PL191808B1 - 17-α Fluoroalkilowe steroidy, preparaty farmaceutyczne je zawierające oraz ich zastosowanie - Google Patents

17-α Fluoroalkilowe steroidy, preparaty farmaceutyczne je zawierające oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL191808B1
PL191808B1 PL334878A PL33487898A PL191808B1 PL 191808 B1 PL191808 B1 PL 191808B1 PL 334878 A PL334878 A PL 334878A PL 33487898 A PL33487898 A PL 33487898A PL 191808 B1 PL191808 B1 PL 191808B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hydroxy
pentafluoroethyl
estra
ester
dien
Prior art date
Application number
PL334878A
Other languages
English (en)
Other versions
PL334878A1 (en
Inventor
Wolfgang Schwede
Ulrich Klar
Kristof Chwalisz
Ulrike Fuhrmann
Arwed Cleve
Günter Neef
Martin Schneider
Holger Hess-Stumpp
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of PL334878A1 publication Critical patent/PL334878A1/xx
Publication of PL191808B1 publication Critical patent/PL191808B1/pl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J41/00Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J1/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003Androstane derivatives
    • C07J1/0033Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18Feminine contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/36Antigestagens
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J41/00Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0077Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
    • C07J41/0083Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J41/00Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J43/00Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J53/00Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002Carbocyclic rings fused

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. 17-a Fluoroalkilowe steroidy o ogólnym wzorze I, w którym: R 1 oznacza grupe metylowa lub etylowa, R 2 oznacza reszte o wzorze C nF mH o, przy czym n wynosi 2,3,4,5 lub 6, m1 i m+o=2n+1, R 3 oznacza wolna, eteryfikowana lub estryfikowana grupe hydroksylowa, R 4 i R 5 kazdy oznacza atom wodoru lub wspólnie dodatkowe wiazanie lub grupe metylenowa, St oznacza steroidowy system pierscieni ABC o czesciowym wzorze A, B lub C, w którym: R 6 oznacza atom wodoru, prosto lancuchowa C 1-C 4 lub rozgaleziona C 3-C 4 grupe alkilowa lub atom fluorowca…………….. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są 17-α fluoroalkilowe steroidy, preparaty farmaceutyczne je zawierające oraz ich zastosowanie jako środków medycznych.
Wynalazek dotyczy 17-α fluoroalkilowych steroidów o ogólnym wzorze I,
w którym:
1
R1 oznacza grupę metylową lub etylową, 2
R2 oznacza resztę o wzorze CnFmHo, przy czym n wynosi 2,3,4,5 lub 6, m>1i m+o=2n+1, 3
R3 oznacza wolną, eteryfikowaną lub estryfikowaną grupę hydroksylową,
R4 i R5 każdy oznacza atom wodoru lub wspólnie dodatkowe wiązanie lub grupę metylenową, St oznacza steroidowy system pierścieni ABC o częściowym wzorze A, B lub C,
w którym:
R6 oznacza atom wodoru, prosto łańcuchową C1-C4 lub rozgałęzioną C3-C4 grupę alkilową lub atom fluorowca,
R7 oznacza atom wodoru, prosto łańcuchową C1-C4 lub rozgałęzioną C3-C4 grupę alkilową lub jeśli St oznacza steroidowy system pierścieni ABC A lub B, to wtedy R6 i R7 mogą wspólnie oznaczać dodatkowe wiązanie,
X oznacza atom tlenu, ugrupowanie hydroksyiminowe =N~OH lub dwa atomy wodoru,
R8 oznacza resztę Y lub resztę arylową ewentualnie wielokrotnie podstawioną grupą Y, przy czym Y oznacza atom wodoru, atom fluorowca, grupę -OH, -NO2, -N3, -CN, -NR9aR9b, -NHSO2R9, -CO2R9, C1-C10-alkilo-, C1-C10-alkoksy-, C1-C10-alkanoiloksy-, benzyloksy-, C1-C10-alkanoilo-, C1-C10-hydroksyalkilo- lub benzoilową, przy czym R9a i R9b są takie same lub różne i tak samo jak R9 oznaczają atom wodoru lub grupę C1-C10-alkilową, jak też dla reszty -NR9aR9b także fizjologicznie zgodne sole z kwasami oraz dla reszty -CO2R9 z R9 oznaczającym atom wodoru, fizjologicznie zgodne sole z zasadami.
Korzystnie, St oznacza steroidowy system pierścieni o częściowym wzorze A.
Korzystnie, St oznacza steroidowy system pierścieni o częściowym wzorze B.
Korzystnie, St oznacza steroidowy system pierścieni o częściowym wzorze C.
Korzystnie, n = 2, 3 lub 4.
Korzystnie, o = 0.
PL 191 808 B1
Korzystniej, n = 2.
3
Korzystnie, R3 oznacza wolną grupę hydroksylową.
Korzystnie, R8 oznacza resztę Y.
Korzystnie, Y oznacza grupę C1-C10-acylową.
Korzystniej, Y oznacza grupę formylową, acetylową lub propionylową.
Korzystnie, Y oznacza grupę C1-C10-hydroksyalkilową.
Korzystniej, Y oznacza grupę hydroksymetylową lub 1-hydroksyetylową.
Korzystnie, Y oznacza grupę hydroksylową.
Korzystnie, Y oznacza grupę acetyloksylową.
Korzystnie, Y oznacza grupę metoksykarbonylową.
Korzystnie, R8 oznacza resztę arylową podstawioną grupą Y.
Korzystnie, resztą arylową jest fenyl, naftalenyl, furanyl, benzofuranyl, tienyl lub pirydynyl.
Korzystniej, R8 oznacza resztę 4-cyjanofenylową.
Korzystniej, R8 oznacza resztę 4-fluorowcofenylową.
Korzystniej, R8 oznacza resztę 4-fluorofenylową.
Korzystnie, każdy R4 i R5 oznacza atom wodoru.
Korzystnie, R4 i R5 razem oznaczają dodatkowe wiązanie.
Korzystnie, każdy R6 i R7 oznacza atom wodoru.
17-α Fluoroalkilowe steroidami według wynalazku są:
e-(4-acetylofenylo)-17e-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estr-4-en-3-on; 4'-[17e-hydroksy-3-okso-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estr-4-en-11 e-ylo][1,1 '-bifenylo]-4-karbonitryl;
1ie-(4'-fluoro[1,1'-bifenylo]-4-ilo)-17e-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estr-4-en-3-on; 17e-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-11 e-[4-(3-pirydynylo)fenylo]estr-4-en-3-on;
11β -(4-acetylofenylo)-17e-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estra-4,15-dien-3-on; 4'-[17e-hydroksy-3-okso-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estra-4,15-dien-1ie-ylo][1,1'-bifenylo]-4-karbonitryl;
1ie-(4'-fluoro[1,1'-bifenylo]-4-ilo)-17e-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estra-4,15-dien-3-on;
17e-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-1ie-[4-(3-pirydynylo)fenylo]estra-4,15-dien-3-on; 11 e-(4-acetylofenylo)-17e-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estra-4,9-dien-3-on; 4'-[17e-hydroksy-3-okso-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-estra-4,9-dien-11 e-ylo][1,1'-bifeny10] -4-karbonitryl;
11e-(4'-fluoro[1,1'-bifenylo]-4-ilo)-17e-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estra-4,9-dien-3-on;
17e-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-11 e-[3-pirydynylo)estra-4,9-dien-3-on;
11e-(4-acetylofenylo)-17e-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estra-4,9,15-trien-3-on;
4'-[17e-hydroksy-3-okso-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estra-4,9,15-trien-11e-ylo][1,1'-bifenylo]-4-karbonitryl;
11e-(4'-fluoro[1,1 '-bifenylo]-4-ilo)-17e-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo))estra-4,9,15-trien-3-on;
17e-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-11 e-[4-(3-pirydynylo)fenylo]estra-4,9,15-trien-3-on; 6'-acetylo-9,11a-dihydro-17e-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-4'H-naftylo[3',2',1':10,
9,11]estr-4-en-3-on;
4-[9,11a-dihydro-17e-hydroksy-3-okso-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-4'H-naftylo[3',2',1':10,9,
11] estr-4-en-6'-ylo]benzonitryl;
9,11a-dihydro-6-(4-fluorofenylo)-17e-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-4'H-naftylo-[3',2',1':10,
9.11] estr-4-en-3-on;
9,11a-dihydro-17e-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-6'-(3-pirydynylo)-4'H-naftylo-[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on;
6'-acetylo-9,11a-dihydro-17e-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-4'H-naftylo[3',2',1':10,
9.11] estr-4,15-dien-3-on;
4-[9,11a-dihydro-17e-hydroksy-3-okso-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-4'H-naftylo[3',2',1':10,
9.11] estra-4,15-dien-6'-ylo]benzonitryl;
9,11a-dihydro-6'-(4-fluorofenylo)-17e-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-4'H-naftylo[3',2',
1':10,9,11]estra-4,15-dien-3-on;
PL 191 808B1
9,11a-dihydro-17e-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-6'-(3-pirydynylo)-4'H-naftylo[3',2',
1':10,9,11]estra-4,15-dien-3-on;
17e-hydroksy-11 e-(4-hydroksyfenylo)-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estra-4,9-dien-3-on;
17e-hydroksy-11 e-(4-hydroksyfenylo)-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estr-4-en-3-on;
9,11a-dihydro-6',17e-dihydroksy-17a(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-4'H-naftylo[3',2',1':10,9,11]-estr-4-en-3-on;
1ie-[4-(acetyloksy)fenylo]-17e-hydroksy-17a- (1,1,2, 2, 2-pentafluoroetylo)estra-4,9-dien-3-on;
e-[4-(acetyloksy)fenylo]-17e-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estr-4-en-3-on;
6'-(acetyloksy)-9,11a-dihydro-17e-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-4'H-naftylo[3',2',
1':10,9,11]-estr-4-en-3-on;
17e-hydroksy-11 e-[4-(hydroksymetylo)fenylo]-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estra-4,9-dien-3-on;
17e-hydroksy-11 e-[4-(hydroksymetylo)fenylo]-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estr-4-en-3-on;
9,11a-dihydro-17e-hydroksy-6'-(hydroksymetylo)-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-4'H-naftylo[3',2',
1':10,9,11]-estr-4-en-3-on;
4-[17e-hydroksy-3-okso-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estra-4,9-dien-11 e-ylo]benzaldehyd;
4-[17e-hydroksy-3-okso-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estr-4-en-11 e-ylo]benzaldehyd;
9,11a-dihydro-17e-hydroksy-3-okso-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-4'H-naftylo[3',2',1' :10,9,11]estr-4-en-6'-al;
ester metylowy kwasu 4-[17e-hydroksy-3-okso-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estra-4,9-dien-11 e-ylo]benzoesowego;
ester metylowy kwasu 4-[17e-hydroksy-3-okso-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estr-4-en-11 β-ylo]-benzoesowego;
ester metylowy kwasu 9,11a-dihydro-17e-hydroksy-3-okso-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-4'H-naftylo-[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-6'-karboksylowego;
17e-hydroksy-11e-[4-(1-hydroksyetylo)fenylo]-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estra-4,9-dien-3-on;
17e-hydroksy-11 β-[4-(1 -hydroksyetylo)fenylo]-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estr-4-en-3-on;
9,11a-dihydro-17e-hydroksy-6'-(1-hydroksyetylo)-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-4'H-naftylo-[3',2',1':10,9,11]-estr-4-en-3-on.
Preparaty farmaceutyczne według wynalazku zawierają przynajmniej jeden 17a-lauoroalkilowy steroid o ogólnym wzorze I oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Korzystnie, preparaty farmaceutyczne zawierają dodatkowo przynajmniej jeden związek o działaniu antyestrogenowym.
17-α Fluoroalkilowe steroidy o ogólnym wzorze I według wynalazku charakteryzują się tym, że nadają się do zastosowania jako środki medyczne.
17-α Fluoroalkilowe steroidy korzystnie nadają się do zastosowania jako środki medyczne wraz ze związkiem o działaniu antyestrogenowym.
Falista linia dla reszty R6 i R7 oznacza, że określony podstawnik może być w pozycji α- lub β-.
W ramach niniejszego wynalazku, wymienione grupy alkilowe R6 i R7 dotyczą grup metylowych, etylowych n-, izo- lub tert-butylowych. W innych C1-C10 grupach alkilowych Y, R9, R9a, R9b obejmują dodatkowo wyższe homologi, jak na przykład grupy pentylowe, neo-pentylowe, od heksylo- do decylowych. Pod określeniem C1-C10 należy rozumieć karbocykliczne lub alkilo-cykloalkilowe grupy zawierające do 10 atomów węgla, jak na przykład reszty cyklopropylowe, cyklopentylowe, cykloheptylowe, metylocyklopropylowe, metylocyklopentylowe lub metylocykloheksylowe.
W powyższych przypadkach korzystna jest grupa metylowa lub etylowa.
Grupy alkoksylowe C1-C10 oznaczają reszty przedłużone o atom tlenu, wywodzące się od wyżej wymienionych grup alkilowych, a więc np. reszty metoksylowe, etoksylowe, n- lub izo-propoksylowe, n-, izo-lub tert-butylowe.
C1-C10 alkanoil oznacza reszty acylowe prostołańcuchowych i rozgałęzionych C1-C10 kwasów alkilokarboksylowych, jak przykładowo reszta formylowa, acetylowa, propionylowa, butyrylowa, lub izo-butyrylowa itd.
Reszty alkanoiloksy C1-C10 oznaczają powyższe reszty alkanoilowe przedłużone o atom tlenu, jak np. reszta acetyloksylowa, propionyloksylowa, butyryloksylowa.
Jeżeli jako podstawnik wymieniony jest atom fluorowca, może to być atom fluoru, chloru lub bromu. Korzystny jest atom fluoru.
PL 191 808 B1 2
Jako reszty R2 korzystne są perfluorowane łańcuchy boczne o długości n = 2-4, zwłaszcza jednostka pentafluoroetylowa.
R3 zasadniczo oznacza wolną grupę hydroksylową.
W przypadku eteryfikowanej lub estryfikowanej grupy hydroksylowej jako 17e-podstawnika, jest ona korzystnie eteryfikowana grupą alkilową C1-C10 lub estryfikowana alkanoilową grupą C1-C10. Określenie grup alkilowych lub alkanoilowych jest takie samo jak powyżej. Eteryfikację lub estryfikację grupy hydroksylowej przeprowadza się według powszechnie znanych metod w dziedzinie.
R4 i R5 każdy oznacza atom wodoru lub wspólnie dodatkowe wiązanie.
Jeśli R8 oznaczagrupę Y, korzystnie jest nią grupa C1-C10 alkanoilowa lub (1-hydroksy)-C1-C10-alkilową, przy czym spośród nich korzystne są grupa acetylowa i propionylowa.
Korzystnymi resztami karbocyklicznych lub heterocyklicznych aryli są fenyl, 1- lub 2-naftalinyl, 2- lub 3-furanyl, 2- lub 3-benzofuranyl, 2- lub 3-tienyl, 2-, 3- lub 4-pirydynyl. Jako podstawione reszty arylowe R8 należy w pierwszym rzędzie wymienić resztę 4-cyjanofenylową i 4-fluorowcofenylową, w szczególności 4-fluorofenylową.
Spośród wszystkich R8 szczególnie korzystną resztą jest R8 o znaczeniu Y, a jako Y ponownie korzystny jest acetyl.
Tworzenie fluorowanego łańcucha bocznego w pozycji 17α przeprowadza się analogicznie do procesów opisanych dla wielu innych łańcuchów bocznych poprzez nukleofilową addycję związku metaloorganicznego o wzorze MCnFmHo do 17-ketonu o ogólnym wzorze II.
przy czym M oznacza metal np. Li, Na, K, Mg-fluorowiec (fluorowiec = Cl, Br, I) lub inny metal, a n, m i o posiadają znaczenie jak podano dla wzoru I. Korzystna jest addycja reagentów Grignarda (CnFmHoMg-fluorowiec) lub związków litoorganicznych typu LiCnFmHo. Do wprowadzania perfluorowanych łańcuchów bocznych szczególnie odpowiednie jest generowanie litoorganicznych reagentów, wychodząc z odpowiednich jodków przy pomocy kompleksu metylolit/bromek litu (J. Org. Chem. 1987, 52, 2481 i Tetrahedron Lett. 1985, 26, 5243).
145
W ogólnym wzorze II wymienione podstawniki R1, R4, R5 i St mają znaczenie jak podano w ogólnym wzorze I, przy czym grupy funkcyjne dla St ewentualnie mogą być zabezpieczane zgodnie z metodami znanymi w dziedzinie. Szczególnie grupy karbonylowe, jak np. ugrupowanie 3-keto, w większości przypadków są zabezpieczane w stosowny sposób, np. poprzez utworzenie odpowiedniego ketalu lub redukcję do grupy hydroksylowej i ewentualnie przeprowadzenie tej grupy w eter lub ester.
Jako ketalowe grupy zabezpieczające można przykładowo wymienić grupę etylenodioksylową lub 2,2-dimetylopropyleno-1,3-dioksylową. Odpowiednie są także inne powszechnie znane grupy zabezpieczające grupę keto. W przypadku zabezpieczania grupy hydroksylowej, może ona być zabezpieczana w postaci eterów metoksymetylowych, metoksyetylowych, tetrahydropiranylowych lub sililowych. Poprzez odszczepienie grupy zabezpieczającej i utlenienie wolnej grupy hydroksylowej otrzymuje się grupę karbonylową.
Na odpowiednim etapie po addycji łańcucha bocznego 17α, grupy zabezpieczające w znany sposób usuwa się i w razie potrzeby grupę hydroksylową utlenia się do odpowiedniej grupy keto.
Addycję łańcucha bocznego 1 7α można także przeprowadzić w obecności innych grup karbonylowych, np. poprzez selektywną addycję do grupy 3-keto.
Związki służące jako materiały wyjściowe o ogólnym wzorze II stosowane do wytwarzania związków o ogólnym wzorze I opisano w szeregu patentów, zgłoszeń patentowych i publikacji: EP-A 0 057 115, EP-A 0 129 499, EP-A 0 259 2489, EP-A 0 186 834, EP-A 0447 014, EP-A0 116 974, EP-A 0 190 759, EP-A 0147 361, EP-A 192 598, EP-A 0283 428, EP-A 0404 283,
PL 191 808B1
WO-A 89/00578, WO-A 91/18917, WO-A 91/18918, WO-A 92/11277, WO-A 92/11278, WO-A 93/23020, Steroids 44 (1984), 349 jak też w innych publikacjach znanych znawcom dziedziny.
W powyższych dokumentach ujawniono także wprowadzenie reszt R4, R5, R6, R7 i R8, które następuje analogicznie do reszt według obecnego wynalazku.
Ogólnie, addycja łańcucha bocznego do wolnej grupy 17α keto może następować na dowolnym pośrednim etapie syntezy.
W przypadku, gdy wprowadzenie fluorowanego 17α alkilowego łańcucha bocznego przeprowadza się we wcześniejszym etapie pośrednim syntezy, wprowadzenie dodatkowych rodników R6, R7 i R8 dla St można przeprowadzić w obecności łańcucha bocznego 17α według znanych metod, jak ujawniono w wyżej wymienionych patentach, zgłoszeniach patentowych i publikacjach.
Nowe związki o ogólnym wzorze I są cennymi farmaceutycznymi substancjami czynnymi. Wyróżniają się poprzez bardzo silną skuteczność antygestagenową. Są one współzawodniczącymi antagonistami progesteronu, które wypierają progesteron z jego receptora. Jednocześnie inne wewnątrzwydzielnicze działania uboczne, jak np. aktywność androgenowa, estrogenowa lub antyglukokotikoidowa, jeżeli w ogóle występują, to tylko w nieznacznym stopniu. Dlatego też związki te mogą być wykorzystane dla celów medycznych.
Związki o skuteczności antygestagenowej (współzawodniczący antagoniści progesteronu) zostały poznane po raz pierwszy w roku 1982 (RU 486 = EP-A 0 057 115) i odtąd były często opisywane, m.in. w już wymienionych patentach i pozycjach literaturowych. Wśród dotychczas ujawnionych związków nie występują żadne z wielokrotnie fluorowanym, 17α alkilowym łańcuchem bocznym zawierającym przynajmniej 2 atomy węgla. Jedynie w W083/03099 ujawniono, że 3-keto-D4,9-19-norsteroidy mogą posiadać 17α alkilowy łańcuch boczny, który ewentualnie może być podstawiony atomem fluorowca. Fluor jako fluorowiec nie został wymieniony. Wcześniej w ogóle nie występowały konkretne przykłady z alkilowym 17α łańcuchem posiadającym, co najmniej 2 atomy węgla.
Substancje aktywne tego typu o silnej aktywności antygestagenowej nadają się do wywoływania poronienia, ponieważ wypierają z receptora potrzebny do podtrzymywania ciąży progesteron. Dlatego są one cenne i interesujące przez wzgląd na ich zastosowanie w postkoitalnej kontroli płodności.
Zgodne z wynalazkiem związki o ogólnym wzorze I nadają się także do wytwarzania preparatów do antykoncepcji dla kobiet (WO-A 93/23020, WO-A 93/21927).
Mogą być one także stosowane przeciwko hormonalnej nierównowadze, jako środki powodujące menstruację i rozpoczynające poród. Innymi zakresami wskazań w obszarze ginekologii są terapia wyrównywania hormonów (WO-A 94/18983), leczenie dolegliwości towarzyszących zaburzeniom miesiączkowania i endometriozie (EP-A 0 266 303) jak też mięśniakom.
Zgodne z wynalazkiem związki wykazują silną aktywność przeciw guzom nowotworowym i formom raka piersi o dodatnim receptorze progesteronowym u ludzi i gryzoni. Działanie antyproliferacyjne zostało zaobserwowane in vitro na ludzkich komórkach raka piersi T47D. In vivo wykazano efekty hamowania rozrostu guzów nowotworowych na MXT-guzie nowotworowym gruczołu piersiowego myszy oraz na formach raka sutka u szczurów indukowanych chemicznie NMU (N-nitrozometylomocznikiem) lub DMBA (dimetylobenzantracenem).
Zgodne z wynalazkiem związki są wysoce przydatne do leczenia uzależnionego od hormonów raka, jak przykładowo raka piersi o dodatnim receptorze progesteronowym. Zgodne z wynalazkiem związki mogą być brane pod uwagę w terapii uzależnionego od hormonów raka zarówno w terapii „first-line” jak i w terapii „second-line”, w szczególności przy niepowodzeniu w leczeniu Tamoxifenem.
Zgodne z wynalazkiem, działające antygestagenowo związki o ogólnym wzorze I mogą być także stosowane razem z antyestrogenowo działającymi związkami do wytwarzania farmaceutycznych preparatów do leczenia uzależnionych od hormonów guzów nowotworowych (EP-A 0 310 542), do wywoływania porodu, do przerywania ciąży, jak też do leczenia ginekologicznych zaburzeń (EP-A 0 310 541) i w kobiecej antykoncepcji (WO 96/19997).
W leczeniu uzależnionych od hormonów guzów nowotworowych można stosować równoczesne lub sekwencyjne podawanie antygestagenów i antyestrogenów. Przy sekwencyjnym stosowaniu przeważnie najpierw stosowany jest antyestrogen, a następnie antygestagen.
Zgodnie z wynalazkiem kompozycjami antygestagenów i antyestrogenów są przykładowo wymienione: Tamoxifen, ICI 182.780 (=7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylosulfnylo)-nonylo]estra1,3,5(10)-trien-3,17e-diol), związki antyestrogenowe opisane w PCT/EP97/04517 i inhibitory aromataz, przykładowo Fadrozol, Formestan, Letrozol, Anastrozol lub Atamestan.
PL 191 808 B1
Jako antygestageny zbadano:
A: 11β- (4-acetylofenylo)-17e-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estr-4-en-3-on (Przykład 1);
B: 11 e-(4-acetylofenylo)-17e-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estra-4,9-dien-3-on (Przykład 3);
C: 6-acetylo-9,11a-dihydro-17e-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-4'H-naftylo[3',2',1':10,
9,11] estr-4-en-3-on (Przykład 5);
D: 11 e-[4-(dimetyloamino)fenylo]-17e-hydroksy-17a-(1 -propionylo)estra-4,9-dien-3-on (RU 38 486);
E: 11 e-(4-acetylofenylo)-19,24-dinor-17,23-epoksy-17a-chola-4,9,20-trien-3-on (Org 33 628).
Wszystkie poniższe testy przeprowadzono na szczurach według znanych metod.
Test poronny podskórnie i doustnie: patrz przykładowo EP-A 0 283 428
Test androgenowy doustnie: stymulacja ciężaru prostaty związkiem testowanym, nośnik: podskórnie benzoesan benzylu/olej rycynowy (1+4); doustnie NaCl-Myrj; związek porównawczy propionian testosteronu. Do wysokości dawki 10 mg związku testowanego/zwierzę/dzień praktycznie nie zaobserwowano żadnej stymulacji ciężaru prostaty.
Test wzrostu macicy doustnie na działanie estrogenu: stymulacja ciężaru macicy związkiem testowanym, nośnik: podskórnie benzoesan benzylu/olej rycynowy (1+4); doustnie NaCl-Myrj; trzydniowe traktowanie zwierząt z usuniętymi jajnikami; parametr: ciężar macicy i grubość nabłonka błony śluzowej macicy; wymaz z pochwy ujemny; związek porównawczy: estradiol 0,1 μg.
Test antytymolizynowydoustnie na działanie estrogenu: patrz przykładowo EP-A 0 283 428.
Numer testu Związek A Związek B Związek C Związek D Związek E
1 0,3 (4/4) 0,3 (4/4) 0,3 (4/4) 3 (4/4) 0,3 (4/4)
0,1 (4/4) 0,1 (4/4) 0,1 (4/4) 1 (3/4) 0,1 (3/4)
0,03 (4/4) 0,03 (4/4) 0,03 (4/4) 0,3 (0/6) 0,03 (0/4)
2 0,3 (4/4) 0,3 (4/4) 0,3 (4/4) 3 (4/4) 0,3 (4/4)
0,1 (4/4) 0,1 (4/4) 0,1 (4/4) 1 (2/4) 0,1 (4/4)
0,03 (4/4) 0,03 (4/4) 0,03 (4/4) 0,01 (4/4) 0,003 (4/4) 0,3 (0/4) 0,03 (0/4)
3 3 (3,3) 3 (0) 10 (7,2) 10 (4,4)
1 (4,8) 1 (2,1) nie określono 3 (2,9) 1 (1,6) 3 (5,6) 1 (4,0)
4 10 (3,7) 10 (2,6) 10 (4,4) 10 (6,4) 10 (2,4) 3 (1,3)
5 10 (11,5) 10 (18,2) 22 (18,8) 10 (76) 10 (44,7)
3 (7,4) 3 (21,6) 6,7 (31,6) 3 (79) 3 (19,1)
1 (6,0) 1 (1,2) 2,2 (7,2) 1 (19) 1 (4,3)
Opisy do tabeli:
1: test poronny u szczurów podskórnie, dawka [mg/zwierzę/dzień], (n poronień/n całkowite);
2: test poronny u szczurów doustnie, dawka [mg/zwierzę/dzień], (n poronień/n całkowite);
3: test androgenowy u szczurów, dawka [mg/zwierzę/dzień], (% stymulacji prostaty);
4: test wzrostu macicy u szczurów doustnie, dawka [mg/zwierzę/dzień], (% stymulacji ciężaru macicy);
5: test antytymolizynowy u szczurów doustnie, dawka [mg/zwierzę/dzień], (% zaniechania tłumieniagrasicyindukowanegodeksametazonem).
PL 191 808B1
Wynalazek dotyczy także środków medycznych na bazie farmaceutycznie kompatybilnych, tzn. w stosowanych dawkach nietoksycznych, związków o ogólnym wzorze I, ewentualnie w połączeniu z antyestrogenem, razem ze zwykłymi środkami pomocniczymi i nośnikowymi.
Następnie, niniejszy wynalazek dotyczy także zastosowania związków o ogólnym wzorze I, ewentualnie w połączeniu z antyestrogenem, do wytwarzania środków medycznych.
Zgodne z wynalazkiem związki mogą być przetwarzane według znanych metod galenowych na preparaty farmaceutyczne do zastosowania jelitowego, przezskórnego, pozajelitowego i miejscowego. Mogą być one podawane w postaci tabletek, drażetek, kapsułek żelowych, granulatów, czopków, implantatów, sterylnych wodnych lub oleistych roztworów do wstrzykiwań, zawiesin lub emulsji, maści, kremów i żeli, lub wewnątrzpochwowo (np. krążki pochwowe) lub do zastosowania wewnątrzmacicznie (pesaria, spirale).
Substancja lub substancje czynne mogą być mieszane ze zwykłymi galenowymi substancjami pomocniczymi jak np. guma arabska, talk, skrobia, mannit, metyloceluloza, laktoza, środki powierzchniowo czynne jak Tween lub Myrj, stearynian magnezu, wodne lub nie wodne nośniki, pochodne parafinowe, środki zwilżające, dyspergujące, emulsyfikatory, środki konserwujące oraz substancje aromatyzujące i poprawiające smak (np. olejki eteryczne).
Jednostka dawki zawiera około 0,1-100 mg substancji aktywnej(-ych).
Dozowanie związków według wynalazku u ludzi wynosi około 0,1-400 mg dziennie.
P r z y k ł a d 1 e-(4-acetylofenylo)-17e-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estr-4-en-3-on la) 3,3;17,17-bis[1,2-etanodiylobis(oksy)]-11 e-[4-[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutylo)-sulfonylo]oksy]fenylo]estr-5-en
Do roztworu 6g 4-[3,3;17,17-bis[etanodiylobis(oksy)]estr-5-en-1ie-ylo]fenolu, którego wytwarzanie opisano w WO 91/18917 i WO 91/18918, w 100 ml absolutnego tetrahydrofuranu dodano w temperaturze 0°C 9,2 ml 1,6 molarnego roztworu butylolitu w heksanie. Mieszano przez 30 minut w temperaturze 0°C i następnie dodano 5 ml fluorku 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluoro-1-butanosulfonylowego. Mieszaninę mieszano przez jedną godzinę w temperaturze 0°C. Następnie mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Ekstrahowano octanem etylu, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, suszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Po przeprowadzeniu chromatografii kolumnowej surowego produktu na żelu krzemionkowym mieszaniną heksan/octan etylu otrzymano 8,2 g 1a) w postaci białej piany.
1H NMR (CDCl3) : δ=7,45 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,17 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,55 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 4,00-3,80 m (8H, ketale); 3,50 ddbr (J=7 Hz+5 Hz, 1H, H-11); 0,53 s (3H, H-18).
lb) 3,3-[1,2-etanodiylobis(oksy)]-11 e-[4-[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutylo)sulfonylo]oksy]-fenylo]-estr-5-en-17-on
8,2 g związku opisanego w 1a) mieszano przez 5 godzin w temperaturze pokojowej z 22 g żelu krzemionkowego i 2 ml nasyconego wodnego roztworu kwasu szczawiowego w 85 ml dichlorometanu. Następnie mieszaninę przefiltrowano przez Celit®. Zatężono przez odparowanie w próżni i oczyszczono surowy produkt poprzez krystalizację z eteru diizopropylowego. Otrzymano 5,3 g 1b) w postaci białych kryształów.
1H NMR (CDCl3) : δ=7,45 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,19 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,59 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 4,00-3,88 m (4H, ketal); 3,52 ddbr (J=7 Hz+5 Hz, 1H, H-11); 0,55 s (3H, H-18).
lc) 3,3-[1,2-etanodiylobis(okxy)-11 β-[4-[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutylo)sulfonylo]oksy]-fenylo]-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estr-5-en-17β-ol ml skroplonego jodku pentafluoroetylu zmieszano z roztworem 691 mg 1b) w 10 ml absolutnego eteru dietylowego przy -78°C. W tej temperaturze dodano 4,77 ml 1,5 molarnego roztworu kompleksu metylolit-bromek litu w eterze dietylowym. Następnie mieszaninę mieszano jedną godzinę przy -78°C. Następnie mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Ekstrahowano octanem etylu, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, suszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Po przeprowadzeniu chromatografii otrzymanego surowego produktu mieszaniną heksan/octan etylu na żelu krzemionkowym otrzymano 719 mg 1c) w postaci białej piany.
1H NMR (CDCl3) : δ=7,45 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,19 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,54 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 4,88-4,00 m (4H, ketal); 3,53 ddbr (J=7 Hz+5 Hz, 1H, H-11); 0,60 s (3H, H-18).
PL 191 808 B1 ld) 11β-(4-acetylofenylo)-3,3-[1,2-etanodiylobis(oksy)]-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estr-5-en-17β-ol
Roztwór składający się z 719 mg 1c), 0,45 ml wodorku (1-etoksyetenylo)tributylocyny, 41mg tetrakis-(trifenylofosfino)palladu(0), 263 mg chlorku litu i 0,1 ml pirydyny w 12 ml dioksanu ogrzewano przez 1,5 godziny pod chłodnicą zwrotną. Następnie mieszaninę reakcyjną wlano do wody. Ekstrahowano octanem etylu i do fazy organicznej dodano nasycony wodny roztwór chlorku amonu jak i 3 ml nasyconego wodnego roztworu kwasu szczawiowego. Mieszano 30 minut w temperaturze pokojowej. Następnie fazę organiczną oddzielono i przemyto wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i chlorku sodu. Suszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Po przeprowadzeniu chromatografii kolumnowej otrzymanego surowego produktu na żelu krzemionkowym mieszaniną heksan/octan etylu otrzymano 440 mg 1d).
1H NMR (CDCl3) : δ=7,88 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,47 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,55 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 4,88-4,00 m (4H, ketal); 3,53 ddbr (J=7 Hz+5 Hz, 1H, H-11); 2,61 s (3H, acetyl); 0,62 s (3H, H-18).
le) 11 β-(4-acetylofenylo)-17β-hydroksy-17α-(1,1,2,2,2- pentafluoroetylo)estr-4-en-3-on
440 mg 1d) rozpuszczono w 10 ml acetonu. Dodano 1 ml 4N kwasu solnego i mieszano 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Ekstrahowano dichlorometanem, fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, suszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Po przeprowadzeniu chromatografii kolumnowej otrzymanego surowego produktu na żelu krzemionkowym mieszaniną heksan/octan etylu otrzymano 311mg1e) w postaci białej piany.
1H NMR (CDCl3) : δ=7,89 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,53 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,89 sbr (1H, H-4);
3.50 ddbr (J = 7 Hz+5 Hz, 1H, H-11); 2,84 m (1H, H-10); 2,60 s (3H, acetyl); 0,70 s (3H, H-18).
P r z y k ł a d 2 β-(4-acetylofenylo)-17β-hydroksy-17α-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutylo)estr-4-en-3-on
2a) 3,3-[1,2-etanodiylobis(oksy)]-17Q-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutyio)-11 β-[4-[[1,1,2,2,
3,3,4,4,4-nonafluorobutylo)sulfonylo]oksy]fenylo]estr-5-en-17β-ol
Analogicznie do przykładu 1c) 691 mg 1b) w 15 ml absolutnego eteru dietylowego zmieszano z odczynnikiem utworzonym z 0,52 ml 1-jodo-1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutanu i 1,67 ml 1,5 molarnego roztworu kompleksu metylolit-bromek litu w eterze dietylowym. Po przeprowadzeniu chromatografii na żelu krzemionkowym mieszaniną heksan/octan etylu otrzymano 838 mg 2a) w postaci białej piany.
1H NMR (CDCl3) : δ=7,44 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,18 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,55 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 3,88-4,00 m (4H, ketal); 3,53 ddbr (J=7 Hz+5 Hz, 1H, H-11); 0,61 s (3H, H-18).
2b) 11 β-(4-acetylofenylo)-3,3-[1,2-etanodiylobis(oksy)]-17α-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluoro-butylo)estr-5-en-17β-ol
Analogicznie do przykładu 1d) 838 mg 2a) poddano reakcji z 0,46 ml wodorku (1-etoksyetenylo)tributylocyny, 43 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0), 272 mg chlorku litu i 0,1 ml pirydyny w 12 ml dioksanu. Po reakcji jak i traktowaniu nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu jak i nasyconym wodnym roztworem kwasu szczawiowego oraz chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym mieszaniną heksan/octan etylu otrzymano 505 mg 2b) w postaci białej piany.
1H NMR (CDCl3) : δ=7,85 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,46 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,55 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 3,88-4,00 m (4H, ketal); 3,53 ddbr (J=7 Hz+5 Hz, 1H, H-11); 2,61 s (3H, acetyl); 0,63 s (3H, H-18).
2c) 11 β-(4-acetylofenylo)-17β-hydroksy-17α-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutylo)-estr-4-en-3-on
Analogicznie do przykładu 1e) zmieszano 505 mg 2b) z 4N kwasem solnym w acetonie. Po przeprowadzeniu chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym mieszaniną heksan/octan etylu otrzymano 372 mg 2c) w postaci białej piany.
1H NMR (CDCl3) : δ=7,89 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,55 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,88 sbr (1H, H-4);
3.51 ddbr (J=7 Hz+5 Hz, 1H, H-11); 2,85 m (1H, H-10); 2,60 s (3H, acetyl); 0,70 s (3H, H-18).
PL 191 808B1
P r z y k ł a d 3 β-(4-acetylofenylo)-17β-hydroksy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estra-4,9-dien-3-on
3a) 3,3-[2,2-dimetylo-1,3-propanodiylobis(oksy)]-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-11β-[4-(2,5,
5-trimetylo-1,3-dioksolan-2-ylo)fenylo]-5α-estr-9-en-5,17β-diol
Analogicznie do przykładu 1c) zmieszano 1,08 g 3,3-[2,2-dimetylo-1,3-propanodiylobis(oksy)]-5-hydroksy-11 β-[4-(2,5,5-trimetylo-1,3-dioksolan-2-ylo)fenylo]-5α-estr-9-en-17-onu, którego wytwarzanie opisano w EP 0190759, przykład 6c), w 19 ml absolutnego eteru dietylowego z 1,9 ml 1-jodo1,1,2,2,2-pentafluoroetanem i 8,7 ml 1,5 molarnego roztworu kompleksu metylolit-bromek litu w eterze dietylowym. Po przeprowadzeniu chromatografii na żelu krzemionkowym mieszaniną heksan/octan etylu otrzymano 644 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnej piany.
1H NMR (CDCl3) : δ= 7,29 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,23 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 4,42 s (1H, 5-OH); 4,35 dbr (J=7 Hz+5 Hz, 1H, H-11); 1,52 s (3H, aryloketal); 1,26 s (3H, aryloketal); 1,04 s(3H, 3-ketal); 0,89 s (3H, 3-ketal); 0,57 s (3H, aryloketal); 0,51 s (3H, H-18).
3b) 11 β-(4-acetylofenylo)-17β-hydroksy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estra-4,9-dien-3-on
635 mg opisanego w 3a) związku w 9 ml metanolu z 0,4ml wodnego półstężonego kwasu siarkowego mieszano dwie godziny w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę wlano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, suszono nad siarczanem sodu, przefiltrowano i zatężono pod próżnią. Po przeprowadzeniu chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym mieszaniną heksan/octan etylu otrzymano 428 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnej piany.
Temp. topnienia: 260,4°C (eter diizopropylowy), [α]'2 = +181,3° (CHCl3, c = 0,535).
Przykład 4
11β-(4-acetylofenylo)-17β-hydroksy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estra-4,9,15-trien-3-on
4a) 3,3-[2,2-dimetylo-1,3-propanodiylobis(oksy)]-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-11 β-[4-(2,5,
5-trimetylo-1,3-dioksolan-2-ylo)fenylo]-5α-estra-9,15-dien-5,17β-diol
Analogicznie do przykładu 1c) 1,15 g 3,3-[2,2-dimetylo-1,3-propanodiylobis(oksy)]-5-hydroksy11 β-[4-(2,5,5-trimetylo-1,3-dioksolan-2-ylo)fenylo]-5α-estra-9,15-dien-17-onu, którego wytwarzanie opisano w WO 89/00578, przykład 1b), w 20 ml absolutnego eteru dietylowego i 10 ml absolutnego tetrahydrofuranu poddano reakcji z odczynnikiem utworzonym z 2,0 ml 1-jodo-1,1,2,2,2-pentafluoroetanu i 9,3 ml 1,5 molarnego roztworu kompleksu metylolit-bromek litu w eterze dietylowym. Po przeprowadzeniu chromatografii na żelu krzemionkowym mieszaniną heksan/octan etylu otrzymano 1,12 g tytułowego związku w postaci bezbarwnej piany.
1H NMR (CDCl3) : δ=7,31 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,24 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 6,31 dbr (J=6 Hz, 1H, H-15); 5,58 dddbr (J=6 Hz+3,5 Hz+1,5 Hz, 1H, H-16); 4,49 s (1H, 5-OH); 4,40 dbr (J=8 Hz+5 Hz, 1H, H-11); 1,52 s (3H, aryloketal); 1,26 s (3H, aryloketal); 1,03 s (3H, 3-ketal); 0,89 s (3H, 3-ketal); 0,68 s (3H, H-18); 0,58 s (3H, aryloketal).
4b) 11β-(4-acetylofenylo)-17β-hydroksy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estra-4,9,15-trien-3-on
1,15 g opisanego w 4a) związku analogicznie do sposobu opisanego w 3b) poddano reakcji w 16,5ml metanoluz 0,73 ml wodnegopółstężonego kwasu siarkowego dootrzymania572mg tytułowego związku w postaci bezbarwnej piany.
Temp. topnienia: 213,9°C (eter diizopropylowy), [α]'2 + 210,5° (CHCl3, c = 0,615).
Przykład 5
9,11α-dihydro-6'-(4-fluorofenylo)-17β-hydroksy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-4Ή-naftylo[3',2',
1':10,9,11]estr-4-en-3-on
5a) 9,11α-dihydro-3,3,[2,2-dimetylo-1,3-propanodiylobis(oksy)]-6'-[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nona-fluorobutylo)sulfonylo]oksy]-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-4Ή-naftylo[3',2',1':10,
9,11]-5α-estran-5,17α-diol
Roztwór ok. 4 ml jodku pentafluoroetylu w 20 ml bezwodnego eteru mieszano przy -78°C w atmosferze suchego argonu z 13,4 ml 1,7 molarnego roztworu tert-butylolitu w heksanie przez 30 minut. Następnie wkroplono roztwór 2,0 g (2,62 mmola) 9,11α-dihydro-3,3,-[2,2-dimetylo-1,3propano-diylobis(oksy)]-5-hydroksy-6'-[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutylo)sulfonylo]oksy]-4'Hnaftylo[3',2',1':10,9,11]-5α-estran-17-onu, otrzymanego analogicznie do sposobu opisanego w DE 4216003 (przykład 1b), w 60 ml bezwodnego toluenu i umożliwiono ogrzanie się roztworu do 10°C w przeciągu 2 godzin. Mieszaninę wlano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, ekstrahowano octanem etylu, połączone organiczne ekstrakty przemyto nasyconym wodnym
PL 191 808 B1 roztworem chlorku sodu i suszono nad siarczanem sodu. Po filtracji otrzymaną pozostałość po zatężeniu części rozpuszczalnej oczyszczono poprzez chromatografię gradientową w układzie heksan i octan etylu na ok. 300 ml drobnego żelu krzemionkowego. Wyizolowano 1,40 g (1,59 mmola, 61%) tytułowego związku w postaci bezbarwnej substancji stałej jak też 730 mg(0,96mmola, 36%) materiału wyjściowego.
1H NMR (CDCl3) : δ=0,41 (3H), 0,93 (3H), 1,00 (3H), 1,20-1,36 (2H), 1,42-1,81 (11H), 1,93 (2H), 2,07-2,28 (3H), 2,31-2,48 (1H), 2,61-2,77 (2H), 3,15 (1H), 3,21 (1H), 3,45-3,65 (4H), 4,48 (1H), 6,98 (1H), 7,04 (1H), 7,47 (1H) ppm.
5b) 9,11a-dihydro-3,3-[2,2-dimetylo-1,3-propanodiylobis(oksy)]-6'-(4-fluorofenylo)-17a-(1,1,
2,2,2-pentafluoroetylo)-4'H-naftylo[3',2',1':10,9,11]-5a-estran-5,17e-diol
Roztwór 400 mg (453 μmoli) związku otrzymanego według przykładu 5a) zmieszano z 7 ml bezwodnego toluenu i 3 ml bezwodnego etanolu i kolejno z 43 mg chlorku litu, 0,66 ml 2M roztworu węglanu sodu, 82 mg kwasu (4-fluorofenylo)borowego, 50 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i ogrzewano w atmosferze argonu 1,5 godziny w temperaturze 95°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą, ekstrahowano octanem etylu, zebrane organiczne ekstrakty przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i osuszono nad siarczanem sodu. Po filtracji otrzymaną pozostałość po zatężeniu części rozpuszczalnej oczyszczono poprzez chromatografię gradientową wukładzie heksan i octan etylu na ok. 150 ml drobnego żelu krzemionkowego. Wyizolowano 264 mg (389 μmola, 86%) tytułowego związku w postaci bezbarwnej substancji stałej.
1H NMR (CDCl3) : δ=0,49 (3H), 0,93 (3H), 0,99 (3H), 1,21-2,28 (18H), 2,30-2,47 (1H), 2,76 (2H), 3,17 (1H); 3,26 (1H), 3,47-3,66 (4H), 4,48 (1H), 7,11 (2H); 7,23 (1H), 7,33 (1H), 7,45 (1H); 7,54 (2H) ppm.
5c) 9,11a-dihydro-6'-(4-fluorofenylo)-17e-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-4'H-naftylo [3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on
Roztwór 260 mg (383 μmoli) związku otrzymanego według przykładu 5b) w 13 ml acetonu zmieszano z 0,700 ml 4M wodnego roztworu kwasu solnego i ogrzewano 4 godziny w 50°C. Mieszaninę wlano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, ekstrahowano kilkakrotnie dichlorometanem, zebrane organiczne ekstrakty przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i suszono nad siarczanem sodu. Po filtracji otrzymaną pozostałość po zatężeniu części rozpuszczalnej oczyszczono poprzez chromatografię gradientową w układzie heksan i octan etylu na ok. 100 ml drobnego żelu krzemionkowego. Wyizolowano 206 mg (359 μmola, 94%) tytułowego związku w postaci bezbarwnej substancji stałej.
1H NMR (CDCl3) : δ=0,55 (3H), 1,22 (1H), 1,33-1,50 (2H), 1,54-1,89 (5H), 1,92-2,54 (8H), 2,66 (1H), 2,81 (1H), 2,87 (1H), 3,31 (1H), 3,43 (1H), 5,90 (1H), 7,12 (2H), 7,27 (1H), 7,37 (1H), 7,45-7,60 (3H) ppm.
P r z y k ł a d 6
6'-acetylo-9,11 a-dihydro-17e-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-4'H-naftylo[3',2',1':10,
9,11]estr-4-en-3-on
Roztwór 600 mg (680 μmola) związku otrzymanego według przykładu 5a) w 7 ml bezwodnego
N, N-dimetyloformamidu zmieszano kolejno w atmosferze suchego argonu z 69 mg chlorku litu,
O, 381 ml wodorku (1-etoksyetenylo)tributylocyny, 25 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i ogrzewano 1,5 godziny do 110°C. Po ostudzeniu dodano 10 ml acetonu, 1,5 ml wodnego 4N kwasu solnego i reakcję prowadzono 2 godziny przy 23°C i następnie ogrzewano jeszcze 3 godziny w 50°C. Mieszaninę wlano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, ekstrahowano kilkakrotnie dichlorometanem, zebrane organiczne ekstrakty przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i suszono nad siarczanem sodu. Z pozostałości otrzymanej po filtracji i usunięciu rozpuszczalnika otrzymano poprzez krystalizację z dichlorometanu i acetonu 206 mg wciąż nieoczyszczonego związku tytułowego, który kolejno oczyszczono na 10 analitycznych płytkach TLC. Jako fazę ruchomą zastosowano mieszaninę heksanu i octanu etylu, a jako eluent mieszaninę dichlorometanu i metanolu. Wyizolowano 160 mg (306 μmola, 45%) tytułowego związku w postaci bezbarwnej substancji stałej.
1H NMR (CDCl3) : δ=0,47 (3H), 1,21 (1H), 1,31-1,51 (2H), 1,53-1,85 (5H), 1,98 (2H), 2,12-2,52 (6H), 2,54 (3H), 2,64 (1H), 2,82 (1H), 2,88 (1H), 3,31 (1H), 3,42 (1H), 5,91 (1H), 7,54 (1H), 7,71 (1H), 7,77 (1H) ppm.
PL 191 808B1
P r z y k ł a d 7
4-[9,11a-dihydro-17e-hydroksy-3-okso-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-4'H-naftylo[3',2',1':10,9,11]-estr-4-en-6'-ylo]benzonitryl
7a) 4-[9,11a-dihydro-5,17e-hydroksy-3,3-[2,2-dimetylo-1,3-propanodiylobis(oksy)]-17a-(1,1,
2,2,2-pentafluoroetylo)-4'H-naftylo[3',2',1':10,9,11]-5a-estran-6'-ylo]benzonitryl
400 mg (453 μmola) związku otrzymanego według przykładu 5b) poddano reakcji analogicznie do przykładu 5b) z zastosowaniem 4-(5,5-dimetylo-1,3,2-dioksaboran-2-ylo)benzonitrylu i po zakończeniu reakcji i oczyszczeniu wyizolowano 301 mg (439 μmola, 97%) tytułowego związku w postaci krystalicznej substancji stałej.
7b) 4-[9,11a-dihydro-17e-hydroksy-3-okso-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-4'H-naftylo[3',2',
1':10,9,11]estr-4-en-6'-ylo]benzonitryl
296 mg (431 ^mola) związku otrzymanego według przykładu 7a) poddano reakcji analogicznie do przykładu 5c) i po zakończeniu reakcji i oczyszczeniu wyizolowano 228 mg (392 μmola, 91%) tytułowego związku w postaci krystalicznej substancji stałej.
1H NMR (CDCl3) : δ=0,53 (3H), 1,22 (1H), 1,35-1,51 (2H), 1,55-1,88 (5H), 1,92-2,14 (3H), 2,14-2,53 (5H), 2,65 (1H), 2,81 (1H), 2,88 (1H), 3,32 (1H), 3,45 (1H), 5,91 (1H), 7,32 (1H), 7,42 (1H), 7,55 (1H), 7,70 (4H) ppm.
P r z y k ł a d 8
17e-hydroksy-11 e-(4-hydroksyfenylo)-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estra-4,9-dien-3-on
8a) 3,3-[2,2-dimetylo-1,3-propanodiylobis(oksy)]-5-hydroksy-11 e-[4-(fenylometoksy)fenylo]-5a-estr-9-en-17-on
1,17 g wiórków magnezowych umieszczono pod gazem ochronnym w 4 ml absolutnego tetrahydrofuranu i zmieszano z kroplą 1,2-dibromometanu. Po zainicjowaniu reakcji wkroplono powoli roztwór 12,7 g 1-bromo-4-(fenylometoksy)benzenu (otrzymywanie patrz J. Amer. Chem. Soc. 42, 657 (1920)) w 80 ml absolutnego tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną do całkowitego przetworzenia magnezu. Następnie mieszaninę zmieszano po ochłodzeniu do 0°C z 2,39 g chlorku miedzi(I). Powoli wkroplono roztwór 3 g 3,3-[2,2-dimetylo-1,3-propanodiylobis (oksy)] -5,10-epoksy-5a, 10a-estr-9(11)-en-17-onu (otrzymywanie patrz Tetrahedron Lett. 26, 2069-2072 (1985)) w 80 ml absolutnego tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i następnie wlano do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Fazę organiczną ekstrahowano octanem etylu, połączono fazy organiczne, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i suszono nad siarczanem sodu. Mieszaninę przefiltrowano i zatężono pod próżnią. Po przeprowadzeniu chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym mieszaniną heksan/octan etylu otrzymano tytułowy związek w postaci bezbarwnej piany.
1H NMR (CDCl3) : δ=7,50-7,27 m (5H, benzyl); 7,13 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 6,88 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,02 s (2H, benzyl); 4,45 s (1H, 5-OH); 4,27 dbr (J=6,5 Hz, 1H, H-11); 1,06 s (3H, 3-ketal); 0,87 s (3H, 3-ketal); 0,50 s (3H, H-18).
8b) 3,3-[2,2-dimetylo-1,3-propanodiylobis(oksy)]-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-11 β-[4-(fenylometoksy)fenylo]-5a-estr-9-en-5,17e-diol
Analogicznie doprzykładu 1c) zmieszano 1,35 g związkuopisanego w 8a) w 48 ml absolutnego toluenu z 1,18 g 1-jodo-1,1,2,2,2-pentafluoroetanu i 2,4 ml 1,5 molarnego roztworu kompleksu metylolit-bromek litu w eterze dietylowym. Po przeprowadzeniu chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym mieszaniną heksan/octan etylu otrzymano 730 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnej piany.
1H NMR (CDCl3) : δ=7,50-7,30 m (5H, benzyl); 7,12 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 6,88 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,02 s (2H, benzyl); 4,45 s (1H, 5-OH); 4,29 dbr (J=6 Hz, 1H, H-11); 1,06 s (3H, 3-ketal); 0,87 s (3H, 3-ketal); 0,56 s (3H, H-18).
8c) 3,3-[2,2-dimetylo-1,3-propanodiylobis(oksy)]-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-11 β-(4-hydroksyfenylo)-5a-estr-9-en-5,17e-diol
730 mg związku otrzymanego w 8b) rozpuszczono w 11 ml metanolu i zmieszano z 341 mg mrówczanu amonu, 73 mg 10% palladu na węglu aktywnym. Mieszaninę reakcyjną mieszano dwie godziny w temperaturze pokojowej i następnie przesączono przez Celit®. Pozostałość dokładnie przemyto octanem etylu. Filtrat zatężono pod próżnią. Otrzymano 631 mg związku 8c), który dalej poddawano reakcji w postaci surowej.
PL 191 808 B1
8d) 17β-hydroksy-11 β-(4-hydroksyfenylo)-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estra-4,9-dien-3-on
631 mg związku opisanego w 8c) poddano reakcji analogicznie do sposobu opisanego w 3b) w 11 ml metanolu z 0,48 ml wodnego półstężonego kwasu siarkowego do otrzymania 428 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnej piany.
1H NMR (CDCl3) : δ=7,00 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 6,75 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,94 sbr (1H, OH); 5,80 s (1H, H-4); 4,38 dbr (J=7 Hz, 1H, H-11); 0,61 s (3H, H-18).
P r z y k ł a d 9 β-[4-(acetyloksy)fenylo]-17β-hydroksy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estra-4,9-dien-3-on
300 mg związku opisanego w 8d) rozpuszczono w 12 ml pirydyny i mieszano cztery godziny z 0,061 ml bezwodnika octowego. Mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Wodną fazę ekstrahowano octanem etylu, połączono fazy organiczne, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i suszono nad siarczanem sodu. Mieszaninę przefiltrowano i zatężono pod próżnią. Po przeprowadzeniu chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym mieszaniną heksan/octan etylu otrzymano 248 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnej piany.
1H NMR (CDCl3) : δ=7,18 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,02 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,79 s (1H, H-4); 4,45 dbr (J=6 Hz, 1H, H-11); 2,29 s (3H, acetyl); 0,61 s (3H, H-18).
P r z y k ł a d 10
17β-hydroksy-11β-[4-(hydroksymetylo)fenylo]-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estra-4,9-dien-3-on
10a) 3,3-[2,2-dimetylo-1,3-propanodiylobis(oksy)]-5-hydroksy-11 β-[4-[(metoksymetoksy)-metylo^ny^^-estr^-en-H-on
Z 6,0 g 3,3-[2,2-dimetylo-1,3-propanodiylobis(oksy)]-5,10-epoksy-5α,10α-estr-9(11)-en-17-onu w 160 ml absolutnego tetrahydrofuranu, 22,32g 1-bromo-4-[(metoksymetoksy)metylo]-benzenu (otrzymywanie patrz Synth. Commun. 20, 1469-1472 (1990)) w 160 ml absolutnego tetrahydrofuranu, 2,35 g wiórkówmagnezowych w 10 ml absolutnego tetrahydrofuranu i 4,78 g chlorku miedzi(I) w analogiczny sposób do opisanego w 8a) po przeprowadzeniu chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym mieszaniną heksan/octan etylu otrzymano 7,14 g tytułowego związku w postaci bezbarwnej piany.
1H NMR (CDCl3) : δ=7,27 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,24 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 4,72 s (2H, acetal); 4,56 s (2H, benzyl); 4,48 s (1H, 5-OH); 4,33 dbr (J=6,5 Hz, 1H, H-11); 3,42 s (3H, metoksy); 1,07 s (3H, 3-ketal); 0,87 s (3H, 3-ketal); 0,49 s (3H, H-18).
10b) 3,3-[2,2-dimetylo-1,3-propanodiylobis(oksy)]-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-11 β-[4-[(metoksymetoksy)metylo]fenylo]-5α-estr-9-en-5,17β-diol
Analogicznie do przykładu 1c) zmieszano 4,85 g związku opisanego w 10a) w 200 ml absolutnego toluenu z 18,2 g 1-jodo-1,1,2,2,2-pentafluoroetanu i 43,3 ml 1,5 molarnego roztworu kompleksu metylolit-bromek litu w eterze dietylowym. Po przeprowadzeniu chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym mieszaniną heksan/octan etylu otrzymano 4,13 g tytułowego związku w postaci bezbarwnej piany.
1H NMR (CDCl3) : δ=7,25 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,20 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 4,71 s (2H, acetal); 4,54 s (2H, benzyl); 4,46 s (1H, 5-OH); 4,32 dbr (J=6 Hz, 1H, H-11); 3,41 s (3H, metoksyl); 1,06 s (3H, 3-ketal); 0,86 s (3H, 3-ketal); 0,52 s (3H, H-18).
10c) Πβ-hydroksy-H β-[4-(hydroksymetylo)fenylo]-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estra-4,9-dien-3-on
4,13 g związku otrzymanego w 10b) poddano reakcji analogicznie do sposobu opisanego w 3b) w 65 ml metanolu z 2,84 ml wodnego półstężonego kwasu siarkowego do otrzymania 2,26 g związku tytułowego w postaci bezbarwnej piany.
1H NMR (CDCl3) : δ=7,27 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,17 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,78 s (1H, H-4); 4,64 s (2H, benzyl); 4,64 dbr (J=6,5 Hz, 1H, H-11); 0,59 s (3H, H-18).
P r z y k ł a d 11
4-[17β-hydroksy-3-okso-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetulo)estra-4,9-dien-11 β-ylo^enzaldehyd
497 mg związku otrzymanego według 10c) mieszano dwie godziny w temperaturze pokojowej z 431 mg chlorochromianu pirydyny w 10 ml dichlorometanu, a następnie sączono przez żel krzemionkowy. Pozostałość dokładnie przemyto octanem etylu. Filtrat zatężono pod próżnią. Po przeprowadzeniu chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym mieszaniną heksan/octan etylu otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnej piany.
PL 191 808B1 1H NMR (CDCl3) : δ=9,97 s (1H, formyl); 7,81 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,39 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,81 s (1H, H-4); 4,52 dbr (J=7 Hz, 1H, H-11); 0,58 s (3H, H-18).
P r z y k ł a d 12
Ester metylowy kwasu 4-[17β-hydroksy-3-okso-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estra-4,9-dien-11 β-ylo^enzoesowego.
Roztwór 125 mg związku otrzymanego według 11 w 2,5 ml metanolu dodano do 81,4 mg cyjanku potasu w 1,25 ml metanolu. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 390 mg tlenku manganu(IV) i 22 ml kwasu octowego, po czym mieszano jedną godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przefiltro® wano przez Celit®, filtrat przeniesiono do układu octan etylu/woda i fazę wodną ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, suszono nad siarczanem sodu, przefiltrowano i zatężono pod próżnią.
Po przeprowadzeniu chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym mieszaniną heksan/octan etylu otrzymano 120 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnej piany.
1H NMR (CDCl3) : δ=7,94 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,27 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,79 s (1H, H-4); 4,49 dbr (J=6 Hz, 1H, H-11); 3,89 s (3H, metoksy); 0,57 s (3H, H-18).
P r z y k ł a d 13
17β-hydroksy-11β-[4-(1-hydroksyetylo)fenylo]-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estra-4,9-dien-3-on
13a) 3,3-[2,2-dimetylo-1,3-propanodiylobis(oksy)]-5-hydroksy-11 β-[4-[1-[(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)oksy]etylo]fenylo]-5α-estr-9-en-17-on
Z 1,6 g 3,3-[2,2-dimetylo-1,3-propanodiylobis(oksy)]-5,10-epoksy-5α,10α-estr-9(11)-en-17-onu w 40 ml absolutnego tetrahydrofuranu, 7,4g 2-[1-(4-bromofenylo)etoksy]tetrahydro-2H-piranu (otrzymywanie patrz Arzneim. Forsch. 25, 1495-1501 (1975)) w 40 ml absolutnego tetrahydrofuranu, 1,3 g wiórków magnezowych w 2 ml absolutnego tetrahydrofuranu i 1,3 g chlorku miedzi(I) w analogiczny sposób do opisanego w 8a) po przeprowadzeniu chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym mieszaniną heksan/octan etylu otrzymano 2,06 g tytułowego związku w postaci diastereomerycznej mieszaninę w pozycji acetalowej i benzylowej.
1H NMR (CDCl3) : δ=7,28 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,18 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 4,90-4,72 m (2H, acetal i eter benzylowy); 4,44 s (1H, 5-OH); 4,30 dbr (J=6,5 Hz, 1H, H-11); 1,45/1,42 d (J=6 Hz, 3H, metyl); 1,05 s (3H, 3-ketal); 0,87 s (3H, 3-ketal); 0,46 s (3H, H-18).
13b) 3,3-[2,2-dimetylo-1,3-propanodiylobis(oksy)]-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-11 β-[4-[1-[(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)oksy]etylo]fenylo]-5α-estr-9-en-5,17β-diol
Analogicznie do przykładu 1c) zmieszano 1,45 g związku opisanego w 13a) w 50 ml absolutnego toluenu z 4,9 g 1-jodo-1,1,2,2,2-pentafluoroetanu i 11,7 ml 1,5 molarnego roztworu kompleksu metylolit-bromek litu w eterze dietylowym. Po przeprowadzeniu chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym mieszaniną heksan/octan etylu otrzymano 1,22 g tytułowego związku w postaci diastereomerycznej mieszaniny w pozycji acetalowej i benzylowej.
1H NMR (CDCl3) : δ=7,28 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,18 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 4,90-4,74 m (2H, acetal i eter benzylowy); 4,42 s (1H, 5-OH); 4,31 dbr (J=6,5 Hz, 1H, H-11); 1,46/1,42 d (J=6 Hz, 3H, metyl); 1,05 s (3H, 3-ketal); 0,87 s (3H, 3-ketal); 0,51 s (3H, H-18).
13c) 17β-hydroksy-11 β-[4-(1-hydroksyetylo)fenylo]-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estra-4,9-dien-3-on
1,22 g związku otrzymanego w 13b) poddano reakcji analogicznie do sposobu opisanego w 3b) w 18 ml metanolu zawierającego 0,778 ml wodnego półstężonego kwasu siarkowego do otrzymania 693 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnej piany. Otrzymano mieszaninę epimeryczną na benzylokarbinolu.
1H NMR (CDCl3) : δ=7,28 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 7,15 d (J=9 Hz, 2H, aryl); 5,79 s (1H, H-4); 4,88 qbr (J=6 Hz, 1H, benzyl); 4,45 dbr (J=6 Hz, 1H, H-11); 1,49 d (J=6 Hz, 3H, metyl); 0,60 s (3H, H-18).

Claims (29)

1':10,9,11]-estr-4-en-3-on.
1':10,9,11]-estr-4-en-3-on;
Πβ-hydroksy-H β-[4-(hydroksymetylo)fenylo]-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estra-4,9-dien-3-on; 17β-hydroksy-11 β-[4-(hydroksymetylo)fenylo]-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estr-4-en-3-on; 9,11α-dihydro-17β-hydroksy-6'-(hydroksymetylo)-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-4Ή-naftylo[3',2',1':10,9,11]-estr-4-en-3-on;
1. 17-α Fluoroalkilowe steroidy o ogólnym wzorze I, w którym:
1
R1 oznacza grupę metylową lub etylową, 2
R2 oznacza resztę o wzorze CnFmHo, przy czym n wynosi 2,3,4,5 lub 6, m>1 i m+o=2n+1, 3
R3 oznacza wolną, eteryfikowaną lub estryfikowaną grupę hydroksylową,
R4 i R5 każdy oznacza atom wodoru lub wspólnie dodatkowe wiązanie lub grupę metylenową, St oznacza steroidowy system pierścieni ABC o częściowym wzorze A, B lub C, w którym:
R6 oznacza atom wodoru, prosto łańcuchową C1-C4 lub rozgałęzioną C3-C4 grupę alkilową lub atom fluorowca,
R7 oznacza atom wodoru, prosto łańcuchową C1-C4 lub rozgałęzioną C3-C4 grupę alkilową lub, jeśli St oznacza steroidowy system pierścieni ABC A lub B, to wtedy R6 i R7 wspólnie oznaczają dodatkowe wiązanie,
X oznacza atom tlenu, ugrupowanie hydroksyiminowe =N~OH lub dwa atomy wodoru,
R8 oznacza resztę Y lub resztę arylową ewentualnie wielokrotnie podstawioną grupą Y, przy czym Y oznacza atom wodoru, atom fluorowca, grupę -OH, -NO2, -N3, -CN, NR9aR9b, -NHSO2R9, -CO2R9, C1-C10-alkilo-, C1-C10-alkoksy-, C1-C10-alkanoiloksy-, benzyloksy-, C1-C10-alkanoilo-, C1-C10hydroksyalkilo- lub benzoilową, przy czym R9a i R9b są takie same lub różne i tak samo jak R9 oznaczają atom wodoru lub grupę C1-C10-alkilową, jak też dla reszty -NR9aR9b także fizjologicznie zgodne sole z kwasami oraz dla reszty -CO2R9 z R9 oznaczającym atom wodoru, fizjologicznie zgodne sole z zasadami.
2. 17-α Fluoroalkilowe steroidy według zastrz. 1, znamienne tym, że St oznacza steroidowy system pierścieni o częściowym wzorze A.
3. 17-α Fluoroalkilowe steroidy według zastrz. 1, znamienne tym, że St oznacza steroidowy system pierścieni o częściowym wzorze B.
4-[17β-hydroksy-3-okso-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estra-4,9-dien-11 β-ylo^enzaldehyd; 4-[17β-hydroksy-3-okso-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estr-4-en-11 β-ylo^enzaldehyd; 9,11β-dihydro-17β-hydroksy-3-okso-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-4Ή-naftylo[3',2',1Ί0,9,11]estr-4-en-6'-al;
ester metylowy kwasu 4-[17β-hydroksy-3-okso-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estra-4,9-dien-11 β-ylo^benzoesowego;
ester metylowy kwasu 4-[17β-hydroksy-3-okso-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estr-4-en-11 β-ylo^enzoesowego;
ester metylowy kwasu 9,11 α-dihydro-17β-hydroksy-3-okso-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-4Ή-naftylo-[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-6'-karboksylowego;
17β-hydroksy-11β-[4-(1-hydroksyetylo)fenylo]-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estra-4,9-dien-3-on;
17β-hydroksy-11β-[4-(1-hydroksyetylo)fenylo]-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estr-4-en-3-on;
4-[9,11α-dihydro-17β-hydroksy-3-okso-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-4Ή-naftylo[3',2',1':10,
4-[9,11α-dihydro-17β-hydroksy-3-okso-17αt-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-4Ή-naftylo[3',2',1':10,
4'-[17β-hydroksy-3-okso-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estra-4,9,15-trien-11β-ylo][1,1'-bifenylo]-4-karbonitryl;
PL 191 808 B1
11β-(4'-fluoro[1,1'-bifenylo]-4-ilo)-17β-hydroksy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo))estra-4,9,15-trien-3-on;
17β-hydroksy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-11 β-[4-(3-pirydynylo)fenylo]estra-4,9,15-trien-3-on;
4. 17-α Fluoroalkilowe steroidy według zastrz.1, znamienne tym, że St oznacza steroidowy system pierścieni o częściowym wzorze C.
