EA014325B1 - 18-метил-9-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактоны, а также лекарственные препараты, которые их содержат - Google Patents
18-метил-9-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактоны, а также лекарственные препараты, которые их содержат Download PDFInfo
- Publication number
- EA014325B1 EA014325B1 EA200701239A EA200701239A EA014325B1 EA 014325 B1 EA014325 B1 EA 014325B1 EA 200701239 A EA200701239 A EA 200701239A EA 200701239 A EA200701239 A EA 200701239A EA 014325 B1 EA014325 B1 EA 014325B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- methyl
- pregn
- carbolactone
- oxo
- methylene
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 2
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 claims description 2
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 2
- 229960004766 estradiol valerate Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000003152 gestagenic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000001327 anti-mineralocorticoid effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000002394 mineralocorticoid antagonist Substances 0.000 abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3[C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N 0.000 description 12
- METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N dihydrospirorenone Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C=C3C3CC33)C)C3C1C1CC1C21CCC(=O)O1 METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960004845 drospirenone Drugs 0.000 description 11
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 for example Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 3
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N dienestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1\C(=C/C)\C(=C\C)\C1=CC=C(O)C=C1 NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-methylpropane Chemical compound COCC(C)C ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[1,2-a][1,4]diazepine Chemical compound C1CCN=CC2CCCCN21 KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000035404 Autolysis Diseases 0.000 description 1
- 206010006298 Breast pain Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 206010016807 Fluid retention Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010055690 Foetal death Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- DOJXGHGHTWFZHK-UHFFFAOYSA-N Hexachloroacetone Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)C(Cl)(Cl)Cl DOJXGHGHTWFZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006662 Mastodynia Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100021316 Mineralocorticoid receptor Human genes 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001987 Pyrus communis Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- UYJXRRSPUVSSMN-UHFFFAOYSA-P ammonium sulfide Chemical compound [NH4+].[NH4+].[S-2] UYJXRRSPUVSSMN-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000027326 copulation Effects 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N dimethyl-methylidene-oxo-$l^{6}-sulfane Chemical compound C[S+](C)([CH2-])=O DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003687 estradiol congener Substances 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UGVPKMAWLOMPRS-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC[CH2-] UGVPKMAWLOMPRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 description 1
- 229960001390 mestranol Drugs 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQJCAQADCPTHKN-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2-difluoro-2-fluorosulfonylacetate Chemical compound COC(=O)C(F)(F)S(F)(=O)=O GQJCAQADCPTHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXBFSAYTTZBUBY-UHFFFAOYSA-N n-chlorohydroxylamine Chemical compound ONCl MXBFSAYTTZBUBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000026234 pro-estrus Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001072 progestational effect Effects 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 230000028043 self proteolysis Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011121 vaginal smear Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
- A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение касается новых 18-метил-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактонов общей формулы Iв которой Z представляет собой атом кислорода, два атома водорода, группировку =NOR или =NNHSOR, причем R означает атом водорода или алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 или от 3 до 4 атомов углерода, Rозначает атом водорода, атом галогена, метильную или трифторметильную группу, Rи/или Rможет находиться в α или β и независимо друг от друга означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 или от 3 до 4 атомов углерода или Rозначает атом водорода и Rозначает расположенную α или β алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 или от 3 до 4 атомов углерода, или Rи Rвместе означают расположенную α или β метиленовую группу или дополнительную связь. Новые соединения обладают гестагенным и антиминералокортикоидным действием и являются пригодными для получения лекарственных препаратов, например для пероральной контрацепции и для лечения пре-, пери- и постменопаузальных расстройств.
Description
Настоящее изобретение относится к 18-метил-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактонам общей формулы I
в которой
Ζ представляет собой атом кислорода, два атома водорода, группировку =ΝΘΚ или =ΝΝΗ8Θ2Κ, причем К означает атом водорода или алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 или от 3 до 4 атомов углерода,
К4 означает атом водорода, атом галогена, метильную или трифторметильную группу,
К6 и/или К7 может находиться в α или β положении и независимо друг от друга означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 или от 3 до 4 атомов углерода, или
К6 означает атом водорода и К7 означает расположенную в α или β положении алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 или от 3 до 4 атомов углерода, или
К6 и К7 вместе означают расположенную в α или β положении метиленовую группу или дополнительную связь.
