JPS5946299A - １１β及び２位が置換されている新規な１９―ノルステロイド、それらの製造方法及びこれらを含有する組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、１１β及び場合によっては２位も１１′を換
されている新規な１９−ノルステロイド、それらの製造
方法、薬剤としての使用、これらを含有する組成物及び
得られる新規中間体に関する。

しかして、本発明は、次の一般式（ＩＩ〔ここで、１ｔ
　　は、１〜１８個の炭素原子及び場合により１個又は
それ以上のへテロ原子を含有−づ−る有機基（１１位の
炭素原子に＋４−に接する原子は炭素原子である）を表
わし、 Ｒ２は、１〜８個の炭素原子を含有する炭化水素糸なＶ
モわし、 Ｘは、１〆；　ｑｙｓされていてよく、そして場合によ
り不１１＋：Ｑ　ＩＩ＋　７．、有し得ろ石川又は六角
形のｕＪの残基を表わし、 ｂｊ　Ａ及び）３は、下記の構造式の一つを有する、１
１１ｊら ａ）Ａ、、メ及び１１は次式 （ここで、１イｌ及び１１１ｔは同−又は異なっていて
よく、そＪＬぞれ水素原仔、ニトリル基又は１〜４４１
ｔｊの炭メ≦Ｊｅｔ＋な有するアルギル基を表わし、た
だし）、（・１（１又は１（１′の少なくとも１個は水
素原子を表わさないものどｔ’　７）） の基４〆表わすか、 １））Ａ及びＢは次式 〔ここで、Ｉ’ｔ　ｘは水素原子又は−Ｑ　Ｒｅ基（１
（ｅは水素原子、１〜６個の炭素原子を含有するｆｉｆ
換されていてもよいアルキル基又はアシル基を表わす）
を表わす〕 の基を表わすか、 Ｃ）　　Ａ及びＢは次式 ｄ）　　Ａ及びＢは次式 １７、。

〔ここでｌＬａは次式 （ｌｔ’ａ及び几１１ｂはそれぞれ１〜４閲の炭素原子
を含有するアルキル基を表わすが、又はＨ，’ａとＩＬ
”ｂはこれらが結合している窒素原子と共に５又に’、
ｊ　６　Ｂ、ｌ　ｏ）　’ｆ＞ｌ素環（これはさらにヘ
テロ原子なヘーイイしてもよい）を形域する）４・べわ
すか、又はｌｔａはアシルオキシ基を表わし、／Ｉｋ　
Ｋｌ’ｌはｌｔａが＋；ｙ＋ｔｔｚ配置どＩ′にあり得
ろことを示す〕のノ、（を表わすか、 （ニ）八及びＢ（′：１次式 の）、Ｉ、を表わし、 ただ１２、Ａ及びＢが次式 の基４′表１）才とぎは１（１は少なくとも１貼の窒素
、りん又はけい−（Ｘ、原子な含有し、またＡ及びｒ（
が次式 の基を表わすときはＲ，は飽和の線状アルギル基を表わ
さない〕 の化合物並びに式ｔｎの化合′ｌ々１の１ツグ付加塩を
主題とする。

ここで、９．％　Ｒ、は、１〜１２個の炭素原子を有す
る線状又は分岐状のＰ、’＋！ｌ′１ｌＵｌ又は不飽和
のアルキル基を表わすことができる。それ（土、メチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル又Ｌｔ、ｔ〜ブチル、ｎ−ペンチル、ｒｌ−ヘキシル
、２−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、＋１
−ヘプチル、２−メチルアリル、２．２−ジメチルペン
チル、３１６−ジメチルヘプチル、６−メチル−６−エ
チルペンチル、ノニル、２．４−ジメチルヘプチル又は
ｎ−デシル基が好ましい。また、そればビニル、インプ
ロペニル、アリル、２−メチルアリル又はインブテニル
基であってもよい。

前記の基は１ｄ侯されていてもよい。口］能な置換基と
してはチオメチル又はチオエチルのよつなチオアルキル
基があげられる。また、１ｔ１は、ふっ素、塩素、臭素
若しくけよう素のような１個以−にのハロゲン原子、又
はジメチルアミノのようｔ「アミノｌｉ′ｉ　：ｉシ弓
（：で１１゛・川−′７！さねていてもよく、またＲ１
　はアリールスはフルオル・＼・ル基タ表わすこともで
きろ。それはフェニル又はベンジル基が好ましい。

これらのが香族基は、好ましくは１〜４個の炭素ｌｊ４
子を金白する１個以上のアルキル、へに好ましくｉ：ｉ
：　１〜４個の炭素原子を含有する１個以上のアルコギ
シノ１（、例−Ｘ−にメトキシ、エトキシ、グロビルオ
ギン、イソブチルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオ
キシ、ｔ−プチルオギシ基；アルケニルオキシｊｌ！：
　、’ＪｔｌＪえＶ、〕ビニルオキシ又はアリルオキシ
；１１（・・４痩十Ｃリハロゲン原子、灯ましくは塩素
又はふっ素；ヒドロギシ、トリンルオルメチル、１〜４
個の炭素原子を有するアルキルチオ基（スルホキシド又
はスルホンの形で醇化されていてもよい）、１９１Ｊ　
女−＆：ｊ：メチルチオ又はエチルチオ基より選＆：Ｉ
：れる１ｆｌ／＋１又は数１１６１の基でオルト、メタ
又はパラ位が１１−“挟さね、−（いてもよい。そして
、アリール又はフルオルギル基は、これらの各、１１１
１の基の組合せでｉ白′」罎さ牙していてもよい。汐Ｉ
Ｊえば６−フルオル−また、Ｒ，は、、１烏合によりＭ
ｉ＋記の各種の基でｆ＆Ｌ換されていてもよい複素環式
アリール基を表わすことができる。チェニル、フリノペ
インチェニル、イソフリル、チアゾリル、インチアゾリ
ル、オギサゾリル、インチアゾリル、チアジアゾリル、
ピリジニル又はピペリジニル基、そして当朶者に知られ
た複素環があげられる。

また、■（１　は、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル又はシクロヘキシルのようなシクロアルキ
ル基、シクロブテニル又はシクロプロペニルのようなシ
クロアルクニル基を表わすことができる。゛まだ、Ｒ，
は、アミン官能基（１〜８個の炭素原子を有する１又は
２個のアルキル基で置換されていてもよい）又は複索環
内に入ったアミン基（　ｆｔ＆索、窒素及び硫黄よりな
る群がら選ばれる別のへテロ原子を含有していてもよい
）、例えばモルホリノ又はピペリジニル基により置換さ
れたアリール核を含有する基も表わす。アリール基は好
土しくはフェニル基である。

アミン（置換）アルキル基、例えばジメチルアミンメチ
ル又はジメチルアミノエチル基、或いはアミノ（　ｌｉ
”？４Ｉ／↓）アセチルオキシシＪ．、例えばジメチル
アミノエチルオギシ基もアリール核の置換基として−う
えろことができろ。

けい）（τ原子をハーイ３する基、例えｋｌ’　）リメ
チルシリルフェニル占（：もあげら第１る。

窒素原子を沈１．１“する前記の各錘の）１は暇化され
ていてもよい。

一般に、基ｌ（１　かへテロ原子、好ましくは窒素’ｌ
　ｉ：ｌ’．　ｉｔ＋ｆｒ．品をａ−・（１する化合物
が好ましい。

、ｌｌｕｌｔ２ば、好ましくは１〜４個の炭素原子をａ
゛イ１４る線状又は分岐状の飽暑１１アルギル基、例え
ばメチル、エチル、プロピル又はブチル基を表わす。

さＥ：）に好ましくはＩｔ２はメチル又はエチル基を表
わし、特にり薗トしいのはメチル基である。

旬、下でｉｉｌ”述１゛るＸｖ）訂味としては、Ｘば、
好ましくは、ｔｒｙ侯されていてもよい五角形の堀の残
基を衣わす。

１（１及びＨ．ｌｌは、前１＋己したアルキル基から選
ぶことができる。

Ｒｅがカｈ′換アルギル基を表わすときは、それはジメ
チルアミノ、ジエチルアミノ又はメチルエチルアミノの
ようなシアルギルアミノ基で置換さねたアルキル基であ
るのが好ましい。

ミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノのようなジ
アルキルアミノ基を表わ丁ことができ：５。

また、それはピロリジノ、ピペリジノ又はモルホリノ基
な表わすことができる。

また、Ｉｔａは、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ
及び類似の高級の基のｊ：うなアルカイルオギシ基を表
わすことができる。また、ｌｔａはベンゾイルオキシ基
のようなアリールカルホニルオギシ基を衣わすことがで
きる。

本発明は、当然に、式（１１の塩形成性化合物の酸付加
塩、例えは、塩酸、臭化水素酸、硝酸、Ｉｙｌ敵、りん
１賀、＝酸、き？！ｉ夕、〕゛ロロビオン、安，け香ｒ
賀、マレイン酸、フマル酸、とはくを友、？１！石を契
、くえん凸シ、しゆ５ｆｉＬ　グリオギシルｌ唆、アス
パラキン「Ｗｓ　）タン又はエタンスルホンｒ′を夕の
ようなアルカンスルポンＩ賃、ベンゼン又はｐ−）ルエ
ンスルホン酸の、Ｊ二うス「アリールスルホン６ｅ及び
了り−ルカルボン酸で形成された塩類に及ぶ。

′］ダに、本発明は、Ｘが次式 〔ここで、Ｉ（２は先に示したものと同じ意味を有し、 １６−１７位１１髪の点線は二重結合の存在の可能性を
示し、 Ｙは次式 （ここで＋１は１又は２０赦を表わし、ｔｃ５は水素原
子、１〜８個の炭素原子を含有するアルキル基、２−８
個の炭素原子を含イ１゛するアルケニル若しくはアルキ
ニル基、６〜１４個の炭素原子を含有するアリール基又
は７〜１５個の炭素原子を含有するアラールキル基を表
わし、Ｒ６は、ｌ（５と同−又は異なっていてよく、セ
してｌ（５について示した意味の一つをとることができ
、またヒドロキシル基をも表わすことができる） の基を表わし、 １１３及びｌ（４は同−又は異なっていてよく、それぞ
れ 水素原子か、 ０１（−Ｏａ　Ｉ　ｋ　４若しくはＱ　−ＣＱ　−ａｌ
ｋ５（ａｌｋ４及びａ　１　ｋ　ｓ　は１〜８個の炭素
原子を含有するアルキル基又は７〜１５個の炭素原子を
含有するアラールキル基を表わす）よりなる！ＬＣから
ａＳ　Ｖ、＋：れる基か、 ２〜８個の炭素原子を含有するアルケニル若しくはアル
キニル基か、 １ −　　Ｃ−ＣｌＩ２０Ｈ基か、 −（：０ＣＩ１２０ＣＱ　ａｌｋ６基（ａｌｋ６は１〜
８個の炭素／＋；１子を含有するｆｔ’＋’　ＩＡされ
ていてもよいアルギル基又は７〜１５−ｉｌ・１１の炭
素原７を含有するアラールキル基、ｉを表わす）か、 Ｃ０−Ｃ０２ＩＩ　　ノ古か、 ＣＯ−ＣＯ−ａ　ｌ　ｌ＜　７　ｋ’＝　’（ａ　ｌ　
ｋ　７は１〜８個の炭素原子ろ・富−有するアルキル基
を表わす）か、１ −ｃ＝０す、１−：か、 Ｎ　ＩＩ　ａｌｋａ ＝（−シーＱ　　Ｊｕ−、（ａｌｋａ　　は１〜８１’
１６１の炭系原子を才有するアルギル基又は７〜１５個
の炭素原子をへ′イイするアラールキル基を表わす）か
、又は−Ｃ二重、＾（ を表わし、或いは １ｔ３とバ４は一１ｆ＋；に”１９「つで次式％式％ （ここでＺｌ　は水素原子、１〜８個の炭素原子全含有
するアルキル基又はアシル基を表わし、Ｚ２は１〜８個
の炭素原子を含有するアルギル基を表わす） の基を形成し、或いは Ｒ３とｌ（４は一緒になって次式 の基を形成する〕 を持つ環の残塾を表わす前記した式（１１の化合物を主
題とする。

１ｔ５又はｌｔ６がアルキル基を表わすとぎは、それは
メチル又はエチル基が好ましい。１（５又は＋ｔ６がア
ルケニル基を表わすときは、それはビニル、インプロペ
ニル又はアリル基であるのが好ましい。

ｌ（５父はＲ６がアルキニル基を表わ１−ときは、それ
はエチニル又はプロピニル基で）、るのが好ましい。

Ｈ，５又は１ｔ６がアリール又はアラールキル基を表わ
すときは、それはフェニル又はベンジル基であるのが好
ましい。

Ｉｔ、又はＩ（４がｎａｌｋ４又はＱ　ＣＯａ　Ｉ　ｋ
　ｓ基を表わすときは、ａ　Ｉ　ｋ　、及びａ　ｌ　ｌ
＜　ｓは好ましくはメチル、エチル、■−プロピル、ブ
チル、ペンチル、ヘキシルｙ−はベンジル基を表わす。

■′Ｌ３又けＲ４がアルケニル基を表わすときけ、それ
はビニル、イングロベニル、アリル又は２−メチルアリ
ル基であるのがｌ：ｆ　′：Ｐ、Ｌ、い。Ｉｔ３又は１
（，４がアルキニル基を表わすとぎは、それ（オーＣ：
＝　ＣＩ（又は−Ｃ二Ｃ−ａ　ＩＪ（９基（ａｌｋｐ　
　は好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
／Ｌ／、イソプロペニル、ブチル、ベンジル又（２、ｌ
−ＩＪ　フルオルメチル基を表わす）であるのが好まし
い。

；］　Ｉ　ｋ　６、ａｌｋ、＆びａ　ｌ　ｋ　ａは、ｆ
ｔｆマしくば、；＋　Ｉ　Ｉｃ　４には３１　ｋ　ｓ　
　の好ましい竹味の一つを表わす。

特に好ましい化合物は、■（，３及び１′Ｌ４基が異な
るもの（Ｉｔ、及びに４がそれぞれ水素原子を表わすＩ
賜金を除く）である。

（ここで、Ｚｌ　は水素原子、１〜８個の炭素原子を含
有するアルキル基又は２〜８個の炭素原子を含有するア
シル基、例えばアセチルオキシ又はベンゾイル基を表わ
し、Ｚ２　は１〜８個の炭素原子を含有するアルキル基
、例えワ１゛メチル基を表わす）の基があげられる。特
に、次式 ％式％ 特に本発明は、１）環か不飽和を有せぜ、１（５及びＩ
（６がそれぞれ水素原子を表わし、ｎが１である前記の
式ｆＩｌの化合物を主題とする。

さらに詳しくいえｋｔ’、本発明の主題は、■−が０１
１１　＆：Ｆ　ＯＣＯＸ」Ｉ　ＩＣｓ　４’＝をνくわ
し、１１４カ多くとも４個の炭＃ｇ　７３に子を含有す
るアルケニル又はアルキニル塙を表わし、ａ　ｌ　ｋ　
ｓ　　は先にｆｔｆ　！ｉｉｌ！　シたものと同じｘ；
ｒ味なイ１゛するｉ’ｉｔｌ記の式ｆＩｌの化合物にあ
る。

式＋Ｉ＋の化合物のうちでも、Ｒ１が１〜１８個の炭素
Ｊｇ（子を含有し目つ少なくとも１個の窒素原子を含有
する炭化水累基を表わす化合物があげられる。

こＪｌ、らの化合物の中でも、Ｒ，が１〜８個の炭寮原
子を含有し、そして１変索、窒素及び硫黄より１、ｃる
！１１．から；１４　ｌ＋′、１’れる１個又は数個の
へテロ原子（そのうちの少１．’ｃ　くとも１イ＋ｖ＋
は窒素原子である）を有する第一、第二若しくは第三ア
ルキル基、又は少１．’１−くとも１個の％、；、、　
、％原子な＆゛有する複累興でｔｊＬ侯された第一、第
二イタしくは第三アルキル基な表わ１−化合物が“勾に
あげられる。

つ′ルキル基どは、好ましくはブチル、エチル、　゛ｎ
−グロビル、イングロビル、ブチル、イソブチ＃、ｉ−
ブチル、ペンナル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基が考えら
れる。

少なくとも１個の窒素原子を含有する＋Ｓｉ　；＋’；
環としては、２−１６−若しくは４−ピリジル、チアゾ
リル又はピペリジニル基なあげることができる。

本発明の化合物としては、１（１が少なくとも１個の窒
素原子を含有し、１〜Ｂ　（ＩＪの炭素原子を含有する
アルキル基でｔ＃、：＋’　Ｊｌ＋されていてもよい複
素環式基を表わす化合物もあげることができる。枚索壊
式基は好ましくは前述したもので手、る。θｆましいア
ルキルＭ：はメチル、エチル又はプロピル基である。

