JPH0234958B2 - - Google Patents

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JPH0234958B2
JPH0234958B2 JP57000638A JP63882A JPH0234958B2 JP H0234958 B2 JPH0234958 B2 JP H0234958B2 JP 57000638 A JP57000638 A JP 57000638A JP 63882 A JP63882 A JP 63882A JP H0234958 B2 JPH0234958 B2 JP H0234958B2
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alk
alkyl
hydroxy
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Joruju Toochi Jan
Kosutoruusu Jeruman
Fuiribeeru Danieru
Dorae Roje
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Roussel Uclaf SA
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    • C07J71/001—Oxiranes

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な11β位置換19―ノルステロイ
ド又は19―ノル―Ｄ―ホモステロイド化合物、そ
れらの製造法、薬剤としての使用、これらを含む
組成物並びに新規な中間体生成物に関する。 しかして、本発明の主題は、次式（′） ［ここで、R1はピリジル基、ジアルキルアミ
ノアルキル基、ジアルキルアミノアルキルオキシ
フエニル基、ジアルキルアミノアルキルチオフエ
ニル基、アミノアルキルフエニル基、モノアルキ
ルアミノフエニル基、アセチルアミノフエニル
基、ジアルキルアミノフエニル基、トリアルキル
シリルフエニル基、ピロリジニルフエニル基、ジ
アルキルアミノアルキルフエニル基、（Ｎ―アル
キル）―２，３―ジヒドロ―1H―インドール―
５―イル基、（Ｎ―アルキル―Ｎ―トリアルキル
シリルアルキル）アミノフエニル基、（Ｎ―アル
キル―Ｎ―ジアルキルアミノアルキル）アミノフ
エニル基及びＮ―アルキルピペラジン―１―イル
基或るいはこれらのＮ―オキシド置換基であり、
これらの基におけるアルキル基は１〜８個の炭素
原子を含有し、 R2は、１〜８個の炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わし、 R3はOH，Oalk4若しくはOCOalk5（alk4及び
alk5は１〜８個の炭素原子を含有するアルキル
基、又は２〜８個の炭素原子を含有するアルケニ
ル若しくはアルキニル基を表わし、 R4は水素原子、OH、２〜８個の炭素原子含有
する置換されていてよいアルケニル若しくはアル
キニル基、又はフエニル基を表わし、 ３位のＣ＝Ａ基は、遊離の若しくはケタールの
形でブロツクされたオキソ基、
【式】
【式】 若しくは
【式】Ｃ＝NOH基、 又はCwNO―alk3基を表わし、そしてalk1，alk2
及びalk3は１〜８個の炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わし、 ＢとＣは、一緒になつて二重結合又はエポキシ
架橋を形成する］ の化合物並びにそれらの酸との付加塩にある。 ここで、R1及びR2におけるアルキル基は、好
ましくは、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖又
は分岐鎖状の飽和アルキル基、例えばメチル、エ
チル、ｎ―プロピル又はブチル基を表わす。 R3がOalk4又はOCOalk5基を表わすときは、
alk4又はalk5は、好ましくはメチル、エチル、ｎ
―プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル基を表
わす。 R3は又はR4がアルケニル基を表わすときは、
これは好ましくはビニル、イソプロペニル、アリ
ル又は２―メチルアリル基である。 R3又はR4がアルキニル基を表わすときは、こ
れは好ましくは―Ｃ≡CH又は―Ｃ≡Ｃ―alk9基
であり、そしてこのalk9は好ましくはメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、イソプロペニ
ル、ブチル、ベンジル又はトリフルオルメチル基
を表わす。 alk1，alk2又はalk3がアルキル基を表わすとき
は、これは、好ましくはメチル、エチル、ｎ―プ
ロピル又はイソプロピル基である。 もちろん、本発明は、式（′）の化合物の酸
との付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、
硫酸、りん酸、酢酸、ぎ酸、プロピオン酸、安息
香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石
酸、くえん酸、しゆう酸、グリオキシル酸及びア
スパラギン酸、メタン又はエタンスルホン酸のよ
うなアルカンスルホン酸、ベンゼン又はｐ―トル
エンスルホン酸のようなアリールスルホン酸、そ
してアリールカルボン酸により形成された塩まで
及ぶ。 さらに詳しくは、本発明の主題は、R2がメチ
ル基を表わす式（′）の化合物にある。 特に好ましい化合物は、R3及びR4基が異なる
ものである。
【式】基の好ましい意味としては、特に次 の基をあげることができる。
【式】 【式】
さらに詳しくは、本発明の主題は、R1が２―、
３―若しくは４―ピリジル基、 の基を表わす化合物にある。 また、本発明の主題は、特にR1が次式 の基を表わす化合物にある。 本発明の化合物の中でも、R1が酸化された窒
素原子を含有する化合物並びにＢとＣ基が一緒に
なつてエポキシ架橋を形成する化合物をあげるこ
とができる。 もちろん、本発明の好ましい化合物としては、
その製造を実験の部に示した化合物、特に例１，
３，４，８，10，11，12，14，16，17，20，22，
28，及び29の化合物があげられる。 式（′）の化合物並びにそれらの製薬上許容
できる酸との付加塩は、薬理学的観点から特に有
益な化合物である。それらは、特に、後記の試験
結果により示されるように顕著な抗糖性コルチコ
イド活性を持つている。 この化合物のホルモン受容体に対する研究によ
り黄体ホルモン様又は抗黄体ホルモン様、男性ホ
ルモン様又は抗男性ホルモン様活性が立証でき
た。 式（′）の化合物並びにそれらの製薬上許容
できる酸との付加塩は、したがつて、糖性コルチ
コイドの主たる副作用を抑制するための薬剤とし
て用いることができる。また、それらは、糖性コ
ルチコイドの分秘過多に帰因する障害、特に、一
般的には老化、そして特定的には高血圧、アテロ
ーム性動脈硬化症、骨多孔症、糖尿病、肥満症並
びに免疫低下及び不眠症を防止することができ
る。 式（′）の化合物並びにそれらの製薬上許容
できる酸との付加塩は、抗黄体ホルモン様活性を
持つており、したがつて初期妊娠調節剤を製造す
るのに用いることができる。また、それらは、ホ
ルモン不整に対して用いることができ、また、ホ
ルモンに帰因する癌の治療に有用である。 式（′）のある種の化合物並びにそれらの製
薬上許容できる酸との付加塩は、黄体ホルモン様
活性も示し、したがつて無月経、月経因難症及び
黄体不全の治療に用いることができる。 式（′）の化合物並びにそれらの製薬上許容
できる酸との付加塩は、抗男性ホルモン様活性を
示し、したがつて前立腺肥大や前立腺癌、過男性
化症、貧血、粗毛症及び痙瘡の治療に用いること
ができる。 したがつて、本発明の主題は、製薬上許容でき
る、即ち用いた薬量で無毒である式（′）の化
合物並びに製薬上許容できる酸との付加塩よりな
る薬剤にある。 有効薬用量は、治療すべき病気及び投与経路に
よつて変る。それは、例えば、経口投与で成人の
場合に１日当り10mg〜１ｇ、好ましくは100mg〜
１ｇである。 上記のような式（′）の新規化合物並びにそ
れらの塩は、活性成分として少なくとも１種の該
化合物を含有する製薬組成物を製造するのに用い
ることができる。 式（′）の化合物並びにそれらの塩は、消化
器経路で、非経口的に又は局部経路で用いられ
る。それらは、圧搾錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプ
セル、顆粒、坐薬、注射用調合剤、軟膏、クリー
ム及びゲルの形で調剤でき、そして通常の方法に
より製造される。 活性成分は、これらの製薬組成物に一般に使用
される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラ
クトース、でん粉、ステアリン酸マグネシウム、
ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物又
は植物起源の脂肪物質、パラフイン誘導体、グリ
コール、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤及び
（又は）保存剤中に配合することができる。 したがつて、本発明の主題は、活性成分として
式（′）の化合物の少なくとも１種を含有する
製薬組成物にある。 また、本発明の主題は、次の一般式（） （ここで、Ｋはケタール、チオケタール、オキ
シム又はメチルオキシムの形でブロツクされたケ
トン基を表わし、R1，R2，R3及びR4は先に記載
の意味と同じ意味を有する） の化合物にそのケトン官能基を遊離化できる脱水
剤を作用させて次式（′A） の化合物を得、この化合物に、必要ならば、 (i) ケタール化剤を作用させて、３位のケトン官
能基がケタールの形でブロツクされている次式
（′B） の化合物を得るか、或るいは (ii) 遊離のヒドロキシルアミンNH2OH又は
NH2Oalk3（alk3は先に記載の意味を有する）
の形でブロツクされたヒドロキシルアミンを作
用させて次式（′C） （ここでＲは水素原子又はalk3基を表わす） の化合物を得るか、或るいは (iii) ケトン官能基を選択的に還元できる還元剤を
作用させて次式（′D） の化合物を得、この化合物に、必要ならば、alk1
基を導入できるエーテル化剤を作用させて次式
（′E） の化合物を得るか、或るいはCOalk2基（ここで
alk2基は先に記載の意味を有する）を導入できる
エステル化剤を作用させて次式（′F） の化合物を得、或るいは、必要ならば式（′A），
（′B），（′C），（′D），（′E）又は（
′Fの化
合物に酸を作用させて塩を得るか或るいは酸化剤
を作用させて、R1基が窒素原子を含有する場合
は11β位に窒素原子が酸化されている基を含有し
且つＢ及びＣ基がエポキシ架橋を形成していてよ
い誘導体を得るか、或るいはR1基が窒素原子を
含有しない場合はＢとＣ基がエポキシ架橋を形成
している誘導体を得、また同時にR1基が酸化さ
れた窒素原子を含有し且つＢとＣ基が一緒になつ
てエポキシ架橋を有する化合物は必要ならばR1
基に含まれる酸化された窒素原子のレベルで選択
的に還元し、そして必要ならば酸を作用させて塩
を得ることを特徴とする式（′）の化合物並び
にそれらの塩の製造法にある。 さらに詳しくは、本発明の主題は、Ｘが式 （ここで、R2，R3，R4，Ｙ及び16―17位の点
線は先に定義した通りである） の環の残基を表わす式（′）の化合物の製造法
にある。 上記の製造法の好ましい実施方法においては、
ケトン官能基を遊離化できる脱水剤は、スルホン
酸樹脂（酸形）、例えばポリスチレン担体又はス
チレン／ジビニルベンゼン重合体担体付きの市販
のスルホン酸樹脂である。しかし、低級アルカノ
ール中の塩酸又は硫酸のような鉱酸、酢酸中の過
塩素酸又はｐ―トルエンスルホン酸のようなスル
ホン酸も用いることができる。 ケタール化剤は、例えばしゆう酸又はｐ―トル
エンスルホン酸のような有機酸の存在下でのアル
コール又はジアルコールであるのが好ましい。 ケトン能能基の還元剤は、好ましくは水素化ア
ルカリ金属である（この点については、E.R.
WalkisのChemical Society Reviews1976，
Vol.5、No.１、p.23を参照されたい）。 エーテル化剤は、好ましくは塩基の存在下での
ハロゲン化アルキルである。 エステル化剤は、好ましくはピリジンのような
塩基の存在下でのカルボン酸誘導体、例えば塩化
物又は無水物である。 もちろん、上で得られた式（′）の化合物の
R3又はR4基のうちの一つがOH基を表わすとき
は、これらの式（′）の化合物のOH基にエー
テル化又はエステル化剤を作用させることができ
ることは明らかである。 このエーテル化又はエステル化剤は、好ましく
は、上述したものである。 R3又はR4が17位のアシルオキシ基を表わすと
きは、このアシルオキシ基はけん化することがで
きる。用いられるけん化剤は、好ましくは水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムアミド又
はカリウムｔ―ブチラートのような塩基である。
このけん化反応はメタノール又はエタノールのよ
うな低級アルコール中で行なうのが好ましい。ま
た、けん化剤は、エチレンジアミンン中のリチウ
ムアセチリドであつてよい。 酸化剤は、好ましくは、ｍ―クロル過安息香
酸、過酢酸又は過フタル酸のような過酸、或いは
過酸化水素単独又はヘキサクロル又はヘキサフル
オルアセトンの存在下での過酸化水素である。
R1基の窒素原子だけが酸化されている化合物を
得たいときは、１当量の酸化剤が用いられる。さ
らにＢとＣがエポキシ架橋を形成している化合物
を得たいときは、２当量の酸化剤が用いられる。 Ｎ―オキシド官能基の選択的還元剤は好ましく
はトリフエニルホスフインであり、反応は例えば
酢酸中で行なうことができる。 また、本発明の主題は、式（）の出発物質
が、次式（） の化合物に式（R1）2CuLi、式R1MgHal及び式
R1Li（ここでR1は上記に記載の意味と同じ意味を
有し、Halはハロゲン原子を表わす）の化合物よ
りなるなる群から選ばれる化合物を、必要ならば
ハロゲン化第一銅の存在下に、作用させることに
よつて製造されることを特徴とする前記の製造法
にある。 本発明の製造法の好ましい実施方法では、 反応は周囲温度で行なわれ、 式（）の化合物には銅塩の存在下に式
R1MgHalの化合物が作用せしめられる。 また、本発明の主題は、次式（′） 〔ここで、R1，R2及びＫは上で定義した通り
であり、R′3はヒドロキシル基又はORe基（ここ
でReはエーテル基のalk4基又はエステル基の
COalk5基（ここでalk4及びalk5は上で定義した
通りである）を表わす）を表わし、R′4は水素原
子又は２〜８個の炭素原子を含有するアルケニル
若しくはアルキニル基を表わす〕 に相当する出発化合物が、次式（） の化合物に式（R1）2CuLi、式R1MgHal及び式
R1Li（ここでR1及びHalは上で定義した通りであ
る）の化合物よりなる群から選ばれる化合物を、
必要ならばハロゲン化第一銅の存在下に、作用さ
せて次式（） の化合物を得、この化合物に還元剤を作用させて
対応する17―ヒドロキシ化合物を得るか、或いは
適当なマグネシウム誘導体を作用させて対応する
17α―置換17β―ヒドロキシ化合物を得るか、或
いはリチウム誘導体又はカリウム誘導体のような
有機金属誘導体を作用させて対応する17α―置換
17β―ヒドロキシ化合物を得るか、或いはシアン
化剤を作用させて対応する17β―シアノ―17α―
ヒドロキシ化合物を得、これらの化合物のヒドロ
キシル官能基を保護し、次いで前記のような有機
金属誘導体を作用させて対応する17α―置換17β
―ヒドロキシ化合物を得、そして必要ならば上で
得た17―ヒドロキシ化合物の一方又は他方にエス
テル化剤又はエーテル化剤を作用させ、そして必
要ならば上で得た17位置換基が三重結合を含む17
―置換化合物の一方又は他方に還元剤を作用させ
て対応するエチレン系誘導体を得ることによつて
製造されることを特徴とする前記の製造法にあ
る。 上記の本発明の製造法の好ましい実施方法にお
いては、式（）の化合物と式R1MgHal、
（R1）2CuLi又はR1Liの化合物との反応は、既に上
で述べた条件下で実施される。 式（）の化合物と反応させる各種の反応体
は、ステロイドの化学では周知である。下記の実
験の部に式（）の化合物との反応のいくつかを
記載する。 式（）の化合物並びに式（）の化合物は新
規な化合物であり、したがつて本発明の主題は新
規な化学物質としての式（）の化合物並びに式
（）の化合物にある。 さらに詳しくは、本発明の主題は、新規な化学
物質としての 11β―〔４―（トリメチルシリル）フエニル―
３，３―〔１，２―エタンジイルビス（オキシ）〕
―17α―（１―プロピニル）エストラ―９―エン
―5α，17β―ジオール、 11β―（４―ピリジル）―３，３―〔１，２―
エタンジイルビス（オキシ）〕―17α―（１―プ
ロピニル）エストラ―９―エン―5α，17β―ジオ
ール、 11β―〔３―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノ）プロ
ピル〕―３，３―〔１，２―エタンジイルビス
（オキシ）〕―17α―（１―プロピニル）エストラ
ー９―エン―5α，17β―ジオール、 11β―（４―ジメチルアミノフエニル）―３，
３―〔１，２―エタンジイルビス（オキシ）〕―
17α―（１―プロピニル）エストラ―９―エン―
5α，17β―ジオール、 ３，３―〔エタンジイルビス（オキシ）〕―
11β―〔４―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエチルオ
キシ）フエニル〕―17α―（１―プロピニル）エ
ストラ―９―エン―5α，17β―ジオール、 21―クロル―３，３―〔１，２―エタンジイル
ビス（オキシ）〕―11β―（４―ジメチルアミノ
フエニル）（17α）―19―ノルプレグナ―９―エ
ン―20―イン―5α，17β―ジオール、 11β―（４―ジメチルアミノフエニル）―３，
３―〔1.2―エタンジイルビス（オキシ）〕―17α
―（２―プロピニル）エストラ―９―エン―5α，
17β―ジオール。 式（）又は（）の化合物を製造するのに用
いられる式（）の化合物、特にその中でも式
（）の化合物は、一般に知られた化合物であつ
て、対応する△５(10)，９(11)化合物に５(10)二重結合
の選択的エポキシ化剤を作用させることによつて
製造することができる。しかして、△５(10)，９(11)
化合物には、例えば、仏国特許第3423486号に記
載の方法に従つて、ヘキサクロルアセトン又はヘ
キサフルオルアセトンの存在下で用いられる過酸
化水素を作用させることができる。３，３―
〔１，２―エタンジイルビス（オキシ）〕―17α―
（１―プロピニル）エストラ―９(11)―エン―5α，
10α―エポキシ―17β―オールは報告されていな
い物質であつて、その製造は実験の部に示す。 したがつて、本発明の主題は、新規な化学物
質、特に本発明の製造法の実施に必要な中間体物
質としての上記化合物にある。 本発明を例示する実施例に記載の化合物の他
に、下記の化合物も本発明の範囲内で得ることが
できる物質を構成する。 Ａ 次式 （ここで、置換基Ａ，R1，R2，R3及びR4は前
記した意味を有する） の化合物（記号¨は、置換基が前のものと同じで
あることを示す）。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 Ｂ 次式 （ここで、置換基R1，R2，R3及びR4は下記の
意味を有する） の化合物。
【表】
【表】
【表】 また、上記のリストＡに見られる化合物の対応
エポキシドを製造することもできる。 例１：17β―ヒドロキシ―17α―（１―プロピニ
ル）―11β―（４―ピリジル）エストラ―４，
９―ジエン―３―オン 工程Ａ：11β―（４―ピリジル）―３，３―
〔１，２―エタンジイルビス（オキシ）〕―17α
―〔１―プロピニル〕エストラ―９―エン―
5α―17β―ジオール 20℃にて、テトラヒドロフラン中の臭化４―ク
ロルピリジニルマグネシウムの溶液（４―クロル
ピリジン15ｇとマグネシウム６ｇとから調製した
0.5〜0.6M溶液）100mlを、テトラヒドロフラン
40ml中にジメチルスルフイド／臭化銅錯体6.16ｇ
を含有する溶液に加えた。全体を周囲温度で不活
性雰囲気下に20分間撹拌し、３，３―〔１，２―
エタンジイルビス（オキシ）〕―5α―10α―エポ
キシ―17α―（１―プロピニル）エストラ―９(11)
―エン―17β―オール3.7ｇを含有する溶液を10分
間かけて加えた。全体を周囲温度で１時間撹拌
し、冷水と塩化アンモニウムとの混合物中に注ぎ
入れた。反応混合物を周囲温度で30分間撹拌し、
エーテルで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの
飽和溶液で洗浄し、脱水し、減圧下で濃縮乾固さ
せた。生成物６ｇが得られ、これをシリカ上でク
ロマトグラフにかけ、1000部当り１部のトリエチ
ルアミンを含有する塩化メチレン／アセトン混合
物１：１を用いて溶出を行なつた。かくして3.15
ｇの生成物が単離され、これを水銀柱0.1mmの減
圧かつ約60℃にて乾燥させた。かくして求める生
成物が得られた。 αD＝−52゜±1.5（ｃ＝１％、CHCl3）。 工程Ｂ：17β―ヒドロキシ―17α―（１―プロピ
ニル）―11β―（４―ピリジル）エストラ―
４，９―ジエン―３―オン メタノール14ml及び2N塩酸７ml中において、
工程Ａで調製された生成物2.9ｇを含有する溶液
を周囲温度で不活性雰囲気に３時間撹拌した。次
いで、エーテル200mlと酸性炭酸ナトリウムの飽
和溶液90mlとを含有する溶液を加えた。全体を周
囲温度で15分間撹拌し、デカントしそしてエーテ
ルで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和溶
液で洗浄し、次いで脱水しそして減圧下で濃縮乾
固させた。生成物2.3ｇが得られ、これをシリカ
上でクロマトグラフにかけ、塩化メチレン／アセ
トン混合物６：４を用いて溶出を行なつた。生成
物1.7ｇが単離され、水銀柱0.1mmの圧力下で24時
間燥させ、そのうち８時間を80℃にて行なつた。
かくして求める生成物が得られた。〔α〕D＝＋
30.5゜±1゜（ｃ＝１％、CHCl3）。 同様にして、17β―ヒドロキシ―17α―（１―
プロピニル）―11β―（３―ピリジル）エストラ
―４，９―ジエン―３―オン（〔α〕D＝＋14゜、ｃ
＝１％ CHCl3）及び17β―ヒドロキシ―17α―
（１―プロピニル）―11β―（２―ピリジル）エ
ストラ―４，９―ジエン―３―オン（〔α〕D＝−
2゜、ｃ＝１％ CHCl3）を調製した。 例２：17β―ヒドロキシ―11β―〔３―（Ｎ，Ｎ
―ジメチルアミノ）プロピル〕―17α―（１―
プロピニル）エストラ―４，９―ジエン―オン 工程Ａ：11β―〔３―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミ
ノ）プロピル〕―３，３―〔１，２―エタンジ
イルビス（オキシ）〕―17α―（１―プロピニ
ル）エストラ―９―エン―5α―17β―ジオール ０℃にて５分間かけて、ジメチルスルフイド／
臭化銅錯体12.33ｇを、塩化３―（Ｎ，Ｎ―ジメ
チルアミノ）プロピルマグネシウム141ml（クロ
ル―３―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノプロパン42ｇと
マグネシウム10.5ｇとから調製した0.85M溶液）
に加えた。全体を０℃にて撹拌下に25分間保ち、
テトラヒドロフラン50ml中の溶液として3.70ｇの
３，３―〔１，２―エタンジイルビス（オキシ）〕
―5α―10α―エポキシ―17α―（１―プロピニル）
エストラ―９(11)―エン―17β―オールを滴加し
た。反応混合物を０℃にて撹拌下に３時間保ち、
塩化アンモニウム40ｇと氷水20mlとを含有する混
合物中に注ぎ込んだ、全体を周囲温度で15分間撹
拌し、次いでエーテル抽出した。抽出物を塩化ナ
トリウムの飽和溶液で洗浄し、脱水し、減圧下で
濃縮乾固させた。生成物4.6ｇが得られ、これを
シリカ上でクロマトグラフにかけ、塩化メチレ
ン／メタノール混合物（８：２）で溶出を行なつ
た。生成物2.55ｇが単離された。〔α〕D＝−86゜±
1.5（ｃ＝１％、クロロホルム中）。 工程Ｂ：17β―ヒドロキシ―11β―〔３―（Ｎ，
Ｎ―ジメチルアミノ）プロピル〕―17α―（１
―プロピニル）エストラ―４，９―ジエン―３
―オン 工程Ａで調製した生成物2.4ｇとメタノール14
mlと2N塩酸７mlとを周囲温度にて不活性雰囲気
下に４時間撹拌した。次いで、イソプロピルエー
テル200mlと酸性炭酸ナトリウムの飽和溶液90ml
とを加えた。全体を周囲温にて30分間撹拌し、デ
カントしそしてエーテルで抽出した。抽出物を塩
化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、脱水させた。
これを減圧下で濃縮乾固させて生成物1.8ｇを得、
これをシリカ上でクロマトグラフにかけ、クロロ
ホルム／メタノール混合物８：２により溶出を行
なつた。かくして生成物1.30ｇが得られ、これを
0.1mmの水銀柱の減圧下で約30〜40℃にて乾燥さ
せた。かくして求める生成物1.25ｇが得られた。
〔α〕D＝−114゜＋2.5゜（ｃ＝１％ CHCl3）。 例３：11β―〔４―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエ
チルオキシ）フエニル〕―17β―ヒドロキシ―
17α―（１―プロピニル）エストラ―４，９―
ジエン―３―オン 工程Ａ：３，３―エタンジイルビス（オキシ）―
11β―〔４―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエチル
オキシ）フエニル〕―17α―（１―プロピニ
ル）・エストラ―９―エン―5α，17β―ジオー
ル ａ ４―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエチルオキ
シ）プロムベンゼンのマグネシウム誘導体 無水テトラヒドロフラン90ml中の４―（Ｎ，Ｎ
―ジメチルアミノエチルオキシ）ブロムベンゼン
24ｇを含有する溶液を45分間かけて滴加した。反
応を0.2mlの１，２―ジブロムエタンの添加によ
り触媒した。導入を終了した後、全体を25℃にて
１時間再び撹拌した。かくして0.7M溶液が得ら
れ、これをそのまま使用した。 ｂ 縮合 上記で調製した溶液を、テトラヒドロフラン20
ml中にジメチルスルフイド／臭化銅錯体6.16ｇを
含有する溶液に加えた。全体を周囲温度にて20分
間撹拌し、テトラヒドロフラン50ml中の３，３―
〔１，２―（エタンジイルビス（オキシ）〕―5α，
10α―エポキシ―17α―（１―プロピニル）・エス
トラ―９(11)―エン―17β―オール3.7ｇの溶液を数
分間かけて滴加した。次いで、全体を不活性雰囲
気下で１時間撹拌し、次いで反応混合物を、氷水
200ml中に塩化アンモニウム15ｇを含有する溶液
中に注ぎ込んだ。全体をエーテルで抽出し、この
抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した
後、脱水しそして減圧下で濃縮した。かくして
18.3ｇの油状物が得られ、これをアルミナ上でク
ロマトグラフにかけ、クロロホルムで溶出して求
める生成物4.5ｇを得た。〔α〕D＝−44゜±15゜（ｃ＝
１％ CHCl3）。 工程Ｂ：11β〔４―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエ
チルオキシ）フエニル〕―17β―ヒドロキシ―
17α―（１―プロピニル）エストラ―４，９―
ジエン―３―オン メタノール20ml中に工程Ａで調製された生成物
4.5ｇを含有する溶液に、9.5mlの2N塩酸を加え
た。この溶液を周囲温度で撹拌下に２時間保ち、
エーテル260mlと酸性炭酸ナトリウムの飽和溶液
110mlを加えた。全体を周囲温度で撹拌下に15分
間保ち、デカントしそしてエーテルで抽出した。
この抽出物を脱水し、減圧下で濃縮乾固させた。
生成物3.3ｇが得られ、これをシリカ上でクロマ
トグラフにかけ、塩化メチレン／メタノール混合
物（92.5：7.5）により溶出を行ない、期待の非
晶質生成物1.8ｇを得た。〔α〕D＝＋71゜（ｃ＝１％
CHCl3）。 例４：17β―ヒドロキシ―11β―（４―ジメチル
アミノフエニル）―17α―（１―プロピニル）
エストラ―４，９―ジエン―３―オン 工程Ａ：11β―（４―ジメチルアミノフエニル）
―３，３―〔１，２―エタンジイル・ビス（オ
キシ）〕―17α―（１―プロピニル）エストラ
―９―エン―5α，17β―ジオール テトラヒドロフラン中の臭化ｐ―ジメチルアミ
ノフエニルマグネシウム38ミリモルを含有する溶
液を、テトラヒドロフラン20ml中に臭化銅／ジメ
チルスルフイド錯体4.1ｇを含有する懸濁物に加
えた。次いでテトラヒドロフラン中の３，３―
〔１，２―エタンジイルビス（オキシ）〕―5α，
10α―エポキシ―17α―（１―プロピニル）・エス
トラ―９(11)―エン―17β―オール2.45ｇを溶液と
して加えた。反応混合物を撹拌下に10分間保ち、
塩化アンモニウムの飽和溶液50mlで加水分解させ
た。全体をデカントし、エーテルで抽出しそして
有機相を水で洗浄し、脱水した。溶媒を減圧下で
蒸発させて粗生成物11ｇを得、これをシリカ上で
クロマトグラフにかけ、シクロヘキサン／酢酸エ
チル混合物６：40で溶出を行なつた。求める生成
物（11β）1.8ｇと生成物（11α）750mgとがかくし
て得られた。これら生成物をイソプロピルエーテ
ルと酢酸エチルとから再結晶させた。 融点＝210℃、〔α〕D＝−66.5゜（１℃HCl3）。 工程Ｂ：17β―ヒドロキシ―11β―（４―ジメチ
ルアミノフエニル）―17α―（１―プロピニ
ル）エストラ―４，９―ジエン―３―オン 濃塩酸の溶液２mlを、メタノール60ml中に工程
Ａで調製した生成物1.53ｇを含有する溶液に加え
た。全体を周囲温度で30分間撹拌し、エーテル
150mlを加え、次いで1N水酸化ナトリウム水溶液
50mlを加えた。反応媒体を15分間撹拌し、デカン
トしそして有機相を脱水した。溶媒を減圧下で蒸
発させて粗生成物1.4ｇを得、これをシリカ上で
精製し、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物
（７：３）で溶出を行なつた。融点＝150℃、〔α〕
D＋138.5゜（c0＝0.5％ CHCl3）を有する求める生
成物0.932ｇが得られた。 例５：17β―ヒドロキシ―17α―（１―プロピニ
ル）―11β―〔（４―トリメチルシリル）フエ
ニル〕エストラ―４，９―ジエン―３―オン 工程Ａ：11β―〔（４―トリメチルシリル）フエ
ニル〕―３，３―〔１，２―エタンジイル・ビ
ス（オキシ）〕―17α―（１―プロピニル）エ
ストラ―９―エン―5α，17β―ジオール 不活性雰囲気下かつ−30℃にて、テトラヒドロ
フラン中の臭化４―トリメチルシリルフエニルマ
グネシウムの0.65M溶液45mlに、塩化銅200mgを
滴加し、その際温度を−20℃に保ち、次いでテト
ラヒドロフラン25ml中の３，３―〔１，２―エタ
ンジイルビス（オキシ）〕―5α，10α―エポキシ
―17α―（１―プロピニル）エストラ―９(11)―エ
ン―17β―オール3.3ｇの溶液を加えた。１時間
後、全体を塩化アンモニウムの水溶液により加水
分解させ、エーテルで抽出し、脱水しそして溶媒
を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカ上でクロマ
トグラフにかけ、トリエチルアミン0.1％含有の
塩化メチレン／アセトン混合物（94：６）により
溶出を行なつた。求める生成物2.087ｇが単離さ
れ、これをイソプロピルエーテルから次いで酢酸
エチルから再結晶化させた。 融点＝226℃。〔α〕D＝−60゜±1.5゜（ｃ＝0.9％
CHCl3）。 工程Ｂ：17β―ヒドロキシ―17α―（１―プロピ
ニル）―11β―〔（４―トリメチルシリル）フ
エニル〕エストラ―４，９―ジエン―３―オン レデツクス（Redex）スルホン樹脂1.7ｇを、
沸点90℃のアルコール1.7ml中に工程Ａで調製し
た生成物1.68ｇを含有する溶液に加えた。全体を
還流下に30分間加熱し、樹脂を分離して塩化メチ
レンで洗浄し、そして液を減圧下で蒸発させ
た。このようにして得た残渣を塩化メチレンで溶
解させ、脱水し、溶媒を減圧下で除去した。得ら
れた残渣をシリカ上でクロマトグラフにかけ、ベ
ンゼン／酢酸エチル混合物（85：15）により溶出
を行なつた。かくして求める生成物1.217ｇが得
られた。融点＝212℃。〔α〕D＝＋94゜（ｃ＝0.9％
CHCl3）。 同様にして、17β―ヒドロキシ―17α―（１―
プロピニル）―11β―〔（３―トリメチルシリル）
フエニル〕エストラ―４，９―ジエン―３―オン
を調製した。〔α〕D＝＋52.5°±2゜（ｃ＝１％
CHCl3）。 製造：３，３―〔１，２―エタンジイルビス（オ
キシ）〕―17α―（１―プロピニル）エストラ
―９(11)―エン―５，10―エポキシ―17β―オー
ル 工程Ａ：３，３―〔１，２―エタンジイル―ビス
（オキシ）〕―17α―（１―プロピニル）エスト
ラ―５(10)，９(11)―ジエン―17β―オール 撹拌下に、テトラヒドロフラン中の臭化エチル
マグネシウムの1.15％溶液207mlを０℃まで冷却
し、塩化カルシウムにより予め乾燥させたプロピ
ンガスを０℃にて1.5時間バブリングさせた。全
体を周囲温度に戻し、再び１時間撹拌し、その間
バブリングを続けた。次いで、無水テトラヒドロ
フラン120ml中に３，３―〔１，２―エタンジイ
ルビス（オキシ）〕エストラ―５(10)，(9)(11)―ジエ
ン―17―オン30ｇと１滴の無水トリエチルアミン
とを含有する溶液を20〜25℃にて30分間かけて加
えた。全体を周囲温度で２時間撹拌し、蒸留水と
塩化アンモニウムと氷との混合物中に注ぎ入れ
た。全体を撹拌し、エチルエーテルで３回抽出し
た。有機相を水洗し、脱水しそして減圧下に濃縮
した。残留物を減圧下で乾燥させ、求める生成物
35.25ｇを得た。 N.M.R.スペクトルCDCl3 ppm 0.83 18位におけるメチルのＨ 1.85 Ｃ＝CCH3におけるメチルのＨ 5.65 11位における炭素のＨ ４ エチレンケタールのＨ 工程Ｂ：３，３―〔１，２―エチレンジオキシビ
ス（オキシ）〕―17α―（１―プロピニル）エ
ストラ―９(11)―エン―5α，10α―エポキシ―
17β―オール 撹拌下かつ窒素のバブリング下に、工程Ａで調
製した生成物30ｇを塩化メチレン150ml中に導入
した。次いで、全体を直ちに０℃まで冷却し、ヘ
キサフルオロアセトンセスキ水和物1.8mlを加え、
次いで撹拌下に85％過酸化水素4.35mlを加えた。
反応混合物を撹拌下かつ窒素のバブリング下に０
