JP3048636B2 - １４β−Ｈ−、１４−および１５−エン−１１β−アリール−４−エストレン - Google Patents

１４β−Ｈ−、１４−および１５−エン−１１β−アリール−４−エストレン

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JP3048636B2 JP4501406A JP50140691A JP3048636B2 JP 3048636 B2 JP3048636 B2 JP 3048636B2 JP 4501406 A JP4501406 A JP 4501406A JP 50140691 A JP50140691 A JP 50140691A JP 3048636 B2 JP3048636 B2 JP 3048636B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式I: ｛式中、 Ia）R11はβ位の水素原子を表わし、かつR12およびR
13はそれぞれ水素原子を表わすかまたは Ib）R11はβ位の水素原子を表わし、かつR12およびR
13は一緒になって二重結合を表わすかまたは Ic）R11およびR12は一緒になって第２の結合を表わ
し、かつR13は水素原子を表わすか、または Id）R11はα−位の水素原子を表わし、かつR12および
R13は一緒になって第２の結合を表わし、ならびにI
a）、Ib）、Ic）またはId）の場合に Ｘは酸素原子、ヒドロキシイミノ基＞Ｎ〜OHまたは２
個の水素原子を表わし、R1は水素原子またはメチル基を
表わし、 R2はヒドロキシ基、C1〜C10−アルコキシ基またはC1
〜C10−アシルオキシ基を表わし、 R3は水素原子、−（CH2）nCH2Z基（但し、ｎは０、
１、２、３、４または５であり、Ｚは水素原子、シアノ
基または−OR5基（この場合、R5はＨ原子、C1〜C10−ア
ルキル基もしくはC1〜C10−アシル基を表わす）を表わ
すものとする）、−（CH2）mC≡CY基（但し、ｍは０、
１または２を表わし、Ｙは水素原子、弗素原子、塩素原
子、臭素原子もしくは沃素原子、C1〜C10−ヒドロキシ
アルキル基、C1〜C10−アルコキシアルキル基、C1〜C10
−アシルオキシアルキル基を表わすものとする）、−
（CH2）ｐ−CH＝CH−（CH2）kCH2R6基（但し、ｐは０ま
たは１であり、ｋは０、１または２であり、R6は水素原
子、ヒドロキシ基、C1〜C4−アルコキシ基またはC1〜C4
−アシルオキシ基を表わすものとする）を表わし、この
場合 Ia）およびIb）の場合にR2はα位であり、かつR3はβ
位であり、 Ic）およびId）の場合にR2はβ位であり、かつR3はα
位であるか、またはR2およびR3は、一緒になって式： で示される１つの基を表わし、 R4は水素原子、シアノ基、塩素原子、弗素原子、臭素
原子、沃素原子、トリアルキルシリル基、トリアルキル
スタンニル基、直鎖状または分子鎖状の飽和または不飽
和C1〜C8−アルキル−、C1〜C8−アルキルアシル−また
はアルコキシアルキル基、アミノ基 （但し、R7およびR8は互いに独立に水素原子またはC1〜
C4−アルキル基を表わすものとする）もしくは相応する
アミノオキシド基 または−OR9基または−Ｓ（Ｏ）iR9基（但し、ｉは
０、１または２を表わし、R9は水素原子、メチル−、エ
チル−、プロピル−、イソプロピル−、メトキシフェニ
ル−、アリル−もしくは２−ジメチルアミノエチル基を
表わすものとする）または式Ｉα： 〔式中、Ａは窒素原子、酸素原子または硫黄原子を表
わし、−Ｂ−Ｄ−Ｅ−は−Ｃ−Ｃ−Ｃ−、−Ｎ−Ｃ−Ｃ
−または−Ｃ−Ｎ−Ｃ−の元素の順序を表わし、R10は
水素原子、シアノ基、塩素原子、弗素原子、臭素原子、
沃素原子、トリアルキルシリル基、トリアルキルスタン
ニル基、直鎖状または分子鎖状の飽和または不飽和C1〜
C8−アルキル−、C1〜C8−アルキルアシル−またはアル
コキシアルキル基を表わす〕で示されるヘテロアリール
基、アミノ基 （但し、R7およびR8は、互いに独立に水素原子またはC1
〜C4−アルキル基を表わすものとする）または相応する
アミノオキシド基 または−OR9基もしくは−Ｓ（Ｏ）iR9基（但し、ｉは
０、１または２であり、R9は水素原子、メチル−、エチ
ル−、プロピル−、イソプロピル−、メトキシフェニル
−、アリルーまたは２−ジメチルアミノエチル基を表わ
すものとする）を表わすか或いは 式Ｉβ： 〔式中、Ａは窒素原子を表わし、−Ｂ−Ｄ−Ｅ−は−
Ｃ−Ｃ−Ｃ−、−Ｎ−Ｃ−Ｃ−、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−または
−Ｃ−Ｃ−Ｎ−の元素の順序を表わし、R10は既に記載
したものを表わす〕で示されるヘテロアリール基または
式Ｉγ： 〔式中、R10は既に記載したものを表わす〕で示される
フェニル基を表わす｝で示される化合物およびその製薬
学的に認容性の酸付加塩、それらの製造法、該化合物を
含有する製薬学的調剤、該化合物の医薬品の製造のため
の使用ならびにそのために必要とされる新規の中間生成
物に関する。
本発明は、殊にＸが酸素原子を表わすような化合物に
関する。
一般式ＩのR2、R3、R5およびＹの場合に包含されるア
ルコキシ基、アシルオキシ基、アルキル基、アシル基お
よびヒドロキシアルキル基は、それぞれ１〜10個の炭素
原子を有し、Ｙの場合のアルコキシアルキル−またはア
シルオキシアルキル基は、２〜10個の炭素原子を有す
る。この場合、アルコキシ基の中で好ましい基として
は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基およびイソ
プロポキシ基を挙げることができ、アシル（オキシ）基
の中では、ホルミル（オキシ）基、アセチル（オキシ）
基およびプロピオニル（オキシ）基が特に重要である。
アルキル基の場合には、なかんずくメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基および第三ブチル基を
挙げることができ、ヒドロキシアルキル基の中では、相
応する、任意の位置でヒドロキシ基で置換された基が好
ましい。
ｎには、殊に０、１、２および３が当てはまり;ZがCN
である場合には、シアノメチル基（但し、ｎは０である
ものとする）が特に好ましい。既に記載した基以外に、
Ｙは特に水素原子、塩素原子または臭素原子であっても
よい。
R3の場合のアルケニル基の中で、Ｅ−またはＺ−配置
で存在することができるプロペニル基およびブテニル基
は好ましく、即ち、R3が−（CH2）ｐ−CH＝CH−（CH2）
k−CH2−R6を表わす場合には、ｋは特に０または１でな
ければならず、かつｐは０でなければならない。
直鎖状でも分子鎖状でもあってよい、R6に記載された
アルコキシ基またはアシルオキシ基の中で、メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基もし
くはホルミルオキシ基、アセチルオキシ基およびプロピ
オニルオキシ基は、特に好ましい。
R4を表わすことができるC1〜C8−アルキル基およびC1
〜C8−アルコキシアルキル基の中で、これはなかんずく
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シ
クロペンチル基およびシクロヘキシル基もしくはアルコ
キシメチル基もしくは記載したアルキル基を有する１−
または２−アルコキシエチル基であり；R4を表わすこと
ができるC1〜C8−アシル基の中では、殊にアセチル基、
プロピオニル基およびイソブチリル基が考えられる。
R4がアミノ基 を表わす場合には、R7およびR8は、有利にそれぞれメチ
ル基を表わすが、しかしエチル基も特に重要であり、こ
の場合双方の基は、窒素原子に結合してエチル基を表わ
すかまたはメチル基およびエチル基を表わす。置換基R9
には、メチル基、エチル基および２−（ジメチルアミ
ノ）エチル基を特に強調することができる。
式Ｉαによれば、可能なヘテロアリール基の中で、３
−チエニル基、３−フリル基および３−ピロリル基が有
利であり、この場合R10は、シアノ基、メトキシ基また
はジメチルアミノ基を表わす。
式Ｉβのヘテロアリール基としては、本発明によれ
ば、殊に３−もしくは４−ピリジル基、５−ピリミジニ
ル基、４−ピリダジニル基またはピラジニル基がこれに
該当する。式Ｉγのフェニル基は、置換基R10として、
殊にシアノ基、メトキシ基またはジメチルアミノ基を有
し、この場合さらにこれらの置換基は、有利にフェニル
環のｐ位に存在する。
次の化合物は、本発明によれば、殊に有利である： 17α−ヒドロキシ−17β−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−11β−［４−（３−ピリジニル）フェニル］−14
β−エストル−４−エン−３−オン 11−β−（４−アセチルフェニル）−17α−ヒドロキ
シ−17β−（３−ヒドロキシプロピル）−14β−エスト
ル−４−エン−３−オン 11−β−（４−（３−フラニル）フェニル）−17α−
ヒドロキシ−17β−（３−ヒドロキシプロピル）−14β
−エストル−４−エン−３−オン ４′−［17α−ヒドロキシ−17β−（３−ヒドロキシ
プロピル）−３−オキソ−14β−エストル−４−エン−
11β−イル］［1,1′−ビフェニル］−４−カルボニト
リル （Ｚ）−11β−（４−アセチルフェニル）−17α−ヒ
ドロキシ−17β−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）
−14β−エストル−４−エン−３−オン （Ｚ）−４′−［17α−ヒドロキシ−17β−（３−ヒ
ドロキシ−１−プロペニル）−３−オキソ−14β−エス
トル−４−エン−11β−イル］［1,1′−ビフェニル］
−４−カルボニトリル 11β−（４−アセチルフェニル）−17α−ヒドロキシ
−17β−（メトキシメチル）−14β−エストル−４−エ
ン−３−オン 11β−（４−アセチルフェニル）−17α−ヒドロキシ−
３−オキソ−14β−エストル−４−エン−17β−アセト
ニトリル 11β−［４−（３−フラニル）フェニル］−17α−ヒ
ドロキシ−17β−（３−ヒドロキシプロピル）−14β−
エストル−4,15−ジエン−３−オン ４′−［17α−ヒドロキシ−17β−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−３−オキソ−14β−エストル−4,15−ジエン
−11β−イル］［1,1′−ビフェニル］−４−カルボニ
トリル 11β−（４−アセチルフェニル）−17α−ヒドロキシ
−17β−メチル−14β−エストラ−4,15−ジエン−３−
オン 17β−ヒドロキシ−11β−（４−メトキシフェニル）
−17α−メチルエストラ−5,14−ジエン−３−オン 11β−［４−（３−フラニル）フェニル］−17β−ヒ
ドロキシ−17α−メチルエストラ−5,14−ジエン−３−
オン 11β−（４−アセチルフェニル）−17β−ヒドロキシ
−17α−メチルエストラ−5,14−ジエン−３−オン 11β−（４−アセチルフェニル）−17β−ヒドロキシ
−17α−（３−ヒドロキシプロピル）エストラ−5,14−
ジエン−３−オン ４′−［17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシ
プロピル）−３−オキソエストラ−4,14−ジエン−11β
−イル］［1,1′−ビフェニル］−４−カルボニトリル 11β−（４−アセチルフェニル）−17β−ヒドロキシ
−17α−（１−プロピニル）エストラ−4,14−ジエン−
３−オン 11β−（４−アセチルフェニル）−４′,5′−ジヒド
ロスピロ［エストラ−4,14−ジエン−17β,2′（３′
Ｈ）−フラン］−３−オン 11β−［４−（３−フラニル）フェニル］−17β−ヒ
ドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロピル）エストラ
−4,15−ジエン−３−オン ４′−［17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシ
プロピル）−３−オキソエストラ−4,15−ジエン−11β
−イル］［1,1′−ビフェニル］−４−カルボニトリル 11β−［４−（３−フラニル）フェニル］−17β−ヒ
ドロキシ−17α−メチルエストラ−4,15−ジエン−３−
オン 11β−（４−アセチルフェニル）−17β−ヒドロキシ
−３−オキソエストラ−4,15−ジエン−17α−アセトニ
トリル 17−ヒドロキシ−17α−メチル−11β−［４−（３−
チエニル）フェニル］エストラ−4,14−ジエン−３−オ
ン 17β−ヒドロキシ−11β−（４−メトキシフェニル）
−17α−メチルエストラ−4,15−ジエン−３−オン 11β−（４−アセチルフェニル）−17β−ヒドロキシ
−17α−メチルエストラ−4,15−ジエン−３−オン 17β−ヒドロキシ−17α−メチル−11β−［４−（３
−ピリジニル）フェニル］エストラ−4,15−ジエン−３
−オン ４′−［17β−ヒドロキシ−17α−メチル−３−オキ
ソエストラ−4,15−ジエン−11β−イル］［1,1′−ビ
フェニル］−４−カルボニトリル ４′−［17β−メトキシ−17α−メチル−３−オキソエ
ストラ−4,15−ジエン−11β−イル］［1,1′−ビフェ
ニル］−４−カルボニトリル 17β−ヒドロキシ−11β−（４−メトキシフェニル）
−17α−（１−プロピニル）エストラ−4,15−ジエン−
３−オン ４′−［17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピニ
ル）−３−オキソエストラ−4,15−ジエン−11β−イ
ル］［1,1′−ビフェニル］−４−カルボニトリル 11β−［４−（３−フラニル）フェニル］−17β−ヒ
ドロキシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−4,15−
ジエン−３−オン 11β−（４−アセチルフェニル）−17β−ヒドロキシ
−17α−（１−プロピニル）エストラ−4,15−ジエン−
３−オン ４′［４′,5′−ジヒドロ−３−オキソスピロ［エス
トラ−4,15−ジエン−17β,2′（３′Ｈ）−フラン］−
11β−イル］［1,1′−ビフェニル］−４−カルボニト
リル （Ｚ）−17β−ヒドロキシ−17α−３−ヒドロキシ−
１−プロペニル）−11β−（４−メトキシフェニル）エ
ストラ−4,15−ジエン−３−オン ４′（４′,5′−ジヒドロ−３−オキソスピロ［エス
トラ−4,15−ジエン−17β,2′（３′Ｈ）−フラン］−
11β−イル］［1,1′−ビフェニル］−４−カルボニト
リル 11β−（４−アセチルフェニル）−17α−エチニル−
17β−ヒドロキシエストラ−4,15−ジエン−３−オン ４′−［17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−３−オ
キソエストラ−4,15−ジエン−11β−イル］［1,1′−
ビフェニル］−４−カルボニトリル 11β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−17β−
ヒドロキシ−17α−メチルエストラ−4,15−ジエン−３
−オン 一般式Ｉの本発明による化合物の製出は、次の反応式
から明らかである： 本発明によれば、化合物Ａ（Recl.Trav.Chim.Bays−P
as 107,331,（1988））は、差当り式Ｂの化合物に変換
され、この場合Ｌはペルフルオルアルキルスルホニルオ
キシ基CnF2n+1SO2O−（但し、ｎは１、２、３、４であ
るものとする）を表わす。
化合物Ｂは、遷移金属触媒の触媒量の存在下で一般式
Z: 〔式中、Ｍは基 の中の１つを表わし、 R4はR4で記載のされた基の中の１つを表わす〕で示さ
れるアリール化合物と反応され、一般式Ｃ〔式中、R1は
式Ｉで記載されたものを表わし、R4は式Ｚで記載された
ものを表わす〕で示される化合物、場合によっては式Ｉ
中のR4が式Ｃ中のR4とは別の意味を表わす場合に、R4が
臭素原子を表わすような一般式Ｃの化合物に変わるか、
またはR4を表わすメトキシ基がペルフルオルアルキルス
ルホニルオキシ基CnF2n+1SO2O−（但し、ｎは１、２、
３、４であるものとする）に変換された後に、一般式V
I: R4−Ｍ （VI） 〔式中、R4は式Ｉ中の前記置換基に対して最終的に望
ましいものを表わし、Ｍは既に式Ｚ中で記載したものを
表わす〕で示される基と反応される。
化合物Ｂ中のＬを表わすのは、特にトリフルオルメチ
ルスルホニルオキシ基である。
一般式Ｚのアリール化合物を、脱離基を有する化合物
とカップリングするための遷移金属触媒としては、本発
明の実施例によれば、パラジウムテトラキスフェニルホ
スフィン（次に記載した刊行物を参照のこと）が使用さ
れるが；しかし、全く同じく良好にニッケルテトラキス
トリフェニルホスフィンまたは類似の遷移金属触媒を使
用することもできる。
最終的に望ましい置換基R4を化合物Ｃ中のブロム−ま
たはメトキシ置換基R4の官能化により導入する変法は、
カップリングすべき一般式Ｚ（式中、R4は既にR4と同一
である）のアリール化合物が入手できないかまたはカッ
プリングに不適当である場合に選択することができる。
一般式Ｚのタイプの化合物と、脱離基を有する化合物と
の遷移金属触媒によるアリールカップリング反応は、例
えば次のものに記載されている：−Sn（アルキル）3で
置換された芳香族化合物の場合:J.E.McMurryおよびS.Mo
hanraj,Tetrahydron Letters,24,No.27,第2723〜2726
頁,1983;X.LuおよびJ.Zhu,Communications,第726〜727
頁,1987;Q,−Y.ChenおよびZ.−Y.Yang,Tetrahydron Let
ters 27,No.10,第1171〜1174頁,1986;S.Cacchi,P.G.Cia
ttini,E.MoreraおよびG.Ortar,Tetrahydron Letters 2
7,No.33.第3931〜3934頁,1986;A.M.EchavarrenおよびJ.
