルアミンエト
   キシ）−フェニル］−１７β−ヒドロキシ−１８−メチ
   ル−６−オキソ−４，９（１０）−エストラジェン−１
   ７α−イル）−デロビオン酸ラクトン及び−プロピオン
   酸−カリウム塩である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ５、１１β−［４−（２−ジメチルアミンエトキシ）−
   フェニル］−’１７β−ヒドロキシ＝１７α−（６−ヒ
   ドロキシプロピル）−１８＝メチル−４，９（１０）−
   エストラジェン−６−オンである特ＶｆＦ請求の範囲み
   １珀記４ｉの化合物０ ６．３−（１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−メトキ
   シフェニル）−６−オキソ−４，９（１０）−エストラ
   ジェン−１７α−イル〕−プロピオン１ｆ−ラクトン及
   び−プロピオン酸−す）　ＩＪウム塩である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ７．１７β−ヒドロキシ−１７憤−（３−ヒドロキシプ
   ロピル）−１１β−（４−”メトキシフェニル）−４，
   ９（１０）−エストラジェン−６−オンである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ８．１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β
   −ヒドロキシ−１７α−（６−ヒドロキシプロピル）−
   １６β−メチル−４，９（１０）−エストラジェン−６
   −オンである特許請求の範四男１泪記載の化合物。 ９１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−
   ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ１０ロビル）−
   １８−メチル−４，９（１０）−エストラジェン−６−
   オンである＃粁悄求の卵囲萬１項記載の化合物。 １０．１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７
   β−ヒドロキシ−１７α−（６−ヒ１０キシプロピル）
   −Ｄ−ホモ−４、９（１０）−エストラジェン−６−オ
   ンである特許請求の範囲第１項記・或の化合物。 １１．１１β−［４−（２，５−ジメチルビロール−１
   −イル）−フェニル〕−１７β−ヒげロキシ−１７α−
   （６−ヒドロキシプロピル）−４，９（１０）−エスト
   ラジェン−６−オンである特許請求の範囲第１誹自６己
   載の化合物。 １２．１７β−ヒドロキシ−１７α−（６−ヒドロキシ
   プロピル）−１１β−（４−ビペリジノフェニル）−４
   ，９（１０）−エストラジェン−６−オンである！？＃
   許請求の範囲第１〕目に己絨の化合ＶＩＪ　。 １６、１７β−ヒ１０キシ−１７α−（ヒドロキシプロ
   ピル）−１ｔβ−（４−（どロリシン＝１−イル）−フ
   ェニル〕−４，９（１０）−エストラジェン−６−オン
   である特ｆｆ６青求の範囲ｇ１項記載の化合物。 １４．１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−６−
   オキソ−４，９−エストラジエン〔１７（β−１′　）
   −スピロ−５’　　〕（１，２）−オキサチオラン−２
   ′−オキシドである時、ｆｆ　、ｌ：＃求の範囲第１珀
   妃載の化合物。 １５．１１β−（ａ−メトキシフェニル）−６−オキソ
   −４，９−エストラジェン［１７（β−１′）−スどロ
   ー；５’　〕［〕１．２］−オキサチオランー２′オキ
   シげである特許請求の範囲第１項記・或の化合物。 １６．１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−６′
   −メチル−４，９−エストラジェン〔１７（β−１′　
   ）−スピロ−５′〕−オキサ・戸リジンー２′、６−ジ
   オンである特許請求の範囲夙１珀Ｍ［１５’成の化合物
   。 １Ｚ　１１β−（４−メトキシフェニル）−６′−メチ
   ル−４，９−エストラジェン〔１７（β−１′　）・ス
   ピロ−５′　〕−万キサ・戸リジン−２′　、３−ジオ
   ンである待ｆｆ請求の題囲似１川記城の化合物。 １８．１１β−（４−メトキシフェニル）−６′−メチ
   ル−６−オキノー４．９−エストラジエン〔１７（β−
   １′　）−スピロ−５′〕［１’　、　２　、３　］−
   オキサチア・戸リジンー２′−オキシドで冶るヱ酢許請
   求の俤囲第１項記載の化合物。 １９　一般式１： 炭素原子１〜４１固？有するアルギルを表わすか又はＲ
   １及びＲＩＩばＮ乞ざめて５員又は６員のへテロ環乞表
   わし−１その一！Ａ環甲にＮ以外に史に１購のへテロ原
   子Ｎ、Ｏ又はＳが貧有されていてよい）又）工柑応する
   Ｎ−オキシに、−ＢＲｍ　（Ｂ＋ｎはメチル、エチル又
   Ｑ束フェニルン表わす）又に一〇ＲＩＶ　（ＲＩＶ　を
   士メチル、エチル、プロピル、メトキシメチル、アリル
   又はβ−ジメチルアミノエチルン崇υす）を表わし、Ｒ
   ２は尿素原子、メチル梨又はエチルｊＡン表わし、かつ 馨表わし、その・求波線ｖへ（・文、１直喚基かα又は
   β位に存在することｙ！ｌ’衣わし−かっケ表わす）。 ０　　　　　　　　　　　　　　　０ を表わし、かつＲν、Ｒｖｌ、Ｈｖｌｌ　＆びＲＶＩＩ
   Ｉはそｎぞれ炭素原子１〜４個のアルギルン表わす〕の
   １１β−アリール−エストラジェン？製造する方法にお
   いて、 （Ｍはに、Ｎａ父’；’Ｌ　Ｌｉ　ン表わす）馨表わす
   化合物ン製造１−るに当り、一般式■：○Ｈ ｃ式中Ｒ１戊ひＲ２はＭ虻のものケ表わし、Ｚはエチレ
   ン基又ば２．２−ジメチルプロピレン基乞表わしかつガ
   は前記のＸと同じものン？表わし、その１・、染Ｒは水
   素原子又、は容易に悦、補０Ｊ−１申７よ基馨表わす〕
   の化合勿乞憧酸又（・ｉ酸イオン交・集体と温度Ｏ〜１
   ００　”０で反応させ、かつ二局会によりこのようにし
   て得られた一般式ｌの１７α−（６−ヒげロキシデロビ
   ル）−化合物を公知方法で１７α−プロピオン酸ラクト
   ンにポ化しかつ場会によりラクトン環乞アルカリで開環
   して相応する１７α−プロピオン藏−アルカリ塩に変１
   奥するか、又は化合物χ反遣するに当り、一般式〇〔式
   中では前記のＸと同じものを表わすか、ただしＹロフラ
   ン甲のｔ−ブチルメチルスルホキシド及びアルキルリチ
   ウムで、その後４酸で、次いでＮ−クロル−父−ｉｆ　
   Ｎ−ブロムスクシンイミドで処理するか、−又は １ す化会？／Ｊ乞製造するに当り、一般式Ｉ〔式中では前
   記のＸと同じものを表わすが、１こだし在テアルキルア
   ミンと、そのＣ’ｔｋ３基の存在で炭Ｉｉジアルキルエ
   ステルと、次いで稀酸と反応させるか父（・ま一般式Ｕ
   の化合′−吻ゲヘキサメチルリン濯トリアミド中のＮ−
   アルキルウレタン及びカリウム−１−ブチラードと反応
   させ、その後４虚と反応させるか、父は ↑ 化合′４／／／Ｊケ製造するに肖り、一般式■〔式中Ｘ
   ′は前記のＸと同じものχ表わすが、１こだしＹアルキ
   ルアミンで処理し、その後でトリエチルアミン中の塩化
   チオニルで、次いで稀酸で処理することン特徴とする１
   １β−アリール−エストラジェンの襄法。 ２０．一般式Ｉ： か又はＲ１及びＲｌｌはＮ馨含めて５員又は６員のへテ
   ロ環乞表わし、そり除環甲にＮ以外に更に１個のへテロ
   原子Ｎ、０又はＳが官有されていてよい）・又（・工相
   応するＮ−オキシｒ１−８ＲＩＩＩ　（ＲＩｌｌはメチ
   ル、エチル又はフェニル乞８ｂＹ　）　又＋−ｘ　−０
   ＲＩＶ　（ＲＩＶ＋ｚ　７！−ｙ−ル、エチル、プロピ
   ル、メトキシメチル、アリル又はβ−ジメチルアミノエ
   チルを表わす）を表わし、Ｒ２は水素原子、メチル店又
   （・まエチル基を表わし、かつ を表わし、その際波線Ｖいは、置換基がα又はβ位に存
   在すること乞表わし、かつ 表わす）。 ’（ｆｆ表ｂＬ、カッＲｖ、　ＢＶｉ　、　ＨＶＩＩ　
   ＆　ヒＨＶｉ＆ｊソｔ’Ｌぞれ緩素原子１〜４個のアル
   キルを表わす〕の１１β−アリール−エストラジェン馨
   ＠有スル抗デスタｒン及び抗ミネラロコルチコイド作用
   ？有する製薬的製剤。