PT1525215E - Moduladores de receptores de progesterona com actividade antigonadotrópica aumentada para o controlo da fertilidade e terapia de substituição hormonal feminina - Google Patents

Moduladores de receptores de progesterona com actividade antigonadotrópica aumentada para o controlo da fertilidade e terapia de substituição hormonal feminina Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO "MODULADORES DE RECEPTORES DE PROGESTERONA COM ACTIVIDADE ANTIGONADOTRÓPICA AUMENTADA PARA O CONTROLO DA FERTILIDADE E TERAPIA DE SUBSTITUIÇÃO HORMONAL FEMININA" A invenção refere-se a moduladores de receptores de progesterona selectivos (SPRM), que podem ser utilizados para o tratamento de perturbações ginecológicas, especialmente para a contracepção hormonal ou terapia de substituição hormonal feminina. A progesterona é produzida pelos ovários ou pela placenta, em grandes quantidades, durante o ciclo e na gravidez. Actuando em conjunto com estrogéneos, a progesterona actua no sentido de alterações ciclicas da mucosa do útero no ciclo menstrual. Na gravidez, a progesterona controla a estado de repouso do miométrio e mantém a função do tecido decidual.
Sob influência do nivel de progesterona mais elevado depois da ovulação, a mucosa do útero é conduzida a um estado que permite a nidação de um embrião (blastócito). A progesterona participa de uma forma subtil no controlo dos processos de ovulação. É conhecido que a progesterona apresenta em associação com estrogéneos, propriedades anti-ovulatórias. Estas resultam de uma inibição da secreção de gonadotropina hipofisária, que é requisito para o amadurecimento de um foliculo e sua ovulação. Por outro lado, é reconhecível que a secreção de progesterona comparavelmente pequena do 1 folículo maduro desempenha um papel activo para a preparação e para o despoletar da ovulação. Neste caso, os mecanismos hipofisários (designado feed back positivo da progesterona sobre a secreção de gonadotropina limitado no tempo) desempenham um papel considerável (D. Loutradie Human Reproduction 6, 1991, 1238-1240). É além disso conhecido que a progesterona exerce uma influência decisiva sobre o endométrio. Através da repressão da mitose promovida pelos estrogéneos no tecido do útero, é inibida a proliferação endometrial (K. Chwalisz, R.M. Brenner, U. Fuhrmann, H. Hess-Stumpp, W. Elger, Steroids 65, 2000,741-751). A contracepção hormonal pode ser considerada como combinação a partir da estratégia anti-ovulatória associada com a substituição de hormonas endógenas ausentes. A contracepção hormonal convencional consiste, em mimetizar o ciclo natural da mulher através de uma combinação a partir de gestagéneos e estrogéneos, em que no ritmo de 28 dias é induzida uma hemorragia de privação. A par da sua efectividade, este método distingue-se através de outras vantagens, que se verificam numa redução do risco cancerígeno, em especial do cancro do ovário ou do endométrio ou na sua influência positiva sobre o sistema cardiovascular.
Uma desvantagem da contracepção hormonal convencional está associada com a administração de doses relativamente elevadas de estrogéneos (em geral, etinilestradiol, EE) , os quais são essenciais para um comportamento hemorrágico regular. Os estrogéneos, em especial, etinilestradiol, influenciam de forma significativa determinadas funções hepáticas, como por exemplo, a síntese de proteínas de transporte CBG, SHBG, TBG, 2 angiotensinogéneos, além de diferentes funções gue desempenham um papel na fisiologia da coagulação sanguínea bem como as lipoproteínas (HDL, LDL). A forte actividade de estrogéneo do EE no fígado, mas também a dos estrogéneos naturais durante a gravidez, manisfestam-se entre outros, num risco tromboembólico mais elevado. Também sem conhecer individualmente as bases patofisiológicas de complicações tromboembólicas, pode-se depreender que os efeitos estrogénicos hepáticos desempenham neste caso um papel decisivo.
Os moduladores de receptores de progesterona selectivos, também designados, mesoprogestinos, são uma nova classe de ligandos de receptores de progesterona (PR), que revelam in vivo, tanto actividade agonística como também antagonista no receptor da progesterona.
Isto conduz a uma neutralização da actividade antiovulatória existente tanto para agonistas de PR puros como também para antagonistas de PR puros [Slayden, OD, Chwalisz K and Brenner RM Reversible suppression of menstruation with progesterone antagonists in rhesus macaques. Hum Reprod 16: 1562-1574, 2001, Elger W, Bartley J, Schneider B, Kaufmann G, Schubert G, Chwalisz K. Endocrine pharmacological characterization of progesterone antagonists and progesterone receptor modulators with respect to PR-agonistic and antagonistic activity. Steroids 65, 713-723 (2000)]. A ausência de efeitos ou efeitos inibitórios incertos sobre a ovulação colocam questões sobre a actividade anti-fertilidade dos mesoprogestinos correspondentes. 3
Uma outra característica dos mesoprogestinos, em comparação com o composto RU 38 4 68 que actua quase exclusivamente como antigéneo, consiste na redução ou ausência de potencial dos compostos de provocar um aborto.
Os compostos quimicos da estrutura indicada em seguida, onde R pode ser um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, e R1 um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou arilo ou uma função acilo eventualmente substituída, são conhecidos como mesoprogestinos:
0 documento WO 01/44267 descreve novos derivados de 11β-fenilestradieno com grupos fluoroalquilo na cadeia lateral aromática e a sua preparação. Os compostos ou os preparados farmacêuticos contendo estes compostos são activos de forma anti-hormonal e por isso adequados para o tratamento de doenças que são influenciadas de forma desfavorável através de cortisol ou através de corticóides, para a redução de cortisol dessiminado, para a estimulação da lactação, para o tratamento da dismenorreia e de miomas, para o tratamento de Morbus Cushing e para o amadurecimento cervical, para melhorar o comportamento cognitivo, para o tratamento da endometriose ou para a terapia de substituição hormonal (HRT). 4 0 documento WO99/45023 refere-se a ésteres tiólicos S-substituídos de ácidos de 11p-benzaldoxim-estra-4,9-dien-carboxílicos. Os compostos apresentam propriedades antigestagénicas e simultaneamente uma actividade claramente reduzida de antiglucocorticoides, comparativamente a RU 468.
No documento EP 909764 são descritos derivados de 11β-benzaldoxim-9a, 10oc-epoxi-estr-4-eno com afinidade de ligação elevada ao receptor de progesterona e uma afinidade reduzida para com receptor de glucocorticoide.
Os documentos DE 4332283 e US 5693628 referem-se a derivados de ll-benzaldoxim-estra-4,9-dieno da fórmula geral
em que R1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, R2 é um átomo de hidrogénio, um residuo alquilo, arilo, aralquilo, alquilarilo, um grupo CONHR4, CO2R4, em que R4 pode ser um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, arilo, aralquilo ou alquilarilo com até 10 átomos de carbono,
R3 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, em que o grupo alquilo pode consistir em 1-6 átomos de carbono ou R pode significar um residuo (CH2)nCH2X com n = 0, lou2eX 5 flúor, cloro, bromo ou iodo, ou ciano, azido ou ródano ou um resíduo OR5 ou SR5. Z pode significar tanto hidrogénio como também outros substituintes diferentes.
Os compostos 4-[ 17β-ϊιίάηοχί-3-οχοο3ί^-4, 9-dien-l 1 β- il] benzaldeíd-1- (E) -oxima e 4- [17β-1ιίάηοχί-17οί-ιηοίί1-3-οχοβ3ί^-4,9-dien-lip-il]benzaldeíd-1-(E)-oxima não são mencionados de forma explícita.
Os compostos publicados distinguem-se através de uma forte actividade antigestagénica para uma actividade glucocorticóide reduzida.
No pedido não previamente publicado DE 1021034 são descritos 17a-fluoroalquil-l^-benzaldoxim-esteróides da fórmula geral
onde R1 representa hidrogénio, alquilo de Ci até Ce, COR4, COOR4, COSR4 ou CONHR5, em que R4 é alquilo Ci até Ce ou arilo não substituído ou substituído e onde R5 e hidrogénio, alquilo Ci até Ce ou arilo não substituído ou substituído, 6 R2 representa hidrogénio, alquilo de Ci até C6 ou acilo de Ci até C6, e R3 é um grupo CnF2n+i, em gue n = 1, 2 ou 3, ou um grupo CH2 (CH2)mCnF2n+i, em que m=0oulen = l, 2 ou 3, como compostos activos antigestagénicos com uma actividade antiglucocorticóide significativamente reduzida em comparação com RU 38486. 0 objectivo da presente invenção é disponibilizar compostos para a contracepção feminina que conjuguem as vantagens conhecidas da contracepção convencional e vantagens adicionais. 0 método contraceptico realizável com os compostos de acordo com a invenção deve contudo, de um modo preferido, subsistir sem a adição de estrogéneos exógenos. Nos contraceptivos convencionais, são essenciais as doses utilizadas de EE para alcançar uma repressão segura da função ovariana e para a obtenção de um padrão hemorrágico menstrual. Os compostos de acordo com a invenção através de uma omissão ou através de redução da dose da componente estrogénica devem-se distinguir através de um potencial de efeitos secundários trombolíticos mais reduzidos. Através dos compostos, deve poder ser induzida uma amenorreia. Simultaneamente deve ser evitada uma estimulação da glândula mamária. Compostos especialmente vantajosos devem estar capazes de reprimir efeitos tanto estrogénicos como também gestagónicos no endométrio. Os compostos de acordo com a invenção devem inibir a ovulação e manter a substância óssea na ausência de estrogéneos, seja nas mulheres em pós-menopausa ou depois de reprimida a secreção estrogénica ovariana de pré-menopausa .
0 objectivo é alcançado de acordo com a presente invenção através da utilização de compostos da fórmula geral I 7 R‘ (l) em que os resíduos R1, R2, R3, R4 e R5, bem como R15 e R16 apresentam os seguintes significados: R1 é um átomo de hidrogénio, um resíduo alcanoílo com 1 até 10 átomos de carbono ou um resíduo benzoílo eventualmente substituído com 6-10 átomos de carbono ou um resíduo CONHR5, em que R5 é um átomo de hidrogénio, um resíduo alquilo ou acilo com respectivamente 1-10 átomos de carbono ou um resíduo alquilarilo ou aralquilo com respectivamente 6-10 átomos de carbono, R2 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo ou um grupo CF3, R3 é um átomo de hidrogénio ou um grupo CH2X, em que X representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um resíduo alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, um resíduo (CH2)nCH2Y com n = 0 ou 1 e Y representa um átomo de halogéneo, em que se R2 for um átomo de halogéneo, R3 pode significar adicionalmente um grupo CnFmH0, em que n = 1, 2, 3, 4 ou 5, m>lem+o=2n+l, 8 R4 é um átomo de hidrogénio, um resíduo alquilo ou alcanoílo a partir, respectivamente, de 1-10 átomos de carbono ou um resíduo benzoílo com 6-10 átomos de carbono ou um resíduo -CONHR5, em que R5 apresenta o significado acima indicado, R15 e R16 representam átomos de hidrogénio ou em conjunto uma ligação dupla,
bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para a preparação de medicamentos para o tratamento de hemorragias disfuncionais, para o tratamento de dismenorreia, para indução de uma amenorreia, para o tratamento de perturbações hormonais em mulheres pós-menopausa para controlo da fertilidade feminina e para a disponibilização de novos derivados de Ιΐβ-benzaldoxim-estra-4,9-dieno da fórmula geral I
em que os resíduos R1, R2, R3, R4 e R5, bem como R15 e R16 apresentam os seguintes significados: R1 é um átomo de hidrogénio, um resíduo alcanoílo com 1 até 10 átomos de carbono ou um resíduo benzoílo eventualmente substituído com 6-10 átomos de carbono ou um resíduo CONHR5, em que 9 R5 é um átomo de hidrogénio, um resíduo alquilo ou acilo com respectivamente 1-10 átomos de carbono ou um resíduo alquilarilo ou aralquilo com respectivamente 6-10 átomos de carbono, R2 é um átomo de halogéneo ou um grupo CF3, R3 é um átomo de hidrogénio ou um grupo CH2X, em que X representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um resíduo alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, um resíduo (CH2)nCH2Y com n = 0 ou 1 e Y representa um átomo de halogéneo, em que se R2 for um átomo de halogéneo, R3 pode significar adicionalmente um grupo CnFmH0, em que n = 1, 2, 3, 4 ou 5, m>lem+o=2n+l, R4 é um átomo de hidrogénio, um resíduo alquilo ou alcanoílo a partir, respectivamente, de 1-10 átomos de carbono ou um resíduo benzoílo com 6-10 átomos de carbono ou um resíduo -CONHR5, em que R5 apresenta o significado acima indicado, R15 e R16 representam átomos de hidrogénio ou em conjunto uma ligação dupla, bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção abrange além disso as novas substâncias como substâncias farmaceuticamente activas, sua preparação, sua utilização terapêutica e as formas de administração farmacêuticas que contêm as novas substâncias.
Os compostos de acordo com a invenção da fórmula geral (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados para a preparação de um medicamento para utilização no controlo 10 de fertilidade feminina bem como para o tratamento da endometriose, bem como da miomatose do útero.
Para a HRT, os compostos podem ser utilizados individualmente ou em associação com estrogéneos naturais (por exemplo, estradiol, seus ésteres, estrona, sulfato de estrona, estriol, e pró-fármacos destes estrogéneos) . R2 é, de um modo preferido, um átomo de cloro ou bromo.
Para os substituintes X e Y, um átomo de halogéneo pode significar flúor, cloro ou bromo.
No contexto da presente invenção, se não se definir mais rigorosamente, um resíduo arilo que pode estar eventualmente substituído é um resíduo fenilo, 1- ou 2-naftilo, em que o resíduo fenilo é preferido. Quando não se menciona expressamente, arilo inclui sempre também um resíduo heteroarilo. Exemplos para um resíduo heteroarilo são o resíduo 2-, 3- ou 4-piridinilo, o 2- ou 3-furilo, o 2- ou 3-tienilo, o 2- ou 3-pirrolilo-, o 2-, 4- ou 5-imidazolilo-, o pirazinilo, o 2-, 4- ou 5-pirimidinilo- ou 3- ou 4-piridazinilo.
Sob resíduos alquilo entendem-se resíduos alquilo lineares ou ramificados, saturados ou insaturados. Como representantes para grupos alquilo lineares ou ramificados com 1-5 ou 1-10 átomos de carbono são por exemplo de mencionar metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, heptilo, hexilo, decilo; são preferidos metilo, etilo, propilo e isopropilo. 11 São preferidos compostos nos quais R1 significa um átomo de hidrogénio, R2 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de cloro ou bromo e R3 pode ser um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um grupo CH2X, em que X representa um átomo de flúor, cloro ou bromo ou um grupo hidroxilo. Os substituintes R4, R15 e R16 apresentam os significados indicados na fórmula geral I. São preferidos compostos nos quais R4 é um átomo de hidrogénio ou um resíduo alquilo com 1 até 4 átomos de carbono. São especialmente preferidos os compostos mencionados em seguida, ou as suas utilizações de acordo com a invenção: 4 - [4' -Βηοιηο-17β-]ιίάηοχί-3-οχοβΞΐη3-4, 9-dien-l^-il]benzaldeíd-l-(E)-oxima, 4-[4'-Bromo-17p-hidroxi-17a-metil-3-oxoestra-4,9-dien-lip-il]benzaldeíd-1-(E)-oxima, 4- [4' -Βηοιηο-17β-]ιίάηοχί-17α-^ί£luorometil-3-oxoestra-4, 9-dien-Ιΐβ-il]benzaldeíd-1-(E)-oxima, 4- [ 17α-ΒΓθπιοιηβΕϊ1-17β-]ΊΪάηοχϊ-3-οχοβ3Εη3-4, 9-άίβη-11β -il]bem-zaldeíd-1-(E)-oxima, 4-[17β-Ηίόηοχί-3-οχοβ3Εη3-4,9-dien-lip-il]benzaldeíd-1-(E)-oxima, 4-[17β-Αοθύοχί-3-οχοθΞΡη3-4,9-dien-lip-il]benzaldeíd-1-(E)-oxima, 4-[17β-Ασβόοχί-4'-bromo-3-oxoestra-4,9-dien-lip-il]benzaldeíd-1-(E)-oxima, 4-[17β-ΑοθΕοχί-4'-bromo-3-oxoestra-4,9-dien-lip-il]benzaldeíd-1-(E)-O-acetiloxima, 4-[17β-Βθηζοί1οχί-3-οχοθ3ίη3-4,9-άϊθη-11β-ί1]benzaldeíd-1-(E)-oxima, 12 4-[17 β-(Ν-Εtilamino)carboniloxi-3-oxoestra-4,9-dien-lip-il]bem-zaldeíd-1-(E)-oxima, 4-[17β-ΗίάΓθχί-3-οχοθ3ΐΓ3-4,9-άίθη-11β-ί1]benzaldeíd-1-(E)-[N-(etilamino)-carbonil]oxima, 4-[17β-ΜθΕοχί-3-οχοθ3ΐΓ3-4,9-dien-11β-il]benzaldeíd-1-(E)-[N-(etilamino)-carbonil]oxima, 4-[17β-Μθ1οχί-3-οχοθ3ΐΓ3-4,9-dien-11β-il]benzaldeid-1-(E)-oxima 4 - [4' -Βτοιηο-17β-ιηθΕοχί-3-οχοθ3ΕΓ3-4, 9-dien-l^-il]benzaldeíd-l-(E)-oxima, 4- [ 17β-ΗίάΓθχί-3-οχοθ3ΐΓ3-4,9,15-trien-l^-il] benzaldeíd-1-(E)-oxima, 4- [ 17β-ΜθΕοχί-3-οχοθ3ΐΓ3-4,9,15-trien-l1β-il]benzaldeíd-1-(E)-oxima, 4- [ 17β-ΗίάΓθχί-17α-ιηοϋ1-3-οχοο3ΕΓ3-4, 9-dien-11β-il]benzaldeíd-1- (E)-oxima, 4- [4'-01θΓθ-17β-ΕίάΓθχί-17α-ΕΓϋluorometil-3-oxoestra-4, 9-dien-11β — i1]benzaldeíd-1-(E)-oxima, 4 - [4' -01θΓθ-17β-]ιίάΓθχί-3-οχοο3ΕΓ3-4, 9-dien-ΐΐβ-ίΐ] benzaldeíd-1 (E)-oxima 4- [ 17a-Fluorometil-17 β-1οίάΓθχί-3-οχο6 3ίΓ3-4, 9-dien-l^-il] bem-zaldeíd-1-(E)-oxima, 4-[4'-Bromo-17a-f 1ηοΓθΐη6ίί1-17β-1ιίάΓθχί-3-οχο63ίΓ3-4,9-άίεη-11β il]benzaldeíd-1-(E)-oxima, 4-[4'-Βτοιηο-17α-ο1θΓθΐη6ϋ1-17β-1ιίάΓθχί-3-οχο63ίΓ3-4, 9-άίεη-11β-il]benzaldeíd-1-(E)-oxima, 4-[4'-Bromo-17α-bromometil-17β-hidroxi-3-oxoestra-4,9-άίθη-11β-il]benzaldeíd-1-(E)-oxima, 4 - [4' -01θΓθ-17β-ιηοίοχί-3-οχοο3ίΓ3-4, 9-άίεη-11β-ί1]benzaldeíd-1- (E)-oxima, 4- [4'-Cloro-17a-clorometil-17p-hidroxi-3-oxoestra-4, 9-άίβη-11β-il]benzaldeíd-1-(E)-oxima, 13 4- [17β-Ε1:οχί-3-οχοθ3ΐ:Γ3-4, 9-άίβη-11β-ί1]benzaldeíd-1- (Ε) -oxima, 4-[17p-Isopropiloxi-3-oxoestra-4,9-dien-ip-il]benzaldeíd-1-(E)-oxima, 4-[17p-Benziloxi-3-oxoestra-4,9-dien-ΐΐβ-ίΐ]benzaldeíd-1-(E)-oxima, 4-[17β-Μείοχί-4'-trifluorometil-3-oxoestra-4,9-άίεη-11β-il]benzaldeíd-1-(E)-oxima, 4- [4' -Cloro-ll$-hidroxi-110Í-metil-3-oxoestra-4, 9-άίβη-11β-il]benzaldeíd-1(E)-oxima, 4-[17 β-Ηίάηοχί-17οί-ιη6ίί1-3-οχο63ίη3-4,9-dien-l^-il]benzaldeíd-1- (E)-[0-(etilamino)carbonil]oxima, 4- [ 17β-ΗίάΓθχί-17α-]ιίά:ι:οχίιηο1:ί1-3-οχο63ΐ:Γ3-4, 9-dien-lip-il]benzaldeíd-1-(E)-[0-(etilamino)-carbonil]oxima.
Para a formação de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção da fórmula geral I, consideram-se como ácidos inorgânicos, entre outros, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico, e como ácidos orgânicos, entre outros, ácido acético, ácido propiónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido benzóico, ácido ascórbico, ácido oxálico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido cinâmico e ácido metanossulfónico.
Os compostos distinguem-se através de uma actividade androgénica suave e simultaneamente antigonadotrópica melhorada. Para os compostos estruturalmente próximos, como são conhecidos do estado da técnica inicialmente mencionado, não foi até agora descrita nenhuma actividade androgénica. As substâncias de acordo com a invenção de acordo com a fórmula I representam adicionalmente compostos, que relativamente a compostos 14 conhecidos apresentam actividade agonista melhorada no receptor da progesterona.
Caracterização biológica dos compostos de acordo com a invenção
As substâncias de acordo com a invenção da fórmula geral I foram testadas nos seguintes modelos
Teste de ligação ao receptor
Medição da afinidade de ligação ao receptor: A afinidade de ligação ao receptor foi determinada através da ligação competitiva a receptores, de uma hormona de ligação especifica marcada com 3H (marcador) e do composto a ser testado, no citosol de orgãos animais alvo. Neste caso pretendeu-se a saturação de receptor e equilíbrio da reacção. 0 marcador e as concentrações crescentes do composto a ser testado (competidor) foram co-incubados a 0-4 °C durante 18 horas com a fracção de citosol contendo o receptor. Depois de separar o marcador não ligado com suspensão de carvão-dextrano, foi medido para cada concentração, a proporção de marcador ligado ao receptor, sendo determinado o IC50 a partir da série de concentrações. Foi calculada a afinidade de ligação molar relativa (RBA) (RBA da substância de referência = 100%) como quociente do valor de IC50 da substância de referência e do composto a ser testado (x 100%). 15
Para os tipos de receptores individuais foram seleccionados as seguintes condições de incubação
Receptor de progesterona:
Citosol do útero dos coelhos primadas com estradiol, homogeneizado em tampão TED (20 mM de Tris/HCl, pH 7,4; 1 mM de tetraacetato de etilenodiamina, 2 mM de ditiotreitol) com 250 mM de sacarose; armazenado a -30 °C. Marcador: 3H-ORG 2058, 5 nM; substância de referência: progesterona.
Receptor de glucocorticóide:
Citosol de timo de ratos adrenalectomizados, os timos armazenados a -30 °C; tampão TED. Marcador: 3H-dexametasona 20 nM; substância de referência: dexametasona
Receptor de androgéneo: castrados; próstatas de glicerol bem como 2 3H-metribolona 4 nM; (RU 1881) ou 5a-di-
Citosol da próstata de ratos armazenadas -30 °C; tampão: TED com 10% μΜ de triamcinolonacetonido. Marcador substâncias de referência: metribolona hidrotestosterona. 16
Tabela 1
Ex. r2 Oxima 17β 17a PR1’ GR^’ ARJ) 1 H H OH H 26 3 a) 17 b) 24 2 H H OH ch3 95 12 a) 16 b) 23 3 H H OCOCH3 H 20 12 n. d. 4 H H OCONHEt H 13 11 a) 2, 9 b) 4,5 5 H H OCH3 H 159 14 a) 21 b) 32 6 Br H OH ch3 106 0,76 a) 14 b) 22 7 Br H OCH3 H 110 0, 69 a) 8,7 b) 13,2 8 Br H OH cf3 87 1,8 a) 7, 8 b) 11,8 9 H CONHEt OH ch3 161 25 a) 15 b) 23 10 H H OH CH2Br 21 3 a) 0, 6 b) 0, 9 11 H CONHEt OH H 34 10 a) 10 b) 15 12^ H H OH H 38 5 a) 22 b) 34 13 Br H OCOCH3 H 45 0,35 a) 6 b) 10 14 Br COCH3 OCOCH3 H 23 0,3 a) 6 b) 10 15 H H OC2H5 H 143 17 a) 13 b) 21 16 H H OCOPh H 8 3 a) 1,4 b) 2,2 17 H H OPh H 31 8 a) 2 b) 3 19 Br H OH H 51 0,5 a) 9 17
Ex. r2 Oxima 17β 17a PR1' GR2’ ARJ) b) 16 20 H CONHEt OH CH2OH 12 5 a) 4 b) 7 1(Progesterona = 100%, 2)Dexametasona = 100%, 3)relativamente a RU 1881 (17β-hidroxi-17a-metil-estra-4,9,ll-trien-3-ona) e b) relativamente a di-hidrotestosterona (DHT), n.d. não determinado, 4)ligação dupla 15,16 adicional
Medição dos efeitos anti-fertilidade das substâncias na fase de perinidação dos ratos A determinação das actividades dos antagonistas da progesterona decorreu em ratos fêmeas adultos em teste de inibição de nidação. A inibição do receptor da progesterona conduz, na gravidez em estado muito precoce, a fortes efeitos anti-fertilidade. As propriedades agonistas PR parciais das substâncias não enfraquecem os efeitos negativos sobre a gravidez nesta fase do acontecimento de reprodução (nidação) (Elger W, Bartley J, Schneider B, Kaufmann G, Schubert G, Chwalisz K. Endocrine pharmacological characterization of progesterone antagonists and progesterone receptor modulators with respect to PR-agonistic and antagonistic activity. Steroids 65, 713-723 (2000)). Ao contrário das antagonistas de PR puros as substâncias de acordo com a invenção não apresentaram quaisquer feitos ou efeitos inibidores fortemente reduzidos sobre a gravidez, no sentido de capacidade reduzida ou anulada de iniciar dores de parto. O principio da experiência descreve-se como se segue: a progesterona mantém a gravidez em todos os estádios. 18
Correspondentemente pode ser esperado um efeito abortivo precoce de antagonistas da progesterona competitivos.
Ratos fêmeas (linhagem Schoe: WIST Tierzucht GmbH Schõnwalde) com um peso de 180 - 200 g, foram submetidos diariamente a um controlo do ciclo e acasaladas no proestro. O inicio da gravidez foi verificado através da determinação de esperma na raspagem vaginal no dia seguinte (= dia 1 da gravidez = dl p.c.) .
Do 5o ao 7o dia da gravidez as substâncias teste foram injectadas diariamente. No 9o dia foi efectuada uma raspagem vaginal, em seguida os animais foram autopsiados e os úteros preparados. A degeneração de implantes e posições patológicas, hemorrágicas e outras posições de nidação anormais foram consideradas como aborto e estão representadas na tabela 2.
Tabela 2
Substância Doseamento mg/animal/dia Taxa de animais com inibição completa da nidação Veículo-controlo 0,2 mL benzoato de 0/5 benzilo + óleo de rícino (1+4) RU 38 486 0, 3 0/5 1,0 2/5 3, 0 5/5 Exemplo 1 1,0 0/5 3, 0 0/5 10, 0 5/5 Exemplo 2 0, 03 0/4 0,1 0/5 0, 3 2/5 1,0 5/5 Exemplo 5 1,0 0/4 19
Substância Doseamento mg/animal/dia Taxa de animais com inibição completa da nidação Exemplo 6 1,0 5/5
Os resultados destas experiências mostram que os mesoprogestinos de acordo com a invenção possuem propriedades antagonistas de PR.
Teste de antiluteólise/teste de inibição da ovulação em porquinhos da índia cíclicos 0 teste das substâncias relativamente à actividade agonista da progesterona ou antagonista da progesterona decorreu no teste de antiluteólise em porquinhos-da-índia fêmeas adultas depois de aplicação subcutânea. 0 princípio da experiência representa-se como se segue: A degeneração do corpo amarelo no ciclo não fértil decorre em porquinhos-da-índia através de prostaglandinas (PGF20O que o útero liberta. O corpo amarelo persiste na gravidez, uma vez que o embrião inibe a secreção de prostaglandinas do útero, [Elger W, Bartley J, Schneider B, Kaufmann G, Schubert G, Chwalisz K. Endocrine pharmacological characterization of progesterone antagonists and progesterone receptor modulators with respect to PR-agonistic and antagonistic activity. Steroids 65, 713-723 (2000)]. No ciclo, a progesterona estimula a secreção de PGF2a do útero. Antagonistas de PR puros inibem completamente esta função (inibição da luteólise). A presente disposição da experiência possibilita a detecção da inibição da libertação de prostaglandinas uterinas como efeito antiluteolítico através de 20 determinações do teor de progesterona no soro entre os dias dO; d6/d7/d8 e dl0-dl8. Simultaneamente pode ser determinada a inibição da ovulação através de determinação histológica do corpo amarelo no ovário (corpo amarelo novo = ovulação).
Porquinhos-da-india fêmeas (linhagem Schoe : DH, Tierzucht GmbH Schõnwalde) com um peso de 500 g, foram tratados de forma subcutânea do dia 10 até ao dia 17, diariamente, com substâncias teste ou substâncias de comparação onapristona e RU 486, na dose de 10 mg/animal/dia. O grupo de controlo recebeu aplicada a substância veiculo benzoato de benzilo/óleo de ricino. O volume de aplicação foi de 0,2 mL/animal/dia, abrangendo cada grupo, 5 animais teste. Nos dias 10, 12, 14, 16 e 18 foi retirado sangue do plexus venoso retro-orbital para a determinação de progesterona. 24 horas depois da última aplicação os animais foram autopsiados. Os resultados estão representados na figura 1 e 2.
As substâncias com afinidade para PR e AR, que inibem a ovulação, mas não a degeneração do corpo amarelo, são mesoprogestinos de acordo com a invenção.
Determinação das propriedades androgénicas e antigonadotrópicas das substâncias no teste de Hershberger em ratos infantis A determinação das propriedades androgénicas decorreu no teste de Hershberger em ratos machos infantis depois de aplicação subcutânea durante 7 dias. O principio da experiência representa-se como se segue: A função e tamanho das glândulas sexuais acessórias (vesículas 21 seminais e próstata) e do Musculus levator ani são dependentes da presença de androgéneos. Uma castração conduz consequentemente à atrofia destes órgãos. Substituindo-se depois da castração com um androgéneo (propionato de testosterona), pode-se deduzir através do aumento de peso das glândulas acessórias, uma actividade androgénica das substâncias.
Animais infantis machos (linhagem Mol: WIST, Tierzucht GmbH Schõnwalde) com peso de 40 - 50 g, foram orquiectomizados (ORX) . Um grupo de controlo manteve-se não castrado, tendo contudo sido operado aparentemente (SHO). Os grupos de controlo ORX e SHO (n/grupo = 10 animais) receberam aplicado o veiculo das substâncias teste de benzoato de benzilo/óleo de ricino. O propionato de testosterona (padrão) e as substâncias teste foram aplicadas de forma subcutânea nas doses de 0,1; 1,0 e 10 mg/animal/dia, sendo o volume de aplicação de 0,2 mL/animal/dia. 24 horas depois da 7a aplicação, os animais foram autopsiados. Os resultados estão representados nas figuras 3, 4, 5 e 6.
As substâncias com um efeito agonista de AR e que diminua LH/FSH neste ensaio e propriedades agonistas e antagonistas de PR, são mesoprogestinos de acordo com a invenção. 22
Determinação do efeito estrogénico e osteoprotector das substâncias em ratos adultos 0 teste sobre actividade estrogénica e osteoprotectora depois de aplicação subcutânea durante 28 dias, decorreu em ratos fêmeas com 6 meses de idade (linhagem Shoe : WIST, Tierzucht GmbH Schõnwalde). Os animais foram ovariectomizados e munidos com uma bomba osmótica (Alzet) para aplicação subcutânea continua das substâncias teste. Os animais foram autopsiados no dia 29.
Para a determinação das propriedades estrogénicas das substâncias, foi determinado o peso do útero. A densidade óssea foi determinada por meio de QCT (tomografia computadorizada quantitativa) na tibia pré-preparada. Os resultados estão representados na figura 7 e 8.
Os resultados destas experiências mostram que as substâncias de acordo com a invenção têm um efeito osteoprotector de per se.
Determinação do efeito gestagénico das substâncias 0 teste sobre a actividade gestagénica e antigestagénica decorreu em coelhos infantis no teste de McPhail. 0 principio representa-se como se segue: Na acção conjunta de estrogéneos e progesterona, prepara-se o endométrio para a implantação da célula do ovo fecundada. Neste caso ocorrem alterações muito caracteristicas no endométrio, que nos coelhos são claramente reconhecíveis. Os estrogéneos actuam no sentido 23 de uma proliferação. 0 efeito dos gestagéneos só se estabelece, quando o endométrio prolifera. Os gestagéneos actuam no sentido de uma designada conversão transformadora do endométrio.
Coelhos infantis (brancos da Nova Zelândia, criador: Harlan Winkelmann) com um peso de 700 - 900 g, receberam como priming durante 6 dias (dl-d6), uma vez por dia, benzoato de 17 β — estradiol (5 pg/animal/dia em 0,2 mL, s.c.). No dia do ensaio d7 iniciou-se a aplicação das substâncias teste, de forma subcutânea, bem como das substâncias de comparação progesterona e RU 48 6, uma vez por dia durante 7 dias, em benzoato de benzilo/óleo de ricino. Um grupo de controlo recebeu diariamente uma aplicação do veiculo (benzoato de benzilo/óleo de ricino).
No dia dl4 terminou a experiência. Decorreu em primeiro lugar a recolha de sangue e em seguida a autopsia. A multiplicação tipica para o efeito gestagénico de estruturas secretórias do endométrio é determinada nos preparados histológicos de acordo com a escala de McPhail (estádio 1-4; 0= nenhum efeito, 4= efeito completo).
Os resultados estão representados nas figuras 9, 10 e 11.
As substâncias com um efeito agonista de AR, que enfraquecem o efeito da progesterona neste ensaio, mas que promovem elas próprias efeitos submáximos análogos da progesterona no endométrio, são mesoprogestinos de acordo com a invenção.
Preparados farmacêuticos e indicações
Os compostos da fórmula geral I representam um novo tipo de mesoprogestinos com efeito tanto agonista no receptor da progesterona, como também efeito antigonadotrópico melhorado e efeito androgénico mais suave, depois de aplicação perorai. Através deste facto, são desenvolvidas formas não possiveis até agora de um tratamento hormonal. A presente invenção abrange as novas substâncias como substâncias farmaceuticamente activas, sua preparação, sua aplicação terapêutica e as formas de administração farmacêuticas, que contêm as novas substâncias. Os novos mesoprogestinos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis aqui descritos podem servir, tanto sem estrogéneos como também sob adição de estrogéneos naturais em doses reduzidas como estradiol ou seus ésteres, para a preparação de medicamentos, que podem ser utilizados no controlo da fertilidade feminina, na terapia de substituição hormonal feminina e para o tratamento de doenças ginecológicas como endometriose, miomatose do útero, hemorragias disfuncionais e da dismenorreia. Os estrogéneos podem neste caso ser introduzidos também na forma dos seus sulfamatos. Com respeito à preparação e às propriedades farmacológicas especiais dos sulfamatos ver J. Steroid Biochem. Molec. Biol, 55, 395 - 403 (1995); Exp. Opinion Invest. Drugs 7, 575 - 589 (1998).
Os novos moduladores do receptor da progesterona adequam-se, através da sua elevada actividade anti-ovulatória, para uma contracepção da mulher, de um modo preferido, livre de estrogéneos ou de dose reduzida de estrogéneos. O controlo da hemorragia é, ao contrário dos contraceptivos convencionais, assumido através da componente mesoprogestino/gestagéneo dos compostos de acordo com a invenção. O alvo do tratamento é a 25 indução de uma amenorreia. A componente estrogénica tem o objectivo de evitar nestes preparados, um défice de estrogéneo. Através deste facto, os compostos de acordo com a invenção não têm de ser combinados com EE, mas podem, de um modo preferido, ser administrados sem estrogéneo ou em combinação com pequenas doses de estrogéneos naturais (por exemplo, estradiol, seus ésteres, estrona, sulfato de estrona, estriol e pró-fármacos destes estrogéneos).
Através do ciclo natural ou sob contracepção hormonal com um contraceptivo combinado (tratamento estrogéneo-gestagéneo), provoca-se uma subida e descida continua do estado hormonal feminino. Com este facto pode estar associado um padecimento claramente superior de risco de cancro da mama ou carcinoma do ovário ou endométrio [Coutinho, E.M. and Segai, S. Is Menstruation Obsolete?, Oxford University Press (1999)]. Os gestagéneos clássicos estimulam o tecido da mama das mulheres [Isaksson, E., von Schoultz, E., Odlind, V., et al. Effects of oral contraceptives on breast epithelial proliferation. Breast Câncer Res Treat 65:163-169 (2001)]. O espectro das propriedades hormonais das substâncias de acordo com a invenção inibe em contrapartida a proliferação na mama. Os androgéneos possuem um efeito claramente inibidor sobre a proliferação das glândulas mamárias, tendo correspondentemente as substâncias de acordo com a invenção a este respeito vantagens especiais. A utilização das substâncias de acordo com a invenção para a preparação de medicamentos para serem utilizados como contraceptivo possibilita assim um conceito completamente novo da contracepção, em que o risco de cancro da mama é claramente 26 restringido. A par deste facto, pode-se ajustar em mulheres em pré-menopausa o estado de uma amenorreia reversível sem os sintomas negativos de um défice de estrogéneo, uma vez gue é mantida freguentemente, também na ovulação inibida uma secreção de estrogéneo basal, dependente da dose. Um método de contracepção livre de estrogéneos ou de dose reduzida de estrogéneos conduz por seu lado a que os efeitos secundários conhecidos, como complicações trombolíticas, possam ser claramente reduzidos.
As substâncias de acordo com a invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem igualmente ser utilizados como componentes individuais. A utilização de estrogéneos em doses reduzidas, de um modo preferido, estrogéneos naturais como estradiol e seus ésteres, conduz a um estado de repouso dos ovários e do endométrio, o que contribui para uma redução de acontecimentos proliferativos indesejados nos tecidos mencionados.
Relativamente a produtos HRT hormonais convencionais, é uma indicação importante a ausência de hemorragias de qualquer tipo. A par deste facto, através das substâncias de acordo com a invenção por meio da sua actividade androgénica é substituído o efeito favorável de androgéneos ovarianos sobre o SNC e funções metabólicas. Ao contrário dos gestagéneos os compostos de acordo com a invenção não estimulam os tecidos glandulares da mama. A vantagem especial dos compostos de acordo com a invenção relativamente ao tratamento de doenças ginecológicas como a endometriose, miomatoses do útero, hemorragias disfuncionais e da dismenorreia reside no seu efeito anti-fertilidade aumentado, em comparação com os compostos, que não apresentam qualquer 27 actividade androgénica. São excluídas gravidezes durante o tratamento de doenças ginecológicas com mesoprogestinos, através da actividade anti-ovulatória aumentada dos compostos de acordo com a invenção.
Os compostos de acordo com a invenção da fórmula geral I e seus sais de adição de ácidos são adeguados para a preparação de composições e preparações farmacêuticas. As composições farmacêuticas ou medicamentos contêm como substância activa, pelo menos um ou vários dos compostos de acordo com a invenção da fórmula geral I ou seus sais de adição de ácidos, eventualmente em combinação com outras substâncias farmacologicamente activas. A preparação dos medicamentos decorre de forma conhecida, em gue podem ser utilizadas as substâncias auxiliares farmacêuticas conhecidas e habituais bem como outros agentes de suporte e diluição habituais.
Como substâncias de suporte e auxiliares deste tipo, consideram-se por exemplo, as aconselhadas ou indicadas pela seguinte literatura como substâncias auxiliares para farmácia, cosmética e áreas afins: Ullmann's Enzyklopádie der technischen Chemie, 4, 1953, 1-39; J. Pharm. Sciences, 52, 1963 918 e seguintes; H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind. 2, 1961, 72 e seguintes; Dr. Η. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf in Wurttemberg 1971. A formulação dos preparados farmacêuticos com base nos novos compostos decorre de forma em si conhecida, em gue se processa a substância activa com as substâncias habituais na galénica de suporte, agentes de enchimento, substâncias gue influenciam a desintegração, aglutinantes, agentes humectantes, lubrificantes, agentes de absorção, agentes de diluição, correctores de sabor, corantes, etc. e se converte na forma de aplicação desejada. Neste caso, remete-se para Remington's Pharmaceutical Science, 15a edição Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) .
As preparações preferidas consistem numa forma de administração que se adequa para aplicação oral. Este tipo de formas de administração são, por exemplo, comprimidos, comprimidos com pelicula, drageias, cápsulas, pílulas, pós, soluções ou suspensões ou também formas de depósito.
Os compostos de acordo com a invenção da fórmula geral ou as composições farmacêuticas contendo pelo menos um dos compostos de acordo com a invenção, são aplicados de um modo preferido de forma oral.
Os comprimidos correspondentementes podem, por exemplo, ser obtidos através de mistura da substância activa com agentes auxiliares conhecidos, por exemplo agentes de diluição inertes como dextrose, açúcar, sorbitol, manitol, polivinilpirrolidona, agentes propelentes, como amido de milho ou ácido alginico, aglutinantes, como amido ou gelatina, lubrificantes, como estearato de magnésio ou talco e/ou agentes para a obtenção de um efeito depósito, como carboxilpolimetileno, carboxilmetilcelulose, acetoftalato de celulose ou acetato de polivinilo. Os comprimidos podem também consistir em várias camadas.
Correspondentemente, as drageias podem ser preparadas através do revestimento de núcleos preparados de forma análoga 29 aos comprimidos com a utilização de agentes habituais para revestimento de drageias, por exemplo, polivinilpirrolidona ou goma-laca, goma-arábica, talco, óxido de titânio ou açúcar. Neste caso, o invólucro da drageia pode também consistir em várias camadas, em que podem ser utilizados os agentes auxiliares mencionados acima para os comprimidos.
As soluções ou suspensões com os compostos de acordo com a invenção da fórmula geral I podem conter adicionalmente, agentes que melhorem o sabor, como sacarina, ciclamato ou açúcar, bem como, aromatiznates, como vanilina ou extracto de laranja. Estas podem além disso conter, substâncias auxiliares de suspensão, como carboximetilcelulose de sódio ou conservantes como p-hidroxibenzoato.
As cápsulas contendo os compostos da fórmula geral I, podem ser preparadas, por exemplo, por se misturar o composto da fórmula geral I com um suporte inerte como lactose ou sorbitol e encapsular em cápsulas de gelatina.
Doseamento A quantidade dos compostos a ser administrada oscila dentro de uma gama larga e pode cobrir cada quantidade activa.
Em função do efeito pretendido e do tipo da administração, a quantidade do composto a ser administrado pode abranger uma gama de 0,01 até 50 mg. No ser humano uma dose diária recomendada encontra-se na gama de 0,05 até 10 mg. 30
Os doseamentos adequados dos compostos de acordo com a invenção são de 0,1 até 10 mg.
Os compostos de acordo com a invenção são administrados de forma continua, de um modo preferido, diariamente até uma vez por semana.
Os compostos de acordo com a invenção são adequados para aplicações vaginais, intra-uterinas e subcutâneas, em sistemas de suporte adequados (elastómeros).
Conforme o caso esta forma de administração permite doseamentos mais reduzidos do que acima indicado. A invenção abrange igualmente os compostos de acordo com a invenção da fórmula geral I como substância activa terapêutica em conjunto com substâncias auxiliares e/ou de suporte farmaceuticamente aceitáveis e toleráveis. A invenção abrange igualmente composições farmacêuticas que contenham um dos compostos de acordo com a invenção farmaceuticamente activos ou uma mistura destes ou um sal farmaceuticamente aceitável bem como substâncias auxiliares e substâncias de suporte farmacêuticamente aceitáveis.
Os compostos de acordo com a invenção da fórmula geral I podem ser preparados como se descreve em seguida: O acesso aos derivados 113-benzaldoxim-estra-4,9-dieno de acordo com a invenção da fórmula geral I, decorre através da 3,3-dimetoxi-estra-5(10),9(11)-dien-17-ona [Pierdet A., Vignau M. FR 5183 (1966)], que é convertida com H2O2 na presença de 31 hexafluoroacetona na 3,3-dimetoxi-5a,10a-epoxiestr-9(11)-en-17-ona [Costerousse G., Teutsch G., EP 5100 (1979); Teutsch G., Ojasoo T., Raynaud J.P.: J. Steroid Biochem. 31, 1988, 549-565]. A introdução do grupo Ιΐβ-benzaldeido decorre através de reacção de Grignard com o bromobenzaldeídacetal correspondente. Após a funcionalização em C-17, o Ιΐβ-benzaldeídacetal é hidrolisado e em seguida oximado (ver esquema de fórmulas 1):
aoetal O O
aoetal I I
Esquema de fórmulas 1 A introdução dos substituintes R2 em C-4 decorre segundo métodos habituais, em cada caso depois da introdução da função benzaldeido. O substituinte cloro é introduzido com N-clorosuccinimida em tetra-hidrofurano, o bromo analogamente com N-bromosuccinimida. A substituição em C-4 com um grupo CF3 é 32 efectuada como descrito por Fei et.al. (X.S. J. Fei et.al., Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1998, 1139-1142).
Os exemplos seguintes servem para esclarecimento mais em detalhe da invenção, sem a restringirem.
Exemplo 1 4-(17$-Hidroxi-3-oxoestra-4,9-dien-ll$-il) benzaldeíd-1(E)- oxima 115 mg de 4-(17β-1ιίά^χί-3-οχο63^3-4, 9-dien-lip-il)benzaldeído são dissolvidos em 2 mL de piridina e convertidos em porções com 23 mg de cloridrato de hidroxilamina, a 23 °C.
Depois de 2 horas dilui-se com água gelada, o precipitado e filtrado por sucção, lavado com água e seco. Obtém-se 100 mg de 4- (17β-ϊιί0ηοχί-3-οχοβΞί^-4, 9-dien-lip-il) benzaldeíd-1 (E) -oxima, que e purificada através de cromatografia preparativa em camada em sílica gel PF254+366 com tolueno/acetona 4:1 e recristalizada a partir de acetato de etilo.
Ponto de fusão: 150 até 153 °C (acetato de etilo) aD = +280° (CHCI3)
Espectro de RMN de in CDCI3 [δ, ppm] 0,42 (s, 3H, H-18), 3,68 (t, 1H, H-17a) , 4,38 (d, J = 6,9 Hz, 1 H, H-lla) , 5,79 (s, 1 H, H-4), 7,21 e 7,49 (m, 4 Η, A,A', B,B'- sistema dos protões aromáticos), 7,78 (s, 1 Η, NOH), 8,11 (s, 1 H, CH=N-). 33
Preparação do composto de partida
Passo 1 A uma solução de Grignard (preparada a partir de 1,6 g de magnésio e 17,7 g de 4-bromobenzaldeído-neopentilcetal em 100 mL THF) adiciona-se a - 20 °C 426 mg de CuCI, agita-se 10 min e adiciona-se gota a gota 5 g de 3,3-dimetoxi-5a,10a-epoxi-estr-9-en-17-ona em 25 mL de THF anidro. A 0 °C agita-se mais 1,5 horas e destrói-se com solução aquosa de cloreto de amónio. Depois da adição de acetato de etilo são separadas as fases. A fase orgânica é lavada com solução aquosa de cloreto de amónio e água, seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. O xarope claro é purificado em silica gel com um gradiente de tolueno/acetato de etilo. Obtém-se 3,24 g de um produto bruto. Através de recristalização a partir de éter terc-butilmetílico/n-hexano, isola-se 3,3-dimetoxi-lip-[4-(5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)fenil]-5a-hidroxi-estr-9-en-17-ona como cristais incolores.
Ponto de fusão: 194 até 202 °C (éter terc-butilmetílico/n-hexano) aD = + 64° (CHCls)
Espectro de RMN de 1H em CDCI3 [δ, ppm] 0,46 (s, 3H, H-18), 0,80 e 1,31 (2s, cada 3H, 2x CH3) 3,20 e 3,33 (2s, cada 3H, OCH3) , 3, 63-3,79 (m, 4H, CH2) , 4,30 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H-lla) , 4,66 (s, 1H, OH), 5,35 (s, 1H, PhH cetal), 7,24 e 7,41 (2d, 4 H, A,A',B,B'-sistema dos protões aromáticos). 34
Passo 2 2,1 g de 3,3-dimetoxi-l^-[4-(5,5-dimetil-l, 3-dioxan-2-il)fenil]-5a-hidroxi-estr-9-en-17-ona são dissolvidos em 25 mL de metanol/ THF(1:1, V/V) e reduzidos a 23 °C com 303 mg de boro-hidreto de sódio. Depois de 45 minutos mistura-se com água e a fase aquosa é extraída várias vezes com cloreto de metileno. A fase orgânica é seca e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto [4-(3,3-άίιηβ5οχί-5α17β-άί-]ιίά^χί-63^-9-βη-11β-il)benzaldeído-neopentilcetal] é dissolvido em 25 mL de acetona, agitado com 2 mL de água e 283 mg de ácido p-toluenossulfónico à temperatura ambiente durante 8 horas. Depois verte-se em água e filtra-se o precipitado por sucção. A purificação do produto bruto decorre através de cromatografia com um gradiente de tolueno/acetona em sílica gel. Obtém-se 1,1 g de 4-(17β-hidroxi-3-oxoestra-4,9-dien-118-il)benzaldeído.
Ponto de fusão: 197 até 200 °C (acetona) oíd = + 225° (CHCls)
Espectro de RMN de ^ em CDCI3 [δ, ppm] 0,40 (s, 3H, H-18), 3,68 (t, 1H, J=9, 0 Hz, H-17oí) 4,44 (d, J=7,2 Hz, 1H, H-lla) , 5,80 (s, 1 Η, H-4), 7,38 (d, 2H, J = 8,1 Hz protões aromáticos) 7,81 (d, 2H, J = 6,6 Hz, protões aromáticos), 9,98 (s, 1H, CH=0).
Exemplo 2 4-(17$-Hidroxi-l7a-metil-3-oxoestra-4,9-dien-ll$-il) benzaldeíd-1 (E) -oxima 428 mg de 4-(178-hidroxi-17a-metil-3-oxoestra-4,9-άίθη-11β-il)benzaldeído são convertidos de acordo com o Exemplo 1 em 35 piridina, com 148 mg de cloridrato de hidroxilamina a 23 °C. O produto bruto é purificado através de cromatografia preparativa em camada em silica gel PF254+366 com tolueno/acetona 4:1, e recristalizado a partir de éter terc-butilmetílico.
Ponto de fusão: 154 até 160 °C [éter terc-butilmetilico] oíD = +224° (CHCI3)
Espectro de RMN de 1H em CDCI3 [δ, ppm] 0,53 (s, 3H, H-18), 1,27 (s, 3H, 17oí-CH3) , 4,42 (d, J = 6,9 Hz, 1 H, H-lla) , 5,79 (s, 1 H, H-4), 7,22 e 7,50 (m, 4 Η, A,A', Β,Β'-sistema dos protões aromáticos), 7,79 (s, 1H, NOH) , 8,11 (s, 1H, CH=N-) .
Preparação do composto de partida A partir de 3,3-dimetoxi-5a,10a-epoxi-estr-9-en-17-ona foi introduzido o grupo Ιΐβ-benzaldeído-etilenacetal com 4-bromobenzaldeído-etilenoacetal via reacção de Grignard, de acordo com o exemplo 1 passo 1, . Em seguida, o produto bruto em THF é adicionado gota a gota a uma solução de Grignard (preparada a partir de 2,43 g de magnésio e 6,4 mL de iodeto de metilo em 25 mL de éter terc-butilmetilico) . Depois de 2 horas a solução Grignard é decomposta com solução aquosa de cloreto de amónio e é isolado o 4-(3,3-dimetoxi-5a, 17p-di-hidroxi-17cx-metil-estr-9-en-lip-il)benzaldeído-etilenoacetal através de extracção de acordo com o processamento habitual. O produto bruto é dissolvido em 15 mL de acetona, misturado com 0,5 mL de água e 150 mg de ácido p-toluenossulfónico e, de acordo com o exemplo 1, hidrolisado a 4-(17β-1ιίάηοχί-17α-ιηθ^1-3-οχοβ3^Β-4,9-άίεη-11β-ί1)benzaldeído e purificado através de cromatografia.
Ponto de fusão: 160 até 164 °C (acetona) cxD = + 211° (CHCI3) ; 36
Espectro de RMN de ΧΗ de ΧΗ em CDCI3 [δ, ppm] 0,50 (s, 3H, H-18), 1,28 (s, 3H, 17oí-CH3) , 4,48 (d, J = 7,2 Hz, 1 H, H-lla) , 5,80 (s, 1 Η, H-4), 7,38 (d, 2H, J = 8,1 Hz, protões aromáticos), 7,81 (d, 2H, J = 6,6 Hz, protões aromáticos), 9,98 (s, 1H, CH=0).
Exemplo 3 4-(17$-Acetoxi-3-oxoestra-4,9-dien-ll$-il)benzaldeíd-l-(E)- oxima 450 mg de 4-(17p-acetoxi-3-oxoestra-4,9-dien-lip-il)benzaldeído são convertidos em piridina com 75 mg de cloridrato de hidroxilamina de acordo com o exemplo 1. O produto bruto é purificado através de cromatografia preparativa em camada em silica gel PF254+366 e recristalizado a partir de acetona.
Ponto de fusão: 130 até 135 °C (acetona) aD = +204° (CHCI3)
Espectro de RMN de 1H em CDC13 [δ, ppm] 0,47 (s, 3H, H-18), 2,03 (s, 3H, COCH3) , 4,35 (d, J = 6,9 Hz, 1 H, H-lla), 4,63 (t, 1H, H-17a), 5,79 (s, 1 Η, H-4), 7,21, 7,50 (2d, 4 Η, A,A', B,B'-sistema dos protões aromáticos), 7,64 (s, 1H, NOH), 8,11 (s, 1H, CH=N-).
Preparação do composto de partida 437 mg de 4-(17β-Ηίάηοχί-3-οχοθΞ0Γ3-4, 9-άίβη-11β- il)benzaldeído são acetilados com 6 mL de anidrido acético/piridina 1:1 á temperatura ambiente durante 3 horas. 37
Através da adição de água gelada, precipita um produto bruto que é purificado por recristalização a partir de acetona. Obtém-se 226 mg de 4-(17p-acetoxi-3-oxoestra-4, 9-dien-lip-il) benzaldeído . Ponto de fusão.: 188 até 191 °C (acetona) oíd = + 202° (CHC13) ;
Espectro de RMN de 1H em CDCI3 [δ, ppm]: 0,44 (s, 3H, H-18), 2,04 (s, 3H, COCH3), 4,40 (d, J=6, 9 Hz, 1H, H-lla) , 4,63 (t, 1 H, J=8,1 Hz, H-17a), 5,80 (s, 1 Η, H-4) , 7,37 (d, 2H, J = 8,1 Hz, protões aromáticos), 7,80 (d, 2H, J = 8,1 Hz, protões aromáticos), 9,98 (s, 1 H, CH=0).
Exemplo 4 4 -[17β-(N-Et±lamino)carboniloxi-3-oxoestra-4,9-dien-l1β-il]benzaldeíd-1(E)-oxima 500 mg de 4-[17β-(N-etilamino)carboniloxi-3-oxoestra-4,9-dien-ΐΐβ-ϊΐ]benzaldeído foram convertidos com cloridrato de hidroxilamina de acordo com o exemplo 1 e purificados através de cromatografia. Obtém-se 318 mg como espuma incolor a partir de acetona. aD = + 218° (CHCI3)
Espectro de ^-RMN em CDC13 [δ, ppm]: 0,43 (s, 3H, H-18), 1,15 (t, 3H, J=7, 2 Hz, CH2CH3), 3 ,23 (t, J=6, 6 Hz, 17α H) , 4,35 (d, \—1 J = 7,2 Hz, H-lla), 4,6 (m, NHCH2), 5,79 (s, 1H, H-4), 7,21 (d, 2H, J = 7,8 Hz, protões aromáticos), 7,50 (d, 2H, J = 7,8
Hz, protões aromáticos), 7,9 (s, 1 Η, NOH), 8,11 (s, 1 H, CH=N). 38
Preparação do composto de partida 870 mg de 4-(17p-hidroxi-3-oxoestra-4,9-άίΘη-11β- il) benzaldeído (exemplo 1) são aquecidos a refluxo em 30 mL de tolueno com 2,4 mL de isocianato de etilo durante 8 horas. Arrefece-se, adiciona-se 6 mL de NH3 aquoso, agita-se 1 hora à temperatura ambiente, e extrai-se várias vezes com CH2CI2. A fase orgânica é lavada até ficar neutra, seca sobre Na2S04, e evaporada sob vácuo, sendo o resíduo purificado através de cromatografia. Obtém-se 530 mg de 4-[17 β —(N-etilamino)- carboniloxi-3-oxoestra-4,9-dien-lip-il]benzaldeído como espuma clara que é directamente utilizada na oximação.
Espectro de RMN de XH em CDCI3 [δ, ppm]: 0 ,41 (s, 3H, H-18) 1,14, 1, 18 (21, 3H, J= :7,2, 7,8 Hz, CH2CH3) , 3,22 (t, J=6, 6 Hz 17α H) , 4,41 (d, 1 H, J = 7,8 Hz, H-ll a), 4,59 (t J=7,8 Hz NHCH2), 5,80 (s, 1H, H-4) , 7,37 (d, 2H, J = 8,1 Hz, protões aromáticos), 7,81 (d, 2H, J = 8,1 Hz, protões aromáticos), 9,98 (s, 1H, CH=0).
Exemplo 5 4-(17$-Metox±-3-oxoestra-4,9-d±en-ll$-il)benzaldeíd-l(E)- oxima
Analogamente ao exemplo 1 a partir de 4-(173-metoxi-3-oxoestra-4, 9-dien-lip-il)benzaldeído e cloridrato de hidroxilamina em piridina.
Ponto de fusão: 111 até 113 °C (acetona) aD = + 262° (CHCI3) ; 39
Espectro de ^-RMN em CDC13 [δ, ppm] : 0,43 (s, 3H, H-18), 3,25 (t, 1H, J=8,0 Hz, 17a-H), 3,34 (s, 3H, OCH3) , 4,35 (d, J=7,2 Hz, 1 H, H-lloO, 5,78 (s, 1H, H-4), 7,20 (d, 2H, J = 8,8 Hz protões aromáticos), 7,48 (d, 2H, J = 8,4 Hz, protões aromáticos), 8,09 (S, 1 H, CH=N-).
Preparação do composto de partida A partir de 3,3-dimetoxi-5a, 10cx-epoxi-estr-9-en-17-ona é introduzido um grupo Ιΐβ-benzaldeído-dimetilacetal com 4-bromobenzaldeído-dimetilacetal via reacção de Grignard de acordo com o exemplo 1 passo 1, e em seguida, de acordo com o exemplo 1 a função 17-ceto é reduzida com boro-hidreto de sódio. 5,26 g de 4-(3,3-dimetoxi-5a, 17β-άί-1ιίάηοχί-θ3^-9-θη-11β-il)benzaldeído-dimetilacetal são dissolvidos em 50 mL de tolueno, misturados com 3,37 g de terc-butanolato de potássio e em seguida com 1,9 mL de iodeto de metilo. Depois de 4 h diluí-se com água e a fase orgânica é lavada com solução aquosa de cloreto de amónio e água até ficar neutra, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O óleo amarelo de 4-(5a-hidroxi-3,3,17β-^ίιηθόοχί-θ3^-9-en-ΐΐβ-ίΐ)benzaldeído-dimetilacetal é dissolvido em 50 mL de acetona, misturado com 650 mg de ácido p-toluenossulfónico e agitado 12 horas à temperatura ambiente. Lança-se em 0,4 L de água gelada em que precipita 4-(17β-π^οχί-3-οχοθ8^3-4, 9-dien-Ιΐβ-il)benzaldeído como um produto incolor, que é filtrado por sucção e lavado. Depois da purificação através de cromatografia em coluna em sílica gel, obtém-se um produto bruto que é recristalizado a partir de acetona. 40
Ponto de fusão: 133 até 135°C (acetona) OíD = + 244° (CHC13) /
Espectro de RMN de 1H em CDCI3 [δ, ppm] : 0,40 (s, 3H, H-18), 3,25 (t, 1H, J=8, 0 Hz, 17a-H), 3,33 (s, 3H, OCH3) , 4,41 (d, J=7,2 Hz, 1 H, H-lla), 5,78 (s, 1 Η, H-4), 7,37 (d, 2H, J = 8,0 Hz protões aromáticos), 7,79 (d, 2H, J = 8,4 Hz, protões aromáticos), 9,96 (s, 1 H, CH=0).
Exemplo 6 4-(4'-Bromo-17$-hidroxi-l7a-metil-3-oxoestra-4,9-dien-ll$-il)benzaldeíd-1(E)-oxima
Analogamente ao Exemplo 1 a partir de 4-(4' -Βηοιηο-17β-hidroxi-17a-metil-3-oxoestra-4,9-dien-lip-il)benzaldeído e cloridrato de hidroxilamina em piridina.
Ponto de fusão: 157°C (decomposição, éter) aD = + 175° (CHCI3)
Espectro de RMN de ΧΗ em CDCI3 [δ, ppm]: 0,53 (s, 3H, H-18), 1,25 (s, 3H, 17a-CH3), 4,41 (d, J = 7,2 Hz, 1 H, H-lla), 7,17 e 7,47 (2d, 4H, J= 8,0 Hz, A,A', B,B'- sistema dos protões aromáticos), 8,08 (s, 1 H, CH=N-).
Preparação do composto de partida
781 mg de 4-(17p-hidroxi-17a-metil-3-oxoestra-4,9-άίεη-11β-il)benzaldeido SÃO dissolvidos em 25 mL de tetra-hidrofurano e misturados com 356 mg de N-bromosuccinimida. A mistura é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente, depois vertida em 200 mL 41 de água gelada. 0 precipitado é filtrado, lavado até ficar neutro e seco. Depois da purificação por meio de cromatografia preparativa em camada obtém-se 475mg de 4-(4'-bromo-17p-hidroxi-17a-metil-3-oxoestra-4,9-dien-lip-il)-benzaldeído como espuma, que é directamente utilizado na oximação analogamente ao exemplo 1 com cloridrato de hidroxilamina em piridina.
Espectro de RMN de ΧΗ em CDCI3 [δ, ppm]: 0,52 (s, 3H, H-18), 1,27 (s, 3H, 17a-CH3), 3,21 (21, 1 H, OH), 4,41 (d, J = 7,2 Hz, 1 H, H-llOC) , 7,34 e 7,79 (2d, 4 H, J= 8,0 Hz, A,A', B,B'- sistema dos protões aromáticos), 9,96 (s, 1 H, CH=0).
Exemplo 7 4-(4'-Bromo-17$-metoxi-3-oxoestra-4,9-dien-ll$-il)benzal-deíd-1(E)-oxima
Preparação de forma análoga ao exemplo 1 a partir de 4-(4'-0^ιηο-17β-ιηβ^χί-3-οχοο3ί^-4, 9-dien-l^-il) benzaldeído com cloridrato de hidroxilamina em piridina.
Ponto de fusão: 145 0 decomposição (éter terc-butilmetílico) aD = +198° (CHCI3)
Espectro de RMN de XH em CDCI3 [δ, ppm]: 0,44 (s, 3H, H-18), 3,26 (t, 1 Η, H-17a) , 3,34 (s, 3H , OCH3) , 4,34 (d, J = 7,6 Hz, 1 H, H-llcx) , 7,17 e 7,47 (2d, 4 H, J=8 Hz, A,A', Β,Β'-sistema dos protões aromáticos), 8,08 (s, 2H, =NOH e CH=N-). 42
Preparação do composto de partida
Analogamente ao exemplo 6 a partir de 4-(17β-ιηοίοχζ-3-oxoestra-4,9-dien-lip-il)benzaldeído com N-bromosuccinimida em THF. Espuma amarelo baço, que é directamente utilizada na oximação.
Espectro de RMN de em CDCI3 [δ, ppm] : 0,42 (s, 3H, H-18), 3,26 (t, 1 Η, H-17a) , 3,33 (s, 3H, OCH3) , 4,40 (d, J = 7,2 Hz, 1H, H- 11a), 7,34 e 7,79 (2d, 4 H, J=8 Hz, A,A',B,B'-sistema dos protões aromáticos), 9,96 (s, 1 H, CH=0).
Exemplo 8 4- (4' -Bromo-17$-hidroxi-l 7<x-trifluorometil-3-oxoestra-4,9-dien-ll$-il)benzaldeíd-1(E)-oxima
Preparação de forma análoga ao exemplo 1 a partir de 4 — (4' — 0^ιηο-17β-Ηζά^χζ-17α-^ζ£luorometil-3-oxoestra-4, 9-άίεη-11β-il)benzaldeído e cloridrato de hidroxilamina em piridina.
Ponto de fusão: 198 até 203 °C (éter, n-hexano) aD = + 154° (CHCI3)
Espectro de RMN de ΧΗ em CDCI3 [δ, ppm]: 0,60 (s, 3H, H-18), 3,22 (2t, 1 H, OH), 4,44 (d, J = 7,2 Hz, 1H, H-lla), 7,17 e 7,48 (2d, 4H, J= 8,0 e 8,8 Hz, A, A', B,B'- sistema dos protões aromáticos), 7,88 (s, 1 Η, NOH), 8,09 (s, 1 H, CH=N-). 43
Preparação dos compostos de partida 4- (4'-Bromo-17$-hidroxi-l7a-trifluorometil-3-oxoestra-4,9-dien-ll$-il)benzaldeído
Analogamente ao exemplo 6, a partir de 4-(17β-1ιίά^χί-17α-trifluoroetil-3-oxoestra-4,9-άίεη-11β-ί1)benzaldeído com N-bromosuccinimida em THF. Espuma amarelo claro, que foi directamente utilizada na oximação.
Espectro de RMN de ΧΗ em CDC13 [δ, ppm] : 0,59 (s, 3H, H-18), 3,22 (21, 1 H, OH), 4,50 (d, J=7, 6 Hz, 1H, H-lla), 7,35 e 7,80 (2d, 4H, (s, J= 8,4 Hz, A,A', B,B'- sistema 1 H, CH=0). dos protões aromáticos), 9,96 4-[17$-Hidroxi-l7a-(1,1,1-trifluorometil)-3-oxoestra-4,9-dien-ll$-il]benzaldeído lg de 3,3-dimetoxi-lip-{[4-(1,1-etilenodioxi)metil-)fenil}-5a-hidroxi-estr-9-en-17-ona é dissolvido em 30 mL de THF absoluto, misturado com 1,0 g de peneira molecular 3A e agitado 30 minutos sob árgon. Arrefece-se a 0 °C, adiciona-se gota a gota 1,5 mL de trifluorometiltrimetilsilano, agita-se depois 10 minutos e adiciona-se depois i g de fluoreto de tetrabutilamónio. Depois de 10 a 5 °C, a solução é destruída através da adição de 10 mL de HC1 a IN. Deixa-se atingir a temperatura ambiente, adiciona-se 100 mL respectivamente de água e acetato de etilo, separam-se as fases, lava-se a fase orgânica até ficar neutra, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se a fase orgânica e concentra-se em vácuo. Depois da adição de acetona, restam 1,05 g de cristais amarelos. A recristalização a 44 partir de acetona e tratamento com éter terc-butilmetílico origina 480 mg de 4-[17β-1ιί0^χί-17α-(1,1,1-^ίί1ηο^ιηβ^1)-3-oxoestra-4,9-dien-l^-il]benzaldeído.
Ponto de fusão: 284 até 292 °C (acetona) oíd = + 221° (CHC13)
Espectro de RMN de ΧΗ em CDCI3 [δ, ppm]: 0,58 (s, 3H, H-18), 4,51
(d, 1 H, J = 7,1 Hz, H-lla), 5,81 (s, 1 Η, H-4), 7,38 (d, 2H, J = 8,3 Hz, protões aromáticos), 7,81 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 9,97 (s, 1 H, CH=0).
Exemplo 9 4 -[17β-Hidroxi-17a-me til-3-oxoestra-4,9-dien-ll$-il]benzaldeíd-l-(E)-[O-(etilamino)-carbonil]oxima
Analogamente ao exemplo 4 a partir de 4-(17β-1ιίάηοχί-17α-metil-3-oxoestra-4,9-άίβη-11β-ί1)-benzaldeído-1(E)-oxima com isocianato de etilo em tolueno.
Ponto de fusão: 178 até 183 °C (acetona/n-hexano) aD = + 2 64° (CHCI3);
Espectro de RMN de XH em CDCI3 [δ, ppm] : 0,52 (s, 3H, H-18), 1,24 (t, 3H, CH2CH3), 1,62 (s, 3H, CH3) , 3,38 (m, 2H, CH2) , 4,45 (d, J=7,2 Hz, 1 H, H-lla), 5,80 (s, 1H, H-4), 6,24 (t, 1H, NH), 7,28 (d, 2H, J = 8,4 Hz, protões aromáticos), 7,59 (d, 2H, J = 8,1
Hz, protões aromáticos), 8,30 (s, 1 H, CH=N-). 45
Exemplo 10 4-(17a-Bromometil-l7$-hidroxi-3-oxoestra-4,P-dien-ΙΙβ-il)benzaldeid-1(E)-oxima
Preparação de forma análoga ao exemplo 1 a partir de 4-(17a-bromometil-17p-hidroxi-3-oxoestra-4,9-dien-lip-il)benzaldeído com hidroxilamina em piridina.
Ponto de fusão: 107 até 109 °C (acetona) aD = +161 ° (CHC13)
Espectro de RMN de ΧΗ em CDCI3 [δ, ppm] : 0,63 (s, 3H, H-18), 3,60 (d, 2H, J= 10,4 Hz, CH2), 3,79 (d, 2H, J= 9,6 Hz, CH2) , 4,42 (d, J = 7,2 Hz, 1 H, H-lloO, 5,80 (s, 1H, H-4), 7,18 e 7,48 (2d, 4 H, J= 8,4 Hz, A, A', B,B'-sistema dos protões aromáticos), 8,09 (s, 1 H, CH=N-), 8,27 (s, 1 Η, NOH). LC/MS: 484,0 (M+ + H)
Preparação do composto de partida 5 mmole de 4-(3,3-dimetoxi-5cx-hidroxi-17-oxoestr-9-en-l^-il)benzaldeído-etilenacetal são convertidos em epóxido espiro de acordo com Corey, E.J. Chaykowsky, J. (J. Am.Chem.Soc. 1962, 84, 3782) em DMF com 10 mmole de iodeto de trimetilsulf ónio e 10 mmole de terc-butanolato de potássio à temperatura ambiente durante 3 horas. 1,98 g de 4-(3,3-dimetoxi-5a-hidroxi-17(S)-espiroepoxiestr-9-en-lip-il)benzaldeído-etilenacetal são dissolvidos em 30 mL de dimetilformamida e arrefecidos a cerca de 0 °C. Depois da adição de 5 mL de ácido bromídrico agita-se ainda 10 minutos a 0 °C e depois deixa-se a mistura atingir a 46 temperatura ambiente. Depois de 1 hora a mistura reaccional é misturada em 400 mL de solução aquosa de carbonato de sódio, em que precipita um precipitado amarelo baço, que é filtrado por sucção, lavado até ficar neutro e seco. Obtém-se 1,69 q de 4-(17a-bromometil-173-hidroxi-3-oxoestra-4, 9-dien-llb-il) benzaldeído, que é purificado através de cromatografia. Obtém-se uma espuma incolor, que é directamente utilizada na oximação. LC/MS: 469, 0 (M+ +H)
Espectro de RMN de 1H em CDCI3 [δ, ppm] : 0,61(s, 3H, H-18), 2,33 (s, 1 H, OH), 3,60 e 3,78 (2d, 2H, J=10,4 Hz e J=10,0 Hz, CH2) , 4,49 (d, J = 6,8 Hz, 1 H, H-ll a), 5,80 (s, 1H, H-4) , 7,36 e 7,80 (2d, 4H, J=8,0 Hz, A, A', B, B' - sistema dos protões aromáticos), 9,96 (s, 1 H, CH=0).
Exemplo 11 4-[17$-Hidroxi-3-oxoestra-4,9-dien-ll$-il]benzaldeíd-l - (E)-[O-(eti lamino)-carbonil]oxima
Analogamente ao exemplo 4 a partir de 4-(17β-1ιί0^χί-3-oxoestra-4,9-0ίβη-11β-ί1)benzaldeído-1(E)-oxima com 3 equivalentes de isocianato de etilo numa mistura de tolueno/acetona (3:1).
Ponto de fusão: a partir de 127 °C decomposição (acetato de etilo). CCD = + 263° (CHCI3)
Espectro de RMN de ΧΗ em CDCI3 [δ, ppm]: 0,42 (s, 3H, H-18), 1,24 (t, 3H, CH2CH3), 1,74 (s, 1H, OH), 3,68 (t, 1H, H-17o0 , 4,11 (q, 2H, EJ= 21,6 Hz, CH2Me) , 4,4 0 (d, J=6,8 Hz, 1 H, H-lla), 5,78 (s, 1 H , H-4), 6,24 (t, 1 Η, NH) , 7,27 (d, 2H, J = 8,4 Hz, protões 47 aromáticos), 7,59 (d, 2H, J = 8,1 Hz, protões aromáticos), 8,29 (s, 1 H, CH=N-).
Exemplo 12 4-(17$-Hidroxi-3-oxoestra-4,9,15-trien-ll$-il)benzaldeíd-1(E)-oxima
Analogamente ao exemplo 1 a partir do 4-(17β-ϊιίά^χί-3-oxoestra-4,9,15-trien-l^-il)benzaldeído com cloridrato de hidroxilamina em piridina.
Ponto de fusão: 229 até 231 °C (acetona) aD = + 298° (CHCls)
Espectro de RMN de ΧΗ em CDCI3 [δ, ppm]: 0,54 (s, 3H, H-18), 1,63 (s, 1 H, OH), 4,36 (s, 1 H, 11a) , 4,43 (d, J = 8,0 Hz, 1 Η, H-11a), 5,72 (d, 1 H, J = 6,4 Hz, protão olefinico), 5,79 (s, 1 H, H-4) , 5,93 (d, 1 H, J 6,4 Hz, protão olefinico), 7,19 e 7,48 (2d, 4H, J= 8,4 e 8,8 Hz, A, A', B,B'- sistema dos protões aromáticos), 7,61 (s, 1 Η, NOH), 8,09 (s, 1 H, CH=N-).
Preparação do composto de partida 4,8 g de 3, 3-dimetoxi-l^-{ [4-(1,1-etilenodioxi) metil] -fenil}5a-hidroxi-estr-9-en-17-ona são dissolvidos em 180 mL de THF. A -70 °C são adicionados gota a gota sob protecção de árgon, sucessivamente, 15 mL de uma solução a 2M de isopropilamida de litio em THF/heptano/etilbenzeno e 5,1 mL de trimetilclorosilano. Deixa-se atingir a temperatura ambiente, mistura-se em solução aquosa de carbonato de sódio, extrai-se 48 com acetato de etilo e processa-se de modo habitual. O 4-(3,3-dimetoxi-5a-hidroxi-17-trimetilsililoxi-estra-9,15-dien-lip-il)benzaldeído-etilenoacetal é isolado como espuma amarela. 6,1 g do produto bruto são dissolvidos em 50 mL de acetonitrilo, misturados com 2,47 g de acetato de paládio (II), agitados 4 horas à temperatura ambiente, filtrados sobre silica gel, concentrados, cromatografados e recristalizados a partir de éter terc-butilmetilico. 961 mg do 4-(3,3-dimetoxi-5a-hidroxi-17-oxoestra-9,15-dien-11β-il)benzaldeído-etilenoacetal assim obtido são dissolvidos em 5 mL de metanol, arrefecidos a -10 °C, misturados com 30 mg de bicarbonato de sódio e em seguida com 745 mg de CeCl3 x 7 H20 e 348 mg de boro-hidreto de sódio em 20 mL de metanol. Mistura-se depois 20 minutos em água gelada, filtra-se por sucção o 4 - (5α, 17β-άί-1ιίά^χί-3,3-dimetoxi-estra-9,15-dien-lip-il) benzaldeído-etilenoacetal, lava-se depois com água e dissolve-se a substância com acetona. Depois da adição de 1 mL de água e 150 mg de ácido p-toluenossulfónico, os grupos de protecção são hidrolisados e depois de 2 horas mistura-se em água gelada. Filtra-se por sucção, seca-se e recristaliza-se depois da cromatograf ia o 4-(17p-hidroxi-3-oxoestra-4, 9,15-trien-lip- il)benzaldeído a partir de acetona.
Ponto de fusão:180 até 183 °C (acetona) aD = + 162 ° (CHC13)
Espectro de RMN de 1H em CDCI3 [δ, ppm]: 0,53 (s, 3H, H-18), 1,63 (s, 1 H, OH), 4,37 (s, 1 Η, H -17a), 4,50 (d, 1 H J= 7,6 Hz, H-11a), 5,72 (d, 1 H, protão olefínico) , 5,80 (s, 1H, H-4), 5,93 (d, 1 H, J= 7,67 Hz, protão olefínico), 7,36 e 7,80 (2d, 4H, J=8,0 Hz e 8,8 Hz, A,A', B,B'- sistema dos protões aromáticos), 9, 96 (s, 1H, CH=0) . 49
Exemplo 13 4-(17$ -Acetoxi- 4'-bromo-3-oxoestra-4,9-dien-ll$-il) benzal-deíd-1-(E)oxima 528 mg de 4-(4' -bromo-17p-hidroxi-3-oxoestra-4, 9-dien-lip-il)benzaldeído são acetilados de acordo com o exemplo 3 e em seguida oximados de acordo com o exemplo 1.
Ponto de fusão: 158 - 161°C (decomposição, acetona) aD = + 155° (CHCls)
Espectro de RMN de 1R em CDCI3 [δ, ppm]: 0,48 (s, 3H, H-18), 2,04 (s, 3H, COCH3) , 4,35 (d, J = 7,6 Hz, 1 H, H-lla), 4,62 (t, 1 H J= 7,6 Hz, H17a) , 7,16 e 7,49 (2d, 4H, J= 8,0 e 8,8 Hz, A,A', B,B'-sistema dos protões aromáticos), 7,92 (s, 1H, NOH), 8,10 (s, 1 H, CH=N-).
Exemplo 14 4-(17$ -Acetoxi-4'-bromo-3-oxoestra-4,9-d±en-ll$-±l) benzal-deíd-1-(E)-O-acetiloxima 100 mg de 4-(17p-acetoxi-4'-bromo-3-oxoestra-4, 9-dien-lip-il)benzaldeído-1[E]-oxima são acetilados de acordo com o exemplo 3.
Ponto de fusão: 114 até 118 °C (éter dietílico/n-hexano) oíD = + 147° (CHCI3)
Espectro de RMN de XH em CDC13 [δ, ppm]: 0,45 (s, 3H, H-18), 2,03 e 2,23 (2s, 2 x 3H, 2x COCH3) , 4,37 (d, J = 7,2 Hz, 1 H, H-lla), 4,62 (t, 1H, J=8,4 Hz, H-17a) , 7,22 e 7,65 (2d, 4H, J= 8,0 Hz, 50 A,A', B,B'- CH=N-). sistema dos protões aromáticos)
8,32 (s, 1 H
Exemplo 15 4-(17$-Etoxi-3-oxoestra-4,9-d±en-ll$-il)benzaldeíd-1(E)- oxima A partir de 4-(17β-θ^χ1-3-οχοε3^3-4, 9-dien-lip- il)benzaldeido com cloridrato de hidroxilamina em piridina de acordo com o exemplo 1.
Ponto de fusão: 100 até 103 °C (acetona ) aD = + 256° (CHCls)
Espectro de RMN de 1H em CDC13 [δ, ppm] : 0,44 (s, 3H, H-18) , 1,71 (t, 3H, CH2CH3) 3,33 (t, 1H, J=8, 0 Hz,17a-H), 3,5 (m, 2H, CH2CH3) , 4,34 (d, J=7,6 Hz, 1 H, H-lla), 5,77 (s, 1 Η, H-4), 7,20 (d, 2H, J = 8,0 Hz protões aromáticos), 7,48 (d, 2H, J = 8,4 Hz, Protões aromáticos), 7,69 (s, 1 Η, NOH), 8,10 (s, 1H, CH=N-).
Preparação do composto de partida
Analogamente ao exemplo 5 a partir de 4-(3,3-dimetoxi-5α, 17β-άί-1ιίά^χί-θ3^-9-θη-11β-ϋ) -benzaldeido-neopenti lace tal e brometo de etilo e terc-butanolato de potássio em THF a 4-(3,3-dimetoxi-17 β-etoxi-Sa-hidroxi-estr-9-en-l1β-il)benzaldeido-neopentilacetal.
Ponto de fusão: 161 até 168 °C (metanol) aD = + 15° (CHCI3) 51
Espectro de RMN de XH em CDC13 [δ, ppm]: 0,36 (s, 3H, H-18), 0,86 e 1,03 (2s, cada 3H, 3-acetal CH3) , 1,14 (t, 3H, CH2CH3) 3,26 (t, 1H, J=8,0 Hz,17a-H), 3,3 (2s, 6H, 2x OCH3) , 3,48 até 3,57 (m, 6H, 3 x CH2), 4,22 (d, 1 H, H-lla) , 4,39 [s, 1H, CH-(OR)2], 5,35 (s, 1H, OH), 7,21 (d, 2H, J = 8,0 Hz protões aromáticos), 7,31 (d, 2H, J = 8,4 Hz, protões aromáticos).
Hidrólise subsequente ao 4-(17β-β5οχί-3-οχοβ35^-4, 9-άίβη-11β-il)benzaldeído
Ponto de fusão: 149 até 152 °C (éter terc-butilmetílico) aD = + 216° (CHCI3) ; Espectro de RMN de 1R MN em CDC13 [δ, ppm] : 0,42 (s, 3H, H-18) 1,16 (t, 3H , etil-CH3; 1, 3,31 (t, 1 H, J=8,4 Hz,17a-H) , 3, 4 8 (q 2H, CH2CH3), 4,40 (d, J=7, 6 Hz, 1 H, H-lla), 5,78 (s, 1 H, H-4) 7,37 (d, 2H, J = 8,0 Hz, protões aromáticos), 7,80 (d, 2H, J = 8,4 Hz, protões aromáticos), 8,96 (s, 1 H, CH=0).
Exemplo 16 4-(17$-Benzo±loxi-3-oxoestra-4,9-d±en-ll$-±l)benzaldeíd-1 (E) -oxima
Analogamente ao exemplo 3, a partir de 4-(17p-hidroxi-3-oxoestra-4,9-dien-lip-il)benzaldeido e cloreto de benzoilo em piridina, e oximação subsequente com cloridrato de hidroxilamina em piridina de acordo com o exemplo 1.
Ponto de fusão: 132 até 133 °C (acetona) oíD = + 219° (CHCI3) ;
Espectro de RMN de 1H em CDC13 [δ, ppm] : 0,61 (s, 3H, H-18), 4,38 (d, J=7, 6 Hz, 1H, H-lla), 4,89 (t, 1H, 17a-H) , 5,79 (s, 1H, H- 4), 7,19 (d, 2H, J = 8,4 Hz, protões aromáticos), 7,40-7,55 (m, 52
5Η, aromáticos) 7,99 (d, 2H, J 8,09 (s, 1 H, CH=N-). 8,0 Hz, protões aromáticos),
Exemplo 17 4-(17$-Benziloxi-3-oxoestra-4,9-dien-ll$-il)benzaldeíd-l(E)- oxima
Analogamente ao exemplo 1, a partir de 4-(17β^οηζί1οχί-3-oxoestra-4,9-dien-l^-il)benzaldeído e cloridrato de hidroxilamina em piridina.
Ponto de fusão: 103 até 109 °C (acetona)
Espectro de RMN de 1H em CDC13 [δ, ppm] : 0,51 (s, 3H, H-18), 3,42 (t, J=8, 0 Hz, H-17oí) , 4,33 (d, J=7,6 Hz, 1H, H-lla) , 4,49 (q, 2H, PhCH2) , 5,76 (s, 1H, H-4), 7,19 (d, 2H, J = 8,0 Hz, protões aromáticos), 7,25-7,34 (m, 5H, aromáticos) 7,48 (d, 2H, J = 8,4 Hz, protões aromáticos), 8,09 (s, 1 H, CH=N-).
Preparação do material de partida 790 mg de [4-(3,3-άίιτ^οχί-5α17β-άί-]ιίάηοχί-β3^-9-θη-11β-il)benzaldeído-neopentilcetal] são convertidos em 15 mL de tolueno, com 1 mL de brometo de benzilo na presença de 675 mg de terc-butanolato de potássio de acordo com o exemplo 5. O produto bruto é hidrolisado em 8 mL de acetona com 100 mg de ácido p-toluenossulfónico dentro de 3 horas ao 4-(17β^οηζί1οχί-3-oxoestra-4,9-dien-ΐΐβ-ίΐ)benzaldeído.
Ponto de fusão: 83 até 87 °C (acetona) 53
Espectro de RMN de ΧΗ em CDCI3 [δ, ppm] : 0,48 (s, 3H, H-18), 3,42 (t, 1H, H-17a), 4,39 (d, U, II ^1 6 Hz, 1H, H-lla), 4,52 (q, 2H, J= 12, 0 Hz, J= 35, 6 Hz, CH2Ph), 5,77 (s, 1 Η, H-4), 7,29-7,35 (m, LO aromáticos), 7,36 (d, 2H, J = 8,4 Hz, protões aromáticos), 7,80 (d, 2H, J = 8,0 Hz, protões aromáticos), 9,96 (s, 1 H, CH=0).
Exemplo 18 4-(17$-Metox±-3-oxoestra-4,9-dien-ll$-il)benzaldeíd-1(E)-[(N-etil)-carbonilJoxima
Analogamente ao exemplo 1 a partir de 4-(17β-ιηοΡοχί-3-oxoestra-4,9-dien-l^-il]benzaldeído-1-(E)-oxima com isocianato de etilo em tolueno.
Ponto de fusão: 175 até 176 °C aD = + 291° (CHCI3)
Espectro de RMN de ΧΗ em CDCI3 [δ, ppm] : 0,42 (s , 3H, H-18 ), 1,23 (t, 3H, etilo), 3,25 (t, 1 H, H-17oí) , 3,34 (s , 3H, OCH3 ), 3,37 (q, 2H, CH2CH3), 4,38 (d, J=7,6 Hz, 1 H, H-lla), 5,78 (s, 1 Η, H- 4) , 6,21 (t, 1 H, NH) , 7,26 (d, 2H, J = 8,4 Hz, protões aromáticos), 7, 58 (s, 2H , J = 8,0 Hz, protões aromáticos ), 8,28 (s, 1—> 0 II 2 1 φ 54
Exemplo 19 4-(4'-Bromo-17$-hidrox±-3-oxoestra-4,9-dien-ll$-il)benzal-deíd-1(E)-oxima
Analogamente ao exemplo 1 a partir de 4-(4'-bromo-17p-hidroxi-3-oxoestra-4,9-dien-l Ιβ-il )benzaldeído e cloridrato de hidroxilamina em piridina.
Ponto de fusão: a partir de 273 °C (decomposição, éter) aD = + 209° (CHCls)
Espectro de RMN de 1H em CDCI3 [δ, ppm]: 0,44 (s, 3H, H-18), 3,68 (t, 1 H, H-17oí), 4,36 (d, J = 6,8 Hz, 1 H, H-lla) , 7,17 e 7,47 (2d, 4H, J= 8,0 Hz, A,A', B,B'- sistema dos protões aromáticos), 8,09 (s, 1 H, CH=N-), 8,35 (s, 1H, NOH).
Preparação do composto de partida 4- (17p-hidroxi-3-oxoestra-4, 9-dien-lip-il) benzaldeído são convertidos de acordo com o exemplo 5 em THF com NBS ao 4-(4'-bromo-17β-hidroxi-3-oxoestra-4,9-dien-lip-il)benzaldeido e purificados através de cromatografia. O produto purificado é directamente utilizado na oximação.
Espectro de RMN de XH em CDCI3 [δ, ppm] : 0,52 (s, 3H, H-18), 1,27 (s, 3H, 17oí-CH3), 3,21 (2t, 1 H, OH), 4,41 (d, J = 7,2 Hz, 1 H, H-lla), 7,34 e 7,79 (2d, 4 H, J= 8,0 Hz, A,A', B,B'- sistema dos protões aromáticos), 9,96 (s, 1 H, CH=0). 55
Exemplo 20 4-[17$-Hidrox±-17a-h±drox±met±l-3-oxoestra-4,9-dien-ll$-il]benzaldeíd-l-(E)-[O-(etilamino)-carbonil]oxima 1,5 g de 4-[17p-hidroxi-17a- (tetra-hidro-hidropiranoiloxi) -metil-3-oxoestra-4,9-dien-lip-il]benzaldeíd-1-(E)-[0-(etilamino)-carbonil] oxima são dissolvidos em 30 mL de ácido acético e agitados 24 horas a 50 °C. Em seguida, adiciona-se gota a gota em solução aquosa de NaHCCb, extrai-se com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica com água e seca-se sobre Na2SC>4. O solvente é evaporado sob vácuo e o resíduo cristalino (1,33 g) purificado por cromatografia de flash em sílica gel numa mistura de tolueno/acetona.
Ponto de fusão: 164 até 166 °C (acetona) aD = + 258° (CHCls)
Espectro de RMN de ΧΗ em CDCI3 + D20 [δ, ppm] : 0,55 (s, 3H, H-18),
1,23 (t, 3H, CH2CH3) , 1,62 (s, 3H, CH3) , 3,37 (m, 2H, CH2) , 3,35 ' 3,79 (2d, 2H, J=10, 8 Hz, CH20H), 4,42 (d, J=7,2 Hz, 1 H, H-lla) 5,78 (s, 1 Η, H-4) , 7,26 (d, 2H, J =8 ,0 Hz, protões aromáticos) 7,58 (d, 2H, J = 8,0 Hz, protões aromáticos), 8 ,28 (s, 1H CH=N0R).
Preparação do composto de partida Passo 1
Analogamente ao exemplo 9 converte-se 4-(3,3-dimetoxi-5a-hidroxi-17-oxoestr-9-en-lip-il)-benzaldeído-etilenoacetal no 4- 56 (3,3-dimetoxi-5a-hidroxi-17-(S)-espiro-epoxi-estr-9-en-lip-il)benzaldeído-etilenoacetal. 19,4 g de 4-(3,3-dimetoxi-5a-hidroxi-17-(S)-espiroepoxi-estr-9-en-lip-il)benzaldeído-etilenoacetal são dissolvidos em 250 mL de N-metil-2-pirrolidona. Adiciona-se gota a gota 145 mL de NaOH aquoso a 2N, aquece-se 2 horas a 100°C, arrefece-se e adiciona-se gota a gota 250 mL de solução aquosa a 10% de NH4C1. Depois da extracção com acetato de etilo a fase orgânica é lavada até ficar neutra, seca e evaporada sob vácuo. Obtém-se 19,5 g (rendimento 65%) de 4-(3,3-άίπ^οχί-5οί,17β-άί-1ιίάηοχί-17a-hidroximetil-estr-9-en-ΐΐβ-ίΐ)benzaldeído-etilenoacetal como produto bruto.
Espectro de RMN de em CDCI3 + D20 [δ, ppm] : 0,47 (s, 3H, H-18), 3,21 e 3,22 (2s, cada 3H, OCH3) , 3,40 e 3,74 (2d, 2H, J=10,8 Hz, CH2OH) , 4,07 (m, 4H, etilenoacetal) , 4,42 (d, J=7,2 Hz, 1 Η, H- 11a), 5,76 (s, 1 H, benzaldeídoacetal), 7,23 (d, 2H, J = 8,0 Hz, protões aromáticos), 7,37 (d, 2H, J = 8,0 Hz, protões aromáticos).
Este produto é dissolvido em 120 mL de tetra-hidrofurano, misturado com 12 mL de água e 5,3 g de ácido p- toluenossulfónico. Agita-se 4 horas à temperatura ambiente. Em seguida neutraliza-se a solução com solução aquosa de NaHCCg e isola-se com acetato de etilo de acordo com o procedimento de tratamento habitual, 8,5 g de 4-[ 17β-hidroxi-17α-(hidroximetil)-3-oxoestra-4,9-dien-l^-il]benzaldeído como uma espuma amarela clara, que é purificada através de cromatografia em flash (rendimento 65 %).
Ponto de fusão: 116 até 123°C (acetona) aD = + 185° (CHCI3) 57
Espectro de RMN de em CDCI3 [δ, ppm] :0,60 (s, 3H, H-18), 3,43 e 3,79 (2d, 2H, J= =10, 8 Hz, CH2OH) , 4, 32 (d, J=7,4 Hz, 1 Η, H- 11a), 5,74 (s, 1 H, H-4) , 6, 67 (d, 2H, J = 8,0 Hz, protões aromáticos), 7,00 (d, 2H, J = 8,0 Hz, protões aromáticos) 9,98 (CHO) .
Passo 2 5,4 g de 4-[173-hidroxi-17a-(hidroximetil)-3-oxoestra-4,9-dien-ΐΐβ-ίΐ]benzaldeído são convertidos em 50 mL de cloreto de metileno com 16,9 mL de 3,4-di-hidro-2H-pirano e 335 mg de 4-toluoenpssulfonato de piridínio durante 1 hora à temperatura ambiente. Em seguida, mistura-se a solução em 100 mL de solução aquosa saturada de NaHC03, extrai-se com cloreto de metileno, lava-se a fase orgânica até ficar neutra, seca-se sobre Na2S04, filtra-se e concentra-se o solvente sob vácuo. Obtém-se 7,3 g de uma mistura de 4-[ 17p-hidroxi-17a- (tetra-hidroxipiraniloxi) -metil-3-oxoestra-4,9-άίβη-11β-ί1]benzaldeído e 4-[17p-tetra-hidroxipiraniloxi,17a-(tetra-hidroxipiraniloxi)metil-3-oxoestra-4,9-dien-lip-il]benzaldeído. Depois de cromatografia (em) flash em sílica gel com um gradiente de tolueno/acetona são isolados 4,7 g de 4-[17p-hidroxi-17a-(tetra-hidropiraniloxi)metil-3- oxoestra-4,9-0ίβη-11β-ί1]benzaldeído.
Pureza LC/MS: 491 (M+ + 1) 99% de área (mistura de isómeros, THP-monoéter 87% e 12%)
Espectro de RMN de em CDC13 [δ, ppm] : 0,53 (s, 3H, H-18), 4,44 (d, J=6,4 Hz, 1 H, H-lla) , 4,56 e 4,60 (2t, 2H, CH2OH) , 5,79 (s, 1 Η, H-4), 7,36 (d, 2H, J = 8,0 Hz, protões aromáticos), 7,79 (d, 2H, J = 8,0 Hz, protões aromáticos) 9,95 (CHO). 58
Passo 3
Analogamente ao exemplo 1 são obtidos a partir de 4,75 g de 4- [17p-hidroxi-17oí- (tetra-hidroxipiraniloxi) -metil-3-oxoestra-4,9-dien-l ιβ-ϋ] benzaldeido e 603 mg de cloridrato de hidroxilamina em 45 mL de piridina, 4,8 g de 4-[17p-hidroxi-17a-(tetra-hidroxipiraniloxi)metil-3-oxoestra-4,9-dien-lip-il]benzaldeído-oxima, que são purificados através de cromatografia (em) flash em silica gel com um gradiente de tolueno/acetona.
Pureza LC/MS: 491 (M+ + 1) 99% de área (mistura de isómeros, THP-monoéter - 93% e 6%).
Espectro de RMN de 1H em CDC13 [δ, ppm] : 0,88 (s, 3H, H-18), 4,44 (d, J=6, 4 Hz, 1 H, H-IIoí), 4,55 e 4,60 (2t, 2H, CH2OH) , 5,77 (s, 1H, H-4), 7,19 (d, 2H, J = 8,4 Hz, protões aromáticos), 7,46 (d, 2H, J = 8,4 Hz, protões aromáticos) 8,09 (CH=NOH).
Passo 4
Analogamente ao exemplo 4 são obtidos a partir de 1,32 g de 4- [ 17β-1ιίά^χί-17α- (tetra-hidroxipiraniloxi)metil-3-oxoestra-4, 9-dien-lip-il]benzaldeído-oxima com isocianato de etilo em tolueno, 1,54 g de 4-[17β-ϊιίά^χί-17α-(ΟοΟ^-]ιίάηοχί-hidropiranoiloxi)metil-3-oxo-estra-4,9-dien-l^-il]benzaldeído-1-(E)-[O-(etilamino)-carbonil]oxima como produto bruto, que sem outra purificação são utilizados no passo final.
Espectro de RMN de XH em CDCI3 [δ, ppm]: 0,55 (s, 3H, H-18), 1,23 (t, 3H, CH2CH3), 3,4 (m, 2 H, CH2CH3) , 4,44 (m, 1H, H-lla) , 4,6 e 4,90 (2m, 2H, CH2OR) , 5,77 (s, 1 Η, H-4), 6,22 (s, 1 Η, NH) , 7,26 59 (d, 2H, J = 8,4 Hz, protões aromáticos), 7,57 (d, 2H, J = 8,4
Hz, protões aromáticos) 8,29 (CH=NOR).
Lisboa, 4 de Dezembro de 2006 60

Claims (20)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de compostos da fórmula geral I
    N H
  2. 2. Utilização de compostos da fórmula geral I R1<\
    Onde os residuos R1, R2, R3, R4 e R5, bem como R15 e R16 apresentam os seguintes significados: R1 é um átomo de hidrogénio, um residuo alcanoilo com 1 até 10 átomos de carbono ou um residuo benzoilo eventualmente substituído com 6-10 átomos de carbono ou um residuo CONHR5, em que 2 R5 é um átomo de hidrogénio, um resíduo alquilo ou acilo com respectivamente 1-10 átomos de carbono ou um resíduo alquilarilo ou aralquilo com respectivamente 6-10 átomos de carbono, R2 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo ou um grupo CF3, R1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo CH2X, em que X representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um resíduo alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, um resíduo (CíbJnCihY com n = 0 ou 1 e Y representa um átomo de halogéneo, em que se R2 for um átomo de halogéneo, R1 pode significar adicionalmente um grupo CnFmH0, em que n = 1, 2, 3, 4 ou 5, m>lem+o=2n+l, R4 é um átomo de hidrogénio, um resíduo alquilo ou alcanoílo a partir, respectivamente, de 1-10 átomos de carbono ou um resíduo benzoílo com 6-10 átomos de carbono ou um resíduo -CONHR5, em que R5 apresenta o significado acima indicado, R15 e R16 representam átomos de hidrogénio ou em conjunto uma ligação dupla, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para a preparação de medicamentos para o tratamento da dismenorreia.
  3. 3 1 Utilização de compostos da fórmula geral I 16 R1(\
    (l) e R 16 onde os resíduos R1, R2, R3, R4 e R5, bem como R15 apresentam os seguintes significados: R1 é um átomo de hidrogénio, um resíduo alcanoílo com 1 até 10 átomos de carbono ou um resíduo benzoílo eventualmente substituído com 6-10 átomos de carbono ou um resíduo CONHR5, em que R5 é um átomo de hidrogénio, um resíduo alquilo ou acilo com respectivamente 1-10 átomos de carbono ou um resíduo alquilarilo ou aralquilo com respectivamente 6-10 átomos de carbono, R é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo ou um grupo CF3, R3 é um átomo de hidrogénio ou um grupo CH2X, em que X representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um resíduo alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, um resíduo (CH2)nCH2Y com n = 0 ou 1 e Y representa um átomo de halogéneo, em que se R2 for um átomo de halogéneo, R3 pode significar adicionalmente um grupo CnFmH0, em que n = 1, 2, 3, 4 ou 5, m>lem+o=2n+l, R é um átomo de hidrogénio, um resíduo alquilo ou alcanoílo a partir, respectivamente, de 1-10 átomos de carbono ou um resíduo benzoílo com 6-10 átomos de carbono 4 ou um resíduo -CONHR5, em que R5 apresenta o significado acima indicado, R15 e R16 representam átomos de hidrogénio ou em conjunto uma ligação dupla, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para a preparação de medicamento para indução de uma amenorreia.
    ,2 R‘ (i) onde os resíduos R1, R2, R3, R4 e R5, bem como R15 e R16 apresentam os seguintes significados: R1 é um átomo de hidrogénio, um residuo alcanoílo com 1 até 10 átomos de carbono ou um resíduo benzoílo eventualmente substituído com 6-10 átomos de carbono ou um resíduo CONHR5, em que R5 é um átomo de hidrogénio, um resíduo alquilo ou acilo com respectivamente 1-10 átomos de carbono ou um resíduo alquilarilo ou aralquilo com respectivamente 6-10 átomos de carbono, R2 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo ou um grupo CF3, R3 é um átomo de hidrogénio ou um grupo CH2X, em que X representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um resíduo alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, um resíduo (CH2)nCH2Y com n = 0 ou 1 e Y representa um átomo de halogéneo, em que se 1 R2 for um átomo de halogéneo, R3 pode significar adicionalmente um grupo CnFmH0, em que n = 1, 2, 3, 4 ou 5, m > 1 e m + o = = 2n + 1, R4 é um átomo de hidrogénio, um residuo alquilo ou alcanoilo a partir, respectivamente, de 1-10 átomos de carbono ou um residuo benzoilo com 6-10 átomos de carbono ou um residuo -CONHR5, em que R5 apresenta o significado acima indicado, R15 e R16 representam átomos de hidrogénio ou em conjunto uma ligação dupla, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para a preparação de medicamento para o tratamento de hemorragias disfuncionais.
  4. 4. Utilização de compostos da fórmula geral geral I R1(\
    onde os resíduos R1, R2, R3, R4 e R5, bem como R15 e R16 apresentam os seguintes significados: R1 é um átomo de hidrogénio, um resíduo alcanoílo com 1 até 10 átomos de carbono ou um resíduo benzoílo eventualmente substituído com 6-10 átomos de carbono ou um resíduo CONHR5, em que R5 é um átomo de hidrogénio, um resíduo alquilo ou acilo com respectivamente 1-10 átomos de carbono ou um resíduo alquilarilo ou aralquilo com respectivamente 6-10 átomos de carbono, R2 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo ou um grupo CF3, R3 é um átomo de hidrogénio ou um grupo CH2X, em que 5 X representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um residuo alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, um residuo (CfbJnCíbY com n = 0 ou 1 e Y representa um átomo de halogéneo, em que se R2 for um átomo de halogéneo, R3 pode significar adicionalmente um grupo CnFmH0, em que n = 1, 2, 3, 4 ou 5, m>lem+o=2n+l, R4 é um átomo de hidrogénio, um residuo alquilo ou alcanoilo a partir, respectivamente, de 1-10 átomos de carbono ou um resíduo benzoílo com 6-10 átomos de carbono ou um resíduo -CONHR5, em que R5 apresenta o significado acima indicado, R15 e R16 representam átomos de hidrogénio ou em conjunto uma ligação dupla, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para a preparação de medicamentos para o tratamento de perturbações hormonais em mulheres pós-menopáusicas.
  5. 5. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 até 2 em combinação com pelo menos um estrogéneo natural ou sintético em dose reduzida ou seu pró-fármacos.
  6. 6. Utilização de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por o estrogéneo ser utilizado como 3-sulfamato.
  7. 7. Utilização de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por o 3-sulfamato de estrogéneo ser 17p-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-il-sulfamato.
  8. 8. Compostos da fórmula geral I 6 R1(\
    onde os resíduos R1, R2, R3, R4 e R5, bem como R15 e R16 apresentam os seguintes significados: R1 é um átomo de hidrogénio, um resíduo alcanoílo com 1 até 10 átomos de carbono ou um resíduo benzoílo eventualmente substituído com 6-10 átomos de carbono ou um resíduo CONHR5, em gue R5 é um átomo de hidrogénio, um resíduo alquilo ou acilo com respectivamente 1-10 átomos de carbono ou um resíduo alquilarilo ou aralquilo com respectivamente 6-10 átomos de carbono, R2 é um átomo de halogéneo ou um grupo CF3, R3 é um átomo de hidrogénio ou um grupo CH2X, em que X representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um resíduo alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, um resíduo (CíbJnClhY com n = 0 ou 1 e Y representa um átomo de halogéneo, em que se R2 for um átomo de halogéneo, R3 pode significar adicionalmente um grupo CnFmH0, em que n = 1, 2, 3, 4 ou 5, m>lem+o=2n+l, R4 é um átomo de hidrogénio, um resíduo alquilo ou alcanoílo a partir, respectivamente, de 1-10 átomos de carbono ou um resíduo benzoílo com 6-10 átomos de carbono 7 ou um resíduo -CONHR5, em que R5 apresenta o significado acima indicado, R15 e R16 representam átomos de hidrogénio ou em conjunto uma ligação dupla, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  9. 9. Compostos da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 8, em que R2 é um átomo de cloro ou bromo.
  10. 10. Compostos da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 8, em que R3 pode ser um átomo de hidrogénio ou um grupo CH2X, em que X pode ser um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um resíduo alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, um resíduo (CH2)nCH2Y com n = 0 ou 1 e Y pode ser um átomo de halogéneo, e X e/ou Y podem ser flúor, cloro ou bromo.
  11. 11. Compostos da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 8, caracterizados por R4 ser um átomo de hidrogénio ou um resíduo alquilo com 1 até 4 átomos de carbono.
  12. 12. Compostos da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 8, em que R1 significa um átomo de hidrogénio, R2 representa um átomo de cloro ou bromo e R3 pode ser um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um grupo CH2X, em que X representa um átomo de flúor, cloro ou bromo ou um grupo hidroxilo.
  13. 13. Compostos da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 8, designadamente: 4-[4'-Bromo-17p-hidroxi-3-oxoestra-4,9-dien-lip-il]benzaldeíd-1-(E)-oxima, 8 4- [4' -Βτοιηο-17β-]ιί(ΐΓθχί-17α-ιηβ1:ί1-3-οχοθ3ΐ:Γ3-4, 9-dien-lip-il]benzaldeíd-1-(E)-oxima, 4-[4'-Bromo-17p-hidroxi-17a-trifluorometil-3-oxoestra-4,9-dien-ΐΐβ-ίΐ]-benzaldeíd-1-(E)-oxima, 4- [17β-Αοβ1:οχ1-4' -bromo-3-oxoestra-4, 9-dien-ll-il]benzaldeíd-1-(E)-oxima, 4- [17β-Αοθ1:οχί-4' -bromo-3-oxoestra-4, 9-άίθη-11β-il]benzaldeíd-1-(E)-O-acetiloxima, 4- [4' -ΒΓθΐηο-17β-ιηθ1:οχί-3-οχοθ8ΐ:Γ3-4, 9-άίθη-11β-il]benzaldeíd-1-(E)-oxima, 4-[4'-Cloro-17β-hidroxi-17α-trifluorometil-3-oxoestra-4, 9-dien-ΐΐβ-ίΐ]benzaldeíd-1-(E)-oxima, 4-[4'-Bromo-17a-fluorometil-17β-hidroxi-3-oxoestra-4, 9-dien-ΐΐβ-ίΐ]-benzaldeíd-1-(E)-oxima, 4- [4' -ΒΓθΐηο-17α-ο1θΓθΐηβ1:ί1-17β-]ιίάΓθχί-3-οχοθ8ΐ:Γ3-4, 9-dien-11β — i1]-benzaldeíd-1-(E)-oxima, 4- [4' -Βτοιηο-17α^Γθΐηοιηθ1:ί1-17β-]ιίάΓθχί-3-οχοθ8ΐ:Γ3-4, 9-dien-Ιΐβ-il]-benzaldeíd-1-(E)-oxima, 4- [4' -<71θΓθ-17β-ιη6ΐ:οχί-3-οχοθ8ΐ:Γ3-4, 9-άίθη-11β-il]benzaldeíd-1-(E)-oxima, 4-[4'-Cloro-17α-clorometil-17β-hidroxi-3-oxoestra-4,9-dien-11β — i1]-benzaldeíd-1-(E)-oxima, 4- [17β-Μθ1:οχί-4' -trifluorometil-3-oxoestra-4, 9-dien-l^-il]benzaldeíd-1-(E)-oxima, 4-[4'-Cloro-17p-hidroxi-17a-metil-3-oxoestra-4,9-άίθη-11β-il]benzaldeíd-1-(E)-oxima.
  14. 14. Preparados farmacêuticos contendo pelo menos um composto da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 8, bem como um suporte farmaceuticamente aceitável. 9
  15. 15. Utilização dos compostos da fórmula geral I de acordo com uma das reivindicações 8 até 13 para a preparação de medicamentos para o tratamento da endometriose bem como da miomatose do útero.
  16. 16. Utilização de compostos da fórmula geral I de acordo com uma das reivindicações 8 até 13 para a preparação de medicamentos para o controlo da fertilidade feminina.
  17. 17. Utilização de compostos da fórmula geral I R1<\
    onde os resíduos R1, R2, R3, R4 e R5, bem como R15 e R16 apresentam os seguintes significados: R1 é um átomo de hidrogénio, um resíduo alcanoílo com 1 até 10 átomos de carbono ou um resíduo benzoílo eventualmente substituído com 6-10 átomos de carbono ou um resíduo CONHR5, em gue R5 é um átomo de hidrogénio, um resíduo alquilo ou acilo com respectivamente 1-10 átomos de carbono ou um resíduo alquilarilo ou aralquilo com respectivamente 6-10 átomos de carbono, R2 é um átomo de hidrogénio, R3 é um átomo de hidrogénio ou um grupo CH2X, em que 10 X representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um residuo alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, um residuo (CthJnCBhY com n = 0 ou 1 e Y representa um átomo de halogéneo, em que se R2 for um átomo de halogéneo, R3 pode significar adicionalmente um grupo CnFmH0, em que n = 1, 2, 3, 4 ou 5, m>lem+o=2n+l, R4 é um átomo de hidrogénio, um residuo alquilo ou alcanoilo a partir, respectivamente, de 1-10 átomos de carbono ou um residuo benzoilo com 6-10 átomos de carbono ou um resíduo -CONHR5, em que R5 apresenta o significado acima indicado, R15 e R16 representam átomos de hidrogénio ou em conjunto uma ligação dupla, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para a preparação de medicamentos para o controlo da fertilidade feminina.
  18. 18. Utilização de acordo com a reivindicação 16 ou 17 em combinação com pelo menos um estrogéneo natural ou sintético em dose reduzida ou seus pró-fármacos.
  19. 19. Utilização de acordo com a reivindicação 18, caracterizada por o estrogéneo ser empregue na forma de 3-sulfamato.
  20. 20. Utilização de acordo com a reivindicação 19, caracterizada por o 3-sulfamato de estrogéneo ser 17p-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-il-sulfamato. Lisboa, 4 de Dezembro de 2006 11
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