JP5658748B2 - 女性のヘルスケアにおける使用のための置換型16,17−環紋型ステロイド化合物 - Google Patents
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Description
1a)Bulunら,N Engl J Med 2009;360:268−79
1b)H.J.J.Loozen et al,EPO 869 132 A1
2)例えば、J.Fried and J.Edwards,Organic Reactions in Steroid Chemistry,Vol I/II;Nostrand Reinhold Company,New York,1972;and C.Djerassi,Steroid Reactions;Holden−Day Inc.,San Francisco 1960参照
3a)A.J.Tomson,J.P.Horwitz,J.Org.Chem.,24,2056(1959)
3b)W.T.Pennington,G.Resnati,D.D.Dessmarteau,J.Org.Chem.,57,1536(1992)
3c)T.Utne,R.B.Jobson,R.B.Babson,J.Org.Chem.,33,2469(1969)
3d)H.Ali,J.Rousseau,T.G.Gantchev,J.E.van Lier,J.Med.Chem.,36,4255(1993)
3e)H.Ali,J.Rousseau,J.E.van Lier,J.Med.Chem.,36,3061(1993)
3f)V.C.O.Njar,T.Arunachalam,E.Caspi,J.Org.Chem.,48,1007(1983)
3g)Y.Seimbille,H.Ali,J.van Lier,J.Chem.Soc.,Perkin Trans 1,657(2002)
3h)P.C.Bulman Page,F.Hussain,J.Maggs,P.Morgan,B.K.Park,Tetrahedron,46,2059(1990)
3i)D.S.Wilbur,H.A.O’Brien Jr.,J.Org.Chem.,47(2),359(1982)
3j)E.Schwenk,C.G.Castle,E.Joachim,J.Org.Chem.,28,136(1963)
3k)P.C.Bullman Page,F.Hussain,N.M.Bonham,P.Morgan,J.L.Maggs,B.Kevin Park,Tetrahedron,47,2871(1991)
3l)M.Numazawa,K.Kimura,M.Ogata,M.Nagaoka,J.Org Chem,50(25),5421(1985)
4)J.R.Bull,M.Loedolff,J.CHem.Soc,Perkin Trans.l,1269(1996)
5)M.B Groen,F.J.Zeelen,Rec.Trav.Chim.Pays Bas 98(4),239(1979)
6a)E.Keinan,S.C.Sinha,A.Sinha−Baghi,J.Chem.Soc,Perkin Trans 1,3333(1991)
6b)Q.Zhang,Y.Wu,Tetrahedron,63,10407(2007).
6c)B.M.Trost,R.A.Kunz,J.Amer.Chem.Soc,97,7152(1975).
7)H.J.J.Loozen,A.G.H.Ederveen,F.A.Dijcks,WO2006/027347 A1.
本発明による化合物は、治療において、医薬として精製した化合物を添加剤なしで直接投与することによって使用され得るが、該化合物と1種類以上の医薬用賦形剤および/または添加剤との医薬用製剤を製造することが、より一般的であり、より簡便である。このような製剤は、経口、口腔内、非経口、経皮、経粘膜および経膣経路などの具体的な投与経路に適合され得る。各投与経路では、レシピエントの体循環への吸収を最適化するため、またはレシピエントの標的組織内での局所作用を最適化するために、特別な適合が必要とされる。本発明による化合物を含む医薬のさらなる投与経路は、静脈内、皮下または筋肉内注射用のものであり得る。また、該化合物は、レシピエントの体内への経皮または経粘膜吸収を得るための補助とともに投与され得る。「経粘膜」は、例えば、口腔内、鼻内、膣内または直腸組織経由の吸収を意味する。口腔内、肺経由または経鼻投与のための好適な投薬形態は、スプレー剤または坐剤を用いて調製され得る。レシピエントはヒトまたは動物であり得る。該化合物が使用され得る疾患は女性のヘルスケアの分野のものであるため、経膣投与経路も想定される。医薬は、経膣薬物送達用のデバイスの形態(例えば、除去可能な子宮内デバイスのために可撓性ポリマーとの混合状態)または除去可能な経膣デバイス(例えば、リング形態)で製剤化され得る。また、本発明による薬物の長期放出のためのポリマーまたは他の添加剤を、非経口埋入物(皮下埋入物など)に使用してもよい。したがって、長期放出製剤または特定の吸収プロフィールが意図された他の製剤もまた、本発明の範囲に含まれる。本発明による化合物、特に化合物10は、特にOrg 41621(WO2002/00682参照)と比べて、水に非常に良好に可溶性である。これにより、飲用または注射用製剤などの高い可溶性が望ましい医薬の製造における使用のための利点がもたらされる。
(本明細書における化合物の命名によって化合物の化学構造に対して不明瞭性が生じ、名称におけるその不明瞭性が、本明細書の全内容に鑑みて明白な誤りを正すことによっても解消され得ない場合、意図される構造は、スキームに図示した構造によって決定的に判断される)。
7α,17β−7−プロピルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17−ジオール−(17−アセテート)(参考文献1参照)(360mg)のTHF(10ml)/メタノール(10ml)混合物溶液に、150mgのNaOHを添加した。この混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、反応液を濃縮し、残渣を水で希釈し、1N HClで酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した(溶離液としてヘプタン/酢酸エチルの勾配を使用)。このようにして単離した精製物質をアセトン水で処理し、250mgの白色の結晶性物質を得た;Mp 104〜107℃。
(7α,17β)−7−プロピルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17−ジオール(5g)のDMF(15ml)溶液に、13gのK2CO3および3.3mlの臭化ベンジルを添加した。反応液を3時間撹拌し、次いで、水に注入し、酢酸エチルで抽出、乾燥および濃縮することにより処理した。粗製物質をSiO2でクロマトグラフィー処理し、6.1gの(7α,17β)−3−(フェニルメトキシ)−7−プロピルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オールを得た。
NMR(CDCl3):0.77(s,3H,18−CH3)、0.87(t,3H,CH3−prop.)、5.02(s,2H,CH2O−ベンジル(benzl))、3.76(m,1H,CHOH)、6.71(d,1H,H4)、6.78(dd,1H,H2)、7.20(d,1H,H1)、7.28−7.44(m,5H,ベンジル原子(arom))。
15%NaOCl(30g)水/NaBr(0.15g)溶液を、(7α,17β)−3−(フェニルメトキシ)−7−プロピルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オール(10g)及びTEMPO(200mg)の酢酸エチル(80ml)溶液に、0〜5℃で添加した。混合物を激しく撹拌し、反応をtlcによってモニタリングした。
NMR(CDCl3):0.89(t,3H,CH3)、0.90(s,3H,18CH3)、2.80(d,1H,6CH2)、2.93(dd,1H,6CH2)、5.02(s,2H,CH2O−)。
10.3mlの1M LiHMDS溶液を15mlの乾燥THFに添加し、−40℃まで冷却した。続いて、(7α)−3−(フェニルメトキシ)−7−プロピルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オン(4.65g)のTHF(15ml)溶液を滴下し、−40℃での撹拌を1時間継続した。臭化アリル(1.05ml)のTHF(5ml)溶液を滴下し、混合物を−20℃でさらに1時間撹拌し、次いで、飽和NH4Clに注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、生成物をクロマトグラフィーによって精製し、4.2gの4を得た。
NMR(CDCl3):0.89(t,3H,プロピル CH3)、0.94(s,3H,18CH3)、2.77および2.92(d+dd,2H,H6)、5.04(s,2H,CH2OPhe)、5.09(m,2H,アリルCH2)、5.75(m,1H,アリルCH)。
1Mアリルマグネシウムブロミド(29.2ml)のエーテル溶液に、80mlの乾燥THFを添加した。混合物を−60℃まで冷却し、(7α,16α)−3−(フェニルメトキシ)−16−(2−プロペニル)−7−プロピルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オン(10g)のTHF(50ml)溶液を滴下した。混合物を−60℃でさらに1/2時間撹拌し、0℃まで昇温させ、その温度で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Clに注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaClで1回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をSiO2でクロマトグラフィー処理し(ヘプタン/酢酸エチル)、7.2gの化合物5を得た。
化合物5(6.7g)のジクロロメタン(120ml)溶液に0.4gのグラブス触媒を添加し、混合物を室温で撹拌した。1時間後、さらに一部の触媒0.4gを添加し、さらに1時間撹拌し、反応を終了させた。
化合物6(6g)のジクロロメタン(150ml)溶液に、6gのNaHCO3および3.9gの70%メタクロロ過安息香酸を、反応混合物を0℃に維持しながら添加した。反応液を0℃で2時間撹拌した。水を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を100mlの5%Na2S2O5溶液で1回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し(ヘプタン/酢酸エチル勾配)、3.7gのβ−エポキシド7を得た。
エポキシド7(4.16g)の乾燥THF(20ml)溶液を、LiAlH4(340mg)のTHF(30ml)懸濁液に滴下し、次いで1時間還流した。反応液を室温まで冷却し、0.35mlの水、0.35mlの18%NaOHおよび1.2mlの水を逐次添加することにより、試薬をクエンチした。混合物を10分間撹拌し、次いで、セライトで濾過し、濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、3.35gの化合物8を得た;
Mp:146〜147℃;Rf 0.20(tol./酢酸エチル 8/2)。
N−メチルモルホリン−N−オキシド(7.4g)のジクロロメタン(150ml)溶液に、385mgの過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムを添加し、混合物を5分間撹拌した。次いで、20gの化合物8を含むジクロロメタン(150ml)を添加した。4時間後、反応が終了した。混合物を100mlに濃縮し、150mlのジエチルエーテルおよび2gの活性炭を添加した。撹拌を一晩継続した。固形物をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、残渣を短いシリカカラムに通すことにより精製し、14.5gの化合物9を得た。
NMR(CDCl3):0.88(t,3H,CH3プロピル)、0.97(s,3H,18−CH3)、2.40および2.76(dd,2H,CHOH−CH2−CO)、2.75および2.90(dd,2H,安息香酸C6)、5,00(s,2H,CH2O)、6.70(d,1H,H4)、6.79(dd,1H,H2)、7.19(d,1H,H1)、7.30−7.44(m,5H,フェニル)。
化合物9(14g)のエタノール(280ml)溶液に、1.4gの5%Pd/Cおよび1mlのトリエチルアミンを仕込んだ。混合物を1.5気圧のH2ガスで水素化した。反応終了後、水素をポンプによって排出して窒素ガスで置き換え、混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、数回、同時蒸発してエタノールを除去し、次いで、20mlの酢酸エチル/トルエン(1/1/v/v)から晶出させ、8.05の化合物10を得た。
粗製化合物をアセトニトリルに溶解させ、10容量部(10ml中1g)濃縮した。種晶を添加すると、直ちに晶出が起こった。冷蔵庫内に一晩入れた後、結晶を濾別し、冷アセトニトリルで洗浄し、一定重量になるまで室温で真空乾燥させた。75%収率で得られた結晶には、3.7%m/mのアセトニトリルが含まれていた。このようにして得られた結晶形態は、化合物10のアセトニトリル溶媒和物である。
(7α)−3−(フェニルメトキシ)−7−プロピルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オンジメチルヒドラゾン(化合物11)
(7α)−3−(フェニルメトキシ)−7−プロピルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オン(35g)のトルエン(150ml)溶液を、13mlのジメチル(metyl)ヒドラジンおよび0.7mlのTFAに添加した。反応混合物を110℃で3時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、100mlの飽和NaHCO3溶液に注入した。有機層を分離し、飽和NaHCO3で1回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をSiO2でクロマトグラフィー処理し、25gのジメチルヒドラゾンを得た。
化合物11(8.2g)の乾燥THF(50ml)溶液に、12.5mlのBuLiの1.6Mヘキサン溶液を−60℃で滴下した。−60℃で15分間撹拌後、混合物を0℃で15分間維持し、次いで、再度−60℃に冷却した。次いで、3,3mlのDMPUを添加した後、6.6gの2−(2−ヨードエチル)−2−メチル−1,3−ジオキソランを含むTHF(10ml)を滴下した。反応液を−60℃で2時間撹拌し、次いで、300mlの10% NH4Clの添加によってクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水で1回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し、5.2gの化合物12を得た。
オキソン(5.0g)の水(15ml)溶液を、化合物12(2.27g)のアセトン(5ml)溶液に滴下した。反応液を室温で一晩撹拌し、次いで、水で希釈し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層を水で1回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し、1.3gの化合物13を得た。
ヘキサン中1.6mのBuLi(4.8ml)を、ヘキサメチルジシラザン(1.8ml)の乾燥THF(10ml)溶液に−40℃で添加することにより、リチウムヘキサメチルジシラジドの溶液を調製した。この溶液を−40℃で15分間撹拌し、7.8ml量のこの溶液を、化合物13(1.34g)の乾燥THF(20ml)溶液に−70℃で滴下した。続いて、混合物を−70℃でさらに1時間撹拌し、次いで、50mlの飽和NH4Cl溶液に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製し、0,76gの化合物9を得た。Rf(ヘプタン/酢酸エチル 7/3)0,25(出発物質にRf 0.50).NMR(DMSOd6):0.82(s,3H,18−CH3)、0.86(t,3H,CH3プロピル)、6.42(d,1H,H4)6.50(dd,1H,H2)7.05(d,1H,H1)、9.00(s,1H,3−OH)。
薬理学的インビトロプロフィール
(7α,16β,17α)−3,17−ジヒドロキシ−7−プロピル−16,24−シクロ−19,21−ジノルコラ−1,3,5(10)−トリエン−22−オン(化合物10)は、部分ER/部分PR(アンタ)アゴニスト様プロフィールを兼ね備えている点で、特殊であり、EC50は、ERαでは1.8nmol/Lであり、プロゲステロン受容体B(PR−B)では3.8nmol/Lである。(7α,16β,17α)−3,17−ジヒドロキシ−7−プロピル−16,24−シクロ−19,21−ジノルコラ−1,3,5(10)−トリエン−22−オンは、アンドロゲン受容体(AR)のアンタゴニストであり、IC50は125nMである。
4週間のフェーズI試験において、ヒト女性志願者を、Cmaxが16nMとなる血漿レベルで、化合物(7α,16β,17α)−3,17−ジヒドロキシ−7−プロピル−16,24−シクロ−19,21−ジノルコラ−1,3,5(10)−トリエン−22−オン(化合物10)に曝露し、29日目に子宮内膜生検材料を採取した。化合物10への曝露は、毎日の10mgのOrg 41621(代謝によって化合物10がもたらされる)の経口投与の投与によって行なった。組織病理学検査スコアにより、ほとんどの場合で萎縮性または不活性な子宮内膜が示され、一部の被検体では分泌性(P型)子宮内膜への変換が示された。過形成の徴候はみとめられなかった。
ラットでの胚/胎児毒性試験において胚/胎児安全性が観察され、これにより、本発明による化合物は催奇活性がないことが示された。妊娠中の器官形成期に0.03、0.09および0.15mg/kg/日でOrg 41621を妊娠ラットに経口強制投与すると、母体の体重減少または低体重増加および食物摂取量の減少がもたらされた。0.09および0.15mg/kgでの処置は、1リットルあたりの早期吸収の平均数の明白な増加(埋め込み後、それぞれ、15%および24%の減少)ならびに主に四肢、上腕骨および肩甲骨が障害された胎児の主な異常の増加(それぞれ、胎児273匹のうち3匹、および胎児216匹のうち11匹)と関係していた。
Claims (19)
- R8がHである、請求項1に記載の化合物。
- R1がHまたはFであり、R3がHまたはFである、請求項1または2に記載の化合物。
- R6がHまたはα−メチルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R5がメチルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R4が(1C−4C)アルキルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R4がプロピルである、請求項6に記載の化合物。
- R6がHであり、R7がHである、請求項5に記載の化合物。
- R5がメチルであり;R6がHであり、R7がHである、請求項3に記載の化合物。
- R4がプロピルである、請求項9に記載の化合物。
- R2がHまたは(1C−4C)アシルである、請求項1に記載の化合物。
- R1がHであり;R3がHであり;R4がプロピルであり;R5がメチルであり;R6がHであり、R7がHである、請求項11に記載の化合物。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物および1種類以上の医薬用賦形剤を含む医薬組成物。
- 治療のための医療処置における使用のための請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- 子宮内膜症の処置における使用のための請求項15に記載の化合物。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物および1種類以上の医薬用賦形剤を含む、子宮内膜症の治療剤。
- 女性の子宮内膜症の処置のための医薬の製造のための請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物および1種類以上の医薬用賦形剤を含む、避妊剤。
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