JPH0816117B2 - ９α，１１β−置換および１１β−置換エストラン - Google Patents

９α，１１β−置換および１１β−置換エストラン

Info

Publication number
JPH0816117B2
JPH0816117B2 JP61503719A JP50371986A JPH0816117B2 JP H0816117 B2 JPH0816117 B2 JP H0816117B2 JP 61503719 A JP61503719 A JP 61503719A JP 50371986 A JP50371986 A JP 50371986A JP H0816117 B2 JPH0816117 B2 JP H0816117B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hydrogen
lower alkyl
ether
hydroxy
nitrate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP61503719A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS63500101A (ja
Inventor
クロウイ、デイヴイツド・エフ
タナベ、マサト
ピーターズ、リチヤード・エイチ
Original Assignee
エス・ア−ル・アイ・インタ−ナシヨナル
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by エス・ア−ル・アイ・インタ−ナシヨナル filed Critical エス・ア−ル・アイ・インタ−ナシヨナル
Publication of JPS63500101A publication Critical patent/JPS63500101A/ja
Publication of JPH0816117B2 publication Critical patent/JPH0816117B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0062—Estrane derivatives substituted in position 17 alfa not substituted in position 17 beta
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0096—Alkynyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Silicon Compounds (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 発明の起源 本発明はナシヨナル・インステイテユート・オブ・ヘ
ルスにより出された米国政府契約No.NO/-HD-5-2844の遂
行中になされた。
発明の背景 発明の分野 本発明は９α,11β−および11β−置換されたエスト
ランおよびそれらの製造およびそれらの活性な発情物質
および性交後避妊剤としての使用に関する。
一般的背景および従来技術 発情ホルモンは人間および動物の治療において広範囲
の有益な用途のある重要な薬学的物質であることは長い
間認められてきた。そのような用途は例えばその必要が
ある人間の発情物質（エストロゲン）水準の補足；産児
制限器具および組成物への組入れ；等を含む。入手しう
る天然および合成発情物質のうちで、エストラジオール
は最もよく研究されそして最も活性なものの１つであ
る。エストラジオール製剤は商標エストレース（Estrac
e）で製品が販売されているように商業的に市場に出て
いる。エストラジオールは経口的に活性でなく、非経口
的に投与されなければならない。
経口的に活性な発情物質は非損傷性である経口投与の
自明な利点の故に非常に魅力的であることも長い間認め
られてきた。1930年代後期にインホフエン（Inhoffen）
等はエチニルエストラジオール（19−ノル−17A−プレ
グナ−1,3,5（10）トリエン−20−イン−3,17−ジオー
ルを記載した。ナトウールビツセンシヤフテン（Naturw
iss.）、26、96（1938年）。
この物質はインホフエン等、ベリヒテ（Ber.），71、10
24（1938年）；ドイツ特許702,063号；米国特許516,444
号；および米国特許2,243,887;2,251,939;2,265,976;お
よび2,267,257号のような他の早期の文献において注目
されている。1951年には早くも（プチ（Petit）等、フ
ランス化学会誌（Bull.Soc.Chim.France）、1951年、12
1）、この物質が哺乳動物において経口投与された時に
発情物質効果を生じたことが認められた。これはその経
口発情物質としての広い採用およびその例えばダイオジ
ンＥ（Diogyn-E）、ダイロフォーム（Dyloform）、エチ
ネストリル（Etinestryl）、エチドール（Ethidol）、
エスチニル（Estinyl）、エチベツクス（Etivex）、フ
エミノン（Feminone）、イネストラ（Inestra）、コル
ポリン（Kolpolyn）、ライノラル（Linoral）、リノラ
ル（Lynoral）、ノベストロール（Novestrol）、オラジ
オール（Oradiol）、オレストラリン（Orestralyn）、
プリモギン（Primogyn）およびプロギノン（Progynon）
のような商品名の製品および投与形態での市場進出をも
たらした。
エチニルエストラジオールは経口避妊剤においてノル
エチンドロンおよびノルエスチンドロン・アセテートの
ような黄体ホルモンと一緒にも広く用いられて、エチニ
ルエストラジオール無しのものよりも効力が実質的に優
る製品を与えている。これらエチニルエストラジオール
含有避妊製品の例はブレビコン（Brevicon）、デムレン
（Demulen）、ロエストリン（Loestrin）、モジコン（M
odicon）、ノリニル（Norinyl）、オルト−ノバム（Ort
ho-Novum）、オブコン（Ovcon）、オブラル（Ovral）お
よびトリ−ノリニル（Tri-Norinyl）の商品名で市場に
出されているものを含む。
エストラジオールおよびエチニルエストラジオールの
利点は、それらの広範な商業的採用により証されるよう
に、実質的であるが、それらの製品は欠点がないわけで
はない。これらの問題は上に挙げたような製剤を長期お
よび定期的に取つている女性が多数いる点からみると極
めて重大である。これらの問題は、子宮癌の危険の増
大；特に頸管、乳、膣および肝における悪性腫の誘発；
胆のう病、血栓塞栓症および血栓症、心筋症、肝腺腫、
高血圧および過カルシウム血症の助長；およびブドー糖
耐毒性の悪化を含む。これらの問題は所望の本来の発情
および避妊効果を達成するに要する投与水準で現われる
傾向がある。これら副作用の多くは投与量に関連すると
考えられる。もしもつと効力のある経口発情物質が入手
できれば、それらはより低い投与量で使用できるはずで
あり、そして副作用を、少なくとも部分的に、低減また
は排除できるはずである。
本発明はそのようなより活性な発情物質の一群を提供
する。次の刊行物および米国特許はこれら新規物質およ
びそれらの製造に関係があると信じられる：サイクス
（P.J.Sykes）およびルザフォート（F.J.Rutherfor
d）、テトラヘドロンレターズ（Tet.Lett.）、37、3393
（1971年）；ツダ（K.Tsuda）、ノゾエ（S.Nozoe）およ
びオカダ（Y.Okada）、ケミカル・アンド・フアーマシ
ユーチカル・ブレチン（Chem.Parm.Bull.）、11、
（８）、1022（1963年）；マジヤーライン（B.Magerlei
n）およびホツグ（J.Hogg）、米国化学会誌（J.Am.Che
m.Soc.）、80、2220（1958年）；バラン（J.Baran）、
ジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー（J.Me
d.Chem.）、10、1188（1967年）；および米国特許3,75
5,574号（1973年８月28日発行）。これら文献の開示と
比べて、本発明はそれらにより示されていない物質を提
供し、そして以前は入手できなかつた11βおよび９α,1
1β−置換エストランの一般的部類へのより容易な接近
を提供する。
エストロゲンのような合成および天然に存在するステ
ロイドの製造および試験の研究にささげられた多大の努
力にも拘らず、これは未だ非常に経験的な分野であるこ
とを認識することは重要である。ステロイド中の１つま
たは２つの原子または基の単純なまたは一見無意味な移
動が新しい化合物を活性にまたは不活性にし得、または
その作用の全性格を劇的に変え得る。
発明の陳述 我々はここに、エストラジオールの、および或場合に
は特にエチニルエストラジオールの、或11βおよび９
α,11β−置換された誘導体が、非誘導化物質で得られ
るそれよりも、多くの場合多数倍大きな発情物質活性お
よび性交後避妊活性を提供することを見出した。従つ
て、本発明は、一つの面では、エストラジオールおよび
エチニルエストラジオールのこれら誘導化された類似体
を化学式 を有する新規化合物として提供する。この式においてR1
は水素、低級アルキルまたはシクロアルキルまたは低級
アシルであり；R2はニトレート、ハロ、低級アルキルま
たはヒドロキシルであり；R3は水素、ヒドロキシルまた
は低級アルコキシであり；R4はカルボニル酸素である
か、または一対の基でそのアルフア位のものは水素また
は低級アルキニルでありそしてそのベータのものはヒド
ロキシル、低級アルキルまたはＮアルカン酸エステルで
あり；そしてR5は水素または低級アルキルである。R2が
ニトレートであり、R3がヒドロキシルでありそしてR4が
カルボニルである場合、R5は低級アルキルでなければな
らない。R2がハロである場合R3は水素でなければならな
い。R2がヒドロキシである場合R5は低級アルキルでなけ
ればならない。他の面で、本発明はこれら化合物の有効
投与量を含む新規な発情および性交後避妊薬剤およびそ
の単位投与量形を提供する。この面において本発明分子
はR1が低級アシルであり、R2がニトレートであり、R3が
ヒドロキシルであり、R4がカルボキシル炭素でありそし
てR5が水素である追加の物質の使用を提供する。この物
質は前記サイクスにより示されているが、このような薬
学的生成物におけるその使用は新規であると信じられ
る。更に他の面において本発明は、本発明の化合物（ま
たはより一般的には製剤）の有効投与量を哺乳動物に投
与することにより哺乳動物において発情および性交後避
妊効果を得る処置法を提供する。更に他の面において本
発明は、エストランの11βおよび９α位に置換基を導入
する方法を提供し、この方法は最初にR1,R4およびR5-置
換エストランを約４当量の硝酸セリウムアンモニウムお
よびR2-およびR3-挿入求核剤で処理する段階を有する。
これは構造中にニトレート、ハロまたはアルコキシR2基
およびヒドロキシまたはアルコキシR3基を挿入しうる。
同じ挿入はΔ9,11当量出発ステロイドで出発しそして
４当量の硝酸セリウムアンモニウムの代りに２当量の硝
酸セリウムアンモニウムを使用して達成しうる。R3基は
シランでの処理続いてエーテル中のBF3での処理により
除去しうる。R2ニトロ基は亜鉛触媒を使用する還元によ
りヒドロキシルに転化しうる。この還元はR3基の除去前
に行なうこともでき、その場合最終生成物はOHをR2とし
ておよびR3として有する。
発明の詳細な記載 この明細書およびそれに続く請求の範囲において言及
されるいくつかの用語は次の意味を有すると定義される
べきである： “低級アルキル”はメチル、エチル、１−プロピルお
よびｎ−ブチル等のような炭素原子数１ないし４の枝分
れまたは非枝分れ飽和炭化水素基を意味する。ここでの
使用には、メチルおよびエチルが好ましい“低級アルキ
ル”であり、メチルが一般により好ましい。
“シクロアルキル”はシクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルのような炭素
原子数４ないし７の環状飽和炭化水素基を意味する。
“低級アシル”はＲが炭素原子数１ないし３の低級ア
ルキルであるＲ−CO−基を意味し、従つてアシルは合計
で２ないし４個の炭素原子を含む。低級アシルのうち
で、CH3-CO-（アセチル）が好ましい。
“低級アルコキシ”はＲが上記定義した低級アルキル
であるＲ−Ｏ−基を意味する。低級アルコキシのうち
で、１または２個の炭素原子を有するものが好ましく、
１炭素アルコキシ（メトキシ）がより好ましい。
“ハロ”および“ハロゲン”は有機分子中のフルオ
ロ、クロロ、ブロモまたはヨード置換基を意味する。ハ
ロのうちでクロロおよびブロモが一般に好ましく、クロ
ロが一般により好ましい。
“低級アルキニル”は２ないし４個の炭素原子を含み
それらのうちの２個の間に炭素−炭素アセチレン型三重
結合がある線状または枝分れ炭化水素鎖を意味する。
“アルカン酸エステル”はＲが炭素原子数１ないし７
のアルキルである式Ｒ−COO−の基を意味する。そのよ
うなエステルは例えばアセテート、プロピオネート、ブ
チレート、エナンテート等を含む。酢酸エステルCH3-CO
O-が一般に好ましい。
“カルボニル酸素”はＣ＝Ｏ結合を通して炭素原子に
付いた酸素原子を意味する。
エストラジオールおよびエチニルエストラジオール環
上の基および置換基の位置を記載する際、次の番号付け
系を使用する。
これらの構造において、個々の基の配座を示すための
実線およびダツシユ線の使用はIUPACステロイド命名規
定に従う。
発明の陳述において与えた構造式で記載した本発明の
化合物において、R1は水素、低級アルキル、シクロアル
キルまたは低級アシルであることができる。確実に知ら
れてはいないが、後の２つの基は体内での使用において
開裂を受け従つてこれらR1基のすべては作用の観点から
は本質的に同等であると信じられる。簡潔性の故に好ま
しいR1基はＨ−、CH3-およびCH3-CO-である。
R2はニトロ、ハロ、低級アルコキシまたはヒドロキシ
であることができる。ハロのなかでCl,BrおよびＦが好
ましく、BrおよびClがより好ましい。低級アルコキシの
なかではメトキシが好ましい。
R3は水素、ヒドロキシまたは低級アルコキシであるこ
とができる（上記のように、メトキシが好ましいアルコ
キシである。）。
R4は２つの結合を表わす。これらは単一カルボニル酸
素として表わすことができ、またはそれらはアルフアお
よびベータ配置に配列された２つの基であることができ
る。アルフア基は水素または低級アルキニル、特にエチ
ニルであることができる。ベータ基はヒドロキシル、低
級アルキルまたはアルカン酸エステルであることができ
る。R4の選択に関する考慮は、アルキニルアルフア置換
基は生成物の経口活性をかなり高めうるということであ
