JPH0466879B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規な11β位置換19−ノルステロイ
ド又は19−ノル−Ｄ−ホモステロイド化合物の製
造に有用な中間体化合物に関する。 しかして、本発明の主題は、次式（） （ここで、R₁はピリジル基、ジアルキルアミノ
アルキル基、ジアルキルアミノアルキルオキシフ
エニル基、ジアルキルアミノアルキルチオフエニ
ル基、アミノアルキルフエニル基、モノアルキル
アミノフエニル基、アセチルアミノフエニル基、
ジアルキルアミノフエニル基、トリアルキルシリ
ルフエニル基、ピロリジニルフエニル基、ジアル
キルアミノアルキルフエニル基、（Ｎ−アルキル）
−２，３−ジヒドロ−1H−インドール−５−イ
ル基、（Ｎ−アルキル−Ｎ−トリアルキルシリル
アルキル）アミノフエニル基、（Ｎ−アルキル−
Ｎ−ジアルキルアミノアルキル）アミノフエニル
基及びＮ−アルキルピペラジン−１−イル基であ
り、これらの基におけるアルキル基は１〜８個の
炭素原子を含有し、 R₂は、１〜８個の炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わし、 R₃はOH、Oalk₄若しくはOCOalk₅（alk₄及び
alk₅は１〜８個の炭素原子を含有するアルキル基
を表わす）、又は２〜８個の炭素原子を含有する
アルケニル若しくはアルキニル基を表わし、 R₄は水素原子、OH、２〜８個の炭素原子を含
有する置換されていてもよいアルケニル若しくは
アルキニル基、又はフエニル基を表わし、 Ｋはケタール、チオケタール、オキシム又はメ
チルオキシムの形でブロツクされたケトン基を表
わす） の化合物にある。 ここで、R₁及びR₂におけるアルキル基は、好
ましくは、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖又
は分岐鎖状の飽和アルキル基、例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル又はブチル基を表わす。 R₃がOalk₄又はOCOalk₅基を表わすときは、
alk₄又はalk₅は、好ましくはメチル、エチル、ｎ
−プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル基を表
わす。 R₃又はR₄がアルケニル基を表わすときは、こ
れは好ましくはビニル、イソプロペニル、アリル
又は２−メチルアリル基である。 R₃又はR₄がアルキニル基を表わすときは、こ
れは好ましくは−Ｃ≡CH又は−Ｃ≡Ｃ−alk₉基
であり、そしてこのalk₉は好ましくはクロル、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソプ
ロペニル、ブチル、フエニル、ベンジル又はトリ
フルオロメチル基を表わす。 さらに詳しくは、本発明の主題は、R₂がメチ
ル基を表わす式（）の化合物にある。 特に好ましい化合物は、R₃及びR₄基が異なる
ものである。

【式】基の好ましい意味としては、特に次 の基をあげることができる。

【式】 【式】

さらに詳しくは、本発明の主題は、R₁が２−、
３−若しくは４−ピリジル基、 式

【式】の基、 式

【式】の基、 式

【式】の基、 式

【式】の基又は式

【式】 の基を表わす化合物にある。 また、本発明の主題は、特に、R₁が次式 の基を表わす化合物にある。 本発明の主題である式（）の化合物は、次式
（） の化合物に式（R₁）₂CuLi、式R₁MgHal及び式
R₁Li（ここでR₁は先に示した意味と同じ意味を有
し、Halはハロゲン原子を表わす）の化合物より
なる群から選ばれる化合物を、必要ならばハロゲ
ン化第一銅の存在下に、作用させて対応する式
（）の化合物を得ることによつて製造される。 本発明の製造法の好ましい実施方法では、 反応は周囲温度で行なわれ、 式（）の化合物には銅塩の存在下に式
R₁MgHalの化合物が作用せしめられる。 特に、次式（′） ［ここで、R₁、R₂及びＫは上で定義した通りで
あり、R′₃はヒドロキシル基又はORe基（ここで
Reはエーテル基のalk₄基又はエステル基の
COalk₅基（ここでalk₄及びalk₅は上で定義した
通りである）を表わす）を表わし、R′₄は水素原
子又は２〜８個の炭素原子を含有するアルケニル
若しくはアルキニル基を表わす］ に相当する出発化合物は、次式（） の化合物に式（R₁）₂CuLi、式R₁MgHal及び式
R₁Li（ここでR₁及びHalは上で定義した通りであ
る）の化合物よりなる群から選ばれる化合物を、
必要ならばハロゲン化第一銅の存在下に、作用さ
せて次式（） の化合物を得、この化合物に還元剤を作用させて
対応する17−ヒドロキシ化合物を得るか、或いは
適当なマグネシウム誘導体を作用させて対応する
17α−置換17β−ヒドロキシ化合物を得るか、或
いはリチウム誘導体又はカリウム誘導体のような
有機金属誘導体を作用させて対応する17α−置換
17β−ヒドロキシ化合物を得るか、或いはこれら
の化合物のヒドロキシル官能基を保護し、次いで
前記のような有機金属誘導体を作用させて対応す
る17α−置換17β−ヒドロキシ化合物を得、そし
て必要ならば上で得た17−ヒドロキシ化合物の一
方又は他方にエステル化剤又はエーテル化剤を作
用させ、そして必要ならば上で得た17位置換基が
三重結合を含む17−置換化合物の一方又は他方に
還元剤を作用させて対応するエチレン系誘導体を
得ることからなる方法によつて製造される。 上記の本発明の製造法の好ましい実施方法にお
いては、式（）の化合物と式R₁MgHal、
（R₁）₂CuLi又はR₁Liの化合物との反応は、既に上
で述べた条件下で実施される。 式（）の化合物と反応させる各種の反応体
は、ステロイドの化学では周知である。下記の実
験の部に式（）の化合物との反応のいくつかを
記載する。 式（）の化合物を製造するのに用いられる式
（）の化合物、特にその中でも式（）の化合
物は、一般に知られた化合物であつて、対応する
Δ5(10)、９（11）化合物に５(10)二重結合の選択的エ
ポキシ化剤を作用させることによつて製造するこ
とができる。しかして、Δ5(10)、９（11）化合物に
は、例えば、仏国特許第3423486号に記載の方法
に従つて、ヘキサクロルアセトン又はヘキサフル
オルアセトンの存在下で用いられる過酸化水素を
作用させることができる。３，３−［１，２−エ
タンジイルビス（オキシ）］−17α−（１−プロピ
ニル）エストラ−９（11）−エン−5α，10α−エポ
キシ−17β−オールは報告されていない物質であ
つて、その製造は実験の部ニ示す。 しかして、本発明の式（）の化合物は、有用
な薬理学的性質を有する次式（′） ［ここで、R₁はピリジル基、ジアルキルアミノ
アルキル基、ジアルキルアミノアルキルオキシフ
エニル基、ジアルキルアミノアルキルチオフエニ
ル基、アミノアルキルフエニル基、モノアルキル
アミノフエニル基、アセチルアミノフエニル基、
ジアルキルアミノフエニル基、トリアルキルシリ
ルフエニル基、ピロリジニルフエニル基、ジアル
キルアミノアルキルフエニル基、（Ｎ−アルキル）
−２，３−ジヒドロ−1H−インドール−５−イ
ル基、（Ｎ−アルキル−Ｎ−トリアルキルシリル
アルキル）アミノフエニル基、（Ｎ−アルキル−
Ｎ−ジアルキルアミノアルキル）アミノフエニル
基及びＮ−アルキルピペラジン−１−イル基或る
いはこれらのＮ−オキシド置換基であり、これら
の基におけるアルキル基は１〜８個の炭素原子を
含有し、 R₂は、１〜８個の炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わし、 R₃はOH、Oalk₄若しくはOCOalk₅（alk₄及び
alk₅は１〜８個の炭素原子を含有するアルキル基
を表わす）、又は２〜８個の炭素原子を含有する
アルケニル若しくはアルキニル基を表わし、 R₄は水素原子、OH、２〜８個の炭素原子を含
有する置換されていてもよいアルケニル若しくは
アルキニル基、又はフエニル基を表わし、 ３位のＣ＝Ａ基は、遊離の若しくはケタールの
形でブロツクされたオキソ基、

【式】

【式】若しくは

【式】基、Ｃ＝NOH基、Ｃ＝NO− alk₃基又はCH₂基を表わし、そしてalk₁、alk₂及
びalk₃は１〜８個の炭素原子を含有するアルキル
基又は７〜15個の炭素原子を含有するアラールキ
ル基を表わし、 ＢとＣは、一緒になつて二重結合又はエポキシ
架橋を形成する］ の化合物並びにそれらの酸付加塩の製造用中間体
化合物となる。 上記の式（′）の化合物を製造するには、式
（）の化合物にそのケトン官能基を遊離化でき
る脱水剤を作用させて次式（′_A） の化合物を得、この化合物に、必要ならば、 () ケタール化剤を作用させて、３位のケトン
官能基がケタールの形でブロツクされている次
式（I′_B） の化合物を得るか、或るいは () 遊離のヒドロキシルアミンNH₂OH又は
NH₂O−alk₃（ここでalk₃基は１〜８個の炭素
原子を含有するアルキル基又は７〜15個の炭素
原子を含有するアラールキル基を表わす）の形
でブロツクされたヒドロキシルアミンを作用さ
せて次式（I′_C） （ここでＲは水素原子又はalk₃基を表わす） の化合物を得るか、或るいは () ケトン官能基を選択的に還元できる還元剤
を作用させて次式（′_D） の化合物を得、この化合物に、必要ならば、
alk₁基（ここでalk₁基は１〜８個の炭素原子を
含有するアルキル基又は７〜15個の炭素原子を
含有するアラールキル基を表わす）を導入でき
るエーテル化剤を作用させて次式（′_E） の化合物を得るか、或るいはCOalk₂基（ここ
でalk₂基は１〜８個の炭素原子を含有するアル
キル基又は７〜15個の炭素原子を含有するアラ
ールキル基を表わす）を導入できるエステル化
剤を作用させて次式（′_F） の化合物を得、或るいは、必要ならば式（′
_Ａ）、（′_B）、（′_C）、（′_D）、（′_E）又
は
（′_F）の化合物に酸を作用させて塩を得るか
或るいは酸化剤を作用させて、R₁基が窒素原
子を含有する場合は11β位に窒素原子が酸化さ
れている基を含有し且つＢ及びＣ基がエポキシ
架橋を形成していてよい誘導体を得るか、或る
いはR₁基が窒素原子を含有しない場合はＢと
Ｃ基がエポキシ架橋を形成している誘導体を
得、また同時にR₁基が酸化された窒素原子を
含有し且つＢとＣ基が一緒になつてエポキシ架
橋を有する化合物は必要ならばR₁基に含まれ
る酸化された窒素原子のレベルで選択的に還元
し、そして必要ならば酸を作用させて塩を得る
ことを特徴とする。 式（′）の化合物並びにそれらの製薬上許容
できる酸との付加塩は、薬理学的観点から特に有
益な化合物である。それらは、特に、後記の試験
結果により示されるように顕著な抗糖性コルチコ
イド活性を持つている。 この化合物のホルモン受容体に対する研究によ
り黄体ホルモン様又は抗黄体ホルモン様、男性ホ
ルモン様又は抗男性ホルモン様活性が立証でき
た。 式（′）の化合物並びにそれらの製薬上許容
できる酸との付加塩は、したがつて、糖性コルチ
コイドの主たる副作用を抑制するための薬剤とし
て用いることができる。また、それらは、糖性コ
ルチコイドの分泌過多に帰因する障害、特に、一
般的には老化、そして特定的には高血圧、アテロ
ーム性動脈硬化症、骨多孔症、糖尿病、肥満症並
びに免疫低下及び不眠症を防止することができ
る。 式（′）の化合物並びにそれらの製薬上許容
できる酸との付加塩は、抗黄体ホルモン様活性を
持つており、したがつて初期妊娠調節剤を製造す
るのに用いることができる。また、それらは、ホ
ルモン不整に対して用いることができ、またホル
モンに帰因する癌の治療に有用である。 式（′）のある種の化合物並びにそれらの製
薬上許容できる酸との付加塩は、黄体ホルモン様
活性も示し、したがつて無月経、月経困難症及び
黄体不全の治療に用いることができる。 式（′）の化合物並びにそれらの製薬上許容
できる酸との付加塩は、抗男性ホルモン様活性を
示し、したがつて前立腺肥大や前立腺癌、過男性
化症、貧血、粗毛症及び痙瘡の治療に用いること
ができる。 以下に、本発明の実施例を示す。 例 １ 11β−（４−ピリジル）−３，３−［１，２−エ
タンジイルビス（オキシ）］−17α−［１−プロ
ピニル］エストラ−９−エン−5α，17β−ジオ
ール 20℃にて、テトラヒドロフラン中の臭化４−ク
ロルピリジニルマグネシウムの溶液（４−クロル
ピリジン15ｇとマグネシウム６ｇとから調製した
0.5〜0.6M溶液）100mlを、テトラヒドロフラン
40ml中にジメチルスルフイド／臭化銅錯体6.16ｇ
を含有する溶液に加えた。全体を周囲温度で不活
性雰囲気下に20分間攪拌し、３，３−［１，２−
エタンジイルビス（オキシ）］−5α−10α−エポキ
シ−17α−（１−プロピニル）エストラ−９（11）
−エン−17β−オール3.7ｇを含有する溶液を10分
間かけて加えた。全体を周囲温度で１時間攪拌
し、冷水と塩化アンモニウムとの混合物中に注ぎ
入れた。反応混合物を周囲温度で30分間攪拌し、
エーテルで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの
飽和溶液で洗浄し、脱水し、減圧下で濃縮乾固さ
せた。生成物６ｇが得られ、これをシリカ上でク
ロマトグラフにかけ、1000部当り１部のトリエチ
ルアミンを含有する塩化メチレン／アセトン混合
物１：１を用いて溶出を行なつた。かくして3.15
ｇの生成物が単離され、これを水銀柱0.1mmの減
圧かつ約60℃にて乾燥させた。かくして求める生
成物が得られた。α_D＝−52°±1.5（ｃ＝１％、
CHCl₃）。 参考例 １ 17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）−
11β−（４−ピリジル）エストラ−４，９−ジ
エン−３−オン メタノール14ml及び2N塩酸７ml中において、
例１で調製された生成物2.9ｇを含有する溶液を
周囲温度で不活性雰囲気に３時間攪拌した。次い
で、エーテル200mlと酸性炭酸ナトリウムの飽和
溶液90mlとを含有する溶液を加えた。全体を周囲
温度で15分間攪拌し、デカントしそしてエーテル
で抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和溶液
で洗浄し、次いで脱水しそして減圧下で濃縮乾固
させた。生成物2.3ｇが得られ、これをシリカ上
でクロマトグラフにかけ、塩化メチレン／アセト
ン混合物６：４を用いて溶出を行なつた。生成物
1.7ｇが単離され、水銀柱0.1mmの圧力下で24時間
乾燥させ、そのうち８時間を80℃にて行なつた。
かくして求める生成物が得られた。［α］_D＝＋
30.5°±1°（ｃ＝１％、CHCl₃）。 同様にして、17β−ヒドロキシ−17α−（１−プ
ロピニル）−11β−（３−ピリジル）エストラ−
４，９−ジエン−３−オン（［α］_D＝＋14°、ｃ＝
１％ CHCl₃）及び17β−ヒドロキシ−17α−（１
−プロピニル）−11β−（２−ピリジル）エストラ
−４，９−ジエン−３−オン（［α］_D＝−2°、ｃ
＝１％ CHCl₃）を調製した。 例 ２ 11β−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピ
ル］−３，３−［１，２−エタンジイルビス（オ
キシ）］−17α−（１−プロピニル）エストラ−
９−エン−5α，17β−ジオール ０℃にて５分間かけて、ジメチルスルフイド／
臭化銅錯体12.33ｇを、塩化３−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）プロピルマグネシウム141ml（クロル
−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン42ｇとマ
グネシウム10.5ｇとから調製した0.85M溶液）に
加えた。全体を０℃にて攪拌下に25分間保ち、テ
トラヒドロフラン50ml中の溶液として3.70ｇの
３，３−［１，２−エタソジイルビス（オキシ）］
−5α−10α−エポキシ−17α−（１−プロピニル）
エストラ−９（11）−エン−17β−オールを滴加し
た。反応混合物を０℃にて攪拌下に３時間保ち、
塩化アンモニウム40ｇと氷水200mlとを含有する
混合物中に注ぎ込んだ。全体を周囲温度で15分間
攪拌し、次いでエーテル抽出した。抽出物を塩化
ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、脱水し、減圧下
で濃縮乾固させた。生成物4.6ｇが得られ、これ
をシリカ上でクロマトグラフにかけ、塩化メチレ
ン／メタノール混合物（８：２）で溶出を行なつ
た。生成物2.55ｇが単離された。［α］_D＝−86°±
1.5（ｃ＝１％、クロロホルム中）。 参考例 ２ 17β−ヒドロキシ−11β−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）プロピル］−17α−（１−プロピニ
ル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン 例２で調製した生成物2.4ｇとメタノール14ml
と2N塩酸７mlとを周囲温度にて不活性雰囲気下
に４時間攪拌した。次いで、イソプロピルエーテ
ル200mlと酸性炭酸ナトリウムの飽和溶液90mlと
を加えた。全体を周囲温度にて30分間攪拌し、デ
カントしそしてエーテルで抽出した。抽出物を塩
化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、脱水させた。
これを減圧下で濃縮乾固させて生成物1.8ｇを得、
これをシリカ上でクロマトグラフにかけ、クロロ
ホルム／メタノール混合物８：２により溶出を行
なつた。かくして生成物1.30ｇが得られ、これを
0.1mmの水銀柱の減圧下で約30〜40℃にて乾燥さ
せた。かくして求める生成物1.25ｇが得られた。
［α］_D＝−114°＋2.5°（ｃ＝１％ CHCl₃）。 例 ３ ３，３−エタンジイルビス（オキシ）−11β−
［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルオキシ）
フエニル］−17α−（１−プロピニル）エストラ
−９−エン−5α，17β−ジオール (a) ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルオキシ）
ブロムベンゼンのマグネシウム誘導体 無水テトラヒドロフラン90ml中の４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノエチルオキシ）ブロムベン
ゼン24ｇを含有する溶液を45分間かけて滴加し
た。反応を0.2mlの１，２−ジブロムエタンの
添加により触媒した。導入を終了した後、全体
を25℃にて１時間再び攪拌した。かくして
0.7M溶液が得られ、これをそのまま使用した。 (b) 縮合 上記で調製した溶液を、テトラヒドロフラン
20ml中にジメチルスルフイド／臭化銅錯体6.16
ｇを含有する溶液に加えた。全体を周囲温度に
て20分間攪拌し、テトラヒドロフラン50ml中の
３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキ
シ）］−5α，10α−エポキシ−17α−（１−プロピ
ニル）・エストラ−９（11）−エン−17β−オー
ル3.7ｇの溶液を数分間かけて滴加した。次い
で、全体を不活性雰囲気下で１時間攪拌し、次
いで反応混合物を、氷水200ml中に塩化アンモ
ニウム15ｇを含有する溶液中に注ぎ込んだ。全
体をエーテルで抽出し、この抽出物を塩化ナト
リウムの飽和水溶液で洗浄した後、脱水しそし
て減圧下で濃縮した。かくして18.3ｇの油状物
が得られ、これをアルミナ上でクロマトグラフ
にかけ、クロロホルムで溶出して求める生成物
4.5ｇを得た。［α］_D＝−44°±15°（ｃ＝１％
CHCl₃）。 参考例 ３ 11β［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルオキ
シ）フエニル］−17β−ヒドロキシ−17α−（１
−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３
−オン メタノール20ml中に例３で調製された生成物
4.5ｇを含有する溶液に、9.5mlの2N塩酸を加え
た。この溶液を周囲温度で攪拌下に２時間保ち、
エーテル260mlと酸性炭酸ナトリウムの飽和溶液
110mlを加えた。全体を周囲温度で攪拌下に15分
間保ち、デカントしそしてエーテルで抽出した。
この抽出物を脱水し、減圧下で濃縮乾固させた。
生成物3.3ｇが得られ、これをシリカ上でクロマ
トグラフにかけ、塩化メチレン／メタノール混合
物（92.5：7.5）により溶出を行ない、期待の非
晶質生成物1.8ｇを得た。［α］_D＝＋71°（ｃ＝１％
CHCl₃）。 例 ４ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−３，３
−［１，２−エタンジイル・ビス（オキシ）］−
17α−（１−プロピニル）エストラ−９−エン
−5α，17β−ジオール テトラヒドロフラン中の臭化ｐ−ジメチルアミ
ノフエニルマグネシウム38ミリモルを含有する溶
液を、テトラヒドロフラン20ml中に臭化銅／ジメ
チルスルフイド錯体4.1ｇを含有する懸濁物に加
えた。次いでテトラヒドロフラン中の３，３−
［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−5α，
10α−エポキシ−17α−（１−プロピニル）・エス
トラ−９（11）−エン−17β−オール2.45ｇを溶液
として加えた。反応混合物を攪拌下に10分間保
ち、塩化アンモニウムの飽和溶液50mlで加水分解
させた。全体をデカントし、エーテルで抽出しそ
して有機相を水で洗浄し、脱水した。溶媒を減圧
下で蒸発させて粗生成物11ｇを得、これをシリカ
上でクロマトグラフにかけ、シクロヘキサン／酢
酸エチル混合物６：40で溶出を行なつた。求める
生成物（11β）1.8ｇと生成物（11α）750mgとがか
くして得られた。これら生成物をイソプロピルエ
ーテルと酢酸エチルとから再結晶させた。 融点＝210℃、［α］_D＝−66.5°（1°CHCl₃）。 参考例 ４ 17β−ヒドロキシ−11β−（４−ジメチルアミノ
フエニル）−17α−（１−プロピニル）エストラ
−４，９−ジエン−３−オン 濃塩酸の溶液２mlを、メタノール60ml中に例４
で調製した生成物1.53ｇを含有する溶液に加え
た。全体を周囲温度で30分間攪拌し、エーテル
150mlを加え、次いで1N水酸化ナトリウム水溶液
50mlを加えた。反応媒体を15分間攪拌し、デカン
トしそして有機相を脱水した。溶媒を減圧下で蒸
発させて粗生成物1.4ｇを得、これをシリカ上で
精製し、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物
（７：３）で溶出を行なつた。融点＝150℃、［α］
_D＝＋138.5°（ｃ＝0.5％ CHCl₃）を有する求める
生成物0.932ｇが得られた。 例 ５ 11β−［（４−トリメチルシリル）フエニル］−
３，３−［１，２−エタンジイル・ビス（オキ
シ）］−17α−（１−プロピニル）エストラ−９
−エン−5α，17β−ジオール 不活性雰囲気下かつ−30℃にて、テトラヒドロ
フラン中の臭化４−トリメチルシリルフエニルマ
グネシウムの0.65M溶液45mlに、塩化銅200mgを
滴加し、その際温度を−20℃に保ち、次いでテト
ラヒドロフラン25ml中の３，３−［１，２−エタ
ンジイルビス（オキシ）］−5α，10α−エポキシ−
17α−（１−プロピニル）エストラ−９（11）−エ
ン−17β−オール3.3ｇの溶液を加えた。１時間
後、全体を塩化アンモニウムの水溶液により加水
分解させ、エーテルで抽出し、脱水しそして溶媒
を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカ上でクロマ
トグラフにかけ、トリエチルアミン0.1％含有の
塩化メチレン／アセトン混合物（94：６）により
溶出を行なつた。求める生成物2.087ｇが単離さ
れ、これをイソプロピルエーテルから次いで酢酸
エチルから再結晶化させた。 融点＝226℃。［α］_D＝−60°±1.5°（ｃ＝0.9％
CHCl₃）。 例５の出発物質は下記のように製造した。 製造：３，３−［１，２−エタンジイルビス（オ
キシ）］−17α−（１−プロピニル）エストラ−
９（11）−エン−５，10−エポキシ−17β−オー
ル 工程Ａ：３，３−［１，２−エタンジイル−ビス
（オキシ）］−17α−（１−プロピニル）エストラ
−５(10)，９（11）−ジエン−17β−オール 攪拌下に、テトラヒドロフラン中の臭化エチ
ルマグネシウムの1.15％溶液207mlを０℃まで
冷却し、塩化カルシウムにより予め乾燥させた
プロピンガスを０℃にて1.5時間バブリングさ
せた。全体を周囲温度に戻し、再び１時間攪拌
し、その間バブリングを続けた。次いで、無水
テトラヒドロフラン120ml中に３，３−［１，２
−エタンジイルビス（オキシ）］エストラ−５
(10)，９（11）−ジエン−17−オン30ｇと１滴の無
水トリエチルアミンとを含有する溶液を20〜25
℃にて30分間かけて加えた。全体を周囲温度で
２時間攪拌し、蒸留水と塩化アンモニウムと氷
との混合物中に注ぎ入れた。全体を攪拌し、エ
チルエーテルで３回抽出した。有機相を水洗
し、脱水しそして減圧下に濃縮した。残留物を
減圧下で乾燥させ、求める生成物35.25ｇを得
た。 N.M.R.スペクトル CDCl₃ppm 0.83 18位におけるメチルのＨ 1.85 Ｃ≡CCH₃におけるメチルのＨ 5.65 11位における炭素のＨ ４ エチレンケタールのＨ 工程Ｂ：３，３−［１，２−エチレンジオキシビ
ス（オキシ）］−17α−（１−プロピニル）エス
トラ−９（11）−エン−5α，10α−エポキシ−
17β−オール 攪拌下かつ窒素のバブリング下に、工程Ａで
調製した生成物30ｇを塩化メチレン150ml中に
導入した。次いで、全体を直ちに０℃まで冷却
