NO313554B1 - Antigestagene steroider med en fluorert 17<alfa>-alkylkjede - Google Patents

Antigestagene steroider med en fluorert 17<alfa>-alkylkjede Download PDF

Info

Publication number
NO313554B1
NO313554B1 NO19993811A NO993811A NO313554B1 NO 313554 B1 NO313554 B1 NO 313554B1 NO 19993811 A NO19993811 A NO 19993811A NO 993811 A NO993811 A NO 993811A NO 313554 B1 NO313554 B1 NO 313554B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydroxy
pentafluoroethyl
lip
group
denotes
Prior art date
Application number
NO19993811A
Other languages
English (en)
Other versions
NO993811L (no
NO993811D0 (no
Inventor
Wolfgang Schwede
Arwed Cleve
Ulrich Klar
Guenter Neef
Kristof Chwalisz
Martin Schneider
Ulrike Fuhrmann
Holger Hess-Stumpp
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of NO993811D0 publication Critical patent/NO993811D0/no
Publication of NO993811L publication Critical patent/NO993811L/no
Publication of NO313554B1 publication Critical patent/NO313554B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/36—Antigestagens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
    • C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

hvorbetegner en metyl- eller etylgruppe; Rbetegner en rest med formelen CFH, hvor n er 2, 3, 4, 5 eller 6, m> logm+o=2,betegner en fri, foretret eller for-estret hydroksylgruppe; Rog Rhver betegner et hydrogenatom eller sammen betegner en ytterligere binding eller en metylengruppe, St betegner et steroidalt ABC-ringsystem med delformel (A), (B) eller (C),. hvor Rbetegner et hydrogenatom, en. rettkjedet C^-C^-alkylgruppe, en forgrenet C-C-alkylgruppe eller et halogenatom. Rbetegner et hydrogenatom, en rettkjedet C-C-alkylgruppe eller en forgrenet C-C-alkylgruppe, ellerog, når st betegner et steroidalt ABC-ringsystem (A) eller (B), sammen danner en ytterligere binding; X betegner et oksygenatom, en. hydroksyiminogruppe =eller to hydrogenatomer; Rbetegner en gruppe Y eller eller en med en gruppe Y eventuelt flere ganger substituert aryl-rest, hvor Y er et hydrogenatom, et halogenatom, en gruppe -0H, -N0, -N, -CN, -NRR, -NHS0R, -C0R, C^ C^-alkyl-, C-Co-lkoksy-, C-C-alkan-oyloksy-, benzoyloksy-, C-C-alkano-yl-, C^-C-hydroksyalkyl- eller benzo-yl, og Rog Rer like eller ulike og på tilsvarende måte som Rbetegner et hydrogenatom eller en CC-alkyl-gruppe. Beskrevet er også deres fysiologisk forlikelige salter med syrer når de inneholder gruppene -NR9a9b, og deres fysiologisk forlikelige salter med baser når de inneholder gruppene -COR, hvor Rer hydrogen. Disse nye forbindelser oppviser en uvanlig høy antigestagen aktivitet og er egnede for fremstilling av farmasøytiske preparater.

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår antigestagene steroider med en fluorert 17a-alkylkjede, farmasøytiske preparater som inneholder disse steroider, og deres anvendelse for fremstilling av legemidler.
Oppfinnelsen angår 17a-fluoralkylsteroider som er kjennetegnet ved generell formel I
hvor R1 betegner en metyl- eller etylgruppe, R2 betegner en rest med formelen CnFmH0, hvor n er 2, 3, 4, 5 eller 6, m > 1 og m + o = 2n + 1, R3 betegner en hydroksylgruppe, R4 og R5 hver betegner et hydrogenatom eller sammen betegner en ytterligere binding, St betegner et steroidalt ABC-ringsystem med delformel A, B eller C:
hvor R6 betegner et hydrogenatom, R7 betegner et hydrogenatom, X betegner et oksygenatom, R8 betegner en gruppe Y eller eller en med en gruppe Y eventuelt flere ganger substituert fenylrest, hvor Y er et hydrogenatom, et halogenatom, en gruppe -0H, -CN, -C02R9, Ci-Cio-alkanoyloksy, d-Cio-alkanoyl, Ci-Cio-hydroksyalkyl, og R9 betegner et hydrogenatom eller en Ci-Ci0-alkylgruppe,
og, for gruppene -C02R<9> hvor R<9> er hydrogen, også deres fysiologisk forlikelige salter med baser.
De etterfølgende forbindelser er særlig foretrukne i henhold til oppfinnelsen: lip- (4-acetylfenyl) -17J3-hydroksy-17a- (1,1,2,2,2-pen-tafluoretyl)-østr-4-en-3-on; 41 - [17p-hydroksy-3-okso-17a-(1,1,2,2,2-pentafluor-etyl)-østr-4-en-lip-yl]-[1,1'-bifenyl]-4-karbonitril; lip- (4 ' -fluor- [1,1' -bifenyl] -4-yl) - 17|3-hydroksy- 17a-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-østr-4-en-3-on; lip-(4-acetylfenyl)-17p-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pen-tafluoretyl)-østra-4,15-dien-3-on; 4'- [17p-hydroksy-3-okso-17a-(1,1,2,2,2-pentafluor-etyl) -østra-4,15-dien-lip-yl]-[1,1'-bifenyl]-4-karbonitril; lip-(4'-fluor-[1,1'-bifenyl]-4-yl)-17p-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-østra-4,15-dien-3-on; lip-(4-acetylfenyl)-17p-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pen-tafluoretyl)-østra-4,9-dien-3-on; 4'-[17p-hydroksy-3-okso-17a-(1,1,2,2,2-pentafluor-etyl) -østra-4,9-dien-lip-yl]-[1,1'-bifenyl]-4-karbonitril ; lip-(4'-fluor-[1,1'-bifenyl]-4-yl)-17p-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-østra-4,9-dien-3-on; lip-(4-acetylfenyl)-17p-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentaf luoretyl)-østra-4 , 9,15-trien-3-on; 4'- [17p-hydroksy-3-okso-17a- (1,1,2,2,2-pentafluor-etyl) -østra-4,9,15-trien-lip-yl]-[1,1'-bifenyl]-4-karbonitril; lip-(4'-fluor-[1,1'-bifenyl]-4-yl)-17p-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-østra-4,9,15-trien-3-on; 6■-acetyl-9, lla-dihydro-17p-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-4'H-naft- [3' , 2' , 1' :10,9,11]-østr-4-en-3-on; 4-[9, lla-dihydro-17|3-hydroksy-3-okso-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-4'H-naft-[3',2',1':10,9,11]-østr-4-en-6'-yl] - benzonitril; 9,lla-dihydro-6'-(4-fluorfenyl)-17p-hydroksy-17a-(1, 1, 2, 2,2-pentafluoretyl)-4'H-naft-[3',2',1':10,9,11]-østr-4-en-3-on; 6 ' -acetyl-9, lla-dihydro-17|3-hydroksy-17a- (1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-4'H-naft - [3',2',1':10,9,11]-østra-4,15-dien-3-on; 4- [9, lla-dihydro-17p-hydroksy-3-okso-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-4'H-naft-[3',2',1':10,9,11]-østra-4,15-dien-6'-yl]-benzonitril; 9,lla-dihydro-6'-(4 - fluorfenyl)-17p-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-4'H-naft-[3',2',1':10,9,11] -østra-4,15-dien-3-on; 17£-hydroksy-llp-(4-hydroksyfenyl)-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-østra-4,9-dien-3-on; 17p-hydroksy-lip-(4-hydroksyfenyl)-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-østr-4-en-3-on; 9, lla-dihydro-6 ' , 17j3-dihydroksy- 17a- (1,1,2,2 , 2-pen-tafluoretyl)-4'H-naft-[3',2■,1':10,9,11]-østr-4-en-3-on; lip-[4-(acetyloksy)-fenyl]-17£-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-østra-4,9-dien-3-on; lip- [4- (acetyloksy) - f enyl] - 17{3-hydroksy- 17a-(1,1,2,2, 2-pentafluoretyl)-østr-4-en-3-on; 6 ' - (acetyloksy) -9 , lla-dihydro-17J3-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-4'H-naft-[3',2,,1':10,9,11] -østr-4-en-3-on; 17J3-hydroksy-ll|3- [4- (hydroksymetyl) -fenyl] -17a-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-østra-4,9-dien-3-on; 17p-hydroksy-lip-[4-(hydroksymetyl)-fenyl]-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-østr-4-en-3-on; 9 , lla-dihydro-17J3-hydroksy-6 ' - (hydroksymetyl) -17a-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-4'H-naft-[3',2',1':10,9,11]-østr-4-en-3-on; 4-[17p-hydroksy-3-okso-17a-(1,1,2,2,2-pentafluor-etyl) -østra-4,9-dien-lip-yl]-benzaldehyd; 4-[17£-hydroksy-3-okso-17a-(1,1,2,2,2-pentafluor-etyl) -østr-4-en-li<p->yl]-benzaldehyd; 9, lla-dihydro-17£-hydroksy-3-okso-17a-(1,1,2,2,2-pentaf luoretyl) -4'H-naft-[3',2',1':10,9,11]-østr-4-en-6'-al; 4- [17{3-hydroksy-3-okso-17a- (1,1, 2 , 2 , 2-pentaf luor-etyl) -østra-4,9-dien-lip-yl]benzosyremetylester; 4-[17p-hydroksy-3-okso-17a-(1,1,2,2,2-pentafluor-etyl) -østr-4-en-lip-yl]-benzosyremetylester; 9, lla-dihydro-17]3-hydroksy-3-okso-17a- (1,1,2,2,2-pen-tafluoretyl)-4'H-naft-[3',2',1':10,9,11]-østr-4-en-6'-karbon-syremetylester; 17j3-hydroksy-ll£-[4-(1-hydroksyetyl)-fenyl]-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-østra-4,9-dien-3-on; 17J3-hydroksy-llj3- [4- (1-hydroksyetyl) -fenyl] -17a-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-østr-4-en-3-on; 9,lla-dihydro-17]3-hydroksy-6'-(1-hydroksyetyl)-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-4'H-naft-[3',2',1':10,9,11]-østr-4-en-3-on.
Innsettingen av den fluorerte sidekjede i 17a-stil-1ingen foretas i analogi med mange fremgangsmåter for innset-ting av andre sidekjeder, gjennom nukleofil addisjon av en metallorganisk forbindelse med formelen MCnFmH0 til et 17-keton med den generelle formel II, hvor M betegner et metall i be-tydningen av f.eks. Li, Na, K, Mg-halogen (halogen = Cl, Br, I) eller står for andre metaller, og n, m og o har de betydninger som allerede er gitt i forbindelse med den generelle formel I. Det foretrekkes å foreta addisjon av Grignard-reagenser (CnFmH0Mg-halogen) eller litiumorganiske forbindelser av typen LiCnFmH0. For innføring av perfluorerte sidekjeder er generering av de litiumorganiske reagenser ut fra de tilsvarende jodider ved hjelp av et metyllitium/litiumbromid-kompleks (J. Org. Chem. 1987, 52, 2481 og Tetrahedron Lett. 1985, 26, 5243) særlig velegnet.
De i den generelle formel II nevnte substituenter R<1>, R<4>, R<5> og St har de betydninger som allerede er angitt for den generelle formel I, idet tilstedeværende funksjonelle grupper i St eventuelt kan beskyttes ved hjelp av metoder som vil være kjent for fagmannen. Spesielt karbonylgrupper, som f.eks. 3-ketogruppen, blir i de fleste tilfeller beskyttet, f.eks. gjennom dannelse av et tilsvarende ketal eller gjennom reduk-sjon til en hydroksylgruppe og eventuell overføring av denne hydroksylgruppe til en eter eller ester.
Som ketalbeskyttelsesgruppe kan f.eks. nevnes etylendioksy-eller 2,2-dimetylpropylen-1,3-dioksygruppen. Også andre vanlige ketobeskyttelsesgrupper kommer i betraktning. En hydroksylgruppe kan f.eks. beskyttes i form av metoksymetyl-, metok-syetyl-, tetrahydroksypyranyl- eller silyleteren. Ved av-spaltning av beskyttelsesgruppen og oksidasjon av den frie hydroksylgruppe får man tilbake ketogruppen.
I et egnet trinn etter foretatt innføring av 17a-sidekjeden blir så beskyttelsesgruppene fjernet på i og for seg kjent måte og en hydroksylgruppe eventuelt oksidert til den tilsvarende ketogruppe.
Innføringen av 17a-sidekjeden kan imidlertid også utføres selektivt i nærvær av ytterligere frie karbonylgrupper, f.eks. også 3-ketogruppen.
Utgangsmaterialene med den generelle formel II som anvendes for fremstilling av forbindelsene med den generelle formel I, er beskrevet i en lang rekke patentskrifter, patent-søknader og publikasjoner: EP-A 0 057 115, EP-A 0 129 499, EP-A 0 259 2489, EP-A 0 186 834, EP-A 0 447 014, EP-A 0 116 974, EP-A 0 190 759, EP-A 0 147 361, EP-A 192 598, EP-A 0 283 428, EP-A 0 404 283, W0-A 89/00578, WO-A 91/18917, WO-A 91/18918, WO-A 92/11277, WO-A 92/11278, WO-A 93/23020, Steroids 44 (1984), 349, samt andre litteratursteder som vil være kjent for en fagmann på dette området.
I de nevnte skrifter er også innføringen av grupper som er analoge med de her benyttede grupper R<4>, R<5>, Rs, R7 og R<8>, beskrevet.
Generelt kan innføring av sidekjeden foretas på et hvilket som helst intermediært trinn i syntesen hvor det fore-ligger en fri 17-ketogruppe.
Dersom innføringen av den fluorerte 17a-alkylsidekjede foretas på et tidlig intermediært trinn i syntesen, kan innføringen av de ytterligere i St nevnte grupper R<6>, R7 og R<8 >gjennomføres i nærvær av denne 17a-sidekjede etter i og for seg kjente metoder, slik disse er blitt beskrevet blant annet i de ovennevnte patentskrifter, patentsøknader og publikasjoner .
De nye forbindelser med den generelle formel I er verdifulle farmasøytiske virkestoffer. De utmerker seg ved en meget sterk antigestagen virkning. Det dreier seg om kompetitive progesteronantagonister, da de fortrenger progesteron fra dets reseptor. Samtidig er andre endokrine bivirkninger, som f.eks. androgen, østrogen eller antiglukokortikoid aktivitet, til stede bare i meget liten grad, om i det hele tatt. Forbindelsene kan derfor anvendes for medisinske formål.
Forbindelser med antigestagen virkning (kompetitive
progesteronantagonister) ble først kjent i 1982 (RU 486 = EP-A 0 057 115) og er senere blitt beskrevet tallrike ganger, blant annet i den allerede nevnte patentlitteratur og annen littera-tur. Blant de hittil publiserte forbindelser finnes ingen med en flere ganger fluorert 17a-alkylsidekjede inneholdende minst to karbonatorner. Bare i WO 83/03099 er det angitt at det der publiserte 3-keto-A<4,9->19-nor-steroid kan bære en 17a-alkylsidekjede som eventuelt kan være substituert med et halogenatom. Fluor som halogen er ikke nevnt. Konkrete eksempler på en 17a-alkylkjede med minst to karbonatomer finnes overhodet ikke.
Virkestoffer av denne art med høy antigestagen aktivitet egner seg for utløsning av aborter, da de fortrenger fra reseptoren det progesteron som er nødvendig for å opprettholde svangerskapet. De er derfor verdifulle og interessante med henblikk på anvendelse for postkoital befruktningskontroll.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I er egnet for fremstilling av preparater for å hindre svangerskap hos kvinner (WO-A 93/23 02 0, WO-A 93/2192 7) .
De kan dessuten anvendes mot hormonelle uregelmessig-heter for å utløse menstruasjon og for å innlede fødsel. Ytterligere indikasjonsområder på det gynekologiske område er hormonerstatningsterapi (WO-A 94/18983), behandling av vanske-ligheter forbundet med dysmenoré og av endometriose (EP-A 0 2 66 3 03) samt av myomer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen utøver en høy an-titumoraktivitet i progesteronreseptorpositive brystkreft-modeller hos gnagere og mennesker. Antiproliferativ virkning er blitt iakttatt in vitro på den humane T47D-brystkreftcelle-linje. In vivo er det blitt påvist tumorhemmende virkninger på MXT-mammatumor hos mus og i de med NMU (N-nitrosometylurea) eller DMBA (dimetylbenzantracen) kjemisk induserte mammakar-sinom-modeller hos rotter.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er derfor mest verdifulle for behandling av hormonavhengige karsinomer som f.eks. de progesteronreseptorpositive mammakarsinomer. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan derfor finne anvendelse ved terapi av hormonavhengige karsinomer, så vel ved første-linje-terapi som ved annen-linje-terapi, spesielt etter tamoxifen-svikt.
De antigestagent virksomme forbindelser ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I kan også anvendes i kombinasjon med antiøstrogent virksomme forbindelser for fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling av hormonavhengige tumorer (EP-A 0 310 542), for innledning av fødsel, for svangerskapsavbrytelse og for behandling av gynekologiske forstyrrelser (EP-A 0 310 541) samt som befruktningshindrende midler for kvinner (WO 96/19997).
Ved behandling av hormonavhengige tumorer kan antigestagenet og antiøstrogenet administreres samtidig eller sekvensielt. Ved sekvensiell administrering blir fortrinnsvis antiøstro-genet administrert først og deretter antigestagenet.
For kombinasjon med antigestagenene ifølge oppfinnelsen kommer f.eks. de følgende antiøstrogener i betraktning: tamoxifen, ICI 182,780 (= 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl-sulf inyl) -nonyl] -østra-1, 3 , 5 (10)-trien-3 ,17J3-diol) , de i PCT/EP97/04517 beskrevne antiøstrogene forbindelser og aroma-taseinhibitorer, f.eks. fadrozol, formestan, letrozol, anastrozol og atamestan.
De følgende antigestagener ble undersøkt:
A: lip-(4-acetylfenyl)-17p-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pen-tafluoretyl)-østr-4-en-3-on (eksempel 1) B: lip-(4-acetylfenyl)-17p-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentaf luoretyl)-østra-4,9-dien-3-on (eksempel 3) C: 6'-acetyl-9,lla-dihydro-17p-hydroksy-17a-(1, 1,2,2,2-pentafluoretyl) -4-H-naft-[31 , 2' , 1' :10, 9, 11]-østr-4-en-3-on (eksempel 5) D: lip- [4- (dimetylamino)-fenyl]-17p-hydroksy-17a- (1-pro-pynyl)-østra-4,9-dien-3-on (RU 38 486) E: lip-(4-acetylfenyl)-19,24-dinor-17,23-epoksy-17a-chola-4,9,20-trien-3-on (Org 33 628)
De nedenstående tester ble alle utført på rotter etter kjente metoder.
Abortivtest s.c. og p.o.: se f.eks. EP-A 0 283 428.
Androgentest p.o.: stimulering av prostatavekten med testforbindelsen eller bærer: s.c. benzylbenzoat/ricinusolje (1+4); p.o. NaCl-Myrj; referanseforbindelse testosteronpro-pionat. Inntil en dose på 10 mg testforbindelse/dyr/døgn iakttas praktisk talt ingen stimulering av prostatavekten.
Livmorvekst-test p.o. som følge av østrogen virkning: stimulering av livmorvekten med testforbindelsen eller bærer: s.c. benzylbenzoat/ricinusolje (1+4); p.o. NaCl-Myrj; behandling i 3 døgn av ovariektomiserte dyr; parameter: livmorvekt og høyde av endometriumsepitel; vaginalprøve negativ; referan-sef orbindelse : østradiol 0,1 ug.
Antithymolysetest p.o. for bestemmelse av antiglukokortikoid virkning: se f.eks. EP-A 0 283 428.
Oppfinnelsen angår således også legemidler på basis av de farmasøytisk forlikelige, dvs. i de benyttede doser ikke toksiske forbindelser med den generelle formel I, eventuelt sammen med et antiøstrogen, og sammen med de vanlige hjelpestoffer og bærerstoffer.
Sluttelig angår den foreliggende oppfinnelse også anvendelsen av forbindelsene med den generelle formel I, eventuelt sammen med et antiøstrogen, for fremstilling av legemidler.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan blandes ut etter de innenfor den galeniske farmasi kjente metoder til far-masøytiske preparater for enteral, perkutan, parenteral eller lokal administrering. De kan anvendes i form av tabletter, dragéer, gelkapsler, granulater, stikkpiller, implantater, injiserbare sterile vandige eller oljebaserte oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner, salter, kremer og geler, eller som intravaginale (f.eks. vaginalringer) eller intrauterine systemer (pessarer, spiraler).
For disse formål kan virkestoffene blandes med de i den galeniske farmasi vanlige hjelpestoffer som f.eks. gummi-arabikum, talkum, stivelse, mannitt, metylcellulose, laktose, tensider som f.eks. Tweens eller Myrj, magnesiumstearat, vandige eller ikke-vandige bærere, parafinderivater, tverrbin-dingsmidler, dispergeringsmidler, emulgeringsmidler, konser-veringsmidler og aromastoffer for korrigering av smaken (f.eks. eteriske oljer).
En doseenhet inneholder ca. 0,1-100 mg virke-stoff (er). Dagsdosen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen for mennesker er ca. 0,1-400 mg.
Oppfinnelsen beskrives nærmere i de etterfølgende eksempler.
Eksempel 1
lip- ( 4- acetylfenyl) - 17j3- hydroksy- 17a- ( 1, 1, 2, 2 , 2- pentaf luor-etyl) - østr- 4- en- 3- on
la) 3,3;17,17-bis-[1,2-etandiylbis-(oksy) ] -lip- [4-[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutyl)-sulfonyl]-oksy]-fenyl]-østr-5-en
Til en oppløsning av 6 g 4-[3,3;17,17-bis-[1,2-etan-diylbis-(oksy)]-østr-5-en-lip-yl]-fenol, hvis fremstilling er beskrevet i WO 91/18917 og WO 91/18918, i 100 ml absolutt tetrahydrofuran tilsettes ved 0 °C 9,2 ml av en 1,6 molar opp-løsning av butyllitium i heksan. Blandingen etteromrøres i 30 minutter ved 0 °C, hvoretter det tilsettes 5 ml 1, 1, 2,2,3,3,4,4,4-nonafluor-1-butansulfonylfluorid. Det foretas så etteromrøring i 1 time ved 0 °C. Reaksj onsblandingen helles deretter over i en mettet, vandig natriumhydrogenkar-bonatoppløsning. Det foretas ekstraksjon med etylacetat, vasking med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørking over natriumsulfat og inndamping i vakuum. Ved kolonnekromatografering av råproduktet over silikagel med en blanding av heksan og etylacetat fås 8,2 g av forbindelsen la) som et hvitt skum.
hi-NMR (CDCI3) : o = 7,45 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 7,17 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 5,55 dbr (J = 5 Hz, 1H, H-6); 4,00-3,80 m (8H, ketal); 3,50 ddbr (J = 7 Hz + 5 Hz, 1H, H-ll); 0,53 s (3H, H-18) .
lb) 3,3-[1,2-etandiylbis-(oksy)]-lip-[4-[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutyl)-sulfonyl]-oksy]-fenyl]-østr-5-en-17-on
8,2 g av den under la) beskrevne forbindelse omrøres sammen med 22 g silikagel og 2 ml mettet, vandig oksalsyreopp-løsning i 85 ml diklormetan i 5 timer ved romtemperatur. Det filtreres deretter over i "Celite". Det foretas inndamping i vakuum, og råproduktet renses ved krystallisasjon fra diisopropyleter. Det fås 5,3 g lb) i form av hvite krystaller.
<1>H-NMR (CDCI3) : 5 = 7,45 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 7,19 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 5,59 dbr (J = 5 Hz, 1H, H-6); 4,00-3,88 m (4H, ketal); 3,52 ddbr (J = 7 Hz + 5 Hz, 1H, H-ll); 0,55 s (3H, H-18).
lc) 3,3-[1,2-etandiylbis-(oksy)]-lip-[4-[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutyl)-sulfonyl]-oksy]-fenyl]-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-østr-5-en-17p-ol
1 ml kondensert pentafluoretyljodid omsettes med en oppløsning av 691 mg lb) i 10 ml absolutt dietyleter ved -78 °C. Det tilsettes ved denne temperatur 4,77 ml av en 1,5 molar oppløsning av metyllitium-litiumbromid-kompleks i dietyleter. Deretter foretas etteromrøring i 1 time ved -78 °C. Reaksjonsblandingen helles så over i en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Det foretas ekstraksjon med etylacetat, vasking med mettet, vandig natriumkloridoppløs-ning, tørking over natriumsulfat og inndamping i vakuum. Etter kromatografering av det oppnådde råprodukt over silikagel med en blanding av heksan/etylacetat fås 719 mg lc) som et hvitt skum.
""•H-NMR (CDCI3) : 5 = 7,45 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 7,19 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 5,54 dbr (J = 5 Hz, 1H, H-6); 3,88-4,00 m (4H, ketal); 3,53 ddbr (J = 7 Hz + 5 Hz, 1H, H-ll); 0,60 s (3H, H-18).
Id) lip-(4-acetylfenyl) -3,3-[1,2-etandiylbis-(oksy)]-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-østr-5-en-17p-ol En oppløsning av 719 mg lc), 0,45 ml (1-etoksyeten-
yl) tributylstannan, 41 mg tetrakis-(trifenylfosfin)-palladium (0), 263 mg litiumklorid og 0,1 ml pyridin i 12 ml dioksan kokes i 1,5 timer med tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen helles deretter over i vann. Det ekstraheres med etylacetat og tilsettes til den organiske fase mettet, vandig ammonium-kloridoppløsning samt 3 ml mettet, vandig oksalsyreoppløsning. Det foretas så etteromrøring i 3 0 minutter ved romtemperatur. Den organiske fase fraskilles så og vaskes med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat og med mettet, vandig natriumklorid-oppløsning. Det foretas tørking over natriumsulfat og inndamping i vakuum. Etter kolonnekromatografering av det oppnådde råprodukt over silikagel med en blanding av heksan og etylacetat fås 440 mg ld).
<X>H-NMR (CDCI3) : 5.= 7,88 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 7,47 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 5,55 dbr (J = 5 Hz, 1H, H-6); 3,88-4,00 m (4H, ketal); 3,55 ddbr (J = 7 Hz + 5 Hz, 1H, H-ll) ; 2,61 s (3H, acetyl); 0,62 s (3H, H-18).
le) lip-(4-acetylfenyl)-17p-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pen-tafluoretyl)-østr-4-en-3-on
440 mg ld) oppløses i 10 ml aceton. Det tilsettes 1 ml 4 N vandig saltsyre, og blandingen omrøres i 1,5 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles deretter over i mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Det foretas ekstraksjon med diklormetan, vasking av den organiske fase med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørking over natriumsulfat og inndamping i vakuum. Etter kolonnekromatografering av det oppnådde råprodukt over silikagel med en blanding av heksan og etylacetat fås 311 mg le) som et hvitt skum.
^-NMR (CDC13) : C = 7,89 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 7,53 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 5,89 sbr (1H, H-4); 3,50 ddbr (J = 7 Hz + 5 Hz, 1H, H-ll); 2,84 m (1H, H-10); 2,60 s (3H, acetyl) ; 0,70 s (3H, H-18).
Eksempel 2
lip - ( 4- acetylfenyl) - 17j3- hydroksy- 17a- ( 1, 1, 2, 2, 3, 3, 4, 4, 4-nonafluorbutyl)- østr- 4- en- 3- on
2a) 3,3-[1,2-etandiylbis-(oksy)]-17a-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutyl)-lip-[4-[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nona-fluorbutyl) -sulfonyl] -oksy] -fenyl] -østr-5-en-17p-ol
Analogt med eksempel lc) omsettes 691 mg lb) i 15 ml absolutt dietyleter med et reagens dannet av 0,52 ml 1-jod-1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutan og 1,67 ml av en 1,5 molar oppløsning av metyllitium-litiumbromid-kompleks i dietyleter. Etter kromatografering over silikagel med en blanding av heksan og etylacetat fås 838 mg 2a) som et hvitt skum.
■""H-NMR (CDCI3) : o = 7,44 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 7,18 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 5,55 dbr (J = 5 Hz, 1H, H-6); 3,88-4,00 m (4H, ketal); 3,53 ddbr (J = 7 Hz + 5 Hz, 1H, H-ll); 0,61 s (3H, H-18).
2b) lip-(4-acetylfenyl)-3,3-[1,2-etandiylbis-(oksy)]-17a-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutyl)-østr-5-en-17p-ol Analogt med eksempel ld) omsettes 83 8 mg 2a) med 0,46 ml (1-etoksyetenyl)tributylstannan, 43 mg tetrakis(tri-fenylfosfin)palladium(0), 272 mg litiumklorid og 0,1 ml pyridin i 12 ml dioksan. Etter opparbeiding og behandling med vandig ammoniumkloridoppløsning samt mettet, vandig oksalsyreopp-løsning og kolonnekromatografering over silikagel med en blanding av heksan/etylacetat fås 505 mg 2b) som et hvitt skum.
<1>H-NMR (CDCI3) : 5 = 7,85 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 7,46 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 5,55 dbr (J = 5 Hz, 1H, H-6); 3,88-4,00 m (4H, ketal); 3,55 ddbr (J = 7 Hz + 5 Hz, 1H, H-ll); 2,61 s (3H, acetyl); 0,63 s (3H, H-18).
2c) lip-(4-acetylfenyl)-17p-hydroksy-17a-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutyl)-østr-4-en-3-on Analogt med eksempel le) omsettes 505 mg 2b) med 4 N saltsyre i aceton. Etter kolonnekromatografering over silikagel med en blanding av heksan og etylacetat fås 372 mg 2c) som et hvitt skum.
<X>H-NMR (CDC13) : 5 = 7,89 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 7,55 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 5,88 sbr (1H, H-4); 3,51 ddbr (J = 7 Hz + 5 Hz, 1H, H-ll); 2,85 m (1H, H-10); 2,60 s (3H, acetyl) ; 0,70 s (3H, H-18).
Eksempel 3
lip- ( 4- acetylfenyl) - 17J3- hydroksy- 17a- ( 1, 1, 2, 2 , 2- pentafluor-etyl) - østra- 4, 9- dien- 3- on
3a) 3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propandiylbis-(oksy)]-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-lip-[4-(2,5,5-trimetyl-1,3-dioksolan-2-yl)-fenyl]-5a-østr-9-en-5,17p-diol
Analogt med eksempel lc) omsettes 1,08 g 3,3-[2,2-dimetyl-1,3-propandiylbis-(oksy)]-5-hydroksy-lip-[4 -(2,5,5-trimetyl-1,3-dioksolan-2-yl)-fenyl]-5a-østr-9-en-17-on hvis fremstilling er beskrevet i EP 0190759, eksempel 6c), i 19 ml absolutt dietyleter med et reagens dannet fra 1,9 ml 1-jod-1,1, 2 , 2 , 2-pentafluoretan og 8,7 ml av en 1,5 molar oppløsning av metyllitium-litiumbromid-kompleks i dietyleter. Etter kolonnekromatografering på silikagel med en blanding av heksan og etylacetat fås 644 mg av den ønskede forbindelse som et fargeløst skum.
"""H-NMR (CDCI3) : o = 7,29 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 7,23 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 4,42 s (1H, 5-OH); 4,35 dbr (J = 7 Hz, 1H, H-ll); 1,52 s (3H, arylketal); 1,26 s (3H, arylketal); 1,04 s (3H, 3-ketal); 0,89 s (3H, 3-ketal); 0,57 s (3H, arylketal) ; 0,51 S (3H, H-18).
3b) lip-(4-acetylfenyl)-17p-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pen-tafluoretyl)-østra-4,9-dien-3-on
635 mg av den under punkt 3a) beskrevne forbindelse omrøres i 2 timer i 9 ml metanol sammen med 0,4 ml vandig,
halvkonsentrert svovelsyre. Blandingen helles deretter over i mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes med mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes i vakuum. Etter kolonnekromatografering over silikagel med en blanding av heksan og etylacetat fås 428 mg av den ønskede forbindelse som et fargeløst skum.
Smp.: 260,4 °C (diisopropyleter) , [a]D<22>= +181,3 ° (CHCI3, c = 0,535) .
Eksempel 4
lip- ( 4- acetylfenyl) - 17j3- hydroksy- 17a- ( 1, 1, 2 , 2 , 2- pentaf luor-etyl) - østra- 4, 9, 15- trien- 3- on
4a) 3,3- [2,2-dimetyl-l,3-propandiylbis-(oksy)]-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-lip-[4-(2,5,5-trimetyl-1, 3-dioksolan-2-yl)-fenyl]-5a-østra-9,15-dien-5,17p-diol
Analogt med eksempel lc) omsettes 1,15 g 3,3-[2,2-dimetyl-1, 3-propandiylbis-(oksy)]-5-hydroksy-lip-[4-(2,5,5-trimetyl-1,3-dioksolan-2-yl)-fenyl]-5-østra-9,15-dien-17-on, hvis fremstilling er beskrevet i WO 89/00578, eksempel lb), i 20 ml absolutt dietyleter og 10 ml absolutt tetrahydrofuran med et reagens dannet fra 2,0 ml 1-jod-1,1,2,2,2-pentafluor-etan og 9,3 ml av en 1,5 molar oppløsning av metyllitium-litiumbromid-kompleks i dietyleter. Etter kolonnekromatografering over silikagel med en blanding av heksan og etylacetat fås 1,16 g av den ønskede forbindelse som et fargeløst skum.
<X>H-NMR (CDCI3) : o = 7,31 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 7,24 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 6,31 dbr (J = 6 Hz, 1H, H-15); 5,58 dddbr (J = 6 Hz + 3,5 Hz + 1,5 Hz, 1H, H-16); 4,49 s (1H, 5-OH); 4,40 dbr (J = 8 Hz, 1H, H-ll); 1,52 s (3H, arylketal); 1,26 s (3H, arylketal); 1,03 s (3H, 3-ketal); 0,89 s (3H, 3-ketal); 0,68 s (3H, H-18); 0,58 s (3H, arylketal).
4b) 11J3- (4-acetylfenyl) -17J3-hydroksy-17a- (1, 1,2,2,2-pen-tafluoretyl)-østra-4,9,15-trien-3-on
1,15 g av den under punkt 4a) beskrevne forbindelse i 16,5 ml metanol omsettes på tilsvarende måte som ved den under punkt 3b) beskrevne fremgangsmåte med 0,73 ml vandig, halvkonsentrert svovelsyre, hvorved det fås 572 mg av den ønskede forbindelse i form av et fargeløst skum.
Smp. : 213,9 °C (diisopropyleter) , [a] D<22> = +210,5 ° (CHC13, c = 0,615).
Eksempel 5
9, lla- dihydro- 6 ' - ( 4- f luorfenyl) - 17( 3- hydroksy- 17a- ( 1, 1, 2, 2, 2-pentafluoretyl)- 4' H- naft-[ 3', 2', 1, :10, 9, 11] - østr- 4- en- 3- on
5a) 9,lla-dihydro-3,3 -[2,2-dimetyl-1,3-propandiylbis-(oksy)]-6'-[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutyl)-sulfonyl] -oksy]-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-4'H-naft-[3,,2',1,:10,9,11]-5a-østran-5,170-diol
En oppløsning av ca. 4 ml pentafluoretyljodid i 20 ml vannfri eter omsettes ved -78 °C under en atmosfære av tørket argon med 13,4 ml av en 1,7 molar oppløsning av tert.-butyllitium i heksan, og blandingen omrøres i 30 minutter. Deretter tildryppes en oppløsning av 2,0 g (2,62 mmol) 9,lla-dihydro-3,3-[2,2-dimetyl-1,3-propandiylbis-(oksy) ] -5-hydroksy-6'-[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutyl)-sulfonyl]-oksy]-4'H-naft-[3 ' ,2',1' :10,9,11]-5a-østran-17-on, fremstilt analogt med fremgangsmåten beskrevet i DE 4216003 (eks. lb), i 60 ml vannfritt toluen, og blandingen tillates å oppvarmes til -10 °C i løpet av 2 timer. Blandingen helles så over i en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, og det foretas ekstraksjon flere ganger med etylacetat, vasking av de sammenslåtte, organiske ekstrakter med en mettet, vandig natriumkloridopp-løsning og tørking over natriumsulfat. Den etter filtrering og fjerning av oppløsningsmiddel oppnådde rest renses ved kromatografering over ca. 300 ml findelt silikagel med et gradientsystem av heksan og etylacetat. Det isoleres 1,40 g
(1,59 mmol; 61%) av den ønskede forbindelse som et fargeløst, fast stoff, samt 730 mg (0,96 mmol; 36%) utgangsmateriale.
<X>H-NMR (CDCI3) : 5 = 0,41 (3H) , 0,93 (3H, 1,00 (3H) , 1.20- 1,36 (2H), 1,42-1,81 (11H), 1,93 (2H), 2,07-2,28 (3H), 2,31-2,48 (1H), 2,61-2,77 (2H), 3,15 (1H), 3,21 (1H), 3,45-3,65 (4H), 4,48 (1H), 6,98 (1H), 7,04 (1H), 7,47 (1H) ppm.
5b) 9,lla-dihydro-3,3-[2,2-dimetyl-1,3-propandiylbis-(oksy)]-6'-(4-fluorfenyl)-17a-(1,1,2,2,2-pentafluor-etyl) -4 'H-naft - [3',2',1':10,9,11] -5a-østran-5 ,17j3-diol
En oppløsning av 4 00 mg (4 53 umol) av den ifølge eksempel 5a fremstilte forbindelse i en blanding av 7 ml vannfritt toluen og 3 ml vannfri etanol omsettes i tur og orden med 43 mg litiumklorid, 0,66 ml av en 2 M natriumkarbonatopp-løsning, 82 mg (4-fluorfenyl)borsyre og 50 mg tetrakis-(tri-fenylfosfin)palladium(O) , og blandingen oppvarmes under argon-atmosfære i 1,5 timer ved 95 °C. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann og ekstraheres med etylacetat, og de sammenslåtte, organiske ekstrakter vaskes med en mettet, vandig natrium-kloridoppløsning og tørkes over natriumsulfat. Den etter filtrering og fjerning av oppløsningsmiddel oppnådde rest renses ved kromatografering over ca. 150 ml findelt silikagel med et gradientsystem av heksan og etylacetat. Det isoleres 264 mg (389 umol; 86%) av den ønskede forbindelse som et fargeløst, fast stoff.
Hi-NMR (CDCI3) : 5" = 0,49 (3H) , 0,93 (3H) , 0,99 (3H) , 1.21- 2,28 (18H), 2,30-2,47 (1H), 2,76 (2H), 3,17 (1H), 3,26 (1H) , 3,47-3,66 (4H) , 4,48 (1H), 7,11 (2H) , 7,23 (1H), 7,33 (1H), 7,45 (1H), 7,54 (2H) ppm.
5c) 9, lla-dihydro-6 ' - (4-f luorfenyl) - 17j3-hydroksy- 17a-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-4'H-naft-[3',2',1':10,9,11] -østr-4-en-3-on
En oppløsning av 260 mg (383 umol) av den ifølge eksempel 5b) fremstilte forbindelse i 13 ml aceton omsettes med 700 ul vandig 4 N saltsyre, og blandingen oppvarmes i 4 timer ved 50 °C. Blandingen helles deretter over i en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, hvoretter det foretas ekstraksjon flere ganger med diklormetan, vasking av de sammenslåtte, organiske ekstrakter med en mettet, vandig natrium-kloridoppløsning og tørking over natriumsulfat. Den etter filtrering og fjerning av oppløsningsmiddel oppnådde rest renses ved kromatografering over ca. 100 ml findelt silikagel med et gradientsystem av heksan og etylacetat. Det isoleres 206 mg (359 umol; 94%) av den ønskede forbindelse som et krystallinsk, fast stoff.
■"■H-NMR (CDC13) : 5 = 0,55 (3H) , 1,22 (1H), 1,33-1,50 (2H) , 1,54-1,89 (5H) , 1,92-2,54 (8H), 2,66 (1H), 2,81 (1H) , 2,87 (1H), 3,31 (1H), 3,43 (1H), 5,90 (1H), 7,12 (2H), 7,27 (1H), 7,37 (1H), 7,45-7,60 (3H) ppm.
Eksempel 6
6 1 - acetyl- 9, lla- dihydro- 17j3- hydroksy- 17a- ( 1, 1, 2, 2 , 2- penta-fluoretyl)- 4' H- naft - [ 31, 21, 1' :10, 9, 11]- østr- 4- en- 3- on
En oppløsning av 600 mg (680 umol) av den ifølge eksempel 5a) fremstilte forbindelse i 7 ml vannfritt N,N-di-metylformamid omsettes under en atmosfære av tørket argon i tur og orden med 69 mg litiumklorid, 381 ul (1-etoksyetenyl)-tributylstannan og 25 mg tetrakis (trifenylfosfin)palladium(O) , og blandingen oppvarmes i 1,5 timer ved 110 °C. Etter avkjøl-ing tilsettes 10 ml aceton og 1,5 ml vandig 4 N saltsyre, hvoretter blandingen tillates å reagere i 2 timer ved 23 °C og blandingen så oppvarmes i ytterligere 3 timer ved 50 °C. Blandingen helles over i en mettet, vandig natriumhydrogenkar-bonatoppløsning, hvoretter man ekstraherer flere ganger med diklormetan, vasker de sammenslåtte, organiske ekstrakter med en mettet, vandig natriumkloridoppløsning og tørker over natriumsulfat. Fra den etter filtrering og fjerning av oppløsningsmiddel oppnådde rest fås ved krystallisering fra diklormetan og aceton 2 06 mg av den ønskede forbindelse, som fortsatt er forurenset, og som renses ytterligere over 10 analytiske tynnsjiktsplater. Som løsemiddel benyttes en blanding av heksan og etylacetat, og som elueringsmiddel benyttes en blanding av diklormetan og metanol. Det isoleres 160 mg (306 umol; 45%) av den ønskede forbindelse som et fargeløst, fast stoff.
■""H-NMR (CDCI3) : O = 0,47 (3H) , 1,21 (1H), 1,31-1,51 (2H) , 1,53-1,85 (5H) , 1,98 (2H) , 2,12-2,52 (6H) , 2,54 (3H) , 2,64 (1H) , 2,82 (1H) , 2,88 (1H) , 3,31 (1H) , 3,42 (1H) , 5,91 (1H), 7,54 (1H), 7,71 (1H), 7,77 (1H) ppm.
Eksempel 7
4- [ 9, lla- dihydro- 17j3- hydroksy- 3- okso- 17a-( 1, 1, 2 , 2 , 2- penta-fluoretyl)- 4' H- naft-[ 3,, 2,, 1' :10, 9, 11] - østr- 4- en- 61- yl]- benzonitril
7a) 4- [9, lla-dihydro-5,17]3-hydroksy-3 , 3- [2 , 2-dimetyl-1, 3-propandiylbis-(oksy)]-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-4'H-naft - [3',2',1':10,9,11]-5a-østran-6'-yl]-benzonitril
400 mg (453 umol) av den ifølge eksempel 5b) fremstilte forbindelse omsettes i analogi med eksempel 5b) under anvendelse av 4-(5,5-dimetyl-1,3,2-dioksaborinan-2-yl)benzonitril, og det isoleres etter opparbeidelse og rensing 301 mg (43 9 umol; 97%) av den ønskede forbindelse som et krystallinsk, fast stoff.
7b) 4- [9, lla-dihydro-17j3-hydroksy-3-okso-17a- (1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-4'H-naft-[3' , 2' , 1' :10,9,11]-østr-4-en-6'-yl]-benzonitril
296 mg (431 umol) av den ifølge eksempel 7a) fremstilte forbindelse omsettes i analogi med eksempel 5c), og det isoleres etter opparbeidelse og rensning 228 mg (392 umol; 91%) av den ønskede forbindelse som et krystallinsk, fast stoff.
""■H-NMR (CDCI3) : o = 0,53 (3H) , 1,22 (1H), 1,35-1,51 (2H), 1,55-1,88 (5H), 1,92-2,14 (3H), 2,14-2,53 (5H), 2,65 (1H), 2,81 (1H), 2,88 (1H), 3,32 (1H), 3,45 (1H), 5,91 (1H), 7,32 (1H), 7,42 (1H), 7,55 (1H), 7,70 (4H) ppm.
Eksempel 8
17g- hydroksy- ll( 3- ( 4- hydroksyf enyl) - 17a- ( 1, 1, 2 , 2 , 2- pentaf luor-etyl )- østra- 4, 9- dien- 3- on
8a) 3,3- [2,2-dimetyl-1,3-propandiylbis-(oksy)]-5-hydroksy-lip-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-5a-østr-9-en-17-on
1,17 g magnesiumspon anbringes under en beskyttelses-gass i 4 ml absolutt tetrahydrofuran og omsettes med en dråpe 1.2- dibrometan. Etter inntrådt reaksjon tildryppes langsomt en oppløsning av 12,7 g l-brom-4-(fenylmetoksy)-benzen (fremstilling, se J. Amer. Chem. Soc. 42, 657 (1920)) i 80 ml absolutt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved til-bakeløpstemperaturen inntil magnesiumet er blitt fullstendig omsatt. Blandingen avkjøles deretter til 0 °C og omsettes med
2,3 9 g kobber(I)klorid. En oppløsning av 3 g 3,3-[2,2-dimetyl-1.3- propandiylbis-(oksy)]-5,10-epoksy-5a, 10a-østr-9(11)-en-17-on (fremstilling, se Tetrahedron Lett. 26, 2069-2072 (1985)) i 80 ml absolutt tetrahydrofuran tildryppes langsomt. Reaksjonsblandingen omrøres natten over ved romtemperatur og helles
deretter over i mettet, vandig ammoniumkloridoppløsning. Den vandige fase ekstraheres med etylacetat, og de organiske faser slås sammen, vaskes med mettet, vandig natriumkloridoppløsning og tørkes over natriumsulfat. Det foretas så filtrering og inndamping i vakuum. Etter kolonnekromatografering over silikagel med en blanding av heksan og etylacetat fås 3,7 g av den ønskede forbindelse som et fargeløst skum.
<X>H-NMR (CDC13) : o = 7,50-7,27 m (5H, benzyl); 7,13 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 6,88 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 5,02 s (2H, benzyl); 4,45 s (1H, 5-OH); 4,27 dbr (J = 6,5 Hz, 1H, H-ll); 1,06 s (3H, 3-ketal); 0,87 s (3H, 3-ketal); 0,50 s (3H, H-18).
8b) 3,3- [2,2-dimetyl-1,3-propandiylbis-(oksy)]-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-lip-[4-(fenylmetoksy)-fenyl] -5a-østr-9-en-5,17p-diol
Analogt med eksempel lc) omsettes 1,35 g av den ifølge punkt 8a) beskrevne forbindelse i 48 ml absolutt toluen med et fra 1,18 g 1-jod-1,1,2,2,2-pentafluoretan og 2,4 ml av en 1,5 molar oppløsning av metyllitium-litiumbromid-kompleks i dietyleter. Etter kolonnekromatografering over silikagel med en blanding av heksan og etylacetat fås 73 0 mg av den ønskede forbindelse som et fargeløst skum.
■""H-NMR (CDCI3) : o = 7,50-7,30 m (5H, benzyl); 7,12 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 6,88 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 5,02 s (2H, benzyl); 4,45 s (1H, 5-OH); 4,29 dbr (J = 6 Hz, 1H, H-ll); 1,06 s (3H, 3-ketal); 0,87 s (3H, 3-ketal); 0,56 s (3H, H-18).
8c) 3,3 - [2,2-dimetyl-1,3-propandiylbis-(oksy)]-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-lip-(4-hydroksyfenyl)-5a-østr-9-en-5,17j3-diol
73 0 mg av den under punkt 8b) fremstilte forbindelse oppløses i 11 ml metanol og omsettes med 341 mg ammoniumfor-miat og 73 mg 10%-ig palladium på aktivkull. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved romtemperatur og filtreres deretter over "Celite". Residuet ettervaskes grundig med etylacetat. Filtratet inndampes i vakuum. Det fås 631 mg av forbindelsen 8c) som omsettes videre i urenset tilstand.
8d) 17]3-hydroksy-llj3- (4-hydroksyfenyl) -17a- (1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-østra-4,9-dien-3-on
631 mg av den under punkt 8c) beskrevne forbindelse omsettes på tilsvarende måte som den under punkt 3b) beskrevne metode i 11 ml metanol med 0,48 ml vandig, halvkonsentrert svovelsyre, hvorved det fås 42 8 mg av den ønskede forbindelse som et fargeløst skum.
<1>H-NMR (CDCI3) : 5 = 7,00 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 6,75 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 5,94 sbr (1H, OH); 5,80 s (1H, H-4); 4,38 dbr (J = 7 Hz, 1H, H-ll); 0,61 s (3H, H-18).
Eksempel 9
lip- [ 4-( acetyloksy)- fenyl]- 17p- hydroksy- 17a-( 1, 1, 2, 2, 2- penta-fluoretyl)- østra- 4, 9- dien- 3- on
3 00 mg av den under punkt 8d) beskrevne forbindelse oppløses i 12 ml pyridin og omrøres i 4 timer med 61 ul eddik-syreanhydrid ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles over i mettet, vandig ammoniumkloridoppløsning. Den vandige fase ekstraheres med etylacetat, og de sammenslåtte, organiske faser vaskes med mettet, vandig natriumkloridoppløsning og tørkes over natriumsulfat. Det foretas filtrering og inndamping i vakuum. Etter kolonnekromatografering over silikagel med en blanding av heksan og etylacetat fås 24 8 mg av den ønskede forbindelse som et fargeløst skum.
■"■H-NMR (CDCI3) : 5 = 7,18 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 7,02 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 5,79 s (1H, H-4); 4,45 dbr (J = 6 Hz, 1H, H-ll); 2,29 s (3H, acetyl); 0,61 s (3H, H-18).
Eksempel 10
17J3- hydroksy- lip- [ 4- ( hydroksymetyl) - fenyl] - 17a- ( 1, 1, 2, 2 , 2- pen-tafluoretyl)- østra- 4, 9- dien- 3- on
10a) 3,3 -[2,2-dimetyl-1,3-propandiylbis-(oksy)]- 5-hydroksy-lip-[4-[(metoks<y>metoks<y>)-met<y>l]-fen<y>l] -5a-østr-9-en-17-on
Ut fra 6,0 g 3 , 3 -[2,2-dimetyl-1,3-propandiylbis-(oksy)]-5,10-epoksy-5a,10a-østr-9(11)-en-17-on i 160 ml absolutt tetrahydrofuran, 22,32 g l-brom-4-[(metoksymetoksy)-metyl]-benzen (fremstilling, se Synth. Commun. 20, 1469-1472
(1990)) i 160 ml absolutt tetrahydrofuran, 2,35 g magnesiumspon i 10 ml absolutt tetrahydrofuran og 4,78 g kobber(I)-klorid fås på tilsvarende måte som ved den under punkt 8a) beskrevne fremgangsmåte, etter kolonnekromatografering over silikagel med en blanding av heksan og etylacetat, 7,14 g av den ønskede forbindelse som et fargeløst skum.
1H-NMR (CDCI3) : 5 = 7,27 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 7,24 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 4,72 s (2H, acetal); 4,56 s (2H, benzyl); 4,48 s (1H, 5-OH); 4,33 dbr (J = 6,5 Hz, 1H, H-ll); 3,42 s (3H, metoksy); 1,07 s (3H, 3-ketal); 0,87 s (3H, 3-ketal); 0,49 s (3H, H-18).
10b) 3,3-[2,2-dimetyl-1,3-propandiylbis-(oksy) ] -17a-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-lip-[4-[(metoksymetoksy) - metyl] -fenyl] -5a-østr-9-en-5 , 17|3-diol
På tilsvarende måte som i eksempel lc) omsettes 4,85 g av den under punkt 10a) beskrevne forbindelse i 200 ml absolutt toluen med et reagens dannet fra 18,2 g 1-jod-1,1,2,2,2-pentafluoretan og 43,3 ml av en 1,5 molar oppløsning av metyllitium-litiumbromid-kompleks i dietyleter. Etter kolonnekromatografering over silikagel med en blanding av heksan og etylacetat fås 4,13 g av den ønskede forbindelse som et fargeløst skum.
"""H-NMR (CDC13) : 5 = 7,25 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 7,20 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 4,71 s (2H, acetal); 4,54 s (2H, benzyl); 4,46 s (1H, 5-OH); 4,32 dbr (J = 6 Hz, 1H, H-ll); 3,41 s (3H, metoksy); 1,06 s (3H, 3-ketal); 0,86 s (3H, 3-ketal); 0,52 s (3H, H-18).
10c) 17]3-hydroksy-llJ3- [4- (hydroksymetyl) -fenyl] -17a-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-østra-4,9-dien-3-on 4,13 g av den under punkt 10b) beskrevne forbindelse omsettes i 65 ml metanol på tilsvarende måte som ved den under punkt 3b) beskrevne fremgangsmåte med 2,84 ml vandig, halvkonsentrert svovelsyre, hvorved det fås 2,26 g av den ønskede forbindelse som et fargeløst skum.
<1>H-NMR (CDCI3) : o = 7,27 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 7,17 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 5,78 s (1H, H-4); 4,64 s (2H, benzyl); 4,45 dbr (J = 6,5 Hz, 1H, H-ll); 0,59 s (3H, H-18).
Eksempel 11
4-[ 17ft- hydroksy- 3- okso- 17a-( 1, 1, 2, 2, 2- pentafluoretyl)- østra-4, 9- dien- llj3- yl] - benzaldehyd
497 mg av den under punkt 10c) fremstilte forbindelse omrøres med 431 mg pyridiniumklorkromat i 10 ml diklormetan i 2 timer ved romtemperatur, hvoretter det foretas filtrering over silikagel. Residuet ettervaskes grundig med etylacetat. Filtratet inndampes i vakuum. Etter kolonnekromatografering over silikagel med en blanding av heksan og etylacetat fås 415 mg av den ønskede forbindelse som et fargeløst skum.
<1>H-NMR (CDCI3) : o = 9,97 s (1H, formyl); 7,81 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 7,39 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 5,81 s (1H, H-4); 4,52 dbr (J = 7 Hz, 1H, H-ll); 0,58 s (3H, H-18).
Eksempel 12
4- [ 17j3- hydroksy- 3- okso- 17a-( 1, 1, 2 , 2 , 2- pentafluoretyl)- østra-4, 9- dien- lip- yl]- benzosyremetylester
En oppløsning av 125 mg av den i eksempel 11 fremstilte forbindelse i 2,5 ml metanol tilsettes til 81,4 mg kaliumcyanid i 1,25 ml metanol. 3 90 mg mangan(IV)oksid og
22 ml iseddik tilsettes til reaksjonsblandingen, som deretter omrøres i 1 time ved romtemperatur. Blandingen filtreres over "Celite", filtratet tas opp i etylacetat/vann, og den vandige fase ekstraheres med etylacetat. De sammenslåtte, organiske
faser vaskes med vann og mettet, vandig natriumkloridoppløs-ning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes i vakuum. Etter kolonnekromatografering over silikagel med en blanding av heksan og etylacetat fås 12 0 mg av den ønskede forbindelse som et fargeløst skum.
""■H-NMR (CDC13) : C = 7,94 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 7,27 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 5,79 s (1H, H-4); 4,49 dbr (J = 6 Hz, 1H, H-ll); 3,89 s (3H, metoksy); 0,57 s (3H, H-18).
Eksempel 13
17j3- hydroksy- lip- [ 4- ( 1- hydroksyetyl) - fenyl] - 17a- ( 1, 1, 2, 2, 2-pentafluoretyl)- østra- 4, 9- dien- 3- on
13a) 3,3 - [2,2-dimetyl-1,3-propandiylbis-(oksy)]-5-hydroksy-lip- [4-[1-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oksy]-etyl] - fenyl]-5a-østr-9-en-17-on
Ut fra 1,6 g 3,3-[2,2-dimetyl-1,3-propandiylbis-(oksy)]-5,10-epoksy-5a,10a-østr-9(11)-en-17-on i 40 ml absolutt tetrahydrofuran, 7,4 g 2-[1-(4-bromfenyl)-etoksy]-tetra-hydro-2H-pyran (fremstilling, se Arzneim. Forsch. 25, 1495-1501 (1975)) i 40 ml absolutt tetrahydrofuran, 1,3 g magnesiumspon i 2 ml absolutt tetrahydrofuran og 1,3 g kobber(I)-klorid fås på tilsvarende måte som ved den under punkt 8a) beskrevne fremgangsmåte, etter kolonnekromatografering over silikagel med en blanding av heksan og etylacetat, 2,06 g av den ønskede forbindelse som en blanding av diastereomerer i acetal- og benzylstillingen.
■""H-NMR (CDCI3) : o = 7,28 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 7,18 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 4,90-4,72 m (2H, acetal og benzyl-eter); 4,44 s (1H, 5-OH); 4,30 dbr (J = 6,5 Hz, 1H, H-ll); 1,45/1,42 d (J = 6 Hz, 3H, metyl); 1,05 s (3H, 3-ketal); 0,87 s (3H, 3-ketal); 0,46 s (3H, H-18).
13b) 3,3-[2,2-dimetyl-1, 3-propandiylbis-(oksy)]-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-lip-[4-[1-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oksy] -etyl]-fenyl]-5a-østr-9-en-5,17p-diol
På tilsvarende måte som i eksempel lc) omsettes 1,45 g av den under punkt 13a) beskrevne forbindelse i 50 ml absolutt toluen med et reagens dannet fra 4,9 g 1-jod-1,1,2,2,2-pentafluoretan og 11,7 ml av en 1,5 molar oppløsning av metyllitium-litiumbromid-kompleks i dietyleter. Etter kolonnekromatografering over silikagel med en blanding av heksan og etylacetat fås 1,22 g av den ønskede forbindelse som en blanding av diastereomerer i acetal- og benzylstillingen.
■""H-NMR (CDCI3) : o = 7,28 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 7,18 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 4,90-4,74 m (2H, acetal og benzyl-eter); 4,42 s (1H, 5-OH); 4,31 dbr (J = 6,5 Hz, 1H, H-ll); 1,46/1,42 d (J = 6 Hz, 3H, metyl); 1,05 s (3H, 3-ketal); 0,87 s (3H, 3-ketal); 0,51 s (3H, H-18).
13c) 17p-hydroksy-lip-[4-(1-hydroksyetyl)-fenyl]-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-østra-4,9-dien-3-on
1,22 g av den under punkt 13b) beskrevne forbindelse omsettes på tilsvarende måte som i den under punkt 3b) beskrevne fremgangsmåte i 18 ml metanol med 778 ul vandig, halvkonsentrert svovelsyre, hvorved det fås 693 mg av den ønskede forbindelse som et fargeløst skum. Det fås en blanding av epi-merer ved benzylkarbinolen.
<X>H-NMR (CDCI3) : o = 7,28 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 7,15 d (J = 9 Hz, 2H, aryl); 5,79 s (1H, H-4); 4,88 qbr (J = 6 Hz, 1H, benzyl); 4,45 dbr (J = 6 Hz, 1H, H-ll); 1,49 d (J = 6 Hz, 3H, metyl); 0,60 s (3H, H-18).

Claims (27)

1. 17a-fluoralkylsteroider, karakterisert ved generell formel I hvor R<1> betegner en metyl- eller etylgruppe, R<2> betegner en rest med formelen CnFmH0, hvor n er 2, 3, 4, 5 eller 6, m>logm+o=2n+l, R<3> betegner en hydroksylgruppe, R<4> og R<5> hver betegner et hydrogenatom eller sammen betegner en ytterligere binding, St betegner et steroidalt ABC-ringsystem med delformel A, B eller C: hvor R<6> betegner et hydrogenatom, R<7> betegner et hydrogenatom, X betegner et oksygenatom, R<8> betegner en gruppe Y eller eller en med en gruppe Y eventuelt flere ganger substituert fenylrest, hvor Y er et hydrogenatom, et halogenatom, en gruppe -0H, -CN, -C02R<9>, Ci-Cio-alkanoyloksy, Ci-Ci0-alkanoyl, Ci-Cio-hydroksyalkyl, og R<9> betegner et hydrogenatom eller en Ci-Ci0-alkylgruppe, og, for gruppene -C02R<9> hvor R<9> er hydrogen, også deres fysiologisk forlikelige salter med baser.
2. 17a-fluoralkylsteroider ifølge krav 1, karakterisert ved at St betegner et steroidalt ringsystem med delformel A.
3. 17a-fluoralkylsteroider ifølge krav 1, karakterisert ved at St betegner et steroidalt ringsystem med delformel B.
4. 17a-fluoralkylsteroider ifølge krav 1, karakterisert ved at St betegner et steroidalt ringsystem med delformel C.
5. 17a-fluoralkylsteroider ifølge krav 1, karakterisert ved at n = 2, 3 eller 4.
6. 17a-fluoralkylsteroider ifølge krav 5, karakterisert ved at o = 0.
7. 17a-fluoralkylsteroider ifølge krav 6, karakterisert ved at n = 2.
8. 17a-fluoralkylsteroider ifølge krav 1, karakterisert ved at R<8> betegner en gruppe Y.
9. 17a-fluoralkylsteroider ifølge krav 8, karakterisert ved at Y betegner en Ci-Ci0-alkanoylgruppe.
10. 17a-fluoralkylsteroider ifølge krav 9, karakterisert ved at Y betegner en formyl-, acetyl- eller propionylgruppe.
11. 17a-fluoralkylsteroider ifølge krav 8, karakterisert ved at Y betegner en Ci-Ci0-hydroksyalkylgruppe.
12. 17a-fluoralkylsteroider ifølge krav 11, karakterisert ved at Y betegner en hydrok-symetylgruppe eller en 1-hydroksyetylgruppe.
13. 17a-fluoralkylsteroider ifølge krav 8, karakterisert ved at Y betegner en hydroksylgruppe .
14. 17a-fluoralkylsteroider ifølge krav 8, karakterisert ved at Y betegner en acetylok-sygruppe.
15. 17a-fluoralkylsteroider ifølge krav 8, karakterisert ved at Y betegner en metoksy-karbonylgruppe.
16. 17a-fluoralkylsteroider ifølge krav 1, karakterisert ved at R<8> betegner en fenylgruppe substituert med en gruppe Y.
17. 17a-fluoralkylsteroider ifølge krav 16, karakterisert ved at R<8> er en fenylgruppe.
18. 17a-fluoralkylsteroider ifølge krav 16, karakterisert ved at R<8> er en 4-cyanfenyl-gruppe .
19. 17a-fluoralkylsteroider ifølge krav 16, karakterisert ved at R<8> er en 4-halogen-fenylgruppe.
20. 17a-fluoralkylsteroider ifølge krav 19, karakterisert ved at R<8> er en 4-fluorfenyl-gruppe .
21. 17a-fluoralkylsteroider ifølge krav 1, karakterisert ved at hver av R<4> og R<5> betegner et hydrogenatom.
22. 17a-fluoralkylsteroider ifølge krav 1, karakterisert ved at R<4> og R<5> sammen danner en ytterligere binding.
23. 17a-fluoralkylsteroider ifølge krav 1, karakterisert ved at de er: 113- (4-acetylfenyl) -17J3-hydroksy-17a- (1,1,2,2,2-pen-tafluoretyl)-østr-4-en-3-on; 4'-[17£-hydroksy-3-okso-17a-(1,1,2,2,2-pentafluor-etyl) -østr-4-en-lip-yl]-[1/11-bifenyl] -4-karbonitril; lip-(4'-fluor-[1,1'-bifenyl] -4-yl)-17p-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-østr-4-en-3-on; lip-(4-acetylfenyl)-17p-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentaf luoretyl) -østra-4,15-dien-3-on; 4'-[17p-hydroksy-3-okso-17a-(1,1,2,2,2-pentafluor-etyl) -østra-4,15-dien-lip-yl]-[1,1'-bifenyl]-4-karbonitril; lip- (4■-fluor-[1,1'-bifenyl] -4-yl)-17p-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-østra-4,15-dien-3-on; lip- (4-acetylfenyl)-17p-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pen-tafluoretyl)-østra-4,9-dien-3-on; 4'- [17p-hydroksy-3-okso-17a-(1,1,2,2,2-pentafluor-etyl) -østra-4,9-dien-lip-yl]-[1,1'-bifenyl]-4-karbonitril; lip-(4'-fluor-[1,1'-bifenyl] -4-yl)-17p-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-østra-4 , 9-dien-3-on; lip-(4-acetylfenyl)-17p-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentaf luoretyl) -østra-4,9,15-trien-3-on; 4'- [17p-hydroksy-3-okso-17a-(1,1,2,2,2-pentafluor-etyl) -østra-4,9,15-trien-lip-yl] -[1,1'-bifenyl]-4-karbonitril,• lip-(4'-fluor-[1,1'-bifenyl] -4-yl)-17p-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-østra-4,9,15-trien-3-on; 6'-acetyl-9,lla-dihydro-17p-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-4"H-naft-[3' ,2' ,1' :10,9,11]-østr-4-en-3-on; 4- [9,lla-dihydro-17p-hydroksy-3-okso-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-4-H-naft-[3•,2■,1 - :10,9,11]-østr-4-en-6'-yl]-benzonitril; 9,lla-dihydro-6'-(4 - fluorfenyl)-17p-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-4'H-naft - [3',2',1' :10,9,11]-østro-en-3 -on; 6 ' -acetyl-9, lla-dihydro- 17p-hydroksy- 17a- (1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-4'H-naft-[3',2',1':10,9,11]-østra-4,15-dien-3-on; 4- [9, lla-dihydro- 17J3-hydroksy-3-okso- 17a- (1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-4'H-naft-[3',2',1':10,9,11]-østra-4,15-dien-6'-yl]-benzonitril; 9,lla-dihydro-6'-(4 - fluorfenyl)-17p-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-4'H-naft- [3■,2',1■ :10,9,11]-østra-4,15-dien-3-on; 17p-hydroksy-llp- (4-hydroksyfenyl) -17a- (1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-østra-4,9-dien-3-on; 17p-hydroksy-lip- (4-hydroksyfenyl) -17a- (1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-østr-4-en-3-on; 9,lla-dihydro-6',17p-dihydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentaf luoretyl) -4'H-naft-[3',2',1,:10,9,11]-østr-4-en-3-on; lip- [4- (acetyloksy) - fenyl] - 17J3-hydroksy- 17a-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-østra-4,9-dien-3-on; lip- [4-(acetyloksy)-fenyl]-17p-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-østr-4-en-3-on; 6'-(acetyloksy)-9,lla-dihydro-17p-hydroksy-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-4'H-naft-[3',2',1':10,9,11]-østr-4-en-3-on;: 17p-hydroksy-lip-[4-(hydroksymetyl)-fenyl]-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-østra-4,9-dien-3-on; 17p-hydroksy-lip-[4-(hydroksymetyl)-fenyl]-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-østr-4-en-3-on; 9,lla-dihydro-17p-hydroksy-6'-(hydroksymetyl)-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-4'H-naft - [3',2',1' :10,9,11]-østr-4-en-3-on; 4-[17p-hydroksy-3-okso-17a-(1,1,2,2,2-pentafluor-etyl) -østra-4,9-dien-li<p->yl]-benzaldehyd; 4-[17p-hydroksy-3-okso-17a-(1,1,2,2, 2-pentafluor-etyl) -østr-4-en-lip-yl]-benzaldehyd; 9,lla-dihydro-17|3-hydroksy-3-okso-17a-(1,1,2,2,2-pentaf luoretyl) -4'H-naft-[3' , 2' , 1' :10,9,11]-østr-4-en-6'-al; 4-[17J3-hydroksy-3-okso-17a-(1,1,2,2 , 2-pentafluor-etyl) -østra-4,9-dien-lip-yl]benzosyremetylester; 4-[17p-hydroksy-3-okso-17a-(1,1,2,2,2-pentafluor-etyl) -østr-4-en-lip-yl]-benzosyremetylester; 9,lla-dihydro-17|3-hydroksy-3-okso-17a-(1,1,2,2,2-pen-tafluoretyl)-4'H-naft-[3',2',1':10,9,11] -østr-4-en-6'-karbon-syremetylester; 17p-hydroksy-lip-[4-(1-hydroksyetyl)-fenyl]-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-østra-4,9-dien-3-on; 17j3-hydroksy-ll]3-[4-(1-hydroksyetyl)-fenyl]-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-østr-4-en-3-on; 9,lla-dihydro-17|3-hydroksy-6'-(1-hydroksyetyl)-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoretyl)-4'H-naft-[3',2',1':10,9,11]-østr-4-en-3-on.
24. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder minst ett 17a-fluoralkylsteroid med den generelle formel I ifølge krav 1 samt en farmasøytisk forlikelig bærer.
25. Farmasøytisk preparat ifølge krav 24, karakterisert ved at det i tillegg inneholder minst én forbindelse med antiøstrogen virkning.
26. Anvendelse av 17a-fluoralkylsteroider med den generelle formel I ifølge krav 1 for fremstilling av legemidler.
27. Anvendelse ifølge krav 26, hvor det i tillegg benyttes en forbindelse med antiøstrogen virkning.
NO19993811A 1997-02-07 1999-08-06 Antigestagene steroider med en fluorert 17<alfa>-alkylkjede NO313554B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19706061A DE19706061A1 (de) 1997-02-07 1997-02-07 Antigestagen wirksame Steroide mit fluorierter 17alpha-Alkylkette
PCT/EP1998/000752 WO1998034947A1 (de) 1997-02-07 1998-02-09 ANTIGESTAGEN WIRKSAME STEROIDE MIT FLUORIERTER 17α-ALKYLKETTE

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO993811D0 NO993811D0 (no) 1999-08-06
NO993811L NO993811L (no) 1999-10-04
NO313554B1 true NO313554B1 (no) 2002-10-21

Family

ID=7820508

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19993811A NO313554B1 (no) 1997-02-07 1999-08-06 Antigestagene steroider med en fluorert 17<alfa>-alkylkjede

Country Status (35)

Country Link
US (4) US6316432B1 (no)
EP (1) EP0970103B1 (no)
JP (1) JP4324249B2 (no)
KR (1) KR100511815B1 (no)
CN (2) CN1246865A (no)
AR (1) AR010887A1 (no)
AT (1) ATE216397T1 (no)
AU (1) AU742834B2 (no)
BG (1) BG63875B1 (no)
BR (1) BR9807667A (no)
CA (1) CA2280041C (no)
CL (1) CL2004001191A1 (no)
CZ (1) CZ296328B6 (no)
DE (2) DE19706061A1 (no)
DK (1) DK0970103T3 (no)
EA (1) EA003092B1 (no)
EE (1) EE03831B1 (no)
ES (1) ES2175673T3 (no)
HK (1) HK1040718B (no)
HU (1) HUP0000968A3 (no)
ID (1) ID22643A (no)
IL (1) IL131226A (no)
IS (1) IS2190B (no)
MY (1) MY118508A (no)
NO (1) NO313554B1 (no)
NZ (1) NZ336989A (no)
PL (1) PL191808B1 (no)
PT (1) PT970103E (no)
SI (1) SI0970103T1 (no)
SK (1) SK283155B6 (no)
TR (1) TR199901855T2 (no)
TW (1) TW499434B (no)
UA (1) UA66783C2 (no)
WO (1) WO1998034947A1 (no)
ZA (1) ZA98985B (no)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19706061A1 (de) * 1997-02-07 1998-08-13 Schering Ag Antigestagen wirksame Steroide mit fluorierter 17alpha-Alkylkette
DE10049736A1 (de) * 2000-09-29 2002-04-18 Jenapharm Gmbh 17alpha-Fluoralkylsteroide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
CA2423013A1 (en) * 2000-10-18 2002-04-25 Schering Aktiengesellschaft Use of inhibitors of progesteron receptor for treating cancer
IL154975A0 (en) * 2000-10-18 2003-10-31 Schering Ag Use of antiprogestins for prophylaxis and treatment of hormone-dependent diseases
UY26966A1 (es) * 2000-10-18 2002-06-20 Schering Ag Uso de antiprogestinas para la inducción de apoptosis en una célula
UY26965A1 (es) * 2000-10-18 2002-06-20 Schering Ag Uso de antiprogestinas para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades dependientes de hormonas
PL360157A1 (en) * 2000-10-18 2004-09-06 Schering Aktiengesellschaft Use of antiprogestins for the induction of apoptosis in a cell
DE10051609A1 (de) * 2000-10-18 2002-05-02 Schering Ag Hemmung der Wachstumsfaktorabhängigkeit von Tumorzellen
US20020143000A1 (en) * 2001-01-09 2002-10-03 Christa Hegele-Hartung Use of antigestagens for inhibiting accelerated endometrial maturation during infertility treatment
SK8612003A3 (en) * 2001-01-09 2004-03-02 Schering Ag The use of antigestagens for inhibiting accelerated endometrial maturation during infertility treatment
US20030013694A1 (en) * 2001-05-25 2003-01-16 Jens Hoffmann Use and compositions of antiprogestins for treatment of prostate diseases
UY27301A1 (es) * 2001-05-25 2003-02-28 Schering Ag Uso y composiciones de antiprogestinas para el tratamiento de enfermedades de la próstata
DE10159217A1 (de) 2001-11-27 2003-06-05 Schering Ag 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene und Zwischenprodukte zu deren Herstellung, Verwendung der 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Präparate
EP1501859B1 (de) * 2002-05-03 2005-10-26 Schering AG 17a-FLUORALKYL-11BETA-BENZALDOXIM-STEROIDE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG, DIESE STEROIDE ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE PRÄPARATE SOWIE DEREN VERWENDUNG ZUR HERSTELLUNG VON ARZNEIMITTELN
DE10221034A1 (de) * 2002-05-03 2003-11-20 Schering Ag 17alpha-Fluoralkyl-11ß-benzaldoxim-Steroide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Steroide enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US20040242551A1 (en) * 2003-05-28 2004-12-02 Schering Ag Composition comprising antiprogestins and pure antiestrogens for prophylaxis and treatment of hormone-dependent diseases
DE602004010407T2 (de) 2003-07-23 2008-10-16 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven Fluorsubstituierter omega-carboxyaryldiphenylharnstoff zur behandlung und prävention von krankheiten und leiden
US7593347B2 (en) * 2003-12-29 2009-09-22 Intel Corporation Method and apparatus to exchange channel information
EP1862468A1 (de) * 2006-06-02 2007-12-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Kristallines 11beta-(4-Acetylphenyl)-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17alpha-pregna-4,9-dien-3-on
MY150763A (en) 2006-10-24 2014-02-28 Repros Therapeutics Inc Compositions and methods for suppressing endometrial proliferation
DE102006054535A1 (de) * 2006-11-15 2008-05-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Progesteronrezeptorantagonisten
US20080268041A1 (en) * 2007-04-23 2008-10-30 Jens Hoffmann Combination of progesterone-receptor antagonist together with none-steroidal antiestrogen for use in brca mediated diseases
CA2683809A1 (en) * 2007-04-23 2008-10-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Progesterone-receptor antagonist for use in brca alone or as combination with antiestrogen
TWI539953B (zh) 2008-04-28 2016-07-01 瑞波若斯治療學公司 用於治療乳癌之組成物和方法
EP2123279A1 (de) * 2008-05-14 2009-11-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sequentielle Verabreichung von 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-1 1beta-[4-(hydroxyacetyl) phenyl]-19-nor-17alpha-pregna-4,9-dien-3-on und einem oder mehreren Gestagenen zur Behandlung gynäkologischer Erkrankungen
US20100087402A1 (en) * 2008-09-29 2010-04-08 Vivus, Inc. Methods and compositions for the treatment of estrogen-dependent hyperproliferative uterine disorders
DE102009034362A1 (de) * 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034367A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034366A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-methylenoxyalkylenaryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034368A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylenphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034525A1 (de) 2009-07-21 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034526A1 (de) 2009-07-21 2011-02-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-ethinylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102010007722A1 (de) 2010-02-10 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Progesteronrezeptorantagonisten
DE102010007719A1 (de) 2010-02-10 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Progesteronrezeptorantagonisten
NZ602525A (en) 2010-03-22 2014-01-31 Repros Therapeutics Inc Compositions and methods for non-toxic delivery of antiprogestins
DE102010030538A1 (de) 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102011004899A1 (de) 2011-03-01 2012-09-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
US20130029953A1 (en) * 2011-07-28 2013-01-31 Klaus Nickisch Progesterone antagonists
DE102011087987A1 (de) 2011-12-08 2013-06-13 Bayer Intellectual Property Gmbh 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
PT2983671T (pt) 2013-04-11 2019-02-25 Bayer Pharma AG Forma farmacêutica de antagonista de recetor de progesterona
US9096641B2 (en) 2013-06-05 2015-08-04 Evestra, Inc. Imidazolyl progesterone antagonists
US9603856B2 (en) 2013-11-03 2017-03-28 Flamina Holding Ag Pharmaceutical composition or group of compositions for inhibiting autocrine HCG production in adult human cells
EP2868321A1 (en) * 2013-11-03 2015-05-06 Flamina Holding AG A composition or group of compositions for inhibiting autocrine HCG production in adult human cells
TN2017000482A1 (en) 2015-05-18 2019-04-12 Bayer Pharma AG Selective progesterone receptor modulator (sprm) regimen.
EP3214092A1 (en) 2016-03-04 2017-09-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Prodrugs of the selective progesterone receptor modulator (sprm) (11.beta.,17.beta.)-17-hydroxy-11-[4-(methylsulphonyl)phenyl]-17-(pentafluoroethyl)estra-4,9-dien-3-one

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE310541C (no) * 1915-12-19 1919-01-30
ZA8231B (en) * 1981-01-09 1982-11-24 Roussel Uclaf New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained
FR2639045B2 (fr) 1982-03-01 1994-07-29 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto-delta-4,9-19-nor steroides et leur application comme medicaments
US5064821A (en) * 1982-11-18 1991-11-12 Trustees Of Tufts College Method and compositions for overcoming tetracycline resistance within living cells
FR2598421B1 (fr) 1986-05-06 1988-08-19 Roussel Uclaf Nouveaux produits 19-nor ou 19-nor d-homo steroides substitues en position 11b par un radical phenyle portant un radical alkynyle, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
US5272140A (en) * 1987-01-23 1993-12-21 Akzo N.V. 11-aryl steroid derivatives
DE3723788A1 (de) * 1987-07-16 1989-01-26 Schering Ag 11(beta)-phenyl-4,9,15-estratriene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3733478A1 (de) 1987-10-01 1989-04-13 Schering Ag Antigestagen- und antioestrogenwirksame verbindungen zur geburtseinleitung und zum schwangerschaftsabbruch sowie zur behandlung gynaekologischer stoerungen und hormonabhaengiger tumore
JP2785023B2 (ja) * 1987-12-30 1998-08-13 ルセル―ユクラフ １７α位置を置換された１７β―ＯＨ―１９―ノルステロイドの新誘導体、その製造方法、その薬剤としての使用及びそれを含有する製薬組成物
JPH02188599A (ja) * 1988-11-16 1990-07-24 Roussel Uclaf ３―ケト―デルタ―４，９―１９―ノルステロイドから誘導される新物質及びそれらよりなる薬剤
DE3921059A1 (de) * 1989-06-23 1991-01-10 Schering Ag 11(beta)-aryl-4-estrene, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
CN1055929C (zh) * 1993-09-20 2000-08-30 中国科学院上海有机化学研究所 三氟甲基甾体化合物及其制备方法
DE19706061A1 (de) * 1997-02-07 1998-08-13 Schering Ag Antigestagen wirksame Steroide mit fluorierter 17alpha-Alkylkette

Also Published As

Publication number Publication date
JP4324249B2 (ja) 2009-09-02
ZA98985B (en) 1999-08-03
US20050080060A1 (en) 2005-04-14
EA199900644A1 (ru) 2000-04-24
ATE216397T1 (de) 2002-05-15
AU6100598A (en) 1998-08-26
CA2280041A1 (en) 1998-08-13
NZ336989A (en) 2001-04-27
CA2280041C (en) 2007-10-23
US7148213B2 (en) 2006-12-12
IS5147A (is) 1999-08-04
BG63875B1 (bg) 2003-04-30
TW499434B (en) 2002-08-21
SK283155B6 (sk) 2003-03-04
EP0970103A1 (de) 2000-01-12
WO1998034947A1 (de) 1998-08-13
BG103603A (en) 2000-06-30
SI0970103T1 (en) 2002-10-31
UA66783C2 (en) 2004-06-15
EP0970103B1 (de) 2002-04-17
HK1040718B (zh) 2005-12-09
EE9900339A (et) 2000-02-15
PL334878A1 (en) 2000-03-27
PL191808B1 (pl) 2006-07-31
HUP0000968A3 (en) 2001-03-28
SK103899A3 (en) 2000-05-16
DK0970103T3 (da) 2002-07-22
DE19706061A1 (de) 1998-08-13
CL2004001191A1 (es) 2005-03-28
US6806263B2 (en) 2004-10-19
IL131226A0 (en) 2001-01-28
US20030134834A1 (en) 2003-07-17
EE03831B1 (et) 2002-08-15
HK1040718A1 (en) 2002-06-21
CN1202120C (zh) 2005-05-18
KR20000070835A (ko) 2000-11-25
HUP0000968A2 (hu) 2000-10-28
AR010887A1 (es) 2000-07-12
EA003092B1 (ru) 2002-12-26
US20020045774A1 (en) 2002-04-18
IL131226A (en) 2004-12-15
MY118508A (en) 2004-11-30
TR199901855T2 (xx) 2000-04-21
KR100511815B1 (ko) 2005-09-05
PT970103E (pt) 2002-09-30
BR9807667A (pt) 2000-02-15
CN1246865A (zh) 2000-03-08
AU742834B2 (en) 2002-01-10
DE59803856D1 (de) 2002-05-23
JP2001510479A (ja) 2001-07-31
CZ280599A3 (cs) 2000-01-12
CZ296328B6 (cs) 2006-02-15
ES2175673T3 (es) 2002-11-16
IS2190B (is) 2007-01-15
CN1324802A (zh) 2001-12-05
US6503895B2 (en) 2003-01-07
NO993811L (no) 1999-10-04
NO993811D0 (no) 1999-08-06
US6316432B1 (en) 2001-11-13
ID22643A (id) 1999-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO313554B1 (no) Antigestagene steroider med en fluorert 17&lt;alfa&gt;-alkylkjede
FI85274C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11 -(4-isopropenylfenyl) estra-4,9-diener.
US5446036A (en) 13-alkyl-11beta-phenylgonanes
CA2019404C (en) 11 beta-aryl-4-estrenes, process for their production as well as their use as pharmaceutical agents
US5426102A (en) 14β-H-, 14-and 15-En-11β-aryl-4-oestrenes
US5519027A (en) D-homo-(16-ene)-11β-aryl-4-estrenes, process for their production as well as their use as pharmaceutical agents
Hazra et al. Synthesis of 11β-(4-dimethylaminophenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-methyl-1-butynyl)-4, 9-estradien-3-one and 11β-(4-acetophenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-methyl-1-butynyl)-4, 9-estradien-3-one: two new analogs of mifepristone (RU-486)☆,☆☆,☆☆☆
MXPA99007057A (es) Esteroides con actividad antigestagena que tienen una cadena fluorada de 17-alfa-alquilo

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees