KR100940054B1 - 호르몬 효과를 갖는 17알파-히드록시-14베타-스테로이드 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 안드로겐 부전 및 남성 또는 여성 피임과 같은 안드로겐-관련 치료에 사용하기 위한 하기 화학식 I을 갖는 스테로이드 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112004010092943-pct00004
상기 화학식에서,
R1은 0, (H,H), (H,OH), NOH(여기서, OH는 임의로 에테르화 또는 에스테르화됨)이고;
R2 및 R3는 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬이고, R2 및 R 3 중 적어도 하나는 (C1-4)알킬이며;
R4는 수소 또는 (C1-15)아실이다.

Description

호르몬 효과를 갖는 17알파-히드록시-14베타-스테로이드{17ALPHA-HYDROXY-14BETA-STEROIDS WITH HORMONAL EFFECT}
본 발명은 신규한 17α-히드록시-14β-스테로이드 화합물 및 안드로겐-관련 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
안드로겐-관련 치료용의 스테로이드 화합물은 예를 들어, 미국 제3,338,925호 및 Jacquesy 등 Bull Soc Chim France 5권; 1975: 2281∼2288 페이지의 기재로부터 공지되어 있다. 이들 공개 문헌에는 19-노르-안드로스탄 유도체가 17α-히드록시-14β스테레오형과 함께 기재되어 있다. 이러한 화합물은 호르몬 효과를 위해 사용할 수 있으며, 이들 중 일부는 안드로겐 효과를 위해 사용할 수 있다. 안드로겐 효과는 불충분한 테스토스테론을 보상하거나 피임 목적에서 남성을 불임으로 만들고자 하는 의도의 치료를 목적으로 한다. 이러한 화합물은 경구 투여에 사용할 수 있고, 충분히 장시간 작용이 지속되어 단위 제형내에 활성 화합물이 다량 있어야 할 필요성을 감소시키는 것이 중요하다.
본 발명은 하기 화학식 I을 갖는 이러한 스테로이드를 이용가능하게 한다.
Figure 112004010092943-pct00001
상기 화학식에서,
R1은 0, (H,H), (H,OH), NOH(여기서, OH는 임의로 에테르화 또는 에스테르화됨)이고;
R2 및 R3는 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬이고, R2 및 R 3 중 적어도 하나는 (C1-4)알킬이며;
R4는 수소 또는 (C1-15)아실이다.
이들 화합물은 안드로겐 효능이 높을 뿐만 아니라 간 대사에 대한 내성이 높은 것으로 판명되었다. 활성 화합물에 대한 노출이 낮은 것은 부작용에 대한 위험을 줄이는데 중요하다. 또, 17α-히드록시-14β-테스토스테론이 안드로겐 활성을 가지지 않는다고 보고되어 있는 공개된 Heusser등의 Helv Chim Acta 1949년 22권 페이지 1245∼1251서도 예상치 못한 용도이다.
안드로겐-관련 치료를 위한 경구 복용 약제에 사용되기 위해 특히 선호되는 프로파일은 화학식 I(여기서, R1은 옥소이고 R2 및 R3 중 1 이상은 메틸이고 다른 하나는 수소 또는 메틸임)의 화합물에 의하여 나타난다. 특히 바람직한 본 발명 화 합물은 (7α,14β,16β,17α)-17-히드록시-7,16-디메틸에스트르-4-엔-3-온이다.
화학식 I의 정의에 사용될 때 (C1-4)알킬이란 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 t-부틸과 같이 1∼4 개의 탄소 원자를 갖는 분지되거나 분지되지 않은 알킬기를 의미한다. 바람직한 알킬기는 메틸 및 에틸이다.
(C1-15)아실이란 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 부티릴, 2-메틸프로파노일, 펜타노일, 피발로일, 헥사노일 등과 같이 1∼15 개의 탄소 원자를 갖는 카르복실산에서 유도되는 아실기를 의미한다. 또, (C1-15)아실의 정의내에는 헤미-말로일, 헤미-숙시노일, 헤미-글루타로일 등과 같이 디카르복실산에서 유도되는 아실기가 포함된다. 헤미-숙시노일이 바람직하다.
본 발명은 또한 약제로서의 앞서 기재한 화합물에 관한다. 이 화합물은 특히 남성 피임 및 남성 또는 여성 호르몬 대체 요법에 사용할 수 있다. 일반적으로 이러한 치료의 목적은 동물 또는 사람과 같은 유기체에서 안드로겐 효과를 얻는 것이다. 따라서, 이러한 치료는 본 명세서에서 안드로겐-관련 치료로서 언급된다. 따라서, 본 발명은 또한 유효량의 임의의 상기 화합물을 안드로겐 효과를 위해 안드로겐 자극을 필요로 하는 동물 또는 사람에게 투여함으로써 상기 동물 또는 사람을 치료하는 방법에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 남성 또는 여성에게 유효량의 임의의 상기 화합물을 투여함으로써 안드로겐 부전을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또 안드로겐 부전을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용되는 임의의 상기 화합물의 용도이다. 본 발명의 맥락에서, "안드로겐 부전"이란 성선기능 저하증의 남성과 같이 테스토스테론 수준이 너무 낮은 것이 원인이 되어 남성 또는 여성이 겪는 모든 종류의 질환, 이상 및 증상에 관한 것으로 이해될 수 있다. 특히, 본 발명 화합물에 의하여 치료되는 안드로겐 부전은 남성이 피임을 하고자 하는 경우 또는 남성이 연령 증가의 결과로 겪는 테스토스테론량의 감소이다(본 발명 화합물은 이후 남성 호르몬 대체 요법을 위해 사용됨). 남성 피임의 맥락에서, 본 발명 화합물은 특히 프로게스타겐 또는 LHRH(황체 형성 호르몬 방출 호르몬)와 같은 피임제를 규칙적으로, 예를 들어 매일 투여하거나 이것을 유일한 남성 피임 물질로서 사용하는 남성 호르몬 피임 요법의 효과를 중화시키는 역할이다.
안드로겐은 원칙적으로 숙련자가 사용할 수 있는 임의의 적당한 루트를 통하여 투여할 수 있다. 상기 나타낸 바와 같이, 경구 투여가 바람직하고 정제 또는 캡슐과 같은 고체 투약 단위 형태가 가장 바람직하다. 본 발명은 또한 앞서 기재한 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 따라서, 담체는 고체형 또는 액체형일 수 있을 것이고, 조제물은 예를 들어 캡슐내 경구 복용 용액 또는 정제와 같은 경구 복용 투약 단위일 수 있을 것이다. 이러한 투약 단위를 제조하기 위한 방법 및 조성물은 업계의 숙련자에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 활성 성분을 함유하는 정제 및 필을 제조하기 위한 종래의 기술은 표준 참조문헌, Gennaro et al, Remington's Pharmaceutical Sciences,(18판, Mack Publishing Company, 1990, 특히 파트 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture를 참조하시오)에 기재되어 있다. 이 화합물은 또 임플란트, 패치 또는 안드로겐 조성물의 임의의 기타 적당한 서방 장치를 통하 여 투여될 수 있다.
투여되는 본 발명 화합물 또는 이의 약학 조성물의 투여량 및 투여 방침은 달성할 치료 효과에 따라 명백히 달라질 것이고 투여 경로 및 약제가 투여되는 개별적 대상의 연령 및 상태 및/또는 이것이 사용되는 특정 피임 또는 HRT 방침에 따라 달라질 것이다. 일반적인 투약량은 체중 1 kg당 0.001∼5 mg이다.
본 발명 화합물은 일반적인 유기 화학 업계, 특히 스테로이드 화학 업계에 공지된 여러가지 방법으로 제조할 수 있을 것이다(예를 들어, Fried, J. 등, Organic Reactions in Steroid Chemistry, I 및 II권, Van Nostrand Reinhold Company, New York, 1972를 참조하시오).
화학식 I(여기서, R1은 옥소이고, R2 및 R3는 앞에 기재한 의미이며, R 4는 수소임)의 화합물은 예를 들어, 화학식 II의 화합물인데, 이의 합성은 제WO 00/53619호에 기재되어 있다.