Ζ предпочтительно означает атом кислорода.
В случае, когда Ζ означает группировку =ΝΟΚ или =ΝΝΗ8Θ2Κ, то К предпочтительно означает атом водорода.
В качестве алкильной группы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 или от 3 до 4 атомов углерода, пригодными являются метильная, этильная, н-пропильная или н-бутильная группа, соответственно изо-пропильная, изо- или трет.-бутильная группа.
К4 предпочтительно представляет собой атом водорода.
В качестве атома галогена К4 пригодны атом фтора, хлора, брома или йода, предпочтительно хлор.
В случае, когда К6 и/или К7 означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 или от 3 до 4 атомов углерода, являются пригодными метильная, этильная, н-пропильная или н-бутильная группа и соответственно изо-пропильная, изо- или трет.-бутильная группа.
К6 и К7 предпочтительно означают атом водорода и метильную группу или вместе представляют собой метиленовую группу или двойную связь.
Согласно изобретению указанные ниже соединения являются особенно предпочтительными: 18-метил-15в,16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегна-4,6-диен-21,17-карболактон, 18-метил-6а,7а-15в,16в-диметилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон, 18-метил-6в,7в-15в,16в-диметилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон, 7а,18-диметил-15в,16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон, 7в,18-диметил-15в,16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон,
3- гидроксиламино-18-метил-6в,7в-15в,16в-диметилен-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон,
4- хлор-18-метил-6в,7в-15в, 16в-диметилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон, 7а-этил-18-метил-15в,16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон, 7в-этил-18-метил-15в,16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон, 18-метил-15в,16в-метилен-3-оксо-7а-пропил-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон, 18-метил-15в,16в-метилен-3-оксо-7р-пропил-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон.
Дроспиренон (6в,7в-15в,16в-диметилен-3-оксо-17-прегн-4-ен-21,17в-карболактон) является новым гестагеном, который содержится, например, в средстве для пероральной контрацепции ΥΑ8ΜΙΝ® и в препарате ΑΝΟΕΕΙΟ® для лечения постменопаузальных расстройств (оба препарата компании 8СНЕКΙΝΟ ΑΟ). На основании его сравнительно незначительного сродства к гестагенному рецептору и его довольно высокой дозы для подавления овуляции дроспиренон в ΥΑ8ΜΙΝ® содержится в относительно высокой суточной дозе, составляющей 3 мг. Дроспиренон отличается тем, что вдобавок к гестагенному действию он обладает антагонистическим действием по отношению к альдостерону (антиминералокортикоидным), а также антиандрогенным действием. Эти оба свойства придают дроспиренону в его фармакологическом профиле большое сходство с натуральным гестагеном прогестероном, однако последний в отличие от дроспиренона не обладает достаточной биодоступностью при пероральном введении.
- 1 014325
Поэтому задачей настоящего изобретения является предоставить соединения, которые должны обладать более сильным связыванием с рецептором гестагена, чем дроспиренон, и таким образом иметь более высокую гестагенную эффективность, чем дроспиренон. В конечном счете, это должно проявляться в более низкой суточной дозе и приводить к более низкому расходу вещества в активном соединении.
Это задача решается с помощью описанных в настоящем изобретении 18-метил-19-нор-17-прегн-4ен-21,17-карболактонов общей формулы I. Соединения общей формулы I (и, в частности, соединение 3Ь, см. экспериментальную часть) необходимо рассматривать как структурные изомеры дроспиренона. Новые соединения в тесте связывания гестагенного рецептора при применении цитозоля из гомогената матки кролика и ЗН-прогестерона, в качестве сравнительного вещества, отличаются более высоким сродством к гестагенному рецептору, чем дроспиренон и сопоставимым сродством к минералокортикоидному рецептору из гомогената печени крысы.
При этом является неожиданным, что связывание с рецептором гестагена оказывается в пять раз сильнее, чем связывание с дроспиреноном.
Неожиданно было обнаружено, что соединения согласно изобретению отличаются сильным гестагенным действием и очень эффективны в опыте по сохранению беременности у крыс после подкожного введения.
Проведение опыта сохранения беременности у крыс:
У беременных крыс отторжение желтого тела (Согрога 1и1еа) или кастрация вызывают выкидыш. Посредством экзогенного ввода прогестинов (гестагенов) в комбинации с приемлемой дозой эстрогена удается поддержать беременность. Опыт сохранения беременности у овариэктомированных крыс служит для определения периферического гестагенного действия соединения.
Ночью в период проэструса крысы совокупляются. Утром следующего дня совокупление контролируют путем исследования вагинального мазка. При этом наличие сперматозоидов расценивается как первый день начинающейся беременности. На восьмой день беременности животных, находящихся под эфирной анестезией, подвергали овариэктомии. Лечение с помощью тестируемого соединения и экзогенного эстрогена (эстрон, 5 мкг/кг/сутки) осуществляли подкожно ежедневно с 8 по 15-й день или по 21-й день беременности. Первое применение на 8-й день выполняли за 2 часа до удаления яичников. Интактные контрольные животные получали только наполнитель.
Оценивание:
В конце опыта (15-й или 21-й день) животных умерщвляют посредством подачи СО2 и подсчитывают живые плоды (плоды с бьющимся сердцем) и имплантационные места (ранее рассосавшиеся и мертвые плоды, включая аутолизы и атрофические плаценты) в обоих рогах матки. Кроме того, на 22-й день плоды могут быть исследованы на наличие возможных пороков развития. В матке без плодов или без имплантационных мест определяют количество мест нидации посредством окрашивания 10%-ным раствором сульфида аммония. Процент сохранения беременности рассчитывается как частное из числа живых плодов и общего количества мест нидации (как рассосавшихся и мертвых плодов, так и мест нидации). При этом для тестируемого вещества 18-метил-6а,7а-15в,16в-диметилен-3-оксо-19-нор-17прегн-4-ен-21,17-карболактон (соединение 3 а, см. экспериментальную часть) была определена поддерживающая беременность доза (ЕП5о), составляющая 120 мкг/кг/сутки. Для дроспиренона это значение составляет 3,5 мг/кг/сутки.
Согласно изобретению соединения общей формулы I обладают очень сильным гестагенным действием при одновременной слабом связывании с андрогенным рецептором (диссоциация).
Кроме того, было обнаружено, что соединения в соответствии с изобретением проявляют задерживающее калий, натрийуретическое (антиминералокортикоидное) действие у адреналэктомированных крыс.
На основе их гестагенной эффективности новые соединения общей формулы I могут использоваться самостоятельно или в комбинации с эстрогеном в лекарственных препаратах для контрацепции.
Вследствие их благоприятного действующего профиля соединения согласно изобретению являются особенно пригодными для лечения предменструальных расстройств, таких как головные боли, депрессивные расстройства, задержка воды и мастодиния.
В препаратах для контрацепции дозировка соединений согласно изобретению должна составлять от 0,01 до 5 мг, предпочтительно от 0,01 до 2 мг в сутки. Суточная доза для лечения предменструальных расстройств составляет приблизительно от 0,1 до 20 мг.
- 2 014325
В контрацептивных препаратах гестагенные и эстрогенные действующие компоненты предпочтительно применяются совместно перорально. Предпочтительно суточная доза вводится однократно.
В качестве эстрогенов пригодны синтетические эстрогены, предпочтительно этинилэстрадиол, а также и местранол.
Эстроген вводится в суточной дозе, которая соответствует от 0,01 до 0,04 мг этинилэстрадиола.
Новые соединения общей формулы I могут также использоваться в лекарственных препаратах для лечения пре-, пери- и постменопаузальных расстройств, а также в препаратах для гормонозаместительной терапии (ГЗТ).
В таких препаратах в качестве эстрогенов в первую очередь подходят натуральные эстрогены, прежде всего эстрадиол или его сложный эфир, к примеру, эстрадиолвалерат или также конъюгированные эстрогены (СЕЕк = Соищда1еб Ецшие Ейтодеик), такие, которые содержатся, например, в препарате ΡΕΕΜΑΒΙΝ®.
Приготовление лекарственных препаратов на основе новых соединений осуществляют согласно известному способу, при котором действующее вещество используют, при необходимости в комбинации с эстрогеном, с используемыми в галеновых препаратах носителями, разбавителями, при необходимости улучшителями вкуса и т.д., и переводят в желаемую форму применения.
Для предпочтительного перорального применения подходят, в частности, таблетки, драже, капсулы, пилюли, суспензии или растворы.
Для парентерального применения особенно пригодны масляные растворы, такие, например, как растворы в кунжутном масле, касторовом масле и масле из семян хлопчатника. Для повышения растворимости могут использоваться растворители, такие, например, как бензилбензоат или бензиловый спирт.
Также вещества согласно изобретению возможно вводить в трансдермальные системы и таким образом применять их чрескожно.
Новые соединения общей формулы I согласно изобретению получают, как описано ниже. В качестве исходного соединения для новых 18-метил-6,7-15,16-диметилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17карболактонов согласно схеме 1 используют, например, соединение 1 (БЕ 3402329).
Введение Д6-двойной связи осуществляют, например, посредством бромирования 3,5-диенамина или с помощью модифицированного бромирования простого диенолового эфира, а также последующего отделения бромистого водорода (см., например, В. 1. Епеиб, ΕΑ. Еб^агбк, Огдашс Кеасбоик ίη 81его1б Сйет181гу, Шйгаиб Кет1ю1б Сотраиу 1972, сс. 265-374).
Схема 1.
Бромирование простого диенолового эфира может происходить, например, аналогично указаниям Ι.Α. 2бепс. НцтЬейо Сарпо, Α. Во\\сг5 ииб Саг1 Э)ега551 ίη §1его1б8 1, 233 (1963). Отделяют бромистый водород путем нагревания 6-бром соединения с основными реактивами, такими как, например, Ь1Вг или Ь12СОз в апротонных растворителях типа диметилформамида при температуре от 50 до 120°С или же нагреванием 6-бром соединений в растворителе, таком как коллидин или лутидин с получением соединения 2 (пример 1).
Затем соединение 2 посредством метиленирования Д6-двойной связи известным способом подвергают взаимодействию, например, с метилидом диметилсульфоксония (см., например, БЕ-Α 1183500, БЕΑ 2922500, ЕР-А 0019690, υδ-Α 4291029; Е. 1. Согеу ииб Μ. Сйаукоукку, 1. Αт. Сйет. 8ос. 84, 867 (1962)) с получением соединения 3, причем получают смесь α- и β-изомеров (соединения 3а/3Ь) (соотношение зависит от использованных субстратов и составляет примерно 1:1), которая может быть разделена, например, хроматографией на отдельные изомеры.
Введение заместителя К4 могут осуществлять, например, используя в качестве исходного соединение формулы 3, путем эпоксидирования Д4-двойной связи с перекисью водорода при щелочных условиях
- 3 014325 и взаимодействием образованного эпоксида в приемлемом растворителе с кислотой общей формулы НК4, причем -К4 представляет собой атом галогена или псевдогалогена, или подвергают взаимодействию с каталитическими количествами минеральной кислоты и при необходимости полученные 4-бром соединения общей формулы I (причем К4 = бром) подвергают взаимодействию с 2,2-дифтор-2(фторсульфонил) сложным метиловым эфиром уксусной кислоты в диметилформамиде в присутствии йодида меди (I).
Введение 6-метиленовой группы можно осуществить, например, используя в качестве исходного производное 3-амино-3,5-диена путем взаимодействия с формалином в спиртовом растворе с образованием 6а-гидроскиметильной группы и последующим кислотным отделением воды, например, соляной кислотой в диоксане/воде. Отщепление воды также можно осуществить таким образом, что сначала гидроксильная группа обменивается на лучшую уходящую группу и затем отщепляется. В качестве уходящих групп пригодны, например, мезилат, тозилат или бензоат (см. ΌΕ-Ά 34023291, ЕР А 0150157, И8-А 4584288; К. МскксЬ е! а1., 1. Меб. Сйеш. 34, 2464 (1991)).
Следующая возможность получения соединений 6-метилена состоит в непосредственном взаимодействии 4(5) ненасыщенных 3-кетонов с ацеталями формальдегида в присутствии ацетата натрия с, например, оксихлоридом фосфора или пентахлоридом фосфора в приемлемых растворителях, таких как хлороформ (см., например, К. Аппеп, Н. НоГшеМег Н. Ьаигеп! ипб К. \У|ес11ег1 8уп1йе§щ 34(1982)).
Соединения 6-метилена могут использоваться для получения соединений общей формулы 1, в которых К6 означает метил и К6 и К7 вместе образуют дополнительную связь.
К тому же можно, например, применить способ, описанный Ό. Вит е! а1. в Те1гайебгоп 21, 1 619 (1965), в котором изомеризация двойной связи достигается нагреванием соединений 6-метилена в этаноле с помощью 5% катализатора палладий на угле, который предварительно обрабатывают или водородом, или нагреванием с небольшим количеством циклогексена. Также изомеризацию можно осуществить с не прошедшим предварительную обработку катализатором, если к реакционной смеси добавляют небольшое количество циклогексена. Появление незначительных частей гидрированных продуктов может быть предотвращено добавлением излишка ацетата натрия.
Однако получение производных 6-метил-4,6-диен-3-она можно также осуществлять и непосредственно (см. К. Аппеп, Н. НоГшеМег Н. Ьаигеп! ипб К. \У|ес11ег1 ЫеЬ. Апп. 712 (1983)).
Соединения, в которых К6 представляет собой α-метил, могут быть получены из соединений 6метилена посредством гидрирования при подходящих условиях. Наилучшие результаты (селективное гидрирование экзометиленовой функциональной группы) достигаются трансфер-гидрированием (Е.А. Вгапбе, К.Р. Ьшйеаб ипб Р.ХУ.Э. Мйсйе11, 1. Сйет. 8ос. 3 578 (1954)). Если производные 6-метилена нагревают в приемлемом растворителе, таком как, например, этанол, в присутствии гидридного донора, например, циклогексена, то получают производные 6α-метила с очень хорошим выходом. Незначительные части 6в-метил соединения могут быть подвержены изомеризации в кислой среде (см., например, Ό. Вит, Ό. N. Кик и V. Ре1готе, Те1гайебгоп 1 619 (1965)).
Также возможно целенаправленное получение 6в-алкильных соединений. Для этого 4(5)ненасыщенные 3-кетоны подвергают взаимодействию, например, с этиленгликолем, триметилортоформиатом в дихлорметане в присутствии каталитического количества кислоты (например, птолуолсульфоновой кислоты) до получения соответствующих 3-кеталей. Во время данной кетализации двойная связь изомеризируется в положение 5(6). Селективное эпоксидирование этой 5(6)-двойной связи осуществляют, например, с применением органических перокислот, например м-хлорпероксибензойной кислоты, в приемлемом растворителе, таком как дихлорметан. Альтернативно этому эпоксидирование могут осуществлять также посредством перекиси водорода в присутствии, например, гексахлорацетона или 3-нитротрифторацетонфенона. Затем образованные 5,6а-эпоксиды могут раскрываться аксиально при применении соответствующих галогенидов алкилмагния или соединений алкиллития. Таким образом, получают 5а-гидрокси-6в алкильные соединения. Расщепление 3-кетозащитной группы может происходить с получением 5а-гидроксифункции обработкой при мягких условиях в кислой среде (уксусная кислота или 4 н. соляная кислота при 0°С). Основное отщепление 5а-гидрокси функциональной группы, например, разведенным водным раствором гидроксида натрия получают соединением 3-кето-4-ена с 6алкильной группой в β положении. Альтернативно этому посредством расщепления кеталя при более сильных условиях (водная соляная кислота или другая сильная кислота) получают соответствующие 6αалкильные соединения.
Полученные соединения общей формулы I, в которых Ζ означает атом кислорода, при желании могут быть переведены посредством взаимодействия с гидроксиламиногидрохлоридом в присутствии третичного амина при температуре от -20 до +40°С в их соответствующие оксимы (общая формула I с Ζ в значении =ΝΟΗ причем гидроксигруппа может быть расположенной син- или анти-). Приемлемыми третичными основаниями являются, например, триметиламин, триэтиламин, пиридин, Ν,Νдиметиламинопиридин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (ΌΒΝ) и 1,5-диазабицикло[5.4.0]ундец-5-ен (ϋΒϋ), причем предпочