HUT65320A

HUT65320A - Process for the production of 14-beta-h-, 14- or 15-en -11-beta-aryl-estrenes and of medical preparatives containing it

Info

Publication number: HUT65320A
Application number: HU9301813A
Authority: HU
Inventors: Arwed Cleve; Guenter Neef; Eckhard Ottow; Krzysztof Chwalisz; Wolfgang Schwede; Horst Michna; Ulrike Fuhrmann
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1990-12-22
Filing date: 1991-12-21
Publication date: 1994-05-02
Also published as: DE4042004A1; ZA9110145B; HU9301813D0; ATE157372T1; WO1992011278A1; PT99910B; FI932872A0; DE59108837D1; EP0567469B1; EP0567469A1; CA2099016A1; FI932872A; JP3048636B2; US5426102A; IE914530A1; PT99910A; CN1066271A; AU659118B2; AU9111091A; JPH06505708A

Description

A találmány tárgyát (I) általános képletű vegyületek — ahol la) R^xx β-állású hidrogénatom, valamint R^² és R^³ egyaránt hidrogénatomot jelent, vagy lb) R¹¹ β-állású hidrogénatom, valamint R¹² és R¹³ együtt egy második kötést alkot, vagy lc) R¹¹ és R¹² alkot együtt egy második kötést és R^·³ hidrogénatomot jelent, vagy ld) R¹¹ egy α-állású hidrogénatom és R¹² és R¹³ együtt egy második kötést alkot, valamint a fentiekben említett (la), (Ib), (Ic) vagy (Id) általános képletű vegyületekben

X oxigénatom, az /a/ képletű hidroxi-iminocsoport vagy két hidrogénatom;

R^x hidrogénatom vagy metilcsoport;

R·⁶ hidroxicsoport, 1-10 szenatomos alkoxi- vagy 1-10 szénatomos aciloxicsoport;

R³ hidrogénatom, -(CH2)n~CH2Z általános képletű csoport, ahol n értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5, Z hidrogénatom, cianocsoport vagy az -OR³ általános képletű csoport, ahol R³ hidrogénatomot, 1-10 szénatomos alkilcsoportot vagy 1-10 szénatomos acilcsoportot jelent; -(CH2)_mC=C-Y általános képletű csoport, ahol m értéke 0, 1 vagy 2 és Y hidrogénatomot, fluoratomot, klór-, bróm- vagy jódatomot, 1-10 szénatomos hidroxi-alkil-, 1-10 szénatomos alkoxi-alkil- vagy 1-10 szénatomos aciloxi-alkilcsoportot jelent;

-(CH₂)p-CH=CH-(CH₂)_kCH₂R³ általános képletű csoport, ahol p értéke 0 vagy 1 és k értéke 0, 1 vagy 2 és R³ hidrogénatomot, hidV

roxicsoportot, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos aciloxicsoportot jelent, ahol az (la) és (Ib) általános képletnél R² a- és R³ β-állású, és az (Ic) és (Id) általános képletnél R² β- és R³ a-állású, ? “X vagy R és R^J együtt egy /b/, /c/ vagy /d/ képletű csoportot is alkothat, ahol x értéke 1 vagy 2;

R⁴ hidrogénatom; cianocsoport; klór-, fluor-, bróm-, jódatom; egy trialkil-szilil-, trialkil-sztannilcsoport; egyenes vagy elágazó láncú, telített vagy telítetlen 1-8 szénatomos alkil-, -acilvagy alkoxi-alkilcsoport; egy /e/ képletű aminocsoport, ahol R⁷és R⁸ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy egy megfelelő /f/ képletű aminoxidcsoport vagy -0R⁹ vagy -S(O)j_R⁹ általános képletű csoport, ahol i értéke 0, 1 vagy 2, R⁹ hidrogénatomot, metil-, etil-, propil-, izopropil-, metoxi-fenil-, allil- vagy egy 2-dimetil-amino-etilcsoportot jelent; vagy egy (Ια) általános képletű heteroarilcsoport, ahol A nitrogén-, oxigén- vagy kénatom, -B-D-E- a -C-C-C-, -N-C-C- vagy -C-N-C- elemsort jelenti, és R¹⁰ hidrogénatomot, cianocsoportot, klór-, fluor-, bróm-, jódatomot, egy trialkil-szilil-, trialkil-sztannilcsoportot, egyenes vagy elágazó láncú telített vagy telítetlen 1-8 szénatomos alkil-, -acil- vagy alkoxi-alkilcsoportot jelent; egy /e/ képletű aminocsoport, ahol R⁷ és R⁸ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy

1- 4 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy egy megfelelő /f/ képletű aminoxidcsoport vagy -OR⁹ vagy -S(O)jR⁹ általános képletű csoport, ahol i értéke 0, 1 vagy 2, R⁹ hidrogénatomot, metil-, etil-, propil-, izopropil-, metoxi-fenil-, allil- vagy egy

2- dimetil-amino-etilcsoportot jelent; vagy (Ιβ) általános képletű >

- 4 4 444 *·4* 44 44 44

4 4 4 4 4 4 heteroarilcsoport, ahol A nitrogénatom és -B-D-E- a -C-C-C-, -N-C-C-, -C-N-C- vagy a -C-C-N- elemsort jelenti, pedig az előzőekben megadott jelentésű; vagy egy (I gamma) általános képletű fenilcsoport, ahol R¹⁰ az előzőekben megadott jelentésű valamint savakkal alkotott gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik képezik. A találmány tárgyát képezik továbbá, eljárás a fenti vegyületek előállítására, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, az (I) általános képletű vegyületek felhasználása gyógyszerkészítmények előállítására, valamint az ezekhez szükséges új közbenső termékek.

A találmány tárgyát különösen azok az (I) általános képletű vegyületek képezik, melyekben X oxigénatomot jelent.

Az (I) általános képletű vegyületek R², R₃, R^ és Y csoportjaiban szereplő alkoxi-, aciloxi-, alkil-, acil-, valamint hidroxi-alkilcsoportok 1-10 szénatomot, az Y csoportban előforduló alkoxi-alkil- vagy aciloxi-alkilcsoportok 2-10 szénatomot tartalmaznak. Az alkoxicsoportok közül a metoxi-, etoxi-, propoxi- és izopropoxicsoport előnyös; az acil/oxi/csoportok közül a formil/oxi/-, acetil/oxi/- és a propionil/oxi/csoport különösen előnyös.

Alkilcsoportokként mindenekelőtt a metil-, etil-, propil-, izopropil- valamint a terc-butilcsoport, hidroxi-alkilcsoportokként pedig a megfelelő, a hidroxicsoportot tetszőleges helyzetben tartalmazó szubsztituált csoportok említendők.

Az n index főként a 0, 1, 2 és 3 számértéket jelenti; amennyiben Z cianocsoport, egy ciano-metilcsoport (n=0) különösen előnyös. A már említett csoportokon kívül Y előnyösen hidrogén-, klór- vagy brómatomot is jelenthet.

···· ·«·· • ·

Az R² csoportban levő alkenilcsoportok közül, melyek Evagy Z-konfigurációjúak lehetnek, a propenil- és butenilcsoportok előnyösek, azaz amennyiben R²- (CH₂) _p~CH=CH- (CH₂) ^CH₂R⁶ általános képletü csoportot jelent, k értéke 0 vagy 1 és p=0.

Az R^ö csoport jelentésénél említett alkoxi- vagy aciloxicsoportok egyenes és elágazó láncúak lehetnek és közülük a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi- illetve a formiloxi-, acetiloxi- és a propioniloxicsoport különösen előnyös.

Az R⁴ csoportnál említett 1-8 szénatomos alkil- és alkoxi-alkilcsoportok mindenekelőtt a metil-, etil-, propil-, izopropil-, ciklopentil- és a ciklohexilcsoportot illetve az alkoxi-metil- illetve 1- vagy 2-alkoxi-etilcsoportokat jelentik az említett alkilcsoportokkal; az R⁴ 1-8 szénatomos acilcsoportok közül főként az acetil-, propionil- és izobutirilcsoport említendő.

Amennyiben R⁴ az /e/ általános képletü aminocsoportot jelenti, R⁷ és R⁸ előnyösen egyaránt metilcsoport, de azetilcsoport is előnyös, úgy, hogy a nitrogénatomnál kapcsolódó mindkét csoport etilcsoportot vagy az egyik metil- a másik pedig etilcsoportot jelent.

Az R^ szubsztituensek közül a metil-, etil- és a 2-(dimetil-amino)-etilcsoport emelendő ki.

Az (Ια) általános képletü lehetséges heteroarilcsoportok közül az olyan 3-tienil-, 3-furil- és 3-pirrolilcsoportok előnyösek, melyekben R^-θ ciano-, metoxi- vagy dimetil-aminocsoportot jelent.

A találmány szerint (IS) általános képletü heteroarilcsoportokként főként a 3- vagy 4-piridil-, az 5-pirimidinil-, 4•·«· ··*· • · » • ·· ·

-piridazinil- vagy a pirazinilcsoportok jönnek számításba. Az (I gamma) általános képletű fenilcsoport szubsztituense előnyösen ciano-, metoxi- vagy dimetil-aminocsöpört, mely szubsztituensek előnyösen a fenilgyűrű p-helyzetében találhatók.

A következőkben felsorolt vegyületek különösen előnyösek:

17a-hidroxi-17E-(3-hidroxi-propil)-11β-[4-(3-piridinil)-fenil]-14S-ösztr-4-én-3-on,

11β-(4-acetil-fenil)-17a-hidroxi-17β-(3-hidroxi-propil)-14β-ösztr-4-én-3-on,

11β-[4-(3-furanil)-fenil]-17a-hidroxi-17β-(3-hidroxi-propil)-14β-ösztr-4-én-3~on,

4'-[17a-hidroxi-17β-(3-hidroxi-propil)-3-oxo-14fi-ösztr-4-én-llfi-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril, (Z)-11β-(4-acetil-fenil)-17a-hidroxi-17β-(3-hidroxi-l-propenil)-14fi-ösztr-4-én-3-on, (Z)-4¹ -[17a-hidroxi-17β-(3-hidroxi-l-propenil)- 3-oxo-14E-ösztr-4-έη-11β-ί1]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril,

11β-(4-acetil-fenil)-17a-hidroxi-17β-(metoxi-metil)-14S-ösztr-4-én-3-on,

11β-(4-acetil-fenil)-17a-hidroxi-3-oxd-14fi-ösztr-4-én-17fi-acetonitril,

11β-[4 -(3 -furanil)-fenil]-17a-hidroxi-17β-(3-hidroxi-propil)-14β-ösztra-4,15-dién-3-on,

4'-[17a-hidroxi-17β-(3-hidroxi-propil)- 3-oxo-14β-0ΞΖίΓ3-4,15-dién-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril,

11β-(4-acetil-fenil)-17a-hidroxi-17fi-metil-14β-0εζίτη-4,15-dién-3-on,

17S hidroxi 11β-(4-metoxi-fenil) -17a-metil-ösztra-5,14-dién-3-on,

11β-[4-(3-furanil)-fenil]-17β-ήίάΓθχϊ-17a-metil-ösztra-5,14-dién-3-on, llfi-(4-acetil-fenil)-17E-hidroxi-17a-metil-ösztra-5,14-dién-3-on,

11β- (4-acetil-fenil) - 17β-ϊιϊάΓθχί- 17α- (3-hidroxi-propil) -ösztra-5,14-dién-3-on,

4' - [ 17β-ήίάΓθχϊ-17α-(3-hidroxi-propil)- 3-oxo-ösztra-4,14-dién-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril,

11β-(4-acetil-fenil)-17fi-hidroxi-17a-(1-propinil)-ösztra-4,14-dién-3-on,

11β-(4-acetil-fenil)-4',5'-dihidrospiro[ösztra-4,14-dién-17β,2' (3 Ή)-furán]-3-on,

11β-[4-(3-furanil)-fenil]-17β-Ηί0τοχί-17α-(3-hidroxi-propil)-ösztra-4,15-dién-3-on,

4'-[17S-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)- 3-oxo-ösztra-4,15-dién-Ιΐβ-il]- [1,1'-bifenil]-4-karbonitril,

11β- [4- (3-furanil) -fenil] - 17β-)ιί0Γθχί- 17a-metil-ösztra-4,15-dién- 3-on,

Ιΐβ-(4-acetil-fenil)-17fi-hidroxi-3-oxo-ösztra-4,15-dién-17a-acetonitril,

17-hidroxi-17a-metil-llB-[4-(3-tienil)-fenil] -ösztra-4,14-dién-3-on,

17S-hidroxi-llfi-(4-metoxi-fenil)-17a-metil-ösztra~4,15-dién-3-on,

11β- (4-acetil-fenil) - 17β-ϊιϊ0Γθχί- 17a-metil-ösztra-4,15-dién-3-on, 17fi-hidroxi-17a-metil-11β-[4-(3-piridinil)-fenil]-ösztra-4,15-dién- 3 -on,

4'-[17fi-hidroxi-17a-metil-3-oxo-ösztra-4,15-dién-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril, • · · ·

4'-[17S-metoxi-17a-metil-3-oxo-ösztra-4,15-dién-llE-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril,

17β-hidroxi-11β-(4-metoxi-fenil)-17a-(1-propinil)-ösztra-4,15-dién-3-on,

4'-[17β-hidroxi-17a-(1-propinil)-3-oxo-ösztra-4,15-dién-116-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril,

11β-[4-(3-furanil)-fenil]-17B-hidroxi-17a-(1-propinil)-ösztra-4,15-dién-3-on,

11β-(4-acetil-fenil)-17β-hidroxi-17a-(1-propinil)-ösztra-4,15-dién-3-on,

4'-[4',5’-dihidro-3-oxospiro[ösztra-4,15-dién-17fi,2' (3 Ή)-furán]-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril, (Z)-17B-hidroxi-17a-(3-hidroxi-1-propenil)-11β-(4-metoxi-fenil)-ösztra-4,15-dién-3-on,

4'-[4',5'-dihidro-3-oxospiro[ösztra-4,15-dién-17β,2' (3 Ή)-furán]-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril,

11β-(4-acetil-fenil)-17a-etinil-17B-hidroxi-ösztra-4,15-dién- 3-on,

4'-[17a-etinil-17β-hidroxi-3-oxo-ösztra-4,15-dién-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril,

11β- [4- (dimetil-amino) -fenil] - 17β-1ιίάηοχί-17α-ιηβ1ί1-03Ζ1ηα-4,15-dién-3-on.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítása az (1) reakcióvázlattal írható le.

A találmány szerint az (A) általános képletű vegyületeket [Recl. Trav. Chim. Bays-Pas 107, 331, (1988)] először olyan (B) általános képletű vegyületekké alakítjuk, • · · · melyekben L ^c _n ^F2n+l³⁽³2~^0_ képletű perfluor-alkil-szulfoniloxicsoportot jelent, ahol n értéke 1, 2, 3 vagy 4.

A (B) általános képletű vegyületeket katalitikus menynyiségű átmenetifém-katalizátor jelenlétében egy (Z) általános képletű arilvegyülettel — ahol

M a -B(alkil)2 vagy az -Sn(alkil)3 csoportok egyike ahol az alkil 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy a -B(OH)₂, -ZnHal vagy -MgHal csoportok egyike, ahol Hal klór-, bróm- vagy / 1 4 jódatomot jelent, és R* egy az R jelentesenél megadott csoport — egy (C) általános képletű vegyületté alakítjuk — ahol R¹ az (I) általános képletnél megadott jelentésű es a (Z) általános képletnél megadott jelentésű — és adott esetben, amennyiben az (I) általános képletben R^ más jelentésű, mint ami a (C) általános képletben R⁴' csoportként előfordul, egy olyan (C) általános képletű vegyületet, ahol R⁴' brómatom vagy egy R⁴' csoportként álló metoxicsoport C_nF_2n+^SO₂-O- (n=l, 2, 3, 4) képletű perfluor-alkil-szulfoniloxicsoporttá történő átalakítása után egy (W) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R⁴ a végső, az (I) általános képletben kívánt ilyen csoport és M a (Z) általános képletnél megadott jelentésű.

A (B) általános képletű vegyületben L előnyösen a trifluor-metil-szulfoniloxicsoportót jelenti.

A (Z) általános képletű arilvegyületnek az L leváló csoportot tartalmazó vegyülettel történő kapcsolásához átmenetifém-katalizátorként a találmány példáiban leírtak szerint a palládium-tetrakisz-trifenil-foszfin (lásd az alább megadott irodalmi helyeken) szolgál, de ugyanolyan jól használható a

nikkel-tetrakisz-trifenil-foszfin vagy más hasonló átmenetitém-katalizátor is.

Azt a változatot, hogy a végsőként kívánt R⁴ szubsztiΛ I tuenst egy R bróm- vagy metoxiszubsztituens funkcionalizálásán keresztül vezetjük oe (C) általános képletű vegyületbe, akkor választjuk, ha a kapcsolandó, R⁴ csoportként már az R⁴ csoportot tartalmazó (Z) általános képletű arilvegyület nem hozzáférhető vagy kapcsolásra nem alkalmas. A Z általános képletnek megfelelő típusú vegyúleteknek átmenetifém-katalizálta aril-kapcsolási reakcióit olyan vegyúletekkel, melyek egy leváló csoportot tartalmaznak, például a következő helyeken ismertetik:

-Sn-(alkil)₃-szubsztituált-aromások: J.E. McCurry és S. Mohanraj, Tetrahedron Letters 24, No. 27, 2723-2726 (1983);

X. Lu és J. Zhu, Communications, 726-727, (1987);

Q.-Y. Chen és Z. Y. Yang, Tetrahedron Letters 27, No. 10, 11711174, (1986);

S. Cacchi, P. G. Ciattini, E. Moréra és G. Ortar, Tetrahedron Letters 27, No. 33, 3931-3934, (1986);

A. M. Echavarren és J. K. Stíllé, J. Am. Chem. Soc. (1987), 109, 5478-5486 és J. Am. Chem. Soc. (1988), 110, 1557;

-B(OH)2 és -B(O-alkil)2^_szubsztituált aromások:

Y. Hoshino, N. Miyaura és A. Suzuki, Bull. Chem. Soc, Jpn. 61, 3008 (1988);

H. Matsubasa, K. Seto, T. Tahara és S. Takahashi Bull. Chem. Soc, Jpn. 62, 3896 (1989);

-ZnCl-szubsztituált aromások:

R. McCague, Tét. Lett., 28, 701, (1987);

• · · • · •··« ·« • · • · Λ * ·

- 11 A. Arcadi, A. Burini, S. Cacchi, M. Delmastro, F. Marinelli, B. Pietroni, Syn. Les., 1, (1990), 47.

Az (D) általános képletű vegyületek, melyek megfelelő kiindulási anyagok az (I) általános képletű ΙΟβ-Η-szteroidok előállításánál kényelmesen úgy állíthatók elő, hogy egy (C) általános képletű vegyületet, ahol R⁴' és R¹ az előzőekben megadott jelentésű, az aromás-rendszer és az 5-6 helyzetű kettős kötés változatlanul hagyása mellett, olyan (D) általános képletű vegyületté redukálunk, ahol R^ és R·*· a fent megadott jelentésű.

A (C) általános képletű vegyületek redukciója során a (D) általános képletű Ιΐβ-arilvegyületek képződnek (sztereoszelektív redukció).

A (C) általános képletű vegyületben a 9(11)-kettőskötés redukálására a találmány szerint különböző módszerek jönnek számításba. A találmány szerint előnyös, ha a redukciót egy elektropozitív fémmel egy elektron-szolvatizáló oldószerben vagy egy oldódást elősegítő anyagot tartalmazó oldószerben végezzük. Elektron-szolvatizáló oldószerként elsősorban az ammónia említendő.

A redukcióhoz elegendő már ekvimoláris mennyiségű redukálószer, de alkalmazhatjuk tekintélyes feleslegben is, anélkül, hogy az aromás rendszert és/vagy az 5,6-helyzetű kettős kötést megtámadná.

Elektropozitív fémekként minden Birch-redukciónál alkalmas fém használható. A találmány szerint a lítium, kálium, nátrium és kalcium, ezek közül is főként a lítium előnyös.

« · « · • · • ·

- 12 A 17-helyzetben található keto-védőcsoport enyhe savval (ecetsav, oxálsav) végzett szelektív hasításával az (E) általános képletű vegyület képződik.

Telítetlen D-gyűrűt tartalmazó (F) általános képletű közbenső termékek a 17-keton megfelelő enol-vegyületeinek módosított Saegusa-oxidációjával [Tetrahedron 42 (1986) 297; EP-A 0299 913] nyerhetők.

Az (F) típusú vegyületeknek például szilikagél/trietilamin rendszerrel történő bázisos kezelése során a A^-kettős kötést tartalmazó (G) általános képletű vegyületek (S.Scholz és munkatársai, Liebigs Ann. Chem. 1989, 151) képződnek. Ezekből a vegyületekből például a megfelelő trimetil-szilil-enolétereken keresztül fluorhidrogén-piridin-komplexszel kezelve a megfelelő, (H) általános képletű 14S-H-vegyületet nyerhetjük.

A (H) típusú vegyületeket vagy Birch-redukcióval vagy komplex hidridekkel illetve trialkil-ónhidridekkel réz-katalízis közben redukálva a (J) általános képletű vegyületeket nyerjük, ahol ebben az esetben R¹⁴ és R¹⁵ együtt egy kettős kötést képez.

Egy változat szerint a (H) általános képletű vegyületeket epoxidálhatjuk is, például szerves persavakkal vagy hidrogénperoxiddal hexaklóraceton vagy nitro-trifluor-acetofenon jelenlétében. Ezt követően redukálva olyan (J) általános képletű vegyületeket nyerünk, ahol R¹⁴ hidroxicsoport és R·¹·⁵ hidrogénatom. Ez utóbbi változatnak az az előnye, hogy a 17-C-oldallánc hidrogénezéssel történő telítését szelektivitási problémák nélkül végezhetjük.

•··· ····

A (J) , (H) , (G) és (F) típusú általános képletű vegyületeket az (la), (Ib), (Ic) és (Id) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk.

Ecélból először a 17-C-atom kívánt R² és R² szubsztituenseit vezetjük be. Ezt a bevezetést az irodalomból ismert eljárásokhoz hasonlóan (például J. Fried, J. A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company, 1972, 1. és 2. kötet; Terpenoids and Steroids, Speciálist Periodical Report, The Chemical Society, London, 1-2. kötet) a C-17-ketonra történő nukleofil addicióval végezzük.

Könnyen enolizálható 17-keton, például (G) általános képletű vegyület, esetén a nukleofilek bevezetését cériumsók hozzáadása közben végezzük.

A (J) , (H) , (G) és (F) általános képletű vegyületek

17-ketocsoportjánál egy nukleofil-vegyület addiciójának sztereokémiái lefolyása a 14-C-atomnál levő hidrogénatom állásától függ. Amennyiben a (J) és (H) általános képletű vegyületekben 14S-állású hidrogénatom fordul elő a nukleofil β-helyzetbe lép be; amennyiben a 14-C-atom és 15-C-atom közt egy kettős kötés található / (G) általános képletű vegyület/ vagy a 14-C-atomnál egy α-állásü hidrogénatom van /(F) általános képletű vegyület/ a belépés α-helyzetbe történik.

R² csoportként egy -C=C-Y általános képletű — ahol Y a fent megadott jelentésű — szubsztituens bevezetése egy MC=C-Y' általános képletű fémezett vegyület segítségével történik, ahol Y' egy alkin-védőcsoport, például trimetil-szilil- vagy tere-butil-dimetil-szililcsoport.

···· ···«

- 14 A szerves fémvegyületet in situ is képezhetjük és hozhatjuk reakcióba a 17-ketonnal. így például a 17-keton egy megfelelő oldószerrel készített oldatát acetilénnel és alkálifémmel, főként káliummal, nátriummal vagy lítiummal kezeljük alkohol vagy ammónia jelenlétében. Az alkálifémet használhatjuk például metil- vagy butillítium alakjában is. Oldószerekként főként a dialkiléterek, tetrahidrofurán, dioxán, benzol és a toluol megfelelőek.

A 3-hidroxi-propin, -propén 17-helyzetbe történő bevezetését úgy végezzük, hogy a 17-ketont a propargil-alkohol (3-hidroxi-propin) dianionjával reagáltatjuk. így például az in situ előállított propargil-alkohol-dikáliumsóval a 17a-(3-hidroxi-prop-1-inil)-17B-hidroxi-származékot vagy a 3-hidroxi-propin fémezett származékaival, például l-lítium-3-(tetrahidro-piran-2'-iloxi)-prop-1-in-1-iddel a 17-[3-(tetrahidro-piran-2'-iloxi)-prop-1-inil]-17S-hidroxi-származékot képezzük, melyeket azután a 17-(3-hidroxi-propil- illetve -propenil)-17E-hidroxi-vegyületekké redukálhatunk. Ez például szobahőmérsékleten és normál nyomáson oldószerekben, például metanolban, etanolban, propanolban, tetrahidrofuránban (THF) vagy etilacetátban, nemesfém katalizátor, például platina vagy palládium hozzáadása közben végzett hidrogénezéssel történhet.

A homológ hidroxi-alkin-, hidroxi-alkén- és hidroxi-alkáncsoportok bevezetését a megfelelő módon a propargil-alkohol homológjaival végezzük.

A hidroxi-propenilcsoportban Z-konfigurációjú kettős kötést tartalmazó vegyületet úgy képzünk, hogy az acetilénes hármas kötést egy dezaktivált nemesfém katalizátor jelenlétében ·♦· ···· ·· · ·4 ·· * ·· ···· ’ · ··· ·· « ·· ·· · 4 ·· ·· ·· ·· ·· ···· hidrogénezzük. [J. Fried, J. A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company (1972), 134. old.; és H. 0. House: Modern Synthetic Reactions (1972), 19. old.]. Dezaktivált nemesfém katalizátorként például 10 % palládium báriumszulfáton — egy amin jelenlétében — vagy 5 % palládium kalciumkarbonáton — ólom(II)acetát hozzáadása közben — jön számításba. A hidrogénezést egyenértéknyi mennyiségű hidrogén felvétele után megszakítjuk.

A hidroxi-propenilcsoportban E-konfigurációjú kettős kötést tartalmazó vegyületet úgy állítunk, elő, hogy az acetilénes hármas kötést az önmagában ismert módon redukáljuk. Az irodalomban számos módszer található az alkinok transz-olefinekké történő átalakítására. Ez történhet például nátriummal, folyékony ammóniában redukálva [J. Am. Chem. Soc. 63 (1941) 216] , nátriumamiddal, folyékony ammóniában reagáltatva [J. Am. Chem. Soc. (1955) 3558], lítiummal rövidszénláncú aminokban reagáltatva [J. Am. Chem. Soc. 77 (1955) 3378], boránokkal reagáltatva [J. Am. Chem. Soc. 93 (1971) 3395 és 94 (1972) 6560], diizobutilalumíniumhidriddel és metil-lítiummal redukálva [J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 5085] és főként lítiumalumíniumhidrid/alkoholát rendszerrel redukálva [J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 4245]. A hármas kötés redukciójára alkalmas további lehetőség, hogy a reakciót króm(II)szulfáttal végezzük víz vagy dimetilformamid jelenlétében enyhén savas közegben [J. Am. Chem. Soc. 86 (1964) 4358], valamint általában a redukció történhet átmenetifém-vegyületekkel ezek oxidációs fokának változása közben.

A hidroxi-alkének bevezetése közvetlenül is történhet egy megfelelő fémezett hidroxi-alkenilvegyület, például az 1··«« ···· • · · ♦**»* ··♦ ·♦ · • · ·· ·· ·· ····

- 16 -lítium-3 -(tetrahidro-piran-2'-iloxi)-prop-1(E)-én [J. Org. Chem. 40 2265] vagy az l-lítium-3-(tetra-hidropiran-2'-iloxi)-prop-l(Z)-én [Synthesis 1981, 999] addiciójával. Homológok ilyen módon szintén bevezethetők.

A 3-hidroxi-propán 17-helyzetbe történő bevezetése közvetlenül is történhet, úgy, hogy a 17-ketont 3-halogén-propanolok — ahol a hidroxicsoport a fémező-lépésben alkoholét alakjában [Tetrahedron Letters (1978), 3013] vagy védett funkciójú alakban [J. Org. Chem. 37, 1947] van jelen — fémezett származékaival 17- (3-hid.roxi-propil) - 17ft-hicLroxi-vegyületté illetve a terminális hidroxicsoportnál védett vegyületté reagáltatjuk. Védőcsoportokként például a következő jönnek számításba: az etoxi-etil-, tetrahidro-piranil- és a metoxi-metilcsoport. Egy változat szerint ügy is eljárhatunk, hogy egy 2-propenilcsoportot addicionálunk, amelyet aztán, előnyösen szférikusán gátolt boránokkal, például 9-bórbiciklononánnal (9-BBN) végzett hidrobórozással a 3-hidroxi-propáncsoporttá alakítunk.

Amennyiben olyan (I) általános képletű végtermék előállítása kívánt, ahol R²/R³ a /d/ általános képletű csoportot jelenti, ahol x értéke 1 vagy 2, úgy a 17-(3-hidroxi-propil)illetve 17-(4-hidroxi-butil)-vegyületet, az önmagában ismert módon, például Jones'-reagenssel, mangándioxiddal, piridíniumdikromáttal, krómsav-piridin rendszerben vagy az ezüstkarbonát/celit Fetizon-reagenssel [Compt. rend. 267 (1968) 900] oxidáljuk.

Az R²/R³ csoportként /b/ általános képletű csoportot — ahol x értéke 1 vagy 2 — tartalmazó (I) általános képletű vegyúletek előállítása úgy történik, hogy a megfelelő 17-(3-hidroxi-prop-1(Z)-enil)- illetve 17-(4-hidroxi-but-l(Z)-enil)-17β17 ··♦· ···* «· * Φ· φφ • · ♦ · « ♦ · • · · ·· ·Β « • ·· · · ·· « · ·· ·· ·· ·· ····

-hidroxi-eduktot gyűrűzárjuk. A telítetlen 5- vagy 6-gyűrűspiroéter palládium/aktívszén katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezése a telített spiroéterekhez vezet.

A 17-ciano-metil-oldallánc beépítését az önmagában ismert módon, a 17-ketonból például a 17-spiroepoxidon keresztül, és az utóbbit HCN-dal, a Z.Chem.18 (1978) 259-260 helyen leírtak szerint hasítva végezzük.

A 17-hidroxi-acetil-oldallánc bevezetése is az önmagukban ismert módszerekkel, például a J. Org. Chem. 47 (1982), 2993-2995; a Cem. Bér. 113 (1984), 1184 illetve az US-4.600.538 helyen leírtak szerint történhet.

Szabad hidroxicsoportok az önmagukban ismert módszerek szerint alkilezhetők vagy acilezhetők.

A következő reakciólépés az R⁴ illetve R⁴ szubsztituensek beépítése a Ιΐβ-fenilgyűrű p-helyzetébe.

Ez a művelet akkor szükséges, ha a (B) általános képletű vegyületek (Z) általános képletű aril-vegyületekkel történő kapcsolása során R⁴ közvetlenül nem vezethető be.

Ennél a reakciólépésnél olyan (J), (Η), (G) vagy (F) általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R⁴ hidroxicsoportot jelent. Az ilyen vegyületeket a megfelelő metoxi-vegyületekből· éter-hasítással nyerjük. Az éter-hasítást például nátriummetántioláttal egy oldószerben, például dimetil-formamidban kezelve végezzük.

A hidroxi-vegyületet egy perfluor-(1-4 szénatomos)-alkil-szulfonsavanhidriddel vagy -halogeniddel bázis, például piridin vagy 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében reagáltatva a megfelelő 11β-[4-(perfluor-alkil-szulfoniloxi)-fenil]··*♦ ··»« • ·· ·«·· _Λ · ···· »« « • ·· ·· ·· ··

-vegyülethez jutunk [P. J. Stang, M. Hanack és L.R. Subrámánián, Synthesis 8.5, (1982)].

A Ιΐβ-aril-vegyület ezt követő R⁴''-Sn(Alkil) 2 vagy R⁴''-BL2 képletű vegyületekkel végzett kapcsolása során vagy úgy járunk el, hogy egy átmenetifém-katalizálta (előnyösen Pd°) reakcióban a perfluor-alkil-szulfonát leváló csoportot lényegében a kívánt szubsztituensekkel történő szubsztituálással majdnem egyidejűleg vezetjük be vagy ezeket a reakciólépéseket későbbre halasztjuk; [aril-kapcsolások ón-vegyületekkel:

J.E. McCurry és S. Mohanraj, Tetrahedron Letters 24, No. 27,

2723-2726 (1983)

X. Lu és J. Zhu,

Communications, 726-727, (1987);

Q.-Y.

Chen és Z.

Y. Yang, Tetrahedron Letters 27 , No. 10, 11711174, (19 86) ;

S. Cacchi, P. G.

Ciattini, E. Moréra és G. Ortar, Tetrahedron

Letters 27 , No.

A. M. Echavarren és J. K. Stíllé, J. Am. Chem.

Soc. (1987),

109,

5478-5486;

bór-vegyületekkel: Synthesis 936 (1984), Chem.

Pharm. Bull.

4755-4763 (1985); J. Org. Chem. 49, 5237-5243 (1984); Bull.

Chem.

Soc. Jpn. 61, 3008-3010β (1988)] vagy a perfluor-alkil-szulfonát-vegyületből intermedier és átmenetifémmel katalizálva egy megfelelő tri-(szerves)-sztannil-, előnyösen tri-n-alkil-sztannil-vegyületet állítunk elő [J. K.

Stíllé, Angew. Chem. 98, (1986), 504-519]. Ezt aztán ugyanabban a reakcióedényben (egyedényes reakció) egy halogén-, előnyösen bróm- vagy jódszubsztituált karbociklusos vagy heterociklusos aromás vegyülettel [Y. Yamamoto, Y. Azuma, H. Mitoh, Communica···· ···· «« * «4 • ·* » » « .

• · · * ♦ · · « • ·· ·· · · ·· *· ♦· ·· «· ····

- 19 tions, 564-565 (1986); T.J. Bailey, Tetrahedron Letters, 27 , No. 37, 4407-4410 (1986)] — mely adott esetben még további szubsztituenseket tartalmazhat - reagáltatjuk; a Ιΐβ-fenilcsoport a kívánt szubsztituenseket tartalmazza, illetve olyan csoportok fordulnak elő, melyek a kívánt csoportokká alakíthatók.

A Ιΐβ-fenilgyűrű 4-helyzetében trifluor-metánszulfonátcsoportot tartalmazó szteroidokkal végzett számos reakciót írnak le az EP-A-0283428 számú szabadalmi bejelentésben.

Szabad hidroxicsoportok az önmagukban ismert módszerekkel alkilezhetők vagy acilezhetők.

A dialkil-aminok megfelelő oxidálószerekkel (például hidrogénperoxiddal illetve persavakkal) a kívánt N-oxidokká [lásd például, Kontakté (Darmstadt) 1986, 3, 12)] alakíthatók.

A Ιΐβ-fenilgyűrűben dialkil-amin szubsztituenst tartalmazó vegyületeket brómciánnal aprotikus oldószerben, például dioxánban, benzolban vagy toluolban emelt hőmérsékleten (Braun-féle aminleépítés) reagáltatva például az Org. Reactions Ί_, 198 (1953), K.W. Bentley, Techniques of Organic Chemistry 11, 773 (1963) és Houben-Weyl, 5/4, 151 (1960) helyeken leírt módszer szerint jó termeléssel alakíthatjuk a megfelelő (N-ciano-N-alkil-amino-aril)-származékokká.

Ezeket az /e/ általános képletű csoportnak a végtermékben végsőként kívánt jelentésétől függően az önmagukban ismert módszerekkel megfelelő dialkil-amin-vegyületekké (például diizobutil-alumíniumhidriddel toluolban reagáltatva a megfelelő N-formil-N-alkil-amino-fenil közbenső termékeket képezzük és ezután reagáltatunk lítiumalumíniumhidriddel) illetve N-H-N-alkil-vegyületekké redukáljuk (például lítiumalumíniumhidriddel ·*♦ *·*· ·· ·· ·· • « ?- * * · · _ · · ·♦· ·· « • · · ·· · · e t • · ·· ·· ·· »···

- 20 vagy lítiummal folyékony ammóniában). Az utóbbiakat végül kívánt esetben az irodalomból ismert módon, például lítiumalumíniumhidriddel az új dialkilamin-származékokká redukáljuk (lásd DE 36 23 038) .

Adott esetben úgy is eljárhatunk, hogy először a R⁴szubsztituenst építjük be és ezután következik az R² és R³szubsztituensek bevezetése, aszerint, hogy a második reakciólépés eljárási körülményei korlátozzák-e az elsőként bevezetett vagy beépített szubsztituenseket.

A még jelenlevő védőcsoportokat a szokásos módszerekkel hasíthatj uk.

A keletkezett olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyekben X oxigénatomot jelent kívánt esetben hidroxilamin-hidrokloriddal tercier aminok jelenlétében -20°C és +40°C közti hőmérsékleten reagáltatva az oximokká [olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben X az /a/ képletű hidroxi-iminocsoportot jelenti, ahol a hidroxicsoport szín- vagy anti-állású] alakíthatjuk. Megfelelő tercier bázisok például a következők: a trimetilamin, trietilamin, piridin, N,N-dimetil-amino-piridin, 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-én (DBN) és az 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU). Az említettek közül a piridin előnyös.

A 3-oxocsoport eltávolítását — olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X két hidrogénatomot jelent — a DE-A2805490 helyen leírtak szerint a tioketál reduktív hasításával végezhetjük.

Az új (I) általános képletű vegyületek és savakkal alkotott gyógyászatilag elfogadható addiciós sóik értékes gyógyanyagok. így erős gesztagén-receptor affinitással és megle·*

- 21 poén erős antigesztagén, valamint antiglükokortikoid, antiminerálkortíkoid és antiandrogén tulajdonságokkal rendelkeznek.

Ezek a fontos biológiai hatások orvosi célokra hasznosíthatók.

Az erős gesztagén-receptor affinitás kitűnik az ismert, többek között az EP-A-0 190 759 helyen leírt gesztagén-receptor kapcsolódási vizsgálatból is.

A következő vegyületeket vizsgáltuk:

(A) 17E-hidroxi-11β-(4-metoxi-fenil)-17a-metil-ösztra-4,14-dién-3-on, (B) llfi-[4-(3-furanil)-fenil]-17E-hidroxi-17a-metil-öszt- ra-4,14-dién-3-on, (C) 11S-(4-acetil-fenil)-17S-hidroxi-17a-metil-ösztra-4,14-dién-3-on, (D) 17S-hidroxi-17a-metil-llS-[4-(3-tienil)-fenil]-ösztra-4,14-dién-3-on, (E) 11S-(4-acetil-fenil)-17£-hidroxi-17a-metil-ösztra-4,15-dién-3-on, (F) 11S-[4-(3-furanil)-fenil]-17S-hidroxi-17a-metil-ösztra-4,15-dién-3-on, (G) 17fi-hidroxi-11β- (4-metoxi-fenil)-17a-metil-ösztra-4,15-dién-3-on, (H) 176-hidroxi-17a-metil-116-[4-(3-piridinil)-fenil] -ösztra-

-4,15-dién-3-on, (I) 4' - [17β-ϊιί0Γοχί-17α-ιηθίϊ1-3-οχο-0ΞζίΓ3-4,15-dién-llS-il] -[1,1'-bifenil]-4-karbonitril.

A vizsgált vegyületek a következő K kompetíciós faktorokkal rendelkeznek (vonatkoztatási anyag: ²H-progeszteron; a vizsgált szövetminta nyúlméhből származik):

··<· ··

- 22 Vizsgált vegyület A B

K 2,5 2,6 4,0 3 2,6 1 3,2 0,6 0,7

Az antigesztagén hatás jellemzésére a vemhes patkányoknál mutatkozó abortív hatást határoztuk meg az EP-A-0 283 428 helyen leírt vizsgálati módszerrel.

Az eredményeket az 1. táblázat mutatja. A vizsgált B, C E és F vegyületeket d5-d7 p.c. p.o. adagolva a boncolás d9 p.c. módon történt.

Az ilyen jellegű kifejezett antigesztagén aktivitású hatóanyagok abortusz kiváltására alkalmasak, mivel a terhesség fenntartásához szükséges progeszteront a receptorról kiszorítják. Ezért különösen érdekesek és értékesek a posztkoitális fogamzásszabályozás szempontjából.

Az új vegyületek ezenkívül alkalmasak endometriosis kezelésére. így hormonális ciklus-egyenetleségek ellen, menstruáció kiváltására és szülés levezetésére is alkalmasak. Alkalmasak ezenkívül a hormonok által befolyásolt karcinomák kezelésére is.

Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek és savakkal alkotott gyógyászatilag elfogadható addiciós sóik antiglükokortikoid hatást is kifejtenek, és így kortikoidok által okozott zavarok (glaucoma) gyógyszeres kezelésére, valamint hosszantartó glükokortikoidos kezelések során fellépő mellékhatások (Cushing-szindroma) ellen is alkalmazhatók. így e vegyületek lehetővé teszik a glükokortikoidok túlzott kiválasztására viszszavezethető zavarok, mindenekelőtt adipositas, ··*· ···· ·· *

22a

1. táblázat

Vizsgált	Dózis	Abortálási arány	%
vegyület	mg/állat/nap p.o.	n abortusz/n összes

B	1,0	4/4	100
	0,3	4/4	100
	0,1	4/4	100
	0,03	1/4	25

C	1,0 0,03	4/4 4/4	100 100
E	1,0	4/4	100
	0,3	4/4	100
	0,1	4/4	100
	0,03	2/4	50
F	1,0	4/4	100
	0,3	4/4	100
	0,1	4/4	100
	0,03	4/4	100

ateriosclerosis, hipertenzió, osteoporozis, diabetes, valamint insomnia leküzdését is.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, valamint savakkal alkotott gyógyászatilag elfogadható addiciós sóik, melyek antiandrogén hatással rendelkeznek, a hipertrófia és a prosztata-karcinóma kezelésére alkalmazhatók. Ugyancsak lehetővé teszik asszonyok androgenizálódási tüneteinek specifikus terápiáját: a hirtusismusnál fellépő patológiás szőrösödés, az androgenetikus alopezia, valamint akné és seborrhoa esetén fellépő túlzott faggyúmirigy-funkció előnyös befolyásolását.

A találmány tárgyát képezik tehát az olyan gyógyszerkészítmények is, melyek egy találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy annak valamely, savakkal alkotott gyógyászatilag elfogadható addiciós sóját, adott esetben a szokásos segéd- és hordozóanyagokkal együtt tartalmazzák.

A találmány szerinti vegyületek és sóik a gyógyszerkészítésnél önmagukban ismert módszerekkel enterális, perkután, parenterális vagy lokális adagolásra alkalmas készítményekké dolgozhatók fel. így tabletta, drazsé, gélkapszula, granulátum, kúp, továbbá implantálható alakúak, ezenkívül injekciózható, steril, vízzel vagy olajjal készített oldat, szuszpenzió vagy emulzió, kenőcs, krém és zselé alakúak lehetnek.

A hatóanyagot vagy a hatóanyagokat a feldolgozás során a gyógyszerkészítésnél szokásos segédanyagokkal, például gumiarábikummal, talkummal, keményítőkkel, mannittal, metilcellulózzal, laktózzal, tenzidekkel - például Tweens^ vagy Myrj

- magnéziumsztearáttal, vizes vagy nem-vizes hordozókkal, paraffin-származékokkal, nedvesítő-, diszpergáló-, emulgeáló-, • ······ » • · · · · * · «· • ♦ ·· ·· · · ···· konzerválószerekkel és az íz korrigálására aromaanyagokkal (például éteres olajokkal) keverhetjük.

A találmány tárgyát képezik azok a gyógyászati összetételek is, melyek legalább egy találmány szerinti vegyületet vagy ennek valamely, savakkal alkotott gyógyászatilag elfogadható addiciós sóját tartalmazzák. A találmány szerinti termékek savakkal alkotott addiciós sóiként főként a hidrokloridok és a metánszulfonátok említendők. A különböző dózisalakok körülbelül 1-100 mg hatóanyagot tartalmaznak.

Embereknél a találmány szerinti vegyületek adagolása naponta körülbelül 1-1000 mg.

A következő példák közelebbről mutatják be a találmányt .

1. példa

11β-(4-acétil-fenil)-17a-hidroxi-17fi-(3-hidroxi-propil)-14S-ösztr-4-én-3-on

a) 3, 3;17,17-bisz-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11-[[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi]-ösztra-5,9(11)-dién

26,1 g 3,3;17,17-bisz-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-ösztr-5-én-ll-ont oldunk. 350 ml vízmentes metilénkloridban és védőgáz atmoszférában 18 ml 2,6-di-terc-butil-piridint adunk, hozzá. Az oldatot 0°C-ra hűtjük le, majd lassan 12,9 ml trifluor-metánszulfonsavanhidridet csepegtetünk a reakcióelegyhez. Ezután 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd telített nátriumhidrogénkarbonátoldatra öntjük. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist metilénkloriddal utánaextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etilacetát/hexán elegyet használunk, így 16,4 ml 2,6-di-terc-butil-piridin és 5,1 g 3,3;17,17-bisz-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-ösztr-5-én-ll-on mellett 27 g 3,3;17,17-bisz-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11-[[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi]-ösztra-5,9(11)-diént nyerünk fehér hab alakjában.

[a]_D ²⁰= +104° (CHC1₃;c=0,505) ¹H-NMR (CDC1₃) δ: 5,58 d, széles (J=5Hz,1H,H-6); 3,7-4,0 m(8H,ketálok); 2,88 d, széles (J=11Hz,1H,H-10); 2,74 d, széles (J=16Hz és J=2,5Hz,1H,H-12) 2,18-2,33 m (2H,H-4); 0,84 s (3H,H18) .

• · ·

b) 3,3;17,17-bisz-[1,2-etándiil-bisz(oxi)] -11-(4-metoxi-fenil)-ösztra-5,9(11)-dién g 3,3;17,17-bisz-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11-[[(trifluor-metil) -szulfonil]-oxi]-ösztra-5,9(11)-diént oldunk 450 ml vízmentes toluol és 210 ml vízmentes etanol elegyében és egymást követően 3,1 g palládium-tetrakisz-trifenil-foszfint, 4,5 g lítiumkloridot, 70 ml 2 mólos nátriumkarbonátoldatot és 9 g 4-metoxi-fenil-bórsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután 2 órán át keverjük 95°C-on, majd szobahőmérsékletűre hűtjük le és telített nátriumkloridoldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk és egymást követően 5 %-os nátriumhidroxidoldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vakomban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etilacetát/hexán elegyet használunk. így 24 g

3,3;17,17-bisz-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11-(4-metoxi-fenil)-ösztra-5 , 9 (11) -diént nyerünk fehér hab alakjában.

c) 3,3,-17,17-bisz - [ 1,2-etándiil-bisz (oxi) ] - 11S- (4-metoxi-fenil) -ösztr-5-én

1000 ml ammóniát -70°C-on kondenzálunk és 1,80 g lítiumot adunk hozzá. A jellegzetes kék elszíneződés megjelenése után 24 g 3,3,-17, 17-bisz - [1,2-etándiil-bisz (oxi) ] -11- (4-metoxi-fenil) -ösztra-5,9(11)-dién 500 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez. 20 percen át történő keverés után a lítium felesleget víz hozzáadásával megbontjuk, az ammóniát lepároljuk, a reakcióelegyet telített ammóniumkloridoldatra öntjük ···· ···«

......

és a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etilacetát/hexán elegyet használunk. így 19,6 g 3,3;17,17-bisz-[l,2-etándiil-bisz(oxi)]-11-(4-metoxi-fenil)-ösztr-5-ént és 1,8 g 3,3;17,17-bisz-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-hidroxi-fenil)-ösztra-5,9(11)-diént nyerünk fehér hab alakjában.

d) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-ősztr-5-én-17-on g szilikagélt szuszpendálunk 13 ml metilénkloridban,

5,9 ml telített oxálsavoldatot adunk hzzá és 15 percen át keverjük. Ehhez a szuszpenzióhoz 19,6 g 3,3 ; 17,17-bisz-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-ösztr-5-ént adunk és a reakcióelegyet 4 órán át keverjük tovább szobahőméréskleten. Ezután üvegszűrőn keresztül szűrjük, a szüredéket metanol/metilénklorid eleggyel utánamossuk és az így nyert szűrletet telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal kirázzuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etilacetát/hexán elegyet használunk. így 13,77 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-

-(4-metoxi-fenil)-ösztr-5-én-17-ont nyerünk fehér hab alakjában.

• ·

e) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-17-[(trimetil-szilil)-oxi]-ösztra-5,16-dién

14,07 ml diizopropilaminból és 72 ml 1,6 mólos, hexánnal készített n-butillítiumoldatból -3°C-on lítium-diizopropilamidot képzünk. 28,28 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil) -ösztr-5-én- 17-on 250 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá, majd 15 percen át keverjük 0°C-on. Ezután 24,3 ml trimetil-klórszilánt csepegtetünk a reakcióelegyhez, majd további 15 percen át keverjük 0°C-on. Ezt követően a reakcióoldatot telített nátriumhidrogénkarbonátoldatra öntjük, etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist telített ammóniumkloridoldattal valamint telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket acetonitrilből kristályosítjuk át. így 25,65 g

3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-17 -[(trímetil-szilil)-oxi]-ösztra-5,16-diént nyerünk.

f) 3,3-(1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-ösztra-5,15 -dién-17-on

25,65 g 3,3-[l,2-etándiil-bisz(oxi)]-llE-(4-metoxi-fenil)-17-[(trimetil-szilil)-oxi]-ösztra-5,16-diént oldunk 390 ml acetonitrilben. Argon atmoszférában 17,36 g palládium(II)acetátot adunk hozzá és egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióoldatot celiten keresztül szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítjuk, eluálószerkémt hexán/etilacetát elegyet használunk. így 16,6 g

3,3 -[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-ösztra-5,15 -dién-17-ont nyerünk.

l-H-NMR (CDC1₃) : δ= 7,53 dd (J= 6Hz és 1Hz, 1H, H-15) ; 7,25 d (J=10Hz,2H,Ar); 6,80 d (J=10Hz,2H,Ar) ; 5,98 dd (J=6Hz és

3Hz,1H,H-16); 5,57 d, széles (J=5Hz,1H,H-6); 3,87-4,00 (4H, ketál); 3,79 s (3H,OMe); 3,51 dd, széles (J=5Hz és 6Hz,1H,H-11); 0,90 s (3H,H-18).

g) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)1-US-(4-metoxi-fenil)-ösztra-5,14-dién-17-on

16,6 g (39,47 mmol) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-

-(4-metoxi-fenil)-ösztra-5,15-dién-17-ont oldunk 3 liter etilacetát/hexán elegyben (9:1). Argon atmoszférában 1,3 kg szilikagélt és 240 ml trietilamint adunk hozzá, majd 60 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióoldatot szűrjük és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket oszlopkromatografálással (hexán/etilacetát elegy + 1% trietilamin) tisztítjuk. így 1,04 g

3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-ösztra-5,14-dién-17-ont nyerünk fehér hab alakjában.

¹H-NMR (CDCI3): δ= 7,33 d (J=10Hz,2H,Ar); 6,83 d (J=10Hz,2H,Ar);

5,60 m (2H,H-6,H-15); 3,90-4,01 (4H, ketál); 3,80 s (3H,0Me);

3,39 dd, széles (J=7,5Hz,1H,H-11); 0,80 s (3H,H-18).

··♦· ·»·«

h) 3,3 - [ 1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-14B-ösztra-5,15-dién-17-on

5,03 ml diizopropilaminból és 25,34 ml 1,6 mólos, hexánnal készített n-butillítiumoldatból -30°C-on lítiumdiizopropilamidot állítunk elő. 10 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)1-US-(4-metoxi-fenil)-ösztra-5,14-dién-17-on 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután 15 percen át keverjük 0°C-on majd 8,61 ml trietilamint csepegtetünk a reakcióelegyhez. Ezután további 15 percen át keverjük 0°C-on, majd -78°C-ra hűtjük le és 6 ml fluorhidrogén-piridin-komplexet csepegtetünk hozzá. A keverést -40°C-on folytatjuk további 2 órán át. A reakcióoldatot telített nátriumhidrogénkarbonátoldatra öntjük, etilacetáttal extraháljuk és a szerves fázist telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket diizopropiléterből kristályosítjuk át. így 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-US-(4-metoxi-fenil)-14B-ösztra-5,15-dién-17-ont nyerünk fehér kristályos anyag alakjában. ¹H-NMR (CDC1₃): δ= 7,78 dd (J= 6Hz és 2Hz,1H,H-15); 7,02 d (J=9Hz,2H,Ar); 6,77 d (J=9Hz,2H,Ar); 6,36 dd (J=6Hz és

1,5Hz,1H,H-16); 5,50 m (lH,H-6); 3,78-3,95 (4H, ketál); 3,76 s (3H,OMe); 2,73 ddd (J=ll,5Hz, 10,5Hz és 6Hz, 1H,H-11); 2,62 m (1H,H-14); 1,10 S (3H,H-18).

i) 3,3 - [1,2-etándiil-bisz (oxi) ] -11β- (4-metoxi-fenil·) -5 , 6a-epoxi-

-5a,14B-ösztr-15-én-17-on

7,40 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-14fi-ösztra-5,15-dién-17-ont oldunk 200 ml vízmentes metilénkloridban. Az oldatot 0°C-ra hűtjük le, 5,3 ml telített nátriumhidrogénkarbonátoldatot, valamint 1,69 g m-nitro-trifluor-acetofenont adunk hozzá. A reakcióelegyhez ezt követően lassan 7 ml 30%-os hidrogénperoxidoldatot csepegtetünk, majd 7 napon át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióoldathoz, enyhe hűtés közben, óvatosan telített nátriumtioszulfátoldatot adunk.

Ezután 30 percen át keverjük szobahőmérsékleten, majd metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist 5%-os nátiumhidroxidoldattal kétszer és telített nátriumkloridoldattal egyszer mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk. A nyersterméket szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítjuk, eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használunk. így 2,55 g kiindulási anyag mellett 4,16 g

3,3-(1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-5,6a-epoxi-5a,14fi-ösztr-15-én-17-ont nyerünk.

¹H-NMR (CDC1₃): δ= 7,72 dd (J= 6Hz és 2Hz,1H,H-15); 7,06 d (J=9Hz,2H,Ar); 6,78 d (J=9Hz,2H,Ar); 6,38 dd (J=6Hz és

1,5Hz,1H,H-16); 3,82-3,97 (4H, ketál); 3,78 s (3H,0Me); 2,94 d, széles (J=4,5Hz,1H,H-6); 2,76 ddd széles (J=12,5Hz, 9,5Hz és

6Hz,1H,H-11); 2,68 m (1H,H-14); 1,04 s (3H,H-18).

···♦ ···♦ ·· • · · · · · * • ···»·»♦♦ • _φ · · ·· ·· · ·

- 32 k) 3,3 - [ 1,2-etándiil-bisz (oxi) ] - HE- (4-metoxi-fenil) -5a,14E-ösztrán-5,17a-diói

4,16 g 3,3-[l,2-etándiil-bisz(oxi)]-llE-(4-metoxi-fenil)-5,6a-epoxi-5a,14E-ösztr-15-én-17-ont oldunk 200 ml vízmentes etanolban. Az oldathoz óvatosan 5,54 g nátriumbórhidridet adunk és egy órán át forraljuk visszafolyatás közben, majd vízre öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 3,98 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-5a,14S-ösztrán-5,17a-diolt nyerünk, melyet a következő lépésben tisztítás nélkül reagáltatunk tovább.

¹H-NMR (CDC1₃): δ= 7,33 d (J=9Hz,2H,Ar); 6,28 d (J=9Hz,2H,Ar);

3,85-3,98 (4H, ketál); 3,80 s (3H,OMe); 3,58 dd, széles (J=9Hz és 7,5Hz,1H,H-11); 0,72 s (3H,H-18).

l) 3,3-(1,2-etándiil-bisz(oxi)]-HE-(4-metoxi-fenil)-5-hidroxi-5a,14E-ösztrán-17-on

35,6 ml piridin és 250 ml metilénklorid elegyéhez 0°Con 5,50 g krómtrioxidot adunk, majd 30 percen át keverjük és ezután 3,98 g 3,3-[l,2-etándiil-bisz(oxi)]-llB-(4-metoxi-fenil)-5a,14E-ösztrán-5,17E-diol 70 ml metilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután 1,5 órán át keverjük körülbelül 10°C-on. A reakcióoldatot 5%-os nátriumhidroxidoldattal kétszer, valamint telített nátriumkloridoldattal egyszer mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztít<

··· »··»' ··

juk, eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használunk. így 3,53 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]- 11β-(4-metoxi-fenil)-5-hidroxi-5α,14β-0ΞΖίΓέη-17-ont nyerünk.

¹H-NMR (CDC1₃): ő= 7,31 d (J=10Hz,2H,Ar); 6,78 d (J=9Hz,2H,Ar);

3,85-4,00 (4H, ketál); 3,80 s (3H,OMe); 3,10 dd, széles (J=7Hz és 6Hz,1H,H-11); 0,76 s (3H,H-18).

m) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-17β-[3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-1-propinil]-5a,14B-ösztrán- 5,17a-dioí

11,23 g 3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-1-propinból

350 ml vízmentes tetrahidrofuránban és 50,7 ml 1,6 mólos, hexánnal készített butillítiumoldatból 0°C-on a szerves lítiumvegyületet állítjuk elő. Ezután 3,53 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)- 5-hidroxi-5α,14E-ösztrán-17-on 70 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Egy órán át keverjük 0°C-on, ezután telített ammóniumkloridoldatot adunk hozzá és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használunk. így 4,54 g

3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-17β-[3-[(tetra hidro-2H-piran-2-il)-oxi]-1-propinil]-5α,14β-όεζίΓάη-5,17a-dióit nyerünk.

¹H-NMR (CDC1₃): ö= 7,33 d (J=9Hz,2H,Ar); 6,79 d (J=9Hz,2H,Ar);

4,78 m (ΙΗ,ΤΗΡ); 4,28 s, széles (2H, CH₂OTHP); 3,85-4,00 m (4H, ketál); 3,50 m (1H, THP); 3,15 m (ΙΗ,ΤΗΡ); 0,83 s (3H,H-18).

n) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-17β-[3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-propil]-5a,14E-ösztrán-5,17a-diol

4,54 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(xi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-17β-[3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-1-propinil]-5α,14ü-ösztrán-5,17a-diolt oldunk 300 ml tetrahidrofurán/etanol (1:1) elegyben. Ezután argon-ellenáramban 940 mg palládium/kalciumkarbonát katalizátort adunk hozzá és a berendezést hidrogén-atmoszférába helyezzük. A hidrogénezést 3 órán át folytatjuk szobahőmérsékleten, majd a reakcióoldatot celiten keresztül szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen oszlopkromatografalva tisztítjuk, eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használunk. így 4,29 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-17β-[3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-propil] -5a,14E-ösztrán-5,17a-diolt nyerünk.

¹H-NMR (CDC1₃): δ= 7,31 d (J=9Hz,2H,Ar); 6,78 d (J=9Hz,2H,Ar);

4,58 m (ΙΗ,ΤΗΡ); 3,70-3,95 (6H); 3,80 s (3H,OMe); 3,35-3,55 m (2H); 3,16 dd, széles (J=7Hz és 5Hz,1H,H-11); 0,65 S (3H,H-18); 0,63 s (3H,H-18)(izomer THP-éter).

«· *

ο) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-hidroxi-fenil)-17β-[3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi] -propil]-5α,14β-0ΞζίΓέη-5,17a-diol

4,29 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-17β-[3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-propil]-5α,14β-ösztrán-5,17a-diolt oldunk 45 ml vízmentes dimetilformamidban. Ezután 2,05 g nátriummetántiolátot adunk hozzá és 1,5 órán át forraljuk visszafolyatás közben, majd 100 ml jéghideg, vízzel készített nátriumkloridoldatra öntjük és egy éjszakán át keverjük. Szűrés után a szűrletet vízzel többször mossuk, metilénkloridba felvesszük, telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használunk, így 2,42 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-hidroxi-fenil)-17β-[3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-propil]-5a,14B-ösztrán-5,17a-diolt nyerünk.

¹H-NMR (CDC1₃): δ= 7,25 d (J=9Hz,2H,Ar); 6,70 d (J=9Hz,2H,Ar);

4,59 m (ΙΗ,ΤΗΡ); 3,68-3,97 m (6H); 3,35-3,55 m (2H); 3,13 m (1H,H-11); 0,63 s (3H,H-18); 0,62 s (3H,H-18)(izomer THP-éter).

p) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17β-[3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-propil]-11β-[4-[[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi]-fenil]-5α,14β-0εζίηέη-5,17a-diol

2,42 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-hidroxi-fenil)-17β-[3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-propil]-5α,14β- ···· ♦♦·· ·· ·· ·« • · · · · · ♦ • · ··♦ ·· · ösztrán-5,17a-diolt oldunk 45 ml vízmentes metilénkloridban. Ezután 2,59 g 4-dimetil-amino-piridint adunk hozzá és -78°C-ra hűtjük le, majd lassan 0,92 ml trifluor-metánszulfonsavanhidridet csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 6 órán át keverjük -78°C-on, ezután telített nátriumhidrogénkarbonátoldatra öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használunk. így 2,15 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17β-[3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-propil]-11β-[4-[[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi]-fenil]-5α,14β-0ΞζίΓ0η-5,17a-diolt nyerünk .

¹H-NMR (CDC1₃): 6= 7,49 d (J=9Hz,2H,Ar); 7,15 d (J=9Hz,2H,Ar);

4,58 m (ΙΗ,ΤΗΡ); 3,70-3,98 m (6H); 3,33-3,55 m (2H); 3,24 m '(1H,H-11); 0,60 s (3H,H-18); 0,61 s (3H, H-18) (izomer THP-éter) .

q) 3,3 -[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-[4-(1-etoxi-etenil)-fenil]-17β-[3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-propil]-5a,14S-ösztrán- 5,17a-diol

1,08 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17β-[3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi] -propil]-11β-[4-[[(trifluor-metil)-szulfonil] -oxi]-fenil]-5α,14β-0εζβΓέη-5,17a-diolt oldunk 15 ml dioxánban. A oldathoz 0,67 ml (1,99 mmol) (1-etoxi-vinil)-tributilónt, 91 mg (0,08 mmol) tetrakisz-trifenilfoszfin-palládiumot, 130 mg (3,06 mmol) lítiumkloridot és 0,161 ml (1,99 mmol) piridint adunk. Ezután egy órán át forraljuk visszafolyatás közben. A • · · · *··|*

- 37 reakcióoldatot celiten keresztül szűrjük. A kapott nyersterméket szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítjuk. így 583 mg 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-[4-(1-etoxi-etenil)-fenil]-17β-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-propil]-5a,14S-ösztrán-5,17a-diolt s 143 mg 11β-(4-acetil-fenil)- 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17β- [3- [ (tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-propil]-5a,14S-ösztrán-5,17a-diolt nyerünk.

r) 11β-(4-acetil-fenil)-17a-hidroxi-17β-(3-hidroxi-propil)-14β-ösztr-4-én-3-on

583 mg 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11S-[4-(1-etoxi-etenil)-fenil]-17β-[3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-propil]-5a,14B-ösztrán-5,17a-diolt, valamint 143 mg 11β-(4-acetil-fenil)-3,3 -[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17β-[3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-propil]-5a,14E-ösztrán-5,17a-diolt oldunk 25 ml acetonban. Az oldathoz 1,15 ml 4 mólos, vízzel készített sósavoldatot adunk és egy órán át keverjük 50°C-on. Ezután telített nátriumhidrogénkarbonátoldathoz adjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist telített nátriumkloridoldattal mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használunk, így 420 mg 11β-(4-acetil-fenil)-17a-hidroxi-17β-(3-hidroxi-propil) -14fi-ősztr-4-én-3-ont nyerünk.

¹H-NMR (CDC1₃): δ= 7,90 d (J=9Hz,2H,Ar); 7,54 d (J=9Hz,2H,Ar);

5,83 s, széles (lH,H-4); 3,60-3,77 m (2H,CH₂OH)); 3,45 dd, széles (J=9Hz és 5Hz, 1H,H-11); 2,60 s (3H,0Ac); 0,72 s (3H.H-18).

2.példa

17a-hidroxi-17£-(3-hidroxi-propll)-11β- [4-(3-piridinil)-fenil]-14β-0ΞΖίΓ-4-έη-3-οη

a) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-[4- (3-piridinil)-fenil]-17β- [3- [ (tetrahidro-2H-piran-2-il) -oxi] -propil] -5α, 14E-ösztrán- 5,17a-diol

1,08 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17β-[3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-propil]-11β-[4-[ [ (trifluor-metil)-szulfonil]-oxi]-fenil]-5a,14fi-ösztrán-5,17a-diolt oldunk 15 ml toluol és 6,5 ml etanol elegyében. A oldathoz 250 mg dietil-(3-piridinil) -boránt, 90 mg tetrakisz-trifenilfoszfin-palládiumot, 132 mg lítiumkloridot és 2 ml 2 mólos nátriumkarbonátoldatot adunk. Ezután egy órán át forraljuk visszafolyatás közben, majd vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel készített, telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, hexán/etilacetát eleggyel eluálva 774 mg 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-[4 - (3-piridinil)-fenil]-17β-[3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-propil]-5α,14β-ό3ΖίΓέη-5,17a-diolt nyerünk.

b) 17a-hidroxi-17β-(3-hidroxi-propil)-11β-[4-(3-piridinil)-fenil]-14β-05ζΡΓ-4-όη-3-οη

Az Ír) példában leírt módszerhez hasonlóan 774 mg 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-[4-(3-piridinil)-fenil] -17β-[3-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-propil]-5a,14B-ösztrán• ·

- 39 -5,17a-diol 25 ml acetonnal készített oldatából és 1,5 ml 4 mólos, vízzel készített sósavoldatból 476 mg 17a-hidroxi-17β-(3hidroxi-propil)-1β-[4-(3-piridinil)--fenil]-14E-ösztr-4-én-3-ont állítunk elő.

ⁱH-NMR (CDC1₃): ö= 8,87 s, széles (1H,PÍ); 8,58 d, széles (J=4,5Hz,ΙΗ,Ρί); 7,87 d, széles (J=7,5Hz és ΙΗζ,ΙΗ,Ρί); 7,53 m (4H,Ar); 7,37 dd (J=7,5Hz és 4Hz,lH,Pi); 5,83 s, széles (lH,H-4); 3,60-3,78 m (2H,CH₂OH)); 3,45 dd, széles (J=7,5Hz és 5Hz, 1H,H11); 0,77 (3H,H-18).

3.példa

17β-ίιίά:τοχί-11β- (4-metoxi-fenil) -17g-metil-ösztra-4,14-dién-3-on

a) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-17a-metil-ösztra-5,14-dién-17β-ο1

2,46 g vízmentes certrikloridot szuszpendálunk 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban. A szuszpenziót 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 0°C-ra hűtjük és 3,3 ml 3 mólos, tetrahidrofuránnal készített metil-magnéziumkloridoldatot adunk hozzá. Ezután másfél órán át keverjük 0°C-on, majd 1 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-ösztra-5,14-dién-17-on 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. További 1,5 órán át keverjük 0°C-on, majd a reakcióoldatot telített ammóniumkloridoldatra öntjük, etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátriumkloridoldattal mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. A nyersterméket szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként ·<**· *··£

- 40 hexán/etilacetát elegyet használunk. így 920 mg 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-17a-metil-ösztra-5,14-dién-17fi-olt nyerünk fehér hab alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃): δ = 7,33 d (J=9Hz,2H,Ar); 6,81 d (J=9Hz,2H,Ar);

5,59 m (1H,H-15) ; 3,88-4,00 m (4H, ketál) ; 3,80 s (3H,OMe); 3,42 m (3H,metil); 0,70 s (3H,H-18).

b) 17B-hidroxi-11β-(4-metoxi-fenil)-17a-metil-ösztra-4,14-dién-3 -on

Az Ír) példában leírt módszerhez hasonlóan 910 mg , 3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-17a-metil-ösztra-5,14-dién-17β-ο1 25 ml acetonnal készített oldatából és 1,5 ml 4 mólos, vízzel készített sósavoldatból 820 mg 17β-1ιίάΓθχί-11β-(4-metoxi-fenil)-17a-metil-ösztra-4,14-dién-3-ont állítunk elő.

⁴H-NMR (CDCI3): 5= 7,49 d (J-9Hz,2H,Ar); 6,85 d (J=9Hz,2H,Ar); 5,88 s, széles (lH,H-4); 5,28 m (1H,H-15); 3,80 s (3H,0Me); 3,37 dd, széles (J=7Hz és 5Hz, 1H,H-11); 1,23 s (3H,metil); 0,80 s (3H,H-18).

[a]_D ²⁰ = + 106,2° (CHCI3;c = 0,563) .

Op. : 186°C.

4. példa

11β-[4-(3-furanil)-fenil]-17fi-hidroxi-17a-metil-ösztra-4,14-di

-én-3-on ♦·<· **«4* ·· ·· ·* • · · * · · · • · ♦·· ·· *

a) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-US-(4-hidroxi-fenil)-17a-metil-ösztra-5,14-dién-17β-ο1

Az lo) példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk

3,7 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-llfi-(4-metoxi-fenil)-17a-metil-ösztra-5,14-dién-17fi-olt és 2,37 g nátriummetántiolátot ml dimetilformamidban. Feldolgozás után a nyersterméket szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használunk. így 3,57 g

3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-hidroxi-fenil)-17a-metil-ösztra-5,14-dién-17fi-olt nyerünk fehér hab alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃): δ = 7,25 d (J=9Hz,2H,Ar); 6,70 d (J=9Hz,2H,Ar);

5,58 s, széles (lH,H-5); 5,21 m (1H.H-15); 3,85-4,00 m . (4H,ketál); 3,42 m (1H,H-11); 1,22 s (3H,C-20); 0,69 s (3H,H-18).

b) 3,3-(1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-metil-11β-[4-[[(trifluor-metil)- szülfőni1]-oxi]-fenil]-ösztra-5,14-dién-17β-ο1

Az lp) példában leírt eljáráshoz hasonlóan 3,57 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-hidroxi-fenil)-17a-metil-ösztra-5,14-dién-17B-olt, 1,84 ml trifluor-metánszulfonsavanhidridet és 5,16 g 4-dimetil-amino-piridint reagáltatunk 100 ml vízmentes metilénkloridban. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, hexán/etilacetát eleggyel eluálva 3,7 g 3,3-(1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-metil-llB-(4-[[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi]-fenil]-ösztra-5,14-dién-17B-olt nyerünk fehér hab alakj ában.

¹H-NMR (CDC1₃) : ö= 7,50 d (J=8Hz,2H,Ar); 7,18 d (J=8Hz,2H,Ar);

• · 9 « · * · ··« «·

5,60 m (1Η,Η-5); 5,24 m (1H,H-15); 3,85-4,00 m (4H,ketál); 3,50 dd, széles (J=5Hz és 6Hz,1H,H-11); 1,22 s (3H,C-20); 0,62 s (3H,H-18).

c) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-[4-(3-furanil)-fenil]-17a-metil-ösztra-5,14-dién-17β-ο1

A (3-furanil)-tributilsztannán előállítása: 69,5 ml 1,6 mólos, hexánnal készített n-butillítiumoldatot keverünk össze 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal. A reakcióelegyet -60°C-ra hűtjük le és 10 ml 3 bróm-furánt csepegtetünk hozzá olyan sebességgel, hogy a belső hőmérséklet ne emelkedjék -50°C fölé. A hozzáadás befejezése után 15 percen át keverjük -60°C-on, majd 33,2 ml tributil-ónkloridot csepegtetünk hozzá. A hőmérséklet ebben az esetben sem emelkedhet -50°C fölé. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet hagyjuk -10°C~ra melegedni, majd ezen a hőmérsékleten keverjük egy órán át. Ezután óvatosan elegyítjük vízzel, a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátriumkloridoldattal mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Szűrés után az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot nagyvákuumban desztillálva tisztítjuk. így 30,14 g (3-furanil)-tributilsztannánt nyerünk enyhén sárga olajos anyag alakjában, (forráspontja: 100-104°C, 0,09 torr nyomáson).

Kapcsolás: 1,8 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-metil-ΙΙβ-[4-[[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi]-fenil]-ösztra-5,14-dién-17S-olt, 1,51 g (3-furanil)-tributilsztannánt, 185 mg tetrakisz-trifenilfoszfin-palládiumot, 275 mg lítiumkloridot és ···· «««A «« _η • · · « · · · · · ··· 4« *

·..· ·..· '.,· ·.,·

- 43 0,34 ml piridint reagáltatunk. 25 ml dioxánban az lq) példában leírtakhoz hasonlóan. A nyersterméket szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használunk. így 1,15 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-US-[4-(3-furanil)-fenil]-17a-metil-ösztra-5,14-dién-17S-olt nyerünk fehér hab alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃): δ= 7,70 d, széles (J=1,3Hz,1H,Fu-2); 7,48 dd (J=l,8Hz és 1,3Hz,1H,Fu-5); 7,40 m (4H,Ar); 6,70 d, széles (J=l,8Hz,lH,Fu-4); 5,60 m (lH,H-6); 5,20 m (1H,H-15); 3,90-4,00 m (4H,ketál); 3,50 dd, széles (J=5Hz és 6Hz,lH,-ll); 1,20 s (3H,C20); 0,70 s (3H,H-18).

d) 11β-[4-(3-furanil)-fenil]-17fi-hidroxi-17a-metil-ösztra-4,14-dién-3-on

1,15 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-[4-(3-furanil)-fenil]-17a-metil-ösztra-5,14-dién-17β-ο1ό és 2,9 ml 4 mólos, vízzel készített sósavoldatot 60 ml acetonban reagáltatunk az Ír) példában leírtakhoz hasonlóan. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás - eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használunk és diizopropiléter/hexán elegyből történő átkristályosítás után 794 mg 11β-[4-(3-furanil)-fenil]-17B-hidroxi-17a-metil-ösztra-4,14-di-én-3-ont nyerünk fehér kristályos anyag alakjában.

¹H-NMR (CDCI3): δ= 7,73 d, széles (J=1,3Hz,1H,Fu-2); 7,45-7,53 m (5H, Ar és Fu-5); 6,70 d, széles (J=1,8Hz,1H,Fu-4); 5,90 m (lH,H-4); 5,30 m (1H.H-15); 3,41 dd, széles (J=5Hz és 6Hz,lH,H

11); 1,22 s (3H,C-20); 0,80 s (3H,H-18).

···· ···· ,« ., ,, • - ! · · · · _ · · ··· ·· ·

·..· ·..· ·..· ·..· .s..

[a]_d ²⁰=+153°(CHC1₃;c=0,510).

Olvadáspont: 198,9°C.

5. példa

116-(4-acetil-fenil)-176-hidroxi-17a-metil-ösztra-4,14-dién-3~on

a) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-116- [4-(1-etoxi-etenil)-fenil]-

-17a-metil-ösztra-5,14-dién-176-01

1,80 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-metil-116-[4-[[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi]--fenil]-ösztra-5,14-dién-176-diolt, 1,43 ml (1-etoxi-vinil)-tributilónt, 185 mg tetrakisz-trifenilfoszfin-palládiumot, 275 mg litiumkloridot és 0,34 ml piridint reagáltatunk 25 ml dioxánban. így 1,31 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-116-[4-(1-etoxi-etenil)-fenil] -17a-metil-ösztra-5,14-dién-176-olt nyerünk, melyet a következő lépésben tisztítás nélkül reagáltatunk tovább.

b) 116-(4-acetil-fenil)-176-hidroxi-17a-metil-ösztra-4,14-dién-3-on

Az Ír) példában leírt módszerhez hasonlóan 1,31 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-116-[4-(1-etoxi-etenil) -fenil]-17a-metil-ösztra-5,14-dién-176-olból és 3,3 ml 4 n, vízzel készített sósavoldatból 65 ml acetonban reagáltatva, szilikagélen végzett oszlopkromatografálás - eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használunk - majd diizopropiléter/aceton elegyből történő átkristályosítás után 860 mg 116-(4-acetil-fenil)-176-hidroxi···· ···» ·· ..

• · * · · · · * * *·» ·· ·

- 45 -17a-metil-ösztra-4,14-dién-3-ont nyerünk, fehér kristályos anyag alakj ában.

¹H-NMR (CDC1₃): ö= 7,92 d (J=8Hz,2H,Ar); 7,61 d (J=8Hz,2H,Ar);

5,90 m (lH,H-4); 5,30 m (1H,H-14); 3,49 dd, széles (J=5Hz és 6Hz, 1H,H-11) ; 2,60 s (311, -acetil) ; 1,23 s (3H,C-20); 0,73 (jH,h-ib). [a]_D ²⁰=+145,3° (CHCl₃;c=0,525)

Op. : 195,1°C.

6. példa

17S-hidroxi-17a-metil-11β-[4-(3-tienil)-fenil] -ösztra-4,14-dién- 3 - on

a) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi) ] -17a-metil-11β-[4-(3-tienil)-fenil] -ösztra-5,14-dién-17β-ο1

A (3-tienil)-tributilsztannán előállítása:

ml 3-brómtiofénből és 100 ml 1,6 mólos, hexánnal készített n-butillítiumoldatból, valamint 38,94 ml tributil-ónkloridból 100 ml tetrahidrofuránban a 4c) példában leírtakhoz hasonlóan 52,1 g (3-tienil)-tributilsztannánt állítunk elő.

920 mg g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-metil-11β-[4-[[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi]-fenil]-ösztra-5,14-dién-17fi-olt, 805 mg (3-tienil)-tributilsztannánt, 94 mg tetrakisz-trifenilfoszfin-palládiumot, 141 mg lítiumkloridot és 0,18 ml piridint reagáltatunk 25 ml dioxánban az lq) példában leírtakhoz hasonlóan. A nyersterméket szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használunk. így 420 mg 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-metil« ·

-11Β-[4-(3-tienil)-fenil]-ösztra-5,14-dién-17β-olt nyerünk fehér hab alakjában.

b) 17S-hidroxi-17a-metil-11β-[4-(3-tienil)-fenil]-ösztra-4,14-dién-3-on

420 mg 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-metil-llB-[4-(3-tienil)-fenil]-ösztra-5,14-dién-17B-olt és 1,25 ml 4 n, vízzel készített sósavoldatot 25 ml acetonban reagáltatunk az Ír) példában leírtakhoz hasonlóan. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás - eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használunk és diizopropiléterből történő átkristályosítás után 250 mg 17β-hidroxi-17a-metil-llB-[4-(3-tienil)-fenil]-ösztra-4,14-dién-3-ont nyerünk fehér kristályos anyag alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃): δ = 7,52 m (4H,Ar); 7,46 dd (J=4,5Hz és 2,5Hz, lH,Th-2); 7,26 d, széles (J=4,5Hz,1H,Th-4); 5,90 s, széles (lH,H-4); 5,30 m (1H,H~15); 3,45 dd, széles (J=5Hz és 6Hz,lH,H11); 1,25 s (3H,C-20); 0,80 s (3H,H-18).

[a]_D ²⁰=+170,5° (CHCI3;c=0,520).

Olvadáspont: 182,0°C.

7. példa

17B-hidroxi-11β-(4-metoxi-fenil)-17g-metil-ösztra-4,15-dién-3~on

a) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-17a-metil-ösztra-5,15-dién-17β-ο1 ml 1,6 mólos, dietiléterrel készített metillítiumoldatot 70 ml vízmentes tetrahidrofuránnal hígítunk. A reakcióelegyet 0°C-ra hűtjük le és lassan 4 g 3,3-[l,2-etándiil-bisz(oxi)]-11S-(4-metoxi-fenil)-ösztra-5,15-dién-17-on 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután egy órán át keverjük tovább 0°C-on. A reakcióelegyettelített nátriumhidrogénkarbonátoldatra öntjük, etilacetáttal többször extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat vízzel készített, telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 4,15 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-17a-metil-ösztra-5,15-dién-17β-olt nyerünk, melyet a következő lépésben tisztítás nélkül reagáltatunk tovább.

b) 17E-hidroxi-11β-(4-metoxi-fenil)-17a-metil-ösztra-4,15-dién-

- 3 - on

840 mg 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-17a-metil-ösztra-5,15-dién-17fi-olt és 2,5 ml 4 n, vízzel készített sósavoldatot 50 ml acetonban reagáltatunk az Ír) példában leírtakhoz hasonlóan. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás - eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használunk és diizopropiléterből történő átkristályosítás után 510 mg 17β-hidroxi-11β-(4-metoxi-fenil)-17a-metil-ösztra-4,15-dién-3-ont nyerünk fehér kristályos anyag alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃): δ= 7,32 d (J=8Hz,2H,Ar); 6,81 d (J=8Hz, 2H,Ar);

5,87 m (2H,H-4,H-16); 5,60 dd (J=5Hz és 2,5Hz,1H,H-15); 3,80 s (3H,OMe); 3,40 dd, széles (J=5Hz és 6Hz,1H,H-11); 1,17 s (3H,C20); 0,72 s (3H,H-18).

[a]_D ²⁰ = + 51, 3° (CHC1₃;c=0,520).

Olvadáspont: 191,5°C.

8. példa

17K-hidroxi-llfi-(4-metoxi-fenil)-17a-(1-propinil)-ösztra-4,15-dién-3-on

a) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-17a-(1-propinil) -ösztra-5,15-dién-17β-ο1

100 ml vízmentes tetrahidrofuránt 0°C-on 30 percen át telítünk propingázzal. Ezután 12,5 ml 1,6 mólos, n-hexánnal készített butillítiumoldatot csepegtetünk hozzá és 30 percen át keverjük tovább. Ezután 840 mg 3,3 -[1,2-etándiil-bisz(oxi)1 -11β-(4-metoxi-fenil)-17a-metil-ösztra-5,15-dién-17β-ο1 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá, majd

1,5 órán át keverjük tovább 0°C-on. A reakcióelegyet vízzel készített, telített ammóniumkloridoldattal elegyítjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel készített, telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk. így 920 mg 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-17a-(1-propinil)-ösztra-5,15-dién- 17E-olt nyerünk, melyet a következő lépésben tisztítás nélkül reagáltatunk tovább.

^XH-NMR (CDC1₃): ö= 7,24 d (J=8Hz,2H,Ar); 6,79 d (J=8Hz, 2H,Ar);

5,98 d, széles (J=5Hz,1H,H-16); 5,66 dd (J=5Hz és 2,5Hz,1H,H-15);

5,52 m (lH,H-6); 3,90-4,00 m (4H, ketál); 3,80 s (3H,OMe); 3,50 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-ll); 1,90 s (3H,propin); 0,69 s (H,C-18).

b) 17ü-hidroxi-11β-(4-metoxi-fenil)-17a-(1-propinil)-ösztra-4,15-dién-3-on

920 mg 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil) -17a-(1-propinil)-ösztra-5,15-dién-17S-olt és 2,5 ml 4 n, vízzel készített sósavoldatot 50 ml acetonban reagáltatunk az Ír) példában leírtakhoz hasonlóan. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás - eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használunk és diizopropiléterből történő átkristályosítás után 691 mg 17β-hidroxi-11β-(4-metoxi-fenil)-17a-(1-propinil)-ösztra-4,15-dién-3-ont nyerünk fehér kristályos anyag alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃): δ = 7,31 d (J=8Hz,2H,Ar); 6,81 d (J=8Hz, 2H,Ar);

6,00 d, széles (J=5Hz,1H,H-16); 5,87 s, széles (lH,H-4); 5,69 dd (J=5Hz és 2,5Hz,1H,H-15); 3,80 s (3H,OMe); 3,42 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-ll); 1,90 s (3H,propin); 0,73 s (3H,C-18). [a)_D ²⁰=+170^o (CHC1₃;c=0,510).

9. példa.

(Z) -17β-1τίάΓθχί-17α- ( 3-hidroxi-l-propenil) -11β- (4-metoxi-fenil) -ösztra-4,15-dién-3~on

a) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-17a-[3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-1-propinil]-ösztra-5,15-dién

-17β-ο1

- 50 - .....

840 mg 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-17a--metil-ösztra-5,15-dién-17fi-olt, 2,81 ml 3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-propint és 12,5 ml 1,6 mólos, hexánnal készített butillítiumoldatot 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban az lm) példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatunk. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, hexán/etilacetát eleggyel eluálva 1,05 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-17a-[3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-1-propinil]-ösztra-5,15-dién-17fi-olt nyerünk fehér hab alakjában.

^XH-NMR (CDCI3): δ =(izomer THP-éterek elegye) 7,21 d (J=8Hz,2H,Ar); 6,79 d (J=8Hz,2H,Ar); 6,00 d, széles (J=6Hz,lH,H16); 5,67 dd (J=6Hz és 2,5Hz,1H,H-15); 5,55 m (lH,H-6); 4,62 m (1H, THP); 4,38 m (2H,CH₂OTHP); 3,80-4,00 m (4H, ketál);3,80 s (3H,OMe); 3,50-3,60 m (2H,THP); 0,70 s (3H,C-18).

b) 17β-0ίάΓθχϊ-11β-(4-metoxi-fenil)-17α-[3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-1-propinil]-ösztra-4,15-dién-3-on

1,05 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-17a-[3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-1-propinil]-ösztra-5,15-άίέη-17β-ο1ί és 2,5 ml 4 n, vízzel készített sósavoldatot 50 ml acetonban reagáltatunk az Ír) példában leírtakhoz hasonlóan. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használva, 690 mg 17β-hidroxi-11β-(4-metoxi-fenil)-17a-[3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-1-propinil]-ösztra-4,15-dién-3~ont nyerünk fehér hab alakj ában.

^XH-NMR (CDC1₃): δ= 7,31 d (J=8Hz,2H,Ar); 6,82 d (J=8Hz,2H,Ar);

6,03 d, széles (J=6Hz,1H,H-16); 5,88 s, széles (lH,H-4); 5,70 dd (J=6Hz és 2,5Hz,1H,H-15); 4,38 m (2H,CH₂OH); 3,80 s (3H,

OMe);3,41 dd, széles (J=5Hz és 6Hz,,1H,H-11); 0,75 s (3H,C-18).

c) (Z)-17S-hidroxi-17a-(3-hidroxi-1-propenil)-11β-(4-metoxi-

-fenil)-ösztra-4,15-dién-3-on

690 mg 17fi-hidroxi-llfi-(4-metoxi-fenil)-17a-[3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-1-propinil]-ösztra-4,15-dién-3-ont oldunk 10 ml tetrahidrofuránban. 0,69 ml piridint és 69 mg palládiumot (10% báriumszulfáton) adunk hozzá. Ezután egy órán át hidrogénezzük hidrogén atmoszférában. A reakcióoldatot celiten keresztül szűrjük és vákuumban bepároljuk. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, hexán/etilacetát eleggyel eluálva,

500 mg	(Z) -17B-hidroxi-17a-(3-hidroxi-1-propenil)-11β-(4-metoxi-
-fenil)	-ösztra-4,15-dién-3-ont nyerünk fehér hab alakjában.
¹H-NMR	(CDC1₃): δ= 7,30 d (J=8Hz,2H,Ar); 6,80 d (J=8Hz,2H,Ar);
5,99 d	(J=6Hz,1H,H-16); 5,89 s, széles (lH,H-4); 5,71 ddd

(J=12Hz, 5 , 5Hz és 5Hz,lH,HC=); 5,69 dd (J=6Hz és 2,5Hz,1H,H-15);

5,54 d, széles (J=12Hz,1H,HC=)

4,25 m (2H,CH₂OH); 3,80 s (3H,

OMe);3,38 dd, széles (J=5Hz és 6Hz,1H,H-11); 0,80 s (3H,C-20).

10. példa

11β-(4-acetil-fenil)-17β-hidroxi-17α-metil-ÖΞZtra-4,15-dién-3-on

a) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-hidroxi-fenil)-17a-metil

-ösztra-5,15-dién-17β-ο1 • · ·

- 52 4,15 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-17a-metil-ösztra-5,15-dién-17fi-olt és 2,66 g nátriummetántiolátot reagáltatunk 50 ml dimetilformamidban az lo) példában leírt eljáráshoz hasonlóan. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használva

3,5 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-hidroxi-fenil)-17a-metil-ösztra-5,15-dién-17fi-olt nyerünk fehér hab alakjában. ¹H-NMR (CDC1₃): δ= 7,15 d (J=8Hz,2H,Ar); 6,70 d (J=8Hz,2H,Ar); 5,84 d, széles (J=6Hz,1H,H-16); 5,53 dd (J=6Hz és 2,5Hz,1H,H-15); 3,90-4,05 m (4H,ketál); 3,40 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-11);

3,35 s, széles (1H, fenol); 1,12 s (3H,C-20); 0,70 s (3H,C-18).

b) 3,3-(1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-metil-11β-[4-(((1,1,2,2,3,3,-

4,4,4-nonafluor-butil)-szulfonil]-oxi]-fenil]-ösztra-5,15-dién-17β-ο1

3,22 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-hidroxi-

-fenil)-17a-metil-ösztra-5,15-dién-17fi-ol 14 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0°C-on 1,6 mólos, hexánnal készített butillítiumoldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük 0°C-on, majd 3,04 ml nonafluor-butánszulfonilfluridot csepegtetünk hozzá. Ezután a reakcióoldatot hagyjuk szobahőmérsékletűre melegedni, majd jéghideg, telített nátriumhidrogénkarbonátoldatra öntjük. Ezután egy órán át keverjük tovább, végül etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel készített, telített nátriumkloridoldattal mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Ezután vákuumban bepároljuk és a ma• ·

- 53 radékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással, hexán/etilacetát eleggyel eluálva tisztítjuk. így 4,4 g

3,3 - [1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-metil-11β-[4 - [ [ (1,1,2,2,3,3,-

4,4,4-nonafluor-butil)-szulfonil]-oxi]-fenil]-ösztra-5,15-dién-17fi-olt nyerünk fehér hab alakjában.

¹H-NMR (CDCI3): δ= 7,43 d (J=8Hz,2H,Ar); 7,17 d (J=8Hz,2H,Ar);

5,85 d, széles (J=6Hz,ΙΗ,Η-16); 5,57 dd (J=6Hz és 2,5Hz,1H,H-15); 3,90-4,05 m (4H,ketál); 3,55 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H.H-11); 1,15 s (3H,C-20); 0,62 s (3H.C-18).

c) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-[4-(1-etoxi-etenil)-fenil]-

-17a-metil-ösztra-5,15-dién-17fi-ol

2,26 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-metil-llB-[4-[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluor-butil)-szulfonil]-oxi]-fenil]-ösztra-5,15-dién-17E-olt, 1,43 ml (1-etoxi-vinil)-tributilónt, 185 mg tetrakisz-trifenilfoszfin-palládiumot, 275 mg lítiumkloridot és 0,34 ml piridint reagáltatunk 25 ml vízmentes dioxánban az lq) példában leírt eljáráshoz hasonlóan. A kapott nyersterméket a következő lépésben tisztítás nélkül reagáltatjuk tovább.

d) 11β- (4-acetil-fenil) -17fi-hidroxi-17cx-metil-ösztra-4,15-dién-3-on

1,37 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-[4-(1-etoxietenil) -fenil] -17a-metil-ösztra-5 , 15-dién-17fi-olt és 3 ml 4 n, vízzel készített sósavoldatot reagáltatunk 75 ml acetonban az Ír) példában leírtakhoz hasonlóan. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás - eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használunk • ·

és diizopropiléterből történő átkristályosítás után 700 mg 11S-(4-acetil-fenil)-17&-hidroxi-17a-metil-ösztra-4,15-dién-3-ont nyerünk fehér kristályos anyag alakjában.

^XH-NMR (CDC1₃): δ= 7,90 d (J=8Hz,1H,Ar); 7,52 d (J=8Hz,1H,Ar);

5,90 m (2H,H~4,H-16); 5,60 dd (J=6Hz és 2,5Hz,1H,H-15); 3,50 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-11); 2,60 s (3H, acetil); 1,20 s (3H,C-20); 0,70 s (3H,C-18).

[a]_D ²⁰=+89,5° (CHC1₃,c=0,505).

Olvadáspont=223,7 °C.

11. példa

11β-[4-(3-furanil)-fenil]-17£-hidroxi-17a-metil-ösztra-4,15-dién- 3 - on

a) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-[4-(3-furanil)-fenil]-17a-metil-ösztra-5,15-dién-17fi-ol

705 mg 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-metil-llfi-[4-[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluor-butil)-szulfonil]-oxi]-fenil]-ösztra-5,15-dién-17E-olt, 0,58 g (3-furanil)-tributilsztannánt, 60 mg tetrakisz-trifenilfoszfin-palládiumot és 85 mg lítiumkloridot reagáltatunk 10 ml dioxánban az lq) példában leírt eljáráshoz hasonlóan. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, hexán/etilacetát eleggyel eluálva 320 mg 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-[4-(3-furanil)-fenil]-17a-metil-ösztra-5,15-dién-17fi-olt nyerünk fehér hab alakjában.

¹H-NMR (CDCI3): δ = 7,72 d, széles (J=1,3Hz,1H,Fu-2); 7,48 dd (J=l,8Hz és 1,3 Hz,lH,Fu-5); 7,35-7,43 m (4H,Ar); 6,70 d, széles ···· ···· ».

• · · · · » ·

·.:· · ’· ·*··· .··. .·

- 55 - .........

(J=l,8Hz,lH.Fu-4); 5,87 d, széles (J=6Hz,1H,H-16); 5,52-5,60 m (2H.H-15,H-6); 3,90-4,00 m (4H,ketál); 3,53 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-11); 1,28 s (3H,C-20); 0,70 s (3H,C-18).

b) 11S-[4-(3-furanil)-fenil]-17B-hidroxi-17a-metil-ösztra-4,15-dién-3-on

1,32 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-[4-(3-furanil) -fenil]-17a-metil-ösztra-5,15-dién-17B-olt és 3 ml 4 n, vízzel készített sósavoldatot reagáltatunk 75 ml acetonban az Ír) példában leírtakhoz hasonlóan. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás - eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használunk és diizopropiléterből történő átkristályosítás után 894 mg 11β-[4-(3 -furanil)-fenil]-17B-hidroxi-17a-metil-ösztra-4,15-dién -3-ont nyerünk fehér kristályos anyag alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃): δ= 7,72 d, széles (J=1,3Hz,1H,Fu-2); 7,49 dd (J=l,8Hz és 1,3 Hz,lH,Fu-5); 7,40-7,44 m (4H,Ar); 6,70 d, széles (J=1,8Hz,1H,Fu-4); 5,89 m (2H,H-4,H-16); 5,60 dd (J=6Hz és 2,5Hz,1H,H-15); 3,47 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-ll); 1,20 s (3H,C-20); 0,80 s (3H,C-18).

[a]_D ²⁰=+lll,⁴⁰ (CHCl₃,c=0,515).

Olvadáspont=178,9 °C.

12. példa

17B-hidroxi-17g-metil-11β-[4-(3-piridinil)-fenil]-ösztra-4,15

-dién-3-on

a) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-metil-llfi-[4-(3-piridinil)-fenil]-ösztra-5,15-dién-17β-ο1

1,3 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-metil-llfi-[4-

- [[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluor-butil)-szulfonil]-oxi]-fenil]-ösztra-5,15-dién-17E-olt, 310 mg dietil-(3-piridinil)-boránt, 110 mg tetrakisz-trifenilfoszfin-palládiumot, 160 mg lítiumkloridot és 2,4 ml, 2 mólos, vízzel készített nátriumkarbonátoldatot reagáltatunk 15 ml toluol és 7 ml etanol elegyében a 2a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, hexán/etilacetát eleggyel eluálva 890 mg 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-metil-llB-[4-(3-piridinil)-fenil]-ösztra-5,15-dién-17fi-olt nyerünk fehér hab alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃): δ= 8,87 s, széles (lH,Pi); 8,67 d, széles(J=4,5Hz,1H,Pi); 7,90 dtr (J=7,5Hz és ΐΗζ,ΙΗ,Ρί); 7,68 m (lH,Ar) 7,45-7,55 m (3H,Ar); 7,35 dd (J=7,5Hz és 4,5Hz,1H,Pi); 5,89 d, széles (J=6Hz,1H,H-16); 5,52-5,62 m (2H,H-6,H-15); 3,904,00 m (4H,ketál); 3,60 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-11); 1,90 s (3H,C-20); 0,73 s (3H,C-18).

b) 17β-1ιίάηοχί-17a-metil-11β- [4- (3-piridinil) -fenil] -ösztra-4,15-dién-3-on

890 mg 3,3-[ 1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-metil-11β-[4-(3-piridinil)-fenil]-ösztra-5,15-dién-176-olt és 3,2 ml 4 n, vízzel készített sósavoldatot reagáltatunk 65 ml acetonban az Ír) példában leírtakhoz hasonlóan. Szilikagélen végzett oszlopkromatograf álás - eluálószerként hexán/etilacetát elegyet haszná-

lünk - és diizopropiléter/etilacetát elegyből történő átkristályosítás után 550 mg 17B-hidroxi-17a-metil-llS-[4-(3~piridinil)-fenil]-ösztra-4,15-dién-3-ont nyerünk fehér kristályos anyag alakj ában.

-^H-NMR (CDCI3) : δ= 8,88 s, széles (lH,Pi); 8,60 d, széles (J=4,5ΗΖ,1H,Pi); 7,90 dtr (J=7,5Hz és ΙΗζ,ΙΗ,Ρί); 7,70 m (lH,Ar);

7,50-7,60 m (3H,Ar); 7,36 dd (J=7,5Hz és 4,5Hz,1H,Pi); 5,90 m (2H,H-4,H-16); 5,60 dd (J=6Hz és 2,5Hz,1H,H-15); 3,52 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-11); 1,20 s (3H,C~20); 0,78 s (3H,C-18).

[a] _d ²⁰ = 113 ,'9° (CHC1₃,c = 0, 510) .

Olvadáspont=158,6°C.

13. példa

4'-[ 17S-hidroxi-17a-metil-3-oxo-ösztra-4,15-dién-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril

a) 4'-[3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17B-hidroxi-17a-metil-ösztra-5,15-dién-llS-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril

2,4 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-metil-11β~[4-[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluor-butil)-szulfonil]-oxi]-fenil]-ösztra-5,15-dién-17S-olt, 650 mg (4-ciano-fenil)-bórsavat, 200 mg tetrakisz-trifenilfoszfin-palládiumot, 290 mg lítiumkloridot és 4,3 ml, 2 mólos, vízzel készített nátriumkarbonátoldatot reagáltatunk 25 ml toluol és 12 ml etanol elegyében a 2a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, hexán/etilacetát eleggyel eluálva 1,63 g 4'-[3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17S-hidroxi-17a-metil-ösztra- ···« *««« ·· »♦ • ·· ··♦· • ·· · ·· ·* *· · ·· ·♦ ·· ·· · · · ·

-58-5,15-dién-llfi-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitrilt nyerünk fehér hab alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃): δ= 7,70-7,73 m (4H,Ar); 7,45-7,55 m (4H,Ar);

7,88 d, széles (J=6Hz,1H,H-16; 5,55-5,60 m (2H,H-6,H-15); 3,904,00 m (4H,ketál); 3,58 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-11); 1,20 s (3H,C-20); 0,70 s (3H,C-18).

b) 4'-[17β-hidroxi-17a-metil-3-oxo-ösztra-4,15-dién-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril

500 mg 4' -[3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17fi-hidroxi-17a-metil-ösztra-5,15-dién-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitrilt és 1,25 ml 4 n, vízzel készített sósavoldatot reagáltatunk 25 ml acetonban az Ír) példában leírtakhoz hasonlóan. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás - eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használunk - és diizopropiléterből történő átkristályosítás után 380 mg 4'-[17B-hidroxi-17a-metil-3-oxo-ösztra-4,15-dién-ΐΐβ-ίΐ]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitrilt nyerünk fehér kristályos anyag alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃): δ= 7,70-7,74 m (4H,Ar); 7,50-7,55 m (4H,Ar); 5,90 m (2H,H-4,H-16); 5,60 dd (J=6Hz és 2,5Hz,1H,H-15); 3,62 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-11); 1,20 s (3H.C-20); 0,78 s (3H,C18) .

[ct] _D ²⁰ = 150,6° (CHCl₃,c = 0,515) .

Olvadáspont=205,5°C.

···; ···· *.....

• Μ · ? ····

- · _Λ · »·· *· · • · . · · · · · · ·· ·· ·· ·«··

14. példa

4' - [17β-metoxi-17g-metil-3-oxo-ösztra-4,15-dién-Ιΐβ-il]-[!,!'-bifenil]-4-karbonitril

a) 4'-[3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17β-metoxi-17a-metil-ősztra- 5,15-dién-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril

120 mg nátriumhidrid (60%-os, paraffinolajban) 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten 500 mg 4[3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17S-hidroxi-17a-metil-ösztra-5,15-dién-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Ezután 0,38 ml jódmetánt adunk a reakcióelegyhez és 2 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Ezután óvatosan elegyítjük telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal, majd etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel készített, telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, hexán/etilacetát eleggyel eluálva, 260 mg4'-[3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17β-metoxi-17g-metil-ősztra-5,15-dién-llfi-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitrilt nyerünk fehér hab alakj ában.

¹H-NMR (CDCI3): δ= 7,68-7,75 m (4H,Ar); 7,42-7,55 m (4H,Ar); 5,85 d, széles (J=6Hz,1H,H-16); 5,72 dd (J=6Hz és 2,5Hz,1H,H-15); 5,57 m (lH,H-6); 3,90-4,00 m (4H,ketál); 3,55 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-11); 3,20 s (3H,0Me); 1,20 s (3H,C-20); 0,70 s (3H,C18) .

«· ···· ·.·· ,.

. * ί - » » .

· · ··· 4« « • · · · · · · · .* ·* ·· ·· ·· ····

- 60 b) 4' -[ 176-metoxi-17a-metil-3-oxo-ösztra-4 ,15-dién-116-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril

260 mg 4'-[3,3-[ 1,2-etándiil-bisz(oxi)]-176-metoxi-17a-metil-ösztra-5,15-dién-116-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitrilt és 0,7 ml 4 n, vízzel készített sósavoldatot reagáltatunk 14 ml acetonban az Ír) példában leírtakhoz hasonlóan. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használva, 218 mg4'-[176-metoxi-17a-metil-3-oxo-ösztra-4,15-dién-116-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitrilt nyerünk fehér hab alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃): δ= 7,70-7,75 m (4H,Ar); 7,50-7,55 m (4H,Ar); 5,90 s, széles (lH,H-4); 5,87 d, széles (J=6Hz,1H,H-16) 5,75 dd (J=6Hz és 2,5Hz,1H,H-15) 3,50 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-11); 3,20 s (3H,OMe); 1,18 s (3H,C-20); 0,77 s (3H,C-18).

[a]_D ²⁰ = 129,6° (CHC1₃,c = 0,50) .

15. példa

4'-[176-hidroxi- 3-oxo-17a-(1-propinil)-ösztra-4,15-dién-116-il]-[1,1'-bifenil)-4-karbonitril

a) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-116-(4-hidroxi-fenil)-ősztr-5-én-17-on g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-116-(4-metoxi-fenil)-ösztr-5-én-17-ont és 13,4 g nátriummetántiolátot reagáltatunk

350 ml dimetilformamidban az lo) példában leirt eljáráshoz hasonlóan. így 19 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-hidroxi-fenil)-ösztr-5-én-17-ont nyerünk, melyet a következő lépésben tisztítás nélkül reagáltatunk tovább.

b) llB-[4-[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-oxi]-fenil]-3,3-

-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-ösztr-5-én-17-on

8,9 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11B-(4-hidroxi-fenil)-ösztr-5-én-17-ont oldunk 90 ml dimetilformamidban. 4,63 g imidazolt és 4,93 g dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szililkloridot adunk hozzá és 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióoldatot ezután jeges vízre öntjük és etilacetáttal extraháljuk.

A szerves fázist vízzel készített, telített nátriumkloridoldattal mossuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használunk. így 10,27 g

11B-[4-[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-oxi]-fenil]-3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-ösztr-5-én-17-ont nyerünk fehér hab alakj ában.

¹H-NMR (CDC1₃) : δ = 7,09 d (J=8Hz , 2H, Ar) ; 6,63 d (J=8Hz , 2H, Ar) ;

5,46-5,48 m (lH,H-6); 3,80-3,90 (4H,ketál); 3,30 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-11); 1,95 s (3H,propin); 0,88 s (9H,t-Bu);

0,10 s (6H,SiMe₂)·

c) 11β- [4- [[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-oxi]-fenil]-3,3-

-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17-[(trimetil-szilil)-oxi]-ösztra-5,16-dién ···· ·»*. ,. ,.

. ·. . ·..· · .· ** '· ·· *·.' ··«· g 11β-[4-[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-oxi]-fenil] - 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-ősztr-5-én-17-ónból, 4,04 ml diizopropilaminból, 18,13 ml 1,6 mólos, hexánnal készített butillítiumoldatból és 5,07 ml trimetilklórszilánból 250 ml tetrahidrofuránban az le) pédlában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatva acetonitrilből történő átkristályosítás után 6,5 g 11β-[4-[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-oxi]-fenil]-3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17- [ (trimetil-szilil)-oxi]-ösztra-5,16-diént nyerünk.

d) 11β-[4-[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-oxi]-fenil]-3,3-

-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-ösztra-5,15-dién-17-on

1,65 g 11β-[4-[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-

-oxi]-fenil]-3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17-[(trimetil-szilil)-oxi]-ösztra-5,16-diénből és 7,47 mg palládium(II)acetátból 60 ml acetonitrilben az lf) példában leírtak szerint reagáltatva, szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használva 1,23 g llü-[4-[[dimetil-(l,l-dimetil-etil)-szilil]-oxi]-fenil]-3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-ösztra-5,15-dién-17-ont nyerünk fehér hab alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃) : δ = 7,52 dd (J=6Hz és 1Hz,1H,H-15); 7,19 d (J=8Hz,2H,Ar); 6,73 d (J=7Hz,2H,Ar); 5,98 dd (J=8Hz és 2,5 Hz,lH,H-16); 5,50 m (lH,H-6); 3,90-4,00 (4H,ketál); 3,50 dd, (J=5Hz és 7Hz,1H,H-11); 1,98 s (3H,propin); 0,96 (9H,t-Bu); 0,90 s (3H,C-18); 0,20 s (6H,SiMe₂).

e) 11β-[4- [[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-oxi]-fenil·]-3,3-

-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-(1-propinil)-ösztra-5,15-dién-17β-ol

3,5 g 11β-[4-[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-oxi]-fenil]-3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-ösztra-5,15-dién-17-ont, 42 ml 1,6 mólos butillítiumoldatot és 350 ml propinnal telített tetrahidrofuránt reagáltatunk a 8a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan. így 3,7 g 11β-[4-[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-oxi]-fenil] -3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-(1-propinil)-ösztra-5,15-dién-17-fi-olt nyerünk, melyet a következő lépésben tisztítás nélkül reagáltatunk tovább.

f) 3,3 -[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-hidroxi-fenil)-17a-(1-propinil)-ösztra-5,15-dién-17β-ο1

1,98 g 11β-[4-[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-

-oxi]-fenil] - 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-(1-propinil)-ösztra-5 ,15-dién-17fi-olt oldunk 35 ml tetrahidrofuránban. 2,78 g tetrabutil-ammóniumfluorid-trihidrátot adunk hozzá és 1,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióoldatot telített nátriumhidrogénkarbonátoldatra öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel készített, telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, hexán/etilacetát eleggyel eluálva 1,22 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-hidroxi-fenil)-17a-(1-propinil)-ösztra-5,15-dién-17E-olt nyerünk fehér hab alakjában.

—-- v.w. .. ., ,, • ·♦ ·· ·· ···· ¹H-NMR (CDC1₃): δ= 7,15 d (J=8Hz,2H,Ar); 6,70 d (J=8Hz,2H,Ar);

6,00 d, széles (J=6Hz,1H,H-16); 5,54 dd (J=6Hz és 2,5Hz,ΙΗ,H-15);

5,53 m (lH,H-6); 3,90-4,00 (4H,ketál); 3,50 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,ΙΗ,H-11); 3,40 s (1H,fenol); 1,98 s (lH,propin); 0,67 s (3H,C-18).

g) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-(1-propinil)-11β- [4-[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluor-butil)-szulfonil]-oxi]-fenil]-ösztra-5,15-dién-17fi-ol

1,22 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-hidroxi-fenil)-17a-(1-propinil)-ösztra-5,15-dién-17S-olt, 1,9 ml 1,6 mólos butillítiumoldatot és 1,09 ml nonafluor-butánszulfonilfluoridot reagáltatunk 70 ml tetrahidrofuránban a 10b) példában leírt eljáráshoz hasonlóan. így szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, hexán/etilacetát eleggyel eluálva 1,7 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-(1-propinil)-11β-[4-[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluor-butil)-szulfonil]-oxi]-fenil]-ösztra-5,15-dién-17fi-olt nyerünk fehér hab alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃): δ= 7,40 d (J=8Hz,2H,Ar); 7,15 d (J=8Hz,2H,Ar);

5,98 d, széles (J=6Hz,1H,H-16); 5,65 dd (J=6Hz és 2,5Hz,ΙΗ,H-15);

5,55 m (lH,H-6); 3,90-4,00 (4H,ketál); 3,59 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-11); 1,98 s (lH,propin); 0,61 s (3H,C-18).

h) 4' - [3,3 - [1,2-etándiil-bisz (oxi) ] - 17β-1Ίίάηοχί- 17α- (1-propinil) -ösztra-5, 15-dién-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril mg 3,3-[ 1,2-etándiil-bisz(oxi) ]-17α-(1-propinil)-11β-[4-[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluor-butil)-szulfonil]-oxi]-fenil] -ösztra-5,15-dién-17β-ο1ύ, 172 mg (4-ciano-fenil)-bórsavat, 45 mg tetrakisz-trifenilfoszfin-palládiumot, 65 mg lítiumkloridot és 0,96 ml 2 mólos, vízzel készített nátriumkarbonátoldatot reagáltatunk 7 ml toluol és 3 ml etanol elegyében a 2a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan. Szilikagélen végzett oszlopkromatograf álás után, hexán/etilacetát eleggyel eluálva 300 mg 4'-[3,3 -[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17β-hidroxi-17 a-(1-propinil)-ösztra-5,15-dién-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitrilt nyerünk fehér hab alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃): δ= 7,70-7,75 m (4H,Ar); 7,47-7,55 m (4H,Ar); 6,02 d, széles (J=6Hz,1H,H-16); 5,69 dd (J=6Hz és 2,5Hz,1H,H-15); 3,90-4,00 m (4H,ketál); 3,61 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-11);

1,98 s (3H,propin); 0,70 s (3H,C-18).

i) 4'-[17β-hidroxi-3-oxo-17a-(1-propinil)-ösztra-4,15-dién-11β-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril

300 mg 4'-[3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17S-hidroxi-17a-(1-propinil)-ösztra-5,15-dién-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitrilt és 1,2 ml 4 n, vízzel készített sósavoldatot reagáltatunk 20 ml acetonban az Ír) példában leírtakhoz hasonlóan. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használva, 240 mg4'-[17&-hidroxi-3-oxo-17a-(1-propinil)-ösztra-4,15-dién-llfi-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitrilt nyerünk fehér hab alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃): δ= 7,68-7,72 m (4H,Ar); 7,45-7,50 m (4H,Ar); 6,02 d, széles (J=6Hz, 1H,H-16) ; 5,90 s, széles (lH,H-4); 5,71 dd (J=6Hz és 2,5Hz,1H,H-15); 3,54 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-11); 2,00 s (3H,propin); 0,78 s (3H,C-18).

[ct] _D ²⁰ = -89° (CHC13/metanol, c=0 , 50) .

16. példa

11β-[4-(3-furanil)-fenil]-17E-hidroxi-17g-(1-propinil)-ösztra-4,15-dlén-3~on

a) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-[4-(3-furanil)-fenil]-17a-

- (1-propinil)-ösztra-5,15-dién-17B-ol

560 mg 3,3-[l,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-(l-propinil)-11β-[4-[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluor-butil)-szulfonil]-oxi]-fenil]-ösztra-5,15-dién-17fi-olt, 0,58 g (3-furanil)-tributilsztannánt, 45 mg tetrakisz-trifenilfoszfin-palládiumot és 65 mg litiumkloridot reagáltatunk 10 ml dioxánban az lq) példában leírt eljáráshoz hasonlóan. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, hexán/etilacetát eleggyel eluálva 286 mg 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-[4-(3-furanil)-fenil]-17a-(1-propinil)-ösztra-5,15-dién-17fi-olt nyerünk fehér hab alakjában. ¹H-NMR (CDC1₃): δ= 7,72 d, széles (J=1,3Hz,1H,Fu-2); 7,48 dd (J=l,8Hz és 1,3 Hz,1H,Fu-5); 7,30-7,40 m (4H,Ar); 6,70 d, széles (J=l,8Hz,lH,Fu-4); 6,00 d, széles (J=6Hz,1H,H-16); 5,68 dd (J=6Hz és 2,5Hz,1H,H-15) ; 5,56 m (lH,H-6); 3,90-4,00 m (4H,ketál); 3,56 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-11); 1,91 s (3H,propin); 0,70 s (3H,C-18).

b) 11β-[4-(3-furanil)-fenil]-17β-hidroxi-17α-(1-propinil)-ösztra-4,15-dién-3-on

286 mg 3,3-[l,2-etándiil-bisz(oxi)]-llfi-[4-(3-furanil·)-fenil]-17a-(1-propinil)-ösztra-5,15-dién-17fi-olt és 0,45 ml 4 n, vízzel készített sósavoldatot reagáltatunk 10 ml acetonban az Ír) példában leírtakhoz hasonlóan. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használva, 220 mg 11β-[4-( 3 - furanil) -fenil] - 17β-ϊιίόηοχί-17a-(1-propinil)-ösztra-4 , 15-dién-3-ont nyerünk fehér hab alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃): δ = 7,72 d, széles (J=1,3Hz,1H,Fu~2); 7,48 dd (J=l,8Hz és 1,3 Hz,lH,Fu-5); 7,38-7,45 m (4H,Ar); 6,70 d, széles (J=1,8Hz,1H,Fu-4); 6,00 d, széles (J=6Hz,1H,H-15); 5,88 s, széles (lH,H-4); 5,70 dd (J=6Hz és 2,5Hz,1H,H-15); 3,50 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-11); 1,90 s (3H,propin); 0,71 s (3H,C-18).

17. példa

11β-(4-acetil-fenil)-17β-hidroxi-17g-(1-propinil)-ösztra-4,15-dién- 3 -on

a) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-[4-(1-etoxi-etenil)-fenil]-17a-(1-propinil)-ösztra-5,15~άίέη-17β-ο1

560 mg 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-(1-propinil)-11β-[4-[[(1, 1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluor-butil)-szulfonil]-oxi]-fenil]-ösztra-5 , 15-dién-17β-ο1ί, 0,34 ml (1-etoxi-vinil)-tributilónt, 45 mg tetrakisz-trifenilfoszfin-palládiumot és 65 mg lítiumkloridot reagáltatunk 10 ml dioxánban az lg) példában • * · * ·

- 68 leírt eljáráshoz hasonlóan. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, hexán/etilacetát eleggyel eluálva 277 mg 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-[4-(1-etoxi-etenil)-fenil]-17a-(1-propinil) -ösztra- 5 , 15 -dién- 17β-οϋ nyerünk fehér hab alakjában.

b) 11β- (4-acetil-fenil) - 17β-ΙιίάΓθχί- 17α- (1-propinil) -ösztra-4,15-dién-3-on

277 mg 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-[4-(1-etoxi-etenil)-fenil]-17a-(1-propinil)-ösztra-5,15-dién-17β-ο1ί és 0,43 ml 4 n, vízzel készített sósavoldatot reagáltatunk 10 ml acetonban az Ír) példában leírtakhoz hasonlóan. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használva, 200 mg llfi-(4-acetil-fenil)-17fi-hidroxi-17a-(1-propinil)-ösztra-4,15-dién-3-ont nyerünk fehér hab alakjában. ^-NMR (CDC1₃): 5= 7,90 d (J=8Hz,2H,Ar); 7,52 d (J=8Hz,2H,Ar); 6,00 d, széles (J=6Hz,1H,H-15); 5,90 s, széles (lH,H-4); 5,70 dd (J=6Hz és 2,5Hz,1H,H-15); 3,54 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-11);

1,95 s (3H,propin); 0,72 s (3H,C-18).

18. példa

4^(4^5¹ -dlhidro-3-oxospiro- [ösztra-4,15-dién - 17β, 2 ¹ (3¹H)- furán]-Ιΐβ-il]-[1,1¹-bifenil]-4-karbonitril

a) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil)-17a-(2-propenil)-ösztra-5,15-άίέη-17β-ο1 ml 2 mólos, tetrahidrofuránnal készített allil-magnéziumkloridoldathoz 0°C-on, argon atmoszférában 2 g

3.3- [1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11&-(4-metoxi-fenil) -ösztra-5,15-dién-17-on 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük 0°C-on, majd telített ammóniumkloridoldattal elegyítjük. Ezután etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel készített telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és 'bepároljuk. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használva, 1,58 g

3.3- [1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-metoxi-fenil) -17a-(2-propenil)-ösztra-5,15-dién-176-olt nyerünk fehér hab alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃): δ= 7,23 d (J=8Hz,2H,Ar); 6,78 d (J=8Hz,2H,Ar); 5,80-5,95 m (2H); 5,55 m (2H); 5,10-5,15 m (2H); 3,90-4,00 m (4H,ketál); 3,80 s (3H,OMe); 3,48 dd, széles (J=5Hz és 7Hz, 1H,H-11) ; 0,70 s (3H, 018) .

b) 3,3-(1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-(3-hidroxi-propil)-11β-(4-metoxi-fenil)-ösztra-5,15-dién-17β-ο1

463 mg 3,3-[l,2-etándiil-bisz(oxi)]-llfi-(4-metoxi-fenil)-17a-(2-propenil)-ösztra-5,15-dién-17fi-olhoz 6 ml vízmentes tetrahidrofuránban argon atmoszférában 6 ml 0,5 mólos tetrahidrofuránnal készített 9-bór-biciklo [3.3.1]nonánt adunk. A reakcióelegyet 12 órán át keverjük szobahőmérsékleten, 5,3 ml 2,5 n, vízzel készített nátriumhidroxidoldatot, valamint 3,2 ml 30%-os

ΊΟ hidrogénperoxidoldatot adunk hozzá és egy órán át forraljuk visszafolyatás közben. Ezután hagyjuk lehűlni, majd etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, telített nátriumtioszulfátoldattal, valamint telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, hexán/etilacetát eleggyel eluálva 450 mg 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-(3hidroxi-propil)-11β-(4-metoxi-fenil)-ösztra-5,15-dién-17B-olt nyerünk.

¹H-NMR (CDCI3): ö= 7,20 d (J=8Hz,2H,Ar); 6,79 d (J=8Hz,2H,Ar);

5,92 d, széles (J=7Hz,1H,H-16); 5,67 dd (J=7 Hz és 2,5Hz,lH,H15); 5,55 m (lH,H-6); 3,90-4,00 m (4H,ketál); 3,65-3,70 m (2H,CH₂OH); 3,47 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-11); 0,68 s (3H,C-18).

c) 4-[4 ' , 5 ' -dihidro-3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi) ] spiro[ösztra-

- 5,15 -dién- 17β,2' (3Ή) - furán] - Ιΐβ-il] - fenol

2,24 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-(3-hidroxi-propil)-11β-(4-metoxi-fenil)-ösztra-5,15-dién-17E-olt és 1,34 g nátriummetántiolátot 30 ml dimetilformamidban az lo) példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, hexán/etilacetát eleggyel eluálva

1,25 g 4-[4',5'-dihidro-3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]spiro[ösztra-5,15-άίόη-17β,2' (3 Ή)-furán]-Ιΐβ-il]-fenolt nyerünk. ^XH-NMR (CDCI3): δ = 7,15 d (J=8Hz,2H,Ar); 6,70 d (J=8Hz,2H,Ar); 5,83 d, széles (J=7Hz,1H,H-16); 5,65 dd (J=7 Hz és 2,5Hz,lH,H15); 5,55 m (lH,H-6); 5,40 s (1H,fenol); 3,90-4,00 m (4H,ketál);

3,75-3,83 m (2H,CH₂ÖH); 3,43 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-11); 0,71 s (3H,C-18).

d) 4',5'-dihidro-3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11S-[4-(((1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluor-butil)-szulfonil]-oxi]-fenil]spiro[ösztra-5,15-dién-17β,2' (3 Ή)-furán]

1,25 g 4-[4',5'-dihidro-3,3-[1,2-etándiil-

-bisz(oxi)]spiro[ösztra-5,15-άίέη-17β,2' (3 Ή)-furán]-Ιΐβ-il]-fenolt, 1,9 ml 1,6 mólos, hexánnal készített butillitiumoldatot és 0,84 ml nonafluorbután-szulfonilfluoridot reagáltatunk 70 ml vízmentes tetrahidrofuránban a lb) példában leírt eljáráshoz hasonlóan. így 1,9 g 4',5'-dihidro-3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-(((1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluor-butil)-szulfonil]-oxi]-fenil] spiro[ösztra-5,15--dién-17β,2' (3 Ή)-furán]-t nyerünk, melyet a következő lépésben tisztítás nélkül reagáltatunk tovább.

e) 4 ' -[4 ' , 5'-dihidro-3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]spiro[ösztra-

5,15-dién-17fi,2'(3'H)-furán]-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril

2,04 g 45'-dihidro-3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-11β-(4-(((1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluor-butil)-szulfonil]-oxi]-fenil]spiro[ösztra-5,15--dién-17β,2'(3'H)-furán]-ból, 590 mg (4-cianofenil)-bórsavból, 161 mg tetrakisz-tirfenilfoszfin-palládiumból, 237 mg lítiumkloridból és 3,5 ml 2 mólos, vízzel készített nátriumkarbonátoldatból 21 ml toluol és 9 ml etanol elegyében a • « . · · ♦ · · ♦ · «4 · · 4·» ·· ·

- 72 2a) példában leírtak szerint reagáltatva, szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használva 1,16 g 4'-[4',5'-dihidro-3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]spiro[ösztra-5,15-dién-176,2'(3'H)-furán]-HS-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitrilt nyerünk fehér hab alakjában.

ÍH-NMR (CDC1₃): δ = 7,70-7,75 m (4H,Ar); 7,45-7,55 m (4H,Ar); 5,87 d, széles (J=6Hz,1H,H-16); 5,67 dd (J=7Hz és 2,5Hz,1H,H-15) ; 5,50 m (1H,H-16); 3,90-4,00 m (4H,ketál); 3,73-3,80 m (2H,CH₂O); 3,54 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-ll); 0,73 s (3H,C-18).

f) 4'-[4’,5'-dihidro-3-oxospiro-[ösztra-4,15-dién-17£,2'(3Ή)-

- furán]-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril

1,16 mg g 4'-[4',5'-dihidro-3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]spiro[ösztra-5,15-dién-176,2'(3'H)-furán)-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitrilt és 2,9 ml 4 n, vízzel készített sósavoldatot reagáltatunk 60 ml acetonban az Ír) példában leírtakhoz hasonlóan. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használva, 850 mg 4 ' - [4 ' , 5 ' -dihidro - 3-oxospiro- [ösztra-4,15-dién- 17β,2' (3Ή)-furán]-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitrilt nyerünk fehér hab alakj ában.

¹H-NMR (CDCI3): δ= 7,68-7,75 m (4H,Ar); 7,50-7,53 m (4H,Ar); 5,90 s, széles (lH,H-49; 5,89 d, széles (J=6Hz,1H,H-16); 5,70 dd (J=7Hz és 2,5Hz,1H,H-15);

(J=5Hz és 7Hz,ΙΗ,H-11); 0, [a]_D ²⁰=+87,8° (CHCl₃;c=0,5

3,73-3,80 m (2H,CH2O); 3,50 dd, széles ·* · « «·· • *

19. példa

4¹ - [17α-etinil-17β-hidroxi-3-oxo-ösztra-4,15-dién-11β-ί1]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril

a) 11β-[4-[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-oxi]-fenil]-3,3-

- [1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-etinil-ösztra-5,15-0ίέη-17β-ol

2,5 g 11β-[4-[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-oxi]-

-fenil]-3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-ösztra-5,15-dién-17-ont, 30 ml 1,6 mólos, hexánnal készített n-butillítiumoldatot és 250 ml etinnel telített tetrahidrofuránt reagáltatunk a 8a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan. Sziliakagélen végzett oszlopkromatografálás után, hexán/etilacetát eleggyel eluálva, 2,1 g 11β- [4-[[dimetil-(1,L-dimetil-etil)-szilil]-oxi]-fenil]-3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-etinil-ösztra-5,15-dién-17β-olt nyerünk fehér hab alakjában.

^XH-NMR (CDC1₃): δ = 7,17 d (J=8Hz,2H,Ar); 6,72 d (J=8Hz,2H,Ar);

6,04 d, széles (J=7Hz,1H,H-16); 5,69 dd (J=6 Hz és 2,5Hz,lH,H15); 5,53 m (lH,H-6); 3,90-4,00 m (4H,ketál); 3,50 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-11); 2,62 (lH,etin): 0,98 (9H,t-Bu); 0,70 s (3H,C-18); 0,20 s (6H,SiMe₂).

b) 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-etinil-11β-(4-hidroxi-fenil)-ösztra-5,15-dién-17β-ο1

2,1 g 11β-[4-[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)-szilil]-oxi]-

-fenil]-3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-etinil-ösztra-5,15-dién*······· · · · · ·· • · · · · · · • · · · · ·· · • · · · ·· ·· ····

- 74 -17fi-olt és 3,1 g tetrabutil-ammóniumfluorid-trihidrátot reagáltatunk. a 15f) példában leírtakhoz hasonlóan 60 ml vízmentes tetrahidrofuránban. így 1,6 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-etinil-ΙΙβ-(4-hidroxi-fenil)-ösztra-5,15-dién-17fi-olt nyerünk, melyet a következő lépésben tisztítás nélkül reagáltatunk tovább.

c) 3,3 -[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-etinil-11β-[4-[[(l,l,2,2,3,-

3,4,4,4-nonafluor-butil)-szulfonil]-oxi]-fenil]-ösztra-5,15-dién-17β-ο1

1,46 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-etinil-llB-(4-hidroxi-fenil)-ösztra-5,15-dién-17B-olt, 1,1 ml nonafluorbután- szulfonilfluoridot és 2,32 ml 1,6 mólos, hexánnal készített butillítiumoldatot reagáltatunk 80 ml tetrahidrofuránban a 10b) példában leírt eljáráshoz hasonlóan. így 2,33 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz (oxi) ] -17a-etinil-11β- [4-[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluor-butil)-szulfonil]-oxi]-fenil]-ösztra-5,15-dién--17S-olt nyerünk, melyet a következő lépésben tisztítás nélkül reagáltatunk tovább.

d) 4'-[3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a~etinil-17S-hidroxi-ösztra-5,15-dién-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril

1,3 g 3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-etinil-llfi-[4-[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluor-butil)-szulfonil]-oxi]-fenil]-ösztra-5,15-dién-17B-olt, 384 mg (4-ciano-fenil)-bórsavat, 105 mg tetrakisz-tirfenilfoszfin-palládiumot, 155 mg lítiumkloridot és 2,3 ml 2 mólos, vízzel készített nátriumkarbonátoldatot 15 ml toluol és 6 ml etanol elegyében a 2a) példában leírtak szerint ····*··* «· ·· · · ♦ · · » · · · • · ··· ·· · • · · · · · ·· ···· reagáltatva, szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használva 540 mg

4'-[3,3-[1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-etinil-17B-hidroxi-ösztra- 5,15-dién-Ιΐβ-il]-[ 1,1'-bifenil]-4-karbonitrilt nyerünk fehér hab alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃): δ= 7,70-7,75 m (4H,Ar); 7,45-7,50 m (4H,Ar); 6,05 d, széles (J=6Hz,1H,H-16); 5,70 dd (J=6Hz és 2,5Hz,1H,H-15); 5,58 m (lH,H-6); 3,90-4,00 m (4H,ketál); 3,62 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-11); 2,66 s (lH,etin); 0,72 s (3H,C-18).

e) 4'-[17a-etinil-17B-hidroxi-3-oxo-ösztra-4,15-dién-1Ιβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril

540 mg 4'-[3,3-[ 1,2-etándiil-bisz(oxi)]-17a-etinil-17β-hidroxi-ösztra-5,15-dién-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitrilt és 1,35 ml 4 n, vízzel készített sósavoldatot reagáltatunk 30 ml acetonban az Ír) példában leírtakhoz hasonlóan. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, eluálószerként hexán/etilacetát elegyet használva, 330 mg4'-[17a-etinil-17B-hidroxi-3-oxo-ösztra-4,15-dién-1Ιβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitrilt nyerünk fehér hab alakjában.

¹H-NMR (CDC1₃): ö= 7,70-7,75 m (4H,Ar); 7,50-7,55 m (4H,Ar); 6,07 d, széles (J=6Hz,1H,H-16); 5,90 s, széles (lH,H-4); 5,73 dd (J=6Hz és 2,5Hz,1H,H-15); 3,55 dd, széles (J=5Hz és 7Hz,1H,H-ll);

2,70 s (lH,etin); 0,80 s (3H,C-18).

Claims

Szabadalmi igénypontok

1 vagy 2 és Y hidrogénatomot, fluoratomot, klór-, bróm- vagy jódatomot, 1-10 szénatomos hidroxi-alkil-, 1-10 szénatomos alko xi-alkil- vagy 1-10 szénatomos aciloxi-alkilcsoportot jelent;

- (CH₂) p-CH=CH-(CH₂) ]_cC^H ₂R⁶ általános képletű csoport, ahol p értéke 0 vagy 1 és k értéke 0, 1 vagy 2 és R⁶ hidrogénatomot, hidroxicsoportot, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos aciloxicsoportot jelent, ahol az (la) és (Ib) általános képletnél R² a- és R² β-állású, és az (Ic) és (Id) általános képletnél R² β- és R² a-állású, vagy R² és R² együtt egy /b/, /c/ vagy /d/ képletü csoportot is alkothat, ahol x értéke 1 vagy 2;

R⁴ hidrogénatom; cianocsoport; klór-, fluor-, bróm-, jódatom; egy trialkil-szilil-, trialkil-sztannilcsoport; egyenes vagy elágazó láncú, telített vagy telítetlen 1-8 szénatomos alkil-, -acilvagy alkoxi-alkilcsoport; egy /e/ képletü aminocsoport, ahol R⁷és r8 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy egy megfelelő /f/ képletu aminoxidcsoport vagy -OR^ vagy -S(O)^R⁹ általános képletü csoport, ahol i értéke 0, 1 vagy 2, R^ hidrogénatomot, metil-, etil-, propil-, izopropil-, metoxi-fenil-, allil- vagy egy 2-dimetil-amino-etilcsoportot jelent; vagy egy (Ια) általános képletü heteroarilcsoport, ahol A nitrogén-, oxigén- vagy kénatom, -B-D-E- a -C-C-C-, -N-C-C- vagy -C-N-C- elemsort jelenti, és R¹^ hidrogénatomot, cianocsoportot, klór-, fluor-, bróm-, jódatomot, egy trialkilszilil-, trialkil-sztannilcsoportot, egyenes vagy elágazó láncú telített vagy telítetlen 1-8 szénatomos alkil-, -acil- vagy alkoxi-alkilcsoportot jelent;

egy /θ/ képletu aminocsoport, ahol R⁷ és R® egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy egy megfelelő /f/ képletu aminoxidcsoport vagy -OR^ vagy -S(O) -jR $ általános képletu csoport, ahol i értéke 0, 1 vagy 2, R^ hidrogénatomot, metil-, etil-, propil-, izopropil-, metoxi-fenil-, allil- vagy egy 2-dimetil-amino-etilcsoportot ·· • · · · « · «·♦ ·· ·* ··

- 78 jelent; vagy (Ιβ) általános képletű heteroarilcsoport, ahol A nitrogénatom és -B-D-E- a -C-C-C-, -N-C-C-, -C-N-C- vagy a -C-C-N- elemsort jelenti, R¹⁰ pedig az előzőekben megadott jelentésű; vagy egy (I gamma) általános képletű fenilcsoport, ahol rIO az előzőekben megadott jelentésű — valamint savakkal alkotott gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik.

1-10 szénatomos acilcsoportot képletű csoport, ahol m értéke 0,

1-10 szénatomos alkoxi- vagy 1-10 szénatomos aciloxicsoport;

R³ hidrogénatom, (CH₂)_n-CH₂Z általános képletű csoport, ahol n értéke 0, 1, 2, 3,

1.

(I) általános képletű vegyületek - ahol la) R¹¹ β-állású hidrogénatom valamint R¹² és R¹³ egyaránt hid rogénatomot jelent, vagy

Ib) R¹¹ β-állású hidrogénatom, valamint R¹² és R¹³ együtt egy második kötést alkot, vagy

IC) R¹¹ és R¹² alkot együtt egy második kötést és R¹³ hidrogénatomot jelent, vagy

Id) R^1X egy α-állású hidrogénatom és R^² és R¹³ együtt egy második kötést alkot, valamint a fentiekben említett (la), (Ib), (Ic) vagy (Id) általános képletű vegyületekben X oxigénatom, az /a/ képletű hidroxi-iminocsoport vagy két hidrogénatom;

R¹ hidrogénatom vagy metilcsoport;

R² hidroxicsoport,

2. Az 1. igénypont szerinti következő vegyületek:

17a-hidroxi-17β-(3-hidroxi-propil)-11β-[4-(3-piridinil)-fenil]-14fi-ösztr-4-én-3-on,

11β-[4-(3-furanil)-fenil]-17a-hidroxi-17β-(3-hidroxi-propil)-14β-ösztr-4-én-3-on,

3. Eljárás (I) általános képletű vegyületek — ahol la) rII fi-állású hidrogénatom valamint R·¹·² és R¹³ egyaránt hidrogénatomot jelent, vagy lb) R¹¹ β-állású hidrogénatom, valamint R¹² és R¹³ együtt egy második kötést alkot, vagy lc) R¹¹ és R¹² alkot együtt egy második kötést és R¹³ hidrogénatomot jelent, vagy ld) rH egy α-állású hidrogénatom és RÍ² és RÍ³ együtt egy második kötést alkot, valamint a fentiekben említett (la), (Ib), (Ic) vagy (Id) általános képletű vegyületekben X oxigénatom, az /a/ képletű hidroxi-iminocsoport vagy két hidrogénatom;

RÍ hidrogénatom vagy metilcsöpört;

R² hidroxicsoport, 1-10 szénatomos alkoxi- vagy 1-10 szénatomos aciloxicsoport;

R³ hidrogénatom, -(CH2)n-CH2Z általános képletű csoport, ahol n értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5, Z hidrogénatom, cianocsoport vagy az -OR³ általános képletű csoport, ahol R³ hidrogénatomot, 1-10 szénatomos alkilcsoportot vagy 1-10 szénatomos acilcsoportot jelent; -(CH2)_mC=C-Y általános képletű csoport, ahol m értéke 0, 1 vagy 2 és Y hidrogénatomot, fluoratomot, klór-, bróm- vagy jódatomot, 1-10 szénatomos hidroxi-alkil-, 1-10 szénatomos alkoxi-alkil- vagy 1-10 szénatomos aciloxi-alkilcsoportot jelent;

- (CH₂) p-CH=CH-(CH₂) j_<CH₂R⁶ általános képletű csoport, ahol p értéke 0 vagy 1 és k értéke 0, 1 vagy 2 és R³ hidrogénatomot, hidroxicsoportot, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos aciloxicsoportot jelent, ahol az (la) és (Ib) általános képletnél R² a- és R³ β-állású, és az (Ic) és (Id) általános képletnél R² β- és R² a-állású, vagy R² és R² együtt egy /b/, /c/ vagy /d/ képletű csoportot is alkothat, ahol x értéke 1 vagy 2;

R⁴ hidrogénatom; cianocsoport; klór-, fluor-, bróm-, jódatom; egy trialkil-szilil-, trialkil-sztannilcsoport; egyenes vagy elágazó láncú, telített vagy telítetlen 1-8 szénatomos alkil-, -acilvagy alkoxi-alkilcsoport; egy /e/ képletű aminocsoport, ahol R⁷és R⁸ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy egy megfelelő /f/ képletű aminoxidcsoport vagy -0R⁹ vagy -SÍO^R⁹ általános képletű csoport, ahol i értéke 0, 1 vagy 2, R⁹ hidrogénatomot, metil-, etil-, propil-, izopropil-, metoxi-fenil-, allil- vagy egy 2-dimetil-amino-etilcsoportot jelent; vagy egy (Ια) általános képletű heteroarilcsoport, ahol A nitrogén-, oxigén- vagy kénatom, -B-D-E- a -C-C-C-, -N-C-C- vagy -C-N-C- elemsort jelenti, és R⁴⁸ hidrogénatomot, cianocsoportot, klór-, fluor-, bróm-, jódatomot, egy trialkilszilil-, trialkil-sztannilcsoportot, egyenes vagy elágazó láncú telített vagy telítetlen 1-8 szénatomos alkil-, -acil- vagy alkoxi-alkilcsoportot jelent;

egy /e/ képletű aminocsoport, ahol R⁷ és R⁸ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy egy megfelelő /f/ képletű aminoxidcsoport vagy -OR⁹ vagy -S(0) jR⁹általános képletű csoport, ahol i értéke 0, 1 vagy 2, R⁹hidrogénatomot, metil-, etil-, propil-, izopropil-, metoxi-fenil-, allil- vagy egy 2-dimetil-amino-etilcsoportot jelent; vagy (Ιβ) általános képletű heteroarilcsoport, ahol A nitrogénatom és -B-D-E- a -C-C-C-, -N-C-C-, -C-N-C- vagy a -C-C-N- elemsort jelenti, R⁴⁸ pedig az előzőekben megadott je83 ···· ·«·« 99 9999 » · · · * * · « · 999 99« • 9 9 9 9 9 9 99

99 99 99 99···· lentésű; vagy egy (I gamma) általános képletü fenilcsoport, ahol R²² az előzőekben megadott jelentésű — valamint gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü vegyületet ahol K egy ketál alakban védett ketocsoport, R¹, R²², R²² és R²²jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal, valamint R²', R²' és R⁴ ' jelentése - kivéve az R⁴ cianidcsoport jelentést - megegyezik az R², R² illetve R⁴ csoportnál megadottakkal, míg a jelenlevő hidroxi-merkapto-, amino- oxo- és/vagy terminális acetiléncsoportok adott esetben védettek, valamint R²⁴hidroxicsoportot és R²² hidrogénatomot jelent vagy R²⁴ és R²²együtt egy kettős kötést alkot - az önmagukban ismert módszerek szerint a 3-oxocsoport, valamint további védett csoportok felszabadítása és adott esetben víz lehasítása céljából savas reagenssel kezelünk és ezután kívánt esetben az R² és/vagy R²és/vagy R⁴ csoportokban előforduló hidroxi-, merkapto- és/vagy aminocsoportot(csoportokat) alkilezzük illetve acilezzük, kívánt esetben a llS-arilszubsztituensbe egy cianidcsoportot vezetünk be, kívánt esetben az R⁴ csoportban előforduló amino- vagy szulfidcsoportot oxidáljuk, kívánt esetben hidroxilamin-hidrokloriddal reagáltatva olyan (I) általános képletü terméket képzünk, ahol X az /a/ képletü hidroxi-iminocsoportot jelenti vagy valamely 3-oxocsoportot tartalmazó (I) általános képletü terméket olyan (I) általános képletü vegyületté alakítunk, ahol X két hidrogénatomot jelent.

4. Gyógyszerkészítmények , melyek legalább egy 1. vagy 2.

igénypont szerinti vegyületet tartalmaznak egy gyógyászatilag ··♦· ···* ·· «« ·» • · < · « · · ·· e· ·« ·· ···· elfogadható hordozóanyaggal együtt.

11β-[4-(dimetil-amino)-fenil]-17B-hidroxi-17a-metil-ösztra-4,15-dién-3-on.

·· *« · *

4'-[4' , 5 '-dihidro-3-oxospiro[ösztra-4,15-dién-17β,2' (3'H)-furán]-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril,

11β-(4-acetil-fenil)-17a-etinil-17S-hidroxi-ösztra-4,15-dién-3-on,

4'-[4',5'-dihidro-3-oxospiro[ösztra-4,15-dién-17fi,2' (3 Ή)-furán]-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril, (Z)-17S-hidroxi-17a-(3-hidroxi-1-propenil)-11β-(4-metoxi-fenil)-ösztra-4,15-dién-3-on,

4'-[17β-ΗίάΓθχϊ-17α-(1-propinil)-3-oxo-ösztra-4,15-dién-llfi-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril,

11β-(4-acetil-fenil)-17β-hidroxi-17a-(1-propinil)-ösztra-4,15-dién-3-on,

4'-[17fi-metoxi-17a-metil-3-oxo-ösztra-4,15-dién-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril,

17B-hidroxi-11β-(4-metoxi-fenil)-17a-(1-propinil)-ösztra-4,15-dién-3-on,

4'-[17β-hidroxi-17a-metil-3-oxo-ösztra-4,15-dién-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril,

4'-[17β-hidroxi-17 a-(3-hidroxi-propil)- 3-oxo-ösztra-4,15-dién-11β-ί1]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril,

11β-[4-(3-furanil)-fenil]-17B-hidroxi-17a-metil-ösztra-4,15-dién-3-on,

11β-(4-acetil-fenil)-17B-hidroxi-3-oxo-ösztra-4,15-dién-17a-acetonitril,

17-hidroxi-17α-metil-11β- [4-(3-tienil)-fenil]-ösztra-4,14-dién-3-on,

17β-hidroxi-11β-(4-metoxi-fenil)-17a-metil-ösztra-4,15-dién-3-on,

11β-(4-acetil-fenil)-17B-hidroxi-17a-metil-ösztra-4,15-dién-3-on, • 44» ·»«4 ·4 ···· ν » Λ · * ·« • · ··» ·· · * · * ** «4«4 «· »4 «« *· 4 · · ·

- 80 17S-hidroxi-17a-metil-llE-[4-(3-piridinil)-fenil]-ösztra-4,15-dién-3-on,

4'-[17β-hidroxi-17 a-(3-hidroxi-propil)- 3-oxo-ösztra-4,14-dién-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril,

11β-(4-acetil-fenil)-17B-hidroxi-17a-(1-propinil)-ösztra-4,14-dién-3-on,

11β-(4-acetil-fenil)-4' ,5'-dihidrospiro[ösztra-4 , 14-dién-17β,2' (3'H)- furán]- 3-on,

11β-[4-(3-furanil) -fenil]-17B-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-ösztra-4,15-dién-3-on,

4' -[17a-hidroxi-17B-(3-hidroxi-propil)-3-oxo-14fi-ösztr-4-én-llfi-il]- [1,1'-bifenil]-4-karbonitril, (Z)-11β-(4-acetil-fenil)-17a-hidroxi-17E-(3-hidroxi-1-propenil)-14S-ösztr-4-én-3-on, (Z)-4'-[17a-hidroxi-17β-(3-hidroxi-1-propenil)-3~oxo-14ü-ösztr-4-έη-11β-ί1] -[1,1'-bifenil]-4-karbonitril,

11β-(4-acetil-fenil)-17a-hidroxi-17β-(metoxi-metil) -14E-ösztr-4-én-3-on,

11β-(4-acetil-fenil)-17a-hidroxi-3-oxo-14E-ösztr-4-én-17ü-acetonitril,

11β-[4-(3-furanil)-fenil]-17a-hidroxi-17β-(3-hidroxi-propil)-14β-ősztra-4,15-dién-3-on, •«4« <··4 ·* ·· ·· • * « · · · · • · <·· ·· · • · · · · * · ·· ·· · * ·* ·· ····

- 79 4'-[17α-hidroxi-17β-(3-hidroxi-propil)-3-οχο-14β-ösztra-4,15-dién-Ιΐβ-il]-[1,1'-bifenil]-4-karbonátril,

11β-(4-acetil-fenil)-17a-hidroxi-17fi-metil-14B-ösztra-4,15-dién- 3-on,

17B-hidroxi-llB-(4-metoxi-fenil)-17a-metil-ösztra-5,14-dién-3-on,

11β-[4-(3-furanil)-fenil]-17fi-hidroxi-17a-metil-ösztra-5,14-dién-3-on,

11β-(4-acetil-fenil)-17B-hidroxi-17a-metil-ösztra-5,14-dién-3-on,

11β-(4-acetil-fenil)-17fi-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-ösztra-5,14-dién-3-on,

4 vagy

5, Z hidrogénatom, cianocsoport vagy az c „

-0R^J általános kepletu csoport, ahol R³ hidrogénatomot, 1-10 szénatomos alkilcsoportot vagy

6. Az 1. vagy 2. igénypontok szerinti vegyületek felhasználá- sa gyógyszerkészítmények előállítására.