BG63875B1

BG63875B1 - Антигестагенни стероиди с флуорирана 17 алфа-алкилова верига

Info

Publication number: BG63875B1
Application number: BG103603A
Authority: BG
Inventors: Wolfgang Schwede; Arwed Cleve; Ulrich Klar; Guenter Neef; Kristof Chwalisz; Martin Schneider; Ulrike Fuhrmann; Holger Hess-Stumpp
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1997-02-07
Filing date: 1999-07-26
Publication date: 2003-04-30
Also published as: JP4324249B2; ZA98985B; US20050080060A1; EA199900644A1; ATE216397T1; AU6100598A; CA2280041A1; NZ336989A; CA2280041C; US7148213B2; IS5147A; TW499434B; SK283155B6; EP0970103A1; WO1998034947A1; BG103603A; SI0970103T1; UA66783C2; EP0970103B1; HK1040718B

Abstract

Съединенията имат силна антигестагенна активност и са подходящи за приготвяне на фармацевтични състави. 17 -флуороалкилстероидите са с обща формула@@в която R1 означава метилова или етилова група, R2означава остатък с формула СnFmHo, където n е 2, 3, 4, 5 или 6, m > 1 и m + o = 2n + 1, R3 означавасвободна, етерифицирана или естерифицирана хидроксигрупа, R4 и R5 са водороден атом или заедно означават допълнителна връзка или метиленова група, Stпредставлява стероидна АВС-пръстенна система на отделните формули А, В и С@@в които R6 означава водород С1-С4- с права верига или С3-С4 алкилова група с разклонена верига, или халогенен атом, R7 означава водород С1-С4- с права верига или С3-С4 алкилова група с разклонена верига, или когато St означава А или В стероидна АВС-пръстенна система, освен това R6 и R7 заедно образуват допълнителна връзка, Х означава кислороден атом, хидроксииминогрупа =N OH или два водородни атома, R8 означава остатъкY или арилов остатък, в даден случай многократнозаместен с групата Y, където Y означава водород, халогенен атом, -ОН, -NO2, -N3, -CN, -NR9aR9b, -NHSO2R9, -CO2R9, C1-C10 алкилова, С1-С10 алкокси-, С1-С10 алканоилокси-, бензоилокси, С1-С10 алканоилова, С1-С10 хидроксиалкилова или бензоилова група и R9a и R9b са еднакви или различни и като R9 означават водород или С1-С10 алкилова група. Изобретението се отнася и до физиологично поносими соли на тези стероиди с киселини, когато съдържат остатъка NR9aR9b, и до техни физиологични соли с осно

Description

Изобретението се отнася до стероиди с антигестагенна активност, с флуорирана 17аалкилова верига, до метод за тяхното получаване, до фармацевтични препарати, които ги съдържат, както и до използването им за получаване на лекарствени средства.

Техническа същност на изобретението

Изобретението се отнася до 17а-флуороалкилстероиди с обща формула

в която R¹ означава метилова или етилова група,

R² означава остатък с формула C_nF_mH₀, където п е 2, 3, 4, 5 или 6, т>1 и т+0 = 2п+1,

R³ означава свободна, етерифицирана или естерифицирана хидроксигрупа, R⁴ и R⁵всеки означава водороден атом, заедно означават допълнителна връзка или метиленова група, St означава стероидна АВС-пръстенна система с отделните формули А, В и С

в която R⁶ означава водород, с права верига С]-С4- или с разклонена верига С3-С4 алкилова група, или халогенен атом, R⁷ означава водород, с права верига Ct-C₄- или с разклонена верига С₃-С₄ алкилова група, или когато St означава А или В стероидна АВСпръстенна система, освен това R⁶ и R⁷ заедно образуват допълнителна връзка, X означава кислороден атом, хидроксииминогрупа =М~ОН или два водородни атома, R’ означава остатък У или арилов остатък, в даден случай многократно заместен с групата Y, където Y означава водород, халогенен атом, -OH, -NO2, -N3, CN, -NR^9aR^9b, -NHSOjR’, -CO2R⁹, C.-C, алкилова, C^-Cjd алкокси-, C(-C10 алканоилокси-, бензоилокси, C(-C|0 алканоилова, Cj-C^ хид5 роксиалкилова или бензоилова група и R^9a и R^9b са еднакви или различни и означават като R’ водород или С,-С10 алкилова група, както и за остатъка NR^9aR^9b също и негова физиологично поносима сол с киселина и за остатъка 10 CO₂R⁹ с R’ като водород също физиологично поносима сол с основа.

Означената за остатъците R⁶ и R⁷ змиевидна линия означава, че въпросният заместител може да бъде в а- или β-положение.

В обхвата на настоящото изобретение, когато R⁶ и R⁷ са означени като алкилови групи, става въпрос за метилова, етилова, нормили изопропилова, норм-, изо- или трет-бутилова група. При другите С^-С^ алкилови гру20 пи Y, R⁹, R^9a 9^9b се имат предвид по-висши хомолози, като например пентилова, неопентилова, хексилова додецилова група. Под ¢^С_|0 алкилови групи трябва обаче да се разбират също и карбоциклени или алкилциклоалки25 лови групи с до 10 въглеродни атома, например циклопропилов, циклопентилов, циклохептилов, метилциклопропилов, метилциклопентилов или метилциклохексилов остатък. Метилова или етилова група се предпочита преди всич30 ко.

С _t-С₁₀ алкоксигрупите са производни остатъци на горните алкилови групи, удължени с кислороден атом, например метокси, етокси, норм или изопропокси, норм-, изо или трет35 бутокси.

Под С,-С₁₀ алканоил се разбира ациловият остатък на алканкарбоксилна киселина с права и разклонена верига, като например формилов, ацетилов, пропионилов, бути40 рилов или изобутирилов остатък и т. н.

C^-Cjo алканоилоксиостатъците са горните алканоилови остатъци, удължени с кислороден атом, като например ацетокси-, пропионилокси-, бутирилоксиостатък.

Докалкото халогенен атом е споменат като заместител, става въпрос за флуоро, хлоро или бромо. Флуорът се предпочита.

За остатъка R² се предпочитат перфлуорирани странични вериги с дължина п = 2-4 и 50 сред тях отново се предпочита пентафлуороетил.

R³ на първо място означава хидроксигрупа. В случай на етерифицирана или естери3 фицирана хидроксигрупа като 17Р-заместител се предпочитат етерифицираните с алкилова група или естерифицирани с С,-С₁₀ алканоилова група. За алкиловата, съответно алканоиловата група важат същите значения, както по-горе. Етерифицирането, съответно естерифицирането на хидроксигрупата, се извършва по обичайни за специалистите методи.

R⁴ и R³ за предпочитане всеки означава водород или заедно означават допълнителна връзка.

Когато R⁸ е група Y, тя за предпочитане е алканоилова или (1-хидрокси) С^

С₁₀ алкилова група, при което за тези остатъци особено се предпочитат ацетилова и пропионилова група.

Предпочитан карбоциклен или хетероциклен арилов остатък е фенил, 1- или 2-нафталинил, 2- или 3-фуранил, 2- или 3-бензофуранил, 2- или 3-тиенил, 2-, 3- или 4-пиридинил. Като заместен арилов остатък R⁸ на първо място трябва да се спомене 4-цианофенилов и 4-халогенфенилов, по-специално 4-флуорофенилов остатък. От всички споменати остатъци за R⁸, предпочитан е R⁸ като значение Y и Y като ацетил е отново особено предпочитан.

Следващите съединения са особено предпочитани съгласно изобретението:

β- (4-ацетилфенил) -17β-χΗΑροΗθΗ-17α(1,1,2,2,2-пентафлуороетил) естр-4-ен-З-он;

4'- [ 17β-χΗΛρο^Η-3-ο^ο-17α- (1,1,2,2,2пентафлуороетил )естр-4-ен-1 Ιβ-ил] [1,1 ‘-бифенил] -4-карбонитрил;

β- (4-флуоро [ 1, Г-бифенил] -4-ил)-17βхидрокси-17а- (1,1,2,2,2-пентафлуороетил) естр4-ен-З-он;

17β-χΗΛρο^π-17α- (1,1,2,2,2-пентафлуороетил)- 11 β- [4- (З-пиридинил)фенил] естр-4-ен-

3-он;

β- (4-ацетилфенил) -17β-χπΛρο^Η-17α(1,1,2,2,2-пентафлуороетил)естра-4,15-диен-3он;

4'- [17β-ΧΗΛρο^Η-3-ολοο-17α-(1,1,2,2,2пентафлуороетил) естра-4,15-диен-1 Ιβ-ил] [1,Г-бифенил] 4-карбонитрил;

β- (4'-флуоро [1,1 '-бифенил] -4-ил) -17βхидрокси-17а- (1,1,2,2,2-пентафлуороетил) естра-

4,15-диен-З-он;

17β-χΗΛρο^π-17α- (1,1,2,2,2-пентафлуороетил) -11 β- [4- (3-пиридинил) фенил] естра-4,15диен-3-он;

β- (4-ацетилфенил) -17β-χΗΑρο^π-17α(1.1,2,2,2-пентафлуороетил) естра-4,9-диен-З-он;

4’- [ 173-хидрокси-3-оксо-17а- (1,1,2,2,2пентафлуороетил) естра-4,9-диен-11 β-ил] [ 1, Г бифенил] -4-карбонитрил;

β- (4'-флуоро [ 1, Г-бифенил] ’4-ил) -17βхидрокси-17 а- (1,1,2,2,2-пентафлу ороетил) естра-4, 9-диен-З-он;

17β-хидрокси-17а- (1,1,2,2,2-пентафлуороетил) -11 β- [4- (3-пиридинил) фенил] естра-4,9диен-3-он;

β- (4-ацетилфенил) -17β-ΧΗΑρο^π-17α(1.1,2,2,2-пентафлуороетил) естра-4,9,15-триен-

3-он;

4'- [ 17β-ΧΗΛρο^π-3-ο^ο-17α- (1,1,2,2,2пентафлуороетил)естра-4,9,15-триен-11 β-ил] [ 1, Гбифенил] 4-карбонитрил;