る。しかし、重要なことに、本発明の化合物のあるもの
では、予期されない大きな経口活性（或場合にはエチニ
ルエストラジオールのそれの７ないし15倍）がカルボニ
ル酸素R4を有する物質でおよびベータヒドロキシルR4を
有する分子でみとめられる。
R5は低級アルキルまたは水素である。
R1,R2,R3,R4およびR5の各々の選択は互いに全く独立
にはなされない。例えば、R2がニトロであり、そしてR3
がOHでありそしてR4がカルボニル酸素である場合、R5は
低級アルキルであるべきである。同様に、本発明の範囲
内に入るには、R2がハロである場合R3は水素であるべき
であり、またR2がヒドロキシである場合R5は低級アルキ
ルであるべきである。
一般的部類として、ニトレートR2を有する化合物が好
ましい。表１に記載した化合物が特に好ましい。この表
において化合物はR1ないしR5置換基を示すことにより同
定される。
R2およびR3置換された本発明の化合物は次の反応の１
つまたはそれ以上を使用して製造しうる： この反応においてR1,R4およびR5は上記定義した通り
でありうる。ニトレートR2基は硝酸セリウムアンモニウ
ムの使用により挿入しうる。ハロR2は硝酸セリウムアン
ンモニウムを塩化リチウムまたは臭化リチウム等のよう
なハロ含有求核剤と共に使用することにより挿入しう
る。アルコキシR2は硝酸セリウムアンモニウムをアルコ
キシに相当するアルカノールと共に使用することにより
挿入しうる。R3基はアルカノールが存在しなければOHで
あろうし、アルカノールが存在すればアルコキシであり
うる。
この反応は一般に過剰の硝酸セリウムアンモニウム、
即ち1.5ないし10モル過剰を使用して実施される。ニト
レートR2基を有する化合物を生成させる場合、出発ステ
ロイドと硝酸セリウムアンモニウムを、一般に極性溶媒
特に80-100％酢酸中で混合し、そして５ないし40℃のよ
うな低温ないし中庸温度で約１時間ないし約24時間攪拌
する。ハロR2を付ける場合は過剰（２ないし20モル）の
ハロ求核剤を使用する。それは硝酸セリウムアンモニウ
ムと共に添加される。アルコキシR2を付ける場合には、
酢酸溶媒のような極性溶媒を少なくとも一部アルカノー
ルで置きかえてもよい。
すべての場合過剰の水は避けるべきでありそして反器
上を不活性ガスで覆うのが好ましい。
代りに、9,11Δステロイドを出発物質として反応 に使用しうる。この反応では、より少ない硝酸セリウム
アンモニウム（４よりも２モル）が消費される。上記と
同じ反応条件を使用しうる。
R3が水素である本発明の化合物（即ち11−置換された
物質）は上記9,11−置換された物質をシランで処理し次
に三弗化硼素エーテラートで還元することにより製造し
うる。用いられるシランはトリメチルシランまたはトリ
エチルシランのようなトリアルキルシランでありうる。
一般にモル過剰のシランおよび三弗化硼素エーテラート
が用いられる。この反応は一般に乾燥塩化メチレン、乾
燥塩化エチレン等のような乾燥溶媒中で不活性雰囲気下
に最初−15ないし10℃のような低温で、しかる後10ない
し50℃のような中庸温度で実施される。
R2-ONO2基は亜鉛を使用して反応 で−OHに転化しうる。この反応は一般に、氷酢酸のよう
な極性溶媒中で過剰の亜鉛粉を使用して実施される。こ
の反応は好ましくは不活性雰囲気下で行なわれそして10
ないし50℃の温度で0.1ないし約２時間で完結しうる。
カルボニルR4置換基は過剰の水素化硼素ナトリウムで
の還元によりアルフア水素およびベータヒドロキシルに
転化しうる。この反応は無水低級アルカノール等のよう
な乾燥オキシ炭化水素溶媒中で実施しうる。適当な反応
条件は10ないし50℃好ましくは20ないし50℃の温度で５
分ないし30分である。
R4基への他の変化は実施しうる。例えばグリニヤール
型反応を行なつてR4カルボニルを臭化アルキル、アルケ
ニルまたはアルキニルマグネシウムと反応させてR4を対
応するアルフアアルキル、アルケニルまたはアルキニ
ル、ベータヒドロキシR4に転化しうる。この反応はカル
ボニル酸素含有ステロイドを臭化マグネシウム試薬の攪
拌溶液に−10ないし20℃のような低温で数（例えば５）
時間ないし数日間徐々に添加することにより実施しう
る。水をこの反応から排除すべきである。THFまたは他
の非プロトン性溶媒をこの反応に反応媒質として使用し
うる。
これら反応のいずれかの後、生成物または中間体を捕
集しそして、限定することなしに、抽出、高圧液体クロ
マトグラフイ、薄層クロマトグラフイ、ペーパークロマ
トグラフイおよび液体クロマトグラフイのようなクロマ
トグラフイ、沈澱、晶析等を含む当該技術分野で知られ
ている方法により精製しうる。
本発明を次の実施例により更に記載する。これらは本
発明の態様を説明するためにのみ供されたものであり、
本発明の範囲の限定と解されるべきでない。
例１ 3,9α,11β−トリヒドロキシ−７α−メチル−エスト
ラ−1,3,5（10）−トリエン−17−オン３−アセテート1
1−ニトレートエステル（１） 90％酢酸400ml中の７α−メチルエストロン・アセテ
ート20g（64.3mM）の窒素雰囲気下攪拌溶液に、硝酸セ
リウムアンモニウム140g（266mM）を添加した。反応混
合物を室温で６時間攪拌しそして次に水2l中に添加し
た。沈澱した生成物をエーテル750ml中に抽出し、そし
て水相をエーテル更に750mlで抽出した。これらエーテ
ル抽出液を一緒にして、各回750mlの水で３回、５％重
炭酸ナトリウム溶液750mlで１回そして水750mlで１回、
洗滌した。エーテル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
そして次にエーテルを減圧で除去して24.8gの残渣を得
た。エーテルからの晶析は10.5gの１を与えた。エーテ
ルからの再結晶により分析試料を調製した；融点184-18
6°。
分析．C21H25O5(M-NO2)に対する高分解能マススペクト
ル： 計算値 357.1702;測定値 357.1712 例２ Δ9,11-7α−メチルエストロン・アセテートを２当量
の硝酸セリウムアンモニウムで処理して、上記得られた
物質と同じ１を得た。
例３ 17α−エチニル−3,9α,11β−17β−テトラヒドロキ
シ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン3,17−ジアセテ
ート11−ニトレートエステル（３） 例１の手順を繰返したが、しかし出発物質としてエチ
ニルエストラジオールアセテート（1.0g）を使用した。
エーテルから晶析して300mgの３を得た。エーテルから
の再結晶により分析試料を調製した；融点173-175°。
分析．C24H27NO8に対する高分解能マススペクトル： 計算値 357.2066;測定値 357.2103 例４ 3,9α,11β−トリヒドロキシ−19−ノルプレグナ−1,
3,5（10）−トリエン３−アセテート11−ニトレートエ
ステル（４） 1gの３−ヒドロキシ−19−ノルプレグナ−1,3,5（1
0）−トリエン３−アセテートを使用したこと以外は例
１の手順を繰返した。これはエーテル−石油エーテルか
ら晶析後、350mgの４を与えた。エーテルからの再結晶
により分析試料を調製した：融点177-179°。
例５ 3,9α,11β−トリヒドロキシ−７α−メチル−19−ノ
ルプレグナ−1,3,5（10）−トリエン３−アセテート11
−ニトレートエステル（５） ７α−メチル−19−ノルプレグナ−1,3,5（10）−ト
リエンを使用したこと以外は例１の手順を繰返した。こ
れは、分取tlcによる分離後、59mgの５を与えた。エー
テルからの再結晶により分析試料を調製；融点140-143
°。
分析．C23H31O4(M-NO2)に対する高分解能マススペクト
ル： 計算値 371.222;測定値 371.2231 例６ 3,11β−ジヒドロキシ−７α−メチル−エストラ−1,
3,5（10）−トリエン−17−オン３−アセテート11−ニ
トレートエステル（６） 乾燥塩化メチレン400ml中の10.5g（25.5mM）の１の、
塩−氷浴温での窒素雰囲気下攪拌溶液に、トリエチルシ
ラン10g（76.5mM）次いで三弗化硼素エーテラート26.8m
lを添加した。反応混合物を１時間攪拌し、次に室温に
温めた。塩化メチレン溶液を各回150mlの10％炭酸カリ
ウム溶液で３回、そして150mlの水で１回、洗滌した；
次にそれを硫酸ナトリウム上で乾燥した。塩化メチレン
を減圧で除去し、そしてエーテルからの晶析は5.75gの
６を与えた。エーテルからの再結晶により分析試料を調
製した；融点195-196°。
分析．C21H25NO6に対する計算値 C65.10;H6.50;N3.62 計算値:C65.11;H6.58;N3.57 例７ 3,11β−ジヒドロキシ−エストラ−1,3,5（10）−ト
リエン−17−オン３−アセテート11−ニトレートエステ
ル（７） 例１に記載の手順によるエストロンアセテート5gの硝
酸セリウムアンモニウムでの処理は、エーテルからの晶
析後、2.1gの中間体エステル3,9α,11β−トリヒドロキ
シ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−17−オン３−
アセテート11−ニトレートエステルを与えた。
310mgの製造したばかりのエステルは、例３で使用し
た手順により、エーテルからの晶析後、150mgの純８
（融点190-192°）を与えた。
分析．C20H23NO6に対する計算値:C64.33;H6.21;N3.75 測定値:C64.09;H5.95;N3.62 例８ 3,11β,17β−トリヒドロキシ−７α−メチル−エス
トラ−1,3,5（10）−トリエン11ニトレートエステル
（８） メタノール12ml中の100mgの例６からの６の攪拌溶液
に48mgの水素化硼素ナトリウムを添加した。反応混合物
を15分攪拌し次に水75mlに添加した。生成物を75mlのエ
ーテル中に抽出し、そしてエーテル溶液を水で洗滌し次
に硫酸ナトリウム上で乾燥した。エーテルを減圧で除去
して100mgの残渣を得た。塩化メチレンからの晶析によ
り分析試料を調製した；融点179-182°。
分析．C19H25NO5に対するGCマススペクトル：計算値 3
47;測定値 347 例９および10 3,9α,11β−トリヒドロキシ−エストラ−1,3,5（1
0）−トリエン−17−オン３−アセテート９α−メチル
エーテル11−ニトレートエステル（９）および3,9α,11
β−トリヒドロキシ−エストラ−1,3,5（10）−トリエ
ン−17−オン３−アセテート9,11−ジメチルエーテル
（10） メタノール10ml中の310mgのΔ9,11−エストロンアセ
テートの窒素雰囲気下攪拌溶液に1.1gの硝酸セリウムア
ンモニウムを添加した。反応混合物を室温で45分攪拌し
次に100mlの水に添加した。成物を100mlのエーテル中に
抽出し、次にエーテル溶液を水で２回洗滌し次に硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。溶媒を減圧で除去し、370mgの
残渣を得た。分取薄層クロマトグラフイによる分離は16
0mgの９および160mgの10を与えた。
分析.9のC22H28O5に対するGCマススペクトル： 計算値 362;測定値 362 分析.10のC21H25NO6に対するGCマススペクトル： 計算値 403;測定値 403 例11 11β−クロロ−３−ヒドロキシ−エストラ−1,3,5（1
0）−トリエン−17−オン３−アセテート（11） 90％酢酸30ml中のΔ9,11−エストロンアセテート1.0g
（3.3mM）と塩化リチウム1.25g（30mM）の窒素下攪拌溶
液に硝酸セリウムアンモニウム3.8g（6.8mM）を添加し
た。反応混合物を３時間攪拌し次に250mlの氷水に添加
した。生成物をエーテル100ml中に抽出した。エーテル
溶液を水で３回、５％NaHCO3で２回そして水で１回洗滌
し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧で除
去して1.2gの残渣を得た。エーテルからの晶析は530mg
の中間体11β−クロロ−3,9α−ジヒドロキシ−エスト
ラ−1,3,5（10）−トリエン−17−オン３−アセテート
を与えた。エーテルからの再結晶により分析試料を調製
した。
分析．C20H23ClO4に対するGCマススペクトル： 計算値 362;測定値 362 例６で使用した手順により、362mgの中間体の反応
は、エーテルからの晶析後、190mgの11を与えた；融点1
87-190°。
分析．C20H23ClO3に対するGCマススペクトル： 計算値 346;測定値 346 例12 17α−エチニル−７α−メチル−エストラ−1,3,5（1
0）−トリエン−3,9α,11β−テトラオール（12） 窒素下０℃でTHF25ml中の臭化エチニルマグネシウム1
0mMの攪拌溶液にTHF8ml中の3,9α,11β−トリヒドロキ
シ−７−α−メチル−エストラ−1,3,5（10）−トリエ
ン−17−オン３−アセテート360mgを10分で滴加した。
反応混合物を室温に温め次に18時間攪拌した。1mlの飽
和NH4Clの溶液を添加しそして攪拌を15分間続けた。次
に100mlのエーテルを添加した。エーテル溶液を水で３
回洗滌し次に硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧での溶
媒の除去は400mgの残渣を与えた。分取tlc（ベンゼン−
50％エーテルSiGF）による分別は100mgの12を与えた。
分析．C21H24O3に対する高分解能マススペクトル： 計算値 324.1725;測定値 324.1754 例13 3,9α,11β−トリヒドロキシ−７α−メチル−エスト
ラ−1,3,5（10）−トリエン−17−オン３−アセテート
（13） 氷酢酸100ml中の例１のニトレートエステル2.3gの窒
素下攪拌溶液に亜鉛粉末9.2gを添加した。反応混合物を
１時間攪拌した。次にこの亜鉛懸濁液を800mlの氷水に
添加しそして酢酸を2N水酸化ナトリウムで中和した。生
成物を400mlのエーテル中に抽出し、そしてエーテル溶
液を３回水で洗滌し次に硫酸ナトリウム上で乾燥した。
溶媒を減圧で除去して1.4gの残渣を得た。エーテルから
の晶析は361mgの13を与えた。エーテルからの再結晶に
より分析試料を調製した：融点188-190°。
分析．C21H26O5に対する高分解能マススペクトル： 計算値 358.1780;測定値 358.1776 例14 3,11β−ジヒドロキシ−７α−メチル−エストラ−1,
3,5（10）−トリエン−17−オン３−アセテート（14） 氷酢酸150ml中の例６のニトレートエステル5.2gの窒
素雰囲気下攪拌溶液に、亜鉛粉7.5gを添加した。反応混
合物を室温で１時間攪拌し次にセライトを通して過
し、そしてフイルターケーキを氷酢酸100mlで洗滌し
た。大部分の酢酸を減圧で除去した；次に300mlの水を
添加し、そして沈澱した生成物を500mlのエーテル中に
抽出した。エーテル溶液を150mlの水で２回、150mlの５
％重炭酸ナトリウム溶液で１回、そして150mlの水で洗
滌した；次にそれを硫酸ナトリウム上で乾燥した。エー
テルを減圧で除去して4.5gの粗14を得た。エーテルから
の晶析は2.3gの純14を与えた。分取tlc（SiGF−ベンゼ
ン−25％エーテル）は更に1.4gの純14を与えた。塩化メ
チレン−エーテルからの再結晶により分析試料を調製し
た；融点130-132°。
分析．C21H26O4に対する計算値:C73.66;H7.65 測定値:C73.84;H7.66 例15 3,11β−ジヒドロキシ−エストラ−1,3,5（10）−ト
リエン−17−オン３−アセテート11−メチルエーテル
（15） 供給原料として例９で製造したニトレートエステル15
0mgを使用して例６の方法を繰返した。これはエーテル
からの晶析で100mgの15を与えた：融点180-182°。
分析．C22H26O4に対するGCマススペクトル： 計算値 342;測定値 342 例16 3,9α,11β−トリヒドロキシ−エストラ−1,3,5（1
0）−トリエン−17−オン3,11−ジメチルエーテル（1
6） 窒素雰囲気下メタノール20ml中のエストロンメチルエ
ーテル284mgのスラリーにメタノール30ml中の硝酸セリ
ウムアンモニム3.3gの溶液を３時間にわたり滴加した。
反応混合物を150mlの水に添加しそして生成物を100mlの
エーテル中に抽出した。エーテル溶液を水で洗滌し次に
硫酸ナトリウム上で乾燥した。エーテルを減圧で除去し
て300mgの残渣を得た。分取薄層クロマトグラフイによ
る分離は130mgの16を与えた。エーテルからの晶析によ
り分析試料を調製した：融点191-194°。
分析．C20H26O4に対するGCマススペクトル： 計算値 330;測定値 330 例17 11β−クロロエチニルエストラジオール３−メチルエ
ーテル（17） 前駆体製造 ２−クロロ−1,1,2−トリフルオロトリエチルアミン １−クロロ−1,2,2−トリフルオロエチレンをトリエ
チルアミン50.0g中に−５ないし−10°で８時間吹込ん
だ。反応を減圧蒸留して61gの生成物〔沸点35°/6mm（l
it10沸点32-33°/6mm）〕を得た。２−クロロ−1,1,2−
トリフルオロトリエチルアミンを窒素下ガラス壜に入
れ、アルミニウム箔で包み、そしてデシケータ中に置い
た。
11β−クロロエストロン３−メチルエーテル 0-5°（氷水浴）で乾燥THF120ml中の11α−ヒドロキ
シエストロン３−メチルエーテル3.0gの溶液に、乾燥塩
化リチウム（80℃で1.0mmの減圧下18時間乾燥）0.7gお
よび上記製造したハロアミン2.25mlを添加した。反応を
この温度で18時間攪拌した。tlcは反応が完結に至らな
かつたことを示した；従つて更に0.2mlのハロアミン試
薬および0.07gの塩化リチウムを添加した。更に１時間0
-5°で攪拌後、反応をエーテルおよび水中に注いだ。エ
ーテル相を分離しそして水で洗滌した。エーテル溶液を
硫酸ナトリウム上で乾燥しそして減圧で蒸発させて2.70
gの粗21を得た。この粗生成物をhplcにより精製して0.7
50gの21を得、これをメタノールから再結晶して0.550g
を得た；融点129.5-130.0°。
分析．C19H23O2Clに対する高分解能マススペクトル： 計算値 318.1389;測定値 318.1410 グリニヤール試薬 乾燥アセチレンはガスを２つのトラツプ（１つはドラ
イアイス／アセトンで冷却）に；次にKOHペレツト、ド
ライエライト（Drierite）、およびKOHペレツトのカラ
ムに通すことにより製造した。乾燥アセチレンを0-5°
の乾燥THF25.0ml中に1.5時間吹込んだ。このアセチレン
溶液に0.766mlの3.0臭化エチルマグネシウムを滴加し
た。反応を更に20時間0-5°で攪拌した。
所望の生成物（17） このグリニヤール試薬反応溶液に次に乾燥THF8.0ml中
の11β−クロロエストロン−３−メチルエーテル0.18g
を添加した。反応を室温に温まるにまかせ、そして攪拌
を18時間続けた。反応を静めるために、5mlの飽和NH4Cl
を徐々に添加した。THFを減圧で蒸発させそして残渣を
エーテルに溶解した。エーテル溶液を飽和NH4Clで洗滌
し、Na2SO4上で乾燥しそして減圧で蒸発させて0.172gの
粗生成物を得た。粗生成物を20gのシリカゲル上でクロ
マトグラフイにかけそしてベンゼン−７％エーテルで溶
離して0.063gの純17（融点173-174°）を得た。
分析．C21H25O2Clに対する高分解能マススペクトル： 計算値 344.1543;測定値 344.1555 例18 化合物18をここに教示されている一般的技法を使用し
て製造した。
例19 化合物19をここに教示されている一般的技法を使用し
て製造した。
例20 3,9アルフア,11ベータ−トリヒドロキシ−エストラ−
1,3,5（10）トリエン−17−オン３−アセテート11−ニ
トレートエステル（20） 出発物質として5gのストロンアセテートを使用したこ
と以外は例１の方法を繰返した。これは、エーテルから
の晶析後、2.1gの20を与えた。エーテルからの再結晶に
より分析試料を調製した。この試料（融点183-184°）
は20の構造に合致するスペクトル性質を有した。
生物活性 本発明の化合物は有意な発情物質活性および性交後避
妊活性を示す。これは次の試験で証明される。
経口発情物質活性 生後21日に卵巣剔除した幼若雌ラツトを使用してエス
トロゲン活性を測定した。処置は卵巣剔除の日に開始し
て４日間経口投与により行なつた。試験化合物の最後の
投与の翌日に動物を解剖した。解剖時開膣を有した動物
から膣内容塗抹を得た。標準エストロゲンとの比較のた
めの終点は子宮重量の増加および膣内容塗抹の角化であ
る（試験化合物は0.5％カルボキシメチルセルロース懸
濁液で希釈した。）。
経口性交後活性 ホルツマンラツトコンパニー（Holtzman Rat Compan
y）から得られた、周期の発情前期に選ばれた成熟した
周期のある雌ラツトを使用して経口性交後活性を測定し
た。処置は前発情の日に開始した。各雌を２匹の成熟雄
と一夜かごに入れた。翌朝膣内容塗抹に精液の発見を授
精の証拠として用いた。処置は合計８日間続けた。最後
の処置の翌日にラツトを犠牲にし、そして着床位置の数
および卵巣黄体の数をかぞえた。試験物質は非経口的
（scまたはimまたは挿管法による経口）に投与した。
皮下発情物質活性 幼若な、生後18日のラツトを無作意に５ないし10の群
に割当てた。皮下注射による処置を動物到着日に開始し
そして１日１回４日間続けた。５日目に膣内容塗抹を
得、そして子宮−子宮頸部と卵管の間の明確な域間で注
意深く解剖−から脂肪および結合組織を除去し、次に捩
り秤りで計量した。計量前に子宮内の液を絞り出した。
ラツトの体重を第１日および解剖時に記録した。
試験活性化合物の３ないし４の投与水準の片対数投与
量−応答曲線と既知活性化合物（例えばs.c.投与エスト
ロンまたは経口投与エチニルエストラジオール）のそれ
との比較は該発情物質が強いか、弱いか、または阻害さ
れるかを決めるに役立ち、そして潜在的抗発情物質活性
の若干の徴候を与えうる。
避妊活性試験 そのように測定された活性を表２に挙げる。
これらの結果からわかるように、いくつかの化合物
は、それ自体最も強力な発情物質であるエチニルエスト
ラジオールの７、14および26倍も大きな発情物質活性を
提供する。同様に、本発明の化合物はエチニルエストラ
ジオールの40および50倍高い性交後不妊活性を示しう
る。これはかなり低い使用量水準を示唆し、それは飜つ
て副作用を低減しうる。
本発明の化合物はステロイド剤の投与の受容された様
態のいずれによつても人間および他の哺乳動物に投与し
うる。これらの方法は経口、非経口、坐薬、局所等を含
む。該化合物は単独でまたは−黄体ホルモンとのような
−複合剤として投与しうる。
意図される投与様態に依存して、使用される組成物は
例えば注射剤、錠剤、坐薬、ピル、カプセル、粉末、液
体、懸濁液等のような固体、半固体または液体投与形、
好ましくは正確な投与量の１回投与に適する単位投与形
であることができる。組成物は慣用の製薬担体または賦
形剤および本発明の活性化合物を含有し、そして更に他
の薬剤、担体、助剤等を含有しうる。経口投与には、例
えば製薬等級のマンニツト、乳糖、澱粉、ステアリン酸
マグネシウム、サツカリンナトリウム、タルク、セルロ
ース、ブドウ糖、蔗糖、炭酸マグネシウム等のような通
常使用される賦形剤のいずれかを配合することにより、
製薬的に受容しうる非毒性組成物が形成される。そのよ
うな組成物は溶液、懸濁液、錠剤、ピル、カプセル、粉
末、持効性調合物等の形をとる。
上記定義した本発明の化合物は、例えば担体としてポ
リアルキレングリコール例えばプロピレングリコールを
使用して坐薬として調合しうる。
特に非経口投与（一般に皮下、筋肉または静脈注射に
より特徴づけられる）用の液体の薬剤的に投与しうる組
成物は本発明の化合物および任意に製薬助剤を、例えば
水、塩水、水性デキストリン、グリセリン、エタノール
等の担体に溶解、分散等して溶液または懸濁液を形成さ
せることにより調製しうる。所望なら、投与すべき薬剤
組成物は少量の湿潤または乳化剤、pH緩衝剤等のような
非毒性補助物質例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノ
ラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、ト
リエタノールアミンオレート等をも含有しうる。そのよ
うな投与形を製造する実際の方法は既知であるか、また
は当該技術の熟達者には明らかである：例えばレミント
ンズ・フアーマシユーテイカル・サイエンス（Lemingto
n's Pharmaceutical Sciences）、マツク出版社、イー
ストン、ペンシルバニア（Mack Publishing Company,Ea
ston,Pennsylvania）、15版、1975年参照。投与すべき
組成物または調合物は、いずれにしても、処置される被
験者に所望の発情物質効果または避妊効果を達成するに
充分な量の活性化合物を含有する。
投与される活性化合物の量は勿論化合物の活性、所望
の効果および診療する医者の所見に依存する。ガイドラ
インとして、慣用の経口エストラジオールピルおよび錠
は0.5ないし約2mgの活性物質を含有し得、一方注射しう
るエストラジオールの１回投与量は活性物質約１ないし
約10mgでありうる。経口エチニルエストラジオール錠は
通常0.01ないし1mgの範囲の活性物質を含有する。エチ
ニルエストラジオールを用いる経口避妊剤は通常約0.02
ないし約0.1mgのエチニルエストラジオールを含有す
る。本発明の化合物で証された活性に鑑み、僅か0.0002
mgの活性物質から５または10mgの大量までで所望の応答
を得ることができる。次の非限定的代表的製品処方は本
物質の医薬組成物における使用を更に説明する。
処方Ａ エストロゲン錠 成分 量,g 例８の化合物 0.005 コーンスターチ 40 乳糖 58 ステアリン酸マグネシウム ２ 上記物質を実験室規模のν−ブレンダーで混合し、そ
して各々例８の発情物質化合物0.005mgの単位投与量を
与える100mg錠にハンドプレスする。
処方Ｂ エストロゲンカプセル 成分 量,g 例５の化合物 0.05 乳糖（噴霧乾燥） 198 ステアリン酸マグネシウム 2 上記物質を混合してさらさらした粉末とする。硬殻ゼ
ラチンカプセルを上記混合物200mgで満たして0.05mg発
情物質療法の単位投与量形を達成する。
処方Ｃ エストロゲン膣クリーム 例12の最終生成物0.15mgをグリセリン、鉱油、グリセ
リンモノステアレート、脂肪酸のポリエチレングリコー
ルエーテル錯体、セチルアルコール、ラノリンから作つ
たクリームベースに混合することにより膣クリームを調
合する。この生成物1ccを投与すると発情物質応答が達
成される。
処方Ｄ アンドロゲン−エストロゲン錠 成分 量,g メチルテストステロン 1.25 例６の化合物６ 0.10 コーンスターチ 75 乳糖 168.75 ステアリン酸マグネシウム 5.0 上記物質を緊密に混合し、そして各々1.25mgのアンド
ロゲンおよび0.10mgのエストロゲンを与える250mg錠100
0個にした。
処方Ｅ 経口避妊錠 成分 量,g 例６の化合物６ 0.001 ノルゲストロールプロゲストゲン 5.0 乳糖 95 コーンスターチ 145 ステアリン酸マグネシウム 5 上記成分を混合して、雌に投与した時に避妊活性を示
す250mg錠にする。
処方Ｆ 経口避妊 成分 量,g 例３の化合物３ 0.01 乳糖 100 コーンスターチ 145 ステアリン酸マグネシウム 5 上記成分を混合して、ヒト雌に投与した時に性交後避
妊活性を示す250mg錠にする。
処方Ｇ 局所処方 成分 量,g 例12の化合物12 0.002 スパン（Span）60 2 ツイーン（Tween）60 2 鉱油 5 ペトロラタム 10 メチルパラベン 0.15 プロピルパラベン 0.05 BHA（ブチル化ヒドロキシアニソール） 0.01 水 q.s. 100 水以外の上記成分のすべてを一緒にして攪拌しつつ60
℃に加熱する。次に60℃で該成分を乳化するに充分な量
の水を、激しい攪拌下に添加し、次に水を添加して100g
とする。
フロントページの続き (72)発明者 ピーターズ、リチヤード・エイチ アメリカ合衆国カリフオルニア州 95136、 サン・ホセ、スプリングパーク・ドライヴ 365 (56)参考文献 特開 昭53−84957（ＪＰ，Ａ) 米国特許3906096（ＵＳ，Ａ) 米国特許3755574（ＵＳ，Ａ) 米国特許3980681（ＵＳ，Ａ) 英国特許1151401（ＧＢ，Ａ) 西独国特許公開3248434（ＤＥ，Ａ) 仏国特許公開6854（ＦＲ，Ａ) Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ 102：74834（1984) Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ 100：121429 Ｓｔｅｒｏｉｄｓ Ｖｏｌ．34 Ｎｏ. ４ Ｐ．381−400（1979) Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ ｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｖｏｌ. 84 Ｎｏ．１（1978）Ｐ．257−266 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ 80：41829（1973) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．ｖ ｏｌ．37 Ｐ．3393−3396（1971)

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 （式中、R1は水素、低級アルキル及び低級アシルからな
    る群より選ばれ、 R2はニトレートまたはハロのいずれかであり、 R3は水素またはヒドロキシのいずれかであり、 R4はカルボニル酸素及び１対の置換基からなる群から選
    ばれ、該１対の置換基のうちのαのものは水素及び低級
    アルキニルから選ばれ、そしてβのものはアルカン酸エ
    ステル、低級アルキル及びヒドロキシから選ばれ、 R5は低級アルキル及び水素からなる群から選ばれ、 但し、(i)R2がニトレートであり、R3がヒドロキシであ
    りそしてR4がカルボニル酸素である場合、R5は低級アル
    キルでなければらなず、(ii)R2がハロである場合は、R3
    は水素でなければならず、そして(iii)R2がニトレート
    であり、R3がヒドロキシであり、そしてR4が１対の置換
    基である場合、R5は低級アルキルでなければならない） を有する化合物。
  2. 【請求項２】R2がニトレートである請求の範囲（１）の
    化合物。
  3. 【請求項３】R4がカルボニル酸素である請求の範囲
    （２）の化合物。
  4. 【請求項４】R3が水素である請求の範囲（３）の化合
    物。
  5. 【請求項５】R3及びR5が各々水素である請求の範囲
    （４）の化合物。
  6. 【請求項６】式 を有する請求の範囲（５）の化合物。
  7. 【請求項７】R3が水素であり、そしてR5が低級アルキル
    である請求の範囲（４）の化合物。
  8. 【請求項８】式 を有する請求の範囲（７）の化合物。
  9. 【請求項９】R3がヒドロキシであり、そしてR5が低級ア
    ルキルである請求の範囲（３）の化合物。
  10. 【請求項１０】R4が１対の置換基である請求の範囲
    （２）の化合物。
  11. 【請求項１１】R4がα水素及びβヒドロキシである請求
    の範囲（10）の化合物。
  12. 【請求項１２】R5が低級アルキルであり、R3が水素であ
    る請求の範囲（11）の化合物。
  13. 【請求項１３】R4がα水素及びβ低級アルキルであり、
    そしてR3がヒドロキシである請求の範囲（10）の化合
    物。
  14. 【請求項１４】R4がαアルキニルであり、そしてβが低
    級アルカン酸エステルである請求の範囲（10）の化合
    物。
  15. 【請求項１５】R2がハロであり、そしてR3が水素である
    請求の範囲（１）の化合物。
  16. 【請求項１６】R5が水素である請求の範囲（15）の化合
    物。
  17. 【請求項１７】R4がカルボニル酸素である請求の範囲
    （16）の化合物。
  18. 【請求項１８】R4がαアルキニル及びβヒドロキシであ
    る請求の範囲（16）の化合物。
  19. 【請求項１９】R2がクロロである請求の範囲（18）の化
    合物。
  20. 【請求項２０】R4がβ低級アルキル及びα水素である請
    求の範囲（16）の化合物。
  21. 【請求項２１】製薬的に受容しうる賦形剤と混合した、
    式 （式中、R1は水素、低級アルキル及び低級アシルからな
    る群より選ばれ、 R2はニトレートまたはハロのいずれかであり、 R3は水素またはヒドロキシのいずれかであり、 R4はカルボニル酸素及び１対の置換基からなる群から選
    ばれ、該１対の置換基のうちのαのものは水素及び低級
    アルキニルから選ばれ、そしてβのものはアルカン酸エ
    ステル、低級アルキル及びヒドロキシから選ばれ、 R5は低級アルキル及び水素からなる群から選ばれ、 但し、(i)R2がニトレートであり、R3がヒドロキシであ
    りそしてR4がカルボニル酸素である場合、R5は低級アル
    キルでなければらなず、(ii)R2がハロである場合は、R3
    は水素でなければならず、そして(iii)R2がニトレート
    であり、R3がヒドロキシであり、そしてR4が１対の置換
    基である場合、R5は低級アルキルでなければならない） を有する化合物を有効量含む発情作用剤。
  22. 【請求項２２】製薬的に受容しうる賦形剤と混合した、
    式 （式中、R1は水素、低級アルキル及び低級アシルからな
    る群より選ばれ、 R2はニトレートまたはハロのいずれかであり、 R3は水素またはヒドロキシのいずれかであり、 R4はカルボニル酸素及び１対の置換基からなる群から選
    ばれ、該１対の置換基のうちのαのものは水素及び低級
    アルキニルから選ばれ、そしてβのものはアルカン酸エ
    ステル、低級アルキル及びヒドロキシから選ばれ、 R5は低級アルキル及び水素からなる群から選ばれ、 但し、(i)R2がニトレートであり、R3がヒドロキシであ
    りそしてR4がカルボニル酸素である場合、R5は低級アル
    キルでなければらなず、(ii)R2がハロである場合は、R3
    は水素でなければならず、そして(iii)R2がニトレート
    であり、R3がヒドロキシであり、そしてR4が１対の置換
    基である場合、R5は低級アルキルでなければならない） を有する化合物を有効量含む避妊用薬剤。
JP61503719A 1985-06-25 1986-06-24 ９α，１１β−置換および１１β−置換エストラン Expired - Lifetime JPH0816117B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US748,489 1985-06-25
US06/748,489 US4705783A (en) 1985-06-25 1985-06-25 9α, 11β-substituted and 11β-substituted estranes
PCT/US1986/001358 WO1987000175A1 (en) 1985-06-25 1986-06-24 9alpha, 11beta-SUBSTITUTED AND 11beta-SUBSTITUTED ESTRANES

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS63500101A JPS63500101A (ja) 1988-01-14
JPH0816117B2 true JPH0816117B2 (ja) 1996-02-21

Family

ID=25009663

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP61503719A Expired - Lifetime JPH0816117B2 (ja) 1985-06-25 1986-06-24 ９α，１１β−置換および１１β−置換エストラン

Country Status (9)

Country Link
US (3) US4705783A (ja)
EP (1) EP0227813B1 (ja)
JP (1) JPH0816117B2 (ja)
AT (1) ATE68001T1 (ja)
DE (1) DE3681786D1 (ja)
DK (1) DK98087D0 (ja)
FI (1) FI88509C (ja)
NO (1) NO870759D0 (ja)
WO (1) WO1987000175A1 (ja)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5352809A (en) * 1986-10-10 1994-10-04 Gist-Brocades N.V. 9-alpha-hydroxy steroids, process for their preparation, process for the preparation of the corresponding 9(11)-dehydro derivatives and pharmaceutical preparations containing such steroids
US5137882A (en) * 1990-06-11 1992-08-11 Holt Dennis A Steroidal 3-acetic acid derivatives as 5-alpha-reductase inhibitors
US5554603A (en) * 1993-09-17 1996-09-10 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Orally active derivatives of 1,3,5(10)-estratriene
US5922349A (en) * 1995-09-28 1999-07-13 Schering Aktiengesellschaft Hormone replacement therapy method and hormone dispenser
US6083528A (en) * 1995-09-28 2000-07-04 Schering Aktiengesellschaft Hormone replacement therapy method and hormone dispenser
US6551611B2 (en) 1995-09-28 2003-04-22 Schering Aktiengesellschaft Hormone replacement therapy method
US6054446A (en) * 1997-12-24 2000-04-25 Sri International Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use
US6503896B1 (en) 1997-12-24 2003-01-07 Sri International Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use
US6548491B2 (en) 1997-12-24 2003-04-15 Sri International Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use
DE19906159A1 (de) * 1999-02-09 2000-08-10 Schering Ag 16-Hydroxyestratriene als selektiv wirksame Estrogene
US6958327B1 (en) 1999-11-02 2005-10-25 Schering, Ag 18 Norsteroids as selectively active estrogens
DK1226155T3 (da) * 1999-11-02 2007-09-10 Bayer Schering Pharma Ag 18-nor-steroider som selektivt virksomme östrogener
US20050282791A1 (en) * 1999-11-02 2005-12-22 Alexander Hillisch 18-nor steroids as selectively active estrogens
US7041839B2 (en) * 2000-06-22 2006-05-09 Northeastern University Steroidal antiestrogens and antiandrogens and uses thereof
US8173628B2 (en) * 2000-06-22 2012-05-08 Northeastern University Steroidal antiestrogens and antiandrogens and uses thereof
WO2002022645A2 (en) * 2000-09-14 2002-03-21 Accelerated Pharmaceuticals, Inc. Method of making 7alpha-methyl-11beta-methoxy estradiol and related compounds with estrogenic activity
DE10233723A1 (de) * 2002-07-24 2004-02-12 Schering Ag Mikrobiologische Verfahren zur Herstellung von 7α-substituierten 11α-Hydroxysteroiden, daraus herstellbare 7α,17α-substituierte 11β-Halogensteroide, deren Herstellungsverfahren und Verwendung sowie pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten, sowie daraus herstellbare 7α-substituierte Estra-1,3,5(10)-triene
AU2004237574A1 (en) * 2003-03-13 2004-11-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds, compositions and methods of use

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR6854M (ja) * 1967-12-15 1969-04-08
GB1151401A (en) * 1966-06-13 1969-05-07 United Eng Foundry Co Casting Apparatus
US3755574A (en) * 1971-01-21 1973-08-28 Roussel Uclaf Estrogenic compositions comprising 11beta-alkoxy-gona-1,3,5(10)-trienes
US3906096A (en) * 1971-11-23 1975-09-16 Roussel Uclaf Novel 11{62 -alkoxy steroids
US3980681A (en) * 1969-11-21 1976-09-14 Peter Job Sykes Process for the preparation of 11-β-nitro-oxysteroids
JPS5384957A (en) * 1976-11-26 1978-07-26 Akzo Nv Branched and alicyclic esters of androstane and estrane system and pharmaceutical composition containing same
DE3248434A1 (de) * 1982-12-23 1984-06-28 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur herstellung von 3,11(alpha)-dihydroxy-1,3,5(10)-oestratrien-derivaten

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE649225A (ja) * 1963-06-12
GB1074493A (en) * 1963-06-12 1967-07-05 Roussel Uclaf Novel estrane derivatives and processes for preparing them
FR5519M (ja) * 1966-06-07 1967-11-06
US3755301A (en) * 1972-06-23 1973-08-28 Searle & Co Manufacture of 11-alkyl steroids
NL7405626A (nl) * 1974-04-26 1975-10-28 Akzo Nv Nieuwe 11-gesubstitueerde steroiden van de oestraanreeks.

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1151401A (en) * 1966-06-13 1969-05-07 United Eng Foundry Co Casting Apparatus
FR6854M (ja) * 1967-12-15 1969-04-08
US3980681A (en) * 1969-11-21 1976-09-14 Peter Job Sykes Process for the preparation of 11-β-nitro-oxysteroids
US3755574A (en) * 1971-01-21 1973-08-28 Roussel Uclaf Estrogenic compositions comprising 11beta-alkoxy-gona-1,3,5(10)-trienes
US3906096A (en) * 1971-11-23 1975-09-16 Roussel Uclaf Novel 11{62 -alkoxy steroids
JPS5384957A (en) * 1976-11-26 1978-07-26 Akzo Nv Branched and alicyclic esters of androstane and estrane system and pharmaceutical composition containing same
DE3248434A1 (de) * 1982-12-23 1984-06-28 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur herstellung von 3,11(alpha)-dihydroxy-1,3,5(10)-oestratrien-derivaten

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ１００：１２１４２９
ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ１０２：７４８３４（１９８４）
ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ８０：４１８２９（１９７３）
ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｖｏｌ．８４Ｎｏ．１（１９７８）Ｐ．２５７−２６６
ＳｔｅｒｏｉｄｓＶｏｌ．３４Ｎｏ．４Ｐ．３８１−４００（１９７９）
ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．ｖｏｌ．３７Ｐ．３３９３−３３９６（１９７１）

Also Published As

Publication number Publication date
ATE68001T1 (de) 1991-10-15
DK98087A (da) 1987-02-25
FI88509C (fi) 1993-05-25
NO870759L (no) 1987-02-24
DK98087D0 (da) 1987-02-25
NO870759D0 (no) 1987-02-24
JPS63500101A (ja) 1988-01-14
FI870808A (fi) 1987-02-25
DE3681786D1 (de) 1991-11-07
FI88509B (fi) 1993-02-15
US4705783A (en) 1987-11-10
EP0227813A1 (en) 1987-07-08
FI870808A0 (fi) 1987-02-25
USRE34136E (en) 1992-12-01
WO1987000175A1 (en) 1987-01-15
EP0227813B1 (en) 1991-10-02
US4859370A (en) 1989-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0816117B2 (ja) ９α，１１β−置換および１１β−置換エストラン
CA2243504C (en) New 19-nor-pregnene derivatives
EP0423842A2 (en) Steroids and therapeutic compositions containing same
EP0785211A1 (en) New substituted 19-nor-pregnane derivatives
US5116865A (en) 15,16-seco-19-nor progestins
HU203764B (en) Process for producing 11-beta-4,9,15-estratiene derivatives and pharamceutical compositions containing them
Peters et al. 11. beta.-Nitrate estrane analogs: potent estrogens
EP0145493B1 (en) 11-difluoromethyl and 11-fluoromethylene steroids
KR940000167B1 (ko) 14,17β-에타노-14β-에스트라트리엔 및 에스트라테트라엔,이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물
IE58540B1 (en) Steroids useful as anti-cancer, anti-obesity, anti-hyperglycemic, anti-autoimmune and anti-hypercholesterolemic agents
Crabbe et al. Chemical synthesis and bioassay of anordrin and dinordrin I and II
US4054651A (en) Method of contraception
RU2099347C1 (ru) 17 α АЦЕТОКСИ-3 β БУТАНОИЛОКСИ-6-МЕТИЛПРЕГНА-4,6-ДИЕН-20-ОН, ОБЛАДАЮЩИЙ ГЕСТАГЕННОЙ АКТИВНОСТЬЮ
US4073899A (en) Method of terminating pregnancy
US3644330A (en) Derivatives of estradiol-17beta-glucosides
US3629234A (en) Estradiol-17beta-rhamnosides
AU708135C (en) New 19-nor-pregnene derivatives
KR100940054B1 (ko) 호르몬 효과를 갖는 17알파-히드록시-14베타-스테로이드
IE73240B1 (en) Steroids and therapeutic compositions containing same