JPH0466879B2 - - Google Patents

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JPH0466879B2
JPH0466879B2 JP1066488A JP6648889A JPH0466879B2 JP H0466879 B2 JPH0466879 B2 JP H0466879B2 JP 1066488 A JP1066488 A JP 1066488A JP 6648889 A JP6648889 A JP 6648889A JP H0466879 B2 JPH0466879 B2 JP H0466879B2
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JP
Japan
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group
product
solution
mixture
oxy
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Joruju Toochi Jan
Kosutoruusu Jeruman
Fuiribeeru Danieru
Dorae Roje
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Original Assignee
Roussel Uclaf SA
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Publication date
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な11β位置換19−ノルステロイ
ド又は19−ノル−D−ホモステロイド化合物の製
造に有用な中間体化合物に関する。 しかして、本発明の主題は、次式() (ここで、R1はピリジル基、ジアルキルアミノ
アルキル基、ジアルキルアミノアルキルオキシフ
エニル基、ジアルキルアミノアルキルチオフエニ
ル基、アミノアルキルフエニル基、モノアルキル
アミノフエニル基、アセチルアミノフエニル基、
ジアルキルアミノフエニル基、トリアルキルシリ
ルフエニル基、ピロリジニルフエニル基、ジアル
キルアミノアルキルフエニル基、(N−アルキル)
−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イ
ル基、(N−アルキル−N−トリアルキルシリル
アルキル)アミノフエニル基、(N−アルキル−
N−ジアルキルアミノアルキル)アミノフエニル
基及びN−アルキルピペラジン−1−イル基であ
り、これらの基におけるアルキル基は1〜8個の
炭素原子を含有し、 R2は、1〜8個の炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わし、 R3はOH、Oalk4若しくはOCOalk5(alk4及び
alk5は1〜8個の炭素原子を含有するアルキル基
を表わす)、又は2〜8個の炭素原子を含有する
アルケニル若しくはアルキニル基を表わし、 R4は水素原子、OH、2〜8個の炭素原子を含
有する置換されていてもよいアルケニル若しくは
アルキニル基、又はフエニル基を表わし、 Kはケタール、チオケタール、オキシム又はメ
チルオキシムの形でブロツクされたケトン基を表
わす) の化合物にある。 ここで、R1及びR2におけるアルキル基は、好
ましくは、1〜4個の炭素原子を含有する直鎖又
は分岐鎖状の飽和アルキル基、例えばメチル、エ
チル、n−プロピル又はブチル基を表わす。 R3がOalk4又はOCOalk5基を表わすときは、
alk4又はalk5は、好ましくはメチル、エチル、n
−プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル基を表
わす。 R3又はR4がアルケニル基を表わすときは、こ
れは好ましくはビニル、イソプロペニル、アリル
又は2−メチルアリル基である。 R3又はR4がアルキニル基を表わすときは、こ
れは好ましくは−C≡CH又は−C≡C−alk9
であり、そしてこのalk9は好ましくはクロル、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソプ
ロペニル、ブチル、フエニル、ベンジル又はトリ
フルオロメチル基を表わす。 さらに詳しくは、本発明の主題は、R2がメチ
ル基を表わす式()の化合物にある。 特に好ましい化合物は、R3及びR4基が異なる
ものである。
【式】基の好ましい意味としては、特に次 の基をあげることができる。
【式】 【式】
さらに詳しくは、本発明の主題は、R1が2−、
3−若しくは4−ピリジル基、 式
【式】の基、 式
【式】の基、 式
【式】の基、 式
【式】の基又は式
【式】 の基を表わす化合物にある。 また、本発明の主題は、特に、R1が次式 の基を表わす化合物にある。 本発明の主題である式()の化合物は、次式
() の化合物に式(R12CuLi、式R1MgHal及び式
R1Li(ここでR1は先に示した意味と同じ意味を有
し、Halはハロゲン原子を表わす)の化合物より
なる群から選ばれる化合物を、必要ならばハロゲ
ン化第一銅の存在下に、作用させて対応する式
()の化合物を得ることによつて製造される。 本発明の製造法の好ましい実施方法では、 反応は周囲温度で行なわれ、 式()の化合物には銅塩の存在下に式
R1MgHalの化合物が作用せしめられる。 特に、次式(′) [ここで、R1、R2及びKは上で定義した通りで
あり、R′3はヒドロキシル基又はORe基(ここで
Reはエーテル基のalk4基又はエステル基の
COalk5基(ここでalk4及びalk5は上で定義した
通りである)を表わす)を表わし、R′4は水素原
子又は2〜8個の炭素原子を含有するアルケニル
若しくはアルキニル基を表わす] に相当する出発化合物は、次式() の化合物に式(R12CuLi、式R1MgHal及び式
R1Li(ここでR1及びHalは上で定義した通りであ
る)の化合物よりなる群から選ばれる化合物を、
必要ならばハロゲン化第一銅の存在下に、作用さ
せて次式() の化合物を得、この化合物に還元剤を作用させて
対応する17−ヒドロキシ化合物を得るか、或いは
適当なマグネシウム誘導体を作用させて対応する
17α−置換17β−ヒドロキシ化合物を得るか、或
いはリチウム誘導体又はカリウム誘導体のような
有機金属誘導体を作用させて対応する17α−置換
17β−ヒドロキシ化合物を得るか、或いはこれら
の化合物のヒドロキシル官能基を保護し、次いで
前記のような有機金属誘導体を作用させて対応す
る17α−置換17β−ヒドロキシ化合物を得、そし
て必要ならば上で得た17−ヒドロキシ化合物の一
方又は他方にエステル化剤又はエーテル化剤を作
用させ、そして必要ならば上で得た17位置換基が
三重結合を含む17−置換化合物の一方又は他方に
還元剤を作用させて対応するエチレン系誘導体を
得ることからなる方法によつて製造される。 上記の本発明の製造法の好ましい実施方法にお
いては、式()の化合物と式R1MgHal、
(R12CuLi又はR1Liの化合物との反応は、既に上
で述べた条件下で実施される。 式()の化合物と反応させる各種の反応体
は、ステロイドの化学では周知である。下記の実
験の部に式()の化合物との反応のいくつかを
記載する。 式()の化合物を製造するのに用いられる式
()の化合物、特にその中でも式()の化合
物は、一般に知られた化合物であつて、対応する
Δ5(10)、9(11)化合物に5(10)二重結合の選択的エ
ポキシ化剤を作用させることによつて製造するこ
とができる。しかして、Δ5(10)、9(11)化合物に
は、例えば、仏国特許第3423486号に記載の方法
に従つて、ヘキサクロルアセトン又はヘキサフル
オルアセトンの存在下で用いられる過酸化水素を
作用させることができる。3,3−[1,2−エ
タンジイルビス(オキシ)]−17α−(1−プロピ
ニル)エストラ−9(11)−エン−5α,10α−エポ
キシ−17β−オールは報告されていない物質であ
つて、その製造は実験の部ニ示す。 しかして、本発明の式()の化合物は、有用
な薬理学的性質を有する次式(′) [ここで、R1はピリジル基、ジアルキルアミノ
アルキル基、ジアルキルアミノアルキルオキシフ
エニル基、ジアルキルアミノアルキルチオフエニ
ル基、アミノアルキルフエニル基、モノアルキル
アミノフエニル基、アセチルアミノフエニル基、
ジアルキルアミノフエニル基、トリアルキルシリ
ルフエニル基、ピロリジニルフエニル基、ジアル
キルアミノアルキルフエニル基、(N−アルキル)
−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イ
ル基、(N−アルキル−N−トリアルキルシリル
アルキル)アミノフエニル基、(N−アルキル−
N−ジアルキルアミノアルキル)アミノフエニル
基及びN−アルキルピペラジン−1−イル基或る
いはこれらのN−オキシド置換基であり、これら
の基におけるアルキル基は1〜8個の炭素原子を
含有し、 R2は、1〜8個の炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わし、 R3はOH、Oalk4若しくはOCOalk5(alk4及び
alk5は1〜8個の炭素原子を含有するアルキル基
を表わす)、又は2〜8個の炭素原子を含有する
アルケニル若しくはアルキニル基を表わし、 R4は水素原子、OH、2〜8個の炭素原子を含
有する置換されていてもよいアルケニル若しくは
アルキニル基、又はフエニル基を表わし、 3位のC=A基は、遊離の若しくはケタールの
形でブロツクされたオキソ基、
【式】
【式】若しくは
【式】基、C=NOH基、C=NO− alk3基又はCH2基を表わし、そしてalk1、alk2
びalk3は1〜8個の炭素原子を含有するアルキル
基又は7〜15個の炭素原子を含有するアラールキ
ル基を表わし、 BとCは、一緒になつて二重結合又はエポキシ
架橋を形成する] の化合物並びにそれらの酸付加塩の製造用中間体
化合物となる。 上記の式(′)の化合物を製造するには、式
()の化合物にそのケトン官能基を遊離化でき
る脱水剤を作用させて次式(′Aの化合物を得、この化合物に、必要ならば、 () ケタール化剤を作用させて、3位のケトン
官能基がケタールの形でブロツクされている次
式(I′B の化合物を得るか、或るいは () 遊離のヒドロキシルアミンNH2OH又は
NH2O−alk3(ここでalk3基は1〜8個の炭素
原子を含有するアルキル基又は7〜15個の炭素
原子を含有するアラールキル基を表わす)の形
でブロツクされたヒドロキシルアミンを作用さ
せて次式(I′C(ここでRは水素原子又はalk3基を表わす) の化合物を得るか、或るいは () ケトン官能基を選択的に還元できる還元剤
を作用させて次式(′Dの化合物を得、この化合物に、必要ならば、
alk1基(ここでalk1基は1〜8個の炭素原子を
含有するアルキル基又は7〜15個の炭素原子を
含有するアラールキル基を表わす)を導入でき
るエーテル化剤を作用させて次式(′Eの化合物を得るか、或るいはCOalk2基(ここ
でalk2基は1〜8個の炭素原子を含有するアル
キル基又は7〜15個の炭素原子を含有するアラ
ールキル基を表わす)を導入できるエステル化
剤を作用させて次式(′Fの化合物を得、或るいは、必要ならば式(′
)、(′B)、(′C)、(′D)、(′E)又

(′F)の化合物に酸を作用させて塩を得るか
或るいは酸化剤を作用させて、R1基が窒素原
子を含有する場合は11β位に窒素原子が酸化さ
れている基を含有し且つB及びC基がエポキシ
架橋を形成していてよい誘導体を得るか、或る
いはR1基が窒素原子を含有しない場合はBと
C基がエポキシ架橋を形成している誘導体を
得、また同時にR1基が酸化された窒素原子を
含有し且つBとC基が一緒になつてエポキシ架
橋を有する化合物は必要ならばR1基に含まれ
る酸化された窒素原子のレベルで選択的に還元
し、そして必要ならば酸を作用させて塩を得る
ことを特徴とする。 式(′)の化合物並びにそれらの製薬上許容
できる酸との付加塩は、薬理学的観点から特に有
益な化合物である。それらは、特に、後記の試験
結果により示されるように顕著な抗糖性コルチコ
イド活性を持つている。 この化合物のホルモン受容体に対する研究によ
り黄体ホルモン様又は抗黄体ホルモン様、男性ホ
ルモン様又は抗男性ホルモン様活性が立証でき
た。 式(′)の化合物並びにそれらの製薬上許容
できる酸との付加塩は、したがつて、糖性コルチ
コイドの主たる副作用を抑制するための薬剤とし
て用いることができる。また、それらは、糖性コ
ルチコイドの分泌過多に帰因する障害、特に、一
般的には老化、そして特定的には高血圧、アテロ
ーム性動脈硬化症、骨多孔症、糖尿病、肥満症並
びに免疫低下及び不眠症を防止することができ
る。 式(′)の化合物並びにそれらの製薬上許容
できる酸との付加塩は、抗黄体ホルモン様活性を
持つており、したがつて初期妊娠調節剤を製造す
るのに用いることができる。また、それらは、ホ
ルモン不整に対して用いることができ、またホル
モンに帰因する癌の治療に有用である。 式(′)のある種の化合物並びにそれらの製
薬上許容できる酸との付加塩は、黄体ホルモン様
活性も示し、したがつて無月経、月経困難症及び
黄体不全の治療に用いることができる。 式(′)の化合物並びにそれらの製薬上許容
できる酸との付加塩は、抗男性ホルモン様活性を
示し、したがつて前立腺肥大や前立腺癌、過男性
化症、貧血、粗毛症及び痙瘡の治療に用いること
ができる。 以下に、本発明の実施例を示す。 例 1 11β−(4−ピリジル)−3,3−[1,2−エ
タンジイルビス(オキシ)]−17α−[1−プロ
ピニル]エストラ−9−エン−5α,17β−ジオ
ール 20℃にて、テトラヒドロフラン中の臭化4−ク
ロルピリジニルマグネシウムの溶液(4−クロル
ピリジン15gとマグネシウム6gとから調製した
0.5〜0.6M溶液)100mlを、テトラヒドロフラン
40ml中にジメチルスルフイド/臭化銅錯体6.16g
を含有する溶液に加えた。全体を周囲温度で不活
性雰囲気下に20分間攪拌し、3,3−[1,2−
エタンジイルビス(オキシ)]−5α−10α−エポキ
シ−17α−(1−プロピニル)エストラ−9(11)
−エン−17β−オール3.7gを含有する溶液を10分
間かけて加えた。全体を周囲温度で1時間攪拌
し、冷水と塩化アンモニウムとの混合物中に注ぎ
入れた。反応混合物を周囲温度で30分間攪拌し、
エーテルで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの
飽和溶液で洗浄し、脱水し、減圧下で濃縮乾固さ
せた。生成物6gが得られ、これをシリカ上でク
ロマトグラフにかけ、1000部当り1部のトリエチ
ルアミンを含有する塩化メチレン/アセトン混合
物1:1を用いて溶出を行なつた。かくして3.15
gの生成物が単離され、これを水銀柱0.1mmの減
圧かつ約60℃にて乾燥させた。かくして求める生
成物が得られた。αD=−52°±1.5(c=1%、
CHCl3)。 参考例 1 17β−ヒドロキシ−17α−(1−プロピニル)−
11β−(4−ピリジル)エストラ−4,9−ジ
エン−3−オン メタノール14ml及び2N塩酸7ml中において、
例1で調製された生成物2.9gを含有する溶液を
周囲温度で不活性雰囲気に3時間攪拌した。次い
で、エーテル200mlと酸性炭酸ナトリウムの飽和
溶液90mlとを含有する溶液を加えた。全体を周囲
温度で15分間攪拌し、デカントしそしてエーテル
で抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和溶液
で洗浄し、次いで脱水しそして減圧下で濃縮乾固
させた。生成物2.3gが得られ、これをシリカ上
でクロマトグラフにかけ、塩化メチレン/アセト
ン混合物6:4を用いて溶出を行なつた。生成物
1.7gが単離され、水銀柱0.1mmの圧力下で24時間
乾燥させ、そのうち8時間を80℃にて行なつた。
かくして求める生成物が得られた。[α]D=+
30.5°±1°(c=1%、CHCl3)。 同様にして、17β−ヒドロキシ−17α−(1−プ
ロピニル)−11β−(3−ピリジル)エストラ−
4,9−ジエン−3−オン([α]D=+14°、c=
1% CHCl3)及び17β−ヒドロキシ−17α−(1
−プロピニル)−11β−(2−ピリジル)エストラ
−4,9−ジエン−3−オン([α]D=−2°、c
=1% CHCl3)を調製した。 例 2 11β−[3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピ
ル]−3,3−[1,2−エタンジイルビス(オ
キシ)]−17α−(1−プロピニル)エストラ−
9−エン−5α,17β−ジオール 0℃にて5分間かけて、ジメチルスルフイド/
臭化銅錯体12.33gを、塩化3−(N,N−ジメチ
ルアミノ)プロピルマグネシウム141ml(クロル
−3−N,N−ジメチルアミノプロパン42gとマ
グネシウム10.5gとから調製した0.85M溶液)に
加えた。全体を0℃にて攪拌下に25分間保ち、テ
トラヒドロフラン50ml中の溶液として3.70gの
3,3−[1,2−エタソジイルビス(オキシ)]
−5α−10α−エポキシ−17α−(1−プロピニル)
エストラ−9(11)−エン−17β−オールを滴加し
た。反応混合物を0℃にて攪拌下に3時間保ち、
塩化アンモニウム40gと氷水200mlとを含有する
混合物中に注ぎ込んだ。全体を周囲温度で15分間
攪拌し、次いでエーテル抽出した。抽出物を塩化
ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、脱水し、減圧下
で濃縮乾固させた。生成物4.6gが得られ、これ
をシリカ上でクロマトグラフにかけ、塩化メチレ
ン/メタノール混合物(8:2)で溶出を行なつ
た。生成物2.55gが単離された。[α]D=−86°±
1.5(c=1%、クロロホルム中)。 参考例 2 17β−ヒドロキシ−11β−[3−(N,N−ジメ
チルアミノ)プロピル]−17α−(1−プロピニ
ル)エストラ−4,9−ジエン−3−オン 例2で調製した生成物2.4gとメタノール14ml
と2N塩酸7mlとを周囲温度にて不活性雰囲気下
に4時間攪拌した。次いで、イソプロピルエーテ
ル200mlと酸性炭酸ナトリウムの飽和溶液90mlと
を加えた。全体を周囲温度にて30分間攪拌し、デ
カントしそしてエーテルで抽出した。抽出物を塩
化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、脱水させた。
これを減圧下で濃縮乾固させて生成物1.8gを得、
これをシリカ上でクロマトグラフにかけ、クロロ
ホルム/メタノール混合物8:2により溶出を行
なつた。かくして生成物1.30gが得られ、これを
0.1mmの水銀柱の減圧下で約30〜40℃にて乾燥さ
せた。かくして求める生成物1.25gが得られた。
[α]D=−114°+2.5°(c=1% CHCl3)。 例 3 3,3−エタンジイルビス(オキシ)−11β−
[4−(N,N−ジメチルアミノエチルオキシ)
フエニル]−17α−(1−プロピニル)エストラ
−9−エン−5α,17β−ジオール (a) 4−(N,N−ジメチルアミノエチルオキシ)
ブロムベンゼンのマグネシウム誘導体 無水テトラヒドロフラン90ml中の4−(N,
N−ジメチルアミノエチルオキシ)ブロムベン
ゼン24gを含有する溶液を45分間かけて滴加し
た。反応を0.2mlの1,2−ジブロムエタンの
添加により触媒した。導入を終了した後、全体
を25℃にて1時間再び攪拌した。かくして
0.7M溶液が得られ、これをそのまま使用した。 (b) 縮合 上記で調製した溶液を、テトラヒドロフラン
20ml中にジメチルスルフイド/臭化銅錯体6.16
gを含有する溶液に加えた。全体を周囲温度に
て20分間攪拌し、テトラヒドロフラン50ml中の
3,3−[1,2−エタンジイルビス(オキ
シ)]−5α,10α−エポキシ−17α−(1−プロピ
ニル)・エストラ−9(11)−エン−17β−オー
ル3.7gの溶液を数分間かけて滴加した。次い
で、全体を不活性雰囲気下で1時間攪拌し、次
いで反応混合物を、氷水200ml中に塩化アンモ
ニウム15gを含有する溶液中に注ぎ込んだ。全
体をエーテルで抽出し、この抽出物を塩化ナト
リウムの飽和水溶液で洗浄した後、脱水しそし
て減圧下で濃縮した。かくして18.3gの油状物
が得られ、これをアルミナ上でクロマトグラフ
にかけ、クロロホルムで溶出して求める生成物
4.5gを得た。[α]D=−44°±15°(c=1%
CHCl3)。 参考例 3 11β[4−(N,N−ジメチルアミノエチルオキ
シ)フエニル]−17β−ヒドロキシ−17α−(1
−プロピニル)エストラ−4,9−ジエン−3
−オン メタノール20ml中に例3で調製された生成物
4.5gを含有する溶液に、9.5mlの2N塩酸を加え
た。この溶液を周囲温度で攪拌下に2時間保ち、
エーテル260mlと酸性炭酸ナトリウムの飽和溶液
110mlを加えた。全体を周囲温度で攪拌下に15分
間保ち、デカントしそしてエーテルで抽出した。
この抽出物を脱水し、減圧下で濃縮乾固させた。
生成物3.3gが得られ、これをシリカ上でクロマ
トグラフにかけ、塩化メチレン/メタノール混合
物(92.5:7.5)により溶出を行ない、期待の非
晶質生成物1.8gを得た。[α]D=+71°(c=1%
CHCl3)。 例 4 11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−3,3
−[1,2−エタンジイル・ビス(オキシ)]−
17α−(1−プロピニル)エストラ−9−エン
−5α,17β−ジオール テトラヒドロフラン中の臭化p−ジメチルアミ
ノフエニルマグネシウム38ミリモルを含有する溶
液を、テトラヒドロフラン20ml中に臭化銅/ジメ
チルスルフイド錯体4.1gを含有する懸濁物に加
えた。次いでテトラヒドロフラン中の3,3−
[1,2−エタンジイルビス(オキシ)]−5α,
10α−エポキシ−17α−(1−プロピニル)・エス
トラ−9(11)−エン−17β−オール2.45gを溶液
として加えた。反応混合物を攪拌下に10分間保
ち、塩化アンモニウムの飽和溶液50mlで加水分解
させた。全体をデカントし、エーテルで抽出しそ
して有機相を水で洗浄し、脱水した。溶媒を減圧
下で蒸発させて粗生成物11gを得、これをシリカ
上でクロマトグラフにかけ、シクロヘキサン/酢
酸エチル混合物6:40で溶出を行なつた。求める
生成物(11β)1.8gと生成物(11α)750mgとがか
くして得られた。これら生成物をイソプロピルエ
ーテルと酢酸エチルとから再結晶させた。 融点=210℃、[α]D=−66.5°(1°CHCl3)。 参考例 4 17β−ヒドロキシ−11β−(4−ジメチルアミノ
フエニル)−17α−(1−プロピニル)エストラ
−4,9−ジエン−3−オン 濃塩酸の溶液2mlを、メタノール60ml中に例4
で調製した生成物1.53gを含有する溶液に加え
た。全体を周囲温度で30分間攪拌し、エーテル
150mlを加え、次いで1N水酸化ナトリウム水溶液
50mlを加えた。反応媒体を15分間攪拌し、デカン
トしそして有機相を脱水した。溶媒を減圧下で蒸
発させて粗生成物1.4gを得、これをシリカ上で
精製し、シクロヘキサン/酢酸エチル混合物
(7:3)で溶出を行なつた。融点=150℃、[α]
D=+138.5°(c=0.5% CHCl3)を有する求める
生成物0.932gが得られた。 例 5 11β−[(4−トリメチルシリル)フエニル]−
3,3−[1,2−エタンジイル・ビス(オキ
シ)]−17α−(1−プロピニル)エストラ−9
−エン−5α,17β−ジオール 不活性雰囲気下かつ−30℃にて、テトラヒドロ
フラン中の臭化4−トリメチルシリルフエニルマ
グネシウムの0.65M溶液45mlに、塩化銅200mgを
滴加し、その際温度を−20℃に保ち、次いでテト
ラヒドロフラン25ml中の3,3−[1,2−エタ
ンジイルビス(オキシ)]−5α,10α−エポキシ−
17α−(1−プロピニル)エストラ−9(11)−エ
ン−17β−オール3.3gの溶液を加えた。1時間
後、全体を塩化アンモニウムの水溶液により加水
分解させ、エーテルで抽出し、脱水しそして溶媒
を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカ上でクロマ
トグラフにかけ、トリエチルアミン0.1%含有の
塩化メチレン/アセトン混合物(94:6)により
溶出を行なつた。求める生成物2.087gが単離さ
れ、これをイソプロピルエーテルから次いで酢酸
エチルから再結晶化させた。 融点=226℃。[α]D=−60°±1.5°(c=0.9%
CHCl3)。 例5の出発物質は下記のように製造した。 製造:3,3−[1,2−エタンジイルビス(オ
キシ)]−17α−(1−プロピニル)エストラ−
9(11)−エン−5,10−エポキシ−17β−オー
ル 工程A:3,3−[1,2−エタンジイル−ビス
(オキシ)]−17α−(1−プロピニル)エストラ
−5(10),9(11)−ジエン−17β−オール 攪拌下に、テトラヒドロフラン中の臭化エチ
ルマグネシウムの1.15%溶液207mlを0℃まで
冷却し、塩化カルシウムにより予め乾燥させた
プロピンガスを0℃にて1.5時間バブリングさ
せた。全体を周囲温度に戻し、再び1時間攪拌
し、その間バブリングを続けた。次いで、無水
テトラヒドロフラン120ml中に3,3−[1,2