本発明の好ましい化合物としては、１（１が次式（ここ
で、１＜、７及びｌ（８はそれぞれ１〜８個の炭素原子
を含有するアルキル基或いは１〜８個の炭素原子を含有
し、そして酸素、窒素、硫黄及びけい素よりなるｔｊト
から選ばれる１　、ｌｌ／ｉｌ又はそれ以上のへテロ原
子（そのうちの少なくとも１１１＾１は室索原子である
）を含有する、又は少なくとも１　（１１Ｉ＋１の官製
１１ｉｔ子をイーｊ−ｒる複素ｊ・７でｆｆＸｔ４す（
された第一、陀二若しくは第三アルキル基を表わす） のＪ＋Ｌ７１・持つアリール又はアラールキル基を表わ
す１市’ｉ１己の弘”（Ｔｌの化合Ｉｉ勿をあげること
ができる。

アルギル、了り−ル、アラールキル又は復製環式、ｌ、
ｔ、は好ましくは前述（−だものである。

特に、本発明け、１ｔ　　が２−１６−若しくは４一ピ
リジル基、次式 を表わす式（Ｔ）の化合物を主題とする。

本発明の化合物の他の好ましい種類は、１（、がチェニ
ル基、フリル基、６〜６個の炭素原子ケ有するシクロア
ルキル基又はフェニル基（これはヒドロキシ、ハロゲン
、トリフルオルメチル、アルキル、アルコキシ、アルギ
ルチオ基（スルホキシド又はスルホンの形で酸化さ」］
、ていてもよい）よりなる群から選けれる１個以上の基
で置（央さｈていてもよい）を表わし、そして素人及び
１３が次式の基を表わさないものとする式（１１の化合
物よりなる。好ましい置」シ１基は前述の列ネタから途
ばれる。

Ｉｔｌ　の好′ましい意味のうち−Ｃも、特に、塩素、
ぶつ系、メチルチオ、メチルスルホニル、メトキシ、ヒ
ドロキシ及びアリルオキシ基よりなる群から選ばれる基
で１１４％されたンエニル基かあし丁られる。

好土しい化合物の中でも、素人及びＢが次式（ここで、
１り１〕☆０川ｔ　Ｉ＋は、１で１とＲ”が同一であっ
てそＪ　ｔ　（’　ｈメチルｙけニトリル基を表わすか
、又は−万が水素原子を表わしそして他方がメチル若１
、＜はニトリルン贋・を表わすようなものである）のノ
、仁る・表わす前ｊｉｉｐのコニ（：ＤＩの化合物並び
にＴＭ　Ａ及び１３が次式 （ここでＨ，ａはモルホ１１〕基又はアセチルオキシノ
、Ｌ　イビ　表わ一号−） の基を衣わす式（１）の化合脅ｌがあげられる。

ホ）ｌ１７１明に従う好ましい化合物としては、もちろ
ん入’：　１ｒｕｉ圀に記Ｉｌル、の化合ｌレフ、ν１
１ち、２．２−ジノチル−１７β−ヒドロキシ−１１β
−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−（１−プ
ロピニル）エストラ−ａ、　ｑ　−ジエン−３−オン、 ２．２−ジシアノ−１１β−（４−ジメチルアミノフェ
ニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−７’ロビ
ニル）ニス）　ラ−４，９−ジエン−６−オン、 ２α−メチル−１１β−（４−ジメチル−ｒミノフェニ
ル）−１７β−ヒドロキシ−１７ａ−（１−プロピニル
）エストラ−４，９−ジエン−６−オン、 ２β−メチル−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル
）−１７β−ヒドロキン−ｉ　ｙ　ａ　−（ｉ−フロビ
ニル）エストラ−４，ｑ　−ジエン−６−オン、 ２−シアノ−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）
−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プロビニル）エ
ストラ−４，９−ジエン−３−オン、１１β−（４−ジ
メチルアミノフェニル）−１７α−（１−プロピニル）
エストラ−１，３，５（１０）−）ジエン−６，１フー
ジオール、１７β−アセトキシ−１１β−（４−ジメチ
ルアミノフェニル）−ｉ７α−（１−プロピニル）エス
トラ−１，３，５（１０）　−）ジエン−６−オール　
、 １１／／−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−メｌ
　キシ−１７α−（１−フロビニル）エストラ−１，ｓ
、　５　（１ｏ　）　−トリエン−１７−オール、１７
β−アセトキシ−１１β−（４−ジメチルアミノフェニ
ル）−３−メトキシ−１７α−（１−プロピニル）ニス
Ｉ・ラー１．３．５　（１ｏ　）　−１−ジエン、 １７β−ヒドロキシ−１１β−（３−メトキシフェニル
）−１７α−（１−プロピニル）エストラ−５（１０）
−エン−６−オン、 ＩＣ−１７β−ヒドロキシ−１１β−（３−メトキシフ
ェニル）−１７α−（１−プロペニル）エストラ−５（
１０）−エン−３−オン、１７β＝ヒドロキシ−１１β
−（４−ジメチルアミノフェール）−１７α−（１−プ
ロピニル）エストラ−５（１０）−エン−６−オン、２
、−［（アセチルオギシ）メチレン］−１１β−（４−
ジメチルアミノフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７
α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３
−オン、 １１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−ヒ
ドロキシ−２−（４−モルホリニルメチレン）−１７α
−（１−７’ロビニル）エストラ−４，９−ジエン−３
−オン、 １１β−（４−ジメチルアミノフェニル）＝１７α−（
１−プロピニル）インオキサゾロ〔４゜５−ｂ〕エスト
ラ−４，９−ジエン−１７−オール、１１β−〔４−（
２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕エストラ−１
，３，５（１［）　）　−トリエン−５，１７β−ジオ
ール、 １１β−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニ
ル〕エストラ−１，３，５（１ｏ　）　−）ジエン−１
７β−オール、 ６−（２−ジメチルアミノ）エトキシ−１１β−フェニ
ルエストラ−１，３，５（１ｏ）−）ジエン−１７β−
オール、及びこれらの塩類 をあげることがでとる。

土だ、本づに明は、前記の一般式（Ｔｌの化合物の破片
１法を主；・１．（１とし２、これは、ａ）次式、（［
Ａ） （ココテ、１（１、ｆｉ　２及ヒＸ　’ｔ’、Ｆ、　先
ＶＣｔｔｌｉｔｌ、Ｉｒ、　Ｌ　タもノド同シｔ′・味
を有し、Ｈ’　　：）ｆｉ　ｒＪ　Ｉ＋”　１＆ｔ、１
（１１及ヒ１（ｌ′１がイ゛牙１ぞれアル・＼−ル基を
表わすか又はその一方がｚｋ　；：（ｓ　Ｉ皇子を表わ
し他方がアルキル）１１−を表わずが、すにいはＩＣ１
１べｔＹ叫ｔ１１１がそれぞれニトリル基を表ゎすがｙ
はその一方がアルギル基を表わし他方がニトリルノに４
・表わすようなものである）の化合’ｌ？ｖを製７，１
．．．−、Ｉイ、ため（で、次式（［Ｉ）（ここで、Ｉ
（１、Ｉ（２及びＸ＆ｉ、先に記載したものと同じ倉味
を有する） の化合物にまず必要ならに゛官ｈヒ基の保玲＾１１を作
用させ、次いで％塩基及び（又は）ハロゲン化アルキル
又はシアン化ｌ・シルな作用させ、或いに１士ずハロゲ
ン化アルキルを作用さ・Ｉ）′、次いでシアン比トシル
を作用さぜ、心安ならｋ１次いで保、、（基を脱Ｎ：１
’ｅ、　’；≦ぜるか、 ｂ）　　ｉｌ＋　　次式（１，） （ここで１（１、Ｈ，２及びＸは先に記１′ア１２だも
のと同じ：Ｉデ味を有する） の化合物に相当′１−る次式（ｒ、、）の化合物を’Ｉ
”Ｊ　ｆ：’ｊするために、前記の式曲の化合物しＣ：
・ンｔ　７ｒ　ｒ、１１を作用させて次式（［、）（こ
こでｌｔｌ、１り、及びＸは前記とｌｉｉじ１Ｙ味を有
する） の化合物をイ１′＃、これにＬＷ７芳香欣化剤止剤用さ
せるか、又は １））（２）次式（口′ｌ２） （ここで、１（１，１（２、Ｉｔｅ及びＸは前ｉ妃と＋
＝じ憤゛ｆｔｉ＜　／Ｉ−ｒｊ’−４’る） の化４；・’ｔ；Ｊ　ｋｃ相肖する式（１［（）の化合
物を′Ｊｌ造するために、前記の式（１１）の化合物に
芳香族化剤を作用させ、次いでげん化６１１を作用さ→
ｔ、必すならは次いでアルキル化又は環化剤を作用させ
るか、Ｃ）次式（１ｃ） （ここで、ＩＬｌ、１ζ２及びＸは前Ｈ「ｉと同じ意味
を有１−る） の化合物を製造するために、前記の式（ＩＩ）の化合物
に還元剤を作用させるか、 ｄ）次代（■１）） （ここで、Ｒ１，１ｔ２、Ｘ及び１１．ａ　は前記と同
じ意味２俳する） の化合物を製造するために、ｒｊｆＪ記の式（］ＩＩの
化合物にホルミル化剤を作用させて次式（１■）の化合
ｌ？、）をＩＩＪ、これにアシル化剤を反応させるかｙ
（を次式 （ここでＩｆ’ａ及びＩ（ｌｌ：＋け先に記載したもの
と同じ〕゛、１味な有する） υ）アミンを反応させるか、 Ｃ）次ｊｔ：　（ｔ、、；） （ここで、１（４、ｌ（２及びＸ　＋’、Ｌ　％に記載
したものと同じ怠＋ｔｉ＜な、１ドｒる） の化合ｑ〉グをり：ｊコ青するた・−ノ）に、：’ｌ！
Ｉ　ｉｌ’、：の式（ｔｒｉ　）の化合！ｌ；ｊＪ　ｈ
こヒドロキシルアミンを作ｊｔｌさせるか、ｆ）次式（
ｒ　＋Ａ） ■Ｌつ （ここで、ｌｔｆ　は水素原子にはアルキル基を表わし
、Ｒ１、ｌ（２及びＸは先に記＞ｋＶ、したものと回じ
λヒ味を有する） の化合物を製迅するために、前記の式（■１．Ｊ）の化
合物に」焦基を作用さ→ｒて、Ｉｔｆが水；；ζ原子を
表わす式（ｒ’、＜）の化合物を得、所望ならｔｘｔ、
そのようにして得ら才また化合物に強塩基とノ・ロゲン
化アルキルを作用させて、ＩＬｆがアルキル基を表わす
式（ｒ’Ａ）の化合物を看にるごとを％似とする。

式（１１）の化合物が例えば用いたハロゲン化アルキル
と反応し得る１１ｊ？’１以上の官ｎに基を含有すると
ぎは、官能基は文献で知られた保護基によって１愛先的
に保、４される。

これは、置換基 が例えｔｒｒ″１７β位にヒドロキシル基を含有するＩ
、１１合が１１゛１にそうである。しかして、式（Ｉｎ
の化合物にジヒドロピランを作用させてイ（トられるデ
トラヒドロビラニル基による保護を用いるのが好ましい
。

用いろのが好ましい強塩基は、カリウムｔ−ブチラード
のようなアルカリアルコラードであって、１、い。また
、ナトリウムアミド又はカリウムアミド（その易で形成
、させてもよい）のようなアルカリ金騙アミドも用いる
ことができる。

用いられろハロゲン化アルキルは好ましくはよう化メチ
ルのようなよう化物である。

一般的にいえ娃：、少１．ｃくとも２当鍬の強坦暴が用
いら１＋、合してノえ応か一、ｆ、ｉ　！４ｊ１１のよ
うイヒアルキルの存在下に用いられるときには２位のｇ
ｅ…−ジアルキル化が達成される。

１１（Ｌ方、約１当：ン七の塩基が用いられるとぎには
モノｆルキル化が行わ）しる。

一般には、α異性体とβ異性体の混合物が得られるが、
これはクロマトグラフィーのような通常の技術により分
１ｉｆｉ［することができる。

２位への２個のニトリル基の付加はシアン化トシルによ
り行われる。シアン化トシルの製造はＣｈｅｍ、　Ｃｏ
ｍ、　４４０（１９６８）　　に、そしてその使用けＴ
ｃｔｒａｈｅｄｒｏｎ　ｄｅｔｔｅｒｓ　陶５０．５［
］１１（１９８１）に記載されている。ｆずハロゲン化
アルキル、次いでシアン化トシルの付加により、１＜′
、又（オ（（Ｉｔ１のいずれかがアルキル基を表わし他
方が二）　ＩＪル基を表わす化合物を得るには前の栄件
下で行われる。

ブロックされた官能基の引１ルの除去は標準的方法によ
り行われる。例えば、テトラヒドロピラニルに対しては
酸加水分解を用いろことができる。

塩１２が好ましくは用いられる。

式（Ｉｔ、）の化合９′りの製造に用いられる菟“元へ
〇は、好ましくは、メタノール又はエタノールのような
アルカノール中で用いられる水素化はう素ナトリウムの
ようなアルカリはう水素化物である。

１ｔ（ｒ１３＋）の化合物の製造に用いられる芳香族化
イｉｌｌ　（：ｒ　、好］トシ＜け、塩ｉ’ｔシ若しく
は礫酸のような有イ１戸°１ヶ、又は五ＥＩＡ化りん、
三臭化りん若しくはオギシ塩化りんのような・！ｌ　？
ｌｌ、又は蕪欠酢醇若しくはトリフルオル 式（ｔｎ２）の化合物の製造に好んで用いられる芳否族
止剤は、ハロゲン化アシル、例えば央化アセナル又は熱
水酢酸又はこれらの化合Ｉ吻の混合Ｉ吻である。

用いられるけん化削げ、好ましくは水酸化ナトリウム又
はカリウム、ナトリウムアミド、カリウムｔ−ブチラー
ド又はエチレンジアミン中のりチウムアセチリドのよう
ｌ〔アルカリ塩基である。反応は、好まし５（はメタノ
ール又はエタノールのような低級アルコール中で行わね
る。

用い，うメ゛トご作により及び例えｔＪ冒１’７．　４
５８基が反応（７−１２′ば１１；・基、例え＆；Ｉ　
１　７ｔ位にヒドロキシル基を含む場合には、この′ビ
能基の部分アセチル化を行うことができろ。かくして、
Ｆｆｆ期の１７β−〇Ｈ生成物の他に、１７β−ＯＡＣ
生成物が一定しない割合で得らねる。

これらの１７−ＯＨ及び１７　−　ＯＡＣ生成物は、ク
ロマトグラフィーのようなシＩＩ常の方法により分ｌＩ
＋１１することができる。

市だ、Ｘが１７位にケトン基を含有する五角形の堀の残
基を衣わイ°式（１１）の出発化合物６・用いることも
でき、これは例えは水系化＆−１う素ナトリウム　ーの
作用により歯元される。

アルキル化は、所望ならＩｒ’　ｓ　ｙＨ１常の方法に
より行われる。好ましくはよう化アルキルのようなハロ
ゲン化アルキル又はｋｊｉ　ｊｉ’！アルキルであるア
ルキル化剤が用いられる。好ましくは硫酸メチルが用い
られろ。

また、アシル化も３ＩｊＩ常の方法により行われる。

奸才しくはハロゲン化アシルが用いられる。

式＋Ｉｌｌの化合物を式（１ｃ）の化合物に変換するの
に用いられる碓元剤は、好ましくは液体アンモニア中の
アルカ”　４：　ｌ＜である。如才しくけリチウムシバ
用いられるが、ナトリウムも考ｊ：、ｔＪできる。

Ｊ旧い不＋　４７１．、；、のＦ：１゛に応じて分子の
仙の位ｆｔ＆での変化も行うことができる。これは、例
えば、１ｕ換御１す 、６ｉ　７’　ｌ：Ｉ　ビー／ｌ／　Ｊ、（：：　（７
，’）　、Ｊ二５な１７α（、ンにアセチレン件五１；
１梢合を含む」烏合でに１石。２原子の、矢のアルカリ
金）−徒が用いられろとさには６−ケドー△４，９（１
０）から６−ケドーΔ５（１０）へのンセ元は実ｔａｊ
、ｈ　；ｊＬ≦しく的でｔ）りる。

１１’ｊ　Ｊｉｆｆ　Ｉ’；ｉ−のＱ　７ビ削が用いら
オｌるならけ、アセチレン官能Ａ’：、−かｌ〕１１−
ｉ団Ｓ−オレフィン′呂゛１」Ｌ基への付元が同時に希
ＩＪν、でき、１＜り妙ｐ：Ｊｊ　１７　（ｔ　−（１
−プロピニル）　ｒ’４３　’６ｊ　１７α−（１−フ
ロベニル）　基ＶＣ僻５−ｅ１−Ｙ）ことかでと之）。

イ饗らハ人−二−）０）ｒ］Ｓ−白１１りＪの分＃ｉ１
［は、クロマトグラフィーのＪ二つな：”Ａ　”ｔ’−
四方法により行うことができイ；）。

式（Ｈ）の化合物から式（Ｕ＋　）の化合物へのホルミ
ル化は、文ｆＢｋで知らねた条件下で行われろ。

操作は、水素化ナトリウムのような強ｊ蕩基の存在下で
行われ、そしてぎ酸エステル、好ましくはき゛酸エチル
のようなぎ？アルギルが用いラレル。

また、式（＋０　）の化合物σ）アシル化は通常の条件
で行われろ。好ましくは塩化アセナルのようなハロゲン
化アシル又は無水物が用いら」する。

操作は、好ましくは、ピリジンのようなハロゲン化水素
酸受容体の存在下に行われろ。

で、好ましくは加熱することによって行われる。

式（：０　）の化合物に対−「るヒドロギシルアミン（
好ましくは塩酸１９．＞　（／、）ような塩の形で）の
作用は、好ましくはｔ−ブタノールのようナアルコール
中で還流温度で行われる。

式（−）の化合物から式（１’Ａ　）の化合短への加水
分１１１（は、水酸化す）　ＩＪウム又は水酸化カリウ
ムのような塩基により好ましくはメタノール中で行」ノ
Ｊ］イ）。・Ｉ゛り・すＪ！／「らシ１：、ｉｆが水素
Ｊ（：（子を表→）す式（ｒ’Ａ）の化イｊ−物のアル
キル化は、前述の条件下で行１）オ′１ろ。

さらにｐｒｉ’：　Ｌ　くし〕１、庫゛品明の主ｊｌ’
ｊｌは、ｔｈ′換基１オ。

〔ここで、Ｉｔ　　はメチル；１．’：：　’ｓ：　ｌ
ｒｌ＜わ１２、Ｉｔ３は−ＯＨＫ　ｆ：ｔ−（’）　Ｃ
ａＩ　１％　、ｐ　ノ、”：：　（旧に９　Ｎ−、１〜
４　個の炭素原子を１ ｆ４ずろアルギルノ、１、るで表わす）を表ノ９し、１
（４は２〜４１ｉ７ｊｌの炭右原子４′有−４−ろアル
ケニル又はアルギニルノ、−一を・表わす］ ｖ）、ｌ１１．、を４くわし、１（が−０ＡＩｋ１ｏ＊
ｒ’、（Ａ’　ｋ　１ｎば１〜４　ｉ＋ａｌの炭素原−
（うご自−ずろアルキル基である）又１ｉｐｄの炭素原
子を有するアルキル基である）を表わす式（ＩＩ）の化
合物より出発してＭｆＪ　、−ｊ：　シた製造方法を実
施することを特徴とする式（Ｔｌの化合物の製造法にあ
る。

式ｆＴ）の化合物並びにそれらのＶ　’ｔｂ♂１容でき
る酸付加塩は、；ｒ理学的観１点から’？ｌＦに自］益
である。これらは、特に、下記する試験結采により示さ
れるように顕著な抗グルココルチコイドを古代を持って
いる。

ホルモンケ容器に対する化合物のイ升究から、９゛（体
ホルモン４；）４又は抗黄体ホルモン６）ζ清＋’ｌ：
　、アンドロゲン什又は１月アンドロゲン凍ｌ占１４１
，６′立証することが可ｎヒとなる。

したがって、式（１）の化合物並びにそれらの製薬上計
容できる賀・伺加ｊ、ｊ、＜は、主にグルココルチコイ
ドのｔｉｌ１作用を防ぐために桑ｒ（’Ｉと［２て用い
４）ことがでキル。それらは、またグルココルチコイド
の公租Ｍ・′）多により引き２叫さ」１ろ１ｊＪＲ畳、
弱、に、一般には老化、詳しくは高血圧症、アゾローム
（’：ｉ：Ｊｌｈ　ｄ・１（硬化１１Ｅ１骨多孔征、４
Ｊｊ４　ｋ　Ｎ、肥ｉ’）−４’Ｊ’ｊＬ並びに’＋ｔ
’＋　Ｊｆｆｉ仰１ｕ１］幼リｉ及び不眠ＪＪＥの冶ｊ
Ｖケ可１ｊ［にする。

また、１′７ＩＣパ［体月・ルモン４〉１・作用を持っ
た式（１１の化合！’、、２／Ｉ並γチに製、’゛ｊ、
Ｉｇｊ、１ｇト１メ１−芥１セ付加塩は１．１ｊヤ妊〜
［又けＶ！４！　Ｉｆ、’ｉル’ｊ　ｊ＃　’ｔ１の製
〕告に用いることができる。

したがって、こ第１らの化合物は、女性、そしてｆｆｌ
”ｚ的ｐｃはＴ晶面・ｌ：ｊノ′ｌ勿の１（１１に、Ｉ
？げる月経周１υ］を開始さＩＵろのに用いることがで
きる。

これらの化合物は、プロゲステロンが３ｉｊ太な生浬学
的役：　（ｌｌｉる・果している＋！＋陣）ｌ、即ち、
生理側％１の６１体１（１１に、胚子の７１β１床時に
及び妊娠中に投与さね。

イ）。本発明に（ｔ　ウ；’ｉｉ′妊法は、式ｍの化合
物の少なくとも１神を１〜５日間、好ましくは生３ｊｄ
サイクルの終りに女性に投与−［ることからなる。しか
して、こｈらの化合物は好ましくは経口又は経膣的にＩ
す゛りされるが、非かｆ［１的に用いることができる。

−また、化合′１ｖＪげζ＋Ｊ、内）匠にで用いること
ができる。

土た、抗黄体ホルモン４＞Ｎ作用を持つ式ｉｌ＋の化合
物は、ホルモン篩簀に対して用いることができ、さらに
ホルーｔ：ンＩＪ″□〈存４コ４．のル１１勅の冶（ニ
スに・角益である。

下車体の分１必Ｑｐ７＋に対する作用の故に化合物は閉
ｘ＊　ｈ＋１中に使用可能となる。

また、これらの化合物は、動物、Ｉｆ、’、Ａに牛や羊
の繁殖の際の発（＃　１（Ｊｌの周１（Ｊ（化に用いる
ことができる。

また、本発明の化合物は、犬又は猫のようノエ家庭動物
の受精を調節する（りに用いることができる。

また、式（Ｔｌのある才巾の化合物並びにそれらの和薬
、ヒ許容できろ−＋ｉ加塙け、黄体ホルモン１４１８１
ノ１用も示し、したがってｙｐ月峰、月ｆ’ｌ’ｆ’　
、％％常（＋Ｉ　ｉ　ｓｍｃｎｏｒｒｌ＋ｎｅ；Ｉ）及
び黄体欠除の治療に用いることができろ。

式ｆｌ）の化合物並びにそわ、らの製林ト許宕できるＰ
４付Ｉｎｎ　ｓＭで、あって抗アンドロゲン性を有する
ものは、前立腺の肥大及び靜１、男性ホルモン過多症（
ｈｙｐｃｒａｎｄｒｏｇｃｎｉａ　）、貧血、粗毛症及
び（ｍｍの治療に用いることができる。また、それらは
雄の僻妊に用いろことができる。

また、式（Ｉｌのある神の化合物並びにそれらのＸ！・
部上＃Ｆ　答できろ配付加塩はエストロゲン（求作用も
有１−る。

しかして、それらは、特に卵胞減少’ｉｉＩ’、　（１
＋ｙｐｏ−ｆｏｌ目ｃｕｌｉｎｉａ　）　　と結びつい
た障害、ｆ／１えに無力２、ｒ、月経、’／い：ケ、反
’ｒ’＞１　：）ｌ！　Ｉｉ？ｉ、月経前ＪｔＪ＋　障
害の治療並びに閉力１′の治も・１（に用いることがで
きる。

さら番ζ、式ｍのあるイ・ｎの化合ＩＩ々Ｊ並びにそれ
らのマン、４ミート１γ′１−容できろ１イχ付１１ｉ
ｌ　ＹｎＡは、抗エストロゲン補作ｊ１１もイフする６
、それらは乳醒ｌ及びその転移の治ム；（にも用いろこ
とかできイ）。

したがって、ニーＩ：発［す］（・言、式（Ｔ）の製＞
ｉ上、許容できろ化合吻、即ち、使用か一１ｉｋで非毒
性でル）イ）化合物並びにそれらのツウニ１６」−ａ′
］谷できるｊ）り付方］１ｊ、篭の桑Ａ’１と［７ての
仙用付主’Ｉｉｉとする。

４゛ｔに、４こ・１・、ｌｙｉ　Ｌ“４１、下記の化合
物の坊剤としての１・Ｊ′用”ｃ：　：１’Ｅ　；辿と
−１−ろ。

２．２−ジメチ＃−１７β−ヒドロキシ−１１β−（４
−ジメチルアミノフェニル）−１７α−（１−）゛ロビ
ール）エストラ−４，９−ジエン−３−オン、 ２．２−ジシアノ−１１β−（４−ジメチルアミ／フェ
ニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プロピニ
ル）エストラ−４，９−ジエン−６−オン、 ２α−メチル−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル
）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−フロビニル）
エストラ−４，ｑ　−ジエン−３−オン、 ２β−メチル−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル
）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プロピニル）
エストラ−４，９−ジエン−６−オン、 ２−ンアノー１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）
−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−フロビニル）エ
ストラ−４，９−ジエン−３−オン、−１１β−（４−
ジメチルアミノフエニ／Ｉ／）−１７（１−（１−プロ
ピニル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−ろ
、１７−ジオール、１７β−アセトキシ−１１β−（４
−ジメチルアミノフェニル）−１７α−（１−ｊロピニ
ル）エストラ−１，３，５（１０）　−１−ジエン−３
−オール、 １１１１−（４−ジメチルアミノフェニル）−６−メド
キーｙ−１７α−（１−フロビニル）エストラー１．３
．５（１ｏ　）　−トリエン−１７−オール、１７Ｉ−
アセトキシ−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）
−６−メドギシー１７α−（１−プロピニル）エストラ
−１，３，５（１ｏ　）　−トリエン、 １７β−ヒドロキシ−１１β−（３−メトキシフェニル
）−１７α−（１−７”コピニル）エストラ−５（１Ｏ
）−エン−３−オン、 Ｅ−１７β−ヒドロキシ−１１β−（３−メトキシフェ
ニル）−１７α−（１−７’ロペニル）エストラ−５（
１０）−エン−３−オン、１７β−ヒドロキシ−１１β
−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７ｆｆ−（１−
７’ロビニル）エストラ−５（１０）−エン−３−オン
、２−［（アセナルオギシ）メチレン〕−１１β−（４
−ジメチルアミノフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１
７α−（１−）ｌコピニル）エストラ−４，９−ジエン
−３−オン、 １１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７／Ｊ−
ヒドロキシ−２−（４−モルホリニルメチレン）−１７
α−Ｃ１−−ｊロピニル）エストラ−４，９−ジエン−
３−オン、 １１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−（
１−プロピニル）イソオキサゾロ〔４゜５−ｂ〕エスト
ラ−４，９−ジエン−１７−オール、１１β−（４−（
２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕エストラ−１
，３，５（Ｉ　ｎ　）　−ｌ−ジエン−３，１７β−ジ
オール、 １１β−［：４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェ
ニル〕エストラ−１，３，５（１［１’）−トリエン−
１７β−オール、 ３−（２−ジメナルアミノ）エトキシ−１１β−フエニ
ルエストラ−１，３，５（Ｉ　ｎ　）　−トリエン−１
７β−オール、及びこれらの塩力１゜有効％、Ｈｊは、
治療する疾病及び投与方法により変わる。例えは゛、そ
れは杼口投与で成人の場合１目当り１０Ｒ１ｙ〜１ｙで
あろう。

前Ｈ１シした式（１）の坑規化脅物並びにそれらの塩ガ
ｊは、それらの少なくとも１　’ｊ＋ＩＩを活性成分ど
して含有するＤ’Ｊ　’３Ｍ　ＩＪ’を酸物を製造する
のに用いろことがでさろ。

′、Ａ”−ｍ　ノ（ヒ倉物８ｒびしｒそ才１らのＥ　８
．ｆｉは、消化器、非ド［１ｙ、は局名１日−３路で用
いられろ。それらは、無＋１４この又は７□Ｊ＋衣短削
、カプセル、顆粒、水薬、膣用坐ζ、科、注射用１　ｉ
’、１合？ｉｌｌ　、・：うく骨、クリーム、ゲルの形
で（ｌ剤でき、こＡ１らは通常の方法により製造さ士１
ろ。

后（ｊｉ・１］ν分は、これらのＪＰソ薬絹成１すに一
般に１由用されろ神助ｒｉｌｌ、例えＶｊタルク、アラ
ビアゴム、ラクトース、でん粉、ステアリン版マグネシ
ウム、ココアバター、Ｉｌ（性又は非水性ビヒクル、Ｊ
すｒ物又は（ン（１′吻・田源のＩＩＩ肋′ｉｙＪ’ｔ
４」、パラフィン訪零体、グリコール、！ｈ・ね１の湿
掲、分散若しくは乳化側及び（１２は）保存剤中に配合
することかでざる。

したがって、イ・発り］け、ｌ！ｉｌ　ｊｉ己の式ｆｉ
ｌの少なくと’ｔ＋　１４１又はそ寸′Ｉ「）の争゛付
１ｊ［］堪の少なくとも１（・ｉＩをｆ古４１成分どし
゛（貨イ１￥ろ’Ｋ）　”ＪＳ　）Ｊ１成寂ｊを主題と
する。

１だ、斗、づＣ；明Ｇ′１−１’ｆｉ（ｊ、ｌｊ、な工
朶用（に合笠Ｊとしての、４１Ｉ−に前ｍｌの式（１）
の化合ｈｌの轄」盾に・２−県な中間体としての次の一
敗ｉｃ　（ｌｌｉ　） （ここでｒｔｌ、１（２及びＸは先に記ｉ１．．ｔ；　
したものと同じ意味を有する） の化合物を主題とする。

本発明の方法の開始時に用いられる式（■１）の化合物
は次のように製造することができる。

式（１−ｔｌ）２ＣｕＬｉ　、　Ｈ，八４ｇＨａｌ又は
Ｒ＋　Ｌ　＋の化合物を次式（Ａ、） （ここでＩ（は、ケタール、チオケタール、オキシム又
はメチルオキシムの形でブロックされたケトン基を表わ
す） の化合物に作用させて次式（Ｂ） ０■ の化合物を祷、これｆｃ作妙さねた官能基を遊離化でま
ろ脱水ｉ’ｉｌｌ　４□作用させて式（１１）の化合物
が得ら、ｈる。

脱水剤としては、スルポン化ポリスチレン樹脂が好まし
くは選ばハろが、塩酸又は硫酸のような左１４・止醒も
用いられる。

式（Ａ）の化合物Ｏ゛よ、次式 １（。

の化合物に触媒の存在下での過１・α化水素のようなｒ
＋シｒヒバ１］又はイイ（浅過ｒ；ρの作用により製造
することかでさる。

下記の夫ｊ灰の部では式（１１＞の化合物から出発する
化合物の製造例を示す。

本発明を例示する下記の実施例の（ｌｊ２に、以下に示
す化合物は本発明に関して得ることができる化合物であ
る。

イ＋ｌｌ：２．２−ジノチル−１７β−ヒドロキシ−３
−オン ｔ　ｏ　７５９の１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−
ジメチルアミノフェニル）−１７α−（１−グロビニル
）エストラ−４，９−ジエン−５−オンをＩＱｅＣのテ
トラヒドロフランに＃＋解し、２ｃｃの６．４−ジヒド
ロ−２１１−ピラン、次いで５７０ｈ（）のｐ−）ルエ
ンスルホン酸をυＩＩえ、全体を周囲？７ｒ′ＡＩ’Ｊ
：で１時間かぎませる。１ｃｃのトリエチルアミンケ加
え、自１ｒ）ジエチルで希釈し、Ｉ＊　ｅｌ：炭酸ナト
リウム飽’Ｆｌｉ　イ合液−（モ洗い、’ｉ’Ｅ燥し、
減圧下に蒸留乾固したｒｌ　、２　（／のＭ生）ｐいく
・ンをｄ・ｒ色油秋物として得た。

−１７β−［（２１１，ｓ−テトラヒドロピラニル）オ
キシ〕ニス）・シー４，９−ジエンー３−オン」二記工
程Ａで得た粗生成物を１５ｃｅの無水テトラヒドロフラ
ンに溶％’ｒし、その溶液を約−６０℃ＩｔＣ冷却する
。次いで３　ｃ、ｃのカリウムｔ−ブフラートの２Ｍテ
トラヒドロフラン浴液と０．３８　ＣＣのよう化メチル
をテトラヒドロフランに溶解してろ（’Ｃに調節した溶
液とを交互にＩ　ＣＣづつ５〜６分間でかぎませながら
加える。この混ｆｊ−物を浴液の添ｌｌ１１後５分間か
ぎまぜ、次いでｊ　Ｃｃのトリエチルアミンを加え、周
囲温度に戻した後、蒸１７／乾固して生成物を得た。

■程Ｃ：２．２−ジメチルー１７β−ヒドロキン−１−
月）−一一（−叉二−乏−イーカビビーγ−よ−イー不
−千−＝−ビリーニー（〕α−（１ニゲロビーノビ−し
刑ろ上−才二−へ、−別二？−千−イ６−オン 工程Ｉ３で得た生成物を１（ｌｅｅのメタノールに溶解
し、２．５　ｃｃの５Ｎ卦Ｉ酸を加える。この混合物を
周囲温度で１５分間放Ｉｆ　’Ｌ、、次いで水で希釈し
、メタノールを減圧下に追出す。２．５　ｃｃの繰アン
モニアを加え、生じた沈ＩＩ（ｋを分ｍｆ１．　Ｌ、７
に洗し、次℃・で哨へ（！エチルに（））溶ｊ肝ず６０
次℃・−にθ）溶１夜を１吃・ｊ・Ｖ！Ｌ、蒸ｈ１乾固
する。

イ８＃られた生ｈＩ／Ｑり＋（１，ＦＭ／）をシリカで
クロマトグラソイ−（？？４１ｊｌｌ　／ＩＶ　：ベン
ゼンー酎を裂エチル９／１）同ろことによりｈ７製する
。９９０〃りθつ所則り）４’ｊ品生ルシ、′拗を１（
４、ヘゾタンに浴５ｆ、イし、分離し、洗い、→「＞・
＋・・イ：し、９８０１１夕の１．！ｌ製された生成物
をイ：ｌ　′１′：。

１’ｔｌｌ　１’　−＝−１７，ｆｌ〜１７２℃。

下記のように実１＋ｆｌｉすることによってｔｅｌ！生
成物をイ；Ｉ−７こ。回−：１ニーの拭Ｊｉ；ｌを−に
昆４生成１１勿に１）１１え、−路（２，Ｂ／）に塩化
メチレンに溶解し、沢過する。

ｌＩ液を蒸乍）１の固し、次いで１０ｃｃのイソブロビ
ルコーーデルにｉｆ、７７ｊｉｉ’、　、′１ヤＳ・」
’し、冷去（ｊする。かきまぜて結晶化を開始さ・）ト
、混合′ｌ′ｙＪを約＋５℃に放１１イする。次いで（
３ｔられた結晶を分目１シシ、洗い、乾注し、１，８８
ご）の）すｒ　ｔｉｌｌ　’Ｉ成酸物得た。〜Ｉｋ’＝
１７１°Ｃ０１α１．．　−十ｉ　ｓ　’５．５°±３
５°（Ｃ−１φ、クロロホノトム）分’＋’Ｃ’５１”
ｓｑへ（）２ 計Ｑ、’　：　Ｃ飴８１．５６　　Ｈ％８５９Ｎ％６０
６実測：　　ａｌ、１８．８　　　３．２例１の開始時
に用いた１７β−ヒドロキシ＝１１β−（４−ジメチル
アミノフェニル）−１７α−（１−プロピニル）エスト
ラ−４，ｑ　−ジエン−６−オンは、ヨーロツノ：）ｈ
許出ＩＩ！！′ｌεｉ！、　５７１１５号で↓（す造さ
れたつ １）芳香族化 ２ｇの１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ジメチルア
ミノフェニル）−１７α−（１−）゛コピニル）エスト
ラ−４，９−ジエン−６−剖−ンを２０ｃｃの乾燥塩化
メチレンに溶解してなる浴液に窒素杯囲気下で＋５°Ｇ
で２　ｃｃの９８％無水船酸と１　ｃｃの臭化アセチル
を１滴づつ尋人し、周囲温度′で１１１’、ｒｌｉｔｌ
かｌ　＋１１−ろ。１ｏｏｃｃの７’＋ｌ性炭酸ナトリ
ウム俗酵をＩＪｌｌえ、５０分間かきま−「、デカンテ
ーション（−１ニ品化メチレンで抽出し、乾・即し、乾
固させたイン、２６５ｇの生成物を得た。

２）けんｆ１′。

十記牛Ｉシνシ（勿（２，６５ｇ）を２５ｃｃのメタノ
ールに磐１’ｉｉ　シ、１．７」回部）０°で５゛イ索
下に２．６　ｃｃの水酸化すトリウム浴液をｌｎ１え、
全体を４５分間かきまぜ、次いで１４ｃｃの２Ｎｉ蕩晒
によりｉＹ、２４’ｌ；化し、アンモニアでアルカリ性
となす。ｈｇ化メチレンで抽出し、水／７１〕Ｌ、、１
：・ン、固し、テ、１２川下に乾固させることに１つ”
’（２，３９の生成′；グ１を得、これをシリカでクロ
マトグラフィー１７、塩化メチレン−ｉ！ｒ＋＝　酸エ
チル８／２混合′吻で市ト、ｉ）する。

約４３０　ｉ、＋７の１７β−アセトギシー１１β−（
４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−（１−プロビ
ニル）エストラ−１，３，ｓ　（１ｏ　）　−トリエン
−６−シール（Ｒｆ二０５８）及び８００　ＩＪｌｌ７
の１１１ｊ−（ジメチルアミノフェニル）−１７α−（
１−ノロビニル）エストラ−１，３，ｓ　（ｉ　ｏ　）
−トリエン−３，１フージオール（Ｒｆ　＝０．３６）
を得た。

１７β−アセトギシ生成ＴシＩ（４３［１１）Ｉｇ）を
次のように精製した。これを４ｃＯの塩化メチレンにヒ
・、（流溶解し、ｌ：Ｉ過し、次いで４　ｃｃのインプ
ロピルエーテルを１１１１える。この混合物４′小實：
ｌ’ｊｉにり、Ｌ祿１シ２、冷却し、分ｘ：ｒａ　Ｌ　
、インプロピルエーテルで洗い、６０℃でν（空軸１Ｎ
コする。３７３　ｍｙの生成！吻をイＩＩだ。

ＭＰ＝２５６°ｃ。

〔α］Ｄ＝−１９４，５°±３゜ 分析：　（へＩ”３７ＮＯ３ ン１十算　二　０％７　Ｂ、９５　　　．０％７．９１
　　　　　Ｎ係２９７実（、ｉｌｌ　：　　　７８．７
　　　７．９　　　３．０６．１７−ジオール生成物は
次のように精製した。

二つの類似の製造から１（Ｉた８１　Ｑ　ｔｒｉソを１
２ＣＣの塩化メチレンに７ｉ！流下に溶解し、次いで１
２ｃｃのインプロピルエーテルを加えイ）。この混合物
を５ＣＣまで？ｌｎ　Ａイ６し、冷却し、分離し、冷イ
ソプロピルエーテルで洗い、乾・朦する。７７０　：ｕ
ノの生成物を得ブこ。

ヘＩＰ二２４６℃、〔α〕ｌ）　””−１８８，５°±
２５０父−υ７；　　　（：２．ｒ＋５．ＮＯ２計５１
＝Ｃ％８１．　［１８＋−１％８２１Ｎ％３２６′Ｊｌ
側：　　５ｔ１８．２　　　３．１５ｇの５５５φ）１
＜木化ナトリウム油中懸濁液を５０ｃｃのジエチルオキ
シドで３回洗い、上痘液をト１すて、（″に、シ・で＋
　Ｄ　ＯｃｃＯ）　（＜’ｉ　ｔ＃ベンゼンと５Ｉの１
７β−とドロギシ−１１４−（４−ジメチルアミノフェ
ニル）−１７α−（１−プロピニル）エストラ−４，９
−ジエン−３−オンをＩＪＩＩえる。次に、９．４（尤
のき’　［ｉジエチルを（Ｉ：’：下する。

この混合′１クツをｂｌｌ、１：ｊｌＪむＴ＾ｊ艮で２
０時間がきまぜ、２００ＣＣの水に注き゛、５０ｃｃの
ジエチルオキシドで６回洗い、５０ＣＣの水で２１０１
　’ｊ寸＋１＋１１ｔ’ｌ　−４−６゜（イ磯相を除去
し、−緒にした水性相を７　Ｄ　ＣＣの１％酸を加えて
ｐ　Ｈ３，２とする。− 次いで４０ｃｃの炭酸水素す）　＋）ラム飽イ１１浴液
を加えてｐ　Ｈを塩基（つ１に戻す。

１００（・Ｃのジエチルオキシドで、次いで５０　ｃｃ
のジエチルオキシドで６回抽出１２、次いで５０ｃｃの
塩化す）　ＩＪウム）に和浴蔽で洗い、幹冒ツ！し、減
月二下に軒、固した後、５．２　Ｊ’の′１１１生成物
をイ）Ｉたが、これは合成にそのまま用いろ。

４６０　ｔｔＱの工程Ａで得た生ｈ’ｉ　！ｔイガを２
（）（二〇のｌ：交ヅ！茨クロロポルムに１を解してな
る浴液に＋５℃で０２ＣＣのピリジン、次いで０．１６
　ＣＣＯ壌化アセチルを加える。この混合物を水浴中で
１時間数１＋’ｌ　Ｌ／、次いで１０Ｃｅの炭収水累す
）　ＩＪウム水浴液を加え、全体を５分間かぎま・υ′
、デカンテーションし、水／、ｖニジ、ｌ、’！に°史
’Ｑ、＋　ｌ−１次いで減圧下に乾固する。

５１０ＩＩ＋７の和牛Ｊｈ物をイ；ｔ、これをＩＱＣＣ
の塩化メチレンＶＬＣ１ｊｒｊｉｖ、（才イ１゜５　Ｑ
　ｒｉｌｌ／の活性炭を加え、ｔ−４）ｊ、；ｊ　１．
、、＋：’！ｊ固させた社、４９０ノ！夕の生成物を得
、と上１を石油ニーデル中ですり砕き、石油エーテルで
、次いテイソブロビル」−一テル（２ｘｓｃｃ）で洗つ
。

混合物ろ・５０℃でｐｆ、空転・ピｐし、３８０　ＩＬ
Ｌ’／の所期生ＪＪｖ物をイ（ｔた。

〔αＦ、、　＝＋　１８２０ｘｉ二３０（ｃ＝１φ、ク
ロロホルム） 分−哲−：　　　Ｃ，ｌｉ、Ｎ０４ ＋ｉｌ’　３’）　　：　”メ”＞７６．９２　　　　
Ｉｆ　飴７．４６　　　　Ｎ　−イ〉２８′メＳ　測　
：　　・　　　７７．０　　　　　　　　　　　７．６
　　　　　　　　　　　２．６／ １ｚｌ　４　：　１　’１β−（４−ジメチルアミノフ
ェニル）−−−ｌノ！ニー杆−±゛−ｇ−ｇ−ヤー１．
イニー？−フ爪二％　／ｌｚ　７ｊ；　’）巳イー１、
０６５　ｇの１７β−ヒト′ａキシー２−ヒドロキンメ
チレン−１１／Ｊ−（４−ジメチルアミノフエ＝＃）　
−１７α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエ
ン−３−オン（例３のエト″＋ｉ　Ａにおけるように得
た）を１０ＣＣのメタノールに浴チ、イし”（７’：Ｃ
る浴液に０．２４　ｃｃのモルポリンをＩ、＋ｕえ、５
５°Ｃに１時間加熱し、次いで減圧下に５０’（、に乾
固させる。

ｔ２５ｐＯ）泊１生戚′（勿をイｌ＃、こねをアールミ
ナでクロマトグラフィーする（　ｔ（４ｆ’ｉｌ［？（
Ｖ、　：シクロヘギザンーアセトンートリエチルアミン
（７０／３０／１）。

Ｈ，ｆ　　：＝　ｏ、　４゜１．０６　ｇの４Ｊｌ！生
Ｊ１ν物を１！トた。

〔α１１）　””　＋２６５　’±４．５’（Ｃ＝０．
７係、クロロホルム） −３−オン ０、８２　ｃｃのシクロヘキシルインプ口ビルアミン４
・５ＣＣのテトラヒドロフランに浴り了してなるｍ液１
．−５　Ｃ（Ｈの１．６１’〜１ブチルリチウムへ、キ
サン溶液と５（、Ｃのテ！・ラヒドロフランとの混合′
南中に−７（〕℃でアルゴン’＋’ｉ’、　１ＩＩｌ　
＞を下にゆっくりと導入する。

この混合物４′１０分間Ｊシ応せしめ、次いで２．２．
９の１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）＝１７α
−（１−プロピニル）−１７β−［Ｃ２ＩｔＳ−テトラ
ヒドロピラニル）オギシ〕エストラ−４，９−ジエン−
６−オン（例１の工（）′Ａに一しけるよ’ｉ　Ｉ’＋
Ｉ　してイ；ｊプこ）をＢ　ｃｃの久ｌＩ（：水テトラ
ヒ；ごロフランにｆｒ￥　ｊｌｌ・（シ、てな［ろ’ｈ
”ｒ　／夜を２序人ず４ン。これケ−７０℃で１０分間
反応−ぜしめ、次いで０．５　ＣＣのよう化メチルを加
えた後に一７０°Ｃで６０分間放ｆｅ？し、次いで局回
部１（１にｚｘ−ｉ−８１（Ｃのトリエチルアミンを加
え、全体に′’ｔＮ’ｌ’　ｆＶｊエチルで花釈し、・
ｋ洗する。

ｌｉｔ／’　ｊ’７ｊし２、浴外を（へ介させた？＋、
２．５．９の１７β位がノ゛トシヒド１１ビシニル卑−
で１イし１疏された７Ｉミ成′１勿をイ）ｔた。

この生ノ戊′１λゲタ２５　ｅｅのメタノールに浴？Ｊ
・トする。

４　ｅｅｔｌｌ　５　Ｑ頭塩酸をＩｊｌｌえ、その混合
′吻を周囲温度で２時間放置し、次いで水で希釈し、１
１に化メチレンで抽出する。水洗し、乾燥し、角−磯相
な減圧下に蒸発させた後、２０４ｇの所期生成物を２−
メチルエピマーの混合物として得た。

得られた混合物をエーテル−石油エーテル（２／３）混
合物を用いて６００ｇのシリカでクロマトグラフィーす
る。

６０　ＯｒＬｔ９の２β−異性体と３４５０！９の２α
−異イ′１体（そして約２８　Ｑ　ｎｔりの混合！吻）
を分ＦｒｔＬ　Ｌだ。

１１ｇ（１，）２β−異性体を塩化メチレンーイソグコ
ピルエーデル混合物ｌより１’）　結晶し、１．０４．
９の生成物を得た。Ｉ＼４Ｐ＝２１１℃。

７０３　ｕｒｑの２α−異性体を同じ塩化メチレン−イ
ソプロピルエーテル混合物よりｔ１１結晶し、６１４・
アミノの精製された生成物を得た。ｊ〜４　Ｐ　＝　２
０５°Ｃ０ル性：　　’　Ｃ６０１−１，Ｔ勅２ 計：’ｊ、１−：　Ｃ％８１．２２　０％８４０　Ｎ％
６１５実イ則　： ２α：　　　　８１．２　　　　　　　　８．５　　　
　　　　　３．２２β：　　　　ａｏ、ａ　　　　　　
　　　８．６３．２ｆり１１７ｓ：１７β−ヒドロキシ
−１１β−（６−メト２０　（：ｃのテトラヒドロンラ
ン、５　ＣＣのｔ−ブタノール及び４１７ｙの１１β−
（３−メトキシフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７
α−（１−ン°コピニル）ニス１−　ラ−４，９−シコ
ニン−６−オンンｆ″−５５℃の１１１０　ｃｅｏ）液
イ４．アンモニアに加える。

この溶液に小片状に切った１７０１１Ｌ！７のリチウム
を加え、−５５’Ｃで２時間イ受に５０ｃｅのｊノ１に
化アンモニウムノ１（浴？′伐をゆっくりと導入する。

周囲温度に戻１−１酢帥エチルで抽出し、Ｊム水で洗い
、乾燥し、す・２、固３．１＜た（盆、４３ｙのＩＭ（
ｌｌｉ’７　状物ｙｔ　ｆａ　、これを４３０　ｒｎｖ
のシリカゲルでクロマトグラフィーし、シクロヘキーナ
ンーｔｋ１”　Ｌ汐エチル混台′（勿（７／３）でｆ１
’ｉ　ｉ〜ｆする。

６８θｌノの１７α−（１−プロペニル）　生１＆　Ａ
ｈ（旧＝　０．２７　）及び２．６５　、ゾの１７α−
（１−プロビニル）生成′吻（１ｔｆ　＝０２５）をイ
！ｌた。

物ｊｌＪｊ定数 １７α−（１−グロペニイー＞−、ｘ７り酌瑯−〔α〕
Ｄ−モ１０．５０±１°（ｃ＝１．２％、クロロポルム
） 分析”　　０２　Ｂ”’３６０３ 計１４　：　　Ｃ％　７９．９６　１１　％　８．６３
実測：　　　　７９．　ａ　　　　　ｓ、　９１　７　
α　−（−−二−ブー０−−ｔ；−＝−、ｕ５−＞−刃
Ｅ、　ｊ３９．　！ｊ６＋−〔でと３Ｊ〕＝−６００±
１５０（Ｃ−１φ、クロロホルム） り口１１−：Ｃ２８１１６４０６ 計算＝　０％８０５４８φ８．１９ 実イ則　：　　　　　　　　ｅ　　Ｏ，４８３９’ｌｌ
　６のシ１」始時に用いた１１β−（３−メトキシフェ
ニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−フロビニ
ル）エストラ−４，９−ジエン−６−オンは、次のよう
に弱１ン告した。

ａ）３．３−エチレンジオキシ−１１７／−（メチル珂
ギノフェニル）−１７α−（１−プロピニル）ニス］・
シー９−エン−５α、１フβ−ジメール３３、８　ｃｃ
の臭化６−メチルオギシフエニルマグ不シウムの０．８
　Ｍテトラビトロフラン溶液ト２８５！ｈ夕の１品化第
−′７４・、１との混合物を鱈“４素下（／Ｃ−２０℃
で１５分間かき・１・ｌ辷る１、１５分？シに３．３　
ｇのろ、３−エチレンジ寸ギシー５α、１０α−エボギ
シ−１７α−（１−プロピニル）エストラ−９（１１）
−エン−１７β−万−ルｆ　３５　就のテトラヒドロノ
フンにｒ（ｆ　１９’ｉ’　Ｌ、たものをＩＪｌｌえ、
仄いで叡４・−ｒしにさｈ　Ｉ／Ｃ５３ｃｃのデトラヒ
ドロフランを加える３、２０″（２０１時間かき：）：
せた１な、全体を１５ｇの」１−を化アンモニウムと２
０　ＯＣｅの冷水との混合物ｒ中に注ぐ。

２１″時間かき・ｌ−１ｉＩ、エーテルで６回抽出し、
水洗し、；βＬ・４ニジ、減月、−トに乾固させた伎、
５．３　ｙの和生成１１！１　イぐＩＪ、こねなシリカ
でクロマトグラフィーする（俗塵［液：　ＧＡ化メチレ
ン−アセトン（９５１５）、１φのトリエチルアだンを
會む）。

２、７　ｊＪＯ所」υ」生成物を」イ」１じ［る。ｌｉ
ｆ　　＝　０．３０゜生Ｉｔ’ｄ　Ｑ？ｌ＋の２　ｆｉ
　（］　ｍノを塩化メチレンーイソグロビルエーテル混
合物よりド）結晶１２．１６５．１！＋！７のｌ（−酸
物を白色Ｘ＋’ｉ晶としてイＨた。へＩＰ＝２２８℃。

分析：Ｃ３ｏ１−１３８０５ 計算：　Ｃ受７５．２８１−ｆダ・８０実　れ川　：　
　　　　　　　　　　　７　　　ｓ、　　３　　　　　
　　　　　　　　　ｓ　　　１１））１７β−ヒドロキ
シ−１１β−（３−メチルオキシフェニル）−１７α−
（１−７’ロピニル）エストラ−４，９−ジエン−６−
オン ２、５．９の６．６−ニチレンジオキシー１１β−（３
−メチルオキシフェニル）−１７α−（１−プロピニル
）エストラ−９−エン−５ｒｅ　、　１７β−ジオール
と１２５ｃｃの９５°エタノールの混合物及び２．５　
ｊ、）のＨｅ（ｌｅｘ　４！ｉｌ脂を１時間３０分にわ
たりかぎ−まぜｔ「がらＱｌ流させろ。６を却後、樹）
１１「をｄ４ノ１＾１，９．５０　エタノールで十分に
洗う。

ｐ液を減圧下に乾固さぜ、２３８ｇの相１１ユ成物を得
、これをシリカでクロマトグラフィーする（も・月、Ｉ
Ｌ＃、：石油エーテル−自１１シ゛エチル６／２）。

１、７５　、＠の無定形生成物を単離し、エーテル−シ
クロヘキサン混合物より再結晶し、次いで分〜＋ＬＬ、
シクロヘキザンで洗い、真空り一過し、１．４２９のＩ
：ｆｒ　ＩＩＪＩ生１Ｎ、　’！勿を　ｆ″イだ。　丁
＼４　Ｐ　−１６４°ｃ。

分（ハ　：　　　　Ｃ２８１１５２（）３ｉ！ｌ′＋ノ
：　（２幅８０．７３Ｈ％７７４実τ則　：　　　　　
　　　８　０　７　　　　　　　　　７．　９−ル １、２．９の１７β−ヒドロキシ−２−ヒドロギシノチ
レン−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７
α−（１−プロピニル）エストラ−４゜９−ジエン−３
−オンを６　ｃｃのｔ−ブタノールに６ｉ１・１１シて
なるＲ”ｔ　ＭＭに３５　Ｑ　ｍｇのヒドロキシルアミ
ンＬｌｌ　ＩＭ’＜　４＋：ａを加え、１０分間附流会
すル。

混合物を冷Ｊ−１１１，、／１りで＞ｉＭ　＋！／：ｌ
、塩化メチレンで抽出″弓−イ）。γノじ（Ｄ　Ｌ・：
１’ｔ：　’Ｉ：ｉ：ｔ、たイＪ鏝相を減圧下にくと・
兄さ・ｔＩ、１２６．ゾのイ１１生成物を−１：Ｊ　、
これをｑｏｇのシリカでクロマトグラフィーする（　Ｎ
（離ＶＷ　：石油エーテル−エーテル４／６）。７５５
ノｎｇの純生成物を得た。

一オン １．２ｇの例７で１１す造した’Ｉ（ｈ’ｉ　Ｉ：δ）
を１０ｃｃのメタノールに溶ｊＪｉ＃　してなる７谷春
Ｖに周１１１７晶１ｕ−で埠で素を１５分間吹ぎ込み、
次いで３　ｃｃのＩ　Ｎ　７ｋ　Ｆ”＋；シ゛化カリウ
ムを加えろ。

この溶液を周回部１ｕ−に室宰下に３時間放１トイし、
次いで水で凄め、塩化メチレンで抽出し、有機相を水洗
する。乾燥し、次いで減圧下に俟光さぜた後、１１９９
の所１（Ｊ１生成物な得、これをシリカて・クロマトグ
ラフィーする（　浴附液：エーテルー石油エーテル７／
３）。６Ｂ５’ｎｑの所１ｉｊ、Ｉ生成物を得た。

分析”　　Ｃ３０”’３４０２Ｎ２ １什　：ｈ？’　　：　　　Ｃ％７ｒ３．４８　１−１
％７．５７　　Ｎ％６．１０　　　１１２０’殆　−ご
　１≠実測：　　７ａ２　　７．６　　５．９　１１２
０≠でｏ８乃アミノフェニル）−１７β−ヒドロキシ−
１７α６−オン ４、４　ｆ’ｃの１６Ｉ〜・１ブチルリチウムヘキサン
溶液をアルゴン心”四′７ｔ、　’−１’　ｐｔ’Ｈ１
［１ｃｃの匈・１（テトラヒドロフランに’、１７人し
、−７０℃に冷却し７た１す、１．１５　ｃｃのＮ−シ
クロヘギシルイソグロビルアミンナ１５（尤のス１１．
１］１＜デ］・ラヒドロフランに清解してなるｌθ液を
１１１１える。

この、Ｊ：　’）　ｋ　Ｌ、て１！トた浴液を一７０℃
に冷却し、１、２９０　ｇの１７β−ヒドロキシ−１１
β−（４−ジメチルアミノフコニｙｙ）−１７α−（１
−ゾｌ」ビニル）エストラ−４，９−ジエン−６−オン
を１２＋：ｅのテトラヒドロフランに浴５１ｉイしてな
る浴液を１１１１え、７’ｊｊイ１蕎八を得た。

２、５５　：Ｊのシアン化トシルを１５ｃｃのテトラヒ
ドロフランに５ｊ’ｉ解して４ｒる浴液を一６０°Ｃに
冷却し１、ｃ′（いでにで１：′ＩたＴ（ンｆイ父ｌ〜
な１１４下−づ−ろ。この混合・（、・りを−６０℃で
４０分間反応せしめ、次いで１〆ｄ囲ｃ、゛１日ψにｒ
４　ｔ、、＋ｌ（に注さ、「イト：家エチルで油出する
１、有機相を洗い、乾’ｘｅ／＋　１．、真空下に蒸発
さ→ｒろ。

２８５ｇの生ル（物を得、と、１１を８０．９のシリカ
でクロマトグラフィーＬ　（ｔＢ　ｈ’、をン１ケ＝ベ
ンゼン−１’９’ｌ：　１−Ｑエチル４／１）、１０６
ｇの牛Ｊノ（・１〃）をイ（子、これを塩化メチレン−
イソプロピルエーテルより再結晶する。７７４　ｍｇの
純生成物を得た。へ１Ｐ−２６５ＩＣ０ 分析”　　Ｃ３１”’３３Ｎ３０ 計算＝Ｃ％７７．６３）ｆ多６９３　Ｎ％８．７６実測
：　　　７７、、ｌＳ　　　　７．０　　　　Ｂ、７−
６０℃に冷却した４　３　ｆｅｅの液体アンモニアに１
５ｅｃの無水テトラヒドロフランと２．５　ｃｃｏ）　
１−ブタノールを加え、次いで２１５ｇの１７β−ヒド
ロキシ−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１
７α−（１−プロビール）エストラ−４゜９−ジエン−
オンを加える。これか溶解した後、ｆ３　Ｑ　Ｉｎ２の
リチウムを３０分間に６回に分けて尋人−４−イ゛１．
．さらに６０分後に冷却浴を！−ＩＶ、りばずし、４０
ｃｃｏ）塩化アンモニウム水溶液（１００ｇ／ｌ）へ・
（う）つくりと（１さ、全（本をＦ−４１囲湿度で６０
分間か？ｌイ＋１！′、次いで１′１４′１１・茂エチ
ルで抽出する。゛何機相を１：’、７化アンモニウムＮ
ｌｉ液で洗い、乾ツコ１コし、蒸発乾固才イ、。２３　
ｇのイ」；酌′１勿をイ１ｔ、これを９０ｇのシリクｌ
ゲルでクロマトグラフィーシ（浴ν？ｌＥ赦：　ヘンゼ
ンー酢１１安エチル／ｌ／１）、１６７ｇの所期生成物
る”、　イ：４た。ソリ力でじらにクロマトグラフィー
（沼ｐ、１ｆ、’　７ｆｋ　’エナルエーテルーヘグタ
ン２　／　１　）−４−ろことυ【二より分、聞用試第
１：１を得た。

〔α〕ｉ）ゴー６８５°±２０（Ｃ−１φ、クロロポル
ム） 分析；　　（ユ、、　ｓ＋Ｈ３７ＮＯ２、口　シ１　：
　Ｃ桑　Ｂ　　［］、　７　　１−１　％８６４　　Ｎ
％　６２５実　１・１１リ　：　　　　　　８０．６　
　　　　　　８．９０　　　　　　　３０５２１５ｈＺ
Ｉ７の１１β−（４−ジメチルアミノフコ−ニル）−１
７α−（１−プロピニル）エストラ−１、３，５（１０
）−トリエン−６，１７−ジオール（例２で製造）と６
　ＣＣ（１）　０．　Ｉ　Ｎ水酸化す）　ＩＪウム及び
６　ＣＣのアセトンから７ｆす、氷浴の温１■（にｌ＋
″］、１した浴液に０．０６　ＣＣの（メＣ酩“メヂル
ろ−−−）ａ′に１１［１えろ。

水浴を取りばずし、混合物ろ一２１時間かぎませ、次い
で３０ＣＣの酢耐ノエチルで薄め、デカンチーシコンし
、ｊ、（λ水で洗い、乾慄する。浴々ζ１．を除去した
後、１５５　ｒｒｒ〕の生成物を田、塩化メサｌノンに
俗１管した後、シリカゲルでクロマトグラフィーする（
　７Ｗ　ＩｑｌｉＲ’ｉ、　’　石油エーテル−酎１“
１ケエチル３／２　）。１２０ｍ９のｙ９’ｒ　ｉυ１
生成物を得た。ｌｔｆ　　＝０．４゜例１２：１７β−
アセトキシ−１１１ｊ−（４−ジ−トリエン ６６０）、′Ｌノの１７β−アセトキシ−１１β−（４
−ジメチルアミノフェニル）−１７α−（１−プロピニ
ル）エストラ−１，３，ｓ　（１ｏ　）　−ｔ−リエン
−６−オール（イシ１１２で製造）を１．６５　ｃ、ｃ
のアセトン、０．３３　（：ＣＯ）水及び［１，４２ｃ
ｃの２Ｎ水ｒマＱ化すｌ−リウムに加えて（に、！　、
７．゛雰囲気下に保った溶液にかき“ドー（Ｊ’乙「が
らｏ、　ｒ＋　ｓ　ｃｃのイｂｆｆｆ　Ｉミタメチルを
υ］１える。１時間かきニドぜ、反応媒体を水でｉ、ｊ
ｒｉめ、酢酸エチルで１１１１１１’ｌ　Ｌ、ｆ１°磯
相る・乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発さぜｌこイな、イυ
らねたｔ４．成！ｉ勿ケシリカゲルでクロマトグラフィ
ー（’Ａ’：　ｂｉｎ　′＃、ニジクロヘキサンー酢ｆ
’ＲエチＪｌ／　４　／　１　）することによって清製
する。２２　Ｑ　ｌｌｌノのｌシＩｒ　、ｌｉｌ牛ＩＩ
１．Ｉ物をイ（ｔた。

４ｇの１１β−（４−（２−ジメチルアミノエトギシ）
フェニル〕エストラー４．９−ジエン−３゜１７−ジオ
ンを４　ｏ　ｃ−ｃ　６ｖ　ｔん冒゛ヒメチレンに溶解
Ｉ−だものに０〜＋５℃で４　ＣＣの；ｌ、ｉＨ＋、水
１）１−酸と２　ＣＧの臭化アセチルとの混合物を１０
分間で１１１１え、２時間かきＸぜ、その間に温ｒｊを
周囲温良に戻す。反応混合物を２００ｃｃの型床ｔ１セ
プ）　ＩＪウム危第１１水溶液に注ぎ、１５分間かぎま
ぜる。塩化メチレンで抽出し、有機相を水洗し、乾燥し
、減圧下に簡縮乾固させることにより４６３ｇの生成物
を得、こ牙１を４０ｃｃのメタノールにｉ６　ｉ’＋（
すイン。４　ＣＣ，の／に酸化ナトリウムを加え、周１
イ［１温ＩＷで１時間６０分かきまぜた後、反応混合物
を２００ＣＣの水に１１き゛、６０ＣＣの２ＮＪ温酩″
を加えてｐ　ｔｌ　”：　２となし、次いで５ＣＣのア
ンモニアを加えてｐ　＋１−９となる。ｊＭ化メチレン
で抽出し、水洗し、乾・願し、減圧下に（、“：４石４
乾固し、残留物をシリカでクロマトグラフィーしく塩化
メチレンーメタノール９／１混合物で酊ｉｌｉ＋Ｉ：し
）た後、２．６ｇの所期生成物を得た。

２．１ｙの上で得た生成物と２１ＣＣのメタノールとの
混合物に５４５ｐりの水素化はう素ナトリウムな少ｉ＋
１づつ加え、周囲温度で１時間かきまぜる。

次いで／Ｉ？１本を２１０ＣＣの７１（水混合物中に注
ぎ、塩化メチレンで抽１１冒ｊ−ろ。’ｈ’　４’４相
を塩化ナトリウムｉＸ　７Ｉｌｌ・ｋで洗い、１：つ’
ＫＪ　＋−，、減ＪＥ−トに７．“；ス縮Ｉ％。固する
。

りＱ　Ｈｉｌ　Ｉｔ勿をシリカでクロマトグラフィーし
、アーヒトンーメタノールξＳ／２混合物で溶＃ｉＬｔ
、た後、１０７１７の生成物を１１１、これを塩化メチ
レンーイソプロピルエーテル混合物より（！１結晶し、
１．２７　ｇの所ＩＩ〕ｊ生成物をＣ＋Ｌｕ１ｉ＋シた
。ＭＰ＝１３ｎ℃、〔α）ｌ）”−４６５°±１．５°
（０８係Ｃ１１ｌ、）。

Ｔ程への開始＋１；！ｌで用いた生成物目−次のように
製：＜’＋した１、 ン ９７、４９　ｃｌｉ＞　４−ブロム−４−（２−ジメチ
ルアミノエトギシ）ベンゼンを４８０ＣＣのテトラヒド
ロフランにｉ’ｉ’；　Ｊ管してなる重液を１１．５ｙ
のマグネシウム切１゛司片と２０ｃｃのテトラヒドロ７
ランとのＹＩＬ合′吻中南中３５℃で１時間１５分にわ
たり’ｚｊ：＞人し、次いでさらに１時間かぎまぜろ。

次いでこの溶液の３８０Ｃｅを、２３５ｇの（’ｒｔ＋
ｉ　！　ｒ　、（ＣＨ５）　２１’３　　ｊ＋７体と２
！１５ｃｃのテトラヒドロフランをハ゛ｒ１°する懸濁
液中に注ぐ。’ｉ、’ｓ　１ｊｕｌ温度で１５４′Ｆ間
かきま、ｔ！１′だイな、３０ｇの３．６−ニチレンジ
オギシー５α、１ｎα−エボギシエストラー９（１１）
−ボン−１フーオン（ヨーＩ７ツパＩｉ；Ｉｐ許出？：
ｅ；を様５７１１５÷５に記・ｌ１ｌｊ　）を１５０ｃ
ｃのテトラヒドロフランにｌ’＋’ｉ　ｌ’＋イｔ７た
ものを２０分間にわたり舶え、次いで周囲１ｈ！ｒ度で
１６時間かきまぜ続ける。反応混合佃を塩化アンモニウ
ム飽、Ｈｔ水ｍ１Ｆｋ中に注ぎ、有機浴液をＪλ１を化
アンモニウム飽第１１水溶液、次いで塩化ナトリウム飽
η＋Ｂ丘液で疏い、乾燥し、減圧下に？ｕ　Ｒ４Ｑ乾周
することによって６６．７　Ｆの相生成′吻をイ）Ｉた
。こ、＋１を、止ずシリカで１９ｂのトリエチル゛γミ
ンを含Ｊｌ＝クロロホルムーメタノール混合′吻（９／
１　）を心術７［３ｊとして、次いでアルミナでベンゼ
ン−酢酸エチルｉ＋／＋合物（８／２）を浴随液として
クロマトグラフィーする。３０．６５　ｇの所Ｊ４１Ｊ
　／Ａ：、欧ガ勿を得た。

１−（１″ｈ：１１β−（４−（２−ジメチルアミノエ
１７−ジオン ５ｇσ）　、−にで得た生成物を１［］ＱＣｅのメタノ
ールに溶ｊｊｌ（１，てなるイ・、のと１５ｃｃの２Ｎ
塩ｊ・炭を周回部１＋’シ゛で６時１１１１かき］“已
ろ。次いで反応？Ｊ７５合物を４００ｃｃ　（１）　ニ
ー　７−　ル中に注ぎ、１　ｏ　ｏ　ｃｃノ０．５　Ｍ
ｌｉ炭ｉｓすトリウムを１ＪＬＩえてアルカ２ノ性ｐ＋
（とｆ、「Ｌ、１５分間かきま）セる。デカンテーショ
ンし、エーテルで仙出し、有（表相な塩化すトリウムｆ
ｄ←１１１溶液で、先い、【＞’、ｐ、　’、ｔ＋イ＋
　ｔ、、減月テ］・に’ｊＪＶＪ　ｈ６　’ｊ’シｒ九
ロアたイ麦、　５９０ｇの生成！向るで↑：ｔ、こＪｌ
を最少［１１のイソプロピルエーテルで６回−１す（、
′１・く。６１０ｇの所Ｊυ１生成ｆ１≦７Ｊを１：ま
た。１＼ｌ　ｌ’＝＝　２　Ｆｌ　６’Ｃ０物） ５ｇの１１β−［４−（２−ジメチルアミノエトギシ）
フェニル〕ニスｉ・シー４，９−ジエン−６゜１７−ジ
オン（例１６の工（呈すで得た）を１ｎＯＣＣのメタノ
ールにｉ’？４１’＋’ｐ　Ｌ、たものに１．７４　ｊ
）の水素化はう素すトリウムを２０分間にわたり少１ｉ
づつ添加する。周囲温度でさらに１時間かき・Ｙぜた後
、混合′吻を７５Ｄｅｅの水ど氷中ＩＣ注ぎ、６０分間
かぎま亡る。牛じた沈殿を分１．；ｉｉシ、「１”　′
Ａ目する市で水洗し、乾″家１７．４．６　ｇの生成９
りｆ（これＧ″、Ｌ二つの１１′１５性体の混合物であ
る）を得た。Ｎ４Ｐズ１１０℃０１ｇの工１１Ａ　Ａ−
で得た生成物、２０ｃｃのデトラヒドロフラン及びＩ　
Ｃｅの６Ｎ１ｍｔ像を周１ｉ１１　ｉｎ、冒なで６時間
−繍にかざまゼーる。反応混合物を重灰酸すトリウノ・
］−＋、’ｌオ］１水ｍ液中に注き゛、Ｐ４１−酸エナ
ルで抽出する。

有機相を地化すトリウム飽和水浴液で洗い、次いで乾・
ル・し、減圧下にｉａ　！＋ｉｉ　ｊｉン、固し、残１
１７物をアルミナでクロマトグラフィーし、石油エーテ
ル（Ｂ　Ｐ＝＝６０〜８０℃）−アセトン混台゛□吻（
８／２）で１（旨；１ｔＮ−る。５２５　＋１＋、７の
生成物をイ↓ｔ１　これを塩化メチレン−インプロピル
エーテル混合物（１／１）に／？ｒ１’、’Ｆ　ｌ−１
半分士でゆっくりとニア＋、’ｉ　＋４＋（シ、次いで
１）１１０．５　ｍ！／の＋Ｈ）［’ｌ１月牛１Ｊν物
を回収した。、、Ｍ　Ｐ　＝　１５５０し。

〔α：ｌｉ）：：−５８ｓ°±２°（ｃ　＝　ｏ、　ａ
％、ＣｌＨＣｌ３）イ＞１１１５　：　５−　（２−ジ
メチルアミノ）エトキシ−１１β−フェニルエストラ−
１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール に稈Ａ：３−ヒドロギシー１１β−フェニルニス］・ラ
ーｔ　ｓ、　ｓ　（１ｏ　）　−トリエン−１７−オン
６７６ｇの１１β−７工モルエストラー４，９−ジエン
−６，１７−ジオンを２６．３　ＣＣの痩；化メチレン
に７ｔ゛：　ｊＡｆシたイ、ｖ）を０℃に冷却し、３．
７５　ｃｃ　ノーｊ）Ｉ＋：。

／ｌ＜ｉ’ｌ’ｌ、Ｉ皮と１９　Ｃｃ　Ｑ）　ｇ化アセ
チルを宮む混合物をかさ＋１ζブエがら１．；１・ｊつ
つ、け入する。固１２ｊ１温度で１１吟１ｉｉｉ　１５
分かきＪ：ｉｚ−たｌ受、反応媒質を９ＱＣＣの雉炭ｉ
、ノナトリウム斃−（ｉｉ　７１＜看ｉｌ浅中にかがま
せながら１　ｊｔｎづつ注ぎ入れる。１５分後に塩化メ
チレンで抽出を行い、有機相を水洗し、乾燥し、夕ｈｋ
圧下に濃ミ１−１・ｊ乾固する。残留物に２６．３　Ｑ
Ｃのメタノール、次いでｉ　ａ、　ｓ　ｃｃの水１ψ化
ナトリウムをｊｔｎえ、１６時間かき゛まぜＦ、’＋７
ける。温度を約２０℃に保ちながら、残Ｎ゛１′イ物を
４０ｃｃの（ｐｆｉ；酸（１／　５に礼釈）を加えて＋
）　Ｈ’１に酸性化する。生じた納品化生酸物を２０分
かきませ、分帰し、２５ｃｃの水で４回１−り砕いて洗
う。４．　［’ｌ　３０　ｊ：ｌの生成物を得、こ）１
を塩化メチ１／ンより再結晶する。６０１ｇの、ｙＪ１
１生成物を分１ｉｉＩ＃した。Ｉ’ｌ−Ｉ　Ｐ　−＝　
２９０℃。

〔α〕１）　−−９０ニド　２　　ｏ　　（ｃ　　＝　
　０．　５　　％　、　　ＣｌｌＣｌ　　３　　）■程
Ｂ：１１β−フェニルエストラ−１，５，５（１０）−
評■轡メーー□鹸　　−し甲　−一−−−−醤轡苧り一
誇一一轡ト　に−□齢−−−帰□ｉ　轡略□詳−一−−
す岬−軸轡一赫一一−トリエン−３，１７β−ジオニー
ノ穎１ｙのＩ−で得た生成物’Ｙ１０ｅＣのメタノール
に浴）５イしたものを不活性雰囲気］・に５０℃に加熱
し、１４４　ｍ９の水素化ｔｊ’ｆ：　５　Ｘナトリウ
ムを１０分間にわたり４大する。同じ榮件で１時間イ＆
に混合物を＋２０℃に冷刈Ｊし、０．４　ｃｃのｒＮ’
＋；　Ａ１１／をり、・ｊ１下してｐ　ｌ−１５となし
、１０分間かき才ぜる。／ｘ　Ｌ６６分物を３　ｒ＋　
ｃｃの氷水中に注ぎ、次いで６０分（￥ｉ１かきまぜ、
分Ｓ＋ｉｆ　Ｌ、すり砕きながら水洗し、乾燥する。８
９６１＋１ＬＪの生成′吻を得た。Ｍ　Ｉ）＝２２８℃
。

〔α１１）　−−５４ｏ＋２０　（ｃ　＝　Ｑ、　５％
、ＣｌＩＣｌ５）１、２２０　Ｊ’のトでイ（またｌ■
二成′１勿と１２．２　ＣＣθＣタン０ｊ−タノールを
混合する。３．５　ＣＣの水デ１々化ナトリウムの１Ｎ
エタノール（９５°）溶液を一度に加え、６０℃にｊノ
）］熱する。次いで、１．７　ｅｃ　ｏ：：ｌ　９５°
　エタノールに俗ＩＱ’ｊした５５５ノｌ１９のジメチ
ルアミノ−２−クロルエタンＬＪｊｒＬ　７皮塙より出
づｉ”：１−１ｉ欠いて６８５Ｃ・Ｃυ目ノ［たに作っ
た水１・１．′叫にすｌ・リウムの１Ｎエタノール（９
５″”）〆、いイタで中′Ａ１１することによって隼ｙ
ｊ′青したアミンを一１η゛に加え、全体をかきまＬ！
’；／：Ｃがら不γ占件雰囲４、（］・に１１時間３０
分加熱１健する。２゜゛にに冷、’、ＩＩ　Ｌ、生じた
」、）、イ化すトリウムをｆ４ノｔΔし、１０代の９５
°　エタノールですり砕いたｊ＋、’、　、ｄ、ｄ液ン
、Ｉρ１・ｉ・；・７：固する。その残留物を２０ｃｃ
の塩化メチレン及び２０ｃｃの７にと共に１０分間かき
まぜ、次いでデカンテーションする。７１り外相を＋３
；Ｙ化メチレンで抽１旧〜有ト幾肝１を水洗し、曽・１
・）・ｊし、力、ｋＥｌ−下にｇ２ｉ４　Ｍ宿１′Ｉ′
？’、固することによって、１．２６１９の十且生ＩＪ
ｋ物を得た。シリカでクロマトグラフィーし、クロロポ
ルム−メタノール混合物（６／４　）でｆ（ｉ　Ｉ’＋
ＪＦした後、９３９　ｍｇ）所期生成１１クツを−ｆ：
また。〔α〕１）＝−３２°±２０（ｃ＝０．７φ　（
、′Ｉ屯：Ｉ、）工程への開妬・時に用いた牛ＩＩシ′
吻υ′１：次のように４史請じた。

１７−オン ４００ＣＣのテトラヒドロフランに溶解した８　０ｇの
ブロムベンゼンを１３ｇのマグネシウム切ｔ：ＩＩ片と
３０ｃｃのテトラヒドロフランとの７ｈ′６合物中に、
温度を樅流状匹に主らしめながら、１時１ｔｊ’ｌ　１
０分で尋人１゛る。かぎませ％ノ゛ｔげ、温Ｊｕを＋２
０°Ｃに戻づ−０得られた臭化フェニルマグネシウムｔ
ｈ液（０，８５Ｍ　）の５５０　ｃｃを一２５℃に耐却
し１．１１．１６５．／／の１ん゛１化謔ニー４’！ｉ
ｌｌを一度に加え、−２５℃で１０４）間かき十ぜる。

次いで１１５ｇの３，３−コーチ゛／ンジオギシー５（
χ、１０α−エポキシエストラー９（１１）−エン−１
７−４−ンを６０ｃｃのデトラヒドロフランに溶九ｒ（
したもＱ）を−２５℃で１１〕分間にわたりｆｌ−１ｉ
丁し、次いで同じ条件に２峙間保つ。反ｒｒ、、イｌＩ
’；合物不：　６００　ｃｃの氷水と４５ｇの１（−、
化アンモニア中（ｑ注さ゛入、ｈ、３０分間かきませろ
。エーテルで１：１１　ｆｌｆ　シ、７に洸し、乾・１
９ｔし、減圧下Ｖ′、η１ぢ浣′ｉｉ、’・１４固し７
た鏝、ぞの残幀４，４．，１をシリカて・クロマトグラ
フィー１２．１φのトリエチルアミンを含むヘン−”　
”　　ｌ：Ｉ’ｌ’　ｆ（’ｉ　エチＡ／混合゛１勿（
６／４）で？ｓ：　Ｋ１１ｌシ、７ε１６ｇの所１］〕
］牛ル＼ろ二）りｊを７尋た。Ｉ′ＶＩＰ−１７５°Ｃ
０１’、’ｔ　１　ｔ）”　＋５４．５０−、！−，ｔ
　５０（Ｃ二１係、（１：ｅｌ　、ｓ　Ｊ７、４　ｊ／
のＴＡ′１′、　ａで１シｔた生成！Ｌ’ａを２２５ｃ
ｃの９５゜−１′−タノールにｃ′、）ハしたものを４
０°Ｃに加熱し、７４９θ）（°１・’　　Ｉｔ娯１（
Ｘ（夏ｉ　’ｔ！７を一尺にく４人′１″る。この化１
１名・（、刀を／ト盾・１４＋ガス努囲気下にがき（ト
信ながら１時間加熱’ｅｅｌ　３１ｉ：する。ｆｌｌ　
ＩＩＩＴをン胛過し、２ｏ（−ｃの９５０　　エタノー
ルで４回洗う。１１１４階を減圧下に７７！５＝λ１イ
）“ｉ乾１ｉ、”Ｉ　Ｌ、６．５ｇの残留物も°得、こ
れをシリカでクロマトグラフィーし、クロロホルム−１
１′１ｒ１ケ工チル混合物（９／１　）で′＃＋離する
。４と３６１ｉｉりの：（＋＋イ」：成Ｑ勿を得、これ
を１２．５　ＱＣのイソプロピルエ−テルら浴チＦ（、
シ、熱沢過し、小’＋’？　Ａ’ｈに７ｉ’；す、縮し
、結晶化さぜる。分離し、イソプロピルエーテルで洗っ
たイ４、３　６　９、　４　ｍｊ］の１ｙｌｊｔ）Ｊ　
！−１＝．成物な（１↑だ。＋Ｓ．４　Ｐ　＝　１　９
　７℃。

〔α〕ｌ）　−”−”　２　２　３°±６°（　Ｃ　＝
　［１．　５　％、ＣＩＬ’ｌ　５　）本発明の化合物
の薬理Ｉシ′ー的！ｖ１゛北■）ホルモン受容器にｘ−
１−４−る斗−発明の化合！吻の宿生研究 ラットα〕１けＩＩ峨のミネラロコルチコイド受容器４
〜８日前に副腎釧除術な行ったイボｊ］７：　１　４　
０〜１６０Ｊのム［のＳｐｒａｇｕｅ　−　ＩＪａｗｌ
ｅｙ　Ｍ（’）ＰＳ　ラットを１・りし、そ牙１，らの
腎１危を、１（１ｍ〜Ｉの１’口３１０２５八イのサッ
カロースからなり、１１Ｃ１でＺ４のｐ　Ｈとした５０
ｍｅのオ、５食液によりその場で１ｉｔＡ流さ−（′！
／、。次いで１．′ＹＩ′１［、クコイビリノ除し、彼
ハφ（ｆｌ、ｌ漆術を行い、ボッターσ）テンｒｊンー
ガラスにより０℃でホモジナイズ１−ろ（６ｍの綴（１
’＋ｊｆ欣に対して１ｇの粗織）５、問−Ｆ；シネ−ト
イｇ　Ｏ”Ｃで８００　（’ｉで１０分間遠心処＋ｌｊ
　−４”　６゜グルココルチコイドーノーラム化アル１
゛ステロンの固定を停止させるためし二、グルコ−１ル
ナニ１イド受容乙１−に主に固着する１１β，１７ノタ
ージヒ１′ロキシー２１−プレグナ−　１．４．　６　
−　トリエン−２０−イン−６−オンステ１コイドを１
−、１α’７ｉりに１０　Ｍの最，１吟，′１：ψｊ則
で１１１１える。

ごの１−６蔽を（１　’にに−１３・いて１　［１　５
，０　０　０Ｇ−Ｃ−６　０分曲１１イ，・、゛；心分
ｊ・、１ｆ＋−４−る。そのようにしてＩＨた同？；．
量（／，）Ａ−　汽ン　イ′１夕　な、　　；ｌｉ；ｉ
；　Ｋ＞不：Ｊｌ，Ｉ，１犬　さ　ｌＪ−（　　０　　
〜２　　５　　０　　０　　Ｘ１ｎ−９Ｍ　）　コール
ドアルトスプロン又はコールド１ｊシイリ！化合物の「
Ｉ存−トに、一定ｉＪｊ．ｉＩら（　’Ｉ’　）のトリ
チウム化化アルドステロンど共に０℃でインキュベート
ニ１７す・５ｏインキュベーションロ：’Ｊ’　ｌｉｊ
ｌ　ｆｔ＋の１り：に利ｊ合１．．−たトリチウム化ア
ルドステロンのＳ　ＩＪｚ　（　１３　）る、　Ｊ，；
、４　歿−テキストランへの１シ゛に着法により測定１
−る。

体重１６０〜２００ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ　−　１１
ａｗｌ＋・ｙｌｌ　Ｑ　Ｐ　ａ　　ラットを去勢する。

２４時間後に動物を没し、それらの前”：／’　Ｉｌｉ
！を切除し、秤１１．　ｔ，、そなイ曲浴液’ｌ’　Ｓ
　（　１　０　ｍへ１のｉ’ｒｉｓ　、　　０．　２　
５　ｈ＋のサッカロース、ｐＪ−１　７．　４とするに
一四−４−る１盪（、、１１）中でボッターのテフロン
−ガラスに１２９０℃でポモジプーイズする（５１１Ｌ
ｌのｉ’　Ｓに対Ｉ−で１ｇの組織）。次いでホモジネ
ートを０℃でホ゛イ；１１」心処理すイ）（ｉｎ５，０
００Ｇで６０分間）。そのようにして得らシまた同等舅
のに〇液を、７１１５度を」ｔ・１太させた（Ｏ〜１０
０［ＩＸｉｏ−９１〜・１）コールドテストステロン又
は６し÷＞Ｓ化合物の存在下に、一定濃度（　１’　）
のトリチウム化テストステロンと共に所定のイン・入ユ
ペーション時間（１１にわたり［］　℃でインキュベー
ションする。次いで結合したトリチウム化テストステロ
ンのｊＭ３，　Ｉ！：！：（Ｂ）を炭水ーテキストラン
吸７１゛１法ン←Ｊ：り各インキュペ−１・についてζ
同定スる。

ウサギの子宮のプロゲストゲン父容益 体重，１％Ｂ嘘の幼若のウサギに２５γのエストラジオ
ールを皮下投与する。５日後に励１１りｌをオンし、ぞ
ハらの子宮を（カ除し、秤（」−シ、緩衝γ６液ＴＳ（
１０ｒｎＡＪのＩ’ｒｉｑ　、　　０．　２　５　Ｍの
サッカロース、１１１１７、４とするにｊ決するＩＩＣ
Ｉ　）中でボッターのテフロン　ガラスにより０℃でホ
モジナイズする（　５　０　ｌＩＩｅ　（Ｊ）　’Ｉ”
　Ｓに対して１９の組ｔｒ；ｉｇ　）。次いでホモジネ
ート／バｏ　”ｃでＪイ（雌）ｂ分離−４’−　；５　
（　１　０　５．０　０　０（８で９０分間）。そのよ
うにして得られた同２・針量の１−澄液を一定６３ｊ印
（　’Ｉ”　）のトリチウム化化合物ｉ（、　（　Ｉ　
Ｚ２　１−ジメチル−１９−ツルー４．９−プレグノー
ジエン−６、２０−ジオン）共に、増大する？１．．．
．Ｉ！’；’　（　　ｏ〜２．５Ｏｎ×ｊＯ’バー１　
）のコールド化合４勿Ｉｔ　Ｘはコールトン′ロゲステ
ロン又（′ｊコールド肢険化合！ｌ？ｇのイｆ，在下に
）９ｒ定の時間（１１にわた９０℃でインキュベーショ
ンすＫ）。次いで４’ｉ合したトリチウム化化合」グ１
ｔの＋６４　１！ｅ　（　１３　）を炭素−デキストラ
ンＩｉ’ｌ　７１−Ａ法に１：り各インキュベートにつ
いて測定する。

ラットの１７４４刀状のグルココルチコイドＪ４Ｓ　３
１ｊ　１　６　Ｌｌ　〜２　０　［’ｌ　９　（１）　
ＪＪｌｊのＳｐｒａｇ＋＋ｅ　−　１）ａｗｌ　ｅｙリ
ジット副管ん１１１し”、　ｒｌｌ；ｒを行う。この１
シト去から４〜８日後に動物を殺し、それらのｌｉｏｎ
　Ｉｉ！ｄを切除し、１０ｍ　Ｍの’Ｉ’ｒｉｓ，　　
０．２５Ｍのサッカロース、２　１１Ｉ　Ｍのジチオト
レイトール及びｐＨ７４と１−るに°！にする１」Ｃ１
からなるｈ’Ｚ　Ｔｌ−ｆ　’ｌＪａ　（　１　０　＃
Ｉｅの′１゛Ｓに対して１ｇの組船表）中で、ボッター
のデフロン−カラスにより０℃でホモジネーイズする。

次いでホモジネートを０℃で超遠心処理する（１０５．
０［１０Ｇで９０分間）。そのようにしてぺ↑らｔＩた
同＜、、；　４：；−の、１−創成を、増大するｆｌ’
ｉ＋度（０〜２．５０１１×１０−’へ１）のコールド
デギサメタゾン又はコーＡ・ド’ｆＡ　＋＆化合物の存
在下に、一定〃−ξ度（　１”　）のトリチウム化デキ
サメタシンと共に所定の時１１ｉ１　（ｔｌにわたり０
８Ｃでインキュベートする。次いで結合したトリチウム
化デキサメタシンの両度（　Ｂ’）Ｙ炭素−デキストラ
ン吸Ｍｊ法により各インキュベートでｉｉｉｆｌ定する
。

マウスの十′宮のエストロゲン受容器 生き１８〜２１日の幼若の雌のマウスを殺し、そ第１ら
の子冨を切除し、次いで緩剣浴故１°Ｓ（１０ｍ　Ｍの
ｌ’ｒｉｓ，　　０．２５Ｍのサッカロース、ｐ　１１
７、４と−づーるに・反するｌ−Ｉ　ＣＩ　）中でボッ
ノーのテフロンーガラス眞より０℃でホモジナイズする
（２５Ｊｌｌｅ　（ｊ−１１’　Ｓに対［２て１ｇの砂
１織）。次いでホモジネートを０°Ｃで１１・【イ、セ
心処哩する（　１０５．０００　（？ｒで９０分１ｉｉ
１　）。そのようにして得られた同等堂の」ユバ７１汐
を、増大する俵度（０〜１，０００Ｘ１　ｎ−９Ｍ）の
コールドエストラジオール又はコールド被検化合′：η
の存在下に一定（、Ｈ−Ｊル゛（１’　）のトリチウム
化エストラジオールと共１／ｌ”、所定時間（ｔ）にわ
たり［］０Ｃ又け２５℃でインキュベートする。次いで
捉を合したトリチウム化エストラジオールの品・上度（
Ｂ’）を炭素−デキストラン吸着法により各インキュベ
ートで・１１１１定する。

結合の相対的″ｉ’、１１．　ｔｌｌ　（二１（Ｈ，Ａ
　Ｂ　）の門ｔ　′ｒ、’ｉは受容器の令てに対して同
等である。下記の二つの曲１；Ｊ八即ち、　！７２．：
　ｉｉｉ、４コールドホルモンのｃｇ′！、ＪＩｌｉの
対数の１癩数トｔ、−ｃの結名・シたトリチウム化ホル
モンの百分率−１いで、方程式 の直線を決定する。

ここで〒ｒｎａｘは、ｒｉｉｔＥ”　（Ｔ　）でトリチ
ウム化ホルモンのインキュベーション時間中に結合した
トリチウム化ホルモンの百分率でル、る。”−ｍｉｎは
、′１゛ 大過剰のコールドホルモン（２，５ｏｏ×１ｏ−諭１）
の存在下に函）ｑ”（１’　）でトリチラノ、化ホルモ
ンのインキュベーション時間中に結合したトリチウム化
ホルモンの百分率である。

上記の直線■　と曲想との交点を求めることに０ より、受答器へのトリチウム化ホルモンの結合ヲ５０％
まで抑止する参照コールドホルモン（ＣＩ−１）及びコ
ールド被検化合物（ＣＸ　）の必シ度が評価可能となる
。

被（・へ化合′１りＪの結合の相対的【１１．オー］１
す（１（、ＡＢ）は、方程式 により次側される。

７１１られた結隷は次の通りである。

ｋｆＬ台物が・受容器にＸ・１して親和性を示１−。

ホｊ５ゴ間 で及梗化合物、弱゛に例２及び５の化合＋ｔ’＋７）は
、グルココルチコイド及びプロゲストゲン受容器に対し
て非常に顕著な親和性を、そしてアンドロゲン受ヤＪ器
に対してかなりのｔＸａ性を示す。しかして、得られた
結果から、本発明の化合物はグルココルチコイド、プロ
ゲストゲン及びアンドロゲン物ＩＱｉに対して作動又は
拮抗ｌｄ性を提供できると結論できる。さらに、例１３
及び１４の化名・物は、エストロゲン物質に対して作動
又は拮抗活性を示すことがわかる。

［）抗／／ルココルチコイト活（５１Ｅ用いた方法は、
１）Ｘｊｎｓｓｅ　代仙によりｌＷｏ　ｌ　ｅｃｕ　］
　ａ　ｒＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　１−−３．９４８
−９５５　（１９７７）　　ＣＡ１’ｍ１’１１−腺細
胞に対するグルココルチコイド４イ・１造と効采とのＩ
ＡＩ係〕に督いてマウスの１；匈ＩＩＩ　ａｌ　Ｉｆｄ
について６己載さねた方法から斗いた。副’肖ｈ１．ｌ
除術を行ったラットの月Ｖ４＋１ｊ久ｉｌｌ胞を５Ｘ１
０”へ４０テギサメタン°ンを含有する９シｒξＩ某質
中で、各＞：ｂ　ｌｉ’、ｉｔ　Ｉｆの被検化合？１グ
の存在又は不存在下に３７℃で３時間インキュベーショ
ンする。トリチウム化ウリジンを加え、インキュベーシ
ョンを１時間続ける。インキュペ−１・ろ・冷却し、５
％トリクロルＨ１酸溶液で処理し、ホワットマン（、ｉ
　］−／　Ａ　ＩＦ　Ｍｆ、でｔ４憫し、５チドリクロ
ル１’１’１．Ｉ’ｉν溶液で６回洗う。７１Ｉ液に保
持された放射ｆｌｉ”Ｘ定）、）−Ｊろ。グルココルチ
コイド、特にデキサメタシンはトリチウム化ウリジンの
編入を減少さぜる。例１．２．５及び１０の化合物ｔ、
：ｒ、この作用に対抗する。１ さらに、被ト化合物の４を用いると拮抗作用を起すよう
な薬］ｉではグルココルチコイド型作用は何ら生じない
ことがわかった。

結論 被検化合物は非常に＋Ｊｇ著な抗グルココルチコイド活
性を示すが、グルココルチコイド活性を示さない。

製薬組成物の例 下記の処方に相当する錠削を調製した。

例５の化合物（２β）　　−−−−−−−−−−−−−
−一−−−−−５Ｏｎ、９補助剤（タルク、でんぷん、
ステアリン酸マグネシウム）　　−−一−−−１錠１２
　Ｑ７Ｉ＋９とするに喪する計フランス国う・バレンヌ
・サン ・イレール・リュ・シュバリエ ６ 「・７読　浦　＋Ｉ：、ｉ’：（方式）昭和５８年１０
Ｊ１７日 １旨′１庁長官　オン　杉　和　夫　１段重件の人生　
昭和５８年待　１＋１ｉｆｉ第　１０２９７９号′１１
件との関係　　　　　　　　　　　特許出願人名　（イ
ド　ルセルーユクラフ 代理人 電話２７３−６４３６番 氏　名　　（６７８１）　　弁理士　倉　　内　　基　
　仏間 住所　　　　同　　上 ？− 氏　名　　（７５６３）　　弁理士　倉　　橋　　　　
暎、、ゝ、− 浦正余令通知の１；イ、Ｉ’　　Ｉｌｌ′ｆ４イ１５８
年９Ｈ２７日補１１＋ト乞戸り」曽加十力発明Ｖ）数ｉ
−浦ｆ１；の対象 ？＋Ｉｉ　ＦＥの内容　　別紙の通り

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｆｉ＋　　次の−ｆＨ″、′式ｔＴｌ 〔ここで、ｌ（１は、１〜１８個の炭素原子及び場合に
   より１個又はそれ以上のへテロ原子を含有する有機基（
   １１位の炭′）１コ原子に直にＪ及する原子は炭素原子
   で、ｌ／）る）を表わし、 Ｉｔ　２ば、１〜８個の炭素原子を含有する炭化水素基
   を表わし、 Ｘは、置換されていてよ（、そして場合により不飽和を
   有し得る互角又は六角形の環の残基を表わし、 ３３Ａ　Ａ及びＢは、下記の構造式の一つを有する、即
   ち ａ）Ａ及びＢは次式 （ここで、Ｉｔ’及びｌ（Ｉｔは同−又は異なっていて
   よく、それぞれ水素原子、二）　ＩＪル基又は１〜４個
   の炭素原子を有するアルキル基を表わし、ただし基Ｒ’
   又はＩｔＩ＋の少なくとも１個は水素原子を表わさない
   ものとする） の基を表わすか、 ｂ）Ａ及びＢは次式 〔ここで、Ｒｘは水素原子又は−Ｑｌｔｅ基（Ｒｅは水
   素原子、１〜６個の炭素原子を含有する１ｉｑ換さ第１
   ていてもよし・アルギル基又はアシル基を表わす）夕表
   わす〕 の基を表わすか、 Ｃ）７〜及びＢは次式 ％式％ ｄ）Ａ及びＢは次式 〔ここでｌｔａ　は次式 （ｌｔ’ａ及びＨ１１ｂはそれぞれ１〜４個の炭素原子
   な含有−→−るアルキル基を表わすか、又はｎ’ａと１
   ｔｌ１１．はこれらが結合している蟹素原子と共に５又
   は６　ｌｘ　０）＋Ｍ素環（これはさらにへテロ原子を
   含有してもよい）を形成する）を表わすか、又はＲａ　
   はアシルオキシ基を表わし、波線はＲａ　がＥ又はＺ配
   置にあり得ることを示す〕の基を表わすか、 ｅ）　　Ａ及びＢは次式 ％式％ ただし、Ａ及びＢが次式 の基を表わずときば）’ｔ、　　！□ま少なくとも１個
   の窒素、りん又はけい素原子を含有し、また人及びＢが
   次式 の基を表わすとぎはＲ１は飽和の線状アルキル基を表わ
   さない〕 の化合物、１１；びに式（Ｔｌの化合物の酸伺加塩。 （２）Ｘが次式 〔ここで、１（２は特許５／ｊ求の範囲記１項記載のも
   のと同じ意味を有し、 １６−１７　（１’／置の点線は二重結合の存在の可能
   １６１、な示し、 Ｙは次式 （ここでｆｌは１又は２の数を表わし、１ｔ５は水；＋
   ：原子、１〜８個の炭素原子を合釘するアルギル基、２
   〜８個の炭素原子を含有−「るアルケニル若しくはアル
   キニル基、６〜１４個の炭素）８Ｊξ子を含有するアリ
   ール基又は７〜１５個の炭水原子を含有するアラールキ
   ル基を表わし、Ｒ６は、Ｒ５と同−又は異なっていてよ
   く、そしてＲ５について示した意味の一つをとることが
   でき、またヒドロキシル基をも表わすことができる） の基を表わし、 １′ＬＳ及びｌ（４は同−又は局なっていてよく、それ
   ぞれ 水素原子か、 ０１−１、Ｑ　ａ　Ｉ　Ｉ＜　４若しくは０−ＣＯ−ａ
   ｌｋ５（ａｌに４及びａ　ｌ　ｋ　ｓ　　は１〜８個の
   炭水原子を含有するアルキル基又は７〜１５個の炭素原
   子を含有するアラールキル基を２？−ｉわ才）よりなる
   群から選ばれる基か、 ２〜８個の炭素原子を含角−「るアルケニル若しくはア
   ルギニル基か、 １ −　　Ｃ−ｃｔ−Ｉ２ｕｔｔ　　−ｇ　　か　、−Ｃ０
   ＣＨＯＣＯａｌｋ　　ｉ、！：　（ａｌｋ６　１１〜８
   個の炭６ 素原子を含有する置換されていてもよいアルキル基又は
   ７〜１５個の炭素原子を含有するアラールキル基を表わ
   す）か、 Ｃ０−Ｃ（）２１１　　；１Ｉｌｌｓか、ＣＯＣＯ−ａ
   ｌｋ　基（ａｌｋｚ　　は１〜８個の炭素原７ 子を含有するアルキル基を表わす）か、１ −　Ｃ＝　Ｑ基か、 Ｎｉｌ　ａｌ　ｌｃ　ａ −〇−０基（ａｌｋａ　　は１〜８個の炭素原子を辞有
   するアルギル基又は７〜１５個の炭素原子を合釘するア
   ラールキル基を表わす）か、又は−Ｃ＝Ｎ−）Ｉ！ を表わし、或い目、 Ｒ５とｒｔ４は一緒になって次式 ％式％ （ここでＺｌ　は水：ｌ＋！；原子、１〜８個の炭素原
   子をぼ有するアルキル基又はアシル基を表わし、Ｚ２は
   １〜８１１．！ｉｆの炭素原子を含有するアルキル基を
   表わす） の基を形成し、或いは １ｔ３とＲ４は一緒になって次式 の基を形成する〕 を員つ環の残基を表わす特許請求の範囲第１項記ｄ、に
   の式（Ｉｌの化合物。 （３）　Ｄ環が不飽和を有せず、１（５及びＲ６が水素
   原子を表わし、ｎが１であることを特徴とする特許請求
   のｊｊＩｊｉ囲第２項記載の式（Ｉｌの化合物。 ＋４１　　Ｒ６がＯＨ又はＯ（−０ａ　Ｉ　ｋ　ｓ基を
   表わし、Ｒ４が多くとも４個の炭素原子を含有するアル
   ケニル又はアルギニル基を表わし、ａｌｋ　　が特許請
   求の範間第２項記載のものと同じ意味を有する特許請求
   の範囲第１〜２項のいずれかに記載の式（Ｉｌの化合９
   勿。 ＋５１　　Ｒ１が、次式 （ここで、１ｔ７及びＩｌ８はそれぞれ１〜８個の炭素
   原子を含有するアルギル基或いは１〜８個の炭素原子を
   含有し、そして酸素、窒素、硫黄及びけい女よりなる７
   ｊ１：からノｇ　ｋｌ’、れる１個又はそれ以上のへテ
   ロ原子（そのうちの少なくとも１個は窒素原子である）
   を含有する、又は少なくとも１飼の窒素原子を有する核
   索興で置換されている第一、第二又は第二アルキル基を
   表わす） のアミン′ば能基な有するアリール又はアラールキル基
   を表わすｆＬｓ１７を請求の範囲２ｊＯｙ　１〜４項の
   いずれかに記載の式ｆｉ＋の化合物。 （６１ｌＬ＋　　が２−１５−若しくは４−ピリジル基
   、次式 の基を表わす特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記
   載の式（Ｔｌの化合物。 （７１）ｔｌ　がチェニル基、フリル基、３〜６個の炭
   素原子を有するシクロアルキル基又はフェニル基（これ
   はヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオルメチル、アルキ
   ル、アルコキシ、アルキルチオ基（スルホキシド又はス
   ルホンの形で酸化されていてもよい）よりなる群から選
   ばれる１個以上の基で置換されていてもよい）を表わし
   、そしてｍｈ及びＢが次式 のノ１（を表わさないものとする牛′ｊＶｌ−５肯求Ｑ
   ）石ｊΣ１ン１１第１へ一４項のいずれかに：ｉｌ：４
   １＋５θ）式（Ｉｌの化合ｑ勿。 ｆ８１　　Ｉ（、が塩素、ふっ素、メチルチオ、メチル
   スルボニル、メトキシ、ヒドロキシ及びアリノｌ／　ｆ
   ｆ１−キ７基よりブｆる群から辿二げれイ）県、で箇（
   針さ牙１．たフェニル基を表わす′持；ｒ“！評ｊ求の
   １＋、ｊｌ、間第１〜４：１″頁及び７項のいず」１か
   に記載の式（［＋＆）化合１１勿。 （９）ｊ、ｊ（Ａ及びＢが次式 （ここで、ｌ（’及びｌｔ”は、！＋’とＲ”’が同一
   で））つてそ）Ｌぞれメチル又は二ｌ−ＩＪ　／レノｋ
   を表わす〃１、又は−万が水素原才壱′表わしそして他
   方力（メチル−陪しくはニトリル方を表わすようなもＱ
   ）である）の基を表わす特＋ｔ′ｔ’　ｒ請求のｆｉｌ
   ｘ囲第１間第項σ）℃・−４′第１かＶ（、記１代の弐
   ｆｉ＋の化合物。 １１０１　−Ａ及びＩ３が次式 （ここでＲａはモルホリノ基又はアセチルオキシ基を表
   わす） の基を表わす特許請求の・；！’ｉｉ　１７１１　；′
   ↑−１〜８項のい一４１ｔかに記載の式（Ｉｌの化合物
   。 （１１）　　下記の化合物 ２．２−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−１１β−（４
   −ジメチルアミノフェニル）−１７α−（１−プロピニ
   ル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン、 ２．２−ジシアノ−１１β−（４−ジメチルアミ／フェ
   ニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−クロビニ
   ル）エストラ−４，９−ジエン−３−、Ｊ−ン、 ２α−メチル−１１β−（４−ジメチルアミ／フェニル
   ）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−フロビニル）
   エストラ−４，ｑ　−ジエン−３−オン、 ２β−メチル−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル
   ）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（１−プロビニル）
   エストラ−４，ｑ　−ジエン−３−オン、 ２−シアノ−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）
   −１７β〜ヒドロキシ−１７α−（１〜プロピニル）エ
   ストラ−４，９−ジエン−３−オン、及びこれらの」１
   １１≠；１ に相当する’ｊ”！Ｊ’　ｉ：’＋’晶求の・：１）　
   ｉｌ＋１第１〜９項のいずれかしこ１１：載の式（［）
   の化合物。 （１，リ　下Ｈ＋二の化合物 １１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−（
   １−プロピニル）エストラ−１，５，５（１０））ジエ
   ン−３，１７−ジオール、１７β−アセトギシー１１β
   −（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−（１−７
   ’ロピニル）エストラ−１，３，５（１０）　−）ジエ
   ン−６−オール、 １１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−６−メドギ
   シー１７ｃχ−（１−プロピニル）エストラ−１，３，
   ５（１ｏ　）　−）ジエン−１７−オール、１７β−ア
   セトキシ−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−
   ６−メドキシー１７α−（１−プロピニル）エストラ−
   １，３，５（１０）　−）ジエン、及びこれらの塩類 にイ１」当する特許請求の範囲第１〜８項のいずれかに
   記載の式ｆｉｌの化合物。 （１３）下肥の化合物 １１β−ヒドロキシ−１１β−（５−メトキシフェニル
   ）−１７α−（１−プロピニル）エストラ−５（１０）
   −エン−３−オン、 Ｅ−１７β−ヒドロキシ−１１β−（６−メトキシフェ
   ニル）−１７α−（１−７’ロベニル）エストラ−５（
   １０）−エン−３−オン、１７β−ヒドロキシ−１１β
   −（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−（１−フ
   ロビニル）エストラ−５（１０）−エン−６−オン、及
   びこ汎らの塩類 に相当する特許請求の範囲堝５１〜８項のいずれかに記
   載の式（Ｔｌの化合物。 旧）下記の化合物 ２−（（アセチルオキシ）メチレン〕−１１β−（４−
   ジメチルアミノフェニル）−１７β−ヒ１’　０　キシ
   −１７α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエ
   ン−６−オン、 １１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７β−ヒ
   ドロキシ−２−（４−モルホリニルメチレン）−１７α
   −（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−６−
   オン、及びこれらの塩類に相当する特ｉＦ′ｆ　ｒ請求
   の範ＩＪＪ（第１〜８項及び１０項のいずれかンこ記載
   の式（Ｉｌの化合物。 ＋＋５＋１ｉβ−（４−ジメチルアミノフェニル）−１
   ７α−（１−プロピニル）イソオキザゾロ［４゜５−１
   １　］］エストラー４．９−ジエンー１７オール及びそ
   の塩＃；Ｎｉに相当する特許請求の範囲第１〜８ＩＪＪ
   のいずれかにＦｊｊ′、載の式ｆｉｌの化合物。 １１１シ）　下記の化合′１勿 １１β−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニ
   ル〕エストラ−１，３，ｓ　（１ｏ　）−トリエン−６
   ，１７β−ジオール、 １１β−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニ
   ル〕エストラ−１，３，ｓ　（１ｏ　）−トリエ／−１
   ７β−オール、 ５−（２−ジメチルアミノ）エトキシ−１１β−フエニ
   ルエストラー１．５．５　（１０）　−）ジエン−１フ
   β−オール、及びこ第１らの塩類に相当する特許請求の
   範囲 に記載の式（Ｉｌの化合物。 （１７｝　　特許請求のｉ飴囲第１項記載の一般式（Ｉ
   Ｉの化合物を製造−ｒるにあたり、 ａ）次式（ＩＡ） （ここで、Ｒ，、Ｒ２及びＸは特許市す求の範囲第１項
   記ｙ：あのものと同じ意味を有し、Ｒ’，及びＰｌは、
   ノイ１１及び１（、ＩＩｌがそれぞれアルキル基を表わ
   すが又はその一方が水素原子を表わし他方がアルキル基
   ろテ７くわすか、或いはＩ＋’　　及びｌ（ＩＩｌがそ
   れぞれニトリル基を表わすか又はその一方がアルキル基
   を表わし他方が二１・リル基に表わすようなものである
   ）の化合物を製造するために、次式ＩＩ）ｌｔつ （ここで、１｛１、１ζ２及びＸは特許請求のｆｌｌＪ
   囲第″間第ー＜記載のものと同じ意味を有する）の化合
   物にまず必反ならｒ１゛官能基の保睡剤を作用させ、次
   いで強塩基及び（又は）ノ・ロゲン化アルギル又はシア
   ン化トシルを作用させ、或いはまずハロゲン化アルキル
   を作用させ、次いでシアン化１・シルを作用さぜ、必”
   冴ならば次いで保誦基を脱ν．１［さぜるか、 （ここで１｛１、ｌ｛２及びＸは特許請求の範囲第１項
   記載のものと同じ意味を有する） の化合物に相当する次式（Ｉ，３） の化合物を製造するために、前記の式（ＩＩ）の化合物
   にλ・ｆ元剤を作用させて次式（ＩＩ，）（ここでＩｔ
   ，、Ｒ２及びＸは前記と同じ意味を有する） の化合物を’１０、これに酸性芳貴族化剤を作用させる
   か、又は ｂ）　　｛２）　　次式（ｉｌ３２） （ココテ、Ｉｔ、、■（２、ｌ（ｅ　及びＸは前記と同
   じ青味を有する） の化合物に相当する式（■Ｂ）の化合物を製造するため
   釦、前記の式（Ｉｌｌの化合物に芳香族化剤を作用させ
   、次いでけん止剤を作用させ、必要ならば次いでアルギ
   ル化又は環化剤を作用させるか、Ｃ）次式（ｌ（シ） （ここで、＋１１、Ｉｔ２及びＸは１１１記と回じ：斂
   味を有する） の化合物を’Ａ４　ＹＭするために、前記の式＋ＩＩ）
   の化合物に’ｉ’ＩＪ元Ａｌｌを作用させるか、（１）
   　　次式（１１，） （ここで、Ｒ４、）Ｒ２、Ｘ及びｌｌａは前記と同じ意
   味を有する） の化合物を製造するために、前記の式ＩＴ）の化合物に
   ホルミル化剤を作用させて次式（ＩＩＩ）の化合物を得
   、これにアシル化剤を反応させるか又は次式 （ここで１（、’　ａ及びＲ”ａは特許請求のｉ；＋ｌ
   ！、１７１１７ｊ４４１項記載のものと同じ意味を有す
   る） のアミンを反応させるか、 ｅ）次式（靴） （ここで、Ｉｔ、、１（２及びＸは’ｌＩｌ’　ｈ！「
   ｔｉｃｋ　：＞Ｊ七のｒｌｉｊｊ囲第１’：ｌＪ　記載
   のものと同じ意味を有する）の化合物を製造するために
   、前記の式（１１０の化合物にヒドロギシルアミンを作
   用させろか、ｆ）次式（■１、〜） （ここで、旧　員゛水素原子又はアルギル基を表わ１７
   ．１七４．１（２及びＸは特許請求の・トｌ＞　ＩＨＩ
   第１項記載のものと同じ一、’ｊｔ５１３ｋを有する）
   の化合物を製ｆｒ’Ｑするために、前記の式（ｒｇ）の
   化合９・１２＋にｊ温ｆ、・本・作用させて、Ｉｔｆが
   水素原子を表わす代（１’Ａ）の化合物を得、所望なら
   ば、そのようにして１ξ＃　１−＋ｔｔだ化合物に強塩
   基とハロゲン化アルキルを作用させて、ｌｌｆがアルキ
   ル基を表わす式ＣＩＩＡ）の化合物をイ！する ことを特徴とする一般式（Ｔｌの化合物の製造法。 〔ここで、Ｉ（２はメチル基を表わし、Ｉｔ３は−Ｑｔ
   ｌ又は−ＯＣ−ａ　Ｉ　ｋ　ｑ〕（Ｌ：　（ａｌｌ＜９
   　　は１〜４個の炭素原子を有するアルギル基を表わす
   ）を表わし、Ｒ４は２〜４個の炭素原子を有するアルケ
   ニル又はアルキニル基を表わす〕 の基を表わし、Ｒ，が−０，Ａ、Ｉｋ、。基（Ａ１に、
   。は１〜４個の炭素原子を有するアルギル基である）４
   個の炭素原子を有するアルキル基である）を表ン）ず式
   （１１）の化合物より出発して特許請求の範囲陀１７Ｊ
   ｒｊｉｔ己１１・Ｖの方法を実施することをｉｐ徴とす
   るｔ′Ｆ！ｆ１１１請求のｊＪＪＩノＨ２＋’！：　４
   及び６項に規定する式ｆＴ）の化合物をＩｉＪ侍する’
   ￥＋ｆｆメ１：績求の前λ間第１７項記載の方法。 （１１ｊ　　薬剤としての’Ｆ′ｆ昨請求の範囲第１〜
   ２項のいずれかに記載の式（■）の製薬上許容できる化
   合物並びにそわらの製薬Ｊ二Ｗ＋−容できる酸との伺加
   塩。 １′＋Ｉｌ　　’ｌ’ｆ１．′ｆ　＃請求の１ｊ氾１月
   １２＋４：３〜１５項のいずれかにｈ己叔の式（［１の
   ４ｎ　＞ｇ＜上’ｆｒ’Ｆ　容できる化合’Ｖｌ）　、
   ’：ＩＩ２ひにそれらの製薬−ヒ「Ｙ１容できるｊ唆と
   の伺加塩よりなる特許請求の卯！１１（第１９）ｆｊ記
   載の薬剤。 ｒ、２１１　　！Ｉｊｒ許Ｍｆ　）Ｒのｉ？ｉｌ）、１
   ノ１１２１ｊ’　１６　）ＪＩ　Ｈｅ、　叔の製薬上ｒ
   ｉ’ｒ’ｓできろ化合′ｌ’！ＩＪｒｌｌびにそれらの
   製薬上許容できる酸との伺加Ｊｌｉａよりなる特許り請
   求の１；偵間第１９項記載の・良削。 （ｚｊ　　車７　ｉ、ｊ’ｌ’　ｒｉ＋腎求の西＋１−
   １１第１９〜２１項のいずれかにｆｆｌ：　＋！Ｈ１ｔ
   の製剤の少なくとも１柚を活性成分として含料する製・
   表組成ｑ勾。 にｊ４）　　シ［硯工業用化合物としての次の一般式（
   ｕｌ）（ここでＲ１、Ｒ１２及びＸは特許請求のＩ／ｉ
   〜１）Ｉ（記１項記載のものと同じ童味を有する） の化合物。 （す１）　　特許請求の６１λ囲第１又は２項記載の式
   （１）の化合物の少なくとも１釉又はそれらの製薬上許
   容できる酸付加塩の少なくとも１イ・１［を活性成分と
   して用いることを！＋！ｆ徴とする、グルココルチコイ
   ドの副作用、グルココルチコイドの分イ・ｊ′（・鍋多
   と関連した障害、特に冒血圧症、アテローム性動脈硬化
   ｈｌ：、骨多孔症、糖尿病、肥満症、免反抑制幼来及び
   不眠征並びに無月酊：、月経異常及び黄体欠除、並びに
   前立腺肥大及び前立腺癌、男性ホルモン過多症、貧血、
   ４１−１毛症及びＭ　危、並びに乳癌又はその転移、並
   びに卵胞減少症及び閉経と関連した障害の治療方法。 （′ｌ″Ｊ）特許請求の範囲第６〜１６項のいずれかに
   記載の式ｍの化合物の少ｉｃ　くとも１（す（又はそれ
   らの製・〕、に上１ｌｌ−容できるｒ１々付１＋１１　
   Ｊｊａの少なくとも１種を活性成分として用いることを
   特徴とする、グルココルチコイドの１，１０作用、グル
   ココルチコイドの公租過多と関連した障害、ｌ］￥に高
   面圧症、アテローム外！１ｉ１３脈Ｗ　ｆヒ、症、骨多
   孔症、（）１イ尿病、肥満症、免疫抑制クノノ宋及び不
   眠症並びに無月経、月、ｉ≧そ異常及び黄体欠除、９１
   （びに前立腺肥大及び前立紳癌、男性ホルモン１１φ多
   症、置部、゛ｈ１毛症及び痙１ｈ°、並びに乳ＡＶｒ又
   はその転移、並ひに卵１１＝１減少症及び閉経と１γＪ
   　：ｉ！にした障害の冷凝のための’！’＋；許誼土の
   軸間ｚ１３２４項記載の方法。 （！ｉｉｌ　　４’ｌ”　＋ｉ′ｌ’　Ｋ＋！求の＜＋
   ｌ’ｊ　ｔ’１（Ｑ＜　１〜２項ノイずれカＫ　Ｈｅ　
   載の式（ＩＩの化合′吻の少なくとも１１・ｉ又はそれ
   らの製・重上；、′１容できそ）酸（”１１Ｊｕ　＋４
   ．、Ｙり少なくとも１神を活性成分として用いイ）こと
   をｔ＋、′ｆ信とする避妊、堕胎又はホルモン障害及び
   ホルモン依存性癌の治療方法。 ’２７）　　’：’Ｉ’　：ｒｌ’　を請求＋７）　ｉ
   ＫＵ　囲２ｒＳ　６〜１６９Ｊ　（’）　イスｈカＩＩ
   ＣＨｅｌ１ｔｉｉの式ｔｌｌの化合物の少ｆ、「くとも
   １イＩｌ！又はそれらの装農土ｄ１−谷できる酸付加塩
   の少なくとも１種を活性成分として用いることを特徴と
   する避妊、堕胎又はホルモン障害及びホルモン依存性Ａ
   ｙノの治療方法である特許請求の＋１（１５囲第２６’
   ＪＩＪ記載の方法。