℃にて72時間保つた。次いで、反応溶液を、氷
250ｇと0.2Nチオ硫酸ナトリウム500mlとを含有
する混合物中に注ぎ込んだ。全体を数秒間撹拌
し、次いで塩化メチレンで抽出した。有機相を蒸
留水で洗浄し、ピリジンの存在下に硫酸ナトリウ
ム上で脱水させ、次いで減圧下に濃縮した。残留
物を減圧下で乾燥させて、生成物31.6ｇを得、こ
れをシリカ上でクロマトグラフにかけた（溶出
剤：ベンゼン／酢酸エチル90：10）。かくして求
める生成物が得られた。 NMRスペクトル CDCl3 ppm 0.82 18位におけるメチルのＨ 1.83 基Ｃ＝CCH3のメチルのＨ 6.1 11位における炭素のＨ 3.92 ケタールのＨ 例６：17β―エチニル―17α―ヒドロキシ―11β―
（４―ジメチルアミノフエニル）エストラ―４，
９―ジエン―３―オン 工程Ａ：３，３―ジメトキシ―5α―17α―ヒドロ
キシ―11β―（４ジメチルアミノフエニル）―
17β―エチニルエストラ―９―エン 不活性ガス下に、2.8ｇの３，３―ジメトキシ
―5α―11α―エポキシ―17β―エチニル―17β―エ
チニル―17α―ヒドロキシエストラ―９(11)―エン
と56mlの無水テトラヒドロフランと80mgの無水塩
化銅とを混合した。混合物を周囲温度で５分間撹
拌し、次いで氷水浴に入れ、テトラヒドロフラン
中の臭化（４―ジメチルアミノフエニル）マグネ
シウムの0.95M溶液33mlを滴加した。次いで、全
体を再び周囲温度まで上昇させた。 無水テトラヒドロフラン30ml中の臭化銅／ジメ
チルスルフイド錯体（6.15ｇ）の懸濁物に、温度
が28.5℃以下に保たれるよう、臭化（４―ジメチ
ルアミノフエニル）マグネシウム63mlを加えた。
全体を撹拌下に30分間放置し、次いで上記で得ら
れた溶液を加えた。全体を周囲温度で撹拌下に18
時間保ち、塩化アンモニウムの飽和溶液中に注ぎ
込み、10分間撹拌し、クロロホルムで抽出し、そ
して有機相を水洗し、脱水し、次いで溶媒を蒸発
させた。残渣をシリカ上でクロマトグラフにか
け、1000部当り0.5部のトリエチルアミンを含有
する石油エーテル／酢酸エチル混合物（１：１）
にて溶出を行ない、1.28ｇの生成物を得た。この
生成物をシリカ上でのクロマトグラフイーにより
再び精製し、同じ混合物で溶出を行なつて、期待
の生成物0.84ｇを得た。 工程Ｂ：17β―エチニル―17α―ヒドロキシ―11β
―（４―ジメチルアミノフエニル）エストラ―
４，９―ジエン―３―オン 工程Ａで得られた生成物0.76ｇをメタノール15
ml及び2N塩酸1.6mlと混合した。混合物を1.5時間
撹拌し、次いで重炭酸ナトリウムの飽和水溶液中
に注ぎ込み、クロロホルムで抽出し、有機相を脱
水しそして溶媒を蒸発させた。粗生成物0.76ｇが
得られ、これをシリカ上でクロマトグラフにか
け、石油エーテル／酢酸エチル混合物（１：１）、
次いでエチルエーテル／石油エーテル混合物
（３：１）を用いて溶出を行なつた。期待の生成
物0.435ｇが得られ、これをイソプロピルエーテ
ルから結晶化させた。融点＝142℃、〔α〕D＝＋
235.5゜±4.5゜（ｃ＝0.45％クロロホルム）。 工程Ａの出発物質は次のようにして調製した。 工程ａ：３，３―ジメトキシ―17α―ヒドロキシ
―17β―エチニルエストラ―５(10)，９(11)―ジエ
ン 16.8ｇの３，３―ジメトキシ―17β―ヒドロキ
シ―17α―エチニルエストラ―５(10)，９(11)―ジエ
ンと175mlの無水テトラヒドロフランと4.35ｇの
臭化リチウムとの混合物を周囲温度で５分間撹拌
し、次いで−60℃まで冷却しそしてヘキサン中の
ブチルリチウムの1.35M溶液37mlを加えた。全体
を撹拌下に30分間放置し、次いで塩化メタンスル
ホニル3.9mlを加え、そして全体を−60℃にて撹
拌下に１時間放置した。次いでこれを塩化アンモ
ニウムの飽和水溶液500ml中に注ぎ込み、10分間
撹拌し、塩化メチレンで抽出し、有機相を脱水し
た後、ピリジン2.5mlを加え、次いで全体を減圧
下に０℃で蒸発乾固させた。得られた残渣にテト
ラヒドロフラン75mlを加え、次いで硝酸銀0.75ｇ
を含有する水12.5mlを加えた。全体を−30℃にて
15時間保ち、次いで周囲温度に４時間保つた。こ
れを、シアン化ナトリウム５ｇを含有する塩化ア
ンモニウムの半飽和水溶液500ml中に注ぎ込んだ。
全体を20℃にて30分間撹拌し、クロロホルムで抽
出し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、脱
水しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカ上で
クロマトグラフにかけ、石油エーテル／酢酸エチ
ル混合物（９：１）で溶出を行なつた。期待の生
成物３ｇが得られた。 融点〜150℃、〔α〕D＝＋125゜±2.5゜（ｃ＝１％ク
ロロホルム）。 工程Ｂ：３，３―ジメトキシ―5α，10α―エポキ
シ―17β―エチニル―17α―ヒドロキシエスト
ラ―９(11)―エン 工程ａで得られた生成物2.6ｇと塩化メチレン
12mlと１滴のピリジンとを混合した。混合物を０
℃まで冷却し、ヘキサクロルアセトン0.12mlと過
酸化水素（200倍容量）0.65mlとを加えた。撹拌
下で１時間後、クロロホルム13mlを加え、次いで
撹拌を18時間続けた。全体をチオ硫酸ナトリウム
の飽和溶液100ml中に注ぎ込み、10分間撹拌し、
クロロホルムで抽出した後、有機相を塩化ナトリ
ウムの飽和水溶液で洗浄し、脱水しそして溶媒を
蒸発させた。期待の生成物2.8ｇが得られ、これ
を次工程にそのまま使用した。（この生成物は少
割合のβエポキシドを含有した）。 例７：17β―ヒドロキシ―17α―フエニル―11β―
（４―ジメチルアミノフエニル）エストラ―４，
９―ジエン―３―オン 工程Ａ：３，３―〔１，２―エタンジイルビス
（オキシ）〕―11β―（４―ジメチルアミノフエ
ニル）エストラ―９―エン―5α―ヒドロキシ
―17―オン ａ マグネシウム誘導体の調製 不活性ガス下に、マグネシウム削り屑29ｇと無
水テトラヒドロフラン50mlとを混合した。2.5時
間かけて、温度を35℃±５℃に保ちながら、無水
テトラヒドロフラン950ml中の４―ジメチルアミ
ノブロムベンゼン200ｇの混合物を導入した。か
くして期待のマグネシウム誘導体の0.8M溶液が
得られた。 ｂ マグネシウム誘導体の添加 不活性ガス下に、25ｇの３，３―〔１，２―エ
タンジイルビス（オキシ）〕−5α―10α―エポキシ
エストラ―９(11)―エン―17―オンと500mlの無
水テトラヒドロフランと0.757ｇの塩化銅とを混
合した。混合物を０〜＋５℃まで冷却し、１時間
15分かけて上記マグネシウム誘導体の溶液284ml
を滴加した。次いで、全体を15分間撹拌し、塩化
アンモニウムの飽和溶液中に注ぎ込み、酢酸エチ
ルで抽出した後、有機相を塩化アンモニウムの飽
和溶液及び次いで塩化ナトリウムの飽和溶液で洗
浄した。有機相を脱水し、減圧下で蒸発乾固させ
た。粗生成物46ｇが得られ、これをシリカ上でク
ロマトグラフにかけ、1000部当り１部のトリエチ
ルアミンを含有する石油エーテル／酢酸エチル混
合物（１：１）で溶出を行ない、期待の生成物
17.76ｇを得た。融点＝178℃。 得られた生成物の不純な部分を再びシリカ上で
クロマトグラフにかけ、1000部当り１部のトリエ
チルアミンを含有する石油エーテル／アセトン混
合物（８：２）で溶出を行なつた。期待の生成物
6.35ｇが再び得られた。融点＝176℃。かく得ら
れた生成物を次工程にそのまま使用した。 工程Ｂ：３，３―〔１，２―エタンジイルビス
（オキシ）〕―5α，17β―ジヒドロキシ―11β―
（４―ジメチルアミノフエニル）―17α―フエ
ニルエストラ―９―エン ＋25℃にて30分間かけて、フエニルリチウム
33.3ml（1.5M）の溶液と、無水テトラヒドロフ
ラン45.1ml中の工程Ａで得られた生成物4.51ｇの
溶液とを加えた。全体を周囲温度で４時間撹拌
し、塩化アンモニウムの飽和水溶液中に注ぎ込
み、エーテルで抽出し、有機相を塩化ナトリウム
の飽和水溶液で洗浄し、脱水しそして溶媒を蒸発
させた。粗生成物5.6ｇが得られ、これをシリカ
上でクロマトグラフにかけ、1000部当り１部のト
リエチルアミンを含有する塩化メチレン／アセト
ン混合物（９：１）で溶出を行ない、期待の生成
物1.16ｇを得、塩化メチレン／イソプロピルエー
テル混合物から結晶化させた。融点＝240℃。
〔α〕D＝＋53゜±2.5゜（ｃ＝0.5％クロロホルム）。 工程Ｃ：17β―ヒドロキシ―17α―フエニル―11β
―（４―ジメチルアミノフエニル）エストラ―
４，９―ジエン―３―オン 不活性ガス下にて、工程Ｂで得られた生成物
1.5ｇをメタノール45ml中に混入した。混合物を
０〜＋５℃まで冷却し、2N塩酸３mlを加えた。
全体を０〜５℃にて１時間撹拌し、次いでエーテ
ル90mlと重炭酸ナトリウムの0.25M水溶液90mlと
を加えた。全体を５分間撹拌し、デカントし、エ
ーテルで抽出し、有機相を塩化ナトリウムの飽和
水溶液で洗浄し、脱水しそして溶媒を蒸発した。
生成物1.30ｇが得られ、これをシリカ上でのクロ
マトグラフイーにより精製し、石油エーテル／酢
酸エチル混合物（１：１）で溶出を行なつた。期
待の生成物0.93ｇが得られ、これを塩化メチレ
ン／イソプロピルエーテル混合物から結晶化させ
た。融点＝226℃。〔α〕D＝＋151.5゜（ｃ＝0.4％ク
ロロホルム）。 工程Ａの出発物質は次のようにして調製した。 11.18ｇの３，３―〔１，２―エタンジイル
ビス（オキシ）〕エストラ―５(10)，９(11)―ジエン
―17―オンと56mlの塩化メチレンとを混合し、２
滴のピリジンを加え、全体を０℃まで冷却し、ヘ
キサフルオロアセトンセスキ水和物4.3mlを導入
し、次いで1.6mlの85％過酸化水素を加えた。全
体を０℃にて撹拌下かつ不活性ガス下に23時間保
つた。次いで、これをチオ硫酸ナトリウムの
0.5M溶液200mlと氷200ｇとを含有する混合物中
に注ぎ込んだ。全体を撹拌下に30分間保ち、次い
で微量のピリジンを含有する塩化メチレンで抽出
した。有機相を水洗し、脱水しそして溶媒を蒸発
させた。期待の生成物11.4ｇが得られ、これをそ
のまま次工程に使用した。 例８：11β―（４―ジメチルアミノフエニル）―
17β―ヒドロキシ―23―メチル―（17α）―19，
21―ジノルコラ―４，９，23―トリエン―20―
イン―３―オン 工程Ａ：３，３―〔１，２―エタンジイル ビス
（オキシ）〕―11β―（４―ジメチルアミノフエ
ニル）―23―メチル―（17α）―19，21―ジノ
ルコラ―９，23―ジエン―20―イン―5α―17β
―ジオール 不活性ガス下に、カリウムtert―ブチラート4.5
ｇを無水テトラヒドロフラン90mlと混合した。混
合物を−10℃まで冷却し、２―メチル―１―ブテ
ン―３―イン10.61mlを加えた。全体を−10℃で
15分間撹拌し、次いで15分間かけて無水テトラヒ
ドロフラン45ml中の例７の工程Ａで得られた生成
物4.5ｇの溶液を加えた。全体を−10℃で30分間、
次いで０〜＋５℃にて４時間撹拌した。これを塩
化アンモニウムの飽和水溶液500ml中に注ぎ込み、
酢酸エチルで抽出し、有機相を塩化ナトリウムの
飽和水溶液で洗浄し、脱水しそして蒸発乾固させ
た。粗製の期待生成物5.56ｇが得られた。融点＝
205℃。この生成物を、残余の合成に対しそのま
ま使用した。 粗生成物をシリカ上でクロマトグラフにかけ、
1000部当り１部のトリエチルアミンを含有する塩
化メチレン／酢酸エチル混合物（９：１）で溶出
を行ない、次いで酢酸エチルから再結晶させた、
融点215℃。 工程Ｂ：11β―（４―ジメチルアミノフエニル）
―17β―ヒドロキシ―23―メチル―（17α）―
19，21―ジノルコラ―４，９，23―トリエン―
20―イン―３―オン 不活性ガス下に、工程Ａで得られた生成物５ｇ
をメタノール300ml及び2N塩酸10mlと混合した。
混合物を20℃にて15分間撹拌し、塩化メチレン
300mlを加え、次いで重炭酸ナトリウムの0.25M
水溶液300mlを加えた。撹拌下に10分間置いた後、
全体をデカントし、塩化メチレンで抽出しそして
有機相を水洗し、脱水しそして蒸発乾固させた。
粗製の期待生成物4.5ｇが得られ、これをシリカ
上でクロマトグラフにかけ、石油エーテル／酢酸
エチル混合物（１：１）で溶出を行なつた。生成
物を酸化ジイソプロピルから再結晶化させて、期
待の生成物2.01ｇを得た。融点＝185℃。〔α〕D＝
＋88.5゜±1.5゜（ｃ＝１％クロロホルム）。 例９：11β―（４―ジメチルアミノフエニル）―
17β―メトキシ―23―メチル―（17α）―19，
21―ジノルコラ―４，９，23―トリエン―20―
イン―３―オン 不活性ガス下に、カリウムtert―ブチラート4.5
ｇを無水テトラヒドロフラン90ml中に混入した。
懸濁物を−10℃まで冷却し、次いで２―メチル―
１―ブテン―３―イン10.61mlを滴加した。全体
を−10℃にて15分間撹拌し、次いで15分間かけて
無水テトラヒドロフラン45ml中の例７の工程Ａで
得られた生成物4.5ｇの溶液を加えた。全体を−
10℃で30分間、次いで０〜＋５℃で４時間撹拌し
た。次いで沃化メチル7.5mlを加え、全体を氷浴
中で撹拌下に30分間保つた。次いで、混合物を
0.1N塩酸500ml中に注ぎ入れた。全体を周囲温度
で30分間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、有機相を
重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、次いで
塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。 これを脱水し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリ
カ上でクロマトグラフにかけ、塩化メチレン／酢
酸エチル混合物（95：５）で溶出を行なつた。期
待の生成物2.7ｇが得られ、これをメタノールか
ら再結晶化させた。融点＝105℃。 例10：21―クロル―17β―ヒドロキシ―11β―
（４―ジメチルアミノフエニル）（17α）―19―
ノルプレグナ―４，９―ジエン―20―イン―３
―オン 工程Ａ：21―クロル―３，３―〔１，２―エタン
ジイル ビス（オキシ）〕―11β―（４―ジメ
チルアミノフエニル）―（17α）―19―ノルプ
レグナ―９―エン―20―イン―5α，17β―ジオ
ール リチウム誘導体の調製 不活性ガス下に、ヘキサン中のブチルリチウム
の1M溶液77.5mlを無水エチルエーテル310mlと混
合した。混合物を０〜＋５℃まで冷却し、45分間
かけて無水エチルエーテル28ml中のトリクロルエ
チレン７mlの溶液を加えた。全体を１時間撹拌
し、温度を20℃まで戻した。 縮 合 上記で得られた混合物を０〜＋５℃まで冷却
し、これにテトラヒドロフラン70ml中の例７の工
程Ａで得られた生成物７ｇの溶液を30分間かけて
滴加した。全体を０〜＋５℃にて30分間撹拌し、
次いで温度を20℃まで戻し、全体を塩化アンモニ
ウムの飽和水溶液中にゆつくり注ぎ込み、デカン
トしそして塩化メチレンで抽出した後、有機相を
水洗し、脱水しそして溶媒を蒸発させた。粗生成
物8.5ｇが得られ（融点220℃）、酸化ジイソプロ
ピル42.5ml中に入れた。全体を30分間撹拌し、分
離させ、期待の生成物6.38ｇを得た。融点＝230
℃。 生成物はシリカ上でのクロマトグラフイーによ
り精製することができ、1000部当り１部のトリエ
チルアミンを含有するベンゼン／酢酸エチル混合
物（７：３）で溶出を行なう。塩化メチレン中へ
の生成物の溶解及び酸化ジイソプロピルの添加に
より、融点240℃の結晶生成物が得られた。〔α〕D
＝−83.5゜＋1.5゜（ｃ＝１％クロロホルム）。 工程Ｂ：21―クロル―17β―ヒドロキシ―11β―
（４―ジメチルアミノフエニル）（17α）―19―
ノルプレグナ―４，９―ジエン―20―イン―３
―オン 不活性ガス下に、前工程で得られた生成物6.38
ｇと95％エタノール191.4mlとを混合した。2N塩
酸15mlを加え、全体を１時間撹拌し、塩化メチレ
ン300mlを加え、次いで重炭酸ナトリウムの
0.25M水溶液200mlを加えた。全体をデカントし、
塩化メチレンで抽出した後、有機相を水洗し、脱
水しそして溶媒を蒸発させた。粗生成物６ｇを
得、これをシリカ上でクロマトグラフにかけ、ベ
ンゼン／酢酸エチル混合物（７：３）で溶出を行
なつた。期待の生成物3.95ｇが得られ、これを酢
酸エチルから結晶化させた。 融点＝240℃。〔α〕D＝＋111℃＋2゜（ｃ＝１％ク
ロロホルム）。 例11：21―クロル―17β―ヒドロキシ―11β―
（４―ジメチルアミノフエニル）（17α）―19―
ノルプレグナ―４，９―ジエン―20―イン―３
―オンＮ―オキシド 不活性ガス下に、例10で得られた生成物1.2ｇ
を塩化メチレン24ml中に混入した。混合物を０〜
＋５℃まで冷却し、塩化メチレン10.8ml中のｍ―
クロル過安息香酸（85％）0.54ｇの混合物を加え
た。全体を０〜＋５℃にて１時間撹拌し、チオ硫
酸ナトリウムの0.2N溶液中に注ぎ込み、塩化メ
チレンで抽出した後、有機相を重炭酸ナトリウム
の飽和水溶液で洗浄し、次いで水洗し、脱水しそ
して溶媒を蒸発させた。粗生成物1.3ｇが得られ
た。この生成物をシリカ上でのクロマトグラフイ
ーにより精製し、塩化メチレン／メタノール混合
物（７：３）で溶出を行なつた。期待の生成物
1.15ｇが得られた。〔α〕D＝＋47.5゜±2.5゜（ｃ＝0.
7
％クロロホルム）。 例12：21―クロロ―9α―10α―エポキシ―17β―
ヒドロキシ―11β―（４―ジメチルアミノフエ
ニル）（17α）―19―ノルプレグナ―４―エン
―20―イン―３―オンＮ―オキシド 例10で得られた生成物1.18ｇを塩化メチレン
23.6ml中に溶解させ、この溶液を０〜＋５℃まで
冷却し、15分間かけて塩化メチレン23.4ml中のｍ
―クロル過安息香酸（85％）1.17ｇの混合物を加
えた。全体を20℃にて２時間撹拌し、ｍ―クロル
過安息香酸0.117ｇを加え、再び全体を１時間撹
拌し、混合物をチオ硫酸ナトリウムの0.2N溶液
に注ぎ込み、塩化メチレンで抽出した後、有機相
を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、次い
で水洗し、脱水しそして蒸発乾固させた。粗生成
物1.14ｇが得られた。融点＝220℃。 生成物をシリカ上でのクロマトグラフイーによ
り精製し、塩化メチレン／メタノール混合物
（８：２）で溶出を行ない、期待の生成物１ｇを
得た。融点＝270℃。〔α〕D＝＋39.5゜±2.5゜（ｃ＝
0.5％クロロホルム）。 例13：21―クロル―9α―10α―エポキシ―17β―
ヒドロキシ―11β―（４―ジメチルアミノフエ
ニル）（17α）―19―ノルプレグナ―４―エン
―20―イン―３―オン 不活性ガス下に、例12で得られた生成物0.63ｇ
を酢酸6.3mlと混合した。トリフエニルホスフイ
ン0.34ｇを加え、全体を周囲温度で45分間撹拌
し、水中に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出した
後、有機相を水洗し、脱水しそして溶媒を蒸発さ
せた。生成物0.9ｇが得られ、これをシリカ上で
クロマトグラフにかけ、石油エーテル／酢酸エチ
ル混合物（１：１）で溶出を行なつた。かく得ら
れた生成物を塩化メチレン／イソプロピルエーテ
ル混合物から再結晶化させ、期待の生成物0.346
ｇを得た。融点＝265℃。〔α〕D＝＋45゜±2゜（ｃ＝
0.8％クロロホルム）。 例14：17β―ヒドロキシ―11β―（４―ジメチル
アミノフエニル）―21―フエニル―（17α）―
19―ノルプレグナ―４，９―ジエン―20―イン
―３―オン 工程Ａ：21―フエニル―３，３―〔１，２―エタ
ンジイル ビス（オキシ）〕―11β―（４―ジ
メチルアミノフエニル）―5α―17β―ジヒドロ
キシ―（17α）―19―ノル―プレグナ―９―エ
ン―20―イン 不活性ガス下に、カリウムtert―ブチラート
4.17ｇを無水テトラヒドロフラン83ml中に混入し
た。混合物を５分間撹拌し、次いで−10℃まで冷
却し、フエニルアセチレン4.5mlを滴加した。懸
濁物を５分間撹拌し、次いで−10℃にて無水テト
ラヒドロフラン41ml中の例７の工程Ａで得られた
生成物4.17ｇの溶液を加えた。添加終了後、温度
を０℃となし、次いで１時間の後混合物を塩化ア
ンモニウムの飽和溶液中に注ぎ入れた。全体をエ
ーテルで抽出し、有機相を塩化ナトリウムの飽和
水溶液により洗浄し、脱水しそして濃縮乾固し
た。4.7ｇの生成物を得、これをシリカ上でクロ
マトグラフにかけ、塩化メチレン／アセトン混合
物（95：５）により溶出を行なつた。期待の生成
物3.71ｇが得られた。融点＝168℃。〔α〕D＝−
119.5゜±2゜（ｃ＝１％クロロホルム）。 工程Ｂ：17β―ヒドロキシ―11β―（４―ジメチ
ルアミノフエニル）―21―フエニル―（17α）
―19―ノルプレグナ―４，９―ジエン―20―イ
ン―３―オン 前工程に記載したように得られた生成物3.49ｇ
をメタノール68ml中に溶解させ、次いで2N塩酸
6.3mlを加えた。撹拌下に30分後、全体をエチル
エーテル180mlと重炭酸ナトリウムの0.25M溶液
90mlとの混合物中に注ぎ込んだ。全体を５分間撹
拌し、デカントしそしてエーテルで抽出した後、
有機相を重炭酸ナトリウムの0.25M溶液により、
次いて塩化ナトリウムの飽和溶液により洗浄し
た。これを脱水し、溶媒を蒸発させて4.35ｇの生
成物を得、これをシリカ上でのクロマトグラフイ
ーにより精製し、塩化メチレン／アセトン混合物
（95：５）により溶出を行なつて、イソプロピル
エーテルからの結晶化後、期待の生成物2.13ｇを
得た。〔α〕D＝＋22.5゜±1゜（ｃ＝１％クロロホル
ム）。 例15：17β―ヒドロキシ―11β―（４―ジメチル
アミノフエニル）―17α―（プロパ―１，２―
ジエニル）―エストラ―４，９―ジエン―３―
オン 工程Ａ：11β―（４―ジメチルアミノフエニル）
―３，３―〔１，２―エタンジイルビス（オキ
シ）〕―17α―プロパ―１，２―ジエニル―エ
ストラ―９―エン―5α―17β―ジオール及び
11β―（４―ジメチルアミノフエニル）―３，
３―〔１，２―エタンジイル ビス（オキシ）〕
―17α―（２―プロピニル）―エストラ―９―
エン―5α―17β―ジオール リチウム誘導体の調製 ０〜＋５℃の無水テトラヒドロフラン50ml中に
アレエンをパブリングさせて2.1ｇを吸収させた。
全体を−70℃まで冷却し、15分間かけてヘキサン
中のブチルリチウムの1.3M溶液23.9mlを加えた。
得られた混合物を−70℃にて15分間撹拌した。 縮 合 上記で得られたリチウム誘導体の溶液に、−70
℃にて25分間かけて、無水テトラヒドロフラン35
ml中の例７の工程Ａで得られた生成物3.5ｇの溶
液を加えた。全体を−70℃にて１時間撹拌し、塩
化アンモニウムの冷却飽和水溶液中にゆつくり注
ぎ込んだ。全体をエーテルで抽出し、有機相を塩
化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、脱水し、そし
て溶媒を蒸発させた。生成物3.4ｇが得られ、こ
れをシリカ上でクロマトグラフにかけ、1000部当
り１部のトリエチルアミンを含有する石油エーテ
ル／酢酸エチル混合物（１：１）で溶出を行なつ
た。かくして、次のものが単離された： ａ 173ｇの17α―（プロパ―１，２―ジエニル）
異性体 融点＝178℃。〔α〕D＝−32゜±2゜（ｃ＝0.7％クロ
ロホルム）。 ｂ 1.5ｇの17α―（２―プロピニル）異性体 融点＝150℃。〔α〕D＝−15゜±2゜（ｃ＝0.9％クロ
ロホルム。 工程Ｂ：17β―ヒドロキシ―11β―（４―ジメチ
ルアミノフエニル）―17α―（プロパ―１，２
―ジエニル）エストラ―４，９―ジエン―３―
オン 不活性ガス下に、工程Ａで得られた17α―（プ
ロパ―１，２―ジエニル）異性体1.73ｇと95％エ
タノール51.8mlと2N塩酸3.5mlとを混合した。混
合物を20℃にて１時間撹拌し、塩化メチレン50ml
を加え、次いで重炭酸ナトリウムの0.25M溶液50
mlを加え、全体をデカントし、塩化メチレンで抽
出した後、水洗し、脱水しそして溶媒を蒸発させ
た。生成物1.51ｇが得られ、、これを塩化メチレ
ン10ml中に加熱しながら溶解させた。これに、イ
ソプロピルエーテル15mlを加え、全体を濃縮して
放置した。かくして期待の生成物1.23ｇが単離さ
れ、これを再び塩化メチレン／イソプロピルエー
テル混合物から結晶化させた。最後に、期待の生
成物1.11ｇが得られた。融点＝228℃。〔α〕D＝＋
139.5゜±3゜（ｃ＝0.8％クロロホルム）。 例16：17β―ヒドロキシ―11β―（４―ジメチル
アミノフエニル）―17α―（２―プロピニル）
エストラ―４，９―ジエン―３―オン 例15の工程Ａで得られた17α―（２―プロピニ
ル）異性体0.94ｇと95％エタノール28.2mlと2N塩
酸２mlとを混合した。混合物を20℃にて１時間撹
拌し、塩化メチレン50mlと重炭酸ナトリウムの
0.25M溶液50mlとを加え、全体５分間撹拌し、デ
カントしそして塩化メチレンで抽出した。有機相
を水洗し、脱水しそして溶媒を蒸発させた。得ら
れた生成物をシリカ上でクロマトグラフにかけ、
石油エーテル／酢酸エチル混合物（１：１）を用
いて溶出を行なつた。期待の非晶質生成物0.42ｇ
がかくして得られた。 〔α〕D＝＋143゜±3゜（ｃ＝0.8％クロロホルム）。 例17：17α―エチニル―17β―ヒドロキシ―11β―
（４―ジメチルアミノフエニル）エストラ―４，
９―ジエン―３―オン 工程Ａ：17β―シアノ―11β―（４―ジメチルア
ミノフエニル）―３，３―〔１，２―エタンジ
イルビス（オキシ）〕―17α―トリメチルシリ
ルオキシ）エストラ―９―エン―5α―オール 周囲温度にて不活性ガス下に、無水テトラヒド
ロフラン中の臭化（４―ジメチルアミノフエニ
ル）マグネシウムの18ミリモルの溶液を無水テト
ラヒドロフラン10ml中の臭化銅／ジメチルスルフ
イド錯体2.05ｇの懸濁物に加え、次いで全体を20
分間撹拌し、無水トリエチルアミン20mlを加え
た。次いで、無水テトラヒドロフラン中の溶液と
して17β―シアノ―17α―（トリメチルシリルオ
キシ）―３，３―〔１，２―エタンジイル ビス
（オキシ）〕―5α―10α―エポキシエストラ―９(11)
―エン0.95ｇを加え、全体を周囲温度で15時間撹
拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液50ml中に注ぎ
込み、デカントし、エーテルで抽出した後、有機
相を水洗し、脱水しそして溶媒を蒸発させた。残
渣をシリカ上でのクロマトグラフイーにより精製
し、ベンゼン／酢酸エチル混合物（８：２）によ
り溶出を行なつた。期待の生成物1.1ｇが得られ、
これをイソプロピルエーテルから再結晶化させ
た。融点＝247℃。〔α〕D＝−12.5゜（ｃ＝１％クロ
ロホルム）。 工程Ｂ：17α―エチニル―３，３―〔エタンジイ
ル ビス（オキシ）〕―11β―（４―ジメチル
アミノフエニル）エストラ―９―エン―5α―
17β―ジオール エチレンジアミン８ml中の工程Ａで得られた生
成物0.8ｇに、リチウムアセチリド／エチレンジ
アミン錯体１ｇを加え、次いで全体を撹拌下かつ
不活性ガス下に〜50℃にて1.5時間保つた。これ
を20℃まで冷却し、次いで塩化アンモニウムの溶
液に注ぎ入れた。全体をエーテルで抽出し、かつ
塩化メチレンで抽出した。有機相を脱水し、溶媒
を蒸発させた。残渣をシリカ上でクロマトグラフ
にかけ、ベンゼン／酢酸エチル混合物（７：３）
で溶出を行ない、得られた生成物をイソプロピル
エーテルから再結晶化させ、期待の生成物0.43ｇ
を得た。融点＝199℃。〔α〕D−43゜±1.5゜（ｃ＝１
％クロロホルム）。 工程Ｃ：17α―エチニル―17β―ヒドロキシ―11β
―（４―ジメチルアミノフエニル）エストラ―
４，９―ジエン―３―オン 工程Ｂで得られた生成物0.25ｇのメタノール６
ml中の溶液に、2N塩酸１mlを加えた。全体を20
℃で40分間撹拌し、2.5mlの1N水酸化ナトリウム
を含有する水中に注ぎ込み、エーテルで抽出し、
有機相を脱水しそして溶媒を蒸発させた。残渣を
シリカ上でクロマトグラフにかけ、ベンゼン／酢
酸エチル混合物（７：３）で溶出を行ない、期待
の生成物0.25ｇを得た。 分析値：C28H33NO2（415.54） 計算値：Ｃ％80.92； Ｈ％8.00；Ｎ％3.37 実測値：Ｃ％80.7 ； Ｈ％8.1 Ｎ％3.1 例18：17α―エチニル―17β―ヒドロキシ―11β―
（４―ジメチルアミノフエニル）エストラ―４，
９―ジエン―３―オン 工程Ａ：11β―（４―ジメチルアミノフエニル）
―３，３―〔１，２―エタンジイルビス（オキ
シ）〕―5α―17β―ジヒドロキシ―17α―エチニ
ル―エストラ―９―エン 不活性ガス下に、例７の工程Ａで得られた生成
物６ｇをテトラヒドロフラン180ml中に溶解させ、
次いでリチウムアセリド／エチレンジアミン錯体
12.25ｇを加えた。温度を55℃にし、全体を４時
間撹拌し、冷却し、次いで塩化アンモニウムの冷
却飽和溶液600ml中に注ぎ入れた。全体をエーテ
ルで抽出し、有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液
で洗浄し、脱水しそして溶媒を蒸発させた。得ら
れた残渣をシリカ上でのクロマトグラフにより精
製し、1000部当り１部のトリエチルアミンを含有
するベンゼン／酢酸エチル混合物（７：３）にて
溶出を行なつて4.5ｇの期待の生成物を得、これ
を塩化メチレン／酸化ジイソプロピル混合物から
再結晶化させた。融点＝202℃〔α〕D＝−47.5゜±
1.5゜（ｃ＝１％クロロホルム）。 工程Ｂ：17α―エチニル―17β―ヒドロキシ―11β
―（４―ジメチルアミノフエニル）エストラ―
４，９―ジエン―３―オン 工程Ａで得られた生成物２ｇを95％エタノール
50mlと混合した。この懸濁物に2N塩酸５mlを加
えた。全体を20℃にて撹拌下に１時間保ち、エチ
ルエーテル100mlを加え、次いで重炭酸ナトリウ
ムの0.25M溶液100mlを加えた。全体をデカント
し、エーテルで抽出した後、有機相を塩化ナトリ
ウムの飽和水溶液で洗浄し、脱水しそして蒸発乾
固させた。得られた残渣をシリカ上でクロマトグ
ラフにかけ、石油エーテル／酢酸エチル混合物
（６：４）で溶出を行なつて期待の生成物1.52ｇ
を単離し、これを酸化ジイソプロピルから再結晶
化させた。融点＝172℃。〔α〕D＝＋182゜±2.5゜（ｃ
＝１％クロロホルム）。 例19：17β―ヒドロキシ―11β―（３―ジメチル
アミノフエニル）―17α―（１―プロピニル）
エストラ―４，９―ジエン―３―オン 工程Ａ：11β―（３―ジメチルアミノフエニル）
―３，３―〔１，２―エタンジイル ビス（オ
キシ）〕―17α―（１―プロピニル）―エスト
ラ―９―エン―5α―17β―ジオール マグネシウム誘導体の調製 不活性ガス下に、マグネシウム1.46ｇと無水テ
トラヒドロフラン５mlとを混合した。45分間かけ
て、温度を約50℃に保ちながら、無水テトラヒド
ロフラン45ml中のｍ―ブロムジメチルアニリン10
ｇを導入した。（反応はジブロムメタンの添加に
より開始させた）。全体を撹拌下に１時間保ち、
期待のマグネシウム誘導体の0.95M溶液を得た。 縮 合 不活性ガス下に、3.7ｇの３，３―〔１，２―
エチレンジオキシ ビス（オキシ）〕―17α―
（１―プロピニル）エストラ―９(11)―エン―5α―
10α―エポキシ―17β―オールと74mlの無水テト
ラヒドロフランと99mgの塩化銅とを混合した。混
合物を０〜＋５℃まで冷却し、次いで30分間かけ
て、上記で得られたマグネシウムの誘導体の溶液
42.2mlを加えた。全体を０〜＋５℃にて30分間撹
拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液中に注ぎ込
み、エーテルで抽出した後、有機相を塩化ナトリ
ウムの飽和水溶液で洗浄し、脱水しそして溶媒を
蒸発させた。残渣をシリカ上でクロマトグラフに
かけ、1000部当り１部のトリエチルアミンを含有
する塩化メチレン／アセトン混合物（９：１）で
溶出を行ない、期待の生成物3.5ｇを得た。融点
＝262℃。〔α〕D＝−64゜±1.5゜（ｃ＝１％クロロホ
ルム）。 対応する5β OH異性体0.66ｇが同様にして単離
された。融点210℃。〔α〕D＝＋32.5゜±1゜（ｃ＝0.8
％クロロホルム）。 工程Ｂ：17β―ヒドロキシ―11β―（３―ジメチ
ルアミノフエニル）―17α―（１―ピロピニ
ル）エストラ―４，９―ジエン―３―オン 不活性ガス下に、工程Ａで得られた生成物3.3
ｇをメタノール100mlと混合し、０〜＋５℃まで
冷却し、そして2N塩酸10mlを加えた。全体を０
〜＋５℃にて１時間撹拌し、酸化ジエチル200ml
を加え、次いで重炭酸ナトリウムの0.25M溶液
200mlを加えた。全体を５分間撹拌し、デカント
し、酸化ジエチルで抽出し、有機相を塩化ナトリ
ウムの飽和溶液で洗浄し、脱水しそして溶媒を蒸
発させた。生成物３ｇが得られ、これをシリカ上
でクロマトグラフにかけ、ベンゼン／酢酸エチル
混合物（７：３）にて溶出を行なつた。非晶質の
期待生成物1.43ｇが単離された。 〔α〕D＝＋43゜±2.5゜（ｃ＝１％クロロホルム）。 例20：17β―ヒドロキシ―11β―（４―ジメチル
アミノフエニル）―17α―（１―プロピニル）
エストラ―４，９―ジエン―３―オンＮ―オキ
シド 例４で得られた生成物1.5ｇを塩化メチレン30
mlと混合した。混合物を０〜＋５℃まで冷却し、
10分間かけて塩化メチレン14.2ml中のｍ―クロル
過安息香酸（85％）0.71ｇの溶液を加えた。全体
を０〜＋５℃にて１時間撹拌し、チオ硫酸ナトリ
ウムの0.2N溶液100ml中に注ぎ込み、デカント
し、塩化メチレンで抽出した後、有機相を重炭酸
ナトリウムの0.5M溶液で洗浄し、脱水しそして
溶媒を蒸発させた。残渣を塩化メチレン20ml中に
溶解させ、酸化ジイソプロピル20mlを加えた。結
晶化を開始させ、全体を静置し、生成した結晶を
分離して乾燥させた。期待の生成物1.4ｇが得ら
れた。融点＝210℃。 〔α〕D＝＋73.5゜±2゜（ｃ＝１％クロロホルム）。 例21：11β―（４―ジメチルアミノフエニル）―
17β―ヒドロキシエストラ―４，９―ジエン―
３―オン 例７の工程Ａで得られた生成物１ｇを、水10％
を含有するテトラヒドロフラン20ml中に混入し
た。溶解後、硼水素化ナトリウム106mgを加え、
全体を１時間撹拌し、水200ml中に注ぎ込み、塩
化メチレンで抽出した後、有機相を塩化ナトリウ
ムの飽和溶液で洗浄し、脱水し、そして溶媒を蒸
発させた。5α―17β―ジヒドロキシ生成物1.3ｇが
得られた。 上記で得られた生成物0.63ｇをメタノール12ml
と2N塩酸2.4mlとの混合物中に導入した。全体を
周囲温度で1.5時間撹拌し、重炭酸ナトリウムの
溶液中に注ぎ込み、エーテルで抽出した後、有機
相を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、脱水
し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカ上で
クロマトグラフにかけ、石油エーテル／酢酸エチ
ル混合物（６：４）で溶出を行なつた。残渣を石
油エーテル中でトリチル化し、分離して期待の生
成物0.38ｇを得た。融点130℃。〔α〕D＝＋277℃
＋５℃（ｃ＝0.5％クロロホルム）。 例22：17β―ヒドロキシ―11β―（４―ジメチル
アミノフエニル）―17α―（２―プロペニル）
エストラ―４，９―ジエン―３―オン 工程Ａ：３，３―〔１，２―エタンジイル ビス
（オキシ）〕―11β―（４―ジメチルアミノフエ
ニル）―17α―（２―プロペニル）エストラ―
９―エン―5α―17β―ジオール エーテル中の臭化アリルマグネシウムの0.7M
溶液55.5ml中に、不活性ガス下かつ20℃にて15分
間かけて、テトラヒドロフラン35ml中の例７の工
程Ａで得られた生成物3.5ｇの溶液を導入した。
全体を20℃にて１時間撹拌し、塩化アンモニウム
の飽和水溶液中に注ぎ込み、エーテルで抽出した
後、有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄
し、脱水しそして溶媒を蒸発させた。得られた残
渣を塩化メチレン10ml中に溶解させた。これに酸
化ジイソプロピル15mlを加え、全体を濃縮し、次
いで静置した。生成した結晶を分離し、酸化ジイ
ソプロピルで洗浄し、乾燥して期待の生成物2.76
ｇを得た。融点＝198℃。 分析：C31H43NO4（493.69） 計算値：Ｃ％74.42 Ｈ％8.78 Ｎ％2.83 実測値：Ｃ％74.0 Ｈ％8.7 Ｎ％2.9 工程Ｂ：17β―ヒドロキシ―11β―（４―ジメチ
ルアミノフエニル）―17α―（２―プロペニ
ル）エストラ―４，９―ジエン―３―オン 工程Ａで得られた生成物2.2ｇをエタノール66
ml中に懸濁させ、次いで2N塩酸4.5mlを加えた。
全体を20℃にて30分間撹拌し、酸化ジエチル132
mlを加え、次いで重炭酸ナトリウムの0.25M水溶
液132mlを加えた。全体をデカントし、酸化ジエ
チルで抽出し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗
浄し、脱水しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシ
リカ上でクロマトグラフにかけ、ベンゼン／酢酸
エチル混合物（７：３）で溶出を行ない、得られ
た生成物を酸化ジイソプロピル15mlと塩化メチレ
ン7.5mlとの混合物に溶解させ、全体を濃縮し次
いで静置した。これを分離し、得られた結晶を酸
化ジイソプロピルで洗浄して期待の生成物1.365
ｇを得た。融点＝182℃。〔α〕D＝＋206.5゜±3゜（ｃ
＝１％クロロホルム）。 例23：17β―ヒドロキシ―11β―〔４―（Ｎ，Ｎ
―ジメチルアミノメチル）フエニル〕―17α―
（１―プロピニル）エストラ―４，９―ジエン
―３―オン 工程Ａ：３，３―〔１，２―エタンジイル ビス
（オキシ）〕―11β―〔４―（Ｎ，Ｎ―ジメチル
アミノメチル）フエニル〕―17α―（１―プロ
ピニル）―エストラ―９―エン―5α―17β―ジ
オール マグネシウム誘導体の調製 不活性ガス下に、マグネシウム5.5ｇと無水テ
トラヒドロフラン10mlとを混合した。1.5時間か
けて、温度を45〜50℃に保ちながら、無水テトラ
ヒドロフラン190ml中の４―（Ｎ，Ｎ―ジメチル
アミノメチル）ブロムベンゼン42.8ｇを導入し
た。反応をジブロムエタンの添加により開始させ
た。導入終了後、全体を撹拌下に１時間保つた。
かくして、マグネシウム誘導体の期待の0.85M溶
液を得た。 エポキシドへの添加 不活性ガス下に、10ｇの３，３―〔１，２―エ
タンジイル―ビス（オキシ）〕―17α―（１―プ
ロピニル）エストラ―９(11)―エン―5α―10α―エ
ポキシ―17β―オールと200mlの無水テトラヒド
ロフランと0.27ｇの塩化銅とを混合した。混合物
を０〜＋５℃まで冷却し、１時間かけて上記で調
製されたマグネシウム誘導体の溶液127mlを導入
した。次いで、全体を15分間撹拌し、塩化アンモ
ニウムの飽和水溶液に注ぎ込み、エーテルで抽出
した後、有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で
洗浄し、脱水しそして溶媒を蒸発させた。残渣を
シリカ上でクロマトグラフにかけ、1000部当り１
部のトリエチルアミンを含有する塩化メチレン／
メタノール混合物（９：１）を用いて溶出を行な
つた。生成物10.1ｇが得られ、塩化メチレン中に
溶解させて結晶化させ、メタノール数ml及び次い
で酸化ジイソプロピルを添加した。濃縮しかつ６
時間静置した後、得られた生成物を分離し、期待
の生成物7.37ｇを得た。融点＝186℃。〔α〕D＝−
63゜±2.5゜（ｃ＝0.5％クロロホルム）。 工程Ｂ：17β―ヒドロキシ―11β―〔４―（Ｎ，
Ｎ―ジメチルアミノメチル）フエニル〕―17α
―（１―プロピニル）エストラ―４，９―ジエ
ン―３―オン 不活性ガス下に、工程Ａで得られた生成物7.37
ｇをメタノール147.4mlと2N塩酸15mlとの中に混
入した。混合物を20℃にて１時間撹拌し、酸化ジ
エチル300mlと重炭酸ナトリウムの0.25M水溶液
300mlとを加え、全体をデカントし、酸化ジエチ
ルで抽出した後、有機相を塩化ナトリウムの飽和
水溶液で洗浄し、脱水しそして溶媒を蒸発させ
た。得られた生成物を酸化ジイソプロピルと塩化
メチレンとの混合物中に溶解させ、次いで溶液を
濃縮しかつ静置することにより再結晶化させた。
これを分離し、得られた結晶を乾燥した。かくし
て求める生成物3.74ｇが得られた。融点＝190℃。
〔α〕D＝＋84.5゜±2゜（ｃ＝0.8％クロロホルム）。 例24：17β―ヒドロキシ―11β―（４―ピロリジ
ニルフエニル）―17α―（１―プロピニル）―
エストラ―４，９―ジエン―３―オン 工程Ａ：３，３―〔１，２―エタンジイル―ビス
（オキシ）〕―11β―（４―ピロリジニルフエニ
ル）―17α―（１―プロピニル）―エストラ―
９―エン―5α―17β―ジオール マグネシウム誘導体の調製 不活性ガス下に、マグネシウム４ｇと無水テト
ラヒドロフラン10mlとを混合した。１時間かけ
て、温度を45〜50℃に維持しながら、無水テトラ
ヒドロフラン140ml中の４―ピロリジニルブロム
ベンゼン34ｇを導入した。反応をジブロムエタン
ンの添加により開始させた。かくして、期待のマ
グネシウム誘導体の1M溶液を得た。 エポキシドへの縮合 不活性ガス下に、８ｇの３，３―〔１，２―エ
タンジイル―ビス（オキシ）〕―5α―10α―エポ
キシ―17α―（１―プロピニル）―エストラ―９
(11)―エン―17β―オールと160mlの無水テトラヒ
ドロフランと216mgの塩化銅とを混合した。混合
物を０〜＋５℃まで冷却し、1.5時間かけて上記
で調製されたマグネシウム誘導体の溶液86.4mlを
導入した。全体を11時間撹拌し、塩化アンモニウ
ムの飽和水溶液中に注ぎ込み、酸化ジエチルで抽
出した後、有機相を塩化アンモニウムの飽和水溶
液、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄
し、脱水しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリ
カ上でのクロマトグラフイーにより精製し、1000
部当り１部のトリエチルアミンを含有する塩化メ
チレン／アセトン混合物（95：５）で溶出を行な
つた。かくして期待の生成物8.3ｇが得られ、こ
れを塩化メチレン／イソプロピルエーテル混合物
から再結晶化させた。融点＝185℃。〔α〕D＝−
67゜±1.5゜（ｃ＝１％クロロホルム）。 工程Ｂ：17β―ヒドロキシ―11β―（４―ピロリ
ジニルフエニル）―17α―（１―プロピニル）
エストラ―４，９―ジエン―３―オン 工程Ａで得られた生成物6.4ｇをメタノール128
ml中に溶解させ、次いで2N塩酸13mlを加えた。
全体を20℃で１時間撹拌し、次いで酸化ジエチル
256mlと重炭酸ナトリウムの0.25M水溶液256mlと
を加えた。全体をデカントし、酸化ジエチルで抽
出した後、有機相を重炭酸ナトリウムの0.25M水
溶液、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄
し、脱水しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリ
カ上でクロマトグラフにかけ、石油エーテル／酢
酸エチル混合物（１：１）で溶出を行なつて、期
待の生成物5.25ｇを得、これを塩化メチレン／酸
化ジイソプロピル混合物から再結晶化させた。融
点＝190℃。〔α〕D＝＋120゜±2.5゜（ｃ＝1.2％クロ
ロ
ホルム）。 例25：17β―ヒドロキシ―11β―（４―ジメチル
アミノフエニル）―17α―エテニルエストラ―
４，９―ジエン―３―オン 工程Ａ：３，３―〔１，２―エタンジイル ビス
（オキシ）〕―11β―（４―ジメチルアミノフエ
ニル）―17α―エテニルエストラ―９―エン―
5α―17β―ジオール 例17の工程Ｂで得られた生成物３ｇを無水ピリ
ジン60mlと混合し、炭酸カルシウム上の５％パラ
ジウム0.6ｇを加えた。水素の流れを混合物中に
周囲温度で１時間通した。触媒を分離し、液を
蒸発乾固させ、残渣をトルエン中に溶解させ、そ
して再び蒸発乾固させた。かくして期待の生成物
2.94ｇが得られ、これを残余の合成に対しそのま
ま使用した。融点181℃。生成物を塩化メチレ
ン／酸化ジイソプロピル混合物から再結晶化させ
ることができる。融点＝182℃。〔α〕D＝−6.5゜±
2゜（ｃ＝0.7％クロロホルム）。 工程Ｂ：17β―ヒドロキシ―11β―（４―ジメチ
ルアミノフエニル）―17α―エテニルエストラ
―４，９―ジエン―３―オン 不活性ガス下に、工程Ａで得られた生成物2.94
ｇをメタノール60mlと混合し、次いで2N塩酸6.2
mlを加えた。溶液を20℃にて１時間撹拌し、エー
テル120mlと重炭酸ナトリウムの0.25M水溶液120
mlとを加え、全体を撹拌下に10分間保ち、デカン
トしそしてエーテルで抽出した。有機相を重炭酸
ナトリウムの0.25M水溶液で洗浄し、次いで塩化
ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。これを脱水
しそして溶媒を蒸発させた。生成物2.65ｇが得ら
れ、これをシリカ上でクロマトグラフにかけ、ベ
ンゼン／酢酸エチル混合物（７：３）により溶出
を行ない、次いで酸化ジイソプロピル／塩化メチ
レン混合物から結晶化させた。最終的に、期待の
生成物1.51ｇが得られた。融点＝150℃。〔α〕D＝
＋243゜±3゜（ｃ＝0.8％クロロホルム）。 例26：17β―ヒドロキシ―11β―（４―ジメチル
アミノフエニル）―17α―（１―プロピニル）
エストラ―４，９―ジエン―３―オン。 工程Ａ：３，３―〔１，３―エタンジイル ビス
（オキシ）〕―11β―（４―ジメチルアミノフエ
ニル）―17α―（１―プロピニル）―エストラ
―９―エン―5α―17β―ジオール マグネシウム誘導体の生成 不活性ガス下に、マグネシウム3.9ｇをテトラ
ヒドロフラン10ml中に混入した。テトラヒドロフ
ラン110ml中の４―（Ｎ，Ｎ―ジエチルアミノ）
ブロムベンゼン34.2ｇを滴加し、その間温度を約
35℃に保つた。期待のマグネシウム誘導体1M溶
液が得られた。 縮 合 7.4ｇの３，３―〔１，２―エタンジイル ビ
ス（オキシ）〕―5α―10α―エポキシ―17α―（１
―プロピニル）エストラ―９(11)―エン―17β―オ
ールを無水テトラヒドロフラン150ml中に溶解さ
せ、塩化銅0.25ｇを加えた。全体を０〜＋５℃に
て不活性ガス下で撹拌し、上記で調製されたマグ
ネシウム誘導体の溶液80mlをゆつくり加えた。全
体を20℃にて撹拌下に17時間保ち、塩化アンモニ
ウムの水溶液中に注ぎ込み、エーテルで抽出した
後、有機相を重炭酸ナトリウムの水溶液で洗浄
し、脱水しそして溶媒を蒸発させた。残渣を石油
エーテルでペースト状となし、次いでエーテル中
で活性炭により処理し、イソプロピルエーテルか
ら再結晶させた。期待の生成物４ｇがかくして得
られた。〔α〕D＝−61゜±2.5゜（ｃ＝0.7％クロロホ
ル
ム）。 工程Ｂ：17β―ヒドロキシ―11β―（４―ジエチ
ルアミノフエニル）―17α―（１―プロピニ
ル）エストラ―4.9―ジエン―３―オン メタノール45ml中の工程Ａで得られた生成物
3.12ｇの溶液に2N塩酸８mlを加え、全体を20℃
にて不活性ガス下に45分間撹拌した。これを水中
に注ぎ込み、2N水酸化ナトリウムの添加により
中和し、塩化メチレンで抽出した後、脱水し、そ
して溶媒を蒸発させた。残渣をシリカ上でクロマ
トグラフにかけ、ベンゼン／酢酸エチル混合物
（１：１）により溶出を行なつて、期待の生成物
1.34ｇを得た。 〔α〕D＝＋144.5゜±3゜（ｃ＝0.8％クロロホルム）。 分析：C31H39NO2（457.63） 計算値：Ｃ％81.36 Ｈ％8.59 Ｎ％3.06 実測値：Ｃ％81.7 Ｈ％8.8 Ｎ％2.09 工程Ａの出発時に使用した４―（Ｎ，Ｎ―ジエ
チルアミノ）ブロムベンゼンは次のように調製し
た。 酢酸400ml中のＮ，Ｎ―ジエチルアニリン86ｇ
の溶液に、93ｇの臭素を滴加した。添加終了後、
全体を水／氷混合物中に注ぎ込み、塩化メチレン
で抽出した後、有機相を重炭酸ナトリウムの水溶
液で洗浄し、脱水しそして溶媒を蒸発させた。期
待の生成物125ｇが得られた。沸点0.6＝97℃。 例27：17β―ヒドロキシ―11β―〔４―｛メチル
（３―メチルブチル）アミノ｝フエニル〕―
17α―（１―プロピニル）エストラ―４，９―
ジエン―３―オン 工程Ａ：３，３―〔１，２―エタンジイル―ビス
（オキシ）〕―11β―〔４―｛メチル―（３―メ
チルブチル）アミノ｝フエニル〕―17α―（１
―プロピニル）エストラ―９―エン―5α―17β
―ジオール マグネシウム誘導体の調製 不活性ガス下に、マグネシウム4.12ｇとテトラ
ヒドロフラン10mlとを混合した。テトラヒドロフ
ラン中の溶液としてＮ―メチル―Ｎ―（３―メチ
ルブチル）―４―ブロムベンゼンアミン数mlを導
入し、反応を１，２―ジブロムエタンの0.2mlを
加えて開始させた。 次いで、40分間かけて、無水テトラヒドロフラ
ン中のＮ―メチル―Ｎ―（３―メチルブチル）―
４―ブロムベンゼンアミン溶液の残部（90ml中
32.6ｇ）を加えた。次いで、全体を周囲温度に戻
し、次いで撹拌下に１時間保つた。かくして期待
のマグネシウム誘導体の0.9M溶液が得られた。 縮 台 ８ｇの３，３―〔１，２―エタンジイル ビス
（オキシ）〕―5α―10α―エポキシ―17α―（１―
プロピニル）エストラ―９(11)―エン―17β―オー
ルを無水テトラヒドロフラン90ml及び塩化銅3.77
ｇと混合した。混合物を、不活性ガス下に＋５℃
で20分間撹拌し、次いで、上記で調製したマグネ
シウム誘導体の溶液100mlを加えた。次いで、混
合物を塩化アンモニウムの水溶液中に注ぎ込み、
トリエチルアミンと混合したエーテルで抽出し、
次いでトリエチルアミンと混合した塩化メチレン
で抽出した。混合した有機相を塩化ナトリウムの
飽和水溶液で洗浄し、脱水し、そして蒸発乾固し
た。期待の生成物31.2ｇを得、これを次工程にそ
のまま使用した。生成物は、シリカ上でのクロマ
トグラフイーにより精製し、塩化メチレン／アセ
トン／トリエチルアミン混合物（96.5：4.5：0.5）
により溶出を行なつた。 〔α〕D＝−59.5゜±2.5゜（ｃ＝0.7％クロロホルム）
。 工程Ｂ：17β―ヒドロキシ―11β―〔４―｛メチ
ル―（３―メチルブチル）アミノ｝フエニル〕
―17α―（１―プロピニル）エストラ―４，９
―ジエン―３―オン 工程Ａで得られた生成物26ｇをメタノール200
ml中に溶解させ、次いで2N塩酸52mlを加えた。
撹拌下に１時間の後、混合物を重炭酸ナトリウム
の水溶液中に注ぎ込み、エーテルで抽出し、次い
で塩化メチレンで抽出し、合した有機相を塩化ナ
トリウムの飽和水溶液で洗浄し、脱水しそして溶
媒を蒸発させた。生成物をシリカ上でのクロマト
グラフイーにより精製し、トルエン／酢酸エチル
混合物（92：８）を用いて溶出を行ない、期待の
生成物3.23ｇを得た。 〔α〕D＝＋125゜±3.5゜（ｃ＝0.6％クロロホルム）。 分析：C33H43NO2（485.71） 計算値：Ｃ％81.6 Ｈ％8.92 Ｎ％2.88 実測値Ｃ％81.4 Ｈ％9.0 Ｎ％2.7 工程Ａの出発時に使用したアミンは次のように
して調製した。 工程ａ：Ｎ―メチル―Ｎ―（３―メチルブチル）
アニリン Ｎ―メチルアニリン86ｇと無水ベンゼン500ml
と無水トリエチルアミン81ｇとを混合した。臭化
イソアミル121ｇを加え、全体を100時間還流させ
た。混合物を過し、液を水洗し、脱水しそし
て溶媒を蒸発させた。残渣を蒸留し、90ｇの期待
の生成物を得た。沸点、18＝132℃。 工程ｂ：Ｎ―メチル―Ｎ―（３―メチルブチル）
―４―ブロムアニリン 工程ａで得られた生成物64ｇを酢酸300mlと混
合し、約15℃にて１時間かけて酢酸60ml中の臭素
の溶液58ｇを滴下した。温度を80℃にし、全体を
８時間撹拌し、次いで氷水中に注ぎ込み、塩化メ
チレンで抽出した後、有機相を重炭酸ナトリウム
の溶液で洗浄し、次いで水洗し、脱水しそして溶
媒を蒸発させた。残留物を蒸留し、期待の生成物
70ｇを得た。沸点0.5＝119℃。 例28：17β―ヒドロキシ―11β―〔４―（Ｎ，Ｎ
―ジメチルアミノエチルチオ）フエニル〕―
17α―（1′―プロピニル）エストラ―４，９―
ジエン―３―オン 工程Ａ：３，３―〔１，２―エタンジイル ビス
（オキシ）〕―11β―〔４―（Ｎ，Ｎ―ジメチル
アミノエチルチオ）フエニル〕―17α―（１―
プロピニル）エストラ―９―エン―5α―17β―
ジオール マグネシウム誘導体の調製 不活性ガス下に、マグネシウム２ｇと無水テト
ラヒドロフラン15mlとを混合した。次いで、45分
間かけて温度を56℃まで高めながら、無水テトラ
ヒドロフラン40ml中の４―（Ｎ，Ｎ―ジメチルア
ミノエチルチオ）―１―ブロムベンゼン20ｇの溶
液を加えた。反応を１，２―ジブロムエタンの添
加により開始させた。次いで、全体を20℃まで戻
し、不活性ガス下で撹拌下に45分間保つた。期待
マグネシウム誘導体の1.05M溶液がかくして得ら
れた。 縮 合 不活性ガス下に、上記で得られたマグネシウム
誘導体の溶液38mlを−20℃まで冷却した。これに
塩化銅1.730ｇを加え、全体を撹拌下に20分間保
ち、次いで無水テトラヒドロフラン50ml中の３，
３―〔１，２―エタンジイル ビス（オキシ）〕
―5α―10α―エポキシ―17α―（１―プロピニル）
エストラ―９(11)―エン―17β―オール５ｇを加え
た。全体を不活性ガス下に20℃にて２時間45分保
つた。混合物を、塩化アンモニウム60ｇを含有す
る氷水600ml中に注ぎ込んだ、全体を撹拌下に45
分間保ち、デカントし、水相をトリエチルアミン
と混合された酸化ジエチルにより抽出し、合した
有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、
脱水しそして溶媒を蒸発させた。残渣をアルミナ
上でクロマトグラフにかけ、塩化メチレン／アセ
トン混合物（95：５）により溶出を行ない、期待
の生成物10.3ｇを得た。 I.R.スペクトル 3600cm-1（OH）、2240cm-1（Ｃ≡Ｃ）、1705及び
1670cm-1（CO及び共役CO）、1615及び1490cm-1
（芳香族帯）。 工程Ｂ：17β―ヒドロキシ―11β―〔４―Ｎ，Ｎ
―ジメチルアミノエチルチオ）フエニル〕―
17α―（１―プロピニル）エストラ―４，９―
ジエン―３―オン 不活性ガス下に、工程Ａで得られた生成物10.3
ｇをメタノール72mlと混合し、次いで2N塩酸
20.6mlを加えた。全体を20℃にて撹拌下に１時間
15分保ち、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を加え
て中和し、酸化ジエチル200mlを加え、全体をデ
カントし、酸化ジエチルで抽出した後、有機相を
合して塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、脱
水しそして濃縮乾固させた。残渣をシリカ上でク
ロマトグラフにかけ、塩化メチレン／メタノール
混合物（９：１）にて溶出を行ない、期待の生成
物３ｇを得、これを酸化ジイソプロピル中でペー
ストにして結晶化させた。融点＝145℃。〔α〕D＝
＋125゜±2゜（Ｃ＝１％クロロホルム）。 工程Ａの出発に際に使用したアミンは次のよう
にして調製した。 ペレツト状の水酸化ナトリウム20ｇをエタノー
ル500ml中に溶解させた。さらにクロルエチルジ
メチルアミン23.5ｇをエタノール75ml中に溶解さ
せ、次いで上記で調製した水酸化ナトリウム溶液
160mlを加えた。さらに、ｐ―ブロムチオフエノ
ール30ｇをエタノール100ml中に溶解させ、次い
で上記で調製した水酸化ナトリウム溶液160mlを
加えた。次いで、20℃にて２分間かけて、上記で
調製したアミン溶液を加えた。全体を３時間還流
させ、溶媒を蒸発させ、水を加え、全体を塩化メ
チレンで抽出した後、有機相を水酸化ナトリウム
の0.1N水溶液で洗浄し、次いで水洗して脱水し、
そして溶媒を蒸発させた。残渣を蒸留し、期待の
生成物35.5ｇを得た。沸点0.1＝110℃。 例29：11β―（４―ジメチルアミノフエニル）―
17β―ヒドロキシ―21―（トリメチルシリル）
―（17α）―19―ノルプレグナ―４，９―ジエ
ン―20―イン―３―オン 工程Ａ：11β―（４―ジメチルアミノフエニル）
―３，３―〔１，２―エタンジイル ビス（オ
キシ）〕―21―（トリメチルシリル）―（17α）
―19―ノルプレグナ―９―エン―20―イン―
5α―17β―ジオール 不活性ガス下に、テトラヒドロフラン中の臭化
エチルマグネシウムの1.6M溶液13mlを無水テト
ラヒドロフラン13mlと混合した。この混合物を０
〜＋５℃にて５分間撹拌し、次いでトリメチルシ
リルアセチレン3.4mlを滴加した。温度を再び20
℃まで上昇させて撹拌を20分間続け、次いで無水
テトラヒドロフラン10ml中の例７の工程Ａで得ら
れた生成物1.12ｇの溶液を滴加した。全体を周囲
温度にて撹拌下に16時間保ち、塩化アンモニウム
の水溶液中に注ぎ込み、周囲温度にて10分間撹拌
し、塩化メチレンで抽出した後、有機相を塩化ナ
トリウムの飽和水溶液で洗浄し、脱水し、そして
溶媒を蒸発させた。残渣をシリカ上でクロマトグ
ラフにかけ、石油エーテル／酢酸エチル混合物
（６：４）で溶出を行なつて、期待の生成物680mg
を得た。 〔α〕D＝−76.5゜±3゜（ｃ＝0.5％クロロホルム）。 工程Ｂ：11β―（４―ジメチルアミノフエニル）
―17β―ヒドロキシ―21―（トリメチルシリ
ル）―（17α）―19―ノルプレグナ―４，９―
ジエン―20―イン―３―オン 工程Ａで得られた生成物562mgをメタノール15
ml及び2N塩酸１mlと混合した。混合物を周囲温
度にて撹拌下に40分間保ち、重炭酸ナトリウムの
水溶液中に注ぎ込み、エーテルで抽出した後、有
機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、脱
水しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカ上で
クロマトグラフにかけ、石油エーテル／酢酸エチ
ル混合物（６：４）で溶出を行ない、期待の生成
物364mgを得た。 〔α〕D＝＋97.5゜±3゜（ｃ＝0.35％クロロホルム）。 分析：C31H41NO2Si（487.76） 計算値：Ｃ％76.33 Ｈ％8.47 Ｎ％2.87 実測値：Ｃ％7.64 Ｈ％8.7 Ｎ％2.8 例30：17β―ヒドロキシ―11β―〔４―（Ｎ，Ｎ
―ジメチルアミノメチル）フエニル〕―17α―
（１―プロピニル）エストラ―４，９―ジエン
―３―オン Ｎ―オキシド 例23で得られた生成物14ｇを塩化メチレン28ml
中に溶解し、次いで０〜＋５℃にて15分間かけて
塩化メチレン12.8ml中のｍ―クロル過安息香酸
0.64ｇの溶液を加えた。全体を０〜＋５℃にて１
時間撹拌し、次いでチオ硫酸ナトリウムの0.2N
水溶液中に注ぎ込み、デカントし、塩化メチレン
で抽出した後、重炭酸ナトリウムの水溶液で洗浄
し、脱水しそして蒸発乾固させた。残渣をシリカ
上でクロマトグラフにかけ、塩化メチレン／メタ
ノール混合物（８：２）により溶出を行ない、期
待の生成物1.28ｇを得、塩化メチレン／酸化ジイ
ソプロピル混合物中に溶解させた。生成した結晶
を分離し、乾燥して期待の生成物1.075ｇを得た。
融点＝215℃。〔α〕D＝＋74.5゜±2.5゜（ｃ＝0.7％
クロロホルム）。 例31：17β―ヒドロキシ―11β―〔４（Ｎ，Ｎ―ジ
メチルアミノメチル〕フエニル〕―17α―（１
―プロピニル）エストラ―４，９―ジエン―３
―オンの半フマル酸塩 例23で得られた生成物1.44ｇをエタノール2.88
ml中に混入し、次いでエタノール4.54ml中のフマ
ル酸0.378ｇの混合物を加えた。懸濁物を60℃に
て30分間撹拌し、温度を20℃まで戻しそして全体
を撹拌下に保つた。溶媒を蒸発させ、残渣をエー
テルに取り、分離しかつ乾燥させて、期待の生成
物1.70ｇを得た。融点＝160℃。〔α〕D＝＋70.5゜±
2.5゜（ｃ＝0.8％クロロホルム）。 例32：17β―ヒドロキシ―11β―〔４―（Ｎ，Ｎ
―ジプロピルアミノ）フエニル〕―17α―（１
―プロピニル）エストラ―４，９―ジエン―３
―オン 工程Ａ：３，３―〔１，２―エタンジイル―ビス
（オキシ）〕―11β―（４―（Ｎ，Ｎ―ジプロピ
ルアミノ）フエニル〕―17α―（１―プロピニ
ル）エストラ―９―エン―5α―17β―ジオール マグネシウム誘導体の調製 不活性ガス下に、マグネシウム５ｇを無水テト
ラヒドロフラン15mlと混合した。テトラヒドロフ
ラン110ml中の４―ブロム―Ｎ，Ｎ―ジプロピル
アニリン52ｇの溶液を滴加し、温度をその間40℃
に保つた。期待のマグネシウム誘導体1.1M溶液
がかくして得られた。 縮 合 不活性ガス下に、例７の工程Ａで得られた３，
３―〔１，２―エタンジイル―ビス（オキシ）〕
―5α―10α―エポキシ―17α―（１―プロピニル）
エストラ―９(11)―エン―17β―オール5.55ｇの溶
液を塩化第一銅200mgと混合した。この混物を０
〜＋５℃にて撹拌し、次いで15分間かけて上記で
得られたマグネシウム誘導体の溶液50mlを加え
た。次いで、全体を20℃にて１時間撹拌し、塩化
アンモニウムの飽和水溶液中に注ぎ込み、エーテ
ルで抽出した後、有機相を脱水しそして溶媒を蒸
発させた。残渣をシリカ上でクロマトグラフにか
け、トルエン／酢酸エチル混合物（７：３）によ
り溶出を行なつて、期待の生成物6.3ｇを得た。
〔α〕D＝−56゜＋2゜（ｃ＝0.8％クロロホルム）。 分析：C35H49NO4（547.75） 計算値：Ｃ％76.74 Ｈ％9.02 Ｎ％2.56 実測値：Ｃ％76.6 Ｈ％9.2 Ｎ％2.5 工程Ｂ：17β―ヒドロキシ―11β―〔４―（Ｎ，
Ｎ―ジプロピルアミノ）フエニル〕―17α―
（１―プロピニル）エストラ―４，９―ジエン
―３―オン。 メタノール80ml中の工程Ａで得られた生成物
5.83ｇの溶液に2N塩酸10mlを加え、全体を20℃
にて50分間撹拌した。これを1N水酸化ナトリウ
ムの添加により中和し、溶媒を減圧下で蒸発さ
せ、そして残渣を塩化メチレンで溶解させた。有
機相を水洗し、脱水しそして溶媒を蒸発させた。
残渣をシリカ上でクロマトグラフにかけ、トルエ
ン／酢酸エチル混合物（75：25）にて溶出させ、
期待の生成物3.81ｇを得た。 IRスペクトル（クロロホルム） 3600cm-1（OH）、1654cm-1（Ｃ＝Ｏ）、1610―
1595―1558及び1517cm-1（△4.9＋芳香族帯）、
2240cm-1（Ｃ≡Ｃ）にて吸収。 下記化合物は、本発明の方法により得られるそ
の他生成物の例である： ―11β―〔４―（Ｎ―エチル―Ｎ―メチルアミ
ノ）フエニル〕―17β―ヒドロキシ―17α―
（１―プロピニル）エストラ―４，９―ジエン
―３―オン（融点＝174℃、〔α〕D＝＋149゜±
2.5゜（ｃ＝１％CHCl3）； ―17β―ヒドロキシ―11β―〔Ｎ―メチル―２，
３―ジヒドロ―1H―インドール―５―イル〕
―17α―（１―プロピニル）エストラ―４，９
―ジエン―３―オン（融点＝176℃、〔α〕D＝＋
133゜±3゜（Ｃ＝08％CHCl3）； ―11β―（４―ジメチルアミノフエニル）―３―
ヒドロキシイミノ―17α―（１―プロピニル）
エストラ―４，９―ジエン―17β―オール、異
性体Ｚ（融点＝260℃、〔α〕D＝141゜±3.5゜（Ｃ＝
0.8％CHCl3）； ―11β―（４―ジメチルアミノフエニル）―３―
ヒドロキシイミノ―17α―（１―プロピニル）
エストラ―４，９―ジエン―17β―オール、異
性体Ｅ（融点＝220℃、〔α〕D＝＋164゜±3.5゜（Ｃ
＝0.8％CHCl3）； ―17β―ヒドロキシ―11β―（４―ピロリジニル
フエニル）―17α―（１―プロピニル）エスト
ラ―４，９―ジエン―３―オン―Ｎ―オキシド
（融点＝220℃、〔α〕D＝＋88゜±2.5゜（Ｃ＝0.75％
CHCl3）； ―17β―ヒドロキシ―11β―〔４―Ｎ―メチル―
Ｎ―（１―メチルエチル）―アミノフエニル〕
―17α―（１―プロピニル）エストラ―４，９
―ジエン―３―オン（〔α〕D＝＋140゜±3.5゜、Ｃ
＝0.5％CHCl3）； ―11β―〔４―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエチル
オキシ）―フエニル〕―17β―ヒドロキシ―
17α―（１―プロピニル）エストラ―４，９―
ジエン―３―オンＮ―オキシド（〔α〕D＝＋
60.5゜、Ｃ＝1.2％CHCl3）； ―17β―ヒドロキシ―11β―〔（Ｎ―メチル）―
２，３―ジヒドロ―1H―インドール―５―イ
ル〕―17α―（１―プロピニル）エストラ４，
９―ジエン―３―オン―Ｎ―オキシド（〔α〕D
＝＋103゜±2.5゜、Ｃ＝0.8％CHCl3）； ―17β―ヒドロキシ―11β―〔４―（Ｎ―メチル
―Ｎ―トリメチルシリルメチル）アミノフエニ
ル〕―17α―（１―プロピニル）エストラ―
４，９―ジエン―３―オン； ―17β―ヒドロキシ―11β―〔４―（Ｎ―メチル
―Ｎ―ジメチルアミノエチル）アミノフエニ
ル〕―17α―（１―プロピニル）エストラ―
４，９―ジエン―３―オン； ―17β―ヒドロキシ―11β―〔４―（Ｎ―メチル
―ピペラジン―１―イル）フエニル〕―17α―
（１―プロピニル）エストラ―４，９―ジエン
―３―オン； ―17β―ヒドロキシイミノ―11β―（４―ジメチ
ルアミノフエニル）エストラ―４，９―ジエン
―３―オン（〔α〕D＝＋207.5゜±3.5゜、Ｃ＝１％
CHCl3）； ―３（Ｅ）―ヒドロキシイミノ―17―ヒドロキシ
イミノ―11β―（４―ジメチルアミノフエニ
ル）エストラ―４，９―ジエン―３―オン、
（〔α〕D＝＋195゜±3゜、Ｃ＝１％CHCl3）； 及び ―３（Ｚ）―ヒドロキシイミノ―17―ヒドロキシ
イミノ―11β―（４―ジメチルアミノフエニ
ル）エストラ―４，９―ジエン―３―オン、
（〔α〕D＝＋163゜±2.5゜、Ｃ＝0.6％CHCl3）。 薬理学的検討 ホルモン受容体に対する化合物の活性の検討ラツ
テ腎臓の鉱性コルチコイド受容体 ４〜８日前に予め副腎を除去した体重140〜160
ｇの雄スプラグ―ドウリイEOPS種ラツテを殺
し、その腎臓をその場でトリス10mMと薦糖
0.25MとHClとのPH7.4の緩衝液50mlで潅流させ
た。次いで腎臓を取り出し、被膜剥離しかつポツ
ターポリテトラフルオロエチレンガラスを使用し
て０℃でホモジナイズした（緩衝液３mlに対し組
織１ｇ）。ホモジナイズ物を０℃で800ｇにて10分
間遠心分離した。 トリチウム化アルドステロンが糖性コルチコイ
ド受容体に固定しないよう、糖性コルチコイド受
容体にみ付着する11β，17β―ジヒドロキシ―21
―メチルプレグナ―１，４，６―トリエン―20―
イン―３―オンステロイドを、最終濃度10-6Mで
上澄液と混合した。この上澄液を０℃105000ｇに
て60分間超遠心分離した。かくて得られた上澄液
の１部を、一定濃度（Ｔ）のトリチウム化アルド
ステロンと共に、増加濃度（０〜2500.10-9M）
の冷アルドステロン又は冷被検化合物の存在下で
０℃にて培養した。培養時間（ｔ）の後、結合し
たトリチウム化アルドステロンの濃度(B)を木炭―
デキストランへの吸着技術により測定した。 ラツト前立腺のアンドロゲン受容体 体重160〜200ｇの雄スプラグ―ドウリイEOPS
種ラツトを去勢した。去勢してから24時間後、動
物を殺した。前立腺を除去し、秤量しそしてTS
緩衝溶液（トリス10mM、蔗糖0.25M及びHClに
てPH7.4）中でポツターポリテトラフルオロエチ
レンガラスを使用してホモジナイズした（TS ５
mlに対し組織１ｇ）。次いで、ホモジナイズ物を
０℃にて超遠心分離した（105000ｇにて60分間）。
かく得られた上澄液の１部を、一定濃度（Ｔ）の
化合物Ｐ（17β―ヒドロキシ―17α―メチルエスト
ラ―４，９，11―トリエン―３―オン）と共に、
増加濃度（０〜1000・10-9M）の冷温Ｐ又は冷テ
ストステロン又は被験化合物のいずれかの存在下
で０℃にて２時間培養した。次いで、結合したト
リチウム化Ｐの濃度(B)を、木炭―デキストランに
対する吸着技術により各培養物について測定し
た。 兎子宮のプロゲストゲン受容体 体重約１Kgの未成熟兎にエストラジオール25μ
ｇを皮下接種した。この処理の５日後、動物を殺
した。子宮を除去し、秤量しそしてTS緩衝溶液
（トリス10mM、蔗糖0.25M及びHClによりPH7.4）
中でポツターポリチトラフルオロエチレンガラス
を用いて０℃でホモジナイズした（TS 50mlに対
し組織１ｇ）。 次いで、ホモジナイズ物を０℃で超遠心分離し
た（105000ｇにて90分間）。かくて得られた上澄
液の１部を、一定濃度（Ｔ）のトリチウム化化合
物Ｒ（17，21―ジメチル―19―ノル―４，９―プ
レグナジエン―３，20―ジオン）と共に、増加濃
度（０〜2500・10-9M）の冷温Ｒ又は冷プロゲス
テロン又は冷被験化合物のいずれかの存在下で０
℃にて（ｔ）時間培養した。次いで、結合したト
リチウム化Ｒの濃度(B)を、木炭―デキストランに
対する吸着技術により各培養物につき測定した。 ラツト胸腺の糖性皮質ステロイド受容体 体重160〜200ｇの雄スプラグ―ドウリイEOPS
種ラツトからその副腎を除去した。この除去の４
〜８日後、動物を殺し、胸腺を除去しそしてトリ
ス10mMと蔗糖0.25Mとジチオスレイトール
2mMとHClとのPH7.4の緩衝液中においてポツタ
ーポリテトラフルオロエチレンガラスを用いて０
℃でホモジナイズした（TS 10mlに対し組織１
ｇ）。次いで、ホモジナイズ物を０℃にて超遠心
分離した（105000ｇにて90分間）。かくて得られ
た上澄液の１部を、一定濃度（Ｔ）のトリチウム
化デキサメサゾンと共に、増加濃度（０〜2500・
10-9M）の冷デキサメサゾン又は冷被験化合物の
いずれかの存在下で０℃にて（ｔ）時間培養し
た。結合したトリチウム化デキサメサゾンの濃度
(B)を次いで、木炭―デキストランに対する吸着技
術により各培養物につき測定した。 マウス子宮のエストロゲン受容体 18〜21日令の未成熟雌マウスを殺し、子宮を除
去し、次いでTS緩衝溶液（トリス10mM、蔗糖
0.25M及びHClによりPH7.4）中でポツターポリテ
トラフルオロエチレンガラスを用い０℃でホモジ
ナイズした（TS25mlに対し組織１ｇ）。ホモジナ
イズ物を次いで０℃にて超遠心分離した（105000
ｇにて90分間）。かくて得られた上澄液の１部を、
一定濃度（Ｔ）のトリチウム化エストラジオール
と共に、増加濃度（０〜1000・10-1）の冷エスト
ラジオール又は冷被験化合物のいずれかの存在下
で０℃にて（ｔ）時間培養した。結合したトリチ
ウム化エストラジオールの濃度(B)を次いで、木炭
―デキストランに対する吸着技術により各培養物
につき測定した。 結合の相対的親和性の計算 結合の相対的親和性（RAB）の計算は、全て
の受容体につき同一である。 次の２つの曲線を追跡した：冷比較ホルモンの
濃度の対数の関数である結合トリチウム化ホルモ
ンＢ／Ｔと冷被験化合物の濃度の対数の関数である Ｂ／Ｔとの比率。 式 I50＝（Ｂ／Ｔmax＋Ｂ／Ｔmin）／２の直線を決 定する。ここでＢ／Ｔmaxは、濃度（Ｔ）における トリチウム化ホルモンの１回の培養につき結合し
たこのトリチウム化ホルモンの比率である。Ｂ／Ｔ minは、大過剰の冷ホルモン（2500・10-9M）の
存在下かつ濃度（Ｔ）におけるトリチウム化ホル
モンの１回の培養につき結合したこのトリチウム
化ホルモンの比率である。 直線I50と曲線との交点により、冷比較ホルモ
ン（CH）と冷被験化合物（CX）との濃度（こ
れは受容体に対するトリチウム化ホルモンの結合
を50％抑制する）を評価することができる。 試験した化合物の結合の相対的親和性（RAB）
は、式RAB＝100×（CH）／（CX）により決定される。得 られた結果は次の通りである：
【表】 さらに、他の化合物について、前記のようにし
て糖性コルチコイド受容体に対する活性を測定
し、結合の相対的親和性を計算した。 なお、化合物Ａ，Ｂ及びＣは、例32の後に列挙
された化合物のうち上からそれぞれ第２，３及び
４番目の化合物である。 得られた結果を以下の表に示す。
【表】
【表】 結 論 検討した化合物、より詳細には例４，17，10，
16及び22の化合物は、糖性コルチコイド及びプロ
ゲステロン受容体に対し極めて顕著な親和性を示
し、かつアンドロゲン受容体に対し僅かの親和性
を示す。他方、これらの化合物は鉱性コルチコイ
ド及びエストロゲン受容体に対し何らの活性をも
示さない。 得られた結果から、化合物は糖性コルチコイ
ド、プロゲストゲン及びアンドロゲンに対し主働
活性又は拮抗活性を示しうることが結論である。 例４の化合物の抗炎症活性の検討 標準肉芽腫試験により抗炎症活性を検討した。 使用した技術、すなわちアール・マイエル等に
よる方法の変法（エキスペリエンチア、第６巻、
第469頁（1950）〕においては、体重100〜110ｇの
通常の雌ウイスター種ラツトに、それぞれ10mgの
２つの木綿―ウールペレツトの移植物を胸廓の皮
膚下に移植した。この移植の直後に始まる皮下処
理を毎日２回の注射の割合で２日間続け、最後の
注射の16時間後、すなわち３日後に動物を殺し
た。 形成された肉芽腫組織により包囲されたペレツ
トを新鮮なうちに秤量し、次いで60℃にて18時間
放置した後に秤量する。肉芽腫の重量は、木綿―
ウールの初期重量を減算することにより得られ
る。 化合物の胸腺組織融解活性を決定するよう、胸
腺を除去して秤量した。 皮下ルートにより投与した50mg／Kgの投与量に
おいて、例４の化合物は、何ら抗炎症性の糖性コ
ルチコイド若しくは胸腺組織融解効果を示さな
い。 抗糖性コルチコイド活性 使用した技術は、ダウネ等によりモレキユラ
ー・フアーマコロジー、第13巻、第948〜955頁
（1977）、「糖性コルチコイド構造と胸腺細胞に対
する効果との関係」に記載された方法であり、マ
ウス胸腺細胞について行なつた。 副腎を除去したラツトから胸腺細胞を、
5.10-8Mのデキサメサゾンを含有する栄養培地に
おいて、種々な濃度の被験化合物の存在下又は不
存在下で37℃にて３時間培養した。トリチウム化
ウリジンを加え、培養を１時間続行した。培養物
を冷却し、トリクロル酢酸の５％溶液で処理し、
ワツトマンGF／Ａ紙で過しそしてトリクロ
ル酢酸の５％溶液で３回洗浄した。紙に保持さ
れた放射能活性を測定した。 糖性コルチコイド及び特にデキサメサゾンはト
リチウム化ウリジンの組込みを減少させた。試験
した化合物、より詳細には例４，14，８，10，
11，16，６，20及び22の化合物はこの効果に反す
るものであつた。
【表】 果の抑制は完全であつた。
さらに、試験した化合物は、単独使用した場
合、糖性コルチコイド型の効果を何ら示さないこ
とが確認された。 結 論 検討した化合物は極めて顕著な抗糖性コルチコ
イド活性を示す反面、糖性コルチコイド活性を欠
如している。 医薬組成物 次の配合に従つて圧縮錠を製造した： 例４の化合物 ……50mg 補形薬（タルク、殿粉、ステアリン酸マグネシ
ウム） 右量の圧縮錠１個当りに足る量 ……120mg

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次式（′） ［ここで、R1はピリジル基、ジアルキルアミ
    ノアルキル基、ジアルキルアミノアルキルオキシ
    フエニル基、ジアルキルアミノアルキルチオフエ
    ニル基、アミノアルキルフエニル基、モノアルキ
    ルアミノフエニル基、アセチルアミノフエニル
    基、ジアルキルアミノフエニル基、トリアルキル
    シリルフエニル基、ピロリジニルフエニル基、ジ
    アルキルアミノアルキルフエニル基、（Ｎ―アル
    キル）―２，３―ジヒドロ―1H―インドール―
    ５―イル基、（Ｎ―アルキル―Ｎ―トリアルキル
    シリルアルキル）アミノフエニル基、（Ｎ―アル
    キル―Ｎ―ジアルキルアミノアルキル）アミノフ
    エニル基及びＮ―アルキルピペラジン―１―イル
    基或るいはこれらのＮ―オキシド置換基であり、
    これらの基におけるアルキル基は１〜８個の炭素
    原子を含有し、 R2は、１〜８個の炭素原子を含有するアルキ
    ル基を表わし、 R3はOH，Oalk4若しくはOCOalk5（alk4及び
    alk5は１〜８個の炭素原子を含有するアルキル
    基、又は２〜８個の炭素原子を含有するアルケニ
    ル若しくはアルキニル基を表わし、 R4は水素原子、OH、２〜８個の炭素原子を含
    有する置換されていてよいアルケニル若しくはア
    ルキニル基、又はフエニル基を表わし、 ３位のＣ＝Ａ基は、遊離の若しくはケタールの
    形でブロツクされたオキソ基、
    【式】【式】 若しくは【式】Ｃ＝NOH基、 又はＣ＝NO―alk3基を表わし、そしてalk1，
    alk2及びalk3は１〜８個の炭素原子を含有するア
    ルキル基を表わし、 ＢとＣは、一緒になつて二重結合又はエポキシ
    架橋を形成する］ の化合物並びにそれらの酸との付加塩。 ２ R2がメチル基を表わす特許請求の範囲第１
    項記載の式（′）の化合物。 ３ R1が２―、３―若しくは４―ピリジル基、 を表わす特許請求の範囲第１又は２項記載の式
    （′）の化合物。 ４ R1が酸化された窒素原子を含有する特許請
    求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の式（′）
    の化合物。 ５ 化合物名が次の通りである特許請求の範囲第
    １項記載の式（′）の化合物、 11β―［４―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエチル
    オキシ）フエニル］―17β―ヒドロキシ―17α―
    （１―プロピニル）エストラ―４，９―ジエン―
    ３―オン、 11β―（４―ジメチルアミノフエニル）―17β
    ―ヒドロキシ―17α―（１―プロピニル）エスト
    ラ―４，９―ジエン―３―オン、 21―クロル―17β―ヒドロキシ―11β―（４―
    ジメチルアミノフエニル）（17α）―19―ノルプ
    レグナ―４，９―ジエン―20―イン―３―オン―
    Ｎ―オキシド、 21―クロル―9α，10α―エポキシ―17β―ヒド
    ロキシ―11β―（４―ジメチルアミノフエニル）
    （17α）―19―ノルプレグナ―４―エン―20―イ
    ン―３―オン―Ｎ―オキシド、 17β―ヒドロキシ―11β―（４―ジメチルアミ
    ノフエニル）―17α―（２―プロピニル）エスト
    ラ―４，９―ジエン―３―オン、 17β―ヒドロキシ―11β―（４―ジメチルアミ
    ノフエニル）―17α―（１―プロピニル）エスト
    ラ―４，９―ジエン―３―オン。 ６ 次式（′） ［ここで、R1はピリジル基、ジアルキルアミ
    ノアルキル基、ジアルキルアミノアルキルオキシ
    フエニル基、ジアルキルアミノアルキルチオフエ
    ニル基、アミノアルキルフエニル基、モノアルキ
    ルアミノフエニル基、アセチルアミノフエニル
    基、ジアルキルアミノフエニル基、トリアルキル
    シリルフエニル基、ピロリジニルフエニル基、ジ
    アルキルアミノアルキルフエニル基、（Ｎ―アル
    キル）―２，３―ジヒドロ―1H―インドール―
    ５―イル基、（Ｎ―アルキル―Ｎ―トリアルキル
    シリルアルキル）アミノフエニル基、（Ｎ―アル
    キル―Ｎ―ジアルキルアミノアルキル）アミノフ
    エニル基及びＮ―アルキルピペラジン―１―イル
    基或るいはこれらのＮ―オキシド置換基であり、
    これらの基におけるアルキル基は１〜８個の炭素
    原子を含有し、 R2は、１〜８個の炭素原子を含有するアルキ
    ル基を表わし、 R3はOH，Oalk4若しくはOCOalk5（alk4及び
    alk5は１〜８個の炭素原子を含有するアルキル
    基、又は２〜８個の炭素原子を含有するアルケニ
    ル若しくはアルキニル基を表わし、 R4は水素原子、OH、２〜８個の炭素原子を含
    有する置換されていてよいアルケニル若しくはア
    ルキニル基、又はフエニル基を表わし、 ３位のＣ＝Ａ基は、遊離の若しくはケタールの
    形でブロツクされたオキソ基、
    【式】【式】 若しくは【式】Ｃ＝NOH基、 又はＣ＝NO―alk3基を表わし、そしてalk1，
    alk2及びalk3は１〜８個の炭素原子を含有するア
    ルキル基を表わし、 ＢとＣは、一緒になつて二重結合又はエポキシ
    架橋を形成する］ の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸との
    付加塩の少なくとも１種を活性成分として含有す
    る抗黄体ホルモン様及び抗糖性コルチコイド作用
    を有する薬剤組成物。 ７ 次式（′） ［ここで、R1はピリジル基、ジアルキルアミ
    ノアルキル基、ジアルキルアミノアルキルオキシ
    フエニル基、ジアルキルアミノアルキルチオフエ
    ニル基、アミノアルキルフエニル基、モノアルキ
    ルアミノフエニル基、アセチルアミノフエニル
    基、ジアルキルアミノフエニル基、トリアルキル
    シリルフエニル基、ピロリジニルフエニル基、ジ
    アルキルアミノアルキルフエニル基、（Ｎ―アル
    キル）―２，３―ジヒドロ―1H―インドール―
    ５―イル基、（Ｎ―アルキル―Ｎ―トリアルキル
    シリルアルキル）アミノフエニル基、（Ｎ―アル
    キル―Ｎ―ジアルキルアミノアルキル）アミノフ
    エニル基及びＮ―アルキルピペラジン―１―イル
    基或るいはこれらのＮ―オキシド置換基であり、
    これらの基におけるアルキル基は１〜８個の炭素
    原子を含有し、 R2は、１〜８個の炭素原子を含有するアルキ
    ル基を表わし、 R3はOH，Oalk4若しくはOCOalk5（alk4及び
    alk5は１〜８個の炭素原子を含有するアルキル
    基、又は２〜８個の炭素原子を含有するアルケニ
    ル若しくはアルキニル基を表わし、 R4は水素原子、OH、２〜８個の炭素原子を含
    有する置換されていてよいアルケニル若しくはア
    ルキニル基、又はフエニル基を表わし、 ３位のＣ＝Ａ基は、遊離の若しくはケタールの
    形でブロツクされたオキソ基、
    【式】【式】 若しくは【式】Ｃ＝NOH基、 又はＣ＝NO―alk3基を表わし、そしてalk1，
    alk2及びalk3は１〜８個の炭素原子を含有するア
    ルキル基を表わし、 ＢとＣは、一緒になつて二重結合又はエポキシ
    架橋を形成する］ の化合物並びにそれらの酸との付加塩を製造する
    方法であつて、次の一般式（） （ここで、Ｋはケタール、チオケタール、オキ
    シム又はメチルオキシムの形でブロツクされたケ
    トン基を表わし、R1，R2，R3及びR4は先に記載
    の意味と同じ意味を有する） の化合物にそのケトン官能基を遊離化できる脱水
    剤を作用させて次式（′A） の化合物を得、この化合物に、必要ならば、 (i) ケタール化剤を作用させて、３位のケトン官
    能基がケタールの形でブロツクされている次式
    （′B） の化合物を得るか、或るいは (ii) 遊離のヒドロキシルアミンNH2OH又は
    NH2O―alk3（alk3は先に記載の意味を有する）
    の形でブロツクされたヒドロキシルアミンを作
    用させて次式（′C） （ここでＲは水素原子又はalk3基を表わす） の化合物を得るか、或るいは (iii) ケトン官能基を選択的に還元できる還元剤を
    作用させて次式（′D） の化合物を得、この化合物に、必要ならば、alk1
    基を導入できるエーテル化剤を作用させて次式
    （I′E） の化合物を得るか、或るいはCOalk2基（ここで
    alk2基は先に記載の意味を有する）を導入できる
    エステル化剤を作用させて次式（′F） の化合物を得、或るいは、必要ならば式（′A），
    （′B），（′C），（′D），（′E）又は（
    ′F）の
    化合物に酸を作用させて塩を得るか或るいは酸化
    剤を作用させて、R1基が窒素原子を含有する場
    合は11β位に窒素原子が酸化されている基を含有
    し且つＢ及びＣ基がエポキシ架橋を形成していて
    よい誘導体を得るか、或るいはR1基が窒素原子
    を含有しない場合はＢとＣ基がエポキシ架橋を形
    成している誘導体を得、また同時にR1基が酸化
    された窒素原子を含有し且つＢとＣ基が一緒にな
    つてエポキシ架橋を有する化合物は必要ならば
    R1基に含まれる酸化された窒素原子のレベルで
    選択的に還元し、そして必要ならば酸を作用させ
    て塩を得ることを特徴とする式（′）の化合物
    並びにそれらの塩の製造法。 ８ 式（）の出発物質が、次式（） の化合物に式（R1）2CuLi、式R1MgHal及び式
    R1Li（ここでR1は特許請求の範囲第７項に記載の
    意味と同じ意味を有し、Halはハロゲン原子を表
    わす）の化合物よりなる群から選ばれる化合物
    を、必要ならばハロゲン化第一銅の存在下に、作
    用させることによつて製造されることを特徴とす
    る特許請求の範囲第７項記載の製造法。 ９ 次式（′） ［ここで、R1，R2及びＫは特許請求の範囲第
    ７項記載の通りであり、R′3はヒドロキシル基又
    はORe基（ここでReはエーテル基のalk4基又は
    エステル基のCOalk5基（ここでalk4及びalk5は
    特許請求の範囲第７項記載の通りである）を表わ
    す）を表わし、R′4は水素原子又は２〜８個の炭
    素原子を含有するアルケニル若しくはアルキニル
    基を表わす］ に相当する出発化合物が、次式（） の化合物に式（R1）2CuLi、式R1MgHal及び式
    R1Li（ここでR1及びHalは特許請求の範囲第８項
    記載の通りである）の化合物よりなる群から選ば
    れる化合物を、必要ならばハロゲン化第一銅の存
    在下に、作用させて次式（） の化合物を得、この化合物に還元剤を作用させて
    対応する17―ヒドロキシ化合物を得るか、或るい
    は適当なマグネシウム誘導体を作用させて対応す
    る17α―置換17β―ヒドロキシ化合物を得るか、
    或るいはリチウム誘導体又はカリウム誘導体のよ
    うな有機金属誘導体を作用させて対応する17α―
    置換17β―ヒドロキシ化合物を得るか、或るいは
    シアン化剤を作用させて対応する17β―シアノ―
    17α―ヒドロキシ化合物を得、これらの化合物の
    ヒドロキシル官能基を保護し、次いで前記のよう
    な有機金属誘導体を作用させて対応する17α―置
    換17β―ヒドロキシ化合物を得、そして必要なら
    ば上で得た17―ヒドロキシ化合物の一方又は他方
    にエステル化剤又はエーテル化剤を作用させ、そ
    して必要ならば上で得た17位置換基が三重結合を
    含む17―置換化合物の一方又は他方に還元剤を作
    用させて対応するエチレン系誘導体を得ることに
    よつて製造されることを特徴とする特許請求の範
    囲第７項記載の製造法。
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