K.Stille,J.Am.Chem.Soc.1987,109,第5478〜5486頁およ
びJ.Am.Chem.Soc.1988,110,第1557頁；−Ｂ（OH）2およ
び−Ｂ（Ｏアルキル）2で置換された芳香族化合物の場
合:Y.Hoshino,N.MiyauraおよびA.Suzuki,Bull.Chem.So
c.Jpn.61,3008（1988）;H.Matsubasa,K.Seto,T.Tahara
およびS.Takahashi;Bull.Chem.Soc.Jpn,62,3896（198
9）；−ZnClで置換された芳香族化合物の場合:R.McCagu
e,Tet.Lett.,28,701（1987）;A.Arcadi,A.Burini,S.Cac
chi,M.Delmastro,F.Marinelli,B.Pietroni,Syn.Les.,1,
1990,第47頁。
出発生成物として一般式Ｉの10β−Ｈ−ステロイドの
製造に適当である一般式Ｄの化合物は、式Ｃ〔式中、R4
およびR1は前記式中に記載されたものを表わす〕の化合
物を芳香族系および5,6−二重結合の破壊なしに一般式
Ｄ〔式中、R4およびR1は既に記載のものを表わす〕の化
合物に還元することにより、有利に得ることができる。
Ｃを還元するばあいには、11β−アリール化合物Ｄが
形成される（立体選択的還元）。
Ｃ中の９（11）−二重結合を還元するために、本発明
によれば、種々の方法が当てはまる： 本発明によれば、有利なのは、電子溶媒和する溶剤ま
たは溶解助剤含有溶剤中での電子的にプラスの金属を用
いての還元である。電子溶剤和する溶剤としては、第１
にアンモニアがこれに該当する。
還元には、既に等モル量の還元剤で十分であるが、し
かし著しく過剰量の還元剤を使用することもでき、この
場合には、芳香族系および／または5,6−二重結合は攻
撃を受けない。
電子的にプラスの金属として、バーチ還元に適当な全
ての金属を使用することができる。本発明によれば、リ
チウム、カリウム、ナトリウムおよびカルシウムが有利
であり、これらの中、リチウムが殊に有利である。
弱酸（酢酸、蓚酸）を用いての17位でのケト保護基の
選択的に分解により、化合物Ｅが得られる。
不飽和Ｄ環を有する式Ｆの中間化合物は、例えば17−
ケトンの相応するエノール化合物の変形サエグサ酸化
（Saegusa−Oxidation）（Tetrahedron42（1986）297;
欧州特許出願公開第0299913号明細書）によって得るこ
とができる。
タイプＦの化合物を、例えばシリカゲル／トリエチル
アミンで塩基処理することにより、Δ14−二重結合を有
する化合物Ｇが得られる（S.Scholz他,Liebigs Ann.Che
m.1989,151）。化合物は、例えば相応するトリメチルシ
リルエノールエーテルによりフッ化水素−ピリジン錯体
での処理によって式Ｈの14β−Ｈ−化合物に変換するこ
とができる。
タイプＨの化合物は、バーチ還元によってかまたは錯
体の水素化物もしくはトリアルキル錫水素化物を用いて
銅触媒の下で一般式Ｊの化合物に変換させることがで
き、その際この場合には、R14およびR15は一緒になって
二重結合を形成する。
また、このために、化合物Ｈは、例えば有機過酸また
は過酸化水素を用いて、例えばヘキサクロルアセトンま
たはニトロトリフルオロアセトフェノンの存在下にエポ
キシ化することができる。引続き、還元により、R14がO
H基でありかつR15がＨ原子であるような化合物Ｊが得ら
れる。最後に記載した変法は、飽和17−Ｃ−側鎖に対す
る水素化を選択的問題なしに実施することができるとい
う利点を有する。
タイプＨ、Ｊ、ＧおよびＦの化合物は、一般式Ia−ｄ
の化合物に変換することができる。このために、差当り
17−Ｃ−原子に対して望ましい置換基R2およびR3が導入
される。この導入は、刊行物により公知の方法（例え
ば、J.Fried,J.A.Edwards,“Orgnic Reaction in Stero
id Chemistry",Van Nostrand Reinhold Company,1972,
第１巻および第２巻；“Terpenoids and Steroids",Spe
cialist Periodical Report,The Chemical Society,Lon
don,第１〜２巻）と同様にＣ−17−ケトンでの求核的付
加によって行なわれる。
例えば、化合物Ｇの場合のように容易にエノール化可
能な17−ケトンの場合には、求核基は、セリウム塩の添
加下に導入される。
化合物Ｊ、Ｈ、ＧおよびＦの17−ケト基への求核基の
付加の立体化学的進行は、14−Ｃ原子での水素原子の位
置に依存する。ＪまたはＨ中に14β位の水素原子が存在
する場合には、求核基は、β位で生じ;C−14とＣ−15と
の間に、二重結合（Ｇ）が存在するかまたはＣ−14にα
位の水素原子（Ｆ）が存在する場合には、α位への侵入
が生じる。
R3としての置換基−Ｃ≡Ｃ−Ｙ（但し、Ｙは上記のも
のを表わすものとする）の導入は、一般式MC≡Ｃ−Ｙ′
〔式中、Ｙ′はアルキン保護基、例えばトリメチルシリ
ル基または第三ブチルジメチルシリル基である〕の金属
化された化合物を用いて行なわれる。
また、金属有機化合物は、その場で形成させることも
でき、かつ17−ケトンと反応させることができる。即
ち、例えば17−ケトン上に、適当な溶剤のアセチレンお
よびアルカリ金属、殊にカリウム、ナトリウムまたはリ
チウム中でアルコールの存在下またはアンモニアの存在
下で作用させることができる。また、アルカリ金属は、
例えばメチル−またはブチルリチウムの形で作用させる
こともできる。溶剤としては、殊にジアルキルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゾールおよ
びトルオールが適当である。
17位での３−ヒドロキシプロピン、−プロペンの導入
は、17−ケトンとプロパルギルアルコール（３−ヒドロ
キシプロピン）のジアニオン、例えば17α−（３−ヒド
ロキシプロプ−１−イニル）−17β−ヒドロキシ誘導体
または３−ヒドロキシプロピンの金属化誘導体、例えば
１−リチウム−３−（テトラヒドロピラン−２′−イル
オキシ）−プロプ−１−イン−１−イドとの反応によっ
て行なわれ、17−［３−（テトラヒドロピラン−２′−
イル−オキシ）−プロプ−１−イニル］−17β−ヒドロ
キシ誘導体を生じ、これは、引続き17−（３−ヒドロキ
シプロピル−もしくはヒドロキシプロペニル）17β−ヒ
ドロキシ化合物に水素化することができる。これは、例
えば室温および常圧で溶剤中、例えばメタノール、エタ
ノール、プロパノール、テトラヒドロフラン（THF）ま
たは酢酸エステル中で貴金属触媒、例えば白金またはパ
ラジウムの添加下に水素化することによって成功する。
均質のヒドロキシアルキン基、ヒドロキシアルケン基お
よびヒドロキシアルカン基の導入は、相応する方法でプ
ロパルギルアルコールの同族化合物を用いて行なわれ
る。
ヒドロキシプロペニル基中にＺ配置二重結合を有する
化合物は、アセチレン系三重結合を失活化された貴金属
触媒で水素化することによって生成される（J.Fried,J.
A.Edwards:Organic Reactions in Steroid Chemistry,V
an Nostrand Reinhold Company 1972,第134頁；および
H.O.House:Modern Synthetic Reactions 1972 ,第19
頁）。失活化された貴金属触媒としては、例えばアミン
の存在下での硫酸バリウム上の10％のパラジウムまたは
酢酸鉛（II）の添加下での炭酸カルシウム上の５％のパ
ラジウムがこれに該当する。水素化は、等量の水素の吸
収後に中断される。
ヒドロキシプロペニル基中にＥ配置の二重結合を有す
る化合物は、アセチレン系二重結合を自体公知の方法で
還元することによって生成される。刊行物には、トラン
ス−オレフィン中のアルキンを変換するための一連の方
法、例えば液状アンモニア中でのナトリウムを用いての
還元（J.Am.Chem.Soc.63（1941）216）、液状アンモニ
ア中でのナトリウムアミドを用いての還元（J.Chem.So
c.1955,3558）、低分子量アミン中でのリチウムを用い
ての還元（J.Am.Chem.Soc.77（1955）3378）、ボランを
用いての還元（J.Am.Chem.Soc.93（1971）3395および94
（1972）6560）、水素化アルミニウムジイソブチルおよ
びメチル−リチウムを用いての還元（J.Am.Chem.Soc.89
（1967）5085）および殊に水素化アルミニウムリチウム
／アルコラートを用いての還元（J.Am.Chem.Soc.89（19
67）4245）が記載されている。もう１つの方法は、弱酸
性環境中での水またはジメチルホルムアミドの存在下で
の硫酸クロム（II）を用いての三重結合の還元（J.Am.C
hem.Soc.86（1964）4358）ならびに一般に酸化工程を交
換しながらの遷移金属化合物の作用による還元である。
また、ヒドロキシアルケンの導入は、相応する金属化
ヒドロキシアルケニル化合物、例えば１−リチウム−３
−（テトラヒドロピラン−２′−イルオキシ）−プロプ
−１（Ｅ）−エン（J.Org.Chem.40 2265）または１−リ
チウム−３−（テトラヒドロピラン−２′−イルオキ
シ）−プロプ−１（Ｚ）−エン（Synthesis 1981,999）
の添加によって行なわれる。同族化合物は、上記方法で
同様に導入することができる。
17位での３−ヒドロキシプロパンの導入は、同様に直
接に17−ケトンと３−ハロゲン化プロパノールの金属化
誘導体との反応（この場合、ヒドロキシ基は金属化工程
中でアルコラート（Tetrahedron Letters 1978,3013）
として存在するかまたは保護された官能基（J.Org.Che
m.37,1947）として存在する）によって行なうことがで
き、17−（３−ヒドロキシプロピル）−17β−ヒドロキ
シ化合物もしくは末端ヒドロキシ基で保護された化合物
を生じる。保護基としては、例えばエトキシエチル基、
テトラヒドロピラニル基およびメトキシメチル基がこれ
に該当する。また、このために２−プロペニル基を添加
することもでき、これは、さらに特に立体障害ボラン、
例えば９−ボラビシクロノナン（９−BBN）を用いての
ヒドロ硼素化によって３−ヒドロキシプロパン基に変換
される。
R2／R3が を表わすような式Ｉの最終生成物が望ましい場合には、
17−（３−ヒドロキシプロピル）−もしくは17−（４−
ヒドロキシブチル）化合物を自体公知の方法で、例えば
ジョーンズ試薬、褐石、ピリジニウムジクロマート、ピ
リジニウムクロロクロマート、クロム酸−ピリジンまた
はフェチゾン（Fetizon）試薬の炭酸銀／セライト（Com
pt.rend.267［1968］900）を用いて酸化される。
R2／R3が を表わすような式Ｉの最終生成物の製出は、相応する17
−（３−ヒドロキシプロプ−１−（Ｚ）エニル−もしく
は17−（４−ヒドロキシブト−１−（Ｚ）−エニル−17
−β−ヒドロキシ−エダクトの閉環反応によって行なわ
れる。パラジウム／活性炭触媒を用いての不飽和５−ま
たは６員環−スピロエーテルの水素化は、飽和スピロエ
ーテルを生じる。
17−シアンメチル側鎖の構成は、自体公知の方法で、
Z.Chem.18（1978）259〜260の記載によれば、17−ケト
ンから、例えば17−スピロエポキシドおよびHCNを用い
てのスピロエポキシドの分解により行なわれる。
また、17−ヒドロキシアセチル側鎖の導入は、自体公
知の方法により、例えばJ.Org.Chem.47（1982）,2993〜
2995,Chem.Ber.113（1984）,1184もしくは米国特許第46
00538号明細書に記載された方法により行なうことがで
きる。
遊離ヒドロキシ基は、自体公知の方法でアルキル化す
ることができるかまたはアシル化することができる。
第１の反応工程は、11β−フェニル環でのｐ位での置
換基R4もしくはR4′の構成に使用される。
この方法は、R4が直接に化合物Ｂにアリール化合物Ｚ
とのカップリングの際に化合物Ｃに導入されない場合に
必要とされる。
この構成の出発点としては、R4がOH基であるような化
合物Ｊ、Ｈ、ＧまたはＦが使用され、これらの化合物
は、相応するメトキシ化合物から、例えばジメチルホル
ムアミドのような溶剤中でのナトリウムメタンチオラー
トを用いてのエーテル分割によって得ることができる。
ヒドロキシ化合物をペルフルオル−（C1〜C4）−アル
キルスルホン酸無水物または−ハロゲン化物と、塩基、
例えばピリジンまたは４−（ジメチルアミノ）−ピリジ
ンの存在下に反応させることにより、相応する11β−
［４−（ペルフルオルアルキルスルホニルオキシ）フェ
ニル］化合物が得られる（P.J.Stang,M.HanackおよびL.
R.Subramanian,Synthesis 85,（1982））。
引続き、11β−アリール化合物をR4″−Sn（アルキ
ル）3またはR4″−BL2とカップリングする場合には、遷
移金属触媒による反応（Pd°）においてペルフルオルア
ルキルスルホネート脱離基を本質的に殆んど同時の置換
下に望ましい置換基またはその前駆物質によって追い出
すようにして行なう（錫化合物を用いてのアリールカッ
プリング:J.E.McMurryおよびS.Mohanraj,Tetrahedron L
etters,24,No.27,第2723〜2726頁,1983;X.LuおよびJ.Zh
u,Communications,第726〜727頁,1987;Q.−Y.Chenおよ
びZ.−Y.Yang,Tetrahedron Letters 27,No.10,第1171〜
1174頁,1986;S.Cacchi,P.G.Ciattini,E.MoreraおよびG.
Ortar,Tetrahedron Letters,27,No.33,第3931〜3934頁,
1986;A.M.EchavarrenおよびJ.K.Stille,J.Am.Chem.Soc.
1987,109,第5478〜5486頁；硼素化合物を用いた場合:Sy
nthesis 936（1984）,Chem.Pharm.Bull.33,4755〜4763
（1985）;J.Org.Chem.49,5237〜5243（1984）;Bull.Che
m.Soc.Jpn,61,3008〜3010β（1988））かまたはペルフ
ルオルアルキルスルホネート化合物から媒介的に遷移金
属触媒により反応させて相応するトリ−オルガニルスタ
ンニル化合物、特にトリ−ｎ−アルキルスタンニル化合
物を製造する［J.K.Stille,Angew.Chem.98（1986），第
504〜519頁］ようにして行なう。これらは、引続き一槽
反応で、場合によってはなお他の置換基を有することが
できるハロゲン置換された、特に臭素または沃素置換さ
れた炭素環式または複素環式芳香族化合物［Y.Yamamot
o,Y.Azuma,H.Mitoh,Communications,第564〜565頁,198
6;T.J.Bailey,Tetrahedron Letters,27,No.37,第4407〜
4410頁,1986］と反応され；この場合、11β−フェニル
基は、望ましい置換基を有するかもしくは望ましい置換
基の前駆物質を有する。
トリフルオロメタンスルホネート基が11β−フェニル
環の４位に存在するようなステロイドとの数多くのこの
種の反応は、欧州特許出願公開第0283428号明細書に記
載されている。
遊離ヒドロキシ基は、自体公知の方法でアルキル化す
ることができるかまたはアシル化することができる。
ジアルキルアミンは、適当な酸化剤（例えば、過酸化
水素もしくは過酸）によって望ましいＮ−酸化物［例え
ば、触媒（Kontakte）（Darmstadt）1986,3,第12頁］に
変換することができる。
11β−フェニル環にジアルキルアミン置換基を有する
化合物は、例えばジオキサン、ベンゾールまたはトルオ
ールのような非プロトン性溶剤中で高められた温度で
（Braunによるアミン分解）、例えばOrg.Reactions 7,1
98（1953）,K.W.Bentley,Techniques of Orgnaic Chemi
stry 11,773（1963）およびHouben−Weyl,5/4,151（196
0）に記載された方法と同様にしてブロムシアンと反応
させることによって良好な収率で相応する（Ｎ−シアン
−Ｎ−アルキルアミノアリール）誘導体に変換すること
ができる。
この誘導体は、最終的に望ましい の意味に応じて最終製品の場合に自体公知の方法で相応
するジアルキルアミン化合物に還元される（例えば、ト
ルオール中で水素化アルミニウムジイソブチルで還元さ
れてＮ−ホルミル−Ｎ−アルキルアミノフェニル中間生
成物に変えられ、引続き水素化アルミニウムリチウムで
還元される）かもしくはＮ−Ｈ−Ｎ−アルキル化合物に
還元される（例えば、水素化アルミニウムリチウムで還
元されるかまたは液状アンモニア中のリチウムで還元さ
れる）。引続き、これらのジアルキルアミン化合物もし
くはＮ−Ｈ−Ｎ−アルキル化合物は、必要に応じて刊行
物に公知の方法でアシル化され、場合によっては引続
き、公知方法で例えば、水素化アルミニウムリチウムで
還元されて新規のジアルキルアミン誘導体に変えられる
（ドイツ連邦共和国特許第3623038号明細書、参照）。
また、場合によっては、第２の反応工程の処理条件が最
初に導入されたかまたは構成された置換基を損なうか否
かに応じて、第１に置換基R4は、分解することができ、
引続き、置換基R2およびR3の導入を行なうことができ
る。
なお存在する保護基は、常法により分解される。
Ｘが酸素原子を表わすような一般式Ｉの得られた化合
物は、必要に応じて第三アミンの存在下に−20〜＋40℃
の温度でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることに
よってオキシム（Ｘがヒドロキシイミノ基Ｎ〜OHを表
わすような式Ｉ、この場合ヒドロキシ基は、syn−また
はanti位であることができる）に変換することができ
る。適当な第三級塩基は、例えばトリメチルアミン、ト
リエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリ
ジン、1,5−ジアザビシクロ［4.3.0］ノン−５エン（DB
N）および1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデク−７
−エン（DBU）であり、この場合ピリジンが有利であ
る。
Ｘが２個の水素原子を表わすような一般式Ｉの最終製
品への３−オキソ基の除去は、例えばドイツ連邦共和国
特許出願公開第2805490号明細書に記載された方法によ
り、チオケタールの還元的分解によって行なうことがで
きる。
一般式Ｉの新規化合物ならびにその製薬学的に認容性
の酸付加塩は、重要な薬剤である。即ち、この薬剤は、
ゲスタゲン受容体に対する強力な親和力を提供し、なら
びに抗グルココルチコイド、抗ミネラルコルチコイドお
よび抗アンドロゲンの性質を有する。この重要な生物学
的作用は、医学上の目的に利用される。
ゲスタゲン受容体に対する強力な親和力は、公知の、
特に欧州特許出願公開第190759号明細書に記載されたゲ
スタゲン受容体−結合試験から明らかである。次の化合
物が試験された： 17β−ヒドロキシ−11β−（４−メトキシフェニル）
−17α−メチルエストラ−5,14−ジエン−３−オン
（Ａ） 11β−［４−（３−フラニル）フェニル］−17β−ヒ
ドロキシ−17α−メチルエストラ−4,14−ジエン−３−
オン （Ｂ） 11β−（４−アセチルフェニル）−17β−ヒドロキシ
−17α−メチルエストラ−4,14−ジエン−３−オン
（Ｃ） 17β−ヒドロキシ−17α−メチル−11β−［４−（３
−チエニル）フェニル］エストラ−4,14−ジエン−３−
オン （Ｄ） 11β−（４−アセチルフェニル）−17β−ヒドロキシ
−17α−メチルエストラ−4,15−ジエン−３−オン
（Ｅ） 11β−［（３−フラニル）フェニル］−17β−ヒドロ
キシ−17α−メチルエストラ−4,15−ジエン−３−オン
（Ｆ） 17β−ヒドロキシ−11β−（４−メトキシフェニル）
−17α−メチルエストラ−4,15−ジエン−３−オン
（Ｇ） 17β−ヒドロキシ−17α−メチル−11β−［４−（３
−ピリジニル）フェニル］エストラ−4,15−ジエン−３
−オン （Ｈ） ４′−［17β−ヒドロキシ−17α−メチル−３−オキ
ソエストラ−4,15−ジエン−11β−イル］−［1,1′−
ビフェニル］−４−カルボニトリル （Ｉ） 試験された化合物は、次の競合的ファクターを有する
（基準物質：3H−プロゲステロン；イエウサギの子宮か
らの組織）。
抗ゲスタゲン作用を特徴付けるために、妊娠したラッ
トに対する不全作用を欧州特許出願公開第0283428号明
細書に記載された試験により測定した。
化合物Ｂ、Ｃ、ＥおよびＦを試験した（第１表、参
照）。
d5〜d7経皮的、経口的での試験化合物の適用;d9経皮
的での死体解剖 顕著な抗ゲスタゲン活性を有するこの種の作用物質
は、不全の触発に適当である。それというのも、この作
用物質は、妊娠の維持に必要とされる受容体のプロゲス
テロンを追い出すからである。従って、この作用物質
は、性交後の受精制御のための使用に関連して有用であ
りかつ重要である。
更に、新規の化合物は、子宮内膜炎の治療に使用する
ことができる。
また、この化合物は、ホルモンの不規則性に抗して月
経の触発のためならびに分娩の開始のために使用するこ
ともできる。更に、この化合物は、ホルモンに依存する
癌腫の治療に使用することができる。
一般式Ｉの本発明による化合物およびその薬理学的に
認容性の酸付加塩は、抗グルココルチコイド活性を有
し、したがってコルチコイドにより誘発された障害（緑
内障）の治療のためならびにグルココルチコイドでの長
期間の治療の際の生じる副作用（クッシング症候群）を
撲滅するために使用することもできる。従って、一般式
Ｉの本発明による化合物およびその薬理学的に認容性の
酸付加塩は、グルココルチコイドの超分泌に帰因する障
害、特に肥満、動脈硬化症、高血圧症、骨粗鬆症、糖尿
病ならびに不眠症の治療を可能にする。
抗アンドロゲン活性を有する一般式Ｉの本発明による
化合物およびその薬理学的に認容性の酸付加塩は、栄養
過度および前立腺癌腫の治療の際に使用することができ
る。更に、この抗アンドロゲン活性を有する一般式Ｉの
本発明による化合物およびその薬理学的に認容性の酸付
加塩は、婦人の場合のアンドロゲン化の徴候の特異的治
療を可能にする：多毛早熟症の病的な毛髪発生、アンド
ロゲン脱毛症ならびに蒼および脂漏症の際の増大した
皮脂腺機能は、有利に影響を及ぼされうる。
従って、本発明は、一般式Ｉの化合物およびその薬理
学的に認容性の酸付加塩を基礎とする、場合によっては
常用の助剤および担持剤を一緒にした医薬品にも関す
る。
本発明による化合物およびその塩は、生薬学的に自体
公知の方法により、経腸的、経皮的、腸管外または局所
的投与のための製薬学的調剤に加工することができる。
この本発明による化合物およびその塩は、錠剤、施糖衣
剤、ゲルカプセル剤、顆粒剤、坐薬、移植薬、注射可能
な滅菌された水溶液もしくは油溶液、水性懸濁液もしく
は油性懸濁液または水性乳濁液もしくは油性乳濁液、膏
薬、クリーム剤およびゲル剤の形で投与することができ
る。
この場合、作用物質は、生薬学的に常用の助剤、例え
ばアラビアゴム、タルク、澱粉、マンニット、メチルセ
ルロース、乳糖、トゥイーンズ（Tweens）（登録商標）
またはミリ（Myrj）（登録商標）のような界面活性剤、
ステアリン酸マグネシウム、水性担持剤もしくは非水性
担持剤、パラフィン誘導体、湿潤剤、分散剤、乳化剤、
保存剤および味覚を調整するための芳香物質（例えば、
エーテル性油）と混合することができる。
従って、本発明は、作用物質として少なくとも１つの
本発明による化合物またはその薬理学的に認容性の酸付
加塩を含有する製薬学的に認容性の組成物にも関する。
本発明による生成物の酸付加塩としては、殊に塩酸塩お
よびメタンスルホン酸塩を挙げることができる。投与内
容物は、作用物質約１〜100mgを含有する。
本発明による化合物の投与量は、ヒトの場合に１日当
たり約１〜1000mgである。
次の実施例につき本発明を詳説する。
例 １ 11β−（４−アセチルフェニル）17α−ヒドロキシ−17
β−（３−ヒドロキシプロピル）−14β−エストル−４
−エン−３−オン ａ）3,3;17,17−ビス［1,2−エタンジイルビス（オキ
シ）］−11−［［トリフルオルメチル）スルホニル］オ
キシ］エストラ−5,9（11）−ジエン 3,3;17,17−ビス［1,2−エタンジイルビス（オキ
シ）］エストル−５−エン−11−オン 26.1gを、無水
塩化メチレン350ml中に溶解し、かつ保護ガス下に2,6−
ジ−第三ブチルピリジン18mlを添加する。前記溶液を０
℃に冷却後に、トリフルオルメタンスルホン酸無水物1
2.9mlを緩徐に滴下する。この後、この反応混合物を、
室温で20時間、後攪拌する。後処理のために、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液上に注ぎ込み、有機相を分離し、か
つ水相を塩化メチレンで後抽出する。合わせた有機相
を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、かつ真空下に濃縮する。粗製生成物をシ
リカゲルで酢酸エチル／ヘキサンからなる混合物を用い
てクロマトグラフィー処理した後に、2,6−ジ−第三ブ
チルピリジン16.4mlおよび3,3;17,17−ビス［1,2−エタ
ンジイルビス（オキシ）］エストル−５−エン−11−オ
ン5.1gとともに、3,3;17,17−ビス［1,2−エタンジイル
ビス（オキシ）］−11−［［トリフルオルメチル）スル
ホニル］オキシ］エストラ−5,9（11）−ジエン27gが、
白色のフォームとして得られる。［α］20 D＝＋104°
（CHCl3;c＝0.505）1 H−NMR（CDCl3）δ:5.58dbr（Ｊ＝5Hz,1H,H−６）;3.7
〜4.0m（8H,m.ケターレ）;2.88dbr（Ｊ＝11Hz,1H,H−1
0）;2.74dtr（Ｊ＝16,2.5Hz,1H,H−12）;2.18〜2.33m
（2H,H−４）;0.84s（3H,H−18）。
ｂ）3,3;17,17−ビス［1,2−エタンジイルビス（オキ
シ）］−11−（４−メトキシフェニル）−エストラ−5,
9（11）−ジエン 3,3;17,17−ビス［1,2−エタンジイルビス（オキ
シ）］−11−［［（トリフルオルメチル）スルホニル］