β- (4-флуоро [1,1 -бифенил] 4-ил) -17βхидрокси-17α-(1,1,2,2,2-пентафлуороетил) естра-4,9,1 5-триен-З-он;

β-хвдрокси-17а- (1,1,2,2,2-пентафлуороетил)-1 1β-[4-(3-пиридинил) фенил] естра-

4.9.15-триен-З-он;

6’-ацетил-9,11 α-дихидро-17β-χπΑρο^Η17а- (1,1,2,2,2-пентафлуороетил) -4'Н-нафт [3',2', Г: 10,9,11 ] естр-4-ен-З-он;

4- [9,11а-дихидро-^-хидрокси-3-оксо17а- (1,1,2,2,2-пентафлуороетил) -4'Н-нафг [3’,2', 1:10,9,11 ] естр-4-ен-6’-ил]-бензонитрил;

9,11 α-дихидро-б¹- (4-флуорофенил) -17βхидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафлуороетил) -4’Ннафт [3', 2', 110,9,11 ] естр-4-ен-З-он;

9,11α-4ΗΧΗαρο-17β-χι«ρο^Η-17α-( 1,1,2,2,2пентафлуороетил) -6'- (3-пиридинил) -4'Ннафт [3', 2', Г: 10,9,11 ] естр-4-ен-З-он;

6’-ацетил-9,11а-дихидро-17Р-хидрокси17а-(1,1,2,2,2-пентафлуороетил)-4'Н-нафг [3 ‘,2’, Г:

10,9,11 ] естра-4,15-диен-З-он;

4- [9,11 α-дихидро-17β-χπΛρο^Η-3-ο^ο17а- (1,1,2,2,2-пентафлуороетил) -4'Н-нафт [3', 2', Г: 10,9,11 ] естра-4,15-диен-6'-ил] -бензонитрил;

9,11 α-дихидро-б’-(4-флуорофенил) -17βхидрокси-17а-( 1,1,2,2,2-пентафлуороетил) -4Ήнафт[3’,2’,Г; 10,9,11 ] естра-4,15-диен-З-он;

9,11α-ΛΗΧΗΛρο-17β-χΗΛρο1«:Η-17α (1,1,2,2,2пентафлуороетил) -6'- (3-пиридинил) -4'Н-нафт [3,2',Г:10,9,11]естра-4,15-диен-З-он;

17р-хидрокси-11 β- (4-хидроксифенил) 17а- (1,1,2,2,2-пентафлуороетил) естра-4,9-диенЗ-он;

17β-хидрокси-11 β- (4-хидроксифенил) 17а- (1,1,2,2,2-пентафлуороетил) естр-4-ен-З-он;

9,11 α-дихидро-б’, 173-дихидрокси-17α(1,1,2,2,2-пентафлуороетил) -4'Н-нафт [3',2', Г:

10,9,11 ]естр-4-ен-З-он;

β- [4- (ацетилокси) фенил] -17β-χπΑρ<Λси-17а- (1,1,2,2,2-пентафлуороетил) естра-4,9диен-3-он;

β- [4- (ацетилокси) фенил] -17β-χκΛρο^ си-17α- ( 1,1,2,2,2-пентафлуороетил) естр-4-ен3-он;

6'- (ацетилокси) -9,1 Ια-дихидро-17β-ΧΗΛрокси-17а- (1,1,2,2,2-пентафлуороетил) -4'Ннафт [3',2', Г: 10,9,11 ] естр-4-ен-З-он;

17β-χΗΛρο^Η-11 β- [4- (хидроксиметил) фенил] -17α-( 1 ,1,2,2,2-пентафлуороетил)естра-4,9диен-3-он;

17β-ΧΗΛρο^Η-11 β- [4- (хидроксиметил) фенил] -17а- (1,1,2,2,2-пентафлуороетил)естр-4-ен3-он;

9,11 α-дихидро-17β-χΗΛρο^Η-6’- (хидроксиметил) -17а- (1,1,2,2,2-пентафлуороетил) -4’Ннафт [3', 2', Γ: 10,9,11 ] естр-4-ен-З-он;

4- [ 17β-ΧΗΛρο^Η-3-ο^ο-17α- (1,1,2,2,2пентафлуороетил) естра-4,9-диен-11 β-ил] бензалдехид;

4- [ 17β-χΗΛρο^Η-3-ο^ο-17α- (1,1,2,2,2пентафлуороетил) естр-4-ен-11 β-ил] бензалдехид;

9,11 α-дихидро-17β-χΗΛρο^π-3-ο^ο-17а(1,1,2,2,2-пентафлуороетил) -4'Н-нафт [3’,2’, Г: 10,9,11] естр-4-ен-6'-ал;

метилов 4-[17β-χπΛρο^Η-3-ο^ο-17α(1,1,2,2,2-пентафлуороетил) естра-4,9-диен-11 βил]бензоат;

метилов 4- [17β-ΧΗΛρο^Η-3-ο^ο-17а(1,1,2,2,2-пентафлуороетил)естр-4-ен-1 Ιβ-ил] бензоат;

метилов 9,11а-дихидро-^-хидрокси-3 оксо-17а- (1,1,2,2,2-пентафлуороетил) -4'Ннафт [3',2', Γ: 10,9,11 ] естр-4-ен-6'-карбоксилат;

173-хидрокси-11β- [4-(1 -хидроксиетил) фенил] -17а- (1,1,2,2,2-пентафлуороетил)естра-4,9диен-3-он;

17β-χΗΛρο^Η-11 β- [4- (хидроксиетил) фенил] -17а- (1,1,2,2,2-пентафлуороетил)естр-4-ен3-он;

9,11 α-дихидро-17β-ΧΗΑρο^Η-6’- (1 -хидроксиетил) -17а- (1,1,2,2,2-пентафлуороетил) 4'Н-нафт [3', 2', Γ: 10,9,11 ] естр-4-ен-З-он.

Създаването на флуорираните странични вериги на 17а-място се осъществява по аналогичен начин на многократно описани методи за други странични вериги, чрез нуклеофилно присъединяване на металорганично съединение с формула MC_nF_mH₀, в която М е метал със значението например Li, Na, К, Mg-халоген (халоген = Cl, Br, I) или други метали и n, m и о имат дадените при общата формула (I) значения, към 17-кетона на обща формула (II)

За предпочитане е прибавяне на Гринярдов реактив (C_riF_inH₀Mg-xanoreH), например литиеви органични съединения от типа LiC_nF_mH₀. За вкарване на перфлуорирана странична верига е особено подходящо да се приготвя литиевоорганичен реагент като се излиза от съответните йодиди посредством комплекс метиллитий/литиев бромид (J. Org. Chem. 1987, 52, 2481 и Tetrahedron Lett. 1985, 26, 5243).

В обща формула (II) заместителите R', R⁴, R⁵ и St имат дадените при формула (I) значения, като наличните в St функционални групи в даден случай, могат да се вкарат по известни на специалистите методи. Отделно, карбонилните групи като например 3-кетогрупи, в повечето случаи се защитават по подходящ начин, например чрез образуване на съответните кетали или чрез редукция до хидроксигрупа и в даден случай превръщане на тази хидроксигрупа в етер или естер. Като защитни групи за кетали могат да се споменат например етилендиокси- или 2,2-диметилпропилен-1,3-диоксигрупи. Могат да се имат предвид и други подходящи кетозащитни групи. В случай на защитена хидроксигрупа, тя може да бъде защитена под форма на метоксиметилов, метоксиетилов, тетрахидроксипиранилов или силилов етер. Чрез отцепване на защитната група и окисляване на свободната хидроксигрупа се достига до кетогрупа. В подходящ етап след осъществяване на присъединяването на 17а-страничната верига, защитната група се отстранява по познат начин и в даден случай хидроксигрупата се окислява до съответната кетогрупа.

Присъединяването на 17а-страничната верига може да се осъществи селективно и в присъствие на свободни карбонилни групи, например също 3-кетогрупата.

Изходните съединения с обща формула (II), които служат за получаването на съединенията с формула (I), са описани в цял ред патенти, патентни заявки и публикации:

ЕР-А 0 057 115, ЕР-А 0 129 499, ЕР-А 0 259 2489, ЕР-А 0 186 834, ЕР-А 0 447 014, ЕР-А 0 116 974, ЕР-А 0 190 759, ЕР-А 0 147 361, ЕР-А 0 192 598, ЕР-А 0 283 428, ЕР-А 0 404 283, WO-A 89/00578, W0-A 91/18917, WO-A 91/18918, W0-A 92/11277, WO-A 92/ 11278, WO-A 93/23020, Steroids 44 (1984), 349, както и други, известни на специалистите от тази област съответни литературни цитати.

В горните правила на защита е описано също вкарването на аналогични остатъци на претендираните остатъци R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸.

Най-общо присъединяването на страничната верига може да се осъществи във всеки междинен етап на синтезата със свободна 17кетогрупа.

Ако вкарването на флуорирана 17а-алкилова странична верига се извършва в поранен междинен етап на синтезата, тогава установяването на другите заместители R6, R7 и R8 в St наречения остатък, се провежда в присъствие на тази 17а-странична верига по познати методи, които между другото са описани в горните патенти, патентни заявки и публикации.

Новите съединения с обща формула (I) са ценни фармацевтично активни вещества. Те показват много силна антигестагенна активност. Става въпрос за конкурентни прогестеронови антагонисти, които изместват прогестерона от неговите рецептори. Едновременно други странични действия, като например андрогенна, естрогенна или антиглюкокортикоидна активност, ако не изобщо, са налице само в твърде малка степен. Поради това тези съединения могат да се използват за медицински цели.

Съединения с антигестагенна активност (конкурентни прогестеронантагонисти) са познати от '1982 (RU 486 = ЕР-А 0 057 115) и оттогава са описвани многократно, между другото във вече посочените патентни и литературни цитати. Сред досега познатите съединения не се намира такава 17а-алкилова странична верига с многократно флуорирани, наймалко 2 въглеродни атома. Само във WO 83/ 03099 е казано, че тук описаните З-кето-Δ⁴·⁹19-нор-стероид може да носи 17а-алкилова странична верига, която в даден случай може да бъде заместена с един халогенен атом. Флуорът като халоген не е споменат. Конкретни примери за 17а-алкилова верига с най-малко два въглеродни атома досега изобщо няма.

Активните вещества от този вид с посилна антагонистична активност са подходящи за причиняване на аборти, тъй като те изместват необходимия за поддържане на бременността прогестерон от рецептора. Поради това те са ценни и интересни с оглед на тяхното използване за постокоитален контрол на фертилитет.

Съединенията съгласно изобретението с обща формула (I) са подходящи за приготвяне на препарати за предпазване от бременност на жени (W0-A 93/23020, WO-A 93/21927).

Те могат освен това да се използват при хормонална нередовност, за предизвикване на менструация и за започване на раждането. Други области на индикации в областта на гинекологията са хормонзаместваща терапия WOА 94/18983), лечение на протичащи с дисменорея болести и на ендометриоза (ЕР-А 0 266 303), както и на миоми.

Съединенията съгласно изобретението упражняват в прогестерон-позитивните рецептори на модели на рак на гърдата у гризачи и хора силна антитуморна активност. Антипролиферативно действие е наблюдавано in vitro на човешки Т47О-клетъчни линии на рак на гърдата. In vivo са доказани потискащи тумора ефекти при МХТ-тумор на гръдната жлеза у мишки и при индуцирани по химичен път с NMU (N-нитрозометилкарбамид) или DMBA (диметилбензантрацен) модели на карцином на гръдната жлеза у плъхове.

Съединенията съгласно изобретението поради това са подходящи най-добре за лечение на хормонзависими карциноми, като например прогестерон рецептор-позитивните карциноми на млечната жлеза.

Съединенията съгласно изобретението могат да бъдат въведени в терапията на хормонзависими карциноми, както и за първоначална терапия, а също и за повторна терапия, поспециално след неуспех с тамоксифена.

Съединенията с антигестагенна активност съгласно изобретението с обща формула (I) могат също да се прилагат в комбинация със съединения с антиестрогенна активност за производство на фармацевтични препарати за лечение на хормонзависими тумор! (ЕР-А 0310 542), за започване на раждането, за прекъсване на бременност, както и за лечение на гинекологични смущения (ЕР-А 0 310 541) и за контрацепция у жените (WO 96/19997).

При лечението на хормонзависими тумори антигестагенът и антиестрогенът могат да бъдат предвидени за едновременно или за последователно приемане. При последователното приемане за предпочитане първо се прилага антиестрогенът и след това антигестагенът.

За комбиниране с антигестагените съгласно изобретението се имат предвид примерно следните антиестрогени: тамоксифен, ICI 182.780 (“7а- [9- (4,4,5,5,5-пентафлуорпентил-сулфинил) нонил ] естра-1,3,5(10) -триен-3,173-диол), описаните в РСТ/ЕР 97/04517 антиестрогенни съединения и инхибиторите на ароматаза, например фадрозол, фоместан, летрозол, анастрозол или атаместан.

Като антигестагени са изследвани:

А: 116-(4-ацетилфенил)-173-хидрокси17а- (1,1,2,2,2-пентафлуорофенил) естр-4-ен-Зон (пример 1)

В: 11 β- (4-ацетилфенил) -17Р-хидрокси17а-(1,1,2,2,2-пентафлуорофенил) естра-4,9-диен-3-он (пример 3)

С: 6'-ацетил-9,11а-дихидро-17р-хидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафлуорофенил)-4'Ннафт[3',2',Г: 10,9,11]естр-4-ен-3-он (пример 5)

D: 11Р-[4-(диметиламино)фенил]-17^-хвдрокси-17а-(1-пропинил)естра-4,9-диен-3-он (RU38486)

Е: 1 Ιβ-(4-ацетилфенил)-19,24-динор-17,23j епокси-17а-хола-4,9,20-триен-3-он (Org33 628)

Всички следващи тестове са проведени по познати методи върху плъхове.

Абортивен тест s.c. и р.о.: виж например ЕР-А 0 283 428

Андрогенен тест р.о.: Стимулиране на 1 θ теглото на простатата с изпитваното съединение, носител: s.c бензилбензоат/рициново масло (1+4); р.о. NaCl-Myrj; Съединение за сравнение - тестостеронпропионат. До една доза от 10 mg; изпитвано съединение/животно/на 15 ден практически не се наблюдава никакво стимулиране на теглото на простатата.

Тест за нарастване на утеруса р.о. за естрогенно действие: Стимулиране на теглото на утеруса с изпитваното съединение, носител: 2θ s. с. бензилбензоат/рициново масло (1+4); р.о. NaCl-Myrj; 3 дневно третиране на оваректомирани животни; параметър: тегло на утеруса и височина на епителия на ендометриума. Вагинална натривка отрицателна; Съединение за сравнение: Естрадиол 0,1 μg.

Тест за антитимолиза р.о. за антиглюкокортикоидно действие: виж например ЕР-А 0 283 428

	Съединение А	Съединение В	Съединение С	Съединение D	Съединение Е
Абортивен тест при	0,3 (4/4)	0,3 (4/4)	0,3 (4/4)	3(4/4)	0,3 (4/4)
плъхове я.с.	0,1 (4/4)	0,1 (4/4)	0,1 (4/4)	1 (3/4)	0,1 (3/4)
Доза [mg/животно/ ден] (п аборт/η общо)	0,03 (4/4)	0,03 (4/4)	0,03 (4/4)	0,3 (4/4)	0,03 (0/4)
Абортивен тест при	0,3 (4/4)	0,3 (4/4)	0,3 (4/4)	3(4/4)	0,3 (4/4)
плъхове р.о.	0,1 (4/4)	0,1 (4/4)	0,1 (4/4)	1(2/4)	0,1 (4/4)
Доза [mg/животно/ дан] (п аборт/η общо)	0,03 (4/4)	0,03 (4/4)	0,03 (4/4) 0,01 (4/4) 0,003(4/4)	0,3 (0/4)	0,03 (0/4)
Андрогенен тест при плъхове р.о. Доза [mg/животно/ ден] (% стимулиране на простатата)	3(3,3) 1 (4,8)	3(0) 1 (2,1)	Н.О.	10(7,2) 3(2,9) 1 (1,6)	10(4,4) 3 (5,6) 1 (4,0)
Тест за нарастване на утеруса при плъхове р.о. Доза lmg/животно/ден] (% стимулиране нарастването на утеруса)	10(3,7)	10(2,6)	Ю (4,4)	10(6,4)	10(2,4) 3 (1,3)
Тест за антитимолиза	Ю (11,5)	10(18,2)	22 (18,8)	10(76)	10 (44,7)
при плъхове р.о.	3(7,4)	3 (21,6)	6,7(31,6)	3(79)	3 (19,1)
Доза [mg/животио/дсн] (% отстраняване на предизвикано от дексаметазон потискане натимуса)	1 (6,0)	1 (1,2)	2,2(7,2)	1(19)	1 (4,3)

н.о.: не е определяно

Изобретението се отнася също до лекарствено средство на база на фармацевтично поносимите т.е. в прилаганите дози нетоксични съединения с обща формула (I), в даден случай асоциирано с естроген, заедно с обичайните помощни средства и носители.

Накарая, настоящото изобретение се отнася също до използването на съединенията с обща формула (I), в даден случай заедно с естроген, за производство на лекарствени средства.

Съединенията съгласно изобретението могат да се преработват по известни методи на фармацевтичната технология до фармацевтични препарати за вътрешно, подкожно, парентерално или локално приложение. Те могат да се прилагат под формата на таблети, дражета, желатинови капсули, гранулати, супозитории, имплантати, стерилни водни или маслени разтвори за инжектиране, суспензии или емулсии, мази, кремове и гелове или посредством вагинални (например вагинални пръстени) или вътрематочни системи (песари, спирали).

При това, активното или действните вещества могат да се смесват с обичайните в галениката помощни вещества, като например арабска гума, талк, нишестета, манит, метилцелулоза, лактоза, повърхностноактивни вещества като твинове или Myrj магнезиев стеарат, водни или неводни носители, парафинови производни, омокрящи, диспергиращи, емулгиращи, консервиращи средства и ароматни вещества за коригиране на вкуса (например етерични масла).

Една единична доза съдържа около 0,1 100 mg; активно вещество (а). Дозата за хора за съединенията съгласно изобретението е между около 0,1 - 400 mg на ден.

Примери за изпълнение на изобретението

Следващите примери служат за по-пълно изясняване на настоящото изобретение.

Пример 1 β- (4-ацетилфенил) -17Р-хидрокси-17а(1,1,2,2,2-пентафлуороетил)естр-4-ен-3-он

1а) 3,3; 17,17-бис [ 1,2-етандиилбис(окси) ] -11 β- [4- [ [ (1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафлуоробутил)сулфонил] окси] фенил] естр-5-ен

Към разтвор от 6 g 4- [3,3; 17,17-бис [ 1,2етандиилбис(окси)]естр-5-ен-1 Ιβ-ил] фенол, чието получаване е описано във WO 91/18917 и

WO 91/18918, в 100 ml абсолютен тетрахидрофуран, се прибавя при 0°С 9,2 ml 1,6 моларен разтвор на бутиллитий в хексан. Разбърква се 30 min при 0°С, след което се прибавят 5 ml

1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафлуоро-1-бутансулфонилфлуорид. Разбърква се 1 h при 0°С. След това реакционната смес се излива в наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Екстрахира се с етилацетат, промива се с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. След хроматографиране на колона на суровия продукт върху кизелгел със смес от хексан/етилацетат се получава 8,2 g продукт 1а) като бяла пяна.

Ή-NMR (CDC1₃: δ » 7,45 d (J = 9 Hz, 2H, арил); 7,17 d (J « 9 Hz, 2H, арил); 5,55 d br (J = 5 Hz, 1H, H-6); 4,00-3,80 m (8H, keтал); 3,50 dd br (J = 7 Hz + 5 Hz, 1H, H-ll); 0,53 s (ЗН, H-18).

lb) 3,3-(1,2-етандиилбис(окси)] -11 β- [4[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафлуоробутил)сулфонил] окси] фенил] естр-5-ен-17-он

В продължение на 5 h при стайна температура се разбъркват 8,2 g; от съединението, описано в 1а) с 22 g; кизелгел и 2 ml наситен воден разтвор на оксалова киселина в 85 ml дихлорометан. След това сместа се филтрира през Celite®.

Концентрира се под вакуум и суровият продукт се пречиства чрез кристализация из диизопропилов етер. Получават се 5,3 g; от съединението съгласно lb) като бели кристали.

‘H-NMR (CDC1₃: δ- 7,45 d (J = 9 Hz, 2H, арил); 7,19 d (J = 9 Hz, 2H, арил); 5,59 d br (J = 5 Hz, 1H, H-6); 3,88-4,00 m (4H, кетал); 3,52 dd br (J » 7 Hz + 5 Hz, 1H, H-ll); 0,55 s (3H, H-18).

c) 3,3-(1,2-етандиилбис(окси) ] -11β-[4[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4 -нонафлуоробутил) сулфонил] окси] фенил] -17а- (1,2,2,2-пентафлуороетил) естр-5-ен-17β-απ.

При -78°С, 1ml кондензиран пентафлуоройодид се смесва с разтвор от 691 mg от съединение lb) в 10 mil абсолютен диетилов етер. При тази температура се прибавя 4,77 ml 1,5 моларен разтвор на комплекс метиллитий-литиев бромид в диетилов етер. След това се разбърква 1 h при -78°С. След това реакционната смес се излива в наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Екстрахира се с етилацетат, промива се с наситен воден раз твор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се изпарява под вакуум. След хроматографиране на колона на суровия продукт върху кизелгел със смес от хексан/етилацетат, се получават 719 mg от съединението съгласно

1с) като бяла пяна.

Ή-NMR (CDC1₃: δ= 7,45 d (J = 9 Hz, 2H, арил); 7,19 d (J = 9 Hz, 2H, арил); 5,59 d br (J = 5 Hz, 1H, H-6); 3,88-4,00 m (4H, keтал); 3,53 dd br (J = 7 Hz + 5 Hz, 1H, H-ll); 0,60 s (ЗН, H-18).

Id) 11 β- (4-ацетилфенил) -3,3- [ 1,2-етандиилбис (окси) ] -17α- (1,1,2,2,2-пентафлуороетил) εοτρ-5-6Η-17β-απ

Разтвор от 719 mg от съединението 1с), 0,45 ml (1-етоксиетенил)трибутилстанан, 41 mg тетракис(трифенилфосфин)- паладий (0), 263 mg; литиев хлорид и 0,1 ml пиридин в 12 ml диоксан се нагряват в продължение на 1,5 h под обратен хладник. След това реакционната смес се излива във вода. Екстрахира се с етилацетат и към органичната фаза се прибавя наситен воден разтвор на амониев хлорид, както и 3 ml наситен воден разтвор на оксалова киселина. Разбърква се 30 min при стайна температура. След това органичната фаза се отделя и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и с наситен воден разтвор на натриев хлорид. Суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. След хроматографиране на колона на получения суров продукт върху кизелгел със смес от хексан/етилацетат се получава 440 mg; от съединението Id).

Ή-NMR (CDC1₃: δ = 7,88 d (J = 9 Hz, 2H, арил); 7,47 d (J = 9 Hz, 2H, арил); 5,55 d br (J = 5 Hz, 1H, H-6); 3,88-4,00 m (4H, keтал); 3,55 dd br (J = 7 Hz + 5 Hz, 1H, H-ll); 2,61 s (ЗН, ацетил); 0,62 s (3H, H-18).

е) 11 β- (4-ацетилфенил) -11 β-хидрокси17α- (1,1,2,2,2-пентафлуороетил)естр-4-ен-3-он

В 10 ml ацетон се разтварят 440 mg от съединението от Id). Прибавя се 1 ml 4 N водна солна киселина и се разбърква 1,5 h при стайна температура. След това реакционната смес се излива в наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Екстрахира се с дихлорометан, органичната фаза се промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. След хроматографиране на колона на получения суров продукт върху кизелгел със смес от хексан/етилацетат, се получава 311 mg от съединението 1 е) като бяла пяна.

Ή-NMR (CDC1₃): δ = 7,89 d (J = 9 Hz, 2H, арил): 7.53 d (J=9 Hz, 2H, арил); 5,89 s br (1H, H-4): 3,50 dd br (J = 7 Hz + 5 Hz, 1H, H11); 2,84 m (1H, H-10); 2,60 s (ЗН, ацетил); 0,70 s (ЗН. H-18).

Пример 2.

β- (4-ацетилфенил) -17β-ΧΗΛρο^Η-17α(1,1,2,2,3,3.4,4,4-нонафлуоробутил)естр-4-ен-3он

2а) 3.3- [1,2-етандиилбис(окси] -17α(1,1,2,2,3.3.4,4,4-нонафлуоробутил)-11β- [4[[(1,1,2,2.3.3,4,4,4-нонафлуоробутил)сулфонил] окси] фенил] естр-5-ен-17β-απ

Аналогично на пример 1с) взаимодействат 691 mg lb) в 15 ml абсолютен диетилов етер и реагент, получен от 0,52 ml 1-йодо-

1,1,2,2,3,3.4.4,4-нонафлуоробутан и 1,67 ml 1,5 моларен разтвор на комплекс метиллитий-литиев бромид в диетилов етер. След хроматографиране върху кизелгел със смес от хексан/ етилацетат се получава 838 mg съединение 2а) като бяла пяна.

Ή-NMR (СОС13): δ = 7,44 d (J = 9 Hz, 2H, арил): 7,18 d (J = 9 Hz, 2H, арил); 5,55 d br (J = 5 Hz, 1H, H-6); 3,88-4,00 m (4H, keтал); 3,53 dd br (J = 7 Hz + 5 Hz, 1H, H-ll); 0,61 s (3H. H-18).

2b) 11 β- (4-ацетилфенил) -3,3- [ 1,2-етандиилбис (окси) ] -1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафлуоробутил) естр-5-ен-17β-απ

Аналогично на пример Id) взаимодействат 838 mg; съединение от 2а) с 0,46 ml (1етоксиетенил)трибутилстанан, 43 mg тетракис (трифенилфосфин) паладий (0), 272 mg литиев хлорид и 0,1 ml пиридин в 12 ml диоксан. След обработка както с наситен воден разтвор на амониев хлорид, така и с наситен воден разтвор на оксалова киселина и хроматографиране на колона върху кизелгел със смес от хексан/етилацетат, се получава 505 mg съединение 2Ь) като бяла пяна.

Ή-NMR (CDC13): δ = 7,85 d (J = 9 Hz, 2H, арил); 7,46 d, (J = 9 Hz, 2H, арил); 5,55 d br (J = 5 Hz, 1H, H-6); 3,88-4,00 m (4H, keтал); 3,55 dd br (J = 7 Hz + 5 Hz, 1H, H-ll); 2,61 s (ЗН, ацетил); 0,63 s (3H, H-18).

2c) 11β-(4-ацетилфенил)-17β-ΧΗΛρο^Η17α- (1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафлуоробутил) естр-4ен-3-он

Аналогично на пример 1е) взаимодей стват 505 mg съединение от 2b) с 4N солна киселина в ацетон. Получава се след хроматографиране на колона върху кизелгел със смес от хексан/етилацетат 372 mg съединение 2с) като бяла пяна.

Ή-NMR (CDC13): δ = 7,89 d (J = 9 Hz. 2Н, арил); 7,55 d, (J = 9 Hz, 2H, арил): 5,88 s br (1H, H-4); 3,51 dd br (J = 7 Hz +5 Hz. 1H. H-ll); 2,85 m (1H, H-10); 2,60 s (ЗН, ацетил); 0,70 s (ЗН, H-18).

Пример 3.

β- (4-ацетилфенил) -17β-ΧΗπρο^Μ-17α(1,1,2,2,2-пентафлуороетил) естра-4,9-диен-3-он

За) 3,3- [2,2-диметил-1,3-пропандиилбис (окси) ] -17а- (1,1,2,2,2-пентафлуороетил) 11β - [4-(2,5,5-триметил-1,3-диоксолан-2-ил) фенил] -5а-естр-9-ен-5,17β-диoл

Аналогично на пример 1с) взаимодействат 1,08 g 3,3- [2,2-диметил-1,3-пропандиилбис (окси) ] -5-хидрокси-11 β- [4- (2,5,5-триметил-

1,3-диоксолан-2-ил) фенил] -5а-естр-9-ен-17-он. чието получаване е описано в ЕР 0 190 759. пример 6с), в 19 ml абсолютен диетилов етер, с реагент, образуван от 1,9 ml 1-йодо-1.1,2,2,2пентафлуороетан и 8,7 ml 1,5 моларен разтвор на комплекс метиллитий-литиев бромид в диетилов етер. След хроматографиране на колона върху кизелгел със смес от хексан/етилацетат се получава 644 mg съединение съгласно заглавието като безцветна пяна.

Ή-NMR (CDC13): δ» 7,29 d (J = 9 Hz. 2Н, арил); 7,23 d (J = 9 Hz, 2H, арил): 4,42 s (1Н, 5-ОН); 4,35 d br (J = 7 Hz, 1H. H-ll); 1,52 s (ЗН, арилкетал); 1,26 s (ЗН, арилкетал); 1,04 s (ЗН, 3-кетал); 0,89 s (ЗН, 3-keтал); 0,57 s (ЗН, арилкетал); 0,51s (ЗН, H-18).

3b) 11 β- (4-ацетилфенил) -17β-χΗπρο^Η17α- (1,1,2,2,2-пентафлуороетил)естра-4.9-диен3-он

При стайна температура в продължение на 2 h се разбъркват 635 mg от съединението, описано в За) в 9 ml метанол с 0,4 ml водна полуконцентрирана сярна киселина. След това се излива върху наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат, филтрира се и се концентрира под вакуум. След хроматографиране на колона върху кизелгел със смес от хексан/етилацетат се получава 428 mg от съединението съгласно заглавието като безцветна пяна.

Точка на топене 260,4°С (диизопропилов етер), [a] _D ²² = +181,3° (СНС1₃, с = 0,535).

Пример 4.

β- (4-ацетилфенил-17 β-хидрокси-17а(1.1,2,2,2-пентафлуороетил)естра-4,9,15-триен3-он

4а) 3,3- [2,2-диметил-1,3-пропандиилбис (окси) ] -17а- (1,1,2,2,2-пентафлуороетил) 11β -(4-(2,5,5-триметил-1,3-диоксолан-2-ил)фенил] 5а-естра-9,15-диен-5,17β-ΠΗθπ

Аналогично на пример 1с) взаимодействат 1,15 g 3,3- [2,2-диметил-1,3-пропандиилбис (окси) ] -5-хидрокси-11 β- [4- (2,5,5-триметил-

1,3-диоксолан-2-ил)фенил] -5а-естра-9,15-диен17-он, чието получаване е описано във WO 89/00578, пример lb), в 20 ml абсолютен диетилов етер и 10 ml абсолютен тетрахидрофуран с реагент, образуван от 2,0 ml 1-йодо-

1.1,2,2,2-пентафлуороетан и 9,3 ml 1,5 моларен разтвор на комплекс метиллитий-литиев бромид в диетилов етер. След хроматографиране на колона върху кизелгел със смес от хексан/етилацетат се получава 1,16 g от съединението съгласно заглавието като безцветна пяна.

Ή-NMR (CDC13): δ= 7,31 d (J = 9 Hz, 2H, арил); 7,24 d (J = 9 Hz, 2H, арил); 6,31 d br (J = 6 Hz, 1H, H-15); 5,58 ddd br (J “ 6 Hz +

3.5 Hz, 1H, H-16); 4,49 s (1H, 5-OH); 4,40 d br) J = 8 Hz, 1H, H-ll); 1,52 s (ЗН, арилкетал); 1.26 s (ЗН, арилкетал); 1,03 s (ЗН, 3-кетал);

0.89 s (ЗН, 3-кетал); 0,68 s (3H, H-18); 0,58 s (ЗН, арилкетал).

4b) 1 ^-(4-ацетилфенил)-^-хидрокси17α-(1,1,2,2,2-пентафлуороетил)естра-4,9,15триен-3-он

Аналогично на описания метод в ЗЬ), 1.15 g от описаното в 4а) съединение в 16,5 ml метанол взаимодейства с 0,73 ml водна полуконцентрирана сярна киселина, като се получава 572 mg от съединението съгласно заглавието като безцветна пяна.

Точка на топене 213,9°С (диизопропилов етер), [а]_О ²² = +210,5° (СНС1₃, с = 0,615).

Пример 5.

9,11 а-дихидро-6 ’ - (4-флуорофенил) -17βхидрокси-17а-( 1,1,2,2,2-пентафлуороетил) -4Ήнафт [3’ ,2’, 1 ’: 10,9,11 ] естр-4-ен-З-он

5а) 9,11а-дихидро-3,3- [2,2-диметил-1,3пропандиилбис(окси) ] -6’- [ [ (1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафлуоробутил) -сулфонил] окси] -17а (1,1,2,2,2пентафлуороетил) -4’Н-нафт [3’ ,2’, Г,: 10,9,11 ] 5а-естран-5,17β-ΑΗαπ

Разтвор от около 4 ml пентафлуороетилйодид в 20 ml безводен етер взаимодейства при -78°С под атмосфера от сух аргон с 13,4 ml 1,7 моларен разтвор на трет-бутиллитий в хексан и се разбърква 30 min. След това на капки се прибавя разтвор от 2,0 g (2,62 mmol) 9,11αдихидро-3,3-[2,2-диметил-1,3-пропандиилбис (окси) ] -5-хидрокси-6'- [[(1,12,2,3,3,4,4,4-нонафлуоробутил)сулфонил] окси] -4'Н-нафт [3',2',Г:10,9,11]-5а-естран-17-он, който е получен аналогично на метода от пример lb) на DE 4216003, в 60 ml безводен толуен и се оставя да се затопли в продължение на 2 h при -10°С. Излива се в наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, екстрахира се многократно с етилацетат, обединеният органичен екстракт се промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат. След това полученият остатък след филтриране и отделяне на разтворителя се пречиства чрез хроматография на колона върху 300 ml фин кизелгел с градиентна система от хексан и етилацетат. Изолират се 1,40 g (1,59 mmol, 61%) от съединението съгласно заглавието като безцветно твърдо вещество, както и 730 mg (0,96 mmol, 36 %) изходен продукт.

Ή-NMR (CDC13): δ = 0,41 (ЗН), 0,93 (ЗН), 1,00 (ЗН), 1,20-1,36 (2Н), 1,42-1,81 (11Н), 1,93 (2Н), 2,07-2,28 (ЗН), 2,31-2,48 (1Н), 2,61-2,77 (2Н), 3,15 (1Н), 3,21 (1Н), 3,45-3,65 (4Н), 4,48 (1Н), 6,98 (1Н), 7,04 (1Н), 7,47 (1Н) ррт.

5b) 9,11а-Дихидро-3,3- [2,2-диметил-1,3пропандиилбис (окси) ] -6'- (4-флуорофенил) -17а (1,1,2,2,2-пентафлуороетил) -4'Н-нафт [3',2’, Г: 10,9,11]-5а-естран-5,17р-диол

Разтвор от 400 mg (453 μιηοΐ) от съединението, получено в пример 5а), в смес от 7 ml безводен толуен и 3 ml безводен етанол се смесва последователно с 43 mg литиев хлорид, 66 ml 2М разтвор на натриев карбонат, 82 mg (4флуорофенил)борна киселина, 50 mg тетракис(трифенилфосфин) паладий (0) и се нагрява в атмосфера от аргон в продължение на 1,5 h при 95°С. Реакционната смес се разрежда с вода, екстрахира се с етилацетат, обединеният органичен екстракт се промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат. След филтриране и отстраняване на разтворителя, полученият остатък се пречиства чрез хроматография на колона върху около 150 ml фин кизелгел с градиентна система от хексан и етилацетат. Изолира се 264 mg (389 pmol, 86%) от съединението съгласно заглавието като безцветно твърдо вещество.

Ή-NMR (CDC13): δ = 0,49 (ЗН), 0.93 (ЗН), 0,99 (ЗН), 1,21-1,28 (18Н), 2,30-2,47 (1Н), 2,76 (2Н), 3,17 (1Н), 3,26 (1Н), 3,473,66 (4Н), 4,48 (1Н), 7,11 (2Н), 7,23 (1Н), 7,33 (1Н), 7,45 (1Н), 7,54 (2Н) ррт.

5с) 9,11а-дихидро-6'-(4-флуорофенил) 17р-хидрокси-17а- (1,1,2,2,2-пентафлуороетил) 4'Н-нафт [3',2', Г: 10,9,11 ] естр-4-ен-З-он

Разтвор от 260 mg (383 μπιοί) от полученото съгласно пример 5Ь) съединение в 13 ml ацетон взаимодейства с 700 μΐ водна 4 N солна киселина и се нагрява в продължение на 4 h при 50°С. Излива се в наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, екстрахира се многократно с дихлорометан, обединеният органичен екстракт се промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат. Полученият след филтриране и изпаряване на разтворителя остатък се пречиства чрез хроматография на колона върху около 100 ml фин кизелгел с градиентна система от хексан и етилацетат. Изолира се 206 mg (359 μπιοί, 94%) от съединението съгласно заглавието като кристално твърдо вещество.

Ή-NMR (CDC13): δ= 0,55 (ЗН), 1,22 (1Н), 1,33-1,50 (2Н), 1,54-1,89 (5Н), 1,92-2,54 (8Н), 2,66 (1Н), 2,81 (1Н), 2,87 (1Н), 3,31 (1Н), 3,43 (1Н), 5,90 (1Н), 7,12 (2Н), 7,27 (1Н), 7,37 (1Н), 7,45-7,60 (ЗН) ррт.

Пример 6.

6’-ацетил-9,1 Ια-дихидро-17Ц-хидрокси17а- (1,1,2,2,2-пентафлуороетил) -4'Н-нафт [3 ,2', 1 ’: 10,9,11 ] естр-4-ен-З-он

Разтвор от 600 mg (680 mol) от полученото съгласно пример 5а) съединение в 7 ml безводен Ν,Ν-диметилформамид се смесва под атмосфера от сух аргон последователно с 69 mg литиев хлорид, 381 μΐ (1-етоксиетенил)трибутилстанан, 25 mg тетракис(трифенилфосфин) паладий (0) и се нагрява в продължение на 1,5 h при 110°С. След охлаждане се смесва с 10 ml ацетон, 1,5 ml водна 4 N солна киселина, оставя се да реагира в продължение на 2 h при 23°С и след това се нагрява още 3 h при 50°С. Излива се в наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, екстрахира се многократно с дихлорометан, обединеният органичен екстракт се промива с воден разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат.

От получения след филтриране и изпаряване на разтворителя остатък се получава след кристализация из дихлорометан и ацетон 206 mg още онечистено съединението съгласно заглавието, което се пречиства чрез тънкослойна хроматография на 10 аналитични плочки. Като разтворител се използва смес от хексан и етилацетат, като елуиращо средство се използва смес от дихлорометан и метанол. Изолират се 160 mg (306 μπιοί, 45%) от съединението съгласно заглавието като безцветно твърдо вещество.

Ή-NMR (CDC13): δ = 0,47 (ЗН), 1,21 (1Н, 1,31-1,51 (2Н), 1,53-1,85 (5Н), 1,98 (2Н), 2,12-2,52 (6Н), 2,54 (ЗН), 2,64 (1Н), 2,82 (1Н), 2,88 (1Н), 3,31 (1Н), 3,42 (1Н), 5,91 (1Н), 7,54 (1Н), 7,71 (1Н), 7,77 (1Н) ppm.

4- [9,11 а-дихидро-17Р-хидрокси-3-оксо17а- (1,1,2,2,2-пентафлуороетил) -4’Н-нафт [3’ ,2’, Γ: 10,9,11 ] естр-4-ен-6’-ил]

7а) 4-[9,11а-дихидро-5,17Р-хидрокси-3,3[2,2-диметил-1,3-пропандиилбис (окси) ] 17а(1,1,2,2,2-пентафлуороетил) -4’Н-нафт [3’,2’, Г:

10,9,11 ] -5а-естран-6’-ил] бензонитрил

По аналогичен начин на пример 5Ь) взаимодействат 400 mg (453 μπιοί) от полученото съгласно пример 5Ь) съединение при използване на 4-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2ил) бензонитрил и след обработка и пречистване се изолират 301 mg (439 μπιοί, 97%) от съединението съгласно заглавието като кристално твърдо вещество.

7b) 4- [9,11 α-дихидро-17Р-хидрокси-3-оксо-17а- (1,1,2,2,2-пентафлуороетил) -4'Н-нафт [3',2', Г: 10,9,11 ] естр-4-ен-6'-ил] бензонитрил

По аналогичен начин на пример 5с) взаимодействат 296 mg (431 μπιοί) от полученото съгласно пример 7а) съединение и след обработка и пречистване се изолират 228 mg (392 μπιοί, 91 %) от съединението съгласно заглавието като кристално твърдо вещество.

Ή-NMR (CDC13): δ = 0,53 (ЗН), 1,22 (1Н), 1,35-1,51 (2Н), 1,55-1,88 (5Н), 1,92-2,14 )ЗН), 2,14-2,53 (5Н), 2,65 (1Н), 2,81 (1Н), 2,88 (1Н), 3,32 (1Н), 3,45 (1Н), 5,91 (1Н), 7,32 (1Н), 7,42 (1Н), 7,55 (1Н), 7,70 (4Н) ppm.

Пример 8.

17|3-хидрокси-11 β- (4-хидроксифенил) 17α-( 1,1,2,2,2-пентафлуороетил) естра-4,9-диен3-он

8а) 3,3-[2,2-диметил-1,3-пропандиил бис (окси) ] -5-хидрокси-11 β- [4- (фенил метокси)фенил] -5а-естр-9-ен-17-он

Под защитен газ 1,17 g магнезиеви стружки се поставят предварително в 4 ml абсолютен тетрахидрофуран и се смесват с една капка 1,2-дибромоетан. След започване на реакцията бавно, на капки се прибавя разтвор от 12,7 g 1-бромо-4-(фенилметокси)-бензол (за получаването виж J. Amer. Chem. Soc. 42, 657 (1920)) в 80 ml абсолютен тетрахидрофуран. Реакционната смес се нагрява под обратен хладник, докато магнезият взаимодейства напълно. След това се охлажда до 0°С и се смесва с 2,39 g меден (I) хлорид. Бавно, на капки се прибавя разтвор от 3 g 3,3-[2,2-диметил-

1,3-пропандиилбис (окси) ] -5,10-епокси-5а, 10аестр-9(11)-ен-17-он (за получаването виж в Tetrahedron Lett. 26, 2069-2072 (1985)) в 80 ml абсолютен тетрахидрофуран. Реакционната смес се разбърква една нощ при стайна температура и след това се излива върху наситен воден разтвор на амониев хлорид. Водната фаза се екстрахира с етилацетат, органичните фази се обединяват, промиват се с наситен воден разтвор на натриев хлорид и се сушат върху натриев сулфат. Филтрират се и се концентрират под вакуум. След колонна хроматография върху кизелгел със смес от хексан/етилацетат се получава 3,7 g от съединението съгласно заглавието като безцветна пяна.

Ή-NMR (CDC13): δ = 7,50-7,27 m (5Н, бензил); 7,13 d (J = 9 Hz, 2Н, арил); 6,88 d (J = 9 Hz, 2Н, арил); 5,02 s (2Н, бензил); 4,45 s (1Н, 5-ОН); 4,27 d br (J = 6,5 Hz, 1H, H-ll); 1,06 s (ЗН, 3-кетал); 0,87 s (ЗН, 3-кетал); 0,50 s (ЗН, H-18).

8b) 3,3-[2,2-диметил-1,3-пропандиилбис (окси) ] -17α- (1,1,2,2,2-пентафлуороетил) 11 β- [4-(фенилметокси)фенил] -5а-естр-9-ен5,17β-Λ№Μΐ

Аналогично на пример 1с), 1,35 g от описаното в пример 8а) съединение в 48 ml абсолютен толуен взаимодейства с реагент, получен от 1,18 g 1-йодо-1,1,2,2,2-пентафлуороетан и 2,4 ml 1,5 моларен разтвор на комплекс от метиллитий-литиев бромид в диетилов етер. След хроматография на колона върху кизелгел със смес от хексан/етилацетат се получава 730 mg от съединението съгласно заглавието като безцветна пяна.

Ή-NMR (CDC13): δ = 7,50-7,30 m (5Н, бензил); 7,12 d (J = 9 Hz, 2Н, арил); 6,88 d (J = 9 Hz, 2H, арил); 5,02 s (2Н, бензил); 4,45 s (1Н, 5-OH); 4,29 d br (J = 6 Hz, 1H, H-ll); 1,06 s (ЗН, 3-кетал); 0,87 s (ЗН, 3-кетал); 0,56 s (ЗН, H-18).

8c) 3,3- [2,2-диметил-1,3-пропандиилбис (окси) ] -17α- (1,1,2,2,2-пентафлуороетил) 11 β- (4-хидроксифенил) -5а-естр-9-ен-5,17β-;πκνι

В 11 ml метанол се разтварят 730 mg от полученото в 8Ь) съединение и се смесва с 341 mg амониев формиат и 73 mg 10%-ен паладий върху активен въглен. Реакционната смес се разбърква 2 h при стайна температура, след което се филтрира през Celite®. Остатъкът се промива основно с етилацетат. Филтратът се концентрира под вакуум. Получават се 631 mg от съединението 8с), което взаимодейства понататък като суров продукт.

8d) 173-хидрокси-11β- (4-хидроксифенил) -17а- (1,1,2,2,2-пентафлуороетил) естра-4,9диен-3-он

Аналогично на описания в ЗЬ) метод. 631 mg от съединението, описано в 8с) в 11 ml метанол взаимодейства с 0,48 ml водна полуконцентрирана сярна киселина, като се получава 428 mg от съединението съгласно заглавието като безцветна пяна.

Ή-NMR (CDC13): δ = 7.00 d (J = 9 Hz. 2H, арил); 6,75 d (J = 9 Hz, 2H. арил); 5,94 s br (1H, OH); 5,80 s (1H, H-4); 4,38 d br (J = 7 Hr, 1H, H-ll); 0,61 s (3H, H-18).

Пример 9.

β-[4-ацетокси) фенил] -173-хидрокси17α- (1,1,2,2,2-пентафлуороетил) естра-4,9-диен3-он

В 12 ml пиридин се разтварят 300 mg от съединението, описано в 8d) и се разбърква в продължение на 4 h с 61 μΐ оцетен анхидрид при стайна температура. Реакционната смес се излива върху наситен воден разтвор на амониев хлорид. Водната фаза се екстрахира с етилацетат, органичните фази се обединяват, промиват се с наситен воден разтвор на натриев хлорид и се сушат над натриев сулфат. Филтрират се и се концентрират под вакуум. След колонна хроматография върху кизелгел със смес от хексан/етилацетат се получава 248 mg от съединението съгласно заглавието като безцветна пяна.

Ή-NMR (CDC13): δ = 7,18 d (J = 9 Hz, 2H, арил); 7,02 d (J“9 Hz, 2H, арил); 5,79 s (1H, H-4); 4,45 dbr (J = 6 Hz, 1H, H-ll); 2,29 s (ЗН, ацетил); 0,61 s (3H, H-18).

Пример 10.

173-хидрокси-11β- [4- (хидроксиметил) фенил] -17α- (1,1,2,2,2-пентафлуороетил) естра-4,9диен-3-он

10а) 3,3- [2,2-диметил-1,3-пропандиилбис (окси) ] -5-хидрокси-11 β- [4- [ (метоксиметокси) метил] фенил] -5а-естр-9-ен-17-он

Аналогично на описания в 8а) метод, от 6.0 g 3,3- [2,2-диметил-1,3-пропандиилбис (окси) ] -5,10-епокси-5а, 10а-естр-9 (11) -ен- 17-он в 160 ml абсолютен тетрахидрофуран, 22,32 g 1бромо-4-[(метоксиметокси) метил] бензол (за получаването виж Synth. Commun. 20, 1469-1472 (1990) в 160 ml абсолютен тетрахидрофуран, 2,35 g магнезиеви стружки в 10 ml абсолютен тетрахидрофуран и 4,78 g меден (I) хлорид, след колонна хроматография върху кизелгел със смес от хексан/етилацетат се получава 7,14 g от съединението съгласно заглавието като безцветна пяна.

Ή-NMR (CDC13): δ = 7,27 d (J = 9 Hz, 2H, арил); 7,24 d (J=9 Hz, 2H, арил); 4,72 s (2H, ацетал); 4,56 s (2H, бензил); 4,48 s (1H, 5-OH); 4,33 d br (J = 6,5 Hz, 1H, H-ll); 3,42 s (ЗН, метокси); 1,07 s (ЗН, 3-кетал); 0,87 s (ЗН, 3-кетал); 0,49 s (3H, H-18).

10b) 3,3- [2,2-диметил-1,3-пропандиилбис (окси) ] -17α- (1,1,2,2,2-пентафлуороетил) 11 β [4- [ (метоксиметокси) метил-фенил] -5а-естр9-ен-5,17р-диол

Аналогично на пример 1с), 4,85 g от описаното в 10а) съединение в 200 ml абсолютен толуен взаимодейства с реактив, получен от 18,2 g 1-йодо-1,1,2,2,2-пентафлуороетан и 43,3 ml

1,5 моларен разтвор на комплекс метиллитийлитиев бромид в диетилов етер. След колонна хроматография върху кизелгел със смес от хексан/етилацетат се получават 4,13 g от съединението съгласно заглавието като безцветна пяна.

Ή-NMR (CDC13): δ = 7,25 d (J = 9 Hz, 2H, арил); 7,20 d (J”9 Hz, 2H, арил); 4,71 s (2H, ацетал); 4,54 s (2H, бензил); 4,46 s 1H,

5-OH); 4,32 d br (J = 6 Hz, 1H, H-ll); 3,41 s (ЗН, метокси); 1,06 s (ЗН, 3-кетал); 0,86 s (ЗН, 3-кетал); 0,52 s (3H, H-18).

10c) 173-хидрокси-11 β- [4- (хидроксиметил) фенил] -17α- (1,1,2,2,2-пентафлуороетил) естра-4,9-диен-3-он

Аналогично на описания метод в ЗЬ), 4,13 g от описаното в 10Ь) съединение в 65 ml метанол взаимодейства с 2,48 ml водна полу концентрирана сярна киселина като, се получава 2,26 g от съединението съгласно заглавието като безцветна пяна.

Ή-NMR (CDC13): δ - 7,27 d (J = 9 Hz, 2H, арил); 7,17 d (J = 9 Hz, 2H, арил); 5,78 s (1H, H-4); 4,64 s (2H, бензил); 4,45 d br (J =

6,5 Hz, 1H, H-ll); 0,59 s (ЗН, H-18).

Пример 11.

4- [ 17Р-хидрокси-3-оксо-17α- (1,1,2,2,2пентафлуороетил) естра-4,9-диен-11 β-ил ] бензалдехид

При стайна температура се разбъркват 497 mg от полученото съгласно 10с) съединение с 431 mg пиридинев хлорохромат в 10 ml дихлорометан в продължение на 2 h, след което се филтрира през кизелгел. Остатъкът се промива основно с етилацетат. Филтратът се концентрира под вакуум. След колонна хроматография върху кизелгел със смес от хексан/етилацетат се получава 415 mg от съединението съгласно заглавието като безцветна пяна.

Ή-NMR (CDC13): δ = 9,97 s (1Н, φορмил); 7,81 d (J = 9 Hz, 2H, арил); 5,81 s (1H, H-4); 4,52 dbr (J»7 Hz, 1H, H-ll); 0,58 s (3H, H-18).

Пример 12.

Метилов 4- [ 17β-χΗΑρο^π-3-ο^ο-17α- (1,

1,2,2,2-пентафлуороетил) естра-4,9-диен-11βил]бензоат

Разтвор от 125 mg от полученото в 11 съединение в 2,5 ml метанол се добавя към

81,4 mg калиев цианид в 1,25 ml метанол. Към реакционната смес се прибавят 390 mg манганов (IV) оксид и 22 ml етилацетат, след това реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h. Филтрира се през Celite®, филтратът се разбърква в етилацетат/вода и водната фаза се екстрахира с етилацетат. Обединените органични фази се промиват с вода и наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат, филтрират и концентрират под вакуум. След колонна хроматография върху кизелгел със смес от хексан/етилацетат се получава 120 mg от съединението съгласно заглавието като безцветна пяна.

Ή-NMR (CDC13): δ - 7,94 d (J = 9 Hz, 2H, арил); 7,27 d (J=9 Hz, 2H, арил); 5,79 s (1H, H-4); 4,49 d br (J = 6 Hz, 1H, H-ll); 3,98 s (ЗН, метокси); 0,57 s (3H, H-18).

Пример 13.

17а-хидрокси-11 β- [4- (1 -хидроксие тил) фенил] -17а- (1,1,2,2,2-пентафлуороетил) естра-4,9-диен-3-он

13а) 3,3- [2,2-диметил-1,3-пропандиилбис (окси) ] -5-хидрокси-11 β- [4- [ 1 - [ (тетрахидро2Н-пиран-2-ил)окси] етил] фенил] -5а-естр-9-ен17-он

Аналогично на описания в 8а) метод, от

1,6 g 3,3-[2,2-диметил-1,3-пропандиилбис (окси) ] -5,10-епокси-5а, 1 Оа-естр-9 (11) -ен-17-он в 40 ml абсолютен тетрахидрофуран, 7,4 g 2-[1(4-бромофенил)етокси]тетрахидро-2Н-пиран (за получаването виж Arzneim. Forsch., 25, 1492-1501 (1975)) в 40 ml абсолютен тетрахидрофуран, 1,3 g магнезиеви стружки в 2 ml абсолютен тетрахидрофуран и 1,3 g меден (I) хлорид, след колонна хроматография върху кизелгел със смес от хексан/етилацетат, се получава 2,06 g от съединението съгласно заглавието като диастереомерна смес при позиция ацетал и бензил.

Ή-NMR (CDC13): δ = 7,28 d (J = 9 Hz, 2H, арил); 7,18 d (J = Hz, 2H, арил); 4,904,72 m (2H, ацетал и бензилов етер); 4,44 s (IH, 5-ОН); 4,30 d br (J = 6,5 Hz, 1H, H-ll); 1,45/1,42 d (J = 6 Hz, ЗН, метил); 1,05 s (3H, 3-кетал |; 0,87 s (ЗН, 3-кетал |; 0,46 s (ЗН, H18).

13b) 3,3-[2,2-диметил-1,3-пропандиилбис (окси) ] -17α-(1,1,2,2,2-пентафлуороетил) 11 β- [4- [ 1 - [ (тетрахидро-2Н-перан-2-ил)окси] етил] фенил] -5а-естр-9-ен-5,^-диол

Аналогично на пример 1с), 1,45 g от описаното в 13а) съединение в 50 ml абсолютен толуен взаимодейства с реактив, получен от 4,9 g 1-йодо-1,1,2,2,2-пентафлуороетан и 11,7 ml

1,5 моларен разтвор на комплекс метиллитийлитиев бромид в диетилов етер. След колонна хроматография върху кизелгел със смес от хексан/етилацетат се получава 1,22 g от съединението съгласно заглавието като диастереомерна смес при позиции ацетал и бензил.

Ή-NMR (CDC13): δ - 7,28 d (J = 9 Hz, 2H, арил); 7,18 d (J - 9 Hz, 2H, арил); 4,904,74 m (2H, ацетал и бензилов етер); 4,42 s (IH, 5-ОН); 4,31 d br (J - 6,5 Hz, 1H, H-ll); 1,46/1,42 d (J « 6 Hz, ЗН, метил); 1,05 s (3H, 3-кетал); 0,87 s (ЗН, 3-кетал); 0,51 s (3H, H-18).

Зс) 17β-χΗΛρο^Η-11 β- [4- (1 -хидроксиетил) фенил] -17α- (1,1,2,2,2-пентафлуороетил) естра-4,9-диен-3 -он

Аналогично на описания в ЗЬ) метод, 1,22 g от съединението, описано в 13 Ь) в 18 ml метанол взаимодейства с 778 μΐ водна полуконцентрирана сярна киселина, като се получава 693 mg от съединението съгласно заглавието като безцветна пяна. Получава се епимерна смес при бензилкарбинола.

Ή-NMR (CDC13): δ = 7,28 d (J = 9 Hz, 2H, арил); 7,15 d (J = 9 Hz, 2H, арил); 5,79 s (1H, H-4); 4,88 q br (J = 6 Hz, 1H, бензил);

4,45 (d br (J = 6 Hz, 1H, H-ll); 1,49 d (J = 6 Hz, ЗН, метил); 0,60 s (ЗН, H-18).

Claims

Патентни плетенции

1. 17а-флуороалкилстероиди c обща формула (I) в която R¹ означава метилова или етилова група, R² означава остатък с формула C_nF_mH_o, където η е 2, 3, 4, 5 или 6, m> 1 и т+о = 2п+1, R³ означава свободна, етерифицирана или естерифицирана хидроксигрупа, R⁴ и R⁵всеки означава водороден атом, заедно означават допълнителна връзка или метиленова група, St означава стероидна АВС-пръстенна система с отделните формули А, В и С в която R⁶ означава водород, с права верига С,-С4- или с разклонена верига С3-С4 алкилова група, или халогенен атом, R⁷ означава водород, с права верига С1-С₄- или с разклонена верига С₃-С₄ алкилова група, или когато St означава А или В стероидна АВСпръстенна система, освен това R⁶ и R⁷ заедно образуват допълнителна връзка, X означава кислороден атом, хидроксииминогрупа *N'OH или два водородни атома, R⁸ означава остатък Y или арилов остатък, в даден случай многократно заместен с групата Y, където Y означава водород, халогенен атом, -OH, -NO2, -N3, CN, -NR*“R’^b, -NHSO2R’, -CO₂R’, C,-C_1o алки лова, C^C.o алкокси-, C,-C_I0 алканоилокси-, бензоилокси, С,-С₁₀ алканоилова, С,-С₁₀ хидроксиалкилова или бензоилова група и R’^a и R’^b са еднакви или различни и означават като R’ водород или С,-С₁₀ алкилова група, както и за остатъка NR’^aR’^b също и негова физиологично поносима сол с киселина и за остатъка CO,R’ с R’ като водород също физиологично поносима сол с основа.
2. 17а-флуороалкилстероиди съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че St означава стероидна пръстенна система с формула А.
3. 17а-флуороалкилстероиди съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че St означава стероидна пръстенна система с формула В.
4. 17а-флуороалкилстероиди съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че St означава стероидна пръстенна система с формула С.
5. 17а-флуороалкилстероиди съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че η = 2, 3 или 4.
6. 17а-флуороалкилстероиди съгласно претенция 5, характеризиращи се с това, че о ” 0.
7.17а-флуороалкилстероиди съгласно претенция 6, характеризиращи се с това, че η = 2.
8. 17а-флуороалкилстероиди съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че R³е свободна хидроксигрупа.
9. 17а-флуороалкилстероиди съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че R⁸означава остатък Υ.
10. 17а-флуороал кил стероиди съгласно претенция 9, характеризиращи се с това, че Υ означава С₍-С₁₀ ацилова група.
11.17а-флуороалкилстероиди съгласно претенция 10, характеризиращи се с това, че Υ означава формилна, ацетилна или пропионилна група.
12. 17а-флуороалкилстероиди съгласно претенция 9, характеризиращи се с това, че Υ означава С]-С_|0 хидроксиалкилова група.
13. 17а-флуороалкилстероиди съгласно претенция 12, характеризиращи се с това, че Υ означава хидроксиметилова или 1 -хидроксиетилова група.
14. 17а-флуороалкилстероиди съгласно претенция 9, характеризиращи се с това, че Υ означава хидроксигрупа.
15. 17а-флуороалкилстероиди съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че Y означава ацетилоксигрупа.
16. 17а-флуороалкилстероид съгласно претенция 9, характеризиращи се с това, че Y означава метоксикарбонилна група.
17. 17а-флуороалкилстероиди съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че R⁸означава арилов остатък, заместен с Y група.
18. 17а-флуороалкилстероиди съгласно претенция 17, характеризиращи се с това, че ариловият остатък е фенилов, нафталинилов, фуранилов, бензофуранилов, тиенилов или пиридинилов остатък.
19. 17а-флуороалкилстероиди съгласно претенция 18, характеризиращи се с това, че R⁸ означава 4-цианофенилов остатък.
20. 17а-флуороалкилстероиди съгласно претенция 18, характеризиращи се с това, че R⁸ означава 4-халогенфенилов остатък.
21. 17а-флуороалкилстероиди съгласно претенция 20, характеризиращи се с това, че R⁸ означава 4-флуорофенилов остатък.
22. 17а-флуороалкилстероиди съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че R⁴и R⁵ всеки означава водород.
23. 17а-флуороалкилстероиди съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че R⁴и R⁵ заедно означават допълнителна връзка.
24. 17а-флуороалкилстероиди съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че R⁶и R⁷ всеки означава водород.
25. 17а-флуороалкилстероид съгласно претенция 1, а именно:

11 β- (4-ацетилфенил) -173-хидрокси-17 а(1,1,2,2,2-пентафлуороетил) естр-4-ен-З-он;

4'- [ 173*хидрокси-3-оксо-17α- (1,1,2,2,2пентафлуороетил)естр-4-ен-1 Ιβ-ил] [1,Г-бифенил] -4-карбонитрил;

11 β- (4-флуоро [1,1 '-бифенил] -4-ил) -17βхидрокси-17α- (1,1,2,2,2-пентафлуороетил) естр4-ен-З-он;

17^хидрокси-17α-( 1,1,2,2,2-пентафлуороетил) -11 β^ [4- (3-пиридинил) фенил] естр-4-ен3-он;

11 Р~(4-ацетилфенил) -17р-хидрокси-17а(1,1,2,2,2-пентафлуороетил) естра-4,15-диен-Зон;

4’- [ 17β-χΗΛρο^Η-3-ο^ο-17α-( 1,1,2,2,2пентафлуороетил) естра-4, I 5-диен- 11 β-ил] [1, Гбифенил] 4-карбонитрил;

11 (У~(4’-флуоро [1,1 ’-бифенил] -4-ил) -17βхидрокси-17α-( 1,1,2,2,2-пентафлуороетил)ес тра-4,15-диен-З-он;

17^хидрокси-17α-( 1,1,2,2,2-пентафлуороетил)-11β- [4- (З-пиридинил)фенил] естра-4,15диен-З-он;

11β-(4-3ΗβηυιφβΗΗΠ)-17β-ΧΗΛρο^Η-17ατ (1,1,2,2,2-пентафлуороетил) естра-4,9-диен-З-он;

4’-[17β-ΧΗΛροΠθΗ-3-ο^ο-17α-(1,1,2,2,2пентафлуороетил) естра-4,9-диен-11 β-ил] [ 1, Гбифенил] -4-карбонитрил;

11 β-(4’-φлyopo [ 1, Г-бифенил] -4-ил) -17βхидрокси-17α-( 1,1,2,2,2-пентафлуороетил) -естра-4,9-диен-З-он;

17β-χΗΛρο^Η-17α-(1,1,2,2,2-пентафлуороетил) -11 β- [4- (3-пиридинил) фенил] естра-4,9диен-3-он;

11[У-(4-ацетилфенил) -173~хидрокси-17α(1,1,2,2,2-пентафлуороетил) естра-4,9,15-триен3-он;

4’- [ 17β-χΗΑρο^Η-3-ο^ο-17α-( 1,1,2,2,2пентафлуороетил)естра-4,9,15-триен-1 Ιβ-ил] [1,1 ’-бифенил] -4-карбонитрил;

11 β-(4’-φπνορο[1, Г-бифенил] -4-ил)- 17fl·хидрокси-17а- (1,1,2,2,2-пентафлуороетил) естра-4,9,15-триен-З-он;

17^хидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафлуороетил)-! 1 β-[4-(3-пиридинил) фенил] естра-

4,9,15-триен-З-он;

6’-ацетил-9,11а-дихидро-178~хидрокси17а-(1,1,2,2,2-пентафлуороетил)-4’Н-нафт [3’,2’,1’:10,9,11 ] естр-4-ен-З-он;

4- [9,11а-дихидро-17^хидрокси-3-оксо17а-(1,1,2,2,2-пентафлуороетил)-4’Н-нафт [3’ ,2’, Г: 10,9,11 ] естр-4-ен-6’-ил] -бензонитрил;

9,11а-дихидро-6’-(4-флуорофенил)-17рхидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафлуороетил) -4Ήнафт [3’ ,2’, 1 ’: 10,9,11 ] естр-4-ен-З-он;

9,11 α-дихидро-17β-χπ дрокси-17а- (1,

1.2.2.2- пентафлуороетил)-6’-(3-пиридинил)4’Н-нафт [3’ ,2’, Г: 10,9,11 ] естр-4-ен-З-он;

б’-ацетил-9,11 α-дихидро-17р-хидрокси17а-(1,1,2,2,2-пентафлуороетил)-4’Н-нафт [ 3 ’, 2 ’, 1 ’: 10,9,11 ] естра-4,15-диен-З-он;

4- [9,11 α-дихидро-17β-ΧΗΛρο^Η-3-ο^ο17а-(1,1,2,2,2-пентафлуороетил)-4’Н-нафт [3’,2’, 1 ’: 10,9,11 ] естра-4,15-диен-6’-ил] бензонитрил;

9,11 а-дихидро-6’- (4-флуорофенил) -17βхидрокси-17а-( 1,1,2,2,2-пентафлуороетил) 4’Н-нафт [3’, 2’, Г:10,9,11 ] естра-4,15-диен-З-он;

9,11 α-д ихидро-17 βτ-хидрокси-17а- (1,

1.2.2.2- пентафлуороетил) -6’- (3-пиридинил) 4’Н-нафт [3’,2’,1 ’: 10,9,11] естра-4,15-диен-З-он;

17Р~хидрокси-11 β- (4-хидроксифенил) 17α-( 1,1,2,2,2-пентафлуороетил)естра-4,9-диен-

3- он;

17р-хидрокси-11 β- (4-хидроксифенил) 17α-( 1,1,2,2,2-пентафлуороетил)естр-4-ен-3-он; 5

9,11 α-дихидро-б’, 173-дихидрокси-17α(1,1,2,2,2-пентафлуороетил) -4’Н-нафт [3 ’, 2’, 1 10,9,11 ] естр-4-ен-З-он;

11 β- [4- (ацетилокси) фенил] -17Р~хидрокси-17а-( 1,1,2,2,2-пентафлуороетил) естра-4,9диен-3-он;

11р-[4-(ацетилокси)фенил]-173-хидрокси-17а- (1,1,2,2,2-пентафлуороетил) естр-4-ен-З-он;

6’- (ацетилокси) -9,11 α-дихидро-17р~хидрокси-17а-(1,1,2,2,2-пентафлуороетил)-4’Ннафт [3’,2’, 1 10,9,11 ] естр-4-ен-З-он;

17Р~хидрокси-11 β- [4- (хидроксиметил) фенил] -17а-(1,1,2,2,2-пентафлуороетил) естра4,9-диен-З-он;

173~хидрокси-11 β- [4- (хидроксиметил) фенил] -17α-( 1,1,2,2,2-пентафлуороетил) естра-

4- ен-З-он;

9,11а-дихидро-17(Ьхидрокси-6’- (хидроксиметил) -17а-(1, 1,2,2,2-пентафлуороетил) -4’Ннафт [3 ’ ,2 ’, 1 ’: 10,9,11 ] естр-4-ен-З-он; 25

4- [17Р~хидрокси-3-оксо-17α-(1,1,2,2,2пентафлуороетил) естра-4,9-диен-11 β-ил] бензалдехид;

4- [ 17Р~хидрокси-3-оксо-17α-( 1,1,2,2,2пентафлуороетил) естра-4-ен-11 β-ил] бензаддехид;

9,11 α-дихидро-17р-хидрокси-3-оксо17а(1,1,2,2,2-пентафлуороетил) -4’Н-нафт [3 ’,2’, 1 ’: 10,9,11 ] естр-4-ен-6’-ал;

метилов 4- [ 17р-хидрокси-3-оксо-17а(1,1,2,2,2-пентафлуороетил) естра-4,9-диен-11 βил]бензоат;

метилов 4- [ 17|5-хидрокси-3-оксо-17а(1,1,2,2,2-пентафлуороетил) естр-4-ен-11 βил]бензоат;

метилов 9,11а-дихидро-17₽-хидрокси-3оксо-17а- (1,1,2,2,2-пентафлуороетил) - 4’ Ннафт [3 ’ ,2’, Г: 10,9,11 ] естр-4-ен-6’ -карбоксилат; 10 173-хидрокси-11 β-[4-(1-хидроксиетил) фенил] -17а- (1,1,2,2,2-пентафлуороетил) естра-4,9диен-3-он;

17р-хидрокси-11 β- [4- (хидроксиетил) фенил] -17а- (1,1,2,2,2-пентафлуороетил) естр-4-ен15 3-он;

9,11 α-дихидро-17Р-хидрокси-6'- (1 -хидроксиетил) -17а- (1,1,2,2,2-пентафлуороетил) 4'Н-нафт [3', 2', 1 ’: 10,9,11 ] естр-4-ен-З-он.
26. Фармацевтичен състав, характери20 зиращ се с това, че съдържа най-малко един

17а-флуороалкилстероид с обща формула (I) съгласно претенция 1, заедно с фармацевтично поносим носител.
27. Фармацевтичен състав съгласно претенция 26, характеризиращ се с това, че допълнително съдържа най-малко едно съединение с антиестрогенно действие.
28. Използване на 17а-флуороалкилстероид с обща формула (I) съгласно претенция

30 1 за получаване на лекарствено средство.
29. Използване съгласно претенция 28, характеризиращо се с това, че е с допълнително съединение с антиестрогенно действие.