−エタンジイルビス(オキシ)]エストラ−5
(10),9(11)−ジエン−17−オン30gと1滴の無
水トリエチルアミンとを含有する溶液を20〜25
℃にて30分間かけて加えた。全体を周囲温度で
2時間攪拌し、蒸留水と塩化アンモニウムと氷
との混合物中に注ぎ入れた。全体を攪拌し、エ
チルエーテルで3回抽出した。有機相を水洗
し、脱水しそして減圧下に濃縮した。残留物を
減圧下で乾燥させ、求める生成物35.25gを得
た。 N.M.R.スペクトル CDCl3ppm 0.83 18位におけるメチルのH 1.85 C≡CCH3におけるメチルのH 5.65 11位における炭素のH 4 エチレンケタールのH 工程B:3,3−[1,2−エチレンジオキシビ
ス(オキシ)]−17α−(1−プロピニル)エス
トラ−9(11)−エン−5α,10α−エポキシ−
17β−オール 攪拌下かつ窒素のバブリング下に、工程Aで
調製した生成物30gを塩化メチレン150ml中に
導入した。次いで、全体を直ちに0℃まで冷却
し、ヘキサフルオロアセトンセスキ水和物1.8
mlを加え、次いで攪拌下に85%過酸化水素4.35
mlを加えた。反応混合物を攪拌下かつ窒素のバ
ブリング下に0℃にて72時間保つた。次いで、
反応溶液を、氷250gと0.2Nチオ硫酸ナトリウ
ム500mlとを含有する混合物中に注ぎ込んだ。
全体を数秒間攪拌し、次いで塩化メチレンで抽
出した。有機相を蒸留水で洗浄し、ピリジンの
存在下に硫酸ナトリウム上で脱水させ、次いで
減圧下に濃縮した。残留物を減圧下で乾燥させ
て、生成物31.6gを得、これをシリカ上でクロ
マトグラフにかけた(溶出剤:ベンゼン/酢酸
エチル90:10)。かくして求める生成物が得ら
れた。 NMRスペクトル CDCl3ppm 0.82 18位におけるメチルのH 1.83 基C≡CCH3のメチルのH 6.1 11位における炭素のH 3.92 ケタールのH 参考例 5 17β−ヒドロキシ−17α−(1−プロピニル)−
11β−[(4−トリメチルシリル)フエニル]エ
ストラ−4,9−ジエン−3−オン レデツクス(Redex)スルホン樹脂1.7gを、
沸点90℃のアルコール1.7ml中に例5で調製した
生成物1.68gを含有する溶液に加えた。全体を還
流下に30分間加熱し、樹脂を分離して塩化メチレ
ンで洗浄し、そして濾液を減圧下で蒸発させた。
このようにして得た残渣を塩化メチレンで溶解さ
せ、脱水し、溶媒を減圧下で除去した。得られた
残渣をシリカ上でクロマトグラフにかけ、ベンゼ
ン/酢酸エチル混合物(85:15)により溶出を行
なつた。かくして求める生成物1.217gが得られ
た。融点=212℃。[α]D=+94°(c=0.9%
CHCl3)。 同様にして、17β−ヒドロキシ−17α−(1−プ
ロピニル)−11β−[(3−トリメチルシリル)フ
エニル]エストラ−4,9−ジエン−3−オンを
調製した。[α]D=+52.5°±2°(c=1%
CHCl3)。 例 6 3,3−ジメトキシ−5α,17α−ヒドロキシ−
11β−(4ジメチルアミノフエニル)−17β−エ
チニルエストラ−9−エン 不活性ガス下に、2.8gの3,3−ジメトキシ
−5α−10α−エポキシ−17β−エチニル−17β−エ
チニル−17α−ヒドロキシエストラ−9(11)−エ
ンと56mlの無水テトラヒドロフランと80mgの無水
塩化銅とを混合した。混合物を周囲温度で5分間
攪拌し、次いで氷水浴に入れ、テトラヒドロフラ
ン中の臭化(4−ジメチルアミノフエニル)マグ
ネシウムの0.95M溶液33mlを滴加した。次いで、
全体を再び周囲温度まで上昇させた。 無水テトラヒドロフラン30ml中の臭化銅/ジメ
チルスルフイド錯体(6.15g)の懸濁物に、温度
が28.5℃以下に保たれるよう、臭化(4−ジメチ
ルアミノフエニル)マグネシウム63mlを加えた。
全体を攪拌下に30分間放置し、次いで上記で得ら
れた溶液を加えた。全体を周囲温度で攪拌下に18
時間保ち、塩化アンモニウムの飽和溶液中に注ぎ
込み、10分間攪拌し、クロロホルムで抽出し、そ
して有機相を水洗し、脱水し、次いで溶媒を蒸発
させた。残渣をシリカ上でクロマトグラフにか
け、1000部当り0.5部のトリエチルアミンを含有
する石油エーテル/酢酸エチル混合物(1:1)
にて溶出を行ない、1.28gの生成物を得た。この
生成物をシリカ上でのクロマトグラフイーにより
再び精製し、同じ混合物で溶出を行なつて、期待
の生成物0.84gを得た。 例6の出発物質は次のようにして調製した。 工程a:3,3−ジメトキシ−17α−ヒドロキシ
−17β−エチニルエストラ−5(10),9(11)−ジ
エン 16.8gの3,3−ジメトキシ−17β−ヒドロ
キシ−17α−エチニルエストラ−5(10),9(11)
−ジエンと175mlの無水テトラヒドロフランと
4.35gの臭化リチウムとの混合物を周囲温度で
5分間攪拌し、次いで−60℃まで冷却しそして
ヘキサン中のブチルリチウムの1.35M溶液37ml
を加えた。全体を攪拌下に30分間放置し、次い
で塩化メタンスルホニル3.9mlを加え、そして
全体を−60℃にて攪拌下に1時間放置した。次
いでこれを塩化アンモニウムの飽和水溶液500
ml中に注ぎ込み、10分間攪拌し、塩化メチレン
で抽出し、有機相を脱水した後、ピリジン2.5
mlを加え、次いで全体を減圧下に0℃で蒸発乾
固させた。得られた残渣にテトラヒドロフラン
75mlを加え、次いで硝酸銀0.75gを含有する水
12.5mlを加えた。全体を−30℃にて15時間保
ち、次いで周囲温度に4時間保つた。これを、
シアン化ナトリウム5gを含有する塩化アンモ
ニウムの半飽和水溶液500ml中に注ぎ込んだ。
全体を20℃にて30分間攪拌し、クロロホルムで
抽出し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄
し、脱水しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシ
リカ上でクロマトグラフにかけ、石油エーテ
ル/酢酸エチル混合物(9:1)で溶出を行な
つた。期待の生成物3gが得られた。 融点150℃、[α]D=+125°±2.5°(c=1%
クロロホルム)。 工程b:3,3−ジメトキシ−5α,10α−エポキ
シ−17β−エチニル−17α−ヒドロキシエスト
ラ−9(11)−エン 工程aで得られた生成物2.6gと塩化メチレ
ン12mlと1滴のピリジンとを混合した。混合物
を0℃まで冷却し、ヘクサクロルアセトン0.12
mlと過酸化水素(200倍容量)0.65mlとを加え
た。攪拌下で1時間後、クロロホルム13mlを加
え、次いで攪拌を18時間続けた。全体をチオ硫
酸ナトリウムの飽和溶液100ml中に注ぎ込み、
10分間攪拌し、クロロホルムで抽出した後、有
機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、
脱水しそして溶媒を蒸発させた。期待の生成物
2.8gが得られ、これを次工程にそのまま使用
した。(この生成物は少割合のβエポキシドを
含有した)。 参考例 6 17β−エチニル−17α−ヒドロキシ−11β−(4
−ジメチルアミノフエニル)エストラ−4,9
−ジエン−3−オン 工程Aで得られた生成物0.76gをメタノール15
ml及び2N塩酸1.6mlと混合した。混合物を1.5時間
攪拌し、次いで重炭酸ナトリウムの飽和水溶液中
に注ぎ込み、クロロホルムで抽出し、有機相を脱
水しそして溶媒を蒸発させた。粗生成物0.76gが
得られ、これをシリカ上でクロマトグラフにか
け、石油エーテル/酢酸エチル混合物(1:1)、
次いでエチルエーテル/石油エーテル混合物
(3:1)を用いて溶出を行なつた。期待の生成
物0.435gが得られ、これをイソプロピルエーテ
ルから結晶化させた。融点=142℃、[α]D=+
235.5°±4.5°(c=0.45% クロロホルム)。 例 7 工程A:3,3−[1,2−エタンジイルビス
(オキシ)]−11β−(4−ジメチルアミノフエニ
ル)エストラ−9−エン−5α−ヒドロキシ−
17−オン (a) マグネシウム誘導体の調製 不活性ガス下に、マグネシウム削り屑29g
と無水テトラヒドロフラン50mlとを混合し
た。2.5時間かけて、温度を35℃±5℃に保
ちながら、無水テトラヒドロフラン950ml中
の4−ジメチルアミノブロムベンゼン200g
の混合物を導入した。かくして期待のマグネ
シウム誘導体の0.8M溶液が得られた。 (b) マグネシウム誘導体の添加 不活性ガス下に、25gの3,3−[1,2
−エタンジイルビス(オキシ)]−5α,10α−
エポキシエストラ−9(11)−エン−17−オン
と500mlの無水テトラヒドロフランと0.757g
の塩化銅とを混合した。混合物を0〜+5℃
まで冷却し、1時間15分かけて上記マグネシ
ウム誘導体の溶液284mlを滴加した。次いで、
全体を15分間攪拌し、塩化アンモニウムの飽
和溶液中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した
後、有機相を塩化アンモニウムの飽和溶液及
び次いで塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し
た。有機相を脱水し、減圧下で蒸発乾固させ
た。粗生成物46gが得られ、これをシリカ上
でクロマトグラフにかけ、1000部当り1部の
トリエチルアミンを含有する石油エーテル/
酢酸エチル混合物(1:1)で溶出を行な
い、期待の生成物17.76gを得た。融点=178
℃。 得られた生成物の不純な部分を再びシリカ
上でクロマトグラフにかけ、1000部当り1部
のトリエチルアミンを含有する石油エーテ
ル/アセトン混合物(8:2)で溶出を行な
つた。期待の生成物6.35gが再び得られた。
融点=176℃。かく得られた生成物を次工程
にそのまま使用した。 工程B:3,3−[1,2−エタンジイルビス
(オキシ)]−5α,17β−ジヒドロキシ−11β−
(4−ジメチルアミノフエニル)−17α−フエニ
ルエストラ−9−エン +25℃にて30分間かけて、フエニルリチウム
33.3ml(1.5M)の溶液と、無水テトラヒドロ
フラン45.1ml中の工程Aで得られた生成物4.51
gの溶液とを加えた。全体を周囲温度で4時間
攪拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液中に注
ぎ込み、エーテルで抽出し、有機相を塩化ナト
リウムの飽和水溶液で洗浄し、脱水しそして溶
媒を蒸発させた。粗生成物5.6gが得られ、こ
れをシリカ上でクロマトグラフにかけ、1000部
当り1部のトリエチルアミンを含有する塩化メ
チレン/アセトン混合物(9:1)で溶出を行
ない、期待の生成物1.16gを得、塩化メチレ
ン/イソプロピルエーテル混合物から結晶化さ
せた。融点=240℃。[α]D=+53°±2.5°(c=
0.5% クロロホルム)。 例7の出発物質は次のようにして調製した。 11.18gの3,3−[1,2−エタンジイルビ
ス(オキシ)]エストラ−5(10),9(11)−ジエ
ン−17−オンと56mlの塩化メチレンとを混合
し、2滴のピリジンを加え、全体を0℃まで冷
却し、ヘキサフルオロアセトンセスキ水和物
4.3mlを導入し、次いで1.6mlの85%過酸化水素
を加えた。全体を0℃にて攪拌下かつ不活性ガ
ス下に23時間保つた。次いで、これをチオ硫酸
ナトリウムの0.5M溶液200mlと氷200gとを含
有する混合物中に注ぎ込んだ。全体を攪拌下に
30分間保ち、次いで微量のピリジンを含有する
塩化メチレンで抽出した。有機相を水洗し、脱
水しそして溶媒を蒸発させた。期待の生成物
11.4gが得られ、これをそのまま次工程に使用
した。 参考例 7 17β−ヒドロキシ−17α−フエニル−11β−(4
−ジメチルアミノフエニル)エストラ−4,9
−ジエン−3−オン 不活性ガス下にて、例7の工程Bで得られた生
成物1.5gをメタノール45ml中に混入した。混合
物を0〜+5℃まで冷却し、2N塩酸3mlを加え
た。全体を0〜5℃にて1時間攪拌し、次いでエ
ーテル90mlと重炭酸ナトリウムの0.25M水溶液90
mlとを加えた。全体を5分間攪拌し、デカント
し、エーテルで抽出し、有機相を塩化ナトリウム
の飽和水溶液で洗浄し、脱水しそして溶媒を蒸発
した。生成物1.30gが得られ、これをシリカ上で
のクロマトグラフイーにより精製し、石油エーテ
ル/酢酸エチル混合物(1:1)で溶出を行なつ
た。期待の生成物0.93gが得られ、これを塩化メ
チレン/イソプロピルエーテル混合物から結晶化
させた。融点=226℃。[α]D=+151.5°(c=0.4
% クロロホルム)。 例 8 3,3−[1,2−エタンジイルビス(オキ
シ)]−11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−
23−メチル−(17α)−19,21−ジノルコラ−
9,23−ジエン−20−イン−5α,17β−ジオー
ル 不活性ガス下に、カリウムtert−ブチラート4.5
gを無水テトラヒドロフラン90mlと混合した。混
合物を−10℃まで冷却し、2−メチル−1−ブテ
ン−3−イン10.61mlを加えた。全体を−10℃で
15分間攪拌し、次いで15分間かけて無水テトラヒ
ドロフラン45ml中の例7で得られた生成物4.5g
の溶液を加えた。全体を−10℃で30分間、次いで
0〜+5℃にて4時間攪拌した。これを塩化アン
モニウムの飽和水溶液500ml中に注ぎ込み、酢酸
エチルで抽出し、有機相を塩化ナトリウムの飽和
水溶液で洗浄し、脱水しそして蒸発乾固させた。
粗製の期待生成物5.56gが得られた。融点=205
℃。この生成物を、残余の合成に対しそのまま使
用した。 粗生成物をシリカ上でクロマトグラフにかけ、
1000部当り1部のトリエチルアミンを含有する塩
化メチレン/酢酸エチル混合物(9:1)で溶出
を行ない、次いで酢酸エチルから再結晶させた。
融点215℃。 参考例 8 11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−17β−
ヒドロキシ−23−メチル−(17α)−19,21−ジ
ノルコラ−4,9,23−トリエン−20−イン−
3−オン 不活性ガス下に、例8で得られた生成物5gを
メタノール300ml及び2N塩酸10mlと混合した。混
合物を20℃にて15分間攪拌し、塩化メチレン300
mlを加え、次いで重炭酸ナトリウムの0.25M水溶
液300mlを加えた。攪拌下に10分間置いた後、全
体をデカントし、塩化メチレンで抽出しそして有
機相を水洗し、脱水しそして蒸発乾固させた。粗
製の期待生成物4.5gが得られ、これをシリカ上
でクロマトグラフにかけ、石油エーテル/酢酸エ
チル混合物(1:1)で溶出を行なつた。生成物
を酸化ジイソプロピルから再結晶化させて、期待
の生成物2.01gを得た。融点=185℃。[α]D=+
88.5°±1.5°(c=1% クロロホルム)。 参考例 9 11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−17β−
メトキシ−23−メチル−(17α)−19,21−ジノ
ルコラ−4,9,23−トリエン−20−イン−3
−オン 不活性ガス下に、カリウムtert−ブチラート4.5
gを無水テトラヒドロフラン90mlに混入した。懸
濁物を−10℃まで冷却し、次いで2−メチル−1
−ブテン−3−イン10.61mlを滴加した。全体を
−10℃にて15分間攪拌し、次いで15分間かけて無
水テトラヒドロフラン45ml中の例7の工程Aで得
られた生成物4.5gの溶液を加えた。全体を−10
℃で30分間、次いで0〜+5℃で4時間攪拌し
た。次いで沃化メチル7.5mlを加え、全体を氷浴
中で攪拌下に30分間保つた。次いで、混合物を
0.1N塩酸500ml中に注ぎ入れた。全体を周囲温度
で30分間攪拌し、酢酸エチルで抽出し、有機相を
重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、次いで
縁化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。 これを脱水し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリ
カ上でクロマトグラフにかけ、塩化メチレン/酢
酸エチル混合物(95:5)で溶出を行なつた。期
待の生成物2.7gが得られ、これをメタノールか
ら再結晶化させた。融点=105℃。 例 9 21−クロル−3,3−[1,2−エタンジイル
ビス(オキシ)]−11β−(4−ジメチルアミノ
フエニル)−(17α)−19−ノルプレグナ−9−
エン−20−イン−5α,17β−ジオール リチウム誘導体の調製 不活性ガス下に、ヘキサン中のブチルリチウム
の1M溶液77.5mlを無水エチルエーテル310mlと混
合した。混合物を0〜+5℃まで冷却し、45分間
かけて無水エチルエーテル28ml中のトリクロルエ
チレン7mlの溶液を加えた。全体を1時間攪拌
し、温度を20℃まで戻した。 縮 合 上記で得られた混合物を0〜+5℃まで冷却
し、これにテトラヒドロフラン70ml中の例7の工
程Aで得られた生成物7gの溶液を30分間かけて
滴加した。全体を0〜+5℃にて30分間攪拌し、
次いで温度を20℃まで戻し、全体を塩化アンモニ
ウムの飽和水溶液にゆつくり注ぎ込み、デカント
しそして塩化メチレンで抽出した後、有機相を水
洗し、脱水しそして溶媒を蒸発させた。粗生成物
8.5gが得られ(融点=220℃)、酸化ジイソプロ
ピル42.5ml中に入れた。全体を30分間攪拌し、分
離させ、期待の生成物6.38gを得た。融点=230
℃。 生成物はシリカ上でのクロマトグラフイーによ
り精製することができ、1000部当り1部のトリエ
チルアミンを含有するベンゼン/酢酸エチル混合
物(7:3)で溶出を行なう。塩化メチレン中へ
の生成物の溶解及び酸化ジイソプロピルの添加に
より、融点240℃の結晶生成物が得られた。[α]D
=−83.5℃±1.5°(c=1% クロロホルム)。 参考例 10 21−クロル−17β−ヒドロキシ−11β−(4−ジ
メチルアミノフエニル)(17α)−19−ノルプレ
グナ−4,9−ジエン−20−イン−3−オン 不活性ガス下に、例9で得られた生成物6.38g
と95%エタノール191.4mlとを混合した。2N塩酸
15mlを加え、全体を1時間攪拌し、塩化メチレン
300mlを加え、次いで重炭酸ナトリウムの0.25M
水溶液200mlを加えた。全体をデカントし、塩化
メチレンで抽出した後、有機相を水洗し、脱水し
そして溶媒を蒸発させた。粗生成物6gを得、こ
れをシリカ上でクロマトグラフにかけ、ベンゼ
ン/酢酸エチル混合物(7:3)で溶出を行なつ
た。期待の生成物3.95gが得られ、これを酢酸エ
チルから結晶化させた。 融点=240℃。[α]D=+111°±2°(c=1% ク
ロロホルム)。 参考例 11 21−クロル−17α−ヒドロキシ−11β−(4−ジ
メチルアミノフエニル)(17β)−19−ノルプレ
グナ−4,9−ジエン−20−イン−3−オンN
−オキシド 不活性ガス下に、例9で得られた生成物1.2g
を塩化メチレン24ml中に混入した。混合物を0〜
+5℃まで冷却し、塩化メチレン10.8ml中のm−
クロル過安息香酸(85%)0.54gの混合物を加え
た。全体を0〜+5℃にて1時間攪拌し、チオ硫
酸ナトリウムの0.2N溶液中に注ぎ込み、塩化メ
チレンで抽出した後、有機相を重炭酸ナトリウム
の飽和水溶液で洗浄し、次いで水洗し、脱水しそ
して溶媒を蒸発させた。粗生成物1.3gが得られ
た。この生成物をシリカ上でのクロマトグラフイ
ーにより精製し、塩化メチレン/メタノール混合
物(7:3)で溶出を行なつた。期待の生成物
1.15gが得られた。[α]D=+47.5°±2.5°(c=0.
7
% クロロホルム)。 参考例 12 21−クロル−9α,10α−エポキシ−17β−ヒド
ロキシ−11β−(4−ジメチルアミノフエニル)
(17α)−19−ノルプレグナ−4−エン−20−イ
ン−3−オンN−オキシド 例9で得られた生成物1.18gを塩化メチレン
23.6ml中に溶解させ、この溶液を0〜+5℃まで
冷却し、15分間かけて塩化メチレン23.4ml中のm
−クロル過安息香酸(85%)1.17gの混合物を加
えた。全体を20℃にて2時間攪拌し、m−クロル
過安息香酸0.117gを加え、再び全体を1時間攪
拌し、混合物をチオ硫酸ナトリウムの0.2N溶液
に注ぎ込み、塩化メチレンで抽出した後、有機相
を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、次い
で水洗し、脱水しそして蒸発乾固させた。粗生成
物1.14gが得られた。融点=220℃。 生成物をシリカ上でのクロマトグラフイーによ
り精製し、塩化メチレン/メタノール混合物
(8:2)で溶出を行ない、期待の生成物1gを
得た。融点=270℃。[α]D=+39.5゜±2.5゜(c=
0.5% クロロホルム)。 参考例 13 21−クロル−9α,10α−エポキシ−17β−ヒド
ロキシ−11β−(4−ジメチルアミノフエニル)
(17α)−19−ノルプレグナ−4−エン−20−イ
ン−3−オン 不活性ガス下に、参考例12で得られた生成物
0.63gを酢酸6.3mlと混合した。トリフエニルホ
スフイン0.34gを加え、全体を周囲温度で45分間
攪拌し、水中に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し
た後、有機相を水洗し、脱水しそして溶媒を蒸発
させた。生成物0.9gが得られ、これをシリカ上
でクロマトグラフにかけ、石油エーテル/酢酸エ
チル混合物(1:1)で溶出を行なつた。かく得
られた生成物を塩化メチレン/イソプロピルエー
テル混合物から再結晶化させ、期待の生成物
0.346gを得た。融点=265℃。[α]D=+45゜±2゜
(c=0.8% クロロホルム)。 例 10 21−フエニル−3,3−[1,2−エタンジイ
ルビス(オキシ)]−11β−(4−ジメチルアミ
ノフエニル)−5α,17β−ジヒドロキシ−(17α)
−19−ノル−プレグナ−9−エン−20−イン 不活性ガス下に、カリウムtert−ブチラート
4.17gを無水テトラヒドロフラン83ml中に混入し
た。混合物を5分間攪拌し、次いで−10℃まで冷
却し、フエニルアセチレン4.5mlを滴加した。懸
濁物を5分間攪拌し、次いで−10℃にて無水テト
ラヒドロフラン41ml中の例7の工程Aで得られた
生成物4.17gの溶液を加えた。添加終了後、温度
を0℃となし、次いで1時間の後混合物を塩化ア
ンモニウムの飽和溶液中に注ぎ入れた。全体をエ
ーテルで抽出し、有機相を塩化ナトリウムの飽和
水溶液により洗浄し、脱水しそして濃縮乾固し
た。4.7gの生成物を得、これをシリカ上でクロ
マトグラフにかけ、塩化メチレン/アセトン混合
物(95:5)により溶出を行なつた。期待の生成
物3.71gが得られた。融点=168℃。[α]D=−
119.5゜±2゜(c=1% クロロホルム)。 参考例 14 17β−ヒドロキシ−11β−(4−ジメチルアミノ
フエニル)−21−フエニル−(17α)−19−ノル
プレグナ−4,9−ジエン−20−イン−3−オ
ン 例10に記載したように得られた生成物3.49gを
メタノール68ml中に溶解させ、次いで2N塩酸6.3
mlを加えた。攪拌下に30分後、全体をエチルエー
テル180mlと重炭酸ナトリウムの0.25M溶液90ml
との混合物中に注ぎ込んだ。全体を5分間攪拌
し、デカントしそしてエーテルで抽出した後、有
機相を重炭酸ナトリウムの0.25M溶液により、次
いで塩化ナトリウムの飽和溶液により洗浄した。
これを脱水し、溶媒を蒸発させて4.35gの生成物
を得、これをシリカ上でのクロマトグラフイーに
より精製し、塩化メチレン/アセトン混合物
(95:5)により溶出を行なつて、イソプロピル
エーテルからの結晶化後、期待の生成物2.13gを
得た。[α]D=+22.5゜±1゜(c=1% クロロホル
ム)。 例 11 11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−3,3
−[1,2−エタンジイルビス(オキシ)]−
17α−プロパ−1,2−ジエニル−エストラ−
9−エン−5α,17β−ジオール及び11β−(4−
ジメチルアミノフエニル)−3,3−[1,2−
エタンジイルビス(オキシ)]−17α−(2−プ
ロピニル)−エストラ−9−エン−5α,17β−
ジオール リチウム誘導体の調製 0〜+5℃の無水テトラヒドロフラン50ml中に
アレエンをバブリングさせて2.1gを吸収させた。
全体を−70℃まで冷却し、15分間かけてヘキサン
中のブチルリチウムの1.3M溶液23.9mlを加えた。
得られた混合物を−70℃にて15分間攪拌した。 縮 合 上記で得られたリチウム誘導体の溶液に、−70
℃にて25分間かけて無水テトラヒドロフラン35ml
中の例7の工程Aで得られた生成物3.5gの溶液
を加えた。全体を−70℃にて1時間攪拌し、塩化
アンモニウムの冷却飽和水溶液中にゆつくり注ぎ
込んだ。全体をエーテルで抽出し、有機相を塩化
ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、脱水し、そして
溶媒を蒸発させた。生成物3.4gが得られ、これ
をシリカ上でクロマトグラフにかけ、1000部当り
1部のトリエチルアミンを含有する石油エーテ
ル/酢酸エチル混合物(1:1)で溶出を行なつ
た。かくして、次のものが単離された: (a) 173gの17α−(プロパ−1,2−ジエニル)
異性体 融点=178℃。[α]D=−32゜±2゜(c=0.7%
クロロホルム)。 (b) 1.5gの17α−(2−プロピニル)異性体 融点=150℃。[α]D=−15℃±2゜(c=0.9%
クロロホルム)。 参考例 15 17β−ヒドロキシ−11β−(4−ジメチルアミノ
フエニル)−17α−(プロパ−1,2−ジエニ
ル)エストラ−4,9−ジエン−3−オン 不活性ガス下に、例11で得られた17α−(プロ
パ−1,2−ジエニル)異性体1.73gと95%エタ
ノール51.8mlと2N塩酸3.5mlとを混合した。混合
物を20℃にて1時間攪拌し、塩化メチレン50mlを
加え、次いで重炭酸ナトリウムの0.25M溶液50ml
を加え、全体をデカントし、塩化メチレンで抽出
した後、水洗し、脱水しそして溶媒を蒸発させ
た。生成物1.51gが得られ、これを塩化メチレン
10ml中に加熱しながら溶解させた。これに、イソ
プロピルエーテル15mlを加え、全体を濃縮して放
置した。かくして期待の生成物1.23gが単離さ
れ、これを再び塩化メチレン/イソプロピルエー
テル混合物から結晶化させた。最後に、期待の生
成物1.11gが得られた。融点=228℃。[α]D=+
139.5゜±3゜(c=0.8% クロロホルム)。 参考例 16 17β−ヒドロキシ−11β−(4−ジメチルアミノ
フエニル)−17α−(2−プロピニル)エストラ
−4,9−ジエン−3−オン 例11で得られた17α−(2−プロピニル)異性
体0.94gと95%エタノール28.2mlと2N塩酸2mlと
を混合した。混合物を20℃にて1時間攪拌し、塩
化メチレン50mlと重炭酸ナトリウムの0.25M溶液
50mlとを加え、全体を5分間攪拌し、デカントし
そして塩化メチレンで抽出した。有機相を水洗
し、脱水しそして溶媒を蒸発させた。得られた生
成物をシリカ上でクロマトグラフにかけ、石油エ
ーテル/酢酸エチル混合物(1:1)を用いて溶
出を行なつた。期待の非晶質生成物0.42gがかく
して得られた。[α]D=+143゜±3゜(c=0.8%クロ
ロホルム)。 例 12 工程A:17β−シアノ−11β−(4−ジメチルアミ
ノフエニル)−3,3−[1,2−エタンジイル
ビス(オキシ)]−17α−(トリメチルシリルオ
キシ)エストラ−9−エン−5α−オール 周囲温度にて不活性ガス下に、無水テトラヒ
ドロフラン中の臭化(4−ジメチルアミノフエ
ニル)マグネシウムの18ミリモルの溶液を無水
テトラヒドロフラン10ml中の臭化銅/ジメチル
スルフイド錯体2.05gの懸濁物に加え、次いで
全体を20分間攪拌し、無水トリエチルアミン20
mlを加えた。次いで、無水テトラヒドロフラン
中の溶液として17β−シアノ−17α−(トリメチ
ルシリルオキシ)−3,3−[1,2−エタンジ
イルビス(オキシ)]−5α,10α−エポキシエス
トラ−9(11)−エン0.95gを加え、全体を周囲
温度で15時間攪拌し、塩化アンモニウムの飽和
溶液50ml中に注ぎ込み、デカントし、エーテル
で抽出した後、有機相を水洗し、脱水しそして
溶媒を蒸発させた。残渣をシリカ上でのクロマ
トグラフイーにより精製し、ベンゼン/酢酸エ
チル混合物(8:2)により溶出を行なつた。
期待の生成物1.1gが得られ、これをイソプロ
ピルエーテルから再結晶化させた。融点=247
℃。[α]D=−12.5゜(c=1% クロロホルム)。 工程B:17α−エチニル−3,3−[エタンジイ
ルビス(オキシ)]−11β−(4−ジメチルアミ
ノフエニル)エストラ−9−エン−5α,17β−
ジオール エチレンジアミン8ml中の工程Aで得られた
生成物0.8gに、リチウムアセチリド/エチレ
ンジアミン錯体1gを加え、次いで全体を攪拌
下かつ不活性ガス下に〜50℃にて1.5時間保つ
た。これを20℃まで冷却し、次いで塩化アンモ
ニウムの溶液に注ぎ入れた。全体をエーテルで
抽出し、かつ塩化メチレンで抽出した。有機相
を脱水し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカ上
でクロマトグラフにかけ、ベンゼン/酢酸エチ
ル混合物(7:3)で溶出を行ない、得られた
生成物をイソプロピルエーテルから再結晶化さ
せ、期待の生成物0.43gを得た。融点=199℃。
[α]D=−43゜±1.5゜(c=1% クロロホルム)。 参考例 17 17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−11β−(4
−ジメチルアミノフエニル)エストラ−4,9
−ジエン−3−オン 例12で得られた生成物0.25gのメタノール6ml
中の溶液に、2N塩酸1mlを加えた。全体を20℃
で40分間攪拌し、2.5mlの1N水酸化ナトリウムを
含有する水中に注ぎ込み、エーテルで抽出し、有
機相を脱水しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシ
リカ上でクロマトグラフにかけ、ベンゼン/酢酸
エチル混合物(7:3)で溶出を行ない、期待の
生成物0.25gを得た。 分析値:C28H33NO2(415.54) 計算値:C%80.92;H%8.00;N%3.37 実測値:C%80.7;H%8.1;N%3.1 例 13 11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−3,3
−[1,2−エタンジイルビス(オキシ)]−
5α,17β−ジヒドロキシ−17α−エチニル−エ
ストラ−9−エン 不活性ガス下に、例7の工程Aで得られた生成
物6gをテトラヒドロフラン180ml中に溶解させ、
次いでリチウムアセチリド/エチレンジアミン錯
体12.25gを加えた。温度を55℃にし、全体を4
時間攪拌し、冷却し、次いで塩化アンモニウムの
冷却飽和溶液600ml中に注ぎ入れた。全体をエー
テルで抽出し、有機相を塩化ナトリウムの飽和溶
液で洗浄し、脱水しそして溶媒を蒸発させた。得
られた残渣をシリカ上でのクロマトグラフにより
精製し、1000部当り1部のトリエチルアミンを含
有するベンゼン/酢酸エチル混合物(7:3)に
て溶出を行なつて4.5gの期待の生成物を得、こ
れを塩化メチレン/酸化ジイソプロピル混合物か
ら再結晶化させた。融点=202℃。[α]D=−47.5゜
±1.5゜(c=1% クロロホルム)。 参考例 18 17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−11β−(4
−ジメチルアミノフエニル)エストラ−4,9
−ジエン−3−オン 例13で得られた生成物2gを95%エタノール50
mlと混合した。この懸濁物に2N塩酸5mlを加え
た。全体を20℃にて攪拌下に1時間保ち、エチル
エーテル100mlを加え、次いで重炭酸ナトリウム
の0.25M溶液100mlを加えた。全体をデカントし、
エーテルで抽出した後、有機相を塩化ナトリウム
の飽和水溶液で洗浄し、脱水しそして蒸発乾固さ
せた。得られた残渣をシリカ上でクロマトグラフ
にかけ、石油エーテル/酢酸エチル混合物(6:
4)で溶出を行なつて期待の生成物1.52gを単離
し、これを酸化ジイソプロピルから再結晶化させ
た。融点=172℃。[α]D=−182゜±2.5゜(c=1%
クロロホルム)。 例 14 11β−(3−ジメチルアミノフエニル)−3,3
−[1,2−エタンジイルビス(オキシ)]−
17α−(1−プロピニル)−エストラ−9−エン
−5α,17β−ジオール マグネシウム誘導体の調製 不活性ガス下に、マグネシウム1.46gと無水テ
トラヒドロフラン5mlとを混合した。45分間かけ
て、温度を約50℃に保ちながら、無水テトラヒド
ロフラン45ml中のm−ブロムジメチルアニリン10
gを導入した。(反応はジブロムメタンの添加に
より開始させた)。全体を撹拌下に1時間保ち、
期待のマグネシウム誘導体の0.95M溶液を得た。 縮 合 不活性ガス下に、3.7gの3,3−[1,2−エ
チレンジオキシビス(オキシ)]−17α−(1−プ
ロピニル)エストラ−9(11)−エン−5α,10α−
エポキシ−17α−オールと74mlの無水テトラヒド
ロフランと99mgの塩化銅とを混合した。混合物を
0〜+5℃まで冷却し、次いで30分間かけて、上
記で得られたマグネシウムの誘導体の溶液42.2ml
を加えた。全体を0〜+5℃にて30分間攪拌し、
塩化アンモニウムの飽和水溶液中に注ぎ込み、エ
ーテルで抽出した後、有機相を塩化ナトリウムの
飽和水溶液で洗浄し、脱水しそして溶媒を蒸発さ
せた。残渣をシリカ上でクロマトグラフにかけ、
1000部当り1部のトリエチルアミンを含有する塩
化メチレン/アセトン混合物(9:1)で溶出を
行ない、期待の生成物3.5gを得た。融点=262
℃。[α]D=−64゜±1.5゜(c=1% クロロホル
ム)。 対応する5β OH異性体0.66gが同様にして単離
された。融点=210℃。[α]D=+32.5゜±1゜(c=
0.8% クロロホルム)。 参考例 19 17β−ヒドロキシ−11β−(3−ジメチルアミノ
フエニル)−17α−(1−プロピニル)エストラ
−4,9−ジエン−3−オン 不活性ガス下に、例14で得られた生成物3.3g
をメタノール100mlと混合し、0〜+5℃まで冷
却し、そして2N塩酸10mlを加えた。全体を0〜
+5℃にて1時間攪拌し、酸化ジエチル200mlを
加え、次いで重炭酸ナトリウムの0.25M溶液200
mlを加えた。全体を5分間攪拌し、デカントし、
酸化ジエチルで抽出し、有機相を塩化ナトリウム
の飽和溶液で洗浄し、脱水しそして溶媒を蒸発さ
せた。生成物3gが得られ、これをシリカ上でク
ロマトグラフにかけ、ベンゼン/酢酸エチル混合
物(7:3)にて溶出を行なつた。非晶質の期待
生成物1.43gが単離された。[α]D=+43゜±2.5゜
(c=1% クロロホルム)。 参考例 20 17β−ヒドロキシ−11β−(4−ジメチルアミノ
フエニル)−17α−(1−プロピニル)エストラ
−4,9−ジエン−3−オンN−オキシド 参考例4で得られた生成物1.5gを塩化メチレ
ン30mlと混合した。混合物を0〜+5℃まで冷却
し、10分間かけて塩化メチレン14.2ml中のm−ク
ロル過安息香酸(85%)0.71gの溶液を加えた。
全体を0〜+5℃にて1時間攪拌し、チオ硫酸ナ
トリウムの0.2N溶液100ml中に注ぎ込み、デカン
トし、塩化メチレンで抽出した後、有機相を重炭
酸ナトリウムの0.5M溶液で洗浄し、脱水しそし
て溶媒を蒸発させた。残渣を塩化メチレン20ml中
に溶解させ、酸化ジイソプロピル20mlを加えた。
結晶化を開始させ、全体を静置し、生成した結晶
を分離して乾燥させた。期待の生成物1.4gが得
られた。融点=210℃。[α]D=+73.5。±2゜(c=
1% クロロホルム)。 参考例 21 11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−17β−
ヒドロキシエストラ−4,9−ジエン−3−オ
ン 例7の工程Aで得られた生成物1gを、水10%
を含有するテトラヒドロフラン20ml中に混入し
た。溶解後、硼水素化ナトリウム106mgを加え、
全体を1時間撹拌し、水200ml中に注ぎ込み、塩
化メチレンで抽出した後、有機相を塩化ナトリウ
ムの飽和溶液で洗浄し、脱水し、そして溶媒を蒸
発させた。5α−17β−ジヒドロキシ生成物1.3gが
得られた。 上記で得られた生成物0.63gをメタノール12ml
と2N塩酸2.4mlとの混合物中に導入した。全体を
周囲温度で1.5時間攪拌し、重炭酸ナトリウムの
溶液中に注ぎ込み、エーテルで抽出した後、有機
相を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、脱水
し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカ上で
クロマトグラフにかけ、石油エーテル/酢酸エチ
ル混合物(6:4)で溶出を行なつた。残渣を石
油エーテル中でトリチル化し、分離して期待の生
成物0.38gを得た。融点=130℃。[α]D=+277゜
±5゜(c=0.5% クロロホルム)。 例 15 3,3−[1,2−エタンジイルビス(オキ
シ)]−11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−
17α−(2−プロペニル)エストラ−9−エン
−5α,17β−ジオール エーテル中の臭化アリルマグネシウムの0.7M
溶液55.5ml中に、不活性ガス下かつ20℃にて15分
間かけて、テトラヒドロフラン35ml中の例7の工
程Aで得られた生成物3.5gの溶液を導入した。
全体を20℃にて1時間攪拌し、塩化アンモニウム
の飽和水溶液中に注ぎ込み、エーテルで抽出した
後、有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄
し、脱水しそして溶媒を蒸発させた。得られた残
渣を塩化メチレン10ml中に溶解させた。これに酸