オキシ］エストラ−5,9（11）ジエン 27gを、無水トル
オール450mlおよび無水エタノール210mlからなる混合物
中に溶解し、順次、パラジウムテトラキストリフェニル
ホスフィン3.1g、塩化リチウム4.5g、２モルの炭酸ナト
リウム溶液70mlおよび４−メトキシフェニル硼酸9gを添
加する。次に、この反応混合物を95℃で２時間攪拌し、
室温に冷却し、かつ飽和炭酸ナトリウム溶液を添加す
る。有機相を分離し、順次、５％の苛性ソーダ溶液およ
び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空
下に濃縮する。残分を、シリカゲルで酢酸エチル／ヘキ
サンからなる混合物を用いてクロマトグラフィー処理す
る。3,3;17,17−ビス［1,2−エタンジイルビス（オキ
シ）］−11−（４−メトキシフェニル）−エストラ−5,
9（11）−ジエン 24gが、白色のフォームとして得られ
る。
ｃ）3,3;17,17−ビス［1,2−エタンジイルビス（オキ
シ）］−11β−（４−メトキシフェニル）エストル−５
−エン アンモニア1000mlを、−70℃で濃縮し、かつリチウム
1.80gを添加する。特徴的な青色の発現後に、無水テト
ラヒドロフラン500ml中に溶解した3,3;17,17−ビス［1,
2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β−（４−メト
キシフェニル）−エストラ−5,9（11）−ジエン 24gを
滴下する。20分間の後攪拌後に、過剰量のリチウムを水
の添加によって添加し、アンモニアを蒸発させ、反応混
合物を飽和塩化アンモニウム溶液上に注ぎ込み、かつ水
相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を、飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、かつ真空下に濃縮する。粗製生成物をシリカゲルで
酢酸エチル／ヘキサンからなる混合物を用いてクロマト
グラフィー処理した後に、3,3;17,17−ビス［1,2−エタ
ンジイルビス（オキシ）］−11β−（４−メトキシフェ
ニル）−エストル−５−エン 19.6gおよび3,3;17,17−
ビス［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11−（４
−ヒドロキシフェニル）エストラ−5,9（11）−ジエン
11.8gが、白色のフォームとして単離される。
ｄ）3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β
−（４−メトキシフェニル）エストル−５−エン−17−
オン シリカゲル60gを、塩化メチレン130ml中で懸濁させ、
飽和オキサル酸溶液5.9mlを添加し、かつ15分間、後攪
拌する。この懸濁液に、3,3;17,17−ビス［1,2−エタン
ジイルビス（オキシ）］−11β−（４−メトキシフェニ
ル）エストル−５−エン 19.6gを添加し、かつこの反
応混合物を、室温で４時間、後攪拌する。引続き、これ
を、フリットを介して吸引濾過し、フリット残分をメタ
ノール／塩化メチレンで後洗浄し、かつこうして得られ
た濾液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と一緒に振盪す
る。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空
中で濃縮する。残分を、シリカゲルで酢酸エチル／ヘキ
サンからなる混合物を用いてクロマトグラフィー処理す
る。3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β
−（４−メトキシフェニル）エストル−５−エン−17−
オン 13.77gが、白色のフォームとして得られる。
ｅ） 3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β−
（４−メトキシフェニル）−17−［（トリメチルシリ
ル）オキシ］エストラ−5,16−ジエン ジイソプロピルアミン14.07mlおよびヘキサン中のｎ
−ブチルリチウムの1.6モルの溶液72mlから、−30℃
で、リチウムジイソプロピルアミドが、得られる。無水
テトラヒドロフラン250ml中に溶解された3,3−［1,2−
エタンジイルビス（オキシ）］−11β−（４−メトキシ
フェニルエストル−５−エン−17オン 28.28gを滴下す
る。引続き、０℃で15分間、後攪拌する。次に、トリメ
チルクロルシラン24.3mlを滴下する。０℃で更に15分間
攪拌し、この反応溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
上に注ぎ込み、かつ酢酸エチルで抽出する。有機相を、
飽和塩化アンモニウム溶液並びに飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空中
で濃縮する。粗製生成物を、アセトニトリルから再結晶
する。3,3［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β
−（４−メトキシフェニル）−17−［（トリメチルシリ
ル）オキシ］エストラ−5,16−ジエン 25.65gが、得ら
れる。
ｆ）3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β
−（４−メトキシフェニル）エストラ−5.15−ジエン−
17−オン 3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β−
（４−メトキシフェニル）−17−［（トリメチルシリ
ル）オキシ］エストラ−5.16−ジエン 25.65gを、アセ
トニトリル390ml中に溶解する。アルゴン雰囲気下で、
酢酸パラジウム（II）17.36gを添加し、一晩中、室温で
攪拌させる。引続き、この反応溶液を、セライトを介し
て濾過し、かつ濃縮する。粗製生成物を、シリカゲルで
ヘキサン／酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィ
ー処理によって精製する。3,3−［1,2−エタンジイルビ
ス（オキシ）］−11β−（４−メトキシフェニル）エス
トラ−5.15−ジエン−17−オン 16.6gが、得られる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.53dd（Ｊ＝6,1Hz,1H,H−1
5）;7.25d（Ｊ＝10Hz,2H,Ar）;6.80d（Ｊ＝10Hz,2H,A
r）;5.98dd（Ｊ＝6,3Hz,1H,H−16）;5.57dbr（Ｊ＝5Hz,
1H,H−６）;3.87〜4.00（4H,ケターレ）;3.79s（3H,OM
e）;3.51ddbr（Ｊ＝5,6Hz,1H,H−11）;0.90s（3H,H−1
8） ｇ）3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β
−（４−メトキシフェニル）エストラ−5,14−ジエン−
17−オン 3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β−
（４−メトキシフェニル）エストラ−5,15−ジエン−17
−オン 16.6g（30.47ミリモル）を、酢酸エチル／ヘキ
サン（9:1）3l中に溶解する。アルゴン雰囲気下で、シ
リカゲル1.3kgおよびトリエチルアミン240mlを添加す
る。このバッチ量を、室温で60時間、後攪拌する。引続
き、反応溶液を濾過し、かつ真空下に濃縮する。粗製生
成物を、カラムクロマトグラフィー処理（ヘキサン／酢
酸エチル＋１％のトリエチルアミン）によって精製す
る。3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β
−（４−メトキシフェニル）エストラ−5,14−ジエン−
17−オン 10.01gが、白色のフォームとして得られる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.33d（Ｊ＝10Hz,2H,Ar）;6.83
d（Ｊ＝10Hz,2H,Ar）;5.60m（2H,H−6,H−15）;3.90〜
4.01m（4H,ケターレ）;3.80s（3H,OMe）;3.39ddbr（Ｊ
＝7.5Hz,1H,H−11）;0.80s（3H,H−18） ｈ）3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β
−（４−メトキシフェニル）−14β−エストラ−5,15−
ジエン−17−オン ジイソプロピルアミン5.03mlおよびｎ−ブチルリチウ
ム25.34ml（ヘキサン中1.6モルの溶液）から、−30℃で
リチウムジイソプロピルアミドが製造される。無水テト
ラヒドロフラン200ml中の3,3−［1,2−エタンジイルビ
ス（オキシ）］−11β−（４−メトキシフェニル）エス
トラ−5,14−ジエン−17−オン 10gの溶液を滴下す
る。０℃で15分間攪拌し、次に、トリメチルクロルシラ
ン8.61mlを滴下する。これを、０℃で更に15分間、後攪
拌する。引続き、この反応溶液を−78℃に冷却し、かつ
フッ化水素−ピリジン錯体6mlを滴下する。次に、これ
を、−40℃で２時間、後攪拌する。引続き、この反応溶
液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液上に注ぎ込み、酢酸エ
チルで抽出し、かつ有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄する。これを、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ
真空下に濃縮する。粗製生成物を、ジイソプロピルエー
テルから再結晶する。3,3−［1,2−エタンジイルビス
（オキシ）］−11β−（４−メトキシフェニル）−14β
−エストラ−5,15−ジエン−17−オン 7.4gが、白色の
結晶体として得られる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.78dd（Ｊ＝6,2Hz,1H,H−1
5）;7.02d（Ｊ＝9Hz,2H,Ar）;6.77d（Ｊ＝9Hz,2H,Ar）;
6.36dd（Ｊ＝6,1.5H,1H,H−16）;5.50m（1H,H−６）;3.
78〜3.95m（4H,ケターレ）;3.76s（3H,OMe）;2.73ddd
（Ｊ＝11.5,10.5,6Hz,1H,H−11）;2.62m（1H,H−14）;
1.10s（3H,H−18） ｉ）3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β
−（４−メトキシフェニル）−5,6α−エポキシ−５α,
14β−エストル−15−エン−17−オン 3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］11β−
（４−メトキシフェニル）−14β−エストラ−5,15−ジ
エン−17−オン 7.40gを、無水塩化メチレン200ml中に
溶解する。０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
5.3ml並びにｍ−ニトロトリフルオルアセトフェノン1.6
9gを添加する。引続き、30％のH2O2溶液7mlを緩徐に滴
下する。室温で７日間攪拌する。この後、この反応溶液
にを、僅かに冷却して、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液
を、注意深く添加する。室温で更に30分間攪拌し、かつ
塩化メチレンで抽出する。有機相を、５％の水酸化ナト
リウムで２回洗浄し、並びに飽和塩化ナトリウムで１回
洗浄し、かつ硫酸ナトリウム上で乾燥させる。粗製生成
物を、シリカゲルでヘキサンおよび酢酸エチルからなる
混合物を用いてカラムクロマトグラフィー処理を介して
精製する。出発物質2.55gおよび3,3−［1,2−エタンジ
イルビス（オキシ）］−11β−（４−メトキシフェニ
ル）−5.6α−エポキシ−５α,14β−エストル−15−エ
ン−17−オン 4.16gが、得られる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.72dd（Ｊ＝6,2Hz,1H,H−1
5）;7.06（Ｊ＝9Hz,2H,Ar）;6.78d（Ｊ＝9Hz,2H,Ar）;
6.38dd（Ｊ＝6,1.5H,1H,H−16）;3.82〜3.97m（4H,ケタ
ーレ）;3.78s（3H,OMe）;2.94dbr（Ｊ＝4.5,1H,H−
６）;2.76ddd（Ｊ＝12.5,9.5,6Hz,1H,H−11）;2.68m（1
H,H−14）;1.04s（3H,H−18） ｋ）3,3−［1.2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β
−（４−メトキシフェニル）−５α,14β−エストラン
−5,17α−ジオール 3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β−
（４−メトキシフェニル）−5,6α−エポキシ−５α,14
β−エストル−15−エン−17−オン 4.16gを、無水エ
タノール200ml中に溶解する。ホウ水素化ナトリウム5.5
4gを、注意深く添加し、かつ還流下に１時間沸騰させ
る。引続き、この反応溶液を水中に注ぎ込む。これを、
塩化メチレンで抽出する。有機相を、飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ
真空下に濃縮する。これは、3,3−［1,2−エタンジイル
ビス（オキシ）］−11β−（４−メトキシフェニル）−
５α,14β−エストラン−5,17α−ジオール3.98gにな
る。粗製生成物を、後精製せずに次の工程に使用する。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.33d（Ｊ＝9,2H,Ar）;6.28d
（Ｊ＝9,2H,Ar）;3.85〜3.98m（4H,ケターレ）;3.80s
（3H,OMe）;3.58dd（Ｊ＝9,7.5Hz,1H,H−17）;3.12ddbr
（Ｊ＝7,6Hz,1H,H−11）;0.72s（3H,H−18） ｌ）3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β
−（４−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−５α,1
4β−エストラン−17−オン ピリジン35.6mlおよび塩化メチレン250mlからなる混
合物に、０℃で、三酸化クロム5.50gを添加する。30分
間、後攪拌し、次に、塩化メチレン70ml中の3,3−［1,2
−エタンジイルビス（オキシ）］−11β−（４−メトキ
シフェニル）−５α,14β−エストラン−5,17α−ジオ
ール 3.98gの溶液を滴下する。引続き、約10℃で1.5時
間攪拌させる。この反応溶液を、５％の水酸化ナトリウ
ム溶液で２回洗浄し、並びに飽和塩化ナトリウム溶液で
１回洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空
下に濃縮する。粗製生成物を、シリカゲルでヘキサン／
酢酸得エチルからなる混合物を用いるカラムクロマトグ
ラフィー処理によって精製する。3,3−［1,2−エタンジ
イルビス（オキシ）］−11β−（４−メトキシフェニ
ル）−５−ヒドロキシ−５α,14β−エストラン−17−
オン 3.53gが、得られる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.31d（Ｊ＝10,2H,Ar）;6.78d
（Ｊ＝10,2H,Ar）;3.85〜4.00m（4H,ケターレ）;3.80s
（3H,OMe）;3.10ddbr（Ｊ＝7,6Hz,1H,H−11）;0.76s（3
H,H−18） ｍ）3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β
０（４−メトキシフェニル）−17β−［３−［（テトラ
ヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ］−１−プロピ
ニル］−５α,14β−エストラン−5,17α−ジオール 無水テトラヒドロフラン350mlおよびヘキサン中のブ
チルリチウムの1.6モルの溶液50.7ml中の３−［（テト
ラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ］−１−プロ
ピン 11.23gから、０℃でリチウム有機化合物を製造す
る。引続き、無水テトラヒドロフラン70ml中の3,3−
［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β−（４−
メトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−５α,14β−エ
ストラン−17−オン 3.53gの溶液を滴下する。０℃で
１時間、後攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液を添加
し、かつ酢酸エチルで抽出する。この有機相を、飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、かつ硫酸ナトリウム上で乾
燥させる。これを、真空下に濃縮する。粗製生成物を、
シリカゲルでヘキサンおよび酢酸エチルからなる混合物
を用いるカラムクロマトグラフィー処理によって精製す
る。3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β
−（４−メトキシフェニル）−17β−［３−［（テトラ
ヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ］−１−プロピ
ニル］−５α,14β−エストラン−5,17α−ジオール
4.54gが、得られる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.33d（Ｊ＝9Hz,2H,Ar）;6.79d
（Ｊ＝9Hz,2H,Ar）;4.78m（1H,THP）;4.28sbr（2H,CH2O
THP）;3.85〜4.00m（4H,ケターレ）;3.50m（1H,THP）;
3.15m（1H,THP）;0.83s（3H,H−18） ｎ）3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β
−（４−メトキシフェニル）−17β−［３−［（テトラ
ヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ］プロピル］−
５α,14β−エストラン−5,17α−ジオール 3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β−
（４−メトキシフェニル）−17β−［３−［（テトラヒ
ドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ］−プロピニル］
−５α,14β−エストラン−5,17α−ジオール 4.54g
を、テトラヒドロフラン／エタノール（1:1）300ml中に
溶解する。アルゴン向流中で、炭酸カルシウム上のパラ
ジウム940mgを添加し、かつ装置を水素下に置く。室温
で３時間、反応させる。次に、この反応溶液を、セライ
トを介して濾過し、かつ濃縮する。粗製生成物を、シリ
カゲルでヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いる
カラムクロマトグラフィー処理によって精製する。3,3
−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β−（４
−メトキシフェニル）−17β−［３−［（テトラヒドロ
−2H−ピラン−２−イル）オキシ］プロピル］−５α,1
4β−エストラン−5,17α−ジオール 4.29gが、得られ
る。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.31d（Ｊ＝9Hz,2H,Ar）;6.78d
（Ｊ＝9Hz,2H,Ar）;4.58m（1H,THP）;3.70〜3.95（6
H）;3.80s（3H,OMe）;3.35〜3.55m（2H）;3.16ddbr（Ｊ
＝7,5Hz,1H,H−11）;0.65s（3H,H−18）;0.63s（3H,H−
18）（異性体のTHP−エーテル） ｏ）3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β
−（４−ヒドロキシフェニル）−17β−［３−［（テト
ラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ］プロピル］
−５α,14β−エストラン−5,17α−ジオール 3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β−
（４−メトキシフェニル）−17β−［３−［（テトラヒ
ドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ］プロピル］−５
α,14β−エストラン−5,17α−ジオール 4.29gを、無
水ジメチルホルムアミド45ml中に溶解する。ナトリウム
メタンチオレート2.05gを添加し、還流下に1.5時間沸騰
させる。引続き、この反応溶液を、氷冷却した塩化ナト
リウム水溶液100ml上に注ぎ込み、かつ一晩中、後攪拌
する。これを、吸引濾過し、かつ濾液を数回水で洗浄す
る。塩化メチレンに入れ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空下に濃縮
する。粗製生成物を、シリカゲルでヘキサン／酢酸エチ
ルからなる混合物を用いるカラムクロマトグラフィーに
よって精製する。3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキ
シ）］−11β−（４−ヒドロキシフェニル）−17β−
［３−［８テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキ
シ］プロピル］−５α,14β−エストラン−5,17αジオ
ール 2.42gが、得られる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.25d（Ｊ＝9Hz,2H,Ar）;6.70d
（Ｊ＝9Hz,2H,Ar）;4.59m（1H,THP）;3.68〜3.97m（6
H）;3.35〜3.55m（2H）;3.13m（1H,H−11）;0.63s（3H,
H−18）;0.62s（3H,H−18）（異性体のTHP−エーテル） ｐ）3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−17β
−［３−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オ
キシ］プロピル］−11β−［４−［［（トリフルオルメ
チル）スルホニル］オキシ］フェニル］−５α,14β−
エストラン−5,17α−ジオール 3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β−
（４−ヒドロキシフェニル）−17β−［３−［（テトラ
ヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ］プロピル］−
５α,14β−エストラン−5,17α−ジオール 2.42gを、
無水塩化メチレン45ml中に溶解する。４−ジメチルアミ
ノピリジン2,59gを添加し、かつ−78℃に冷却する。引
続き、トリフルオルメタンスルホン酸無水物0.92mlを緩
徐に滴下する。っこれを、−78℃で６時間、後攪拌す
る。次に、この反応溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム液
上に注ぎ込む。これを、塩化メチレンで抽出する。有機
相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、かつ真空下に濃縮する。粗製生成物
を、シリカゲルでヘキサン／酢酸エチルからなる混合物
を用いるカラムクロマトグラフィー処理によって精製す
る。3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−17β
−［３−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オ
キシ］プロピル］−11β−［４−［［（トリフルオルメ
チル）スルホニル］オキシ］フェニル］−５α,14β−
エストラン−5,17α−ジオール 2.15gが、得られる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.49（Ｊ＝9Hz,2H,Ar）;7.15d
（Ｊ＝9Hz,2H,Ar）;4.58m（1H,THP）;3.70〜3.98m（6
H）;3.33〜3.55m（2H）;3.24m（1H,H−11）;0.60s（3H,
H−18）;0.61s（3H,H−18）（異性体のTHP−エーテル） ｑ）3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β
−［４−（１−エトキシエテニル）フェニル］−17β−
［３−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキ
シ］プロピル］−５α,14β−エストラン−5,17α−ジ
オール 3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−17β−
［３−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキ
シ］プロピル］−11β−［４−［［（トリフルオルメチ
ル）スルホニル］オキシ］フェニル］−５α,14β−エ
ストラン−5,17α−ジオール 1.08gを、ジオキサン15m
l中に溶解する。（１−エトキシビニル）トリブチル錫
0.67ml（1.99ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム91mg（0.08ミリモル）、塩化リチ
ウム130mg（3.06ミリモル）およびピリジン0.161ml（1.
99ミリモル）を添加する。引続き、還流下に１時間沸騰
させる。次に、この反応溶液を、セライトを介して濾過
する。得られた粗製生成物を、シリカゲルでヘキサン／
酢酸エチルからなる混合物を用いるカラムクロマトグラ
フィー処理によって精製する。3,3−［1,2−エタンジイ
ルビス（オキシ）］−11β−［４−（１−エトキシエテ
ニル）フェニル］−17β−［３−［（テトラヒドロ−2H
−ピラン−２−イル）オキシ］プロピル］−５α,14β
−エストラン−5,17α−ジオール 583mgおよび11β−
［４−アセチルフェニル］−3,3−［1,2−エタンジイル
ビス（オキシ）］−17β−［３−［（テトラヒドロ−2H
−ピラン−２−イル）オキシ］プロピル］−５α,14β
−エストラン−5,17α−ジオール 143mgが、得られ
る。
ｒ）11β−（４−アセチルフェニル）−17α−ヒドロキ
シ−17β−（３−ヒドロキシプロピル）−14β−エスト
ル−４−エン−３−オン 3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β−
［４−（１−エトキシエテニル）フェニル］−17β−
［３−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキ
シ］プロピル］−５α,14β−エストラン−５、17α−
ジオール 583mg並びに11β−［４−アセチルフェニ
ル］−3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−17
β−［３−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）
オキシ］プロピル］−５α,14β−エストラン−5,17α
−ジオール 143mgを、アセトン25ml中に溶解する。４
モルの塩酸水溶液1.15mlを添加し、50℃で１時間攪拌す
る。次に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、かつ
塩化メチレンで抽出する。この有機相を、飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、かつ硫酸ナトリウム上で乾燥させ
る。これを、真空下に濃縮する。粗製生成物を、シリカ
ゲルでヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いるカ
ラムクロマトグラフィー処理によって精製する。11β−
（４−アセチルフェニル）−17α−ヒドロキシ−17β−
（３−ヒドロキシプロピル）−14β−エストル−４−エ
ン−３−オン 420mgが、得られる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.90d（Ｊ＝9Hz,2H,Ar）;7.54d
（Ｊ＝9Hz,2H,Ar）;5.83sbr（1H,H−４）;3.60〜3.77m
（2H,CH2OH）;3.45ddbr（Ｊ＝9,5Hz,1H,H−11）;2.60s
（3H,OAc）;0.72s（3H,H−18） 例２ 17α−ヒドロキシ−17β−（３−ヒドロキシプロピル）
−11β−［４−（３−ピリジニル）フェニル］−14β−
エストル−４−エン−３−オン ａ）3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−17β
−［３−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オ
キシ］プロピル］−11β−［４−［［（トリフルオルメ
チル）スルホニル］オキシ］フェニル］−５α,14β−
エストラン−5,17α−ジオール 1.08gを、トルオール1
5mlおよびエタノール6.5ml中に溶解する。ジエチル（３
−ピリジニル）ボラン250mg、テトラキス−（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム90mg、塩化リチウム132mg
および２モルの炭酸ナトリウム溶液2mlを添加し、還流
下に１時間沸騰させる。引続き、水で希釈し、次に、酢
酸エチルで抽出する。この有機相を、飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過
し、かつ真空下に濃縮する。シリカゲルでヘキサン／酢
酸エチルからなる混合物を用いるカラムクロマトグラフ
ィー処理後に、3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキ
シ）］−11β−［４−（３−ピリジニル）フェニル］−
17β−［３−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イ
ル）オキシ］−プロピル］−５α,14β−エストラン−
5,17α−ジオール 774mgが、得られる。
ｂ）17α−ヒドロキシ−17β−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−11β−［４−（３−ピリジニル））フェニル］−
14β−エストル−４−エン−３−オン 例1r）に記載されたのと同様にして、アセトン25mlお
よび４モルの塩酸水溶液1.5ml中の3,3−［1,2−エタン
ジイルビス（オキシ）］−11β−［４−（３−ピリジニ
ル）フェニル］−17β−［３−［（テトラヒドロ−2H−
ピラン−２−イル）オキシ］−プロピル］−５α,14β
−エストラン−5,17α−ジオール 774mgから、17α−
ヒドロキシ−17β−（３−ヒドロキシプロピル）−11β
−［４−（３−ピリジニル）フェニル］−14β−エスト
ル−４−エン−３−オン 476mgを製造する。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝8.87sbr（1H,Py）;8.58dbr（Ｊ
＝4.5Hz,1H,Py）;7.87dtr（Ｊ＝7.5;1Hz,1H,Py）;7.53m
（4H,Ar）;7.37dd（Ｊ＝7.5,4Hz,1H,Py）;5.83sbr（1H,
H−４）;3.60〜3.78m（2H,CH2OH）;3.45ddbr（7.5,5,1
H,H−11）;0.77s（3H,H−18） 例３ 17β−ヒドロキシ−11β−（４−メトキシフェニル）−
17α−メチルエストラ−4,14−ジエン−３−オン ａ）3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β
−（４−メトキシフェニル）−17α−メチルエストラ−
5,14−ジエン−17β−オール 無水三塩化セリウム2.46gを、無水テトラヒドロフラ
ン中で懸濁させる。室温で２時間攪拌し、次に、０℃に
冷却し、かつテトラヒドロフラン中のメチルマグネシウ
ムクロリドの３モルの溶液3.3mlを添加する。引続き、
０℃で１時間半攪拌させ、次に、無水テトラヒドロフラ
ン10ml中の3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］
−11β−（４−メトキシフェニル）エストラ−5,14−ジ
エン−17−オン 1gの溶液を滴下する。０℃で更に1.5
時間攪拌させる。次に、この反応溶液を、飽和塩化アン
モニウム溶液上に注ぎ込む。酢酸エチルで抽出し、有機
相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、かつ硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させる。粗製生成物を、シリカゲルでヘキ
サンおよび酢酸エチルからなる混合物を用いるカラムク
ロマトグラフィー処理によって精製する。3,3−［1,2−
エタンジイルビス（オキシ）］−11β−（４−メトキシ
フェニル）−17α−メチルエストラ−5,14−ジエン−17
βオール 920mgが、白色のフォームとして得られる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.33d（Ｊ＝9Hz,2H,Ar）;6.81d
（Ｊ＝9Hz,2H,Ar）;5.59m（1H,H−15）;3.88〜4.00m（4
H,ケターレ）;3.80s（3H,OMe）;3.42m（3H,メチル）;0.
70s（3H,H−18） ｂ）17−β−ヒドロキシ−11β−（４−メトキシフェニ
ル）−17α−メチルエステラ−4,14−ジエン−３−オン 例1r）に記載されたのと同様にして、アセトン25mlお
よび４モルの塩酸水溶液1.5ml中の3,3−［1,2−エタン
ジイルビス（オキシ）］−11β−（４−メトキシフェニ
ル）−17α−メチルエストラ−5,14−ジエン−17β−オ
ール 930mgから、17β−ヒドロキシ−11β−（４−メ
トキシフェニル）−17α−メチルエストラ−4,14−ジエ
ン−３−オン 820mgを製造する。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.49d（Ｊ＝9Hz,2H,Ar）;6.85d
（Ｊ＝9Hz,2H,Ar）;5.88sbr（1H,H−４）;5.28m（1H,H
−15）;3.80s（3H,OMe）;3.37ddbr（Ｊ＝7,5Hz,1H,H−1
1）;1.23s（3H,メチル）;0.80s（3H,H−18） ［α］20 D＝＋106.2°（CHCl3;c＝0.563） Fp＝186℃ 例４ 11β−［４−（３−フラニル）フェニル］−17β−ヒド
ロキシ−17α−メチルエストラ−4,14−ジエン−３−オ
ン ａ）3,3［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β−
（４−ヒドロキシフェニル）−17α−メチルエストラ−
5,14ジエン−17β−オール 例1o）に記載されたのと同様にして、3,3−［1,2−エ
タンジイルビス（オキシ）］−11β−（４−メトキシフ
ェニル）−17α−メチル−5,14−ジエン−17β−オール
3.7gを、ジメチルホルムアミド50ml中のナトリウムメ
タンチオレート2.37gと反応させる。後処理後に、粗製
生成物を、シリカゲルでヘキサン／酢酸エチルからなる
混合物を用いるカラムクロマトグラフィー処理によって
精製する。3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］
−11β−（４−ヒドロキシフェニル）−17α−メチルエ
ストラ−5,14−ジエン−17β−オール 3.57gが、白色
のフォームとして得られる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.25d（Ｊ＝9Hz,2H,Ar）;6.70d
（Ｊ＝9Hz,2H,Ar）;5.58sbr（1H,H−５）;5.21m（1H,H
−15）;3.85〜4.00m（4H,ケターレ）;3.42m（3H,H−1
1）;1.22s（3H,C−20）;0.69s（3H,C−18） ｂ） 3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−17α−メ
チル−11β−［４−［［（トリフルオルメチル）スルホ
ニル］オキシフェニル］エストラ−2,14−ジエン−17β
−オール 例1p）に記載されたのと同様にして、3,3−［1,2−エ
タンジイルビス（オキシ）］−11β−（４−ヒドロキシ
フェニル）−17α−メチルエストラ−5,14−ジエン−17
β−オール 3.57gを、トリフルオルメタンスルホン酸
無水物1.84mlおよび無水塩化メチレン100ml中の４−ジ
メチルアミノピリジン5.16gとを反応させる。シリカゲ
ルでヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いるカラ
ムクロマトグラフィー処理後に、3,3−［1,2−エタンジ
イルビス（オキシ）］−17α−メチル−11β−［４−
［［（トリフルオルメチル）スルホニル］オキシ］フェ
ニル］エストラ−5,14−ジエン−17β−オール 3.7g
が、白色のフォームとして得られる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.50d（Ｊ＝8Hz,2H,Ar）;7.18d
（Ｊ＝8Hz,2H,Ar）;5.60m（1H,H−５）;5.24m（1H,H−1
5）;3.85〜4.00m（4H,ケターレ）;3.50ddbr（Ｊ＝5,6H
z,1H,H−11）;1.22s（3H,C−20）;0.62s（3H,C−18）； ｃ）3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β
−［４−（３−フラニル）フェニル］−17α−メチルエ
ストラ−5,14−ジエン−17β−オール （３−フラニル）トリブチルスタンナンの製造：ヘキ
サン中のｎ−ブチルリチウムの1.6モルの溶液69.5ml
を、無水テトラヒドロフラン60mlと混合する。−60℃に
冷却し、３−ブロムフラン10mlを、内部温度が−50℃を
超えないような程度の速度で滴下する。完全な添加後
に、−60℃で15分間、後攪拌し、次に、トリブチル錫ク
ロリド33.2mlを滴下し、この場合、内部温度は、この滴
下の場合にも、−50℃を超えてはならない。完全な添加
後に、この反応溶液を−10℃にし、前記温度で１時間、
後攪拌する。引続き、水で注意深く冷却する。水相を、
酢酸エステルで抽出する。有機相を、飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、かつ硫酸ナトリウム上で乾燥させる。
濾別し、かつこの溶剤を真空に引く。得られた粗製生成
物を、蒸留によって高真空下に精製する。（３−フラニ
ル）トリブチルスタンナン 30.14gが、淡黄色の油状物
（0.09トルで沸点＝100〜104℃）として得られる。
カップリング:3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキ
シ）］−17α−メチル−11β−［４−［［（トリフルオ
ルメチル）−スルホニル］オキシ］フェニル］エストラ
−5,14−ジエン−17β−オール 1.8g、（３−フラニ
ル）トリブチルスタンナン 1.15g、テトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム185mg、塩化リチウム2
75mgおよびピリジン0.34mlを、例1q）と同様に、ジオキ
サン25ml中で反応させる。粗製生成物を、シリカゲルで
ヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いるカラムク
ロマトグラフィー処理によって精製する。3,3−［1,2−
エタンジイルビス（オキシ）］−11β−［４−（３−フ
ラニル）フェニル］−17α−メチル−エストラ−5,14−
ジエン−17β−オール 1.15gが、白色のフォームとし
て得られる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.70dbr（Ｊ＝1.3Hz,1H,Fu−
２）;7.48dd（Ｊ＝1.8,1.3Hz,1H,Fu−５）;7.40m（4H,A
r）;6.70dbr（Ｊ＝1.8,1H,Fu−４）;5.60m（1H,H−
６）,5.20m（1H,H−15）;3.90〜4.00m（4H,ケターレ）;
3.50ddbr（Ｊ＝5,6H,1H,H−11）;1.20s（3H,C−20）;0.
70s（3H,C−18） ｄ）11β−［４−（３−フラニル）フェニル］−17β−
ヒドロキシ−17α−メチルエストラ−4,14−ジエン−３
−オン 3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β−
［４−（３−フラニル）フェニル］−17α−メチルエス
トラ−5,14−ジエン−17β−オール 1.15gおよびアセ
トン60ml中の４規定の塩酸水溶液2.9mlを、例1r）に記
載されたのと同様にして、反応させる。シリカゲルでヘ
キサン／酢酸エチルからなる混合物を用いるカラムクロ
マトグラフィー処理およびジイソプロピルエーテル／ヘ
キサンからなる混合物からの再結晶化後に、11β−［４
−（３−フラニル）フェニル］−17β−ヒドロキシ−17
α−メチル−エストラ−4,14−ジエン−３−オン 794m
gが、白色の結晶体として得られる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.73dbr（1.3Hz,1H,Fu−２）;
7.45〜7.53m（5H,ArおよびFu−５）;6.70dbr（Ｊ＝1.8H
z,1H,Fu−４）;5.90m（1H,H−４）;5.30m（1H,H−15）;
3.41ddbr（Ｊ＝5,6Hz,1H,H−11）;1.22s（3H,C−20）;
0.80s（3H,C−18） ［α］20 D＝＋153°（CDCl3;c＝0.510） Fp＝198.9℃ 例５ 11β−（４−アセチルフェニル）17β−ヒドロキシ−17
α−メチルエストラ−4,14−ジエン−３−オン ａ）3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β
−［４−（１−エトキシエテニル）フェニル］−17α−
メチルエストラ−5,14−ジエン−17β−オール 例1q）に記載されたのと同様にして、3,3−［1,2−エ
タンジイルビス（オキシ）］−17α−メチル−11β−４
−［［（トリフルオルメチル）スルホニル］オキシ］フ
ェニル］エストラ−5,14−ジエン−17β−オール 1.8
g、（１−エトキシビニル）トリブチル錫1.43ml、テト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム185mg、
塩化リチウム275mgおよびジオキサン25ml中のピリジン
0.34mlを反応させる。3,3−［1,2−エタンジイルビス
（オキシ）］−11β−［４−（１−エトキシエテニル）
フェニル］−17α−メチルエストラ−5,14−ジエン−17
β−オール 1.31gが得られ、これを、精製せずに次の
工程に使用する。
ｂ）11β−（４−アセチルフェニル）17β−ヒドロキシ
−17α−メチルエストラ4,14−ジエン−３−オン 3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β−
［４−（１−エトキシエテニル）フェニル］−17α−メ
チルエストラ−5,14−ジエン−17β−オール 1.31gお
よびアセトン65ml中の４規定の塩酸水溶液3.3mlから、
例1r）都道用にして、シリカゲルでヘキサン／酢酸エチ
ルからなる混合物を用いるカラムクロマトグラフィー処
理およびジイソプロピルエーテル／アセトンからの結晶
化後に、11β−（４−アセチルフェニル）−17β−ヒド
ロキシ−17α−メチルエストラ−4,14−ジエン−３−オ
ン 860mgが、白色の結晶体として得られる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.92d（Ｊ＝8Hz,2H,Ar）;7.61d
（Ｊ＝8Hz,2H,Ar）;5.90m（1H,H−４）;5.30m（1H,H−1
4）;3.49ddbr（Ｊ＝5,6Hz,1H,H−11）;2.60s（3H,アセ
チル）;1.23s（3H,C−20）;0.73s（3H,C−18） ［α］20 D＝＋145.3°（CDCl3;c＝0.525） Fp＝195.1℃ 例６ 17β−ヒドロキシ−17α−メチル−11β−［４−（３−
チエニル）フェニル］エストラ−4,14−ジエン−３−オ
ン ａ）3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−17α
−メチル−11β−［４−（３−チエニル）フェニル］エ
ストラ−5,14−ジエン−17β−オール （３−チエニル）トリブチルスタンナンの製造： ３−ブロムチオフェン15mlおよびヘキサン中のブチル
リチウムの1.6モルの溶液100ml並びにトリブチル錫クロ
リド38.94mlから、テトラヒドロフラン100ml中で、例4
c）と同様にして、（３−チエニル）トリブチルスタン
ナン52.1gを製造する。
3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−17α−
メチル−11β−［４−［［（トリフルオルメチル）スル
ホニル］オキシ］フェニル］エストラ−5,14−ジエン−
17β−オール 920mg、（３−チエニル）トリブチルス
タンナン805mg、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム94mg、塩化リチウム141mgおよびピリジ
ン0.18mlから、ジオキサン25ml中で、例1q）と同様にし
て、シリカゲルでヘキサン／酢酸エチルからなる混合物
を用いるカラムクロマトグラフィー処理後に、3,3−
［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−17α−メチル
−11β−［４−（３−チエニル）フェニル］エストラ−
5,14−ジエン−17β−オール 420mgが、白色のフォー
ムとして得られる。
ｂ）17β−ヒドロキシ−17α−メチル−11β−［４−
（３−チエエル）フェニル］エストラ−4,14−ジエン−
３−オン 3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−17α−
メチル−11β−［４−（３−チエニル）フェニル］エス
トラ−5,14−ジエン−17β−オール 420mgおよびアセ
トン25ml中の４規定の塩酸水溶液1.25mlから、例1r）と
同様にして、シリカゲルでヘキサン／酢酸エチルからな
る混合物を用いるクロマトグラフィー処理およびジイソ
プロピルエーテルからの再結晶化後に、17β−ヒドロキ
シ−17α−メチル−11β−［４−（３−チエニル）フェ
ニル］エストラ−4,14−ジエン−３−オン 250mgが、
白色の結晶体として得られる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.52m（4H,Ar）;7.44dd（Ｊ＝
4.5Hz,2.5H,1H,Th−５）;7.40dbr（Ｊ＝2.5Hz,1H,Th−
２）;7.26dbr（Ｊ＝4.5Ha,1H,Th−４）;5.09sbr（1H,H
−４）;5.30m（1H,H−15）;3.45ddbr（Ｊ＝5,6Hz,1H,H
−11）;1.25s（3H,C−20）;0.80s（3H,C−18） ［α］20 D＝＋170.5°（CDCl3;c＝0.520） Fp＝182.0℃ 例７ 17β−ヒドロキシ−11β−（４−メトキシフェニル）−
17α−メチルエストラ−4,15−ジエン−３−オン ａ）3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β
−（４−メトキシフェニル）−17α−メチルエストラ−
5,15−ジエン−３−オール ジエチルエーテル中のメチルリチウムの1.6モルの溶
液30mlを、無水テトラヒドロフラン70mlで希釈する。０
℃に冷却し、かつテトラヒドロフラン30ml中の3,3−
［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β−84−メ
トキシフェニル）エストラ−5,15−ジエン−17−オン
4gの溶液を緩徐に滴下する。引続き、０℃で１時間、後
攪拌する。次に、この反応溶液を、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液上に注ぎ込む。酢酸エチルで数回抽出し、該反
応溶液を合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空下に
濃縮する。3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］
−11β−（４−メトキシフェニル）−17α−メチルエス
トラ−5,15−ジエン−17β−オール 4.15gが得られ、
これを、精製せずに次の工程に使用する。
ｂ）17β−ヒドロキシ11β−（４−メトキシフェニル）
−17α−メチルエストラ−4,15−ジエン−３−オン 例1r）に記載されたのと同様にして、3,3−［1,2−エ
タンジイルビス（オキシ）］−11β−（４−メトキシフ
ェニル）−17α−メチルエストラ−5,15−ジエン−17β
−オール 840mgおよび、アセトン50ml中の４規定の塩
酸水溶液2.5mlを反応させる。シリカゲルでヘキサン／
酢酸エチルからなる混合物を用いるカラムクロマトグラ
フィー処理並びにジイソプロピルエーテルからの再結晶
化後に、17β−ヒドロキシ−11β（４−メトキシフェニ
ル）−17α−メチルエストラ−4,15−ジエン−３−オン
510mgが、白色の結晶体として得られる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.32d（Ｊ＝8Hz,2H,Ar）;6.81d
（Ｊ＝8Hz,2H,Ar）;5.87m（2H,H−4,H−16）;5.60dd
（Ｊ＝5,2.5Hz,1H,H−15）;3.80s（3H,OMe）;3.40ddbr
（Ｊ＝5,6Hz,1H,H−11）;1.17s（3H,C−20）;0.72s（3
H,C−18） ［α］20 D＝＋51.3°（CHCl3;c＝0.520） Fp＝191.5℃ 例８ 17β−ヒドロキシ−11β−（４−メトキシフェニル）−
17α−（１−プロピニル）エストラ−4,15−ジエン−３
−オン ａ） 3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β−
（４−メトキシフェニル）−17α−（１−プロピニル）
エストラ−5,15−ジエン−17β−オール 無水テトラヒドロフラン100mlを、０℃で30分間プロ
ピオンガスで飽和させる。引続き、ｎ−ヘキサン中のブ
チルリチウムの1.6モルの溶液12.5mlを滴下し、かつ30
分間、後攪拌する。この後、無水テトラヒドロフラン20
ml中の3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11
β−（４−メトキシフェニル）−17α−メチルエストラ
−5,15−ジエン−17β−オール 840mgの溶液を滴下す
る。０℃で更に1.5時間、後攪拌し、次に、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液で冷却し、かつ酢酸エチルで抽出す
る。有機相を、飽和塩化ナトリウム推移溶液で洗浄し、
かつ硫酸ナトリウム上で乾燥させる。この溶剤を、真空
に引き、かつ3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキ
シ）］−11β−（４−メトキシフェニル）−17α−（１
−プロピニル）エストラ−5,15−ジエン−17β−オール
920mgが得られ、これを、精製せずに次の工程に使用
する。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.24d（Ｊ＝8Hz,2H,Ar）;6.79d
（Ｊ＝8Hz,2H,Ar）;5.98dbr（Ｊ＝5Hz,1H,H−16）;5.66
dd（Ｊ＝5,2.5Hz,1H,H−15）;5.52m（1H,H−６）;3.90
〜4.00m（4H,ケターレ）;3.80s（3H,OMe）;3.50ddbr
（Ｊ＝5,7Hz,1H,H−11）;1.90s（3H,プロピン）;0.69s
（H,C−18） ｂ）17β−ヒドロキシ−11β−（メトキシフェニル）−
17α−（１−プロピニル）エストラ−4,15−ジエン−３
−オン 例1r）に記載されたのと同様にして、3,3−［1,2−エ
タンジイルビス（オキシ）］−11β−（４−メトキシフ
ェニル）−17α−（１−プロピニル）エストラ−5,15−
ジエン−17β−オール 920mgを、アセトン50ml中の４
規定の塩酸水溶液2.5mlを反応させる。シリカゲルでヘ
キサン／酢酸エチルからなる混合物を用いるカラムクロ
マトグラフィー処理およびジイソプロピルエーテルから
の再結晶化により、17β−ヒドロキシ−11β−（４−メ
トキシフェニル）−17α−（１−プロピニル）エストラ
−4,15−ジエン−３−オールが、白色の結晶体として得
られる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.31d（Ｊ＝8Hz,2H,Ar）;6.81d
（Ｊ＝8Hz,2H,Ar）;6.00dbr（Ｊ＝5Hz,1H,H−16）;5.87
sbr（1H,H−４）;5.69dd（Ｊ＝5,2.5Hz,1H,H−15）;3.8
0s（3H,OMe）;3.42ddbr（Ｊ＝5.7Hz,1H,H−11）;1.90s
（3H,プロピン）;0.73s（3H,C−18） ［α］20 D＝＋170°（CHCl3;c＝0.510） Fp＝191.5℃ 例９ （Ｚ）−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシ−
１−プロペニル）−11β−（４−メトキシフェニル）エ
ストラ−4,15−ジエン−３−オン ａ） 3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β−
（４−メトキシフェニル）−17α−［３−［（テトラヒ
ドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ］１−プロピニ
ル］エストラ−5,15−ジエン−17β−オール 3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β−
（４−メトキシフェニル）−17α−メチルエストラ−5,
15−ジエン−17β−オール 840mg、３−［（テトラヒ
ドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ］−１−プロピン
2.81mlおよびヘキサン中のブチルリチウムの1.6モル
の溶液12.5mlを、無水テトラヒドロフラン100ml中で、
例1m）と同様に反応させる。シリカゲルでヘキサン／酢
酸エチルからなる混合物を用いるカラムクロマトグラフ
ィー処理により、3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキ
シ）］−11β−（４−メトキシフェニル）−17α［３−
（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ］−１
−プロピニル］エストラ−5,15−ジエン−17β−オール
1.05gが、白色のフォームとして得られる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝（異性体のTHP−エ−テルの混
合物） 7.21d（＝8Hz,2H,Ar）;6.79d（Ｊ＝8Hz,2H,Ar）;6.00db
r（Ｊ＝6Hz,1H,H−16）;5.67dd（Ｊ＝6,2.5Hz,1H,H−1
5）;5.55m（1H,H−６）;4.62m（1H,THP）;4.38m（2H,CH
2OTHP）;3.80〜4.00m（4H,ケターレ）;3.80s（3H,OM
e）;3.50〜3.60m（2H,THP）;0.70（3H,C−18） ｂ） 17β−ヒドロキシ−11β−（４−メトキシフェニル）−
17α−［３−（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）
オキシ］−１−プロピニル］−エストラ−4,15−ジエン
−３−オン 3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β−
（４−メトキシフェニル）−17α−［３−（テトラヒド
ロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ］−１−プロピニ
ル］エストラ−5,15−ジエン−17β−オール 1.05gお
よび４規定の塩酸水溶液2.5mlを、アセトン50ml中で、
例1r）に記載されたのと同様にして反応させる。シリカ
ゲルでヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いるカ
ラムクロマトグラフィー処理後に、17β−ヒドロキシ−
11β−（４−メトキシフェニル）−17α−［３−［（テ
トラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ］−１−プ
ロピにル］エストラ−4,15−ジエン−３−オン 690mg
が、白色のフォームとして得られる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.31d（Ｊ＝8Hz,2H,Ar）;6.82d
（Ｊ＝8Hz,2H,Ar）;6.03dbr（Ｊ＝6Hz,1H,H−16）;5.88
sbr（1H,H−４）;5.70dd（Ｊ＝6,2.5Hz,1H,H−15）;4.3
8m（2H,CH2OH）;3.80s（3H,OMe）;3.41ddbr（Ｊ＝5,6H
z,1H,H−11）;0.75s（3H,C−18） ｃ） （Ｚ）−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシ−
１−プロペニル）−11β−（４−メトキシフェニル）エ
ストラ−4,15−ジエン−３−オン 17β−ヒドロキシ−11β−（４−メトキシフェニル）
−17α−［３−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イ
ル）オキシ］−１−プロピニル］エストラ−4,15−ジエ
ン−３−オン 690mgを、テトラヒドロフラン10ml中に
溶解する。ピリジン0.69mlおよびパラジウム（硫酸バリ
ウム10％）69mgを、添加する。引続き、水素下に１時
間、水素化する。この後、この反応溶液を、セライトを
介して濾過し、かつ真空下に濃縮する。シリカゲルでヘ
キサン／酢酸エチルからなる混合物を用いるカラムクロ
マトグラフィー処理は、（Ｚ）−17β−ヒドロキシ−17
α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−11β−（４
−メトキシフェニル）−エストラ−4,15−ジエン−３−
オン 500mgが、白色のフォームとして生じる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.30d（Ｊ＝8Hz,2H,Ar）;6.80d
（Ｊ＝8Hz,2H,Ar）;5.99d（Ｊ＝6Hz,1H,H−16）;5.89sb
r（1H,H−４）;5.71ddd（Ｊ＝12,5.5,5Hz,1H,HC＝）;5.
69dd（Ｊ＝6,2.5Hz,1H,H−15）;5.54dbr（Ｊ＝12Hz,1H,
HC＝）;4.25m（2H,CH2OH）;3.80s（3H,OMe）;3.38ddbr
（Ｊ＝5,7Hz,1H,H−11）;0.80s（3H,C−20） 例10 11β−（４−アセチルフェニル）−17β−ヒドロキシ−
17α−メチルエストラ−4,15−ジエン−３−オン ａ）3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β
−（４−ヒドロキシフェニル）−17α−メチルエストラ
−5,15−ジエン−17β−オール 例1o）に記載されたのと同様にして、3,3−［1,2−エ
タンジイルビス（オキシ）］−11β−（４−メトキシフ
ェニル）−17α−メチルエストラ−5,15−ジエン−17β
−オール 4.15gおよびジメチルホルムアミド50ml中の
ナトリウムエタンチオレート2.66gを反応させる。シリ
カゲルでヘキサン／酢酸エチルを用いるカラムクロマト
グラフィー処理後に、3,3−［1,2−エタンジイルビス
（オキシ）］−11β−（４−ヒドロキシフェニル）−17
α−メチルエストラ−5,15−ジエン−17β−オール 3.
5gが、白色のフォームとして得られる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.15d（Ｊ＝8Hz,2H,Ar）;6.70d
（Ｊ＝8Hz,2H,Ar）;5.84dbr（Ｊ＝6Hz,1H,H−16）;5.53
dd（Ｊ＝6,2.5Hz,1H,H−15）;3.90〜4.05m（4H,ケター
レ）;3.40ddbr（＝5,7Hz,1H,H−11）;3.35sbr（1H,フェ
ノール）;1.12s（3H,C−20）;0.70s（3H,C−18） ｂ） 3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−17α−メ
チル−11β−［４−［［（1,1,2,2,3,3,4,4,4−ノナフ
ルオルブチル）スルホニル］オキシ］フェニル］エスト
ラ−5,15−ジエン−17β−オール 無水テトラヒドロフラン140ml中の３、３−［1,2−エ
タンジイルビス（オキシ）］−11β−［４−ヒドロキシ
フェニル）−17α−メチル−5,15−ジエン−17β−オー
ル 3.22gに、０℃で、ヘキサン中のブチルリチウム1.6
モルの溶液5.5mlを滴下する。０℃で30分間、後攪拌
し、次に、ノナフルオルブタンスルホニルフルオリド3.
04mlを滴下する。引続き、２時間で室温にし、次に、こ
の反応溶液を、氷冷却した飽和炭酸水素ナトリウム溶液
上に注ぎ込む。更に１時間、後攪拌させ、引続き、酢酸
エチルで抽出する。この有機相を、飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄し、かつ硫酸ナトリウム上で乾燥させる。
真空下に濃縮し、かつ粗製生成物を、シリカゲルでヘキ
サン／酢酸エチルからなる混合物を用いるカラムクロマ
トグラフィー処理によって精製する。3,3−［1,2−エタ
ンジイルビス（オキシ）］−17α−メチル−11β−［４
−［［（1,1,2,2,3,3,4,4,4−ノナフルオルブチル）ス
ルホニル］オキシ］フェニル］エストラ−5,15−ジエン
−17β−オール 4.4gが、白色のフォームとして得られ
る。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.43d（Ｊ＝8Hz,2H,Ar）;7.17d
（Ｊ＝8Hz,2H,Ar）;5.85dbr（Ｊ＝6Hz,1H,H−16）;5.57
dd（Ｊ＝6,2.5Hz,1H,H−15）;3.90〜4.05m（4H,ケター
レ）;3.55ddbr（＝5,7Hz,1H,H−11）;1.15s（3H,C−2
0）;0.62s（3H,C−18） ｃ）3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11be
ta−［４−（１−エトキシエテニル）フェニル］−17α
−メチルエストラ−5,15−ジエン−17β−オール 例1q）に記載されたのと同様にして、3,3−［1,2−エ
タンジイルビス（オキシ）］−17α−メチル−11β−
［４−［［（1,1,2,2,3,3,4,4,4−−ノナフルオルブチ
ル）スルホニル］オキシ］フェニル］エストラ−5,15−
ジエン−17β−オール 2.26g、（１−エトキシビニ
ル）トリブチル錫1.43ml、テトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム195mg、塩化リチウム275mgおよび
無水ジオキサン25ml中のピリジン0.34mlを反応させる。
粗製生成物を、後処理せずに次の工程に使用する。
ｄ）11β−（４−アセチルフェニル）−17β−ヒドロキ
シ−17α−メチルエストラ−4,15−ジエン−３−オン 例1r）に記載されたのと同様にして、3,3−［1,2−エ
タンジイルビス（オキシ）］−11β−［４−（１−エト
キシエテニル）フェニル］−17α−メチルエストラ−5,
15−ジエン−17β−オール 1.37gおよび４規定の塩酸
水溶液3mlを、アセトン75ml中で反応させる。シリカゲ
ルでヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いるカラ
ムクロマトグラフィー処理およびジイソプロピルエーテ
ルからの再結晶化後に、11β−（４−アセチルフェニ
ル）−17β−ヒドロキシ−17α−メチルエストラ−4,15
−ジエン−３−オン 700mgが、白色の結晶体として得
られる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.90d（Ｊ＝8Hz,1H,Ar）;7.52d
（Ｊ＝8Hz,1H,Ar）;5.90m（2H,H−4,H−16）;5.60dd
（Ｊ＝6,2.5Hz,1H,H−15）;3.50ddbr（Ｊ＝5,7Hz,1H,H
−11）;2.60s（3H,アセチル）;1.20s（3H,C−20）;0.70
s（3H,C−18） ［α］20 D＝＋89.5°（CHCl3;c＝0.505） Fp＝223.7℃ 例11 11β−［４−（３−フラニル）フェニル］−17β−ヒド
ロキシ−17α−メチルエストラ−4,15−ジエン−３−オ
ン ａ）3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β
−［４−（３−フラニル）フェニル］−17α−メチルエ
ストラ−5,15−ジエン−17β−オール 例1q）に記載されたのと同様にして、3,3−［1,2−エ
タンジイルビス（オキシ）］−17α−メチル−11β−
［４−［［（1,1,2,2,3,3,4,4,4−ノナフルオルブチ
ル）スルホニル］オキシ］フェニル］エストラ−5,15−
ジエン−17β−オール 705mg、（３−フラニル）トリ
ブチルスタンナン0.58g、テトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム60mgおよび塩化リチウム85mgを、
ジオキサン10ml中で反応させる。シリカゲルでヘキサン
／酢酸エチルからなる混合物を用いるカラムクロマトグ
ラフィー処理後に、3,3−［1,2−エタンジイルビス（オ
キシ）］−11β−［４−（３−フラニル）フェニル］−
17α−メチルエストラ−5,15−ジエン−17β−オール
320mgが、白色のフォームとして得られる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.72dbr（Ｊ＝1.3Hz,1H,Fu−
２）;7.48dd（Ｊ＝1.8,1.3Hz,1H,Fu−５）;7.35〜7.43m
（4H,Ar）;6.70dbr（Ｊ＝1.8Hz,1H,Fu−４）;5.87dbr
（Ｊ＝6Hz,1H,H−16）;5.52〜5.60m（2H,H−15,H−
６）;3.90〜4.00m（4H,ケターレ）;3.53ddbr（Ｊ＝5,7H
z,1H−Ｈ−11）;1.28s（3H,C−20）;0.70s（3H,C−18） ｂ）11β−［４−（３−フラニル）フェニル］−17β−
ヒドロキシ−17α−メチルエストラ−4,15−ジエン−３
−オン 例1r）に記載されたのと同様にして、3,3−［1,2−エ
タンジイルビス（オキシ）］−11β−［４−（３−フラ
ニル）フェニル］−17α−メチルエストラ−5,15−ジエ
ン−17β−オール 1.32gおよびアセトン75ml中の４規
定の塩酸水溶液3mlを反応させる。シリカゲルでヘキサ
ン／酢酸エチルからなる混合物を用いるカラムクロマト
グラフィー処理並びにジイソプロピルエーテルからの再
結晶化後に、11β−［４−（３−フラニル）フェニル］
−17β−ヒドロキシ−17α−メチルエストラ−4,15−ジ
エン−３−オン 894mgが、白色の結晶体として得られ
る。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.72dbr（Ｊ＝1.3Hz,1H,Fu−
２）;7.49dd（1.8,1.3Hz,1H,Fu−５）;7.40〜7.44m（4
H,Ar）;6.70dbr（Ｊ＝1.8Hz,1H,Fu−４）;5.89m（2H,H
−4,H−16）;5.60dd（Ｊ＝6,2.5Hz,1H,H−15）;3.47ddb
r（Ｊ＝5,7Hz,1H,H−11）;1.20s（3H,C−20）;0.80s（3
H,C−18） ［α］20 D＝＋111.4°（CHCl3;c＝0.515） Fp＝178.9℃ 例12 17β−ヒドロキシ−17α−メチル−11β−［４−（３−
ピリジニル）フェニル］エストラ−4,15−ジエン−３−
オン ａ） 3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−17α−メ
チル−11β−［４−（３−ピリジニル）フェニル］エス
トラ−5,15−ジエン−17β−オール 例2a）と同様にして、3,3−［1,2−エタンジイルビス
（オキシ）］−17α−メチル−11β−［４−［［（1,1,
2,2,3,3,4,4,4−ノナフルオルブチル）スルホニル］オ
キシ］フェニル］エストラ−5,15−ジエン−17β−オー
ル 1.3g、ジエチル−（３−ピリジニル）ボラン310m
g、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム1
10mg、塩化リチウム160mgおよびトルオール15mlおよび
エタノール7ml中の２モルの炭酸ナトリウム水溶液2.4ml
を反応させる。シリカゲルでヘキサン／酢酸エチルを用
いるカラムクロマトグラフィー処理後に、3,3−［1,2−
エタンジイルビス（オキシ）］−17α−メチル−11β−
［４−（３−ピリジニル）フェニル］エストラ−5,15−
ジエン−17β−オール 890mgが、白色のフォームとし
て得られる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝8.87sbr（1H,Py）;8.67dbr（Ｊ
＝4.5Hz,1H,Py）;7.90dtr（7.5.1Hz,1H,Py）;7.68m（1
H,Ar）;7.45〜7.55m（3H,Ar）;7.35dd（Ｊ＝7.5,4.5Hz,
1H,Py）;5.89dbr（Ｊ＝6Hz,1H,H−16）;5.55〜5.62m（2
H,H−6,H−15）;3.90〜4.00m（4,ケターレ）;3.60ddbr
（Ｊ＝5,7Hz,1H,H−11）;1.90s（3H,C−20）;0.73s（3
H,C−18） ｂ）17β−ヒドロキシ−17α−メチル−11β［４−（３
−ピリジニル）フェニル］エストラ−4,15−ジエン−３
−オン 例1r）に記載されたのと同様にして、3,3−［1,2−エ
タンジイルビス（オキシ）］−17α−メチル−11β−
［４−（３−ピリジニル）フェニル］エストラ−5,15−
ジエン−17β−オール 890mgおよびアセトン65ml中の
４規定の塩酸水溶液3.2mlを反応させる。シリカゲルで
ヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いるカラムク
ロマトグラフィー処理後に、17β−ヒドロキシ−17α−
メチル−11β−［４−（３−ピリジニル）フェニル］エ
ストラ−4,15−ジエン−３−オン 550mgが、白色の結
晶体として得られる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝8.88sbr（1H,Py）;8.60dbr（Ｊ
＝4.5Hz,1H,Py）;7.90dtr（7.5,1Hz,1H,Py）;7.70m（1
H,Ar）;7.50〜7.60m（3H,Ar）;7,36dd（Ｊ＝7.5,4.5Hz,
1H,Py）;5.90m（2H,H−4,H−16）;5.60dd（Ｊ＝6,2.5H
z,1H,H−15）;3.52ddbr（Ｊ＝5,7Hz,1H,H−11）;1.20s
（3H,C−20）;0.78s（3H,C−18） ［α］20 D＝＋113.9°（CHCl3;c＝0.510） Fp＝158.6℃ 例13 ４′−［17β−ヒドロキシ−17α−メチル−３−オクソ
エストラ−4,15−ジエン−11β−イル］［1,1′ビフェ
ニル］−４−カルボニトリル ４′−［3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−
17β−ヒドロキシ−17α−メチルエストラ−5,15−ジエ
ン−11β−イル］［1,1′−ビフェニル］−４−カルボ
ニトリル 例2a）と同様にして、3,3−［1,2−エタンジイルビス
（オキシ）］−17α−メチル−11β−［４−［［（1,1,
2,2,3,34,4,4−ノナフルオルブチル］スルホニル］オキ
シ］フェニル］エストラ−5,15−ジエン−17β−オール
2.4g（４−シアノフェニル）ボロン酸650mg、テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム200mg、塩
化リチウム290mgおよびトルオール25mlおよびエタノー
ル12ml中の２モルの炭酸ナトリウム水溶液4.3mlを反応
させる。シリカゲルでヘキサン／酢酸エチルからなる混
合物を用いるカラムクロマトグラフィー処理後に、４′
−［3,3［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−17β−
ヒドロキシ−17α−メチルエストラ−5,15−ジエン−11
β−イル］［1,1′−ビフェニル］−４−カルボニトリ
ル 1.63gが、白色のフォームとして得られる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.70〜7.73m（4H,Ar）;7.45〜
7.55m（4H,Ar）;7.88dbr（Ｊ＝6Hz,1H,H−16）;5.55〜
5.60m（2H,H−6,H−15）;3.90〜4.00m4H,ケターレ）;3.
58ddbr（Ｊ＝6Hz,1H,H−11）;1.20s（3H,C−20）;0.70
（3H,C−18） ｂ）４′−［17β−ヒドロキシ−17α−メチル−３−オ
クソエストラ−4,15−ジエン−11β−イル］［1,1′−
ビフェニル］−４−カルボニトリル 例1r）と同様にして、４′−［3,3−［1,2−エタンジ
イルビス（オキシ）］−17β−ヒドロキシ−17α−メチ
ルエストラ−5,15−ジエン−11β−イル］［1,1′−ビ
フェニル］−４−カルボニトリル 500mgおよびアセト
ン25ml中の４規定の塩酸水溶液1.25mlを反応させる。シ
リカゲルでヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用い
るカラムクロマトグラフィー処理後に、４′−［1.7β
−ヒドロキシ−17α−メチル−３−オクソエストラ−4,
15−ジエン−11β−イル］［1,1′−ビフェニル］−４
−カルボニトリル 380mgが、白色の結晶体として得ら
れる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.70〜7.74m（4H,Ar）;7.50〜
7.55m（4H,Ar）;5.90m（2H,H−4,H−16）;5.60dd（Ｊ＝
6,2.5Hz,1H,H−15）;3.50ddbr（Ｊ＝5,7Hz,1H,H−11）;
1.20s（3H,C−20）;0.78（3H,C−18） ［α］20 D＝＋150.6°（CHCl3;c＝0.515） Fp＝205.5℃ 例14 ４′−17β−メトキシ−17α−メチル−３−オクソエス
トラ−4,15−ジエン−11β−イル］［1,1′−ジフェニ
ル］−４−カルボニトリル ａ）４′−［3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキ
シ）］−17β−メトキシ−17α−メチルエストラ−5,16
−ジエン−11β−イル］［1,1′−ビフェニル］−４−
カルボニトリル 無水テトラヒドロフラン5ml中の無水ナトリウム（パ
ラフィンオイル中60％のもの）120mgの懸濁液に、室温
で、無水テトラヒドロフラン15ml中に溶解した４′−
［3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−17β−
ヒドロキシ−17α−メチルエストラ−5,15−ジエン−11
β−イル］［1,1′−ビフェニル］−４−カルボニトリ
ル 500mgを添加する。この後、ヨードメタン0.38mlを
添加し、還流下に２時間沸騰させる。引続き、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液で注意深く冷却し、かつ酢酸エチル
で抽出する。この有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、かつ
真空下に回転させる。シリカゲルでヘキサン／酢酸エチ
ルからなる混合物を用いるカラムクロマトグラフィー処
理後に、４′−［3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキ
シ）］−17β−メトキシ−17α−メチルエストラ−5,15
−ジエン−11α−イル］［1,1′−ビフェニル］−４−
カルボニトリル 260mgが、白色のフォームとして得ら
れる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.68〜7.75m（4H,Ar）;7.42〜
7.55m（4H,Ar）;5.85dbr（Ｊ＝6Hz,1H,H−16）;5.72dd
（Ｊ＝6,2.5Hz,1H,H−15）;5.57m（1H,H−６）;3.90〜
4.00m（4H,ケターレ）;3,55ddbr（Ｊ＝5,7Hz,1H,H−1
1）;3.20s（3H,OMe）;1.20s（3H,C−20）;0.70（3H,C−
18） ｂ）４′−［17β−メトキシ−17α−メチル−３−オク
ソエストラ−4,15−ジエン−11β−イル］［1,1′−ビ
フェニル］−４−カルボニトリル 例1r）に記載されたのと同様にして、４′−［3,3−
［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−17β−メトキ
シ−17α−メチルエストラ−5,15−ジエン−11β−イ
ル］［1,1′−ビフェニル］−４−カルボニトリル 260
mgを、アセトン14ml中の４規定の塩酸水溶液0.7mlと反
応させる。シリカゲルでヘキサン／酢酸エチルからなる
混合物を用いるカラムクロマトグラフィー処理後に、
４′−［17β−メトキシ−17α−メチル−３−オクソエ
ストラ−4,15−ジエン−11β−イル］［1,1′−ビフェ
ニル］−４−カルボニトリル 218mgが、白色のフォー
ムとして得られる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7,70〜7.75m（4H,Ar）;7.50〜
7.55m（4H,Ar）;5.90sbr（1H,H−４）:5.87dbr（Ｊ＝6H
z,1H,H−16）;5.75dd（Ｊ＝6,2.5Hz,1H,H−15）;3.50dd
br（Ｊ＝5,7Hz1H,H−11）;3.20s（3H,OMe）;1.18（3,C
−20）;0.77s（3H,C−18） ［α］20 D＝＋129.6°（CHCl3;c＝0.50） 例15 ４′−［17β−ヒドロキシ−３−オクソ−17α−（１−
プロピニル）エストラ−4,15−ジエン−11β−イル］
［1,1′−ビフェニル］−４−カルボニトリル ａ）3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β
−（４−ヒドロキシフェニル）エストラ−５−エン−17
−オン 例1o）と同様にして、3,3−［1,2−エタンジイルビス
（オキシ）］−11β−（４−メトキシフェニル）−エス
トル−５−エン−17−オン 20gおよびジメチルホルム
アミド350ml中のナトリウムエタンチオレート13.4gを反
応させる。3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］
−11β−（４−ヒドロキシフェニル）エストル−５−エ
ン−17−オン 19gが得られ、これを、精製せずに次の
工程に使用する。
ｂ）11β−［４−［［ジメチル−（1,1−ジメチルエチ
ル）シリル］オキシ］フェニル］−3,3−［1,2−エタン
ジイルビス（オキシ）］−エストル−５−エン−17−オ
ン 3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β−
（４−ヒドロキシフェニル）エストル−５−エン−17−
オン 8.9gを、ジメチルホルムアミド90ml中に溶解す
る。イミダゾール4.63gおよびジメチル−（1,1−ジメチ
ルエチル）シリルクロリド4.93gを添加し、かつ室温で
４時間、後攪拌する。引続き、この反応溶液を、氷水上
に注ぎ込み、かつ酢酸エチルで抽出する。この有機相
を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、濾過し、かつ
真空下に濃縮する。得られた粗製生成物を、シリカゲル
でヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いるカラム
クロマトグラフィー処理によって精製する。11β−［４
−［［ジメチル−（1,1−ジメチルエチル）シリル］オ
キシ］フェニル］−3,3−［1,2−エタンジイルビス（オ
キシ）］エストル−５−エン−17−オン 10.27gが、白
色のフォームとして得られる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.09d（Ｊ＝8Hz,2H,Ar）;6.63d
（Ｊ＝8Hz,2H,Ar）;5.46〜5.48m（1H,H−６）;3.80〜3.
90（4H,ケターレ）;3.30ddbr（Ｊ＝5,7Hz,1H,H−11）;
1.95s（3H,プロピン）;0.88s（9H,t−Bu）;0.10s（6H,S
iMe2） ｃ）11β−［４−［［−ジメチル−（1,1−ジメチルエ
チル）シリル］オキシ］フェニル］3,3−［1,2−エタン
ジイルビス（オキシ）］−17−［（トリメチルシリル）
オキシ］エストラ−5,16−ジエン 11β−［４−［［ジメチル−（1,1−ジメチルエチ
ル）シリル］オキシ］フェニル］−3,3−［1,2−エタン
ジイルビス（オキシ）］エストル−５−エン−17−オン
6g、ジイソプロピルアミン4.02ml、ヘキサン中のブチ
ルリチウムの1.6モルの溶液18.13mlおよびトリメチルク
ロルシラン5.07mlから、テトラヒドロフラン250ml中
で、例1e）と同様にして、アセトニトリルからの再結晶
化後に、11β−［４−［［ジメチル−（1,1−ジメチル
エチル）シリル］オキシ］フェニル］−3,3−［1,2−エ
タンジイルビス（オキシ）］−17−［（トリメチルシリ
ル）オキシ］−エストラ−5016−ジエン 6.5gが製造さ
れる。
ｄ）11β−［４［［ジメチル−（1,1−ジメチルエチ
ル）シリル］オキシ］フェニル］−3,3−［1,2−エタン
ジイルビス（オキシ）］エストラ−5,15−ジエン−17−
オン 例1f）に記載されたのと同様にして、11β−［４−
［［ジメチル−（1,1−ジメチルエチル）シリル］オキ
シ］フェニル］−3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキ
シ）］−17−［（トリメチルシリル）オキシ］エストラ
−5,16−ジエン 1.65gおよびアセトニトリル60ml中の
酢酸パラジウム（11）747mgから、シリカゲルでヘキサ
ン／酢酸エチルからなる混合物を用いるカラムクロマト
グラフィー処理後に、11β−［４−［［ジメチル−（1,
1−ジメチルエチル）シリル］オキシ］フェニル］−3,3
−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］エストラ−5,1
5−ジエン−17−オン 1.23gが、白色のフォームとして
得られる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.52dd（Ｊ＝6,1Hz,1H,H−1
5）;7.19d（Ｊ＝8Hz,2H,Ar）;6.73d（Ｊ＝7Hz,2H,Ar）;
5.98dd（Ｊ＝8,2.5Hz,1H,H−16）;5.50m（1H,H−６）;
3.90〜4.00m（4H、ケターレ）;3.50dd（Ｊ＝5,7Hz,1H,H
−11）;1.98s（3H,プロピン）;0.96（9H,t−Bu）;0.90s
（3H,C−18）;0.20s（6H,SiMe2） ｅ）11β−［４−［［ジメチル−（1,1−ジメチルエチ
ル）シリル］オキシ］フェニル］−3,3−［1,2−エタン
ジイルビス（オキシ）］−17α−（１−プロピニル）エ
ストラ−5,15−ジエン−17β−オール 例8a）に記載されたのと同様にして、11β−［４−
［［ジメチル−（１−ジメチルエチル）シリル］オキ
シ］フェニル］−3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキ
シ）］エストラ−5,15−ジエン−17β−オール 3.7gが
得られ、これを、精製せずに次の工程に使用する。
ｆ） 3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β−
（４−ヒドロキシフェニル）−17α−（１−プロピニ
ル）エストラ−5,15−ジエン−17β−オール 11β−［４−［［ジメチル−（1,1−ジメチルエチ
ル）シリル］オキシ］フェニル］−3,3−［1,2−エタン
ジイルビス（オキシ）］−17α−（１−プロピニル）エ
ストラ−5,15−ジエン−17β−オール 1.98gを、テト
ラヒドロフラン35ml中に溶解する。テトラブチルアンモ
ニウムフルオリド−三水和物2.78gを添加し、かつ室温
で1.5時間、後攪拌する。引続き、この反応溶液を、飽
和炭酸水素ナトリウム溶液上に注ぎ込み、かつ酢酸エチ
ルで抽出する。この有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、か
つ真空下に濃縮する。シリカゲルでヘキサン／酢酸エチ
ルからなる混合物を用いるクロマトグラフィー処理後
に、3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β
−（４−ヒドロキシフェニル）−17α−（１−プロピニ
ル）エストラ−5,15−ジエン−17β−オール 1.22g
が、白色のフォームとして得られる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.15d（Ｊ＝8,Hz、2H,Ar）;6.7
0d（Ｊ＝8Hz,2H,Ar）;6.00dbr（Ｊ＝6Hz,1H,H−16）;5.
54dd（Ｊ＝6,2.5Hz,1H,H−15）;5.53m（1H,H−６）;3.9
0〜4.00m（4H、ケターレ）;3.50ddbr（Ｊ＝5,7Hz,1H,H
−11）;3.40s（1H,フェノール）;1.98s（3H,プロピ
ン）;0.67s（3H,C−18） ｇ）3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−17α
−（１−プロピニル）−11β−［４−［［（1,1,2,2,3,
3,4,4,4−ノナフルオルブチル）−スルホニル］オキ
シ］フェニル］エストラ−5,15−ジエン−17β−オール 例10b）と同様にして、3,3−［1,2−エタンジイルビ
ス（オキシ）］−11β−（４−ヒドロキシフェニル）−
19「７α−（１−プロピニル）エストラ−5,15−ジエン
−17β−オール 1.22g、ｎ−ブチルリチウムの1.6モル
の溶液1.9mlおよびテトラヒドロフラン70ml中のノナフ
ルオルブタンスルホニルフルオリド1.09mlを反応させ
る。シリカゲルでヘキサン／酢酸エチルからなる混合物
を用いるカラムクロマトグラフィー処理後に、3,3−
［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−17α−（１−
プロピニル）−11β−［４−［［（1,1,2,2,3,3,4,4,4
−ノナフルオルブチル）−スルホニル］オキシ］フェニ
ル］エストラ−5,15−ジエン−17β−オール 1.7gが、
白色のフォームとして得られる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.40d（Ｊ＝8Hz,2H,Ar）;7.15d
（Ｊ＝8Hz,2H,Ar）;5.98dbr（Ｊ＝6Hz,1H,H−16）;5.65
dd（Ｊ＝6,2.5Hz,1H,H−15）;5.55m（1H,H−６）;3.90
〜4.00（4H,ケターレ）;3.59ddbr（Ｊ＝5,7Hz,1H,H−1
1）;1.98s（3H,プロピン）;0.61s（3H,C−18） ｈ）４′−［3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキ
シ）］−17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）
エストラ−5,15−ジエン−11β−イル］−［1,1′−ビ
フェニル］−４−カルボニトリル 例2a）と同様にして、3,3−［1,2−エタンジイルビス
（オキシ）］−17α−（１−プロピニル）−11β−［４
−［［（1,1,2,2,3,3,4,4,4−ノナフルオルブチル）ス
ルホニル］オキシ］フェニル］エストラ−5,15−ジエン
−17β−オール 560mg、（４−シアンフェニル）ボロ
ン酸172mg、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム45mg、塩化リチウム65mgおよびトルオール7ml
およびエタノール3ml中の２モルの炭酸ナトリウム水溶
液0.96mlを反応させる。シリカゲルでヘキサン／酢酸エ
チルからなる混合物を用いるカラムクロマトグラフィー
処理後に、４′−［3,3−［1,2−エタンジイルビス（オ
キシ）］−17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピニ
ル）エストラ−5,15−ジエン−11β−イル］［1,1′−
ビフェニル］−４−カルボニトリル 300mgが、白色の
フォームとして得られる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7,70〜7.75m（4H,Ar）;7.47〜
7.55m（4H,Ar）;6.02dbr（Ｊ＝6Hz,1H,H−16）;5,69dd
（Ｊ＝6,2.5Hz,1H,H−15）;3.90〜4.00（4H,ケター
レ）;3.61ddbr（Ｊ＝5,7Hz,1H,H−11）;1.98s（3H,プロ
ピン）;0.70s（3H,C−18） ｉ） ４′−［17β−ヒドロキシ−３−オクソ−17α−（１−
プロピニル）エストラ−4,15−ジエン−11β−イル］
［1,1′−ビフェニル］４−カルボニトリル 例1r）と同様にして、４′−［3,3−［1,2−エタンジ
イルビス（オキシ）］−17β−ヒドロキシ−17α−（１
−プロピニル）エストラ−5,15−ジエン−11β−イル］
［1,1′−ビフェニル］−４−カルボニトリル 300mgお
よびアセトン20ml中の４モルの塩酸水溶液1.2mlを反応
させる。シリカゲルでヘキサン／酢酸エチルからなる混
合物を用いるカラムクロマトグラフィー処理後に、４′
−［17β−ヒドロキシ−３−オクソ−17α−（１−プロ
ピニル）エストラ−4,15−ジエン−11β−イル］［1,
1′−ビフェニル］−４−カルボニトリル 240mgが、白
色のフォームとして得られる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.68〜7.72m（4H,Ar）;7.45〜
7.50m（4H,Ar）;6.02dbr（Ｊ＝6Hz,1H,H−16）;5.60sbr
（1H,H−４）;5.71dd（Ｊ＝6,2.5Hz,1H,H−15）;3.54dd
br（Ｊ＝5,7Hz,1H,H−11）;2.00（3H,プロピン）;0.78s
（3H,C−18） ［α］20 D＝−89°（CDCl3／メタノール;c＝0.50） 例16 11β−［４−（３−フラニル）フェニル］−17β−ヒド
ロキシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−4,15−ジ
エン−３−オン ａ）3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β
−［４−（３−フラニル）フェニル］−17α−（１−プ
ロピニル）エストラ−5,15−ジエン−17β−オール 例1qと同様にして、3,3−［1,2−エタンジイルビス
（オキシ）］−17α−（１−プロピニル）−11β−［４
−［［（1,1,2,2,3,3,4,4,4−ノナフルオルブチル）ス
ルホニル］オキシ］フェニル］エストラ−5,15−ジエン
−17β−オール 560mg、（３−フラニル）トリブチル
スタンナン0.58g、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム45mgおよびジオキサン10ml中の塩酸リチ
ウム65mgから、シリカゲルでヘキサン／酢酸エチルから
なる混合物を用いるカラムクロマトグラフィー処理後
に、3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β
−［４−（３−フラニル）フェニル］−17α−（１−プ
ロピニル）エストラ−5,15−ジエン−17β−オール 28
6mgが、白色のフォームとして得られる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.72dbr（Ｊ＝1.3Hz,1H,Fu−
２）;7.48dd（Ｊ＝1.8,1.3Hz,1H,Fu−５）;7.30〜7.40m
（4H,Ar）;6.70dbr（Ｊ＝1.8Hz,1H,Fu−４）;6.00dbr
（Ｊ＝6Hz,1H,H−16）;5.68dd（Ｊ＝6,2.5Hz,1H,H−1
5）;5.56m（1H,H−６）;3.90〜4.00m（4H,ケターレ）;
3.56ddbr（Ｊ＝5,7Hz,1H,H−11）;1.91s（3H,プロピ
ン）;0.70s（3H,C−18） ｂ）11β−［４−（３−フラニル）フェニル］−17β−
ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−4,15
−ジエン−３−オン 例1r）と同様にして、3,3−［1,2−エタンジイルビス
（オキシ）］−11β−［４−（３−フラニル）フェニ
ル］−17α−（１−プロピニル）エストラ−5,15−ジエ
ン−17β−オール 286mgおよびアセトン10ml中の４モ
ルの塩酸水溶液0.45mlを反応させる。シリカゲルでヘキ
サン／酢酸エチルからなる混合物を用いるカラムクロマ
トグラフィー処理後に、11β−［４−（３−フラニル）
フェニル］−17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピニ
ル）エストラ−4,15−ジエン−３−オン 220mgが白色
のフォームとして得られる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.72dbr（Ｊ＝1,3Hz,1H,Fu−
２）;7.48dd（Ｊ＝1.8,1.3Hz,1H,Fu−５）;7.38〜7.45
（4H,Ar）;6.70dbr（Ｊ＝1.8Hz,1H,Fu−４）;6.00dbr
（Ｊ＝6Hz,1H,H−15）;5.88sbr（1H,H−４）;5.70dd
（Ｊ＝6,2.5Hz,1H,H−15）;3.50ddbr（Ｊ＝5,7Hz,1H,H
−11）;1.90s（3H,プロピン）;0.71s（3H,C−18） 例17 11β−（４−アセチルフェニル）−17β−ヒドロキシ−
17α−（１−プロピニル）エストラ−4,15−ジエン−３
−オン ａ）3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β
−［４−（１−エトキシエテニル）フェニル］−17α−
（１−プロピニル）エストラ−5,15−ジエン−17β−オ
ール 例1q）と同様にして、3,3−［1,2−エタンジイルビス
（オキシ）］−17α−（１−プロピニル）−11β−［４
−［［（1,1,2,2,3,3,4,4,4−ノナフルオルブチル）ス
ルホニル］オキシ］フェニル］エストラ−5,15−ジエン
−17β緒オール 560mg、（１−エトキシビニル）トリ
ブチル錫0.34ml、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム45mgおよびジオキサン10ml中の塩化リチ
ウム65mgを反応させる。シリカゲルでヘキサン／酢酸エ
チルからなる混合物を用いるカラムクロマトグラフィー
処理後に、3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］
−11β−［４−（１−エトキシエテニル）フェニル］−
17α−（１−プロピニル）エストラ−5,15−ジエン−17
β−オール 277mgが、白色のフォームとして得られ
る。
ｂ）11β−（４−アセチルフェニル）−17β−ヒドロキ
シ−17α−（１−プロピニル）エストラ−4,15−ジエン
−３−オン 例1r）と同様にして、3,3−［1,2−エタンジイルビス
（オキシ）］−11β−［４−（１−エトキシエテニル）
フェニル］−17α−（１−プロピニル）エストラ−5,15
−ジエン−17β−オール 277mgおよびアセトン10ml中
の４モルの塩酸水溶液0.43mlを反応させる。シリカゲル
でヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いるカラム
クロマトグラフィー処理後に、11β−（４−アセチルフ
ェニル）−17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピニ
ル）エストラ−4,15−ジエン−３−オン 200mgが、白
色のフォームとして得られる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.90d（Ｊ＝8Hz,2H,Ar）;7.52d
（Ｊ＝8Hz,2H,Ar）;6.00dbr（Ｊ＝6Hz,1H,H−16）;5.90
sbr（1H,H−４）;5.70dd（Ｊ＝6,2.5Hz,1H,H−15）;3.5
4ddbr（Ｊ＝5,7Hz,1H,H−11）;1.95s（3H,プロピン）;
0.72s（3H,C−18） 例18 ４′−［４′,5′−ジヒドロ−３−オクソスピロ［エス
トラ−4,15−ジエン−17β,2′（３′Ｈ）−フラン］−
11β−イル］［1,1′−ビフェニル］−４−カルボニト
リル ａ） 3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β−
［４−メトキシフェニル］−17α−（２−プロペニル）
エストラ−5,15−ジエン−17β−オール テトラヒドロフラン中のアリルマグネシウムクロリド
の２モルの溶液12mlに、０℃でアルゴン雰囲気下に、無
水テトラヒドロフラン60ml中に溶解した3,3−［1,2−エ
タンジイルビス（オキシ）］−11β−（４−メトキシフ
ェニル）エストラ−5,15−ジエン−７−オン 2gを滴下
する。０℃で30分間、後攪拌させ、次に、飽和塩化アン
モニウム溶液で冷却する。酢酸エチルで抽出し、この有
機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下に濃縮する。
シリカゲルでヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用
いるカラムクロマトグラフィー処理後に、3,3−［1,2−
エタンジイルビス（オキシ）］−11β−（４−メトキシ
フェニル）−17α−（２−プロペニル）エストラー5,15
−ジエン−17β−オール 1.58gが、白色のフォームと
して得られる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.23d（Ｊ＝8Hz,2H,Ar）;6.78d
（Ｊ＝8Hz,2H,Ar）;5.80〜5.59m（2H）;5.55（2H）;5.1
0〜5.15m（2H）;3.90〜4.00m（4H,ケターレ）;3.80s（3
H,OMe）;3.48ddbr（Ｊ＝5,7Hz,1H,H−11）;0.70s（3H,C
−18） ｂ） 3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−17α−
（３−ヒドロキシプロピル）11β−（４−メトキシフェ
ニル）エストラ−5,15−ジエン−17β−オール 無水テトラヒドロフラン6ml中の3,3−［1,2−エタン
ジイルビス（オキシ）］−11β−（４−メトキシフェニ
ル）−17α−（２−プロペニル）エストラ−5,15−ジエ
ン−17β−オール 463mgに、アルゴン雰囲気下で、テ
トラヒドロフラン中の９−ボラビシクロ［3.3.1］ノナ
ンの0.5モルの溶液6mlを添加する。室温で12時間、後攪
拌し、次に、2.5モルの水酸化ナトリウム溶液5.3ml並び
に30％の過酸化水素3.2mlを添加し、かつ還流下に１時
間沸騰させる。引続き、冷却させ、かつ酢酸エチルで抽
出する。この有機相を水、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液
並びに飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下に濃縮する。シリ
カゲルでヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いる
カラムクロマトグラフィー処理後に、3,3−［1,2−エタ
ンジイルビス（オキシ）］−17α−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−11β−（４−メトキシフェニル）エストラ−
5,15−ジエン−17β−オール 450mgが得られる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.20d（Ｊ＝8Hz,2H,Ar）;6.79d
（Ｊ＝8Hz,2H,Ar）;5.92dbr（Ｊ＝7Hz,1H,H−16）;5.67
dd（Ｊ＝7,2.5Hz,1H,H−15）;5.55m（1H,H−６）;3.90
〜4.00m（4H,ケターレ）;3.65〜3.70m（2H,CH2OH）;3.4
7ddbr（Ｊ＝5,7Hz,1H,H−11）;0.68s（3H,C−18） ｃ） ４−［４′,5′−ジヒドロ−3,3−［1,2−エタンジイル
ビス（オキシ）］スピロ［エストラ−5,15−ジエン−17
β,2′（３′Ｈ）−フラン］−11β−イル］−フェノー
ル 例1o）と同様にして、3,3−［1,2−エタンジイルビス
（オキシ）］−17α−（３−ヒドロキシ−プロピル）−
11β−（４−メトキシフェニル）エストラ−5,15−ジエ
ン−17β−オール 2.24gおよびジメチルホルムアミド3
0ml中のナトリウムメタンチオレート1.34gから、シリカ
ゲルでヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いるカ
ラムクロマトグラフィー処理後に、４−［４′,5′−ジ
ヒドロ−3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］ス
ピロ［エストラ−5,15−ジエン−17β,2′（３′Ｈ）−
フラン］−11β−イル］−フェノール 1.25gが得られ
る。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.15d（Ｊ＝8Hz,2H,Ar）;6.70d
（Ｊ＝8Hz,2H,Ar）;5.83dbr（Ｊ＝7Hz,1H,H−16）;5.65
dd（Ｊ＝7,2.5Hz,1H,H−15）;5.55m（1H,H−６）;5.40s
（1H,フェノール）;3.90〜4.00m（4H,ケターレ）;3.75
〜3.83m（2H,CH2OH）;3.43ddbr（Ｊ＝5,7Hz,1H,H−1
1）;0.71s（3H,C−18） ｄ）４′,5′−ジヒドロ−3,3−［1,2−エタンジイルビ
ス（オキシ）］−11β−［４−［［（1,1,2,2,3,3,4,4,
4−ノナフルオルブチル）−スルホニル］オキシ］フェ
ニル］スピロ［エストラ−5,15−ジエン−17β,2′
（３′Ｈ）−フラン］ 例10b）と同様にして、４−［４′,5′−ジヒドロ−
3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］スピロ［エ
ストラ−5,15−ジエン−17β,2′（３′Ｈ）−フラン］
−11β−イル］−フェノール 1.25g、ヘキサン中のブ
チルリチウムの1.6モルの溶液1.9mlおよび無水テトラヒ
ドロフラン70ml中のノナフルオルブタンスルホニルフル
オリド0.84mlを反応させる。４′,5′−ジヒドロ−3,3
−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β−［４
−［［（1,1,2,2,3,3,4,4,4−ノナフルオルブチル）−
スルホニル］オキシ］フェニル］スピロ［エストラ−5,
15−ジエン−17β,2′（３′Ｈ）−フラン］ 1.9gが得
られ、これを、精製せずに次の工程に使用する。
ｅ）４′−［４′,5′−ジヒドロ−3,3−［1,2−エタン
ジイルビス（オキシ）］スピロ［エストラ−5,15−ジエ
ン−17β,2′（３′Ｈ）−フラン］−11β−イル］［1,
1′−ビフェニル］−４−カルボニトリル 例2a）と同様にして、４′,5′−ジヒドロ−3,3−
［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−11β−［４−
［［（1,1,2,2,3,3,4,4,4−ノナフルオルブチル）−ス
ルホニル］オキシ］フェニル］スピロ［エストラ−5,15
−ジエン−17β,2′（３′Ｈ）−フラン］ 2.04g、
（４−シアンフェニル）ボロン酸590mg、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム161mg、塩化リ
チウム237mg並びにトルオール21mlおよびエタノール9ml
中の２モルの炭酸ナトリウム水溶液3.5mlから、シリカ
ゲルでヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用いるカ
ラムクロマトグラフィー処理後に、４′−［４′,5′−
ジヒドロ−3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］
スピロ［エストラ−5,15−ジエン−17β,2′−（３′
Ｈ）−フラン］−11β−イル］［1,1′−ビフェニル］
−４−カルボニトリル 1.16gが、白色のフォームとし
て得られる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.70〜7.75m（4H,Ar）;7.45〜
7.55m（4H,Ar）;5.87dbr（Ｊ＝7Hz,1H,H−16）;5.67dd
（Ｊ＝7,2.5Hz,1H,H−15）;5.50m（1H,H−６）;3.90〜
4.00m（4H,ケターレ）;3.73〜3.80m（2H,CH2OH）;3.54d
dbr（Ｊ＝5,7Hz,1H,H−11）;0.73s（3H,C−18） ｆ）４′−［４′,5′−ジヒドロ−３−オクソスピロ
［エストラ−4,15−ジエン−17β,2′（３′Ｈ）−フラ
ン］−11β−イル］［1,1′−ビフェニル］−４−カル
ボニトリル 1r）と同様にして、４′−［４′,5′−ジヒドロ−3,
3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］スピロ［エス
トラ−5,15−ジエン−17β,2′（３′Ｈ）−フラン］−
11β−イル］［1,1′−ビフェニル］−４−カルボニト
リル 1.16gおよびアセトン60ml中の４モルの塩酸水溶
液2.9mlを反応させる。シリカゲルでヘキサン／酢酸エ
チルからなる混合物を用いるカラムクロマトグラフィー
処理後に、４′−［４′,5′−ジヒドロ−３−オクソス
ピロ［エストラ−4,15−ジエン−17β,2′（３′Ｈ）−
フラン］−11β−イル］［1,1′−ビフェニル］−４−
カルボニトリル 850mgが、白色のフォームとして得ら
れる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.68〜7.75m（4H,Ar）;7.50〜
7.53m（4H,Ar）;5.90sbr（1H,H−４）;5.89dbr（Ｊ＝7H
z,1H,H−16）;5.70dd（Ｊ＝7,2.5Hz,1H,H−15）;3.73〜
3.80m（2H,CH2OH）;3.50ddbr（Ｊ＝5,7Hz,1H,H−11）;
0.80s（3H,C−18） ［α］20 D＝＋87.8°（CHCl3;c＝0.510） 例19 ４′−［17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−３−オク
ソエストラ−4,15ジエン−11β−イル］［1,1′−ビフ
ェニル］−４−カルボニトリル ａ）11β−［４−［［ジメチル−（1,1−ジメチルエチ
ル）シリル］オキシ］フェニル］−3,3−［1,2−エタン
ジイルビス（オキシ）］−17α−エチニルエストラ−5,
15−ジエン−17β−オール 例8a）に記載されたのと同様にして、11β−［４−
［［ジメチル−（1,1−ジメチルエチル）シリル」オキ
シ］フェニル］−3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキ
シ）］エストラ−5,15−ジエン−17−オン 2.5g、ヘキ
サン中のｎ−ブチルリチウムの1.6モルの溶液30mlなら
ビにエチンで飽和したテトラヒドロフラン250mlを反応
させる。シリカゲルでヘキサン／酢酸エチルからなる混
合物を用いるカラムクロマトグラフィー処理後に、11β
−［４−［（ジメチル−（1,1−ジメチルエチル）シリ
ル］オキシ］フェニル］−3,3−［1,2−エタンジイルビ
ス（オキシ）］−17α−エチニルエストラ−5,15−ジエ
ン−17β−オール 2.1gが、白色のフォームとして得ら
れる。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.17d（Ｊ＝8Hz,2H,Ar）;6.72d
（Ｊ＝8Hz,2H,Ar）;6.04ddbr（Ｊ＝6Hz,1H,H−16）;5.6
9dd（Ｊ＝6,2.5Hz,1H,H−15）;5.53m（1H,H−６）;3.90
〜4.00m（4H,ケターレ）;3.50ddbr（Ｊ＝5,7Hz,1H,H−1
1）;2.62s（1H,エチン）;0.98s（9H,t−Bu）;0.70s（3
H,c−18）;0.20s（6H,SiMe2） ｂ）3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−17α
−エチニル−11β−（４−ヒドロキシフェニル）エスト
ラ−5,15−ジエン−17β−オール 例15f）に記載されたのと同様にして、11β−［４−
［［ジメチル−（1,1−ジメチルエチル）シリル］オキ
シ］フェニル］−3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキ
シ）］−17α−エチニルエストラ−5,15−ジエン−17β
−オール 2.1gおよび無水テトラヒドロフラン60ml中の
テトラブチルアンモニウムフルオリド−三水和物3.1gを
反応させる。3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキ
シ）］−17α−エチニル−11β−（４−ヒドロキシフェ
ニル）エストラ−5,15−ジエン−17β−オール 1,6gが
得られ、これを、精製せずに次の工程に使用する。
ｃ） 3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−17α−エ
チニル−11β−［４−［［（1,1,2,2,3,3,4,4,4−のナ
フルオルブチル）スルホニル］オキシ］フェニル］エス
トラ−5,15−ジエン−17β−オール 3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−17α−
エチニル−11β−（４−ヒドロキシフェニル）エストラ
−5,15−ジエン−17β−オール 1.46g、ノナフルロルブタンスルホニルフルオリド1.0
1mlおよびヘキサン中のブチルリチウムの1.6モルの溶液
2.32mlを、無水テトラヒドロフラン80ml中で、例10b）
に記載されたのと同様にして反応させる。3,3−［1,2−
エタンジイルビス（オキシ）］−17α−エチニル−11β
−［４−［［（1,1,2,2,3,3,4,4,4−ノナフルオルブチ
ル）スルホニル］オキシ］フェニル］エストラ−5,15−
ジエン−17β−オール 2.33gが得られ、これを、精製
せずに次の工程に使用する。
ｄ）４′−［3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキ
シ）］−17α−エチニル−17β−ヒドロキシエストラ−
5,15−ジエン−11β−イル］［1,1′−ビフェニル］−
４−カルボニトリル 3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−17α−
エチニル−11β−［４−［［（1,1,2,2,3,3,4,4,4−ノ
ナフルオルブチル）スルホニル］オキシ］フェニル］エ
ストラ−5,15−ジエン−17β−オール 1.3g、（４−シ
アンフェニル）ボロン酸384mg、テトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム105mg、塩化リチウム155mg
および２モルの炭酸ナトリウム水溶液2.3mlを、トルオ
ール15mlおよびエタノール6ml中で、例2a）と同様に反
応させる。シリカゲルでヘキサン／酢酸エチルからなる
混合物を用いるカラムクロマトグラフィー処理後に、
４′−［3,3−［1,2−エタンジイルビス（オキシ）］−
17α−エチニル−17β−ヒドロキシエストラ−5,15−ジ
エン−11β−イル］［1,1′−ビフェニル］−４−カル
ボニトリル 540mgが、白色のフォームとして得られ
る。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.70〜7.75m（4H,Ar）;7.45〜
7.50m（4H,Ar）;6.05dbr（Ｊ＝6Hz,1H,H−16）;5.70dd
（Ｊ＝6,2.5Hz,1H,H−15）;5.58m（1H−Ｈ−６）;3.90
〜4.00m（4H,ケターレ）;3.62ddbr（Ｊ＝5,7Hz,1H,H−1
1）;2.66s（1H,エチン）;0.72s（3H,C−18） ｅ）４′−［17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−３−
オクソエストラ−4,15−11β−イル］［1,1′−ビフェ
ニル］−４−カルボニトリル 例1r）と同様にして、４′−［3,3−［1,2−エタンジ
イルビス（オキシ）］−17α−エチニル−17β−ヒドロ
キシエストラ−5,15−ジエン−11β−イル］［1,1′−
ビフェニル］−４−カルボニトリル 540mgおよびアセ
トン30ml中の４規定の塩酸水溶液1.35mlを反応させる。
シリカゲルでヘキサン／酢酸エチルからなる混合物を用
いるカラムクロマトグラフィー処理後に、４′−［17α
−エチニル−17β−ヒドロキシ−３−オクソエストラ−
4,15−11β−イル］［1,1′−ビフェニル］−４−カル
ボニトリル 330mgが、白色のフォームとして得られ
る。1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.70〜7.75m（4H,Ar）;7.50〜
7.55（4H,Ar）;6.07dbr（Ｊ＝6Hz,1H,H−16）;5.90sbr
（1H,H−４）;5.73dd（Ｊ＝6,2.5Hz,1H,H−15）;3.55dd
br（Ｊ＝5,7Hz,1H,H−11）;2.70s（1H,エチン）;0.80s
（3H,c−18）
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｊ 3/00 Ｃ０７Ｊ 3/00 5/00 5/00 7/00 7/00 21/00 21/00 41/00 41/00 (72)発明者 ネーフ， ギュンター ドイツ連邦共和国 Ｄ−1000 ベルリン 42 マルクグラーフ−アルブレヒト− シュトラーセ ４ (72)発明者 クレーフェ， アルヴェート ドイツ連邦共和国 Ｄ−1000 ベルリン 42 ブルーメンタールシュトラーセ 19 (72)発明者 クヴァリツ， クルツィツトーフ ドイツ連邦共和国 Ｄ−1000 ベルリン 45 ルツェルナー シュトラーセ １ デー (72)発明者 ミヒナ， ホルスト ドイツ連邦共和国 Ｄ−1000 ベルリン 22 テンメヴェーク 33 ベー (72)発明者 フールマン， ウルリケ ドイツ連邦共和国 Ｄ−1000 ベルリン 15 ファザーネンシュトラーセ 55 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07J 1/00 C07J 3/00 C07J 5/00 C07J 7/00 C07J 21/00 C07J 41/00

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式I: ｛式中、 Ia）R11はβ位の水素原子を表わし、かつR12およびR13
    はそれぞれ水素原子を表わすかまたは Ib）R11はβ位の水素原子を表わし、かつR12およびR13
    は一緒になって二重結合を表わすかまたは Ic）R11およびR12は一緒になって第２の結合を表わし、
    かつR13は水素原子を表わすか、または Id）R11はα−位の水素原子を表わし、かつR12およびR
    13は一緒になって第２の結合を表わし、ならびにIa）、
    Ib）、Ic）またはId）の場合に Ｘは酸素原子、ヒドロキシイミノ基＞Ｎ〜OHまたは２個
    の水素原子を表わし、R1は水素原子またはメチル基を表
    わし、 R2はヒドロキシ基、C1〜C10−アルコキシ基またはC1〜C
    10−アシルオキシ基を表わし、 R3は水素原子、−（CH2）nCH2Z基（但し、ｎは０、１、
    ２、３、４または５であり、Ｚは水素原子、シアノ基ま
    たは−OR5基（この場合、R5はＨ原子、C1〜C10−アルキ
    ル基もしくはC1〜C10−アシル基を表わす）を表わすも
    のとする）、−（CH2）mC≡CY基（但し、ｍは０、１ま
    たは２を表わし、Ｙは水素原子、弗素原子、塩素原子、
    臭素原子もしくは沃素原子、C1〜C10−ヒドロキシアル
    キル基、C1〜C10−アルコキシアルキル基、C1〜C10−ア
    シルオキシアルキル基を表わすものとする）、−（C
    H2）ｐ−CH＝CH−（CH2）kCH2R6基（但し、ｐは０また
    は１であり、ｋは０、１または２であり、R6は水素原
    子、ヒドロキシ基、C1〜C4−アルコキシ基またはC1〜C4
    −アシルオキシ基を表わすものとする）を表わし、この
    場合 Ia）およびIb）の場合にR2はα位であり、かつR3はβ位
    であり、 Ic）およびId）の場合にR2はβ位であり、かつR3はα位
    であるか、またはR2およびR3は、一緒になって式： で示される１つの基を表わし、 R4は水素原子、シアノ基、塩素原子、弗素原子、臭素原
    子、沃素原子、トリアルキルシリル基、トリアルキルス
    タンニル基、直鎖状または分子鎖状の飽和または不飽和
    C1〜C8−アルキル−、C1〜C8−アルキルアシル−または
    アルコキシアルキル基、アミノ基 （但し、R7およびR8は互いに独立に水素原子またはC1〜
    C4−アルキル基を表わすものとする）もしくは相応する
    アミノオキシド基 または−OR9基または−Ｓ（Ｏ）iR9基（但し、ｉは０、
    １または２を表わし、R9は水素原子、メチル−、エチル
    −、プロピル−、イソプロピル−、メトキシフェニル
    −、アリル−もしくは２−ジメチルアミノエチル基を表
    わすものとする）または式Ｉα： 〔式中、Ａは窒素原子、酸素原子または硫黄原子を表わ
    し、−Ｂ−Ｄ−Ｅ−は−Ｃ−Ｃ−Ｃ−、−Ｎ−Ｃ−Ｃ−
    または−Ｃ−Ｎ−Ｃ−の元素の順序を表わし、R10は水
    素原子、シアノ基、塩素原子、弗素原子、臭素原子、沃
    素原子、トリアルキルシリル基、トリアルキルスタンニ
    ル基、直鎖状または分子鎖状の飽和または不飽和C1〜C8
    −アルキル−、C1〜C8−アルキルアシル−またはアルコ
    キシアルキル基を表わす〕で示されるヘテロアリール
    基、アミノ基 （但し、R7およびR8は、互いに独立に水素原子またはC1
    〜C4−アルキル基を表わすものとする）または相応する
    アミノオキシド基 または−OR9基もしくは−Ｓ（Ｏ）iR9基（但し、ｉは
    ０、１または２であり、R9は水素原子、メチル−、エチ
    ル−、プロピル−、イソプロピル−、メトキシフェニル
    −、アリルーまたは２−ジメチルアミノエチル基を表わ
    すものとする）を表わすか或いは 式Ｉβ： 〔式中、Ａは窒素原子を表わし、−Ｂ−Ｄ−Ｅ−は−Ｃ
    −Ｃ−Ｃ−、−Ｎ−Ｃ−Ｃ−、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−または−
    Ｃ−Ｃ−Ｎ−の元素の順序を表わし、R10は既に記載し
    たものを表わす〕で示されるヘテロアリール基または式
    Ｉγ： 〔式中、R10は既に記載したものを表わす〕で示される
    フェニル基を表わす｝で示される化合物およびその薬理
    学的に認容性の酸付加塩。
  2. 【請求項２】請求項１記載の化合物、即ち 17α−ヒドロキシ−17β−（３−ヒドロキシプロピル）
    −11β−［４−（３−ピリジニル）フェニル］−14β−
    エストル−４−エン−３−オン 11−β−（４−アセチルフェニル）−17α−ヒドロキシ
    −17β−（３−ヒドロキシプロピル）−14β−エストル
    −４−エン−３−オン 11−β−（４−（３−フラニル）フェニル）−17α−ヒ
    ドロキシ−17β−（３−ヒドロキシプロピル）−14β−
    エストル−４−エン−３−オン ４′−［17α−ヒドロキシ−17β−（３−ヒドロキシプ
    ロピル）−３−オキソ−14β−エストル−４−エン−11
    β−イル］［1,1′−ビフェニル］−４−カルボニトリ
    ル （Ｚ）−11β−（４−アセチルフェニル）−17α−ヒド
    ロキシ−17β−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−
    14β−エストル−４−エン−３−オン （Ｚ）−４′−［17α−ヒドロキシ−17β−（３−ヒド
    ロキシ−１−プロペニル）−３−オキソ−14β−エスト
    ル−４−エン−11β−イル］［1,1′−ビフェニル］−
    ４−カルボニトリル 11β−（４−アセチルフェニル）−17α−ヒドロキシ−
    17β−（メトキシメチル）−14β−エストル−４−エン
    −３−オン 11β−（４−アセチルフェニル）−17α−ヒドロキシ−
    ３−オキソ−14β−エストル−４−エン−17β−アセト
    ニトリル 11β−［４−（３−フラニル）フェニル］−17α−ヒド
    ロキシ−17β−（３−ヒドロキシプロピル）−14β−エ
    ストル−4,15−ジエン−３−オン ４′−［17α−ヒドロキシ−17β−（３−ヒドロキシプ
    ロピル）−３−オキソ−14β−エストル−4,15−ジエン
    −11β−イル］［1,1′−ビフェニル］−４−カルボニ
    トリル 11β−（４−アセチルフェニル）−17α−ヒドロキシ−
    17β−メチル−14β−エストラ−4,15−ジエン−３−オ
    ン 17β−ヒドロキシ−11β−（４−メトキシフェニル）−
    17α−メチルエストラ−5,14−ジエン−３−オン 11β−［４−（３−フラニル）フェニル］−17β−ヒド
    ロキシ−17α−メチルエストラ−5,14−ジエン−３−オ
    ン 11β−（４−アセチルフェニル）−17β−ヒドロキシ−
    17α−メチルエストラ−5,14−ジエン−３−オン 11β−（４−アセチルフェニル）−17β−ヒドロキシ−
    17α−（３−ヒドロキシプロピル）エストラ−5,14−ジ
    エン−３−オン ４′−［17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプ
    ロピル）−３−オキソエストラ−4,14−ジエン−11β−
    イル］［1,1′−ビフェニル］−４−カルボニトリル 11β−（４−アセチルフェニル）−17β−ヒドロキシ−
    17α−（１−プロピニル）エストラ−4,14−ジエン−３
    −オン 11β−（４−アセチルフェニル）−４′,5′−ジヒドロ
    スピロ［エストラ−4,14−ジエン−17β,2′（３′Ｈ）
    −フラン］−３−オン 11β−［４−（３−フラニル）フェニル］−17β−ヒド
    ロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロピル）エストラ−
    4,15−ジエン−３−オン ４′−［17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプ
    ロピル）−３−オキソエストラ−4,15−ジエン−11β−
    イル］［1,1′−ビフェニル］−４−カルボニトリル 11β−［４−（３−フラニル）フェニル］−17β−ヒド
    ロキシ−17α−メチルエストラ−4,15−ジエン−３−オ
    ン 11β−（４−アセチルフェニル）−17β−ヒドロキシ−
    ３−オキソエストラ−4,15−ジエン−17α−アセトニト
    リル 17−ヒドロキシ−17α−メチル−11β−［４−（３−チ
    エニル）フェニル］エストラ−4,14−ジエン−３−オン 17β−ヒドロキシ−11β−（４−メトキシフェニル）−
    17α−メチルエストラ−4,15−ジエン−３−オン 11β−（４−アセチルフェニル）−17β−ヒドロキシ−
    17α−メチルエストラ−4,15−ジエン−３−オン 17β−ヒドロキシ−17α−メチル−11β−［４−（３−
    ピリジニル）フェニル］エストラ−4,15−ジエン−３−
    オン ４′−［17β−ヒドロキシ−17α−メチル−３−オキソ
    エストラ−4,15−ジエン−11β−イル］［1,1′−ビフ
    ェニル］−４−カルボニトリル ４′−［17β−メトキシ−17α−メチル−３−オキソエ
    ストラ−4,15−ジエン−11β−イル］［1,1′−ビフェ
    ニル］−４−カルボニトリル 17β−ヒドロキシ−11β−（４−メトキシフェニル）−
    17α−（１−プロピニル）エストラ−4,15−ジエン−３
    −オン ４′−［17β−ヒドロキシ−17α−（１−プロピニル）
    −３−オキソエストラ−4,15−ジエン−11β−イル］
    ［1,1′−ビフェニル］−４−カルボニトリル 11β−［４−（３−フラニル）フェニル］−17β−ヒド
    ロキシ−17α−（１−プロピニル）エストラ−4,15−ジ
    エン−３−オン 11β−（４−アセチルフェニル）−17β−ヒドロキシ−
    17α−（１−プロピニル）エストラ−4,15−ジエン−３
    −オン ４′［４′,5′−ジヒドロ−３−オキソスピロ［エスト
    ラ−4,15−ジエン−17β,2′（３′Ｈ）−フラン］−11
    β−イル］［1,1′−ビフェニル］−４−カルボニトリ
    ル （Ｚ）−17β−ヒドロキシ−17α−３−ヒドロキシ−１
    −プロペニル）−11β−（４−メトキシフェニル）エス
    トラ−4,15−ジエン−３−オン ４′（４′,5′−ジヒドロ−３−オキソスピロ［エスト
    ラ−4,15−ジエン−17β,2′（３′Ｈ）−フラン］−11
    β−イル］［1,1′−ビフェニル］−４−カルボニトリ
    ル 11β−（４−アセチルフェニル）−17α−エチニル−17
    β−ヒドロキシエストラ−4,15−ジエン−３−オン ４′−［17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−３−オキ
    ソエストラ−4,15−ジエン−11β−イル］［1,1′−ビ
    フェニル］−４−カルボニトリル 11β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−17β−ヒ
    ドロキシ−17α−メチルエストラ−4,15−ジエン−３−
    オン
  3. 【請求項３】一般式I: 〔式中、Ｘ、R1、R2、R3、R4、R11、R12およびR13は請
    求項１記載の意味を有する〕で示される化合物を製造す
    る方法において、一般式II: 〔式中、Ｋはケタールとして保護されたケト基であり、
    R1、R11、R12およびR13は式Ｉの場合と同じものを表わ
    し、R2′、R3′およびR4′はR4に関するシアニド基を除
    いて式ＩのR2、R3もしくはR4と同じものを表わし、この
    場合存在するヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、
    オキソ基および／または第三アセチレン基は、場合によ
    り保護されており、ならびにR14はヒドロキシ基を表わ
    し、R15は水素原子を表わすかまたはR14およびR15は一
    緒になって二重結合を表わす〕で示される化合物に、３
    −オキシ基および別の保護基の遊離ならびに場合によっ
    ては４（５）−二重結合の同時の形成下での脱水の能力
    を有する酸薬剤を作用させ、引続き必要に応じてR2およ
    び／またはR3および／またはR4の場合に存在するヒドロ
    キシ基、メルカプト基および／またはアミノ基をアルキ
    ル化するかもしくはアシル化し、必要に応じて、シアニ
    ド基11β−アリール置換基に導入し、必要に応じてR4中
    に場合により含有されているアミノ基またはスルフィド
    基を酸化し、必要に応じてヒドロキシルアミン塩酸塩と
    反応させてＸがヒドロキシイミノ基Ｎ〜OHを表わすよ
    うな式Ｉの生成物を生じるかまたは３−オキソ基をＸが
    ２個の水素原子を表わすような一般式Ｉの生成物に変換
    し、ならびに場合によっては製薬学的に認容性の酸付加
    塩を得ることを特徴とする、一般式Ｉの化合物の製造
    法。
  4. 【請求項４】請求項１記載の少なくとも１つの化合物お
    よび製薬学的に認容性の担持剤を含有する製薬学的調
    剤。
  5. 【請求項５】医薬品を製造するための請求項１または２
    に記載の化合物の使用。
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