し、ヘキサフルオロアセトンセスキ水和物1.8
mlを加え、次いで攪拌下に85％過酸化水素4.35
mlを加えた。反応混合物を攪拌下かつ窒素のバ
ブリング下に０℃にて72時間保つた。次いで、
反応溶液を、氷250ｇと0.2Nチオ硫酸ナトリウ
ム500mlとを含有する混合物中に注ぎ込んだ。
全体を数秒間攪拌し、次いで塩化メチレンで抽
出した。有機相を蒸留水で洗浄し、ピリジンの
存在下に硫酸ナトリウム上で脱水させ、次いで
減圧下に濃縮した。残留物を減圧下で乾燥させ
て、生成物31.6ｇを得、これをシリカ上でクロ
マトグラフにかけた（溶出剤：ベンゼン／酢酸
エチル90：10）。かくして求める生成物が得ら
れた。 NMRスペクトル CDCl₃ppm 0.82 18位におけるメチルのＨ 1.83 基Ｃ≡CCH₃のメチルのＨ 6.1 11位における炭素のＨ 3.92 ケタールのＨ 参考例 ５ 17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）−
11β−［（４−トリメチルシリル）フエニル］エ
ストラ−４，９−ジエン−３−オン レデツクス（Redex）スルホン樹脂1.7ｇを、
沸点90℃のアルコール1.7ml中に例５で調製した
生成物1.68ｇを含有する溶液に加えた。全体を還
流下に30分間加熱し、樹脂を分離して塩化メチレ
ンで洗浄し、そして濾液を減圧下で蒸発させた。
このようにして得た残渣を塩化メチレンで溶解さ
せ、脱水し、溶媒を減圧下で除去した。得られた
残渣をシリカ上でクロマトグラフにかけ、ベンゼ
ン／酢酸エチル混合物（85：15）により溶出を行
なつた。かくして求める生成物1.217ｇが得られ
た。融点＝212℃。［α］_D＝＋94°（ｃ＝0.9％
CHCl₃）。 同様にして、17β−ヒドロキシ−17α−（１−プ
ロピニル）−11β−［（３−トリメチルシリル）フ
エニル］エストラ−４，９−ジエン−３−オンを
調製した。［α］_D＝＋52.5°±2°（ｃ＝１％
CHCl₃）。 例 ６ ３，３−ジメトキシ−5α，17α−ヒドロキシ−
11β−（４ジメチルアミノフエニル）−17β−エ
チニルエストラ−９−エン 不活性ガス下に、2.8ｇの３，３−ジメトキシ
−5α−10α−エポキシ−17β−エチニル−17β−エ
チニル−17α−ヒドロキシエストラ−９（11）−エ
ンと56mlの無水テトラヒドロフランと80mgの無水
塩化銅とを混合した。混合物を周囲温度で５分間
攪拌し、次いで氷水浴に入れ、テトラヒドロフラ
ン中の臭化（４−ジメチルアミノフエニル）マグ
ネシウムの0.95M溶液33mlを滴加した。次いで、
全体を再び周囲温度まで上昇させた。 無水テトラヒドロフラン30ml中の臭化銅／ジメ
チルスルフイド錯体（6.15ｇ）の懸濁物に、温度
が28.5℃以下に保たれるよう、臭化（４−ジメチ
ルアミノフエニル）マグネシウム63mlを加えた。
全体を攪拌下に30分間放置し、次いで上記で得ら
れた溶液を加えた。全体を周囲温度で攪拌下に18
時間保ち、塩化アンモニウムの飽和溶液中に注ぎ
込み、10分間攪拌し、クロロホルムで抽出し、そ
して有機相を水洗し、脱水し、次いで溶媒を蒸発
させた。残渣をシリカ上でクロマトグラフにか
け、1000部当り0.5部のトリエチルアミンを含有
する石油エーテル／酢酸エチル混合物（１：１）
にて溶出を行ない、1.28ｇの生成物を得た。この
生成物をシリカ上でのクロマトグラフイーにより
再び精製し、同じ混合物で溶出を行なつて、期待
の生成物0.84ｇを得た。 例６の出発物質は次のようにして調製した。 工程ａ：３，３−ジメトキシ−17α−ヒドロキシ
−17β−エチニルエストラ−５(10)，９（11）−ジ
エン 16.8ｇの３，３−ジメトキシ−17β−ヒドロ
キシ−17α−エチニルエストラ−５(10)，９（11）
−ジエンと175mlの無水テトラヒドロフランと
4.35ｇの臭化リチウムとの混合物を周囲温度で
５分間攪拌し、次いで−60℃まで冷却しそして
ヘキサン中のブチルリチウムの1.35M溶液37ml
を加えた。全体を攪拌下に30分間放置し、次い
で塩化メタンスルホニル3.9mlを加え、そして
全体を−60℃にて攪拌下に１時間放置した。次
いでこれを塩化アンモニウムの飽和水溶液500
ml中に注ぎ込み、10分間攪拌し、塩化メチレン
で抽出し、有機相を脱水した後、ピリジン2.5
mlを加え、次いで全体を減圧下に０℃で蒸発乾
固させた。得られた残渣にテトラヒドロフラン
75mlを加え、次いで硝酸銀0.75ｇを含有する水
12.5mlを加えた。全体を−30℃にて15時間保
ち、次いで周囲温度に４時間保つた。これを、
シアン化ナトリウム５ｇを含有する塩化アンモ
ニウムの半飽和水溶液500ml中に注ぎ込んだ。
全体を20℃にて30分間攪拌し、クロロホルムで
抽出し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄
し、脱水しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシ
リカ上でクロマトグラフにかけ、石油エーテ
ル／酢酸エチル混合物（９：１）で溶出を行な
つた。期待の生成物３ｇが得られた。 融点150℃、［α］_D＝＋125°±2.5°（ｃ＝１％
クロロホルム）。 工程ｂ：３，３−ジメトキシ−5α，10α−エポキ
シ−17β−エチニル−17α−ヒドロキシエスト
ラ−９（11）−エン 工程ａで得られた生成物2.6ｇと塩化メチレ
ン12mlと１滴のピリジンとを混合した。混合物
を０℃まで冷却し、ヘクサクロルアセトン0.12
mlと過酸化水素（200倍容量）0.65mlとを加え
た。攪拌下で１時間後、クロロホルム13mlを加
え、次いで攪拌を18時間続けた。全体をチオ硫
酸ナトリウムの飽和溶液100ml中に注ぎ込み、
10分間攪拌し、クロロホルムで抽出した後、有
機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、
脱水しそして溶媒を蒸発させた。期待の生成物
2.8ｇが得られ、これを次工程にそのまま使用
した。（この生成物は少割合のβエポキシドを
含有した）。 参考例 ６ 17β−エチニル−17α−ヒドロキシ−11β−（４
−ジメチルアミノフエニル）エストラ−４，９
−ジエン−３−オン 工程Ａで得られた生成物0.76ｇをメタノール15
ml及び2N塩酸1.6mlと混合した。混合物を1.5時間
攪拌し、次いで重炭酸ナトリウムの飽和水溶液中
に注ぎ込み、クロロホルムで抽出し、有機相を脱
水しそして溶媒を蒸発させた。粗生成物0.76ｇが
得られ、これをシリカ上でクロマトグラフにか
け、石油エーテル／酢酸エチル混合物（１：１）、
次いでエチルエーテル／石油エーテル混合物
（３：１）を用いて溶出を行なつた。期待の生成
物0.435ｇが得られ、これをイソプロピルエーテ
ルから結晶化させた。融点＝142℃、［α］_D＝＋
235.5°±4.5°（ｃ＝0.45％ クロロホルム）。 例 ７ 工程Ａ：３，３−［１，２−エタンジイルビス
（オキシ）］−11β−（４−ジメチルアミノフエニ
ル）エストラ−９−エン−5α−ヒドロキシ−
17−オン (a) マグネシウム誘導体の調製 不活性ガス下に、マグネシウム削り屑29ｇ
と無水テトラヒドロフラン50mlとを混合し
た。2.5時間かけて、温度を35℃±５℃に保
ちながら、無水テトラヒドロフラン950ml中
の４−ジメチルアミノブロムベンゼン200ｇ
の混合物を導入した。かくして期待のマグネ
シウム誘導体の0.8M溶液が得られた。 (b) マグネシウム誘導体の添加 不活性ガス下に、25ｇの３，３−［１，２
−エタンジイルビス（オキシ）］−5α，10α−
エポキシエストラ−９（11）−エン−17−オン
と500mlの無水テトラヒドロフランと0.757ｇ
の塩化銅とを混合した。混合物を０〜＋５℃
まで冷却し、１時間15分かけて上記マグネシ
ウム誘導体の溶液284mlを滴加した。次いで、
全体を15分間攪拌し、塩化アンモニウムの飽
和溶液中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した
後、有機相を塩化アンモニウムの飽和溶液及
び次いで塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し
た。有機相を脱水し、減圧下で蒸発乾固させ
た。粗生成物46ｇが得られ、これをシリカ上
でクロマトグラフにかけ、1000部当り１部の
トリエチルアミンを含有する石油エーテル／
酢酸エチル混合物（１：１）で溶出を行な
い、期待の生成物17.76ｇを得た。融点＝178
℃。 得られた生成物の不純な部分を再びシリカ
上でクロマトグラフにかけ、1000部当り１部
のトリエチルアミンを含有する石油エーテ
ル／アセトン混合物（８：２）で溶出を行な
つた。期待の生成物6.35ｇが再び得られた。
融点＝176℃。かく得られた生成物を次工程
にそのまま使用した。 工程Ｂ：３，３−［１，２−エタンジイルビス
（オキシ）］−5α，17β−ジヒドロキシ−11β−
（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−フエニ
ルエストラ−９−エン ＋25℃にて30分間かけて、フエニルリチウム
33.3ml（1.5M）の溶液と、無水テトラヒドロ
フラン45.1ml中の工程Ａで得られた生成物4.51
ｇの溶液とを加えた。全体を周囲温度で４時間
攪拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液中に注
ぎ込み、エーテルで抽出し、有機相を塩化ナト
リウムの飽和水溶液で洗浄し、脱水しそして溶
媒を蒸発させた。粗生成物5.6ｇが得られ、こ
れをシリカ上でクロマトグラフにかけ、1000部
当り１部のトリエチルアミンを含有する塩化メ
チレン／アセトン混合物（９：１）で溶出を行
ない、期待の生成物1.16ｇを得、塩化メチレ
ン／イソプロピルエーテル混合物から結晶化さ
せた。融点＝240℃。［α］_D＝＋53°±2.5°（ｃ＝
0.5％ クロロホルム）。 例７の出発物質は次のようにして調製した。 11.18ｇの３，３−［１，２−エタンジイルビ
ス（オキシ）］エストラ−５(10)，９（11）−ジエ
ン−17−オンと56mlの塩化メチレンとを混合
し、２滴のピリジンを加え、全体を０℃まで冷
却し、ヘキサフルオロアセトンセスキ水和物
4.3mlを導入し、次いで1.6mlの85％過酸化水素
を加えた。全体を０℃にて攪拌下かつ不活性ガ
ス下に23時間保つた。次いで、これをチオ硫酸
ナトリウムの0.5M溶液200mlと氷200ｇとを含
有する混合物中に注ぎ込んだ。全体を攪拌下に
30分間保ち、次いで微量のピリジンを含有する
塩化メチレンで抽出した。有機相を水洗し、脱
水しそして溶媒を蒸発させた。期待の生成物
11.4ｇが得られ、これをそのまま次工程に使用
した。 参考例 ７ 17β−ヒドロキシ−17α−フエニル−11β−（４
−ジメチルアミノフエニル）エストラ−４，９
−ジエン−３−オン 不活性ガス下にて、例７の工程Ｂで得られた生
成物1.5ｇをメタノール45ml中に混入した。混合
物を０〜＋５℃まで冷却し、2N塩酸３mlを加え
た。全体を０〜５℃にて１時間攪拌し、次いでエ
ーテル90mlと重炭酸ナトリウムの0.25M水溶液90
mlとを加えた。全体を５分間攪拌し、デカント
し、エーテルで抽出し、有機相を塩化ナトリウム
の飽和水溶液で洗浄し、脱水しそして溶媒を蒸発
した。生成物1.30ｇが得られ、これをシリカ上で
のクロマトグラフイーにより精製し、石油エーテ
ル／酢酸エチル混合物（１：１）で溶出を行なつ
た。期待の生成物0.93ｇが得られ、これを塩化メ
チレン／イソプロピルエーテル混合物から結晶化
させた。融点＝226℃。［α］_D＝＋151.5°（ｃ＝0.4
％ クロロホルム）。 例 ８ ３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキ
シ）］−11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−
23−メチル−（17α）−19，21−ジノルコラ−
９，23−ジエン−20−イン−5α，17β−ジオー
ル 不活性ガス下に、カリウムtert−ブチラート4.5
ｇを無水テトラヒドロフラン90mlと混合した。混
合物を−10℃まで冷却し、２−メチル−１−ブテ
ン−３−イン10.61mlを加えた。全体を−10℃で
15分間攪拌し、次いで15分間かけて無水テトラヒ
ドロフラン45ml中の例７で得られた生成物4.5ｇ
の溶液を加えた。全体を−10℃で30分間、次いで
０〜＋５℃にて４時間攪拌した。これを塩化アン
モニウムの飽和水溶液500ml中に注ぎ込み、酢酸
エチルで抽出し、有機相を塩化ナトリウムの飽和
水溶液で洗浄し、脱水しそして蒸発乾固させた。
粗製の期待生成物5.56ｇが得られた。融点＝205
℃。この生成物を、残余の合成に対しそのまま使
用した。 粗生成物をシリカ上でクロマトグラフにかけ、
1000部当り１部のトリエチルアミンを含有する塩
化メチレン／酢酸エチル混合物（９：１）で溶出
を行ない、次いで酢酸エチルから再結晶させた。
融点215℃。 参考例 ８ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17β−
ヒドロキシ−23−メチル−（17α）−19，21−ジ
ノルコラ−４，９，23−トリエン−20−イン−
３−オン 不活性ガス下に、例８で得られた生成物５ｇを
メタノール300ml及び2N塩酸10mlと混合した。混
合物を20℃にて15分間攪拌し、塩化メチレン300
mlを加え、次いで重炭酸ナトリウムの0.25M水溶
液300mlを加えた。攪拌下に10分間置いた後、全
体をデカントし、塩化メチレンで抽出しそして有
機相を水洗し、脱水しそして蒸発乾固させた。粗
製の期待生成物4.5ｇが得られ、これをシリカ上
でクロマトグラフにかけ、石油エーテル／酢酸エ
チル混合物（１：１）で溶出を行なつた。生成物
を酸化ジイソプロピルから再結晶化させて、期待
の生成物2.01ｇを得た。融点＝185℃。［α］_D＝＋
88.5°±1.5°（ｃ＝１％ クロロホルム）。 参考例 ９ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17β−
メトキシ−23−メチル−（17α）−19，21−ジノ
ルコラ−４，９，23−トリエン−20−イン−３
−オン 不活性ガス下に、カリウムtert−ブチラート4.5
ｇを無水テトラヒドロフラン90mlに混入した。懸
濁物を−10℃まで冷却し、次いで２−メチル−１
−ブテン−３−イン10.61mlを滴加した。全体を
−10℃にて15分間攪拌し、次いで15分間かけて無
水テトラヒドロフラン45ml中の例７の工程Ａで得
られた生成物4.5ｇの溶液を加えた。全体を−10
℃で30分間、次いで０〜＋５℃で４時間攪拌し
た。次いで沃化メチル7.5mlを加え、全体を氷浴
中で攪拌下に30分間保つた。次いで、混合物を
0.1N塩酸500ml中に注ぎ入れた。全体を周囲温度
で30分間攪拌し、酢酸エチルで抽出し、有機相を
重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、次いで
縁化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。 これを脱水し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリ
カ上でクロマトグラフにかけ、塩化メチレン／酢
酸エチル混合物（95：５）で溶出を行なつた。期
待の生成物2.7ｇが得られ、これをメタノールか
ら再結晶化させた。融点＝105℃。 例 ９ 21−クロル−３，３−［１，２−エタンジイル
ビス（オキシ）］−11β−（４−ジメチルアミノ
フエニル）−（17α）−19−ノルプレグナ−９−
エン−20−イン−5α，17β−ジオール リチウム誘導体の調製 不活性ガス下に、ヘキサン中のブチルリチウム
の1M溶液77.5mlを無水エチルエーテル310mlと混
合した。混合物を０〜＋５℃まで冷却し、45分間
かけて無水エチルエーテル28ml中のトリクロルエ
チレン７mlの溶液を加えた。全体を１時間攪拌
し、温度を20℃まで戻した。 縮 合 上記で得られた混合物を０〜＋５℃まで冷却
し、これにテトラヒドロフラン70ml中の例７の工
程Ａで得られた生成物７ｇの溶液を30分間かけて
滴加した。全体を０〜＋５℃にて30分間攪拌し、
次いで温度を20℃まで戻し、全体を塩化アンモニ
ウムの飽和水溶液にゆつくり注ぎ込み、デカント
しそして塩化メチレンで抽出した後、有機相を水
洗し、脱水しそして溶媒を蒸発させた。粗生成物
8.5ｇが得られ（融点＝220℃）、酸化ジイソプロ
ピル42.5ml中に入れた。全体を30分間攪拌し、分
離させ、期待の生成物6.38ｇを得た。融点＝230
℃。 生成物はシリカ上でのクロマトグラフイーによ
り精製することができ、1000部当り１部のトリエ
チルアミンを含有するベンゼン／酢酸エチル混合
物（７：３）で溶出を行なう。塩化メチレン中へ
の生成物の溶解及び酸化ジイソプロピルの添加に
より、融点240℃の結晶生成物が得られた。［α］_D
＝−83.5℃±1.5°（ｃ＝１％ クロロホルム）。 参考例 10 21−クロル−17β−ヒドロキシ−11β−（４−ジ
メチルアミノフエニル）（17α）−19−ノルプレ
グナ−４，９−ジエン−20−イン−３−オン 不活性ガス下に、例９で得られた生成物6.38ｇ
と95％エタノール191.4mlとを混合した。2N塩酸
15mlを加え、全体を１時間攪拌し、塩化メチレン
300mlを加え、次いで重炭酸ナトリウムの0.25M
水溶液200mlを加えた。全体をデカントし、塩化
メチレンで抽出した後、有機相を水洗し、脱水し
そして溶媒を蒸発させた。粗生成物６ｇを得、こ
れをシリカ上でクロマトグラフにかけ、ベンゼ
ン／酢酸エチル混合物（７：３）で溶出を行なつ
た。期待の生成物3.95ｇが得られ、これを酢酸エ
チルから結晶化させた。 融点＝240℃。［α］_D＝＋111°±2°（ｃ＝１％ ク
ロロホルム）。 参考例 11 21−クロル−17α−ヒドロキシ−11β−（４−ジ
メチルアミノフエニル）（17β）−19−ノルプレ
グナ−４，９−ジエン−20−イン−３−オンＮ
−オキシド 不活性ガス下に、例９で得られた生成物1.2ｇ
を塩化メチレン24ml中に混入した。混合物を０〜
＋５℃まで冷却し、塩化メチレン10.8ml中のｍ−
クロル過安息香酸（85％）0.54ｇの混合物を加え
た。全体を０〜＋５℃にて１時間攪拌し、チオ硫
酸ナトリウムの0.2N溶液中に注ぎ込み、塩化メ
チレンで抽出した後、有機相を重炭酸ナトリウム
の飽和水溶液で洗浄し、次いで水洗し、脱水しそ
して溶媒を蒸発させた。粗生成物1.3ｇが得られ
た。この生成物をシリカ上でのクロマトグラフイ
ーにより精製し、塩化メチレン／メタノール混合
物（７：３）で溶出を行なつた。期待の生成物
1.15ｇが得られた。［α］_D＝＋47.5°±2.5°（ｃ＝0.
7
％ クロロホルム）。 参考例 12 21−クロル−9α，10α−エポキシ−17β−ヒド
ロキシ−11β−（４−ジメチルアミノフエニル）
（17α）−19−ノルプレグナ−４−エン−20−イ
ン−３−オンＮ−オキシド 例９で得られた生成物1.18ｇを塩化メチレン
23.6ml中に溶解させ、この溶液を０〜＋５℃まで
冷却し、15分間かけて塩化メチレン23.4ml中のｍ
−クロル過安息香酸（85％）1.17ｇの混合物を加
えた。全体を20℃にて２時間攪拌し、ｍ−クロル
過安息香酸0.117ｇを加え、再び全体を１時間攪
拌し、混合物をチオ硫酸ナトリウムの0.2N溶液
に注ぎ込み、塩化メチレンで抽出した後、有機相
を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、次い
で水洗し、脱水しそして蒸発乾固させた。粗生成
物1.14ｇが得られた。融点＝220℃。 生成物をシリカ上でのクロマトグラフイーによ
り精製し、塩化メチレン／メタノール混合物
（８：２）で溶出を行ない、期待の生成物１ｇを
得た。融点＝270℃。［α］_D＝＋39.5゜±2.5゜（ｃ＝
0.5％ クロロホルム）。 参考例 13 21−クロル−9α，10α−エポキシ−17β−ヒド
ロキシ−11β−（４−ジメチルアミノフエニル）
（17α）−19−ノルプレグナ−４−エン−20−イ
ン−３−オン 不活性ガス下に、参考例12で得られた生成物
0.63ｇを酢酸6.3mlと混合した。トリフエニルホ
スフイン0.34ｇを加え、全体を周囲温度で45分間
攪拌し、水中に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し
た後、有機相を水洗し、脱水しそして溶媒を蒸発
させた。生成物0.9ｇが得られ、これをシリカ上
でクロマトグラフにかけ、石油エーテル／酢酸エ
チル混合物（１：１）で溶出を行なつた。かく得
られた生成物を塩化メチレン／イソプロピルエー
テル混合物から再結晶化させ、期待の生成物
0.346ｇを得た。融点＝265℃。［α］_D＝＋45゜±2゜
（ｃ＝0.8％ クロロホルム）。 例 10 21−フエニル−３，３−［１，２−エタンジイ
ルビス（オキシ）］−11β−（４−ジメチルアミ
ノフエニル）−5α，17β−ジヒドロキシ−（17α）
−19−ノル−プレグナ−９−エン−20−イン 不活性ガス下に、カリウムtert−ブチラート
4.17ｇを無水テトラヒドロフラン83ml中に混入し
た。混合物を５分間攪拌し、次いで−10℃まで冷
却し、フエニルアセチレン4.5mlを滴加した。懸
濁物を５分間攪拌し、次いで−10℃にて無水テト
ラヒドロフラン41ml中の例７の工程Ａで得られた
生成物4.17ｇの溶液を加えた。添加終了後、温度
を０℃となし、次いで１時間の後混合物を塩化ア
ンモニウムの飽和溶液中に注ぎ入れた。全体をエ
ーテルで抽出し、有機相を塩化ナトリウムの飽和
水溶液により洗浄し、脱水しそして濃縮乾固し
た。4.7ｇの生成物を得、これをシリカ上でクロ
マトグラフにかけ、塩化メチレン／アセトン混合
物（95：５）により溶出を行なつた。期待の生成
物3.71ｇが得られた。融点＝168℃。［α］_D＝−
119.5゜±2゜（ｃ＝１％ クロロホルム）。 参考例 14 17β−ヒドロキシ−11β−（４−ジメチルアミノ
フエニル）−21−フエニル−（17α）−19−ノル
プレグナ−４，９−ジエン−20−イン−３−オ
ン 例10に記載したように得られた生成物3.49ｇを
メタノール68ml中に溶解させ、次いで2N塩酸6.3
mlを加えた。攪拌下に30分後、全体をエチルエー
テル180mlと重炭酸ナトリウムの0.25M溶液90ml
との混合物中に注ぎ込んだ。全体を５分間攪拌
し、デカントしそしてエーテルで抽出した後、有
機相を重炭酸ナトリウムの0.25M溶液により、次
いで塩化ナトリウムの飽和溶液により洗浄した。
これを脱水し、溶媒を蒸発させて4.35ｇの生成物
を得、これをシリカ上でのクロマトグラフイーに
より精製し、塩化メチレン／アセトン混合物
（95：５）により溶出を行なつて、イソプロピル
エーテルからの結晶化後、期待の生成物2.13ｇを
得た。［α］_D＝＋22.5゜±1゜（ｃ＝１％ クロロホル
ム）。 例 11 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−３，３
−［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−
17α−プロパ−１，２−ジエニル−エストラ−
９−エン−5α，17β−ジオール及び11β−（４−
ジメチルアミノフエニル）−３，３−［１，２−
エタンジイルビス（オキシ）］−17α−（２−プ
ロピニル）−エストラ−９−エン−5α，17β−
ジオール リチウム誘導体の調製 ０〜＋５℃の無水テトラヒドロフラン50ml中に
アレエンをバブリングさせて2.1ｇを吸収させた。
全体を−70℃まで冷却し、15分間かけてヘキサン
中のブチルリチウムの1.3M溶液23.9mlを加えた。
得られた混合物を−70℃にて15分間攪拌した。 縮 合 上記で得られたリチウム誘導体の溶液に、−70
℃にて25分間かけて無水テトラヒドロフラン35ml
中の例７の工程Ａで得られた生成物3.5ｇの溶液
を加えた。全体を−70℃にて１時間攪拌し、塩化
アンモニウムの冷却飽和水溶液中にゆつくり注ぎ
込んだ。全体をエーテルで抽出し、有機相を塩化
ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、脱水し、そして
溶媒を蒸発させた。生成物3.4ｇが得られ、これ
をシリカ上でクロマトグラフにかけ、1000部当り
１部のトリエチルアミンを含有する石油エーテ
ル／酢酸エチル混合物（１：１）で溶出を行なつ
た。かくして、次のものが単離された： (a) 173ｇの17α−（プロパ−１，２−ジエニル）
異性体 融点＝178℃。［α］_D＝−32゜±2゜（ｃ＝0.7％
クロロホルム）。 (b) 1.5ｇの17α−（２−プロピニル）異性体 融点＝150℃。［α］_D＝−15℃±2゜（ｃ＝0.9％
クロロホルム）。 参考例 15 17β−ヒドロキシ−11β−（４−ジメチルアミノ
フエニル）−17α−（プロパ−１，２−ジエニ
ル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン 不活性ガス下に、例11で得られた17α−（プロ
パ−１，２−ジエニル）異性体1.73ｇと95％エタ
ノール51.8mlと2N塩酸3.5mlとを混合した。混合
物を20℃にて１時間攪拌し、塩化メチレン50mlを
加え、次いで重炭酸ナトリウムの0.25M溶液50ml
を加え、全体をデカントし、塩化メチレンで抽出
した後、水洗し、脱水しそして溶媒を蒸発させ
た。生成物1.51ｇが得られ、これを塩化メチレン
10ml中に加熱しながら溶解させた。これに、イソ
プロピルエーテル15mlを加え、全体を濃縮して放
置した。かくして期待の生成物1.23ｇが単離さ
れ、これを再び塩化メチレン／イソプロピルエー
テル混合物から結晶化させた。最後に、期待の生
成物1.11ｇが得られた。融点＝228℃。［α］_D＝＋
139.5゜±3゜（ｃ＝0.8％ クロロホルム）。 参考例 16 17β−ヒドロキシ−11β−（４−ジメチルアミノ
フエニル）−17α−（２−プロピニル）エストラ
−４，９−ジエン−３−オン 例11で得られた17α−（２−プロピニル）異性
体0.94ｇと95％エタノール28.2mlと2N塩酸２mlと
を混合した。混合物を20℃にて１時間攪拌し、塩
化メチレン50mlと重炭酸ナトリウムの0.25M溶液
50mlとを加え、全体を５分間攪拌し、デカントし
そして塩化メチレンで抽出した。有機相を水洗
し、脱水しそして溶媒を蒸発させた。得られた生
成物をシリカ上でクロマトグラフにかけ、石油エ
ーテル／酢酸エチル混合物（１：１）を用いて溶
出を行なつた。期待の非晶質生成物0.42ｇがかく
して得られた。［α］_D＝＋143゜±3゜（ｃ＝0.8％クロ
ロホルム）。 例 12 工程Ａ：17β−シアノ−11β−（４−ジメチルアミ
ノフエニル）−３，３−［１，２−エタンジイル
ビス（オキシ）］−17α−（トリメチルシリルオ
キシ）エストラ−９−エン−5α−オール 周囲温度にて不活性ガス下に、無水テトラヒ
ドロフラン中の臭化（４−ジメチルアミノフエ
ニル）マグネシウムの18ミリモルの溶液を無水
テトラヒドロフラン10ml中の臭化銅／ジメチル
スルフイド錯体2.05ｇの懸濁物に加え、次いで
全体を20分間攪拌し、無水トリエチルアミン20
mlを加えた。次いで、無水テトラヒドロフラン
中の溶液として17β−シアノ−17α−（トリメチ
ルシリルオキシ）−３，３−［１，２−エタンジ
イルビス（オキシ）］−5α，10α−エポキシエス
トラ−９（11）−エン0.95ｇを加え、全体を周囲
温度で15時間攪拌し、塩化アンモニウムの飽和
溶液50ml中に注ぎ込み、デカントし、エーテル
で抽出した後、有機相を水洗し、脱水しそして
溶媒を蒸発させた。残渣をシリカ上でのクロマ
トグラフイーにより精製し、ベンゼン／酢酸エ
チル混合物（８：２）により溶出を行なつた。
期待の生成物1.1ｇが得られ、これをイソプロ
ピルエーテルから再結晶化させた。融点＝247
℃。［α］_D＝−12.5゜（ｃ＝１％ クロロホルム）。 工程Ｂ：17α−エチニル−３，３−［エタンジイ
ルビス（オキシ）］−11β−（４−ジメチルアミ
ノフエニル）エストラ−９−エン−5α，17β−
ジオール エチレンジアミン８ml中の工程Ａで得られた
生成物0.8ｇに、リチウムアセチリド／エチレ
ンジアミン錯体１ｇを加え、次いで全体を攪拌
下かつ不活性ガス下に〜50℃にて1.5時間保つ
た。これを20℃まで冷却し、次いで塩化アンモ
ニウムの溶液に注ぎ入れた。全体をエーテルで
抽出し、かつ塩化メチレンで抽出した。有機相
を脱水し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカ上
でクロマトグラフにかけ、ベンゼン／酢酸エチ
ル混合物（７：３）で溶出を行ない、得られた
生成物をイソプロピルエーテルから再結晶化さ
せ、期待の生成物0.43ｇを得た。融点＝199℃。
［α］_D＝−43゜±1.5゜（ｃ＝１％ クロロホルム）。 参考例 17 17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−11β−（４
−ジメチルアミノフエニル）エストラ−４，９
−ジエン−３−オン 例12で得られた生成物0.25ｇのメタノール６ml
中の溶液に、2N塩酸１mlを加えた。全体を20℃
で40分間攪拌し、2.5mlの1N水酸化ナトリウムを
含有する水中に注ぎ込み、エーテルで抽出し、有
機相を脱水しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシ
リカ上でクロマトグラフにかけ、ベンゼン／酢酸
エチル混合物（７：３）で溶出を行ない、期待の
生成物0.25ｇを得た。 分析値：C₂₈H₃₃NO₂（415.54） 計算値：Ｃ％80.92；Ｈ％8.00；Ｎ％3.37 実測値：Ｃ％80.7；Ｈ％8.1；Ｎ％3.1 例 13 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−３，３
−［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−
5α，17β−ジヒドロキシ−17α−エチニル−エ
ストラ−９−エン 不活性ガス下に、例７の工程Ａで得られた生成
物６ｇをテトラヒドロフラン180ml中に溶解させ、
次いでリチウムアセチリド／エチレンジアミン錯
体12.25ｇを加えた。温度を55℃にし、全体を４
時間攪拌し、冷却し、次いで塩化アンモニウムの
冷却飽和溶液600ml中に注ぎ入れた。全体をエー
テルで抽出し、有機相を塩化ナトリウムの飽和溶
液で洗浄し、脱水しそして溶媒を蒸発させた。得
られた残渣をシリカ上でのクロマトグラフにより
精製し、1000部当り１部のトリエチルアミンを含
有するベンゼン／酢酸エチル混合物（７：３）に
て溶出を行なつて4.5ｇの期待の生成物を得、こ
れを塩化メチレン／酸化ジイソプロピル混合物か
ら再結晶化させた。融点＝202℃。［α］_D＝−47.5゜
±1.5゜（ｃ＝１％ クロロホルム）。 参考例 18 17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−11β−（４
−ジメチルアミノフエニル）エストラ−４，９
−ジエン−３−オン 例13で得られた生成物２ｇを95％エタノール50
mlと混合した。この懸濁物に2N塩酸５mlを加え
た。全体を20℃にて攪拌下に１時間保ち、エチル
エーテル100mlを加え、次いで重炭酸ナトリウム
の0.25M溶液100mlを加えた。全体をデカントし、
エーテルで抽出した後、有機相を塩化ナトリウム
の飽和水溶液で洗浄し、脱水しそして蒸発乾固さ
せた。得られた残渣をシリカ上でクロマトグラフ
にかけ、石油エーテル／酢酸エチル混合物（６：
４）で溶出を行なつて期待の生成物1.52ｇを単離
し、これを酸化ジイソプロピルから再結晶化させ
た。融点＝172℃。［α］_D＝−182゜±2.5゜（ｃ＝１％
クロロホルム）。 例 14 11β−（３−ジメチルアミノフエニル）−３，３
−［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−
17α−（１−プロピニル）−エストラ−９−エン
−5α，17β−ジオール マグネシウム誘導体の調製 不活性ガス下に、マグネシウム1.46ｇと無水テ
トラヒドロフラン５mlとを混合した。45分間かけ
て、温度を約50℃に保ちながら、無水テトラヒド
ロフラン45ml中のｍ−ブロムジメチルアニリン10
ｇを導入した。（反応はジブロムメタンの添加に
より開始させた）。全体を撹拌下に１時間保ち、
期待のマグネシウム誘導体の0.95M溶液を得た。 縮 合 不活性ガス下に、3.7ｇの３，３−［１，２−エ
チレンジオキシビス（オキシ）］−17α−（１−プ
ロピニル）エストラ−９（11）−エン−5α，10α−
エポキシ−17α−オールと74mlの無水テトラヒド
ロフランと99mgの塩化銅とを混合した。混合物を
０〜＋５℃まで冷却し、次いで30分間かけて、上
記で得られたマグネシウムの誘導体の溶液42.2ml
を加えた。全体を０〜＋５℃にて30分間攪拌し、
塩化アンモニウムの飽和水溶液中に注ぎ込み、エ
ーテルで抽出した後、有機相を塩化ナトリウムの
飽和水溶液で洗浄し、脱水しそして溶媒を蒸発さ
せた。残渣をシリカ上でクロマトグラフにかけ、
1000部当り１部のトリエチルアミンを含有する塩
化メチレン／アセトン混合物（９：１）で溶出を
行ない、期待の生成物3.5ｇを得た。融点＝262
℃。［α］_D＝−64゜±1.5゜（ｃ＝１％ クロロホル
ム）。 対応する5β OH異性体0.66ｇが同様にして単離
された。融点＝210℃。［α］_D＝＋32.5゜±1゜（ｃ＝
0.8％ クロロホルム）。 参考例 19 17β−ヒドロキシ−11β−（３−ジメチルアミノ
フエニル）−17α−（１−プロピニル）エストラ
−４，９−ジエン−３−オン 不活性ガス下に、例14で得られた生成物3.3ｇ
をメタノール100mlと混合し、０〜＋５℃まで冷
却し、そして2N塩酸10mlを加えた。全体を０〜
＋５℃にて１時間攪拌し、酸化ジエチル200mlを
加え、次いで重炭酸ナトリウムの0.25M溶液200
mlを加えた。全体を５分間攪拌し、デカントし、
酸化ジエチルで抽出し、有機相を塩化ナトリウム
の飽和溶液で洗浄し、脱水しそして溶媒を蒸発さ
せた。生成物３ｇが得られ、これをシリカ上でク
ロマトグラフにかけ、ベンゼン／酢酸エチル混合
物（７：３）にて溶出を行なつた。非晶質の期待
生成物1.43ｇが単離された。［α］_D＝＋43゜±2.5゜
（ｃ＝１％ クロロホルム）。 参考例 20 17β−ヒドロキシ−11β−（４−ジメチルアミノ
フエニル）−17α−（１−プロピニル）エストラ
−４，９−ジエン−３−オンＮ−オキシド 参考例４で得られた生成物1.5ｇを塩化メチレ
ン30mlと混合した。混合物を０〜＋５℃まで冷却
し、10分間かけて塩化メチレン14.2ml中のｍ−ク
ロル過安息香酸（85％）0.71ｇの溶液を加えた。
全体を０〜＋５℃にて１時間攪拌し、チオ硫酸ナ
トリウムの0.2N溶液100ml中に注ぎ込み、デカン
トし、塩化メチレンで抽出した後、有機相を重炭
酸ナトリウムの0.5M溶液で洗浄し、脱水しそし
て溶媒を蒸発させた。残渣を塩化メチレン20ml中
に溶解させ、酸化ジイソプロピル20mlを加えた。
結晶化を開始させ、全体を静置し、生成した結晶
を分離して乾燥させた。期待の生成物1.4ｇが得
られた。融点＝210℃。［α］_D＝＋73.5。±2゜（ｃ＝
１％ クロロホルム）。 参考例 21 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17β−
ヒドロキシエストラ−４，９−ジエン−３−オ
ン 例７の工程Ａで得られた生成物１ｇを、水10％
を含有するテトラヒドロフラン20ml中に混入し
た。溶解後、硼水素化ナトリウム106mgを加え、
全体を１時間撹拌し、水200ml中に注ぎ込み、塩
化メチレンで抽出した後、有機相を塩化ナトリウ
ムの飽和溶液で洗浄し、脱水し、そして溶媒を蒸
発させた。5α−17β−ジヒドロキシ生成物1.3ｇが
得られた。 上記で得られた生成物0.63ｇをメタノール12ml
と2N塩酸2.4mlとの混合物中に導入した。全体を
周囲温度で1.5時間攪拌し、重炭酸ナトリウムの
溶液中に注ぎ込み、エーテルで抽出した後、有機
相を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、脱水
し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカ上で
クロマトグラフにかけ、石油エーテル／酢酸エチ
ル混合物（６：４）で溶出を行なつた。残渣を石
油エーテル中でトリチル化し、分離して期待の生
成物0.38ｇを得た。融点＝130℃。［α］_D＝＋277゜
±5゜（ｃ＝0.5％ クロロホルム）。 例 15 ３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキ
シ）］−11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−
17α−（２−プロペニル）エストラ−９−エン
−5α，17β−ジオール エーテル中の臭化アリルマグネシウムの0.7M
溶液55.5ml中に、不活性ガス下かつ20℃にて15分
間かけて、テトラヒドロフラン35ml中の例７の工
程Ａで得られた生成物3.5ｇの溶液を導入した。
全体を20℃にて１時間攪拌し、塩化アンモニウム
の飽和水溶液中に注ぎ込み、エーテルで抽出した
後、有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄
し、脱水しそして溶媒を蒸発させた。得られた残
渣を塩化メチレン10ml中に溶解させた。これに酸
化ジイソプロピル15mlを加え、全体を濃縮し、次
いで静置した。生成した結晶を分離し、酸化ジイ
ソプロピルで洗浄し、乾燥して期待の生成物2.76
ｇを得た。融点＝198℃。 分 析：C₃₁H₄₃NO₄（493.69） 計算値：Ｃ％74.42 Ｈ％8.78 Ｎ％2.83 実測値：Ｃ％74.0 Ｈ％8.7 Ｎ％2.9 参考例 22 17β−ヒドロキシ−11β−（４−ジメチルアミノ
フエニル）−17α−（２−プロペニル）エストラ
−４，９−ジエン−３−オン 例15で得られた生成物2.2ｇをエタノール66ml
中に懸濁させ、次いで2N塩酸4.5mlを加えた。全
体を20℃にて30分間攪拌し、酸化ジエチル132ml
を加え、次いで重炭酸ナトリウムの0.25水Ｍ溶液
132mlを加えた。全体をデカントし、酸化ジエチ
ルで抽出し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄
し、脱水しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリ
カ上でクロマトグラフにかけ、ベンゼン／酢酸エ
チル混合物（７：３）で溶出を行ない、得られた
生成物を酸化イソプロピル15mlと塩化メチレン
7.5mlとの混合物に溶解させ、全体を濃縮し次い
で静置した。これを分離し、得られた結晶を酸化
ジイソプロピルで洗浄して期待の生成物1.365ｇ
を得た。融点＝182℃。［α］_D＝＋206.5゜±3゜（ｃ＝
１％ クロロホルム）。 例 16 ３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキ
シ）］−11β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメ
チル）フエニル］−17α−（１−プロピニル）−
エストラ−９−エン−5α，17β−ジオール マグネシウム誘導体の調製 不活性ガス下に、マグネシウム5.5ｇと無水テ
トラヒドロフラン10mlとを混合した。1.5時間か
けて、温度を45〜50℃に保ちながら、無水テトラ
ヒドロフラン190ml中の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノメチル）ブロムベンゼン42.8ｇを導入した。
反応をジブロムエタンの添加により開始させた。
導入終了後、全体を攪拌下に１時間保つた。かく
して、マグネシウム誘導体の期待の0.85M溶液を
得た。 エポキシドへの添加 不活性ガス下に、10ｇの３，３−［１，２−エ
タンジイル−ビス（オキシ）］−17α−（１−プロ
ピニル）エストラ−９（11）−エン−5α，10α−エ
ポキシ−17β−オールと200mlの無水テトラヒド
ロフランと0.27ｇの塩化銅とを混合した。混合物
を０〜＋５℃まで冷却し、１時間かけて上記で調
製されたマグネシウム誘導体の溶液127mlを導入
した。次いで、全体を15分間攪拌し、塩化アンモ
ニウムの飽和水溶液に注ぎ込み、エーテルで抽出
した後、有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で
洗浄し、脱水しそして溶媒を蒸発させた。残渣を
シリカ上でクロマトグラフにかけ、1000部当り１
部のトリエチルアミンを含有する塩化メチレン／
メタノール混合物（９：１）を用いて溶出を行な
つた。生成物10.1ｇが得られ、塩化メチレン中に
溶解させて結晶化させ、メタノール数ml及び次い
で酸化ジイソプロピルを添加した。濃縮しかつ６
時間静置した後、得られた生成物を分離し、期待
の生成物7.37ｇを得た。融点＝186℃。［α］_D＝−
63゜±2.5゜（ｃ＝0.5％ クロロホルム）。 参考例 23 17β−ヒドロキシ−11β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノメチル）フエニル］−17α−（１−プ
ロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オ
ン 不活性ガス下に、例16で得られた生成物7.37ｇ
をメタノール147.4mlと2N塩酸15mlとの中に混入
した。混合物を20℃にて１時間攪拌し、酸化ジエ
チル300mlと重炭酸ナトリウムの0.25M水溶液300
mlとを加え、全体をデカントし、酸化ジエチルで
抽出した後、有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶
液で洗浄し、脱水しそして溶媒を蒸発させた。得
られた生成物を酸化ジイソプロピルと塩化メチレ
ンとの混合物中に溶解させ、次いで溶液を濃縮し
かつ静置することにより再結晶化させた。これを
分離し、得られた結晶を乾燥した。かくして求め
る生成物3.74ｇが得られた。融点＝190℃。［α］_D
＝＋84.5゜±2゜（ｃ＝0.8％ クロロホルム）。 例 17 ３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキ
シ）］−11β−（４−ピロリジニルフエニル）−
17α−（１−プロピニル）−エストラ−９−エン
−5α，17β−ジオール マグネシウム誘導体の調製 不活性ガス下に、マグネシウム４ｇと無水テト
ラヒドロフラン10mlとを混合した。１時間かけ
て、温度を45〜50℃に維持しながら、無水テトラ
ヒドロフラン140ml中の４−ピロリジニルブロム
ベンゼン34ｇを導入した。反応をジブロムエタン
の添加により開始させた。かくして、期待のマグ
ネシウム誘導体の1M溶液を得た。 エポキシドへの縮合 不活性ガス下に、８ｇの３，３−［１，２−エ
タンジイル−ビス（オキシ）］−5α，10α−エポキ
シ−17α−（１−プロピニル）−エストラ−９（11）
−エン−17β−オールと160mlの無水テトラヒド
ロフランと216mgの塩化銅とを混合した。混合物
を０〜＋５℃まで冷却し、1.5時間かけて上記で
調製されたマグネシウム誘導体の溶液86.4mlを導
入した。全体を１時間攪拌し、塩化アンモニウム
の飽和水溶液中に注ぎ込み、酸化ジエチルで抽出
した後、有機相を塩化アンモニウムの飽和水溶
液、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄
し、脱水しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリ
カ上でのクロマトグラフイーにより精製し、1000
部当り１部のトリエチルアミンを含有する塩化メ
チレン／アセトン混合物（95：５）で溶出を行な
つた。かくして期待の生成物8.3ｇが得られ、こ
れを塩化メチレン／イソプロピルエーテル混合物
から再結晶化させた。融点＝185℃。［α］_D＝−
67゜±1.5゜（ｃ＝１％ クロロホルム）。 参考例 24 17β−ヒドロキシ−11β−（４−ピロリジニルフ
エニル）−17α−（１−プロピニル）エストラ−
４，９−ジエン−３−オン 例17で得られた生成物6.4ｇをメタノール128ml
中に溶解させ、次いで2N塩酸13mlを加えた。全
体を20℃で１時間攪拌し、次いで酸化ジエチル
256mlと重炭酸ナトリウムの0.25M水溶液256mlと
を加えた。全体をデカントし、酸化ジエチルで抽
出した後、有機相を重炭酸ナトリウムの0.25M水
溶液、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄
し、脱水しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリ
カ上でクロマトグラフにかけ、石油エーテル／酢
酸エチル混合物（１：１）で溶出を行なつて、期
待の生成物5.25ｇを得、これを塩化メチレン／酸
化ジイソプロピル混合物から再結晶化させた。融
点＝190℃。［α］_D＝＋120°±2.5゜（ｃ＝1.2％ ク
ロ
ロホルム）。 例 18 ３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキ
シ）］−11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−
17α−エテニルエストラ−９−エン−5α，17β
−ジオール 例12の工程Ｂで得られた生成物３ｇを無水ピリ
ジン60mlと混合し、炭酸カルシウム上の５％パラ
ジウム0.6ｇを加えた。水素の流れを混合物中に
周囲温度で１時間通した。触媒を分離し、瀘液を
蒸発乾固させ、残渣をトルエン中に溶解させ、そ
して再び蒸発乾固させた。かくして期待の生成物
2.94ｇが得られ、これを残余の合成に対しそのま
ま使用した。融点181℃。生成物を塩化メチレ
ン／酸化ジイソプロピル混合物から再結晶化させ
ることができる。融点＝182℃。［α］_D＝−6.5゜±
2゜（ｃ＝0.7％ クロロホルム）。 参考例 25 17β−ヒドロキシ−11β−（４−ジメチルアミノ
フエニル）−17α−エテニルエストラ−４，９
−ジエン−３−オン 不活性ガス下に、例18で得られた生成物2.94ｇ
をメタノール60mlと混合し、次いで2N塩酸6.2ml
を加えた。溶液を20℃にて１時間攪拌し、エーテ
ル120mlと重炭酸ナトリウムの0.25M水溶液120ml
とを加え、全体を攪拌下に10分間保ち、デカント
しそしてエーテルで抽出した。有機相を重炭酸ナ
トリウムの0.25M水溶液で洗浄し、次いで塩化ナ
トリウムの飽和水溶液で洗浄した。これを脱水し
そして溶媒を蒸発させた。生成物2.65ｇが得ら
れ、これをシリカ上でクロマトグラフにかけ、ベ
ンゼン／酢酸エチル混合物（７：３）により溶出
を行ない、次いで酸化ジイソプロピル／塩化メチ
レン混合物から結晶化させた。最終的に、期待の
生成物1.51ｇが得られた。融点＝150℃。［α］_D＝
＋243゜±3゜（ｃ＝0.8％ クロロホルム）。 例 19 ３，３−［１，３−エタンジイルビス（オキ
シ）］−11β−（４−ジエチルアミノフエニル）−
17α−（１−プロピニル）−エストラ−９−エン
−5α，17β−ジオール マグネシウム誘導体の生成 不活性ガス下に、マグネシウム3.9ｇをテトラ
ヒドロフラン10ml中に混入した。テトラヒドロフ
ラン110ml中の４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ブ
ロムベンゼン34.2ｇを滴加し、その間温度を約35
℃に保つた。期待のマグネシウム誘導体1M溶液
が得られた。 縮 合 7.4ｇの３，３−［１，２−エタンジイルビス
（オキシ）］−5α，10α−エポキシ−17α−（１−プ
ロピニル）エストラ−９（11）−エン−17β−オー
ルを無水テトラヒドロフラン150ml中に溶解させ、
塩化銅0.25ｇを加えた。全体を０〜＋５℃にて不
活性ガス下で攪拌し、上記で調製されたマグネシ
ウム誘導体の溶液80mlをゆつくり加えた。全体を
20℃にて攪拌下に17時間保ち、塩化アンモニウム
の水溶液中に注ぎ込み、エーテルで抽出した後、
有機相を重炭酸ナトリウムの水溶液で洗浄し、脱
水しそして溶媒を蒸発させた。残渣を石油エーテ
ルでペースト状となし、次いでエーテル中で活性
炭により処理し、イソプロピルエーテルから再結
晶させた。期待の生成物４ｇがかくして得られ
た。［α］_D＝−61゜±2.5゜（ｃ＝0.7％ クロロホル
ム）。 例19の出発時に使用した４−（Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアミノ）ブロムベンゼンは次のように調製し
た。 酢酸400ml中のＮ，Ｎ−ジエチルアニリン86ｇ
の溶液に、93ｇの臭素を滴加した。添加終了後、
全体を水／氷混合物中に注ぎ込み、塩化メチレン
で抽出した後、有機相を重炭酸ナトリウムの水溶
液で洗浄し、脱水しそして溶媒を蒸発させた。期
待の生成物125ｇが得られた。沸点0.6＝97℃。 参考例 26 17β−ヒドロキシ−11β−（４−ジエチルアミノ
フエニル）−17α−（１−プロピニル）エストラ
−４，９−ジエン−３−オン メタノール45ml中の例19で得られた生成物3.12
ｇの溶液に2N塩酸８mlを加え、全体を20℃にて
不活性ガス下に45分間攪拌した。これを水中に注
ぎ込み、2N水酸化ナトリウムの添加により中和
し、塩化メチレンで抽出した後、脱水し、そして
溶媒を蒸発させた。残渣をシリカ上でクロマトグ
ラフにかけ、ベンゼン／酢酸エチル混合物（１：
１）により溶出を行なつて、期待の生成物1.34ｇ
を得た。［α］_D＝＋144.5°±3°（ｃ＝0.8％ クロロ
ホルム）。 分析：C₃₁H₃₉N₂（457.63） 計算値：Ｃ％81.36 Ｈ％8.59 Ｎ％3.06 実測値：Ｃ％81.7 Ｈ％8.8 Ｎ％2.09 例 20 ３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキ
シ）］−11β−［４−｛メチル−（３−メチルブチ
ル）アミノ｝フエニル］−17α−（１−プロピニ
ル）エストラ−９−エン−5α，17β−ジオール マグネシウム誘導体の調製 不活性ガス下に、マグネシウム4.12ｇとテトラ
ヒドロフラン10mlとを混合した。テトラヒドロフ
ラン中の溶液としてＮ−メチル−Ｎ−（３−メチ
ルブチル）−４−ブロムベンゼンアミン数mlを導
入し、反応を１，２−ジブロムエタンの0.2mlを
加えて開始させた。 次いで、40分間かけて、無水テトラヒドロフラ
ン中のＮ−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）−４
−ブロムベンゼンアミノ溶液の残部（90ml中32.6
ｇ）を加えた。次いで、全体を周囲温度に戻し、
次いで攪拌下に１時間保つた。かくして期待のマ
グネシウム誘導体の0.9M溶液が得られた。 縮 合 ８ｇの３，３−［１，２−エタンジイルビス
（オキシ）］−5α，10α−エポキシ−17α−（１−プ
ロピニル）エストラ−９（11）−エン−17β−オー
ルを無水テトラヒドロフラン90ml及び塩化銅3.77
ｇと混合した。混合物を、不活性ガス下に＋５℃
で20分間攪拌し、次いで、上記で調製したマグネ
シウム誘導体の溶液100mlを加えた。次いで、混
合物を塩化アンモニウムの水溶液中に注ぎ込み、
トリエチルアミンと混合したエーテルで抽出し、
次いでトリエチルアミンと混合した塩化メチレン
で抽出した。混合した有機相を塩化ナトリウムの
飽和水溶液で洗浄し、脱水し、そして蒸発乾固し
た。期待の生成物31.2ｇを得、これを次工程にそ
のまま使用した。生成物は、シリカ上でのクロマ
トグラフイーにより精製し、塩化メチレン／アセ
トン／トリエチルアミン混合物（96.5：4.5：0.5
により溶出を行なつた。［α］_D＝−59.5°±2.5°（ｃ
＝0.7％ クロロホルム）。 例20の出発時に使用したアミンは次のようにし
て調製した。 工程ａ： Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アニリ
ン Ｎ−メチルアニリン86ｇと無水ベンゼン500
mlと無水トリエチルアミン81ｇとを混合した。
臭化イソアミル121ｇを加え、全体を100時間還
流させた。混合物を濾過し、瀘液を水洗し、脱
水しそして溶媒を蒸発させた。残渣を蒸留し、
90ｇの期待の生成物を得た。沸点18＝132℃。 工程ｂ： Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）−４−ブ
ロムアニリン 工程ａで得られた生成物64ｇを酢酸300mlと
混合し、約15℃にて１時間かけて酢酸60ml中の
臭素の溶液58ｇを滴下した。温度を80℃にし、
全体を８時間攪拌し、次いで氷水中に注ぎ込
み、塩化メチレンで抽出した後、有機相を重炭
酸ナトリウムの溶液で洗浄し、次いで水洗し、
脱水しそして溶媒を蒸発させた。残留物を蒸留
し、期待の生成物70ｇを得た。沸点0.5＝119
℃。 参考例 27 17β−ヒドロキシ−11β−［４−｛メチル−（３−
メチルブチル）アミノ｝フエニル］−17α−（１
−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３
−オン 例20で得られた生成物26ｇをメタノール200ml
中で溶解させ、次いで2N塩酸52mlを加えた。攪
拌下に１時間の後、混合物を重炭酸ナトリウムの
水溶液中に注ぎ込み、エーテルで抽出し、次いで
塩化メチレンで抽出し、合した有機相を塩化ナト
リウムの飽和水溶液で洗浄し、脱水しそして溶媒
を蒸発させた。生成物をシリカ上でのクロマトグ
ラフイーにより精製し、トルエン／酢酸エチル混
合物（92：８）を用いて溶出を行ない、期待の生
成物3.23ｇを得た。 ［α］_D＝＋125°±3.5°（ｃ＝0.6％ クロロホル
ム）。 分 析：C₃₃H₄₃N₂（485.71） 計算値：Ｃ％81.6 Ｈ％8.92 Ｎ％2.88 実測値：Ｃ％81.4 Ｈ％9.8 Ｎ％2.7 例 21 ３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキ
シ）］−11β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエ
チルチオ）フエニル］−17α−（１−プロピニ
ル）エストラ−９−エン−5α，17β−ジオール マグネシウム誘導体の調製 不活性ガス下に、マグネシウム２ｇと無水テト
ラヒドロフラン15mlとを混合した。次いで、45分
間かけて温度を56℃まで高めながら、無水テトラ
ヒドロフラン40ml中の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノエチルチオ）−１−ブロムベンゼン20ｇの溶
液を加えた。反応を１，２−ジブロムエタンの添
加により開始させた。次いで、全体を20℃まで戻
し、不活性ガス下で攪拌下に45分間保つた。期待
マグネシウム誘導体の1.05M溶液がかくして得ら
れた。 縮 合 不活性ガス下に、上記で得られたマグネシウム
誘導体の溶液38mlを−20℃まで冷却した。これに
塩化銅1.730ｇを加え、全体を攪拌下に20分間保
ち、次いで無水テトラヒドロフラン50ml中の３，
３−［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−
5α，10α−エポキシ−17α−（１−プロピニル）エ
ストラ−９（11）−エン−17β−オール５ｇを加え
た。全体を不活性ガス下に20℃にて２時間45分保
つた。混合物を、塩化アンモニウム60ｇを含有す
る氷水600ml中に注ぎ込んだ。全体を攪拌下に45
分間保ち、デカントし、水相をトリエチルアミン
と混合された酸化ジエチルにより抽出し、合した
有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、
脱水しそして溶媒を蒸発させた。残渣をアルミナ
上でクロマトグラフにかけ、塩化メチレン／アセ
トン混合物（95：５）により溶出を行ない、期待
の生成物10.3ｇを得た。 I.R.スペクトル 3600cm^-1（OH）、2240cm^-1（Ｃ≡Ｃ）、1705及び
1670cm^-1（CO及び共役CO）、1615及び1490cm^-1
（芳香族帯）。 例21の出発の際に使用したアミンは次のように
して調製した。 ペレツト状の水酸化ナトリウム20ｇをエタノー
ル500ml中に溶解させた。さらにクロルエチルジ
メチルアミン23.5ｇをエタノール75ml中に溶解さ
せ、次いで上記で調製した水酸化ナトリウム溶液
160mlを加えた。さらに、ｐ−ブロムチオフエノ
ール30ｇをエタノール100ml中に溶解させ、次い
で上記で調製した水酸化ナトリウム溶液160mlを
加えた。次いで、20℃にて２分間かけて、上記で
調製したアミン溶液を加えた。全体を３時間還流
させ、溶媒を蒸発させ、水を加え、全体を塩化メ
チレンで抽出した後、有機相を水酸化ナトリウム
の0.1N水溶液で洗浄し、次いで水洗して脱水し、
そして溶媒を蒸発させた。残渣を蒸留し、期待の
生成物35.5ｇを得た。沸点0.1＝110℃。 参考例 28 17β−ヒドロキシ−11β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノエチルチオ）フエニル］−17α−（１
−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３
−オン 不活性ガス下に、例21で得られた生成物10.3ｇ
をメタノール72mlと混合し、次いで2N塩酸20.6
mlを加えた。全体を20℃にて攪拌下に１時間15分
保ち、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を加えて中
和し、酸化ジエチル200mlを加え、全体をデカン
トし、酸化ジエチルで抽出した後、有機相を合し
て塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、脱水し
そして濃縮乾固させた。残渣をシリカ上でクロマ
トグラフにかけ、塩化メチレン／メタノール混合
物（９：１）にて溶出を行ない、期待の生成物３
ｇを得、これを酸化ジイソプロピル中でペースト
にして結晶化させた。融点＝145℃。［α］_D＝＋
125°±2°（ｃ＝１％ クロロホルム）。 例 22 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−３，３
−［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−21
−（トリメチルシリル）−（17α）−19−ノルプレ
グナ９−エン−20−イン−5α，17β−ジオール 不活性ガス下に、テトラヒドロフラン中の臭化
エチルマグネシウムの1.6M溶液13mlを無水テト
ラヒドロフラン13mlと混合した。この混合物を０
〜＋５℃にて５分間攪拌し、次いでトリメチルシ
リルアセチレン3.4mlを滴加した。温度を再び20
℃まで上昇させて攪拌を20分間続け、次いで無水
テトラヒドロフラン10ml中の例７の工程Ａで得ら
れた生成物1.12ｇの溶液を滴加した。全体を周囲
温度にて攪拌下に16時間保ち、塩化アンモニウム
の水溶液中に注ぎ込み、周囲温度にて10分間攪拌
し、塩化メチレンで抽出した後、有機相を塩化ナ
トリウムの飽和水溶液で洗浄し、脱水し、そして
溶媒を蒸発させた。残渣をシリカ上でクロマトグ
ラフにかけ、石油エーテル／酢酸エチル混合物
（６：４）で溶出を行なつて、期待の生成物680mg
を得た。 ［α］_D＝−76.5°±3°（ｃ＝0.5％ クロロホル
ム）。 参考例 29 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17β−
ヒドロキシ−21−（トリメチルシリル）−（17α）
−19−ノルプレグナ−４，９−ジエン−20−イ
ン−３−オン 例22で得られた生成物562mgをメタノール15ml
及び2N塩酸１mlと混合した。混合物を周囲温度
にて攪拌下に40分間保ち、重炭酸ナトリウムの水
溶液中に注ぎ込み、エーテルで抽出した後、有機
相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、脱水
しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカ上でク
ロマトグラフにかけ、石油エーテル／酢酸エチル
混合物（６：４）で溶出を行ない、期待の生成物
364mgを得た。 ［α］_D＝＋97.5°±3°（ｃ＝0.35 ％クロロホル
ム）。 分析：C₃₁H₄₁NO₂Si（487.76） 計算値：Ｃ％76.33 Ｈ％8.47 Ｎ％2.87 実測値：Ｃ％76.4 Ｈ％8.7 Ｎ％2.8 参考例 30 17β−ヒドロキシ−11β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノメチル）フエニル］−17α−（１−プ
ロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オ
ン Ｎ−オキシド 例16で得られた生成物14ｇを塩化メチレン28ml
中に溶解し、次いで０〜＋５℃にて15分間かけて
塩化メチレン12.8ml中のｍ−クロル過安息香酸
0.64ｇの溶液を加えた。全体を０〜＋５℃にて１
時間攪拌し、次いでチオ硫酸ナトリウムの0.2N
水溶液中に注ぎ込み、デカントし、塩化メチレン
で抽出した後、重炭酸ナトリウムの水溶液で洗浄
し、脱水しそして蒸発乾固させた。残渣をシリカ
上でクロマトグラフにかけ、塩化メチレン／メタ
ノール混合物（８：２）により溶出を行ない、期
待の生成物1.28ｇを得、塩化メチレン／酸化ジイ
ソプロピル混合物中に溶解させた。生成した結晶
を分離し、乾燥して期待の生成物1.075ｇを得た。
融点＝215℃。［α］_D＝＋74.5°±2.5°（ｃ＝0.7％
クロロホルム）。 参考例 31 17β−ヒドロキシ−11β−［４（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノメチル）フエニル］−17α−（１−プロ
ピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン
の半フマル酸塩 例16で得られた生成物1.44ｇをエタノール2.88
ml中に混入し、次いでエタノール4.54ml中のフマ
ル酸0.378ｇの混合物を加えた。懸濁物を60℃に
て30分間攪拌し、温度を20℃まで戻しそして全体
を攪拌下に保つた。溶媒を蒸発させ、残渣をエー
テルに取り、分離しかつ乾燥させて、期待の生成
物1.70ｇを得た。融点＝160℃。［α］_D＝＋70.5°±
2.5°（ｃ＝0.8 ％クロロホルム）。 例 23 ３，３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキ
シ）］−11β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミ
ノ）フエニル］−17α−（１−プロピニル）エス
トラ−９−エン−5α，17β−ジオール マグネシウム誘導体の調製 不活性ガス下に、マグネシウム５ｇを無水テト
ラヒドロフラン15mlと混合した。テトラヒドロフ
ラン110ml中の４−ブロム−Ｎ，Ｎ−ジプロピル
アニリン52ｇの溶液を滴加し、温度をその間40℃
に保つた。期待のマグネシウム誘導体1.1M溶液
がかくして得られた。 縮 合 不活性ガス下に、例７の工程Ａで得られた３，
３−［１，２−エタンジイル−ビス（オキシ）］−
5α，10α−エポキシ−17α−（１−プロピニル）エ
ストラ−９（11）−エン−17β−オール5.55ｇの溶
液を塩化第一銅200mgと混合した。この混合物を
０〜＋５℃にて攪拌し、次いで15分間かけて上記
で得られたマグネシウム誘導体の溶液50mlを加え
た。次いで、全体を20℃にて１時間攪拌し、塩化
アンモニウムの飽和水溶液中に注ぎ込み、エーテ
ルで抽出した後、有機相を脱水しそして溶媒を蒸
発させた。残渣をシリカ上でクロマトグラフにか
け、トルエン／酢酸エチル混合物（７：３）によ
り溶出を行なつて、期待の生成物6.3ｇを得た。
［α］_D＝−56°±2°（ｃ＝0.8％ クロロホルム）。 分析：C₃₅H₄₉NO₄（547.75） 計算値：Ｃ％76.74 Ｈ％9.02 Ｎ％2.56 実測値：Ｃ％76.6 Ｈ％9.2 Ｎ％2.5 参考例 32 17β−ヒドロキシ−11β−［４−（Ｎ，Ｎ−ジプ
ロピルアミノ）フエニル］−17α−（１−プロピ
ニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン メタノール80ml中の例23で得られた生成物5.83
ｇの溶液に2N塩酸10mlを加え、全体を20℃にて
50分間攪拌した。これを1N水酸化ナトリウムの
添加により中和し、溶媒を減圧下で蒸発させ、そ
して残渣を塩化メチレンで溶解させた。有機相を
水洗し、脱水しそして溶媒を蒸発させた。残渣を
シリカ上でクロマトグラフにかけ、トルエン／酢
酸エチル混合物（75：25）にて溶出させ、期待の
生成物3.81ｇを得た。 IRスペクトル（クロロホルム） 3600cm^-1（OH）、1645cm^-1（Ｃ≡Ｏ）、1610−
1595−1558及び1517cm^-1（Δ4.9＋芳香族帯）、2240
cm^-1（Ｃ≡Ｃ）にて吸収。 薬理学的検討 ホルモン受容体の対する化合物の活性の検討ラツ
テ腎臓の鉱性コルチコイド受容体 ４〜８日前に予め副腎を除去した体重140〜160
ｇの雄スプラグ−ドウリイEOPS種ラツテを殺
し、その腎臓をその場でトリス10ｍＭと蔗糖
0.25MとHClとのPH7.4の緩衝液50mlで潅流させ
た。次いで腎臓を取り出し、被膜剥離しかつポツ
ターポリテトラフルオロエチレンガラスを使用し
て０℃でホモジナイズした（緩衝液３mlに対し組
織１ｇ）。ホモジナイズ物を０℃で800ｇにて10分
間遠心分離した。 トリチウム化アルドステロンが糖性コルチコイ
ド受容体に固定しないよう、糖性コルチコイド受
容体にのみ付着する11β，17β−ジヒドロキシ−
21−メチルプレグナ−１，４，６−トリエン−20
−イン−３−オンステロイドを、最終濃度10^-6M
で上澄液と混合した。この上澄液を０℃で105000
ｇにて60分間超遠心分離した。かくて得られた上
澄液の１部を、一定濃度（Ｔ）のトリチウム化ア
ルドステロンと共に、増加濃度（０〜2500・
10^-9M）の冷アルドステロン又は冷被験化合物の
存在下で０℃にて培養した。培養時間（ｔ）の
後、結合したトリチウム化アルドステロンの濃度
(B)を木炭−デキストランへの吸着技術により測定
した。 ラツト前立腺のアンドロゲン受容体 体重160〜200ｇの雄スプラグ−ドウリイEOPS
種ラツトを去勢した。去勢してから24時間後、動
物を殺した。前立腺を除去し、秤量しそしてTS
緩衝溶液（トリス10ｍＭ、蔗糖0.25M及びHClに
てPH7.4）中でポツターポリテトラフルオロエチ
レンガラスを使用してホモジナイズした（TS5ml
に対し組織１ｇ）。次いで、ホモジナイズ物を０
℃にて超遠心分離した（105000ｇにて60分間）。
かく得られた上澄液の１部を、一定濃度（Ｔ）の
化合物Ｐ（17β−ヒドロキシ−17α−メチルエスト
ラ−４，９，11−トリエン−３−オン）と共に、
増加濃度（０〜1000・10^-9M）の冷温Ｐ又は冷テ
ストステロン又は被験化合物のいずれかの存在下
で０℃にて２時間培養した。次いで結合したトリ
チウム化Ｐの濃度(B)を、木炭−デキストランに対
する吸着技術により各培養物について測定した。 兎子宮のプロゲストゲン受容体 体重約１Kgの未成熟兎にエストラジオール25μ
ｇを皮下接種した。この処理の５日後、動物を殺
した。子宮を除去し、秤量しそしてTS緩衝溶液
（トリス10ｍＭ、蔗糖0.25M及びHClによりPH7.4）
中でポツターポリテトラフルオロエチレンガラス
を用いて０℃でホモジナイズした（TS50mlに対
し組織１ｇ）。 次いで、ホモジナイズ物を０℃で超遠心分離し
た（105000ｇにて90分間）。かくて得られた上澄
液の１部を、一定濃度（Ｔ）のトリチウム化化合
物Ｒ（17，21−ジメチル−19−ノル−４，９−プ
レグナジエン−３，20−ジオン）と共に、増加濃
度（０〜2500・10^-9M）の冷温Ｒ又は冷プロゲス
テロン又は冷被験化合物のいずれかの存在下で０
℃にて（ｔ）時間培養した。次いで、結合したト
リチウム化Ｒの濃度(B)を、木炭−デキストランに
対する吸着技術により各培養物につき測定した。 ラツト胸腺の糖性皮質ステロイド受容体 体重160〜200ｇの雄スプラグ−ドウリイEOPS
種ラツトからその副腎を除去した。この除去の４
〜８日後、動物を殺し、胸腺を除去しそしてトリ
ス10ｍＭと蔗糖0.25Mとジチオスレイトール２ｍ
ＭとHClとのPH7.4の緩衝液中においてポツター
ポリテトラフルオロエチレンガラスを用いて０℃
でホモジナイズした（TS10mlに対し組織１ｇ）。
次いで、ホモジナイズ物を０℃にて超遠心分離し
た（105000ｇにて90分間）。かくて得られた上澄
液の１部を、一定濃度（Ｔ）のトリチウム化デキ
サメサゾンと共に、増加濃度（０〜2500・
10^-9M）の冷デキサメサゾン又は冷被験化合物の
いずれかの存在下で０℃にて（ｔ）時間培養し
た。結合したトリチウム化デキサメサゾンの濃度
(B)を次いで、木炭−デキストランに対する吸着技
術により各培養物につき測定した。 マウス子宮のエストロゲン受容体 18〜21日令の未成熟雌マウスを殺し、子宮を除
去し、次いでTS緩衝溶液（トリス10ｍＭ、蔗糖
0.25M及びHClによりPH7.4）中でポツターポリテ
トラフルオロエチレンガラスを用い０℃でホモジ
ナイズした（TS25mlに対し組織１ｇ）。ホモジナ
イズ物を次いで０℃にて超遠心分離した（105000
ｇにて90分間）。かくて得られた上澄液の１部を、
一定濃度（Ｔ）のトリチウム化エストラジオール
と共に、増加濃度（０〜1000・10^-9M）の冷エス
トラジオール又は冷被験化合物のいずれかの存在
下で０℃にて（ｔ）時間培養した。結合したトリ
チウム化エストラジオールの濃度(B)を次いで、木
炭−デキストランに対する吸着技術により各培養
物につき測定した。 結合の相対的親和性の計算 結合の相対的親和性（RAB）の計算は、全て
の受容体につき同一である。 次の２つの曲線を追跡した：冷比較ホルモンの
濃度の対数の関数である結合トリチウム化ホルモ
ンＢ／Ｔと冷被験化合物の濃度の対数の関数である Ｂ／Ｔとの比率。 式 I₅₀＝（Ｂ／Ｔmax＋Ｂ／Ｔmin）／２の直線を決 定する。ここでＢ／Ｔmaxは、濃度（Ｔ）における トリチウム化ホルモンの１回の培養につき結合し
たこのトリチウム化ホルモンの比率である。Ｂ／Ｔ minは、大過剰の冷ホルモン（2500・10^-9M）の
存在下かつ濃度（Ｔ）におけるトリチウム化ホル
モンの１回の培養につき結合したこのトリチウム
化ホルモンの比率である。 直線I₅₀と曲線との交点により、冷比較ホルモ
ン（CH）と冷被験化合物（CX）との濃度（こ
れは受容体に対するトリチウム化ホルモンの結合
を50％抑制する）を評価することができる。 試験した化合物の結合の相対的親和性（RAB）
は、式RAB＝100×（CH）／（CX）により決定される。得 られた結果は次の通りである：

【表】 結 論 検討した化合物、より詳細には例４、17、10、
16及び22の化合物は、糖性コルチコイド及びプロ
ゲステロン受容体に対し極めて顕著な親和性を示
し、かつアンドロゲン受容体に対し僅かの親和性
を示す。他方、これらの化合物は鉱性コルチコイ
ド及びエストロゲン受容体に対し何らの活性をも
示さない。 得られた結果から、化合物は糖性コルチコイ
ド、プロゲストゲン及びアンドロゲンに対し主働
活性又は拮抗活性を示しうることが結論できる。 参考例４の化合物の抗炎症活性の検討 標準肉芽腫試験により抗炎症活性を検討し
た。 使用した技術、すなわちアール・マイエル等
による方法の変法［エキスペリエンチア、第６
巻、第469頁（1950）］においては、体重100〜
110ｇの通常の雌ウイスター種ラツトに、それ
ぞれ10mgの２つの木綿−ウールペレツトの移植
物を胸廓の皮膚下に移植した。この移植の直後
に始まる皮下処理を毎日２回の注射の割合で２
日間続け、最後の注射の16時間後、すなわち３
日後に動物を殺した。 形成された肉芽腫組織により包囲されたペレ
ツトを新鮮なうちに秤量し、次いで60℃にて18
時間放置した後に秤量する。肉芽腫の重量は、
木綿−ウールの初期重量を減算することにより
得られる。 化合物の胸腺組織融解活性を決定するよう、
胸腺を除去して秤量した。 皮下ルートにより投与した50mg／Kgの投与量
において、参考例４の化合物は、何ら抗炎症性
の糖性コルチコイド若しくは胸腺組織融解効果
を示さない。 抗糖性コルチコイド活性 使用した技術は、ダウネ等によりモレキユラ
ー・フアーマコロジー、第13巻、第948〜955頁
（1977）、「糖性コルチコイド構造と胸腺細胞に
対する効果との関係」に記載された方法であ
り、マウス胸腺細胞について行なつた。 副腎を除去したラツトからの胸腺細胞を、
５・10^-8Mのデキサメサゾンを含有する栄養培
地において、種々な濃度の被験化合物の存在下
又は不存在下で37℃にて３時間培養した。トリ
チウム化ウリジンを加え、培養を１時間続行し
た。培養物を冷却し、トリクロル酢酸の５％溶
液で処理し、ワツトマンGF／Ａ濾紙で濾過し
そしてトリクロル酢酸の５％溶液で３回洗浄し
た。濾紙に保持された放射能活性を測定した。 糖性コルチコイド及び特にデキサメサゾンは
トリチウム化ウリジンの組込みを減少させた。
試験した化合物、より詳細には参考例４、14、
８、10、11、16、６、20及び22の化合物はこの
効果に反するものであつた。

【表】

【表】 た。
さらに、試験した化合物は、単独使用した場
合、糖性コルチコイド型の効果を何ら示さないこ
とが確認された。 結 論 検討した化合物は極めて顕著な抗糖性コルチコ
イド活性を示す反面、糖性コルチコイド活性を欠
如している。 医薬組成物 次の配合に従つて圧縮錠を製造した： 参考例４の化合物 ……50mg 補形薬（タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウ
ム） 右量の圧縮錠１個当りに足る量 ……120mg

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式（） （ここで、R₁はピリジル基、ジアルキルアミノ
   アルキル基、ジアルキルアミノアルキルオキシフ
   エニル基、ジアルキルアミノアルキルチオフエニ
   ル基、アミノアルキルフエニル基、モノアルキル
   アミノフエニル基、アセチルアミノフエニル基、
   ジアルキルアミノフエニル基、トリアルキルシリ
   ルフエニル基、ピロリジニルフエニル基、ジアル
   キルアミノアルキルフエニル基、（Ｎ−アルキル）
   −２，３−ジヒドロ−1H−インドール−５−イ
   ル基、（Ｎ−アルキル−Ｎ−トリアルキルシリル
   アルキル）アミノフエニル基、（Ｎ−アルキル−
   Ｎ−ジアルキルアミノアルキル）アミノフエニル
   基及びＮ−アルキルピペラジン−１−イル基であ
   り、これらの基におけるアルキル基は１〜８個の
   炭素原子を含有し、 R₂は、１〜８個の炭素原子を含有するアルキ
   ル基を表わし、 R₃はOH、Oalk₄若しくはOCOalk₅（alk₄及び
   alk₅は１〜８個の炭素原子を含有するアルキル基
   を表わす）、又は２〜８個の炭素原子を含有する
   アルケニル若しくはアルキニル基を表わし、 R₄は水素原子、OH、２〜８個の炭素原子を含
   有する置換されていてもよいアルケニル若しくは
   アルキニル基、又はフエニル基を表わし、 Ｋはケタール、チオケタール、オキシム又はメ
   チルオキシムの形でブロツクされたケトン基を表
   わす） の化合物。 ２ 化合物名が次の通りである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 11β−［４−（トリメチルシリル）フエニル］−
   ３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］
   −17α−（１−プロピニル）エストラ−９−エン
   −5α，17β−ジオール、 11β−（４−ピリジル）−３，３−［１，２−エ
   タンジイルビス（オキシ）］−17α−（１−プロピ
   ニル）エストラ−９−エン−5α，17β−ジオー
   ル、 11β−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピ
   ル］−３，３−［１，２−エタンジイルビス（オキ
   シ）］−17α−（１−プロピニル）エストラ−９−
   エン−5α，17β−ジオール、 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−３，３
   −［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−17α
   −（１−プロピニル）エストラ−９−エン−5α，
   17β−ジオール、 ３，３−［エタンジイルビス（オキシ）］−11β
   −［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルオキシ）
   フエニル］−17α−（１−プロピニル）エストラ−
   ９−エン−5α，17β−ジオール、 21−クロル−３，３−［１，２−エタンジイル
   ビス（オキシ）］−11β−（４−ジメチルアミノフ
   エニル）（17α）−19−ノルプレグナ−９−エン−
   20−イン−5α，17β−ジオール、 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−３，３
   −［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−17α
   −（２−プロピニル）エストラ−９−エン−5α，
   17β−ジオール。