化ジイソプロピル15mlを加え、全体を濃縮し、次
いで静置した。生成した結晶を分離し、酸化ジイ
ソプロピルで洗浄し、乾燥して期待の生成物2.76
gを得た。融点=198℃。 分 析:C31H43NO4(493.69) 計算値:C%74.42 H%8.78 N%2.83 実測値:C%74.0 H%8.7 N%2.9 参考例 22 17β−ヒドロキシ−11β−(4−ジメチルアミノ
フエニル)−17α−(2−プロペニル)エストラ
−4,9−ジエン−3−オン 例15で得られた生成物2.2gをエタノール66ml
中に懸濁させ、次いで2N塩酸4.5mlを加えた。全
体を20℃にて30分間攪拌し、酸化ジエチル132ml
を加え、次いで重炭酸ナトリウムの0.25水M溶液
132mlを加えた。全体をデカントし、酸化ジエチ
ルで抽出し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄
し、脱水しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリ
カ上でクロマトグラフにかけ、ベンゼン/酢酸エ
チル混合物(7:3)で溶出を行ない、得られた
生成物を酸化イソプロピル15mlと塩化メチレン
7.5mlとの混合物に溶解させ、全体を濃縮し次い
で静置した。これを分離し、得られた結晶を酸化
ジイソプロピルで洗浄して期待の生成物1.365g
を得た。融点=182℃。[α]D=+206.5゜±3゜(c=
1% クロロホルム)。 例 16 3,3−[1,2−エタンジイルビス(オキ
シ)]−11β−[4−(N,N−ジメチルアミノメ
チル)フエニル]−17α−(1−プロピニル)−
エストラ−9−エン−5α,17β−ジオール マグネシウム誘導体の調製 不活性ガス下に、マグネシウム5.5gと無水テ
トラヒドロフラン10mlとを混合した。1.5時間か
けて、温度を45〜50℃に保ちながら、無水テトラ
ヒドロフラン190ml中の4−(N,N−ジメチルア
ミノメチル)ブロムベンゼン42.8gを導入した。
反応をジブロムエタンの添加により開始させた。
導入終了後、全体を攪拌下に1時間保つた。かく
して、マグネシウム誘導体の期待の0.85M溶液を
得た。 エポキシドへの添加 不活性ガス下に、10gの3,3−[1,2−エ
タンジイル−ビス(オキシ)]−17α−(1−プロ
ピニル)エストラ−9(11)−エン−5α,10α−エ
ポキシ−17β−オールと200mlの無水テトラヒド
ロフランと0.27gの塩化銅とを混合した。混合物
を0〜+5℃まで冷却し、1時間かけて上記で調
製されたマグネシウム誘導体の溶液127mlを導入
した。次いで、全体を15分間攪拌し、塩化アンモ
ニウムの飽和水溶液に注ぎ込み、エーテルで抽出
した後、有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で
洗浄し、脱水しそして溶媒を蒸発させた。残渣を
シリカ上でクロマトグラフにかけ、1000部当り1
部のトリエチルアミンを含有する塩化メチレン/
メタノール混合物(9:1)を用いて溶出を行な
つた。生成物10.1gが得られ、塩化メチレン中に
溶解させて結晶化させ、メタノール数ml及び次い
で酸化ジイソプロピルを添加した。濃縮しかつ6
時間静置した後、得られた生成物を分離し、期待
の生成物7.37gを得た。融点=186℃。[α]D=−
63゜±2.5゜(c=0.5% クロロホルム)。 参考例 23 17β−ヒドロキシ−11β−[4−(N,N−ジメ
チルアミノメチル)フエニル]−17α−(1−プ
ロピニル)エストラ−4,9−ジエン−3−オ
ン 不活性ガス下に、例16で得られた生成物7.37g
をメタノール147.4mlと2N塩酸15mlとの中に混入
した。混合物を20℃にて1時間攪拌し、酸化ジエ
チル300mlと重炭酸ナトリウムの0.25M水溶液300
mlとを加え、全体をデカントし、酸化ジエチルで
抽出した後、有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶
液で洗浄し、脱水しそして溶媒を蒸発させた。得
られた生成物を酸化ジイソプロピルと塩化メチレ
ンとの混合物中に溶解させ、次いで溶液を濃縮し
かつ静置することにより再結晶化させた。これを
分離し、得られた結晶を乾燥した。かくして求め
る生成物3.74gが得られた。融点=190℃。[α]D
=+84.5゜±2゜(c=0.8% クロロホルム)。 例 17 3,3−[1,2−エタンジイル−ビス(オキ
シ)]−11β−(4−ピロリジニルフエニル)−
17α−(1−プロピニル)−エストラ−9−エン
−5α,17β−ジオール マグネシウム誘導体の調製 不活性ガス下に、マグネシウム4gと無水テト
ラヒドロフラン10mlとを混合した。1時間かけ
て、温度を45〜50℃に維持しながら、無水テトラ
ヒドロフラン140ml中の4−ピロリジニルブロム
ベンゼン34gを導入した。反応をジブロムエタン
の添加により開始させた。かくして、期待のマグ
ネシウム誘導体の1M溶液を得た。 エポキシドへの縮合 不活性ガス下に、8gの3,3−[1,2−エ
タンジイル−ビス(オキシ)]−5α,10α−エポキ
シ−17α−(1−プロピニル)−エストラ−9(11)
−エン−17β−オールと160mlの無水テトラヒド
ロフランと216mgの塩化銅とを混合した。混合物
を0〜+5℃まで冷却し、1.5時間かけて上記で
調製されたマグネシウム誘導体の溶液86.4mlを導
入した。全体を1時間攪拌し、塩化アンモニウム
の飽和水溶液中に注ぎ込み、酸化ジエチルで抽出
した後、有機相を塩化アンモニウムの飽和水溶
液、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄
し、脱水しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリ
カ上でのクロマトグラフイーにより精製し、1000
部当り1部のトリエチルアミンを含有する塩化メ
チレン/アセトン混合物(95:5)で溶出を行な
つた。かくして期待の生成物8.3gが得られ、こ
れを塩化メチレン/イソプロピルエーテル混合物
から再結晶化させた。融点=185℃。[α]D=−
67゜±1.5゜(c=1% クロロホルム)。 参考例 24 17β−ヒドロキシ−11β−(4−ピロリジニルフ
エニル)−17α−(1−プロピニル)エストラ−
4,9−ジエン−3−オン 例17で得られた生成物6.4gをメタノール128ml
中に溶解させ、次いで2N塩酸13mlを加えた。全
体を20℃で1時間攪拌し、次いで酸化ジエチル
256mlと重炭酸ナトリウムの0.25M水溶液256mlと
を加えた。全体をデカントし、酸化ジエチルで抽
出した後、有機相を重炭酸ナトリウムの0.25M水
溶液、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄
し、脱水しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリ
カ上でクロマトグラフにかけ、石油エーテル/酢
酸エチル混合物(1:1)で溶出を行なつて、期
待の生成物5.25gを得、これを塩化メチレン/酸
化ジイソプロピル混合物から再結晶化させた。融
点=190℃。[α]D=+120°±2.5゜(c=1.2% ク

ロホルム)。 例 18 3,3−[1,2−エタンジイルビス(オキ
シ)]−11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−
17α−エテニルエストラ−9−エン−5α,17β
−ジオール 例12の工程Bで得られた生成物3gを無水ピリ
ジン60mlと混合し、炭酸カルシウム上の5%パラ
ジウム0.6gを加えた。水素の流れを混合物中に
周囲温度で1時間通した。触媒を分離し、瀘液を
蒸発乾固させ、残渣をトルエン中に溶解させ、そ
して再び蒸発乾固させた。かくして期待の生成物
2.94gが得られ、これを残余の合成に対しそのま
ま使用した。融点181℃。生成物を塩化メチレ
ン/酸化ジイソプロピル混合物から再結晶化させ
ることができる。融点=182℃。[α]D=−6.5゜±
2゜(c=0.7% クロロホルム)。 参考例 25 17β−ヒドロキシ−11β−(4−ジメチルアミノ
フエニル)−17α−エテニルエストラ−4,9
−ジエン−3−オン 不活性ガス下に、例18で得られた生成物2.94g
をメタノール60mlと混合し、次いで2N塩酸6.2ml
を加えた。溶液を20℃にて1時間攪拌し、エーテ
ル120mlと重炭酸ナトリウムの0.25M水溶液120ml
とを加え、全体を攪拌下に10分間保ち、デカント
しそしてエーテルで抽出した。有機相を重炭酸ナ
トリウムの0.25M水溶液で洗浄し、次いで塩化ナ
トリウムの飽和水溶液で洗浄した。これを脱水し
そして溶媒を蒸発させた。生成物2.65gが得ら
れ、これをシリカ上でクロマトグラフにかけ、ベ
ンゼン/酢酸エチル混合物(7:3)により溶出
を行ない、次いで酸化ジイソプロピル/塩化メチ
レン混合物から結晶化させた。最終的に、期待の
生成物1.51gが得られた。融点=150℃。[α]D
+243゜±3゜(c=0.8% クロロホルム)。 例 19 3,3−[1,3−エタンジイルビス(オキ
シ)]−11β−(4−ジエチルアミノフエニル)−
17α−(1−プロピニル)−エストラ−9−エン
−5α,17β−ジオール マグネシウム誘導体の生成 不活性ガス下に、マグネシウム3.9gをテトラ
ヒドロフラン10ml中に混入した。テトラヒドロフ
ラン110ml中の4−(N,N−ジエチルアミノ)ブ
ロムベンゼン34.2gを滴加し、その間温度を約35
℃に保つた。期待のマグネシウム誘導体1M溶液
が得られた。 縮 合 7.4gの3,3−[1,2−エタンジイルビス
(オキシ)]−5α,10α−エポキシ−17α−(1−プ
ロピニル)エストラ−9(11)−エン−17β−オー
ルを無水テトラヒドロフラン150ml中に溶解させ、
塩化銅0.25gを加えた。全体を0〜+5℃にて不
活性ガス下で攪拌し、上記で調製されたマグネシ
ウム誘導体の溶液80mlをゆつくり加えた。全体を
20℃にて攪拌下に17時間保ち、塩化アンモニウム
の水溶液中に注ぎ込み、エーテルで抽出した後、
有機相を重炭酸ナトリウムの水溶液で洗浄し、脱
水しそして溶媒を蒸発させた。残渣を石油エーテ
ルでペースト状となし、次いでエーテル中で活性
炭により処理し、イソプロピルエーテルから再結
晶させた。期待の生成物4gがかくして得られ
た。[α]D=−61゜±2.5゜(c=0.7% クロロホル
ム)。 例19の出発時に使用した4−(N,N−ジエチ
ルアミノ)ブロムベンゼンは次のように調製し
た。 酢酸400ml中のN,N−ジエチルアニリン86g
の溶液に、93gの臭素を滴加した。添加終了後、
全体を水/氷混合物中に注ぎ込み、塩化メチレン
で抽出した後、有機相を重炭酸ナトリウムの水溶
液で洗浄し、脱水しそして溶媒を蒸発させた。期
待の生成物125gが得られた。沸点0.6=97℃。 参考例 26 17β−ヒドロキシ−11β−(4−ジエチルアミノ
フエニル)−17α−(1−プロピニル)エストラ
−4,9−ジエン−3−オン メタノール45ml中の例19で得られた生成物3.12
gの溶液に2N塩酸8mlを加え、全体を20℃にて
不活性ガス下に45分間攪拌した。これを水中に注
ぎ込み、2N水酸化ナトリウムの添加により中和
し、塩化メチレンで抽出した後、脱水し、そして
溶媒を蒸発させた。残渣をシリカ上でクロマトグ
ラフにかけ、ベンゼン/酢酸エチル混合物(1:
1)により溶出を行なつて、期待の生成物1.34g
を得た。[α]D=+144.5°±3°(c=0.8% クロロ
ホルム)。 分析:C31H39N2(457.63) 計算値:C%81.36 H%8.59 N%3.06 実測値:C%81.7 H%8.8 N%2.09 例 20 3,3−[1,2−エタンジイル−ビス(オキ
シ)]−11β−[4−{メチル−(3−メチルブチ
ル)アミノ}フエニル]−17α−(1−プロピニ
ル)エストラ−9−エン−5α,17β−ジオール マグネシウム誘導体の調製 不活性ガス下に、マグネシウム4.12gとテトラ
ヒドロフラン10mlとを混合した。テトラヒドロフ
ラン中の溶液としてN−メチル−N−(3−メチ
ルブチル)−4−ブロムベンゼンアミン数mlを導
入し、反応を1,2−ジブロムエタンの0.2mlを
加えて開始させた。 次いで、40分間かけて、無水テトラヒドロフラ
ン中のN−メチル−N−(3−メチルブチル)−4
−ブロムベンゼンアミノ溶液の残部(90ml中32.6
g)を加えた。次いで、全体を周囲温度に戻し、
次いで攪拌下に1時間保つた。かくして期待のマ
グネシウム誘導体の0.9M溶液が得られた。 縮 合 8gの3,3−[1,2−エタンジイルビス
(オキシ)]−5α,10α−エポキシ−17α−(1−プ
ロピニル)エストラ−9(11)−エン−17β−オー
ルを無水テトラヒドロフラン90ml及び塩化銅3.77
gと混合した。混合物を、不活性ガス下に+5℃
で20分間攪拌し、次いで、上記で調製したマグネ
シウム誘導体の溶液100mlを加えた。次いで、混
合物を塩化アンモニウムの水溶液中に注ぎ込み、
トリエチルアミンと混合したエーテルで抽出し、
次いでトリエチルアミンと混合した塩化メチレン
で抽出した。混合した有機相を塩化ナトリウムの
飽和水溶液で洗浄し、脱水し、そして蒸発乾固し
た。期待の生成物31.2gを得、これを次工程にそ
のまま使用した。生成物は、シリカ上でのクロマ
トグラフイーにより精製し、塩化メチレン/アセ
トン/トリエチルアミン混合物(96.5:4.5:0.5
により溶出を行なつた。[α]D=−59.5°±2.5°(c
=0.7% クロロホルム)。 例20の出発時に使用したアミンは次のようにし
て調製した。 工程a: N−メチル−N−(3−メチルブチル)アニリ
ン N−メチルアニリン86gと無水ベンゼン500
mlと無水トリエチルアミン81gとを混合した。
臭化イソアミル121gを加え、全体を100時間還
流させた。混合物を濾過し、瀘液を水洗し、脱
水しそして溶媒を蒸発させた。残渣を蒸留し、
90gの期待の生成物を得た。沸点18=132℃。 工程b: N−メチル−N−(3−メチルブチル)−4−ブ
ロムアニリン 工程aで得られた生成物64gを酢酸300mlと
混合し、約15℃にて1時間かけて酢酸60ml中の
臭素の溶液58gを滴下した。温度を80℃にし、
全体を8時間攪拌し、次いで氷水中に注ぎ込
み、塩化メチレンで抽出した後、有機相を重炭
酸ナトリウムの溶液で洗浄し、次いで水洗し、
脱水しそして溶媒を蒸発させた。残留物を蒸留
し、期待の生成物70gを得た。沸点0.5=119
℃。 参考例 27 17β−ヒドロキシ−11β−[4−{メチル−(3−
メチルブチル)アミノ}フエニル]−17α−(1
−プロピニル)エストラ−4,9−ジエン−3
−オン 例20で得られた生成物26gをメタノール200ml
中で溶解させ、次いで2N塩酸52mlを加えた。攪
拌下に1時間の後、混合物を重炭酸ナトリウムの
水溶液中に注ぎ込み、エーテルで抽出し、次いで
塩化メチレンで抽出し、合した有機相を塩化ナト
リウムの飽和水溶液で洗浄し、脱水しそして溶媒
を蒸発させた。生成物をシリカ上でのクロマトグ
ラフイーにより精製し、トルエン/酢酸エチル混
合物(92:8)を用いて溶出を行ない、期待の生
成物3.23gを得た。 [α]D=+125°±3.5°(c=0.6% クロロホル
ム)。 分 析:C33H43N2(485.71) 計算値:C%81.6 H%8.92 N%2.88 実測値:C%81.4 H%9.8 N%2.7 例 21 3,3−[1,2−エタンジイルビス(オキ
シ)]−11β−[4−(N,N−ジメチルアミノエ
チルチオ)フエニル]−17α−(1−プロピニ
ル)エストラ−9−エン−5α,17β−ジオール マグネシウム誘導体の調製 不活性ガス下に、マグネシウム2gと無水テト
ラヒドロフラン15mlとを混合した。次いで、45分
間かけて温度を56℃まで高めながら、無水テトラ
ヒドロフラン40ml中の4−(N,N−ジメチルア
ミノエチルチオ)−1−ブロムベンゼン20gの溶
液を加えた。反応を1,2−ジブロムエタンの添
加により開始させた。次いで、全体を20℃まで戻
し、不活性ガス下で攪拌下に45分間保つた。期待
マグネシウム誘導体の1.05M溶液がかくして得ら
れた。 縮 合 不活性ガス下に、上記で得られたマグネシウム
誘導体の溶液38mlを−20℃まで冷却した。これに
塩化銅1.730gを加え、全体を攪拌下に20分間保
ち、次いで無水テトラヒドロフラン50ml中の3,
3−[1,2−エタンジイルビス(オキシ)]−
5α,10α−エポキシ−17α−(1−プロピニル)エ
ストラ−9(11)−エン−17β−オール5gを加え
た。全体を不活性ガス下に20℃にて2時間45分保
つた。混合物を、塩化アンモニウム60gを含有す
る氷水600ml中に注ぎ込んだ。全体を攪拌下に45
分間保ち、デカントし、水相をトリエチルアミン
と混合された酸化ジエチルにより抽出し、合した
有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、
脱水しそして溶媒を蒸発させた。残渣をアルミナ
上でクロマトグラフにかけ、塩化メチレン/アセ
トン混合物(95:5)により溶出を行ない、期待
の生成物10.3gを得た。 I.R.スペクトル 3600cm-1(OH)、2240cm-1(C≡C)、1705及び
1670cm-1(CO及び共役CO)、1615及び1490cm-1
(芳香族帯)。 例21の出発の際に使用したアミンは次のように
して調製した。 ペレツト状の水酸化ナトリウム20gをエタノー
ル500ml中に溶解させた。さらにクロルエチルジ
メチルアミン23.5gをエタノール75ml中に溶解さ
せ、次いで上記で調製した水酸化ナトリウム溶液
160mlを加えた。さらに、p−ブロムチオフエノ
ール30gをエタノール100ml中に溶解させ、次い
で上記で調製した水酸化ナトリウム溶液160mlを
加えた。次いで、20℃にて2分間かけて、上記で
調製したアミン溶液を加えた。全体を3時間還流
させ、溶媒を蒸発させ、水を加え、全体を塩化メ
チレンで抽出した後、有機相を水酸化ナトリウム
の0.1N水溶液で洗浄し、次いで水洗して脱水し、
そして溶媒を蒸発させた。残渣を蒸留し、期待の
生成物35.5gを得た。沸点0.1=110℃。 参考例 28 17β−ヒドロキシ−11β−[4−(N,N−ジメ
チルアミノエチルチオ)フエニル]−17α−(1
−プロピニル)エストラ−4,9−ジエン−3
−オン 不活性ガス下に、例21で得られた生成物10.3g
をメタノール72mlと混合し、次いで2N塩酸20.6
mlを加えた。全体を20℃にて攪拌下に1時間15分
保ち、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を加えて中
和し、酸化ジエチル200mlを加え、全体をデカン
トし、酸化ジエチルで抽出した後、有機相を合し
て塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、脱水し
そして濃縮乾固させた。残渣をシリカ上でクロマ
トグラフにかけ、塩化メチレン/メタノール混合
物(9:1)にて溶出を行ない、期待の生成物3
gを得、これを酸化ジイソプロピル中でペースト
にして結晶化させた。融点=145℃。[α]D=+
125°±2°(c=1% クロロホルム)。 例 22 11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−3,3
−[1,2−エタンジイルビス(オキシ)]−21
−(トリメチルシリル)−(17α)−19−ノルプレ
グナ9−エン−20−イン−5α,17β−ジオール 不活性ガス下に、テトラヒドロフラン中の臭化
エチルマグネシウムの1.6M溶液13mlを無水テト
ラヒドロフラン13mlと混合した。この混合物を0
〜+5℃にて5分間攪拌し、次いでトリメチルシ
リルアセチレン3.4mlを滴加した。温度を再び20
℃まで上昇させて攪拌を20分間続け、次いで無水
テトラヒドロフラン10ml中の例7の工程Aで得ら
れた生成物1.12gの溶液を滴加した。全体を周囲
温度にて攪拌下に16時間保ち、塩化アンモニウム
の水溶液中に注ぎ込み、周囲温度にて10分間攪拌
し、塩化メチレンで抽出した後、有機相を塩化ナ
トリウムの飽和水溶液で洗浄し、脱水し、そして
溶媒を蒸発させた。残渣をシリカ上でクロマトグ
ラフにかけ、石油エーテル/酢酸エチル混合物
(6:4)で溶出を行なつて、期待の生成物680mg
を得た。 [α]D=−76.5°±3°(c=0.5% クロロホル
ム)。 参考例 29 11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−17β−
ヒドロキシ−21−(トリメチルシリル)−(17α)
−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−20−イ
ン−3−オン 例22で得られた生成物562mgをメタノール15ml
及び2N塩酸1mlと混合した。混合物を周囲温度
にて攪拌下に40分間保ち、重炭酸ナトリウムの水
溶液中に注ぎ込み、エーテルで抽出した後、有機
相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、脱水
しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカ上でク
ロマトグラフにかけ、石油エーテル/酢酸エチル
混合物(6:4)で溶出を行ない、期待の生成物
364mgを得た。 [α]D=+97.5°±3°(c=0.35 %クロロホル
ム)。 分析:C31H41NO2Si(487.76) 計算値:C%76.33 H%8.47 N%2.87 実測値:C%76.4 H%8.7 N%2.8 参考例 30 17β−ヒドロキシ−11β−[4−(N,N−ジメ
チルアミノメチル)フエニル]−17α−(1−プ
ロピニル)エストラ−4,9−ジエン−3−オ
ン N−オキシド 例16で得られた生成物14gを塩化メチレン28ml
中に溶解し、次いで0〜+5℃にて15分間かけて
塩化メチレン12.8ml中のm−クロル過安息香酸
0.64gの溶液を加えた。全体を0〜+5℃にて1
時間攪拌し、次いでチオ硫酸ナトリウムの0.2N
水溶液中に注ぎ込み、デカントし、塩化メチレン
で抽出した後、重炭酸ナトリウムの水溶液で洗浄
し、脱水しそして蒸発乾固させた。残渣をシリカ
上でクロマトグラフにかけ、塩化メチレン/メタ
ノール混合物(8:2)により溶出を行ない、期
待の生成物1.28gを得、塩化メチレン/酸化ジイ
ソプロピル混合物中に溶解させた。生成した結晶
を分離し、乾燥して期待の生成物1.075gを得た。
融点=215℃。[α]D=+74.5°±2.5°(c=0.7%
クロロホルム)。 参考例 31 17β−ヒドロキシ−11β−[4(N,N−ジメチ
ルアミノメチル)フエニル]−17α−(1−プロ
ピニル)エストラ−4,9−ジエン−3−オン
の半フマル酸塩 例16で得られた生成物1.44gをエタノール2.88
ml中に混入し、次いでエタノール4.54ml中のフマ
ル酸0.378gの混合物を加えた。懸濁物を60℃に
て30分間攪拌し、温度を20℃まで戻しそして全体
を攪拌下に保つた。溶媒を蒸発させ、残渣をエー
テルに取り、分離しかつ乾燥させて、期待の生成
物1.70gを得た。融点=160℃。[α]D=+70.5°±
2.5°(c=0.8 %クロロホルム)。 例 23 3,3−[1,2−エタンジイル−ビス(オキ
シ)]−11β−[4−(N,N−ジプロピルアミ
ノ)フエニル]−17α−(1−プロピニル)エス
トラ−9−エン−5α,17β−ジオール マグネシウム誘導体の調製 不活性ガス下に、マグネシウム5gを無水テト
ラヒドロフラン15mlと混合した。テトラヒドロフ
ラン110ml中の4−ブロム−N,N−ジプロピル
アニリン52gの溶液を滴加し、温度をその間40℃
に保つた。期待のマグネシウム誘導体1.1M溶液
がかくして得られた。 縮 合 不活性ガス下に、例7の工程Aで得られた3,
3−[1,2−エタンジイル−ビス(オキシ)]−
5α,10α−エポキシ−17α−(1−プロピニル)エ
ストラ−9(11)−エン−17β−オール5.55gの溶
液を塩化第一銅200mgと混合した。この混合物を
0〜+5℃にて攪拌し、次いで15分間かけて上記
で得られたマグネシウム誘導体の溶液50mlを加え
た。次いで、全体を20℃にて1時間攪拌し、塩化
アンモニウムの飽和水溶液中に注ぎ込み、エーテ
ルで抽出した後、有機相を脱水しそして溶媒を蒸
発させた。残渣をシリカ上でクロマトグラフにか
け、トルエン/酢酸エチル混合物(7:3)によ
り溶出を行なつて、期待の生成物6.3gを得た。
[α]D=−56°±2°(c=0.8% クロロホルム)。 分析:C35H49NO4(547.75) 計算値:C%76.74 H%9.02 N%2.56 実測値:C%76.6 H%9.2 N%2.5 参考例 32 17β−ヒドロキシ−11β−[4−(N,N−ジプ
ロピルアミノ)フエニル]−17α−(1−プロピ
ニル)エストラ−4,9−ジエン−3−オン メタノール80ml中の例23で得られた生成物5.83
gの溶液に2N塩酸10mlを加え、全体を20℃にて
50分間攪拌した。これを1N水酸化ナトリウムの
添加により中和し、溶媒を減圧下で蒸発させ、そ
して残渣を塩化メチレンで溶解させた。有機相を
水洗し、脱水しそして溶媒を蒸発させた。残渣を
シリカ上でクロマトグラフにかけ、トルエン/酢
酸エチル混合物(75:25)にて溶出させ、期待の
生成物3.81gを得た。 IRスペクトル(クロロホルム) 3600cm-1(OH)、1645cm-1(C≡O)、1610−
1595−1558及び1517cm-1(Δ4.9+芳香族帯)、2240
cm-1(C≡C)にて吸収。 薬理学的検討 ホルモン受容体の対する化合物の活性の検討ラツ
テ腎臓の鉱性コルチコイド受容体 4〜8日前に予め副腎を除去した体重140〜160
gの雄スプラグ−ドウリイEOPS種ラツテを殺
し、その腎臓をその場でトリス10mMと蔗糖
0.25MとHClとのPH7.4の緩衝液50mlで潅流させ
た。次いで腎臓を取り出し、被膜剥離しかつポツ
ターポリテトラフルオロエチレンガラスを使用し
て0℃でホモジナイズした(緩衝液3mlに対し組
織1g)。ホモジナイズ物を0℃で800gにて10分
間遠心分離した。 トリチウム化アルドステロンが糖性コルチコイ
ド受容体に固定しないよう、糖性コルチコイド受
容体にのみ付着する11β,17β−ジヒドロキシ−
21−メチルプレグナ−1,4,6−トリエン−20
−イン−3−オンステロイドを、最終濃度10-6M
で上澄液と混合した。この上澄液を0℃で105000
gにて60分間超遠心分離した。かくて得られた上
澄液の1部を、一定濃度(T)のトリチウム化ア
ルドステロンと共に、増加濃度(0〜2500・
10-9M)の冷アルドステロン又は冷被験化合物の
存在下で0℃にて培養した。培養時間(t)の
後、結合したトリチウム化アルドステロンの濃度
(B)を木炭−デキストランへの吸着技術により測定
した。 ラツト前立腺のアンドロゲン受容体 体重160〜200gの雄スプラグ−ドウリイEOPS
種ラツトを去勢した。去勢してから24時間後、動
物を殺した。前立腺を除去し、秤量しそしてTS
緩衝溶液(トリス10mM、蔗糖0.25M及びHClに
てPH7.4)中でポツターポリテトラフルオロエチ
レンガラスを使用してホモジナイズした(TS5ml
に対し組織1g)。次いで、ホモジナイズ物を0
℃にて超遠心分離した(105000gにて60分間)。
かく得られた上澄液の1部を、一定濃度(T)の
化合物P(17β−ヒドロキシ−17α−メチルエスト
ラ−4,9,11−トリエン−3−オン)と共に、
増加濃度(0〜1000・10-9M)の冷温P又は冷テ
ストステロン又は被験化合物のいずれかの存在下
で0℃にて2時間培養した。次いで結合したトリ
チウム化Pの濃度(B)を、木炭−デキストランに対
する吸着技術により各培養物について測定した。 兎子宮のプロゲストゲン受容体 体重約1Kgの未成熟兎にエストラジオール25μ
gを皮下接種した。この処理の5日後、動物を殺
した。子宮を除去し、秤量しそしてTS緩衝溶液
(トリス10mM、蔗糖0.25M及びHClによりPH7.4)
中でポツターポリテトラフルオロエチレンガラス
を用いて0℃でホモジナイズした(TS50mlに対
し組織1g)。 次いで、ホモジナイズ物を0℃で超遠心分離し
た(105000gにて90分間)。かくて得られた上澄
液の1部を、一定濃度(T)のトリチウム化化合
物R(17,21−ジメチル−19−ノル−4,9−プ
レグナジエン−3,20−ジオン)と共に、増加濃
度(0〜2500・10-9M)の冷温R又は冷プロゲス
テロン又は冷被験化合物のいずれかの存在下で0
℃にて(t)時間培養した。次いで、結合したト
リチウム化Rの濃度(B)を、木炭−デキストランに
対する吸着技術により各培養物につき測定した。 ラツト胸腺の糖性皮質ステロイド受容体 体重160〜200gの雄スプラグ−ドウリイEOPS
種ラツトからその副腎を除去した。この除去の4
〜8日後、動物を殺し、胸腺を除去しそしてトリ
ス10mMと蔗糖0.25Mとジチオスレイトール2m
MとHClとのPH7.4の緩衝液中においてポツター
ポリテトラフルオロエチレンガラスを用いて0℃
でホモジナイズした(TS10mlに対し組織1g)。
次いで、ホモジナイズ物を0℃にて超遠心分離し
た(105000gにて90分間)。かくて得られた上澄
液の1部を、一定濃度(T)のトリチウム化デキ
サメサゾンと共に、増加濃度(0〜2500・
10-9M)の冷デキサメサゾン又は冷被験化合物の
いずれかの存在下で0℃にて(t)時間培養し
た。結合したトリチウム化デキサメサゾンの濃度
(B)を次いで、木炭−デキストランに対する吸着技
術により各培養物につき測定した。 マウス子宮のエストロゲン受容体 18〜21日令の未成熟雌マウスを殺し、子宮を除
去し、次いでTS緩衝溶液(トリス10mM、蔗糖
0.25M及びHClによりPH7.4)中でポツターポリテ
トラフルオロエチレンガラスを用い0℃でホモジ
ナイズした(TS25mlに対し組織1g)。ホモジナ
イズ物を次いで0℃にて超遠心分離した(105000
gにて90分間)。かくて得られた上澄液の1部を、
一定濃度(T)のトリチウム化エストラジオール
と共に、増加濃度(0〜1000・10-9M)の冷エス
トラジオール又は冷被験化合物のいずれかの存在
下で0℃にて(t)時間培養した。結合したトリ
チウム化エストラジオールの濃度(B)を次いで、木
炭−デキストランに対する吸着技術により各培養
物につき測定した。 結合の相対的親和性の計算 結合の相対的親和性(RAB)の計算は、全て
の受容体につき同一である。 次の2つの曲線を追跡した:冷比較ホルモンの
濃度の対数の関数である結合トリチウム化ホルモ
ンB/Tと冷被験化合物の濃度の対数の関数である B/Tとの比率。 式 I50=(B/Tmax+B/Tmin)/2の直線を決 定する。ここでB/Tmaxは、濃度(T)における トリチウム化ホルモンの1回の培養につき結合し
たこのトリチウム化ホルモンの比率である。B/T minは、大過剰の冷ホルモン(2500・10-9M)の
存在下かつ濃度(T)におけるトリチウム化ホル
モンの1回の培養につき結合したこのトリチウム
化ホルモンの比率である。 直線I50と曲線との交点により、冷比較ホルモ
ン(CH)と冷被験化合物(CX)との濃度(こ
れは受容体に対するトリチウム化ホルモンの結合
を50%抑制する)を評価することができる。 試験した化合物の結合の相対的親和性(RAB)
は、式RAB=100×(CH)/(CX)により決定される。得 られた結果は次の通りである:
【表】 結 論 検討した化合物、より詳細には例4、17、10、
16及び22の化合物は、糖性コルチコイド及びプロ
ゲステロン受容体に対し極めて顕著な親和性を示
し、かつアンドロゲン受容体に対し僅かの親和性
を示す。他方、これらの化合物は鉱性コルチコイ
ド及びエストロゲン受容体に対し何らの活性をも
示さない。 得られた結果から、化合物は糖性コルチコイ
ド、プロゲストゲン及びアンドロゲンに対し主働
活性又は拮抗活性を示しうることが結論できる。 参考例4の化合物の抗炎症活性の検討 標準肉芽腫試験により抗炎症活性を検討し
た。 使用した技術、すなわちアール・マイエル等
による方法の変法[エキスペリエンチア、第6
巻、第469頁(1950)]においては、体重100〜
110gの通常の雌ウイスター種ラツトに、それ
ぞれ10mgの2つの木綿−ウールペレツトの移植
物を胸廓の皮膚下に移植した。この移植の直後
に始まる皮下処理を毎日2回の注射の割合で2
日間続け、最後の注射の16時間後、すなわち3
日後に動物を殺した。 形成された肉芽腫組織により包囲されたペレ
ツトを新鮮なうちに秤量し、次いで60℃にて18
時間放置した後に秤量する。肉芽腫の重量は、
木綿−ウールの初期重量を減算することにより
得られる。 化合物の胸腺組織融解活性を決定するよう、
胸腺を除去して秤量した。 皮下ルートにより投与した50mg/Kgの投与量
において、参考例4の化合物は、何ら抗炎症性
の糖性コルチコイド若しくは胸腺組織融解効果
を示さない。 抗糖性コルチコイド活性 使用した技術は、ダウネ等によりモレキユラ
ー・フアーマコロジー、第13巻、第948〜955頁
(1977)、「糖性コルチコイド構造と胸腺細胞に
対する効果との関係」に記載された方法であ
り、マウス胸腺細胞について行なつた。 副腎を除去したラツトからの胸腺細胞を、
5・10-8Mのデキサメサゾンを含有する栄養培
地において、種々な濃度の被験化合物の存在下
又は不存在下で37℃にて3時間培養した。トリ
チウム化ウリジンを加え、培養を1時間続行し
た。培養物を冷却し、トリクロル酢酸の5%溶
液で処理し、ワツトマンGF/A濾紙で濾過し
そしてトリクロル酢酸の5%溶液で3回洗浄し
た。濾紙に保持された放射能活性を測定した。 糖性コルチコイド及び特にデキサメサゾンは
トリチウム化ウリジンの組込みを減少させた。
試験した化合物、より詳細には参考例4、14、
8、10、11、16、6、20及び22の化合物はこの
効果に反するものであつた。
【表】
【表】 た。
さらに、試験した化合物は、単独使用した場
合、糖性コルチコイド型の効果を何ら示さないこ
とが確認された。 結 論 検討した化合物は極めて顕著な抗糖性コルチコ
イド活性を示す反面、糖性コルチコイド活性を欠
如している。 医薬組成物 次の配合に従つて圧縮錠を製造した: 参考例4の化合物 ……50mg 補形薬(タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウ
ム) 右量の圧縮錠1個当りに足る量 ……120mg

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1 次式() (ここで、R1はピリジル基、ジアルキルアミノ
    アルキル基、ジアルキルアミノアルキルオキシフ
    エニル基、ジアルキルアミノアルキルチオフエニ
    ル基、アミノアルキルフエニル基、モノアルキル
    アミノフエニル基、アセチルアミノフエニル基、
    ジアルキルアミノフエニル基、トリアルキルシリ
    ルフエニル基、ピロリジニルフエニル基、ジアル
    キルアミノアルキルフエニル基、(N−アルキル)
    −2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イ
    ル基、(N−アルキル−N−トリアルキルシリル
    アルキル)アミノフエニル基、(N−アルキル−
    N−ジアルキルアミノアルキル)アミノフエニル
    基及びN−アルキルピペラジン−1−イル基であ
    り、これらの基におけるアルキル基は1〜8個の
    炭素原子を含有し、 R2は、1〜8個の炭素原子を含有するアルキ
    ル基を表わし、 R3はOH、Oalk4若しくはOCOalk5(alk4及び
    alk5は1〜8個の炭素原子を含有するアルキル基
    を表わす)、又は2〜8個の炭素原子を含有する
    アルケニル若しくはアルキニル基を表わし、 R4は水素原子、OH、2〜8個の炭素原子を含
    有する置換されていてもよいアルケニル若しくは
    アルキニル基、又はフエニル基を表わし、 Kはケタール、チオケタール、オキシム又はメ
    チルオキシムの形でブロツクされたケトン基を表
    わす) の化合物。 2 化合物名が次の通りである特許請求の範囲第
    1項記載の化合物。 11β−[4−(トリメチルシリル)フエニル]−
    3,3−[1,2−エタンジイルビス(オキシ)]
    −17α−(1−プロピニル)エストラ−9−エン
    −5α,17β−ジオール、 11β−(4−ピリジル)−3,3−[1,2−エ
    タンジイルビス(オキシ)]−17α−(1−プロピ
    ニル)エストラ−9−エン−5α,17β−ジオー
    ル、 11β−[3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピ
    ル]−3,3−[1,2−エタンジイルビス(オキ
    シ)]−17α−(1−プロピニル)エストラ−9−
    エン−5α,17β−ジオール、 11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−3,3
    −[1,2−エタンジイルビス(オキシ)]−17α
    −(1−プロピニル)エストラ−9−エン−5α,
    17β−ジオール、 3,3−[エタンジイルビス(オキシ)]−11β
    −[4−(N,N−ジメチルアミノエチルオキシ)
    フエニル]−17α−(1−プロピニル)エストラ−
    9−エン−5α,17β−ジオール、 21−クロル−3,3−[1,2−エタンジイル
    ビス(オキシ)]−11β−(4−ジメチルアミノフ
    エニル)(17α)−19−ノルプレグナ−9−エン−
    20−イン−5α,17β−ジオール、 11β−(4−ジメチルアミノフエニル)−3,3
    −[1,2−エタンジイルビス(オキシ)]−17α
    −(2−プロピニル)エストラ−9−エン−5α,
    17β−ジオール。
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