Figure 112004010092943-pct00002
본 발명 화합물의 가능한 합성 경로는 화학식 II의 화합물을 C-16에서 알킬화시키는 것으로 출발하며, 그 결과 통상적으로 16β-이성질체가 우세하게 또는 특이적으로 형성된다[알킬화 반응에 관하여는, 예를 들어, Carey, F.A., Sundberg, R.J., "Advanced Organic Chemistry", Part B: Reactions and Synthesis, 제1장, Plenum Press, NY, 1990을 참조하시오]. 임의로, C-16에서의 입체화학은 탈양성자화 및 뒤따르는 가수분해로 반전될 수 있다. 필요할 경우, C-16에서의 알킬화 이후 동일한 위치에서 동일한 알킬화제 또는 또다른 알킬화제를 사용하는 제2의 알킬화 반응이 이어져 16,16-디알킬화된 화합물이 얻어진다.
C-17에서 카르보닐기는 NaBH4, LiAlH4 또는 기타 수소화물-공여 시약을 사용하여 환원되어, 17α-히드록시 화합물의 우세하거나 특이적인 형성이 일어난다.
16-치환된(14β,17α)-3-메톡시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-올의 Birch 환원[Caine, D., Org. Reactions 23, p.1, Wiley, New York, 1976] 및 최종적으로, 얻어지는 2,5(10)-디엔의 가수분해로 본 발명의 16-치환된(14β,17α)-17-히드록시에스테르-4-엔-3-온 유도체가 얻어진다.
R1이 (H,H), (H,OH) 또는 NOH(여기서, OH는 임의로 에테르화 또는 에스테르화됨)인 본 발명 화합물은 업계에 공지된 방법을 사용하여 R1이 옥소인 화학식 I의 화합물로부터 얻는다.
본 발명은 이하에서 하기 실시예를 참조로 추가로 예시될 것이다.
실시예 1
(7α,14β,16β,17α)-17-히드록시-7,16-디메틸에스트르-4-엔-3-온.
i) - 테트라히드로푸란(96 ml)내 리튬 비스(트리메틸실일)아미드의 용액(55.5 mmol)을 -40℃로 냉각시켰다. 무수 테트라히드로푸란(66 ml)내 (7α,14β)-3-메톡시-7-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온(WO 00/53619; 15.0 g)의 용액을 한방울씩 가하고 반응 혼합물을 45분 동안 교반시켰다. 이후, -30℃에서 요오도메탄(6.3 ml)을 가하고 1 시간 동안(-30 < T -20℃) 계속 교반하였다. 혼합물을 염화암모늄의 포화 수성 용액에 붓고 생성물을 에틸 아세테이트내로 추출하였다. 수거한 유기상을 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 (7α,14β,16β)-3-메톡시-7,16-디메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온(17.33 g)을 얻었다. 이 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
ii) - -7℃로 냉각시킨 테트라히드로푸란(19 ml), 메탄올(9.5 ml) 및 물(5.6 ml) 중의 전단계 생성물(1.0 g)의 용액을 소듐 보로하이드리드(0.35 g)로 처리하였다. 0℃에서 1 시간 교반한 다음, 또 한분량의 소듐 보로하이드리드(0.35 g)를 가하고 1 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 생성물을 에틸 아세테이트내로 추출하였다. 수거한 유기상을 탄산수소나트륨 및 염수의 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다.
칼럼 크로마토그래피하여 (7α,14β,16β,17α)-3-메톡시-7,16-디메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-올(1.06 g)을 얻었다.
iii) - 무수 테트라히드로푸란(34 ml)내 전단계에서 얻은 생성물(0.98 g)을 -50℃로 냉각시킨 액체 암모니아(244 ml)내 리튬(2.15 g)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 -50 ∼ -40℃ 사이의 온도에서 교반하였다. 에탄올을 가하고 암모니아가 증발되게 하였다. 물을 가하고 생성물을 에틸 아세테이트내로 추출하였다. 수거한 유기상을 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하 에 농축하여 (7α,14β,16β,17α)-3-메톡시-7,16-디메틸에스트라-2,5(10)-디엔-17-올(1.03 g)을 얻었다. 이 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
iv) - 아세톤(57 ml)내 전단계에서 얻은 생성물(1.03 g)의 용액을 농축 염산(2.9 ml)으로 처리하였다. 실온에서 2시간 교반한 다음, 반응 혼합물을 물에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트내로 추출하고 수거한 유기상을 탄산수소나트륨 및 염수의 포화 수용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피하여 (7α,14β,16β,17α)-17-히드록시-7,16-디메틸에스트르-4-엔-3-온(0.54 g),[α]D 20 = +98.0°(c = 0.50, 디옥산)을 얻었다.
실시예 2
(7α,14β,16α,17α)-17-히드록시-7,16-디메틸에스트르-4-엔-3-온
i) - 테트라히드로푸란(45 ml)내 리튬 비스(트리메틸실일)아미드(29 mmol)의 용액을 -40℃로 냉각시켰다. 무수 테트라히드로푸란(24 ml)내 (7α,14β,16β)-3-메톡시-7,16-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온(실시예 1, 단계 i; 6.0 g)의 용액을 한방울씩 가하고 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반시켰다. 이후 이것을 염화암모늄의 포화 수용액을 가하여 급냉시키고 생성물을 에틸 아세테이트내로 추출하였다. 수거한 유기상을 염화암모늄, 물 및 염수의 포화 수용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 (7α,14β,16α)-3-메톡시-7,16-디메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온(6.82 g)을 얻었다. 이 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
ii) - 실시예 1의 ii에서 기재한 것과 유사한 절차후, 전단계에서 얻은 생성물(1.0 g)을 (7α,14β,16α,17α)-3-메톡시-7,16-디메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-올(0.62 g)로 전환시켰다.
iii) - 실시예 1의 iii에서 기재한 것과 유사한 절차후, 전단계에서 얻은 생성물(0.58g)을 (7α,14β,16α,17α)-3-메톡시-7,16-디메틸에스트라-2,5(10)-디엔-17-올(0.59 g)로 전환시켰다.
iv) - 실시예 1의 iv에서 기재한 것과 유사한 절차후, 전단계에서 얻은 생성물(0.59 g)을 (7α,14β,16α,17α)-17-히드록시-7,16-디메틸에스트르-4-엔-3-온 (0.20 g),[α]D 20 = +91.3°(c = 0.48, 디옥산)으로 전환시켰다.
실시예 3
(7α,14β,17α)-17-히드록시-7,16,16-트리메틸에스트르-4-엔-3-온.
i) - 실시예 1의 단계 i에 기재된 바와 유사한 절차후, (7α,14β,16β)-3-메톡시-7,16-디메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온(실시예 1, 단계 i; 6.0 g)을 (7α,14β)-3-메톡시-7,16,16-트리메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온(5.99 g)으로 전환시켰다.
ii) - 실시예 1의 ii에서 기재한 것과 유사한 절차후, 전단계에서 얻은 생성물(1.0 g)을 (7α,14β,17α)-3-메톡시-7,16,16-트리메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-올(0.39 g)로 전환시켰다.
iii) - 실시예 1의 iii에서 기재한 것과 유사한 절차후, 전단계에서 얻은 생 성물(0.32g)을 (7α,14β,17α)-3-메톡시-7,16,16-트리메틸에스트라-2,5(10)-디엔-17-올(0.38 g)로 전환시켰다.
iv) - 실시예 1의 iv에서 기재한 것과 유사한 절차후, 전단계에서 얻은 생성물(0.38 g)을 (7α,14β,17α)-17-히드록시-7,16,16-트리메틸에스트르-4-엔-3-온 (0.10 g),[α]D 20 = +81.1°(c = 0.55, 디옥산)으로 전환시켰다.
실시예 4
출발 물질로서 (7α,14β)-3-메톡시-7-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 (WO 00/53619)을 사용하고 실시예 1 및 3에 기재한 절차와 유사한 방식으로 하기 생성물을 제조하였다:
(a) (7α,14β,16β,17α)-16-에틸-17-히드록시-7-디메틸에스트르-4-엔-3-온, [α]D 20 = +109°(c = 1.00, 디옥산)
(b) (7α,14β,16β,17α)-16-에틸-17-히드록시-7,16-디메틸에스트르-4-엔-3-온, [α]D 20 = +89°(c = 1.00, 디옥산)[출발 물질을 요오도메탄으로 알킬화시킨 다음 요오도에탄으로 알킬화시키는 방법에 의함]
실시예 5
(7α,14β,17α)-17-히드록시-7-메틸에스트르-4-엔-3-온(화합물 2 참조).
i) - 4℃로 냉각시킨 무수 에탄올(100 ml)내 (7α,14β)-3-메톡시-7-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온(WO 00/53619; 2.8 g)의 용액을 소듐 보로하이드리 드(0.70 g)로 처리하였다. 1 시간 교반후, 또 한분량의 소듐 보로하이드리드(0.35 g)를 가하고 3 시간 동안 교반을 계속하였다. 수성 아세트산(50 %, 10 ml)을 한방울씩 가하고 반응 혼합물을 물에 부었다. 생성물을 디클로로메탄 내로 추출하고 수거한 유기상을 탄산수소나트륨 및 염수의 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 (7α,14β,17α)-3-메톡시-7-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-올 (2.93 g)을 얻었다. 이 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
ii) - 실시예 1의 iii에서 기재한 것과 유사한 절차 후, 전단계에서 얻은 생성물(3.40g)을 (7α,14β,17α)-3-메톡시-7-트리메틸에스트라-2,5(10)-디엔-17-올 (3.50 g)로 전환시켰다.
iii) - 실시예 1의 iv에서 기재한 것과 유사한 절차 후, 전단계에서 얻은 생성물(3.30 g)을 (7α,14β,17α)-17-히드록시-7-메틸에스트르-4-엔-3-온(1.50 g), 융점 148.5∼149.3℃, [α]D 20 = +102°(c = 1.00, 디옥산)으로 전환시켰다.
실시예 6
안드로겐 활성
마우스의 유방암 바이러스(MMTV) 및 루시퍼라제 수용체 유전자와 함께 사람의 안드로겐 수용체(hHR)로 형질전환시킨 차이니즈 햄스터 난소 세포(CHO)에서 본 발명 화합물의 트랜스활성 안드로겐 활성을 측정(항온처리 시간 16 시간, 온도 37℃)하고 5α-디히드로테스토스테론[Schoonen, W.G.E.J.; de Ries, R.J.H.; Joosten, J.W.H.; Mathijssen-Mommers, G.J.W.; Kloosterboer, H.J., Analyt. Biochem. 261, 222∼224 (1998)]의 활성과 비교하였다. 결과는 표 1에 집약하였다.
실시예 7
사람의 간세포와 함께 항온처리한 후, 본 발명의 안드로겐의 t 1/2 측정
사람의 간세포와 접촉한 결과 화합물의 반감기는 대사 안정성에서 신뢰할만한 신호를 유지한다. 이러한 부류의 스테로이드의 흡수는 높은 것으로 알려져 있으므로 이 분석은 사람에서의 경구 활성에 대한 시험관내 모델을 제공한다. 반감기가 짧을수록 화합물의 대사가 더 빨라지고, 반대로 반감기가 길수록 경구 투여시 인체에 미치는 화합물의 효과가 더 양호하게 발휘될 수 있음을 이해할 것이다.
건강한 젊은 남성(25-45세) 기관 공여자에서 수거한 간세포를 액화 질소내에서 냉동 보존하고 사용시까지 유지하였다. 이들을 수조에서 37℃에서 해동하고 즉시 얼음 상에 놓고 1 부피의 저온 항온처리 매질[Glutamax I(등록상표), 겐타마이신 50 ㎍/ml, 인슐린 1 μM, 태아 상태의 소 혈청 0 %(v/v)이 들어 있는 William's medium E (페놀 레드 없음)]에서 2회 세척하고 트립판 블루 배제법에 의하여 숫자를 헤아려 생존율을 체크하였다. 공기/CO2 혼합물(95/5)과 함께 37℃의 300 ㎕ 매질에서 3 x 104 세포/웰의 공칭 밀도에서 96-웰(코팅 안 됨) 플레이트내 현탁액으로서 세포를 항온처리하였다.
간세포를 테스트할 화합물의 최종 농도를 100 nM로 하여 항온처리하였다. 200 g에서 원심분리함으로써 0.5, 1 및 2 시간 후에 항온처리를 중단하였다. 상청 액을 수거하여 즉시 질량 분석((LC-MS/MS 분석)을 병용하는 액체 크로마토그래피 및 생분석을 하였다. 생분석에는 10 ㎕를 안드로겐 활성 측정에 사용하였다. 실시예 6에 기재된 바와 같이 안드로겐 활성을 측정하였다. 안드로겐 활성의 측정을 위한 최종 화합물의 농도는 1 nmol/l였다.
결과
본 발명의 대사 안정성(t1/2)을 하기 규정에 따라 분류하였다:
(+++) 대사 안정성 > 17α-메틸테스토스테론(MT)
(++) 17α-메틸테스토스테론 > 대사 안정성 > 17α-메틸테스토스테론의 80%
(+) 17α-메틸테스토스테론의 80% > 대사 안정성 > 테스토스테론
(-) 대사 안정성 < 테스토스테론.
결과는 하기 표 1에 집약하였다.
안드로겐 활성 및 본 발명 화합물의 대사 안정성(t1/2)
실시예 안드로겐 활성(%) 대사 안정성(t1/2) 생분석 LC-MS/MS
1 99.0 (++) (++) 2 38.7 (+) (++) 3 78.5 *a) (+) 4a 20.0 * (-) 4b 24.0 * (+)
a)* 데이타가 없거나 신뢰할만한 데이타가 없음을 의미 참조 화합물 1b 0.5 (-) 참조 화합물 2c 60.5 (-)
b (14β,17α)-17-히드록시에스트르-4-엔-3-온 (US 3,338,925).
c (7α,14β,17α)-17-히드록시-7-메틸에스트르-4-엔-3-온 (실시예 5).

Claims (7)

  1. 하기 화학식 I을 갖는 스테로이드 화합물:
    화학식 I
    Figure 112009022179891-pct00005
    상기 화학식에서,
    R1은 O, (H,H), (H,OH), NOH이고;
    R2 및 R3는 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬이고, R2 및 R3 중 하나 이상은 (C1-4)알킬이며;
    R4는 수소 또는 (C1-15)아실이다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 O이고, R2 및 R3 중 하나 이상은 메틸이고 다른 하나는 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 것인 스테로이드 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 화합물이 (7α,14β,16β,17α)-17-히드록시-7,16-디메틸에 스트르-4-엔-3-온인 것을 특징으로 하는 것인 스테로이드 화합물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 스테로이드 화합물을 포함하는, 남성 피임, 또는 남성 또는 여성 호르몬 대체 요법을 위한 약학 조성물.
  7. 삭제
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000053619A1 (en) * 1999-03-08 2000-09-14 Akzo Nobel N.V. 14.beta., 17-alpha-hydroxymethylandrostane derivatives as androgens

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3338925A (en) * 1965-10-25 1967-08-29 Syntex Corp 17-substituted 14beta-estr-4-enes
US6905714B2 (en) * 2000-02-29 2005-06-14 National University Of Singapore Method for modulating steroidogenic activity
US6391868B2 (en) * 2000-05-10 2002-05-21 Lpt Research, Inc. Use of 5-alpha-androst-1-en-3,17-dione to increase the level of the anabolic/androgenic hormone 17-beta-hydroxy-5-alpha-androst-1-en-3-one in humans
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Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000053619A1 (en) * 1999-03-08 2000-09-14 Akzo Nobel N.V. 14.beta., 17-alpha-hydroxymethylandrostane derivatives as androgens

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chem. Pharm. Bull., Vol.25(6), 1977, 1295-301
Pharmacol. Res., Vol.32(4), 1995, 217-21
Steroids. Vol.59(10), 1994, 568-71.

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