5. 17-α Fluoroalkilowe steroidy według zastrz. 1, znamienne tym, że n = 2, 3 lub4.
PL 191 808B1
6'-acetylo-9,11α-dihydro-17β-hydroksy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-4Ή-naftylo[3',2',1':10,
6'-acetylo-9,11α-dihydro-17β-hydroksy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-4Ή-naftylo[3',2',1Ί0,
6. 17-α Fluoroalkilowe steroidy według zastrz. 5, znamienne tym, że o = 0.
7. 17-α Fluoroalkilowe steroidy według zastrz. 6, znamienne tym, że n = 2.
8. 17-α Fluoroalkilowe steroidy według zastrz. 1, znamienne tym, że R3 oznacza wolną grupę hydroksylową.
9,11α-dihydro-17p-hydroksy-6'-(1-hydroksyetylo)-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-4Ή-naftylo[3',2',
9.11] estra-4,15-dien-3-on;
17β-hydroksy-11 β-(4-hydroksyfenylo)-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estra-4,9-dien-3-on; 17β-hydroksy-11 β-(4-hydroksyfenylo)-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estr-4-en-3-on; 9,11α-dihydro-6',17β-dihydroksy-17α-(1,1,2,2,2-penta11uoroetylo)-4Ή-naftylo[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on;
9,11α-dihydro-17β-hydroksy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-6'-(3-pir·ydynylo)-4Ή-naftylo[3',2',1':10,
9.11] -estra-4,15-dien-3-on;
9,11α-dihydro-6'-(4-fluorofenylo)-17β-hydroksy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-4Ή-naftylo[3',2',1':10,
9.11] estra-4,15-dien-6'-ylo]benzonitryl;
9.11] estr-4,15-dien-3-on;
9.11] estr-4-en-3-on;
9,11α-dihydro-17β-hydroksy-17α-(1,1,2,2,2-penta11uoroetylo)-6'-(3-pirydynylo)-4Ή-naftylo[3',2',1':10,
9.11] estr-4-en-3-on;
9,11α-dihydro-6'-(4-fluorofenylo)-17β-hydroksy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-4Ή-naftylo[3',2',1':10,
9.11] estr-4-en-6'-ylo]benzonitryl;
9.11] estr-4-en-3-on;
9. 17-α Fluoroalkilowe steroidy według zastrz. 1, znamienne tym, że R8 oznacza resztę Y.
10. 17-α Fluoroalkilowe steroidy według zastrz. 9, znamienne tym, że Y oznacza grupę C1-C10-acylową.
11 β-[4-(acetyloksy)fenylo]-17β-hydroksy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estr-4-en-3-on; 6'-(acetyloksy)-9,11α-dihydro-17β-hydroksy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-4Ή-naftylo[3',2',
11 β-[4-(acetyloksy)fenylo]-17β-hydroksy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estra-4,9-dien-3-on;
11 β-(4-acetylofenylo)-17β-hydroksy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estr-4-en-3-on; 4'-[17β-hydroksy-3-okso-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estr-4-en-11β-ylo][1,1'-bifenylo]-4-karbonitryl;
11β-(4'-fluoro[1,1'-bifenylo]-4-ilo)-17β-hydroksy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estr-4-en-3-on; 17β-hydroksy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-11 β-[4-(3-pirydynylo)fenylo]estr-4-en-3-on; 11β-(4-acetylofenylo)-17β-hydroksy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estra-4,15-dien-3-on; 4'-[17β-hydroksy-3-okso-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estra-4,15-dien-11β-ylo][1,1'-bifenylo]-4-karbonitryl;
11β-(4'-fluoro[1,1'-bifenylo]-4-ilo)-17β-hydroksy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estra-4,15-dien-3-on;
17β-hydroksy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-11β-[4-(3-pirydynylo)fenylo]estra-4,15-dien-3-on; 11 β-(4-acetylofenylo)-17β-hydroksy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estra-4,9-dien-3-on; 4'-[17β-hydroksy-3-okso-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-estra-4,9-dien-11 β-ylo][1,1,-bifenylo]-4-karbonitryl;
11β-(4'-fluoro[1,1'-bifenylo]-4-ilo)-17β-hydroksy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estra-4,9-dien-3-on;
17β-hydroksy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)-11 β-[3-pirydynylo)estra-4,9-dien-3-on;
11β-(4-acetylofenylo)-17β-hydroksy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetylo)estra-4,9,15-trien-3-on;
11. 17-α Fluoroalkilowe steroidy według zastrz. 10, znamienne tym, że Y oznacza grupę formylową, acetylową lub propionylową.
12. 17-α Fluoroalkilowe steroidy według zastrz. 9, znamienne tym, że Y oznacza grupę C1-C10-hydroksyalkilową.
13. 17-α Fluoroalkilowe steroidy według zastrz. 12, znamienne tym, że Y oznacza grupę hydroksymetylową lub 1-hydroksyetylową.
14. 17-α Fluoroalkilowe steroidy według zastrz. 9, znamienne tym, że Y oznacza grupę hydroksylową.
15. 17-α Fluoroalkilowe steroidy według zastrz. 9, znamienne tym, że Y oznacza grupę acetyloksylową.
16. 17-a Fluoroalkilowe steroidy według zastrz. 9, znamienne tym, że Y oznacza grupę metoksykarbonylową.
17. 17-α Fluoroalkilowe steroidy według zastrz. 1, znamienne tym, że R8 oznacza resztę arylową podstawioną grupą Y.
18. 17-α Fluoroalkilowe steroidy według zastrz. 17, znamienne tym, że resztą arylową jest fenyl, naftalenyl,furanyl, benzofuranyl, tienyl lub pirydynyl.
19. 17-α Fluoroalkilowe steroidy według zastrz. 18, znamienne tym, że R8 oznacza resztę 4-cyjanofenylową.
20. 17-α Fluoroalkilowe steroidy według zastrz. 18, znamienne tym, że R8 oznacza resztę 4-fluorowcofenylową.
21.17-α Fluoroalkilowe steroidy według zastrz. 20, znamienne tym, że R8 oznacza resztę 4-fluorofenylową.
22. 17-α Fluoroalkilowe steroidy według zastrz. 1, znamienne tym, że każdy R4 i R5 oznacza atom wodoru.
23. 17-α Fluoroalkilowe steroidy według zastrz. 1, znamienne tym, że R4 i R5 razem oznaczają dodatkowe wiązanie.
24. 17-α Fluoroalkilowe steroidy według zastrz. 1, znamienne tym, że każdy R6 i R7 oznacza atom wodoru.
25. 17-α Fluoroalkilowe steroidy według zastrz. 1, którymi są:
26. Preparaty farmaceutyczne, znamienne tym, że zawierają przynajmniej jeden 17α-fluoroalkilowysteroido ogólnymwzorze I określony w zastrz. 1 oraz farmaceutyczniedopuszczalny nośnik.
27. Preparaty farmaceutyczne według zastrz. 26, znamienne tym, że zawierają dodatkowo przynajmniej jedenzwiązek o działaniu antyestrogenowym.
28. 17α- Fluoroalkilowe steroidy o ogólnym wzorze 1 określone w zastrz. 1 do zastosowania jako środki medyczne.
29. 17α- Fluoroalkilowe steroidy według zastrz. 28, dozastosowaniajakośrodkimedyczne wraz ze związkiem odziałaniu antyestrogenowym.
PL334878A 1997-02-07 1998-02-09 17-α Fluoroalkilowe steroidy, preparaty farmaceutyczne je zawierające oraz ich zastosowanie PL191808B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19706061A DE19706061A1 (de) 1997-02-07 1997-02-07 Antigestagen wirksame Steroide mit fluorierter 17alpha-Alkylkette
PCT/EP1998/000752 WO1998034947A1 (de) 1997-02-07 1998-02-09 ANTIGESTAGEN WIRKSAME STEROIDE MIT FLUORIERTER 17α-ALKYLKETTE

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL334878A1 PL334878A1 (en) 2000-03-27
PL191808B1 true PL191808B1 (pl) 2006-07-31

Family

ID=7820508

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL334878A PL191808B1 (pl) 1997-02-07 1998-02-09 17-α Fluoroalkilowe steroidy, preparaty farmaceutyczne je zawierające oraz ich zastosowanie

Country Status (35)

Country Link
US (4) US6316432B1 (pl)
EP (1) EP0970103B1 (pl)
JP (1) JP4324249B2 (pl)
KR (1) KR100511815B1 (pl)
CN (2) CN1246865A (pl)
AR (1) AR010887A1 (pl)
AT (1) ATE216397T1 (pl)
AU (1) AU742834B2 (pl)
BG (1) BG63875B1 (pl)
BR (1) BR9807667A (pl)
CA (1) CA2280041C (pl)
CL (1) CL2004001191A1 (pl)
CZ (1) CZ296328B6 (pl)
DE (2) DE19706061A1 (pl)
DK (1) DK0970103T3 (pl)
EA (1) EA003092B1 (pl)
EE (1) EE03831B1 (pl)
ES (1) ES2175673T3 (pl)
HK (1) HK1040718B (pl)
HU (1) HUP0000968A3 (pl)
ID (1) ID22643A (pl)
IL (1) IL131226A (pl)
IS (1) IS2190B (pl)
MY (1) MY118508A (pl)
NO (1) NO313554B1 (pl)
NZ (1) NZ336989A (pl)
PL (1) PL191808B1 (pl)
PT (1) PT970103E (pl)
SI (1) SI0970103T1 (pl)
SK (1) SK283155B6 (pl)
TR (1) TR199901855T2 (pl)
TW (1) TW499434B (pl)
UA (1) UA66783C2 (pl)
WO (1) WO1998034947A1 (pl)
ZA (1) ZA98985B (pl)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19706061A1 (de) * 1997-02-07 1998-08-13 Schering Ag Antigestagen wirksame Steroide mit fluorierter 17alpha-Alkylkette
DE10049736A1 (de) * 2000-09-29 2002-04-18 Jenapharm Gmbh 17alpha-Fluoralkylsteroide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE10051609A1 (de) * 2000-10-18 2002-05-02 Schering Ag Hemmung der Wachstumsfaktorabhängigkeit von Tumorzellen
CN1512886A (zh) * 2000-10-18 2004-07-14 ���ֹɷݹ�˾ 抗孕激素预防和治疗激素依赖性疾病的用途
UY26965A1 (es) * 2000-10-18 2002-06-20 Schering Ag Uso de antiprogestinas para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades dependientes de hormonas
UY26966A1 (es) * 2000-10-18 2002-06-20 Schering Ag Uso de antiprogestinas para la inducción de apoptosis en una célula
EE200300157A (et) * 2000-10-18 2003-08-15 Schering Aktiengesellschaft Antiprogestiinide kasutamine apoptoosi esilekutsumiseks rakus
DE60123138T2 (de) * 2000-10-18 2007-09-13 Bayer Schering Pharma Ag Verwendung von progesteronrezeptorhemmern zur behandlung von steroid-resistentem brustkrebs
PL361689A1 (pl) * 2001-01-09 2004-10-04 Schering Aktiengesellschaft Zastosowanie antygestagenów do hamowania przyspieszonego dojrzewania endometrium podczas leczenia niepłodności
US20020143000A1 (en) * 2001-01-09 2002-10-03 Christa Hegele-Hartung Use of antigestagens for inhibiting accelerated endometrial maturation during infertility treatment
UY27301A1 (es) * 2001-05-25 2003-02-28 Schering Ag Uso y composiciones de antiprogestinas para el tratamiento de enfermedades de la próstata
US20030013694A1 (en) * 2001-05-25 2003-01-16 Jens Hoffmann Use and compositions of antiprogestins for treatment of prostate diseases
DE10159217A1 (de) 2001-11-27 2003-06-05 Schering Ag 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene und Zwischenprodukte zu deren Herstellung, Verwendung der 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Präparate
DE10221034A1 (de) 2002-05-03 2003-11-20 Schering Ag 17alpha-Fluoralkyl-11ß-benzaldoxim-Steroide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Steroide enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP1501859B1 (de) * 2002-05-03 2005-10-26 Schering AG 17a-FLUORALKYL-11BETA-BENZALDOXIM-STEROIDE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG, DIESE STEROIDE ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE PRÄPARATE SOWIE DEREN VERWENDUNG ZUR HERSTELLUNG VON ARZNEIMITTELN
US20040242551A1 (en) * 2003-05-28 2004-12-02 Schering Ag Composition comprising antiprogestins and pure antiestrogens for prophylaxis and treatment of hormone-dependent diseases
BRPI0412219B8 (pt) 2003-07-23 2021-07-27 Bayer Healthcare Llc compostos ômega-carboxi aril difenil uréia fluoro substituídos e composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos
US7593347B2 (en) * 2003-12-29 2009-09-22 Intel Corporation Method and apparatus to exchange channel information
EP1862468A1 (de) * 2006-06-02 2007-12-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Kristallines 11beta-(4-Acetylphenyl)-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17alpha-pregna-4,9-dien-3-on
HUE051484T2 (hu) 2006-10-24 2021-03-01 Allergan Pharmaceuticals Int Ltd Készítmények és eljárások az endometriális proliferációk elnyomására
DE102006054535A1 (de) * 2006-11-15 2008-05-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Progesteronrezeptorantagonisten
EP2136796A2 (en) * 2007-04-23 2009-12-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Progesterone-receptor antagonist for use in brca-mediated cancer alone or as combination with antiestrogen
US20080268041A1 (en) * 2007-04-23 2008-10-30 Jens Hoffmann Combination of progesterone-receptor antagonist together with none-steroidal antiestrogen for use in brca mediated diseases
TWI539953B (zh) 2008-04-28 2016-07-01 瑞波若斯治療學公司 用於治療乳癌之組成物和方法
EP2123279A1 (de) * 2008-05-14 2009-11-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sequentielle Verabreichung von 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-1 1beta-[4-(hydroxyacetyl) phenyl]-19-nor-17alpha-pregna-4,9-dien-3-on und einem oder mehreren Gestagenen zur Behandlung gynäkologischer Erkrankungen
US20100087402A1 (en) * 2008-09-29 2010-04-08 Vivus, Inc. Methods and compositions for the treatment of estrogen-dependent hyperproliferative uterine disorders
DE102009034368A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylenphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034362A1 (de) * 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034367A1 (de) * 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034366A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-methylenoxyalkylenaryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034526A1 (de) 2009-07-21 2011-02-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-ethinylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034525A1 (de) 2009-07-21 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102010007722A1 (de) 2010-02-10 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Progesteronrezeptorantagonisten
DE102010007719A1 (de) 2010-02-10 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Progesteronrezeptorantagonisten
WO2011119194A1 (en) 2010-03-22 2011-09-29 Repros Therapeutics Inc. Compositions and methods for non-toxic delivery of antiprogestins
DE102010030538A1 (de) 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102011004899A1 (de) 2011-03-01 2012-09-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
US20130029953A1 (en) * 2011-07-28 2013-01-31 Klaus Nickisch Progesterone antagonists
DE102011087987A1 (de) 2011-12-08 2013-06-13 Bayer Intellectual Property Gmbh 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
ES2708351T3 (es) 2013-04-11 2019-04-09 Bayer Pharma AG Forma de dosificación de un antagonista del receptor de progesterona
US9096641B2 (en) 2013-06-05 2015-08-04 Evestra, Inc. Imidazolyl progesterone antagonists
US9603856B2 (en) 2013-11-03 2017-03-28 Flamina Holding Ag Pharmaceutical composition or group of compositions for inhibiting autocrine HCG production in adult human cells
EP2868321A1 (en) * 2013-11-03 2015-05-06 Flamina Holding AG A composition or group of compositions for inhibiting autocrine HCG production in adult human cells
CA2986064A1 (en) 2015-05-18 2016-11-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selective progesterone receptor modulator (sprm) regimen
EP3214092A1 (en) 2016-03-04 2017-09-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Prodrugs of the selective progesterone receptor modulator (sprm) (11.beta.,17.beta.)-17-hydroxy-11-[4-(methylsulphonyl)phenyl]-17-(pentafluoroethyl)estra-4,9-dien-3-one

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE310541C (pl) * 1915-12-19 1919-01-30
ZA8231B (en) * 1981-01-09 1982-11-24 Roussel Uclaf New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained
FR2639045B2 (fr) 1982-03-01 1994-07-29 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto-delta-4,9-19-nor steroides et leur application comme medicaments
US5064821A (en) * 1982-11-18 1991-11-12 Trustees Of Tufts College Method and compositions for overcoming tetracycline resistance within living cells
FR2598421B1 (fr) 1986-05-06 1988-08-19 Roussel Uclaf Nouveaux produits 19-nor ou 19-nor d-homo steroides substitues en position 11b par un radical phenyle portant un radical alkynyle, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
US5272140A (en) * 1987-01-23 1993-12-21 Akzo N.V. 11-aryl steroid derivatives
DE3723788A1 (de) * 1987-07-16 1989-01-26 Schering Ag 11(beta)-phenyl-4,9,15-estratriene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3733478A1 (de) 1987-10-01 1989-04-13 Schering Ag Antigestagen- und antioestrogenwirksame verbindungen zur geburtseinleitung und zum schwangerschaftsabbruch sowie zur behandlung gynaekologischer stoerungen und hormonabhaengiger tumore
JP2785023B2 (ja) * 1987-12-30 1998-08-13 ルセル―ユクラフ 17α位置を置換された17β―OH―19―ノルステロイドの新誘導体、その製造方法、その薬剤としての使用及びそれを含有する製薬組成物
JPH02188599A (ja) * 1988-11-16 1990-07-24 Roussel Uclaf 3―ケト―デルタ―4,9―19―ノルステロイドから誘導される新物質及びそれらよりなる薬剤
DE3921059A1 (de) * 1989-06-23 1991-01-10 Schering Ag 11(beta)-aryl-4-estrene, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
CN1055929C (zh) * 1993-09-20 2000-08-30 中国科学院上海有机化学研究所 三氟甲基甾体化合物及其制备方法
DE19706061A1 (de) * 1997-02-07 1998-08-13 Schering Ag Antigestagen wirksame Steroide mit fluorierter 17alpha-Alkylkette

Also Published As

Publication number Publication date
CZ296328B6 (cs) 2006-02-15
IS5147A (is) 1999-08-04
UA66783C2 (en) 2004-06-15
NO993811L (no) 1999-10-04
CA2280041C (en) 2007-10-23
SI0970103T1 (en) 2002-10-31
ZA98985B (en) 1999-08-03
CA2280041A1 (en) 1998-08-13
US6806263B2 (en) 2004-10-19
US20050080060A1 (en) 2005-04-14
AR010887A1 (es) 2000-07-12
ATE216397T1 (de) 2002-05-15
AU6100598A (en) 1998-08-26
BR9807667A (pt) 2000-02-15
EE03831B1 (et) 2002-08-15
DE59803856D1 (de) 2002-05-23
JP2001510479A (ja) 2001-07-31
ES2175673T3 (es) 2002-11-16
CL2004001191A1 (es) 2005-03-28
IL131226A (en) 2004-12-15
US20020045774A1 (en) 2002-04-18
NO993811D0 (no) 1999-08-06
NZ336989A (en) 2001-04-27
HK1040718B (zh) 2005-12-09
DK0970103T3 (da) 2002-07-22
EE9900339A (et) 2000-02-15
EP0970103A1 (de) 2000-01-12
KR100511815B1 (ko) 2005-09-05
MY118508A (en) 2004-11-30
US7148213B2 (en) 2006-12-12
WO1998034947A1 (de) 1998-08-13
AU742834B2 (en) 2002-01-10
PL334878A1 (en) 2000-03-27
HUP0000968A3 (en) 2001-03-28
PT970103E (pt) 2002-09-30
TW499434B (en) 2002-08-21
BG103603A (en) 2000-06-30
EA199900644A1 (ru) 2000-04-24
BG63875B1 (bg) 2003-04-30
CN1246865A (zh) 2000-03-08
SK283155B6 (sk) 2003-03-04
CN1324802A (zh) 2001-12-05
HUP0000968A2 (hu) 2000-10-28
NO313554B1 (no) 2002-10-21
CZ280599A3 (cs) 2000-01-12
US6503895B2 (en) 2003-01-07
ID22643A (id) 1999-12-02
JP4324249B2 (ja) 2009-09-02
US20030134834A1 (en) 2003-07-17
CN1202120C (zh) 2005-05-18
US6316432B1 (en) 2001-11-13
DE19706061A1 (de) 1998-08-13
SK103899A3 (en) 2000-05-16
TR199901855T2 (xx) 2000-04-21
EP0970103B1 (de) 2002-04-17
IS2190B (is) 2007-01-15
KR20000070835A (ko) 2000-11-25
IL131226A0 (en) 2001-01-28
HK1040718A1 (en) 2002-06-21
EA003092B1 (ru) 2002-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6316432B1 (en) Antigestagenically active steroids with a flourinated 17 α-alkyl chain
FI85274C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11 -(4-isopropenylfenyl) estra-4,9-diener.
JP2956776B2 (ja) 13―アルキル―11β―フエニルゴナン
JP2911553B2 (ja) 11β―アリール―4―エストレン、その製法、中間生成物及び新規化合物を含有する抗ゲスタゲン及び抗グルココルチコイド作用を有する製薬学的製済
US5132299A (en) 11β-phenyl-4,9,15-estratrienes, their manufacture and pharmaceutical preparations containing same
JP3202224B2 (ja) 11β―アリール―ゴナ―4,9―ジエン―3―オン、その製造方法及びそれを含有する調剤学的調製剤
US5093507A (en) 10β,11β-bridged steroids
US5426102A (en) 14β-H-, 14-and 15-En-11β-aryl-4-oestrenes
US5519027A (en) D-homo-(16-ene)-11β-aryl-4-estrenes, process for their production as well as their use as pharmaceutical agents
RU2147306C1 (ru) 15,15-диалкилстероидные соединения, способ их получения, соединения и способ их получения
MXPA99007057A (es) Esteroides con actividad antigestagena que tienen una cadena fluorada de 17-alfa-alquilo
US5418227A (en) 14,16β-ethano-15β, 16(1)-cyclo-14β-estra-1,3,5(10)-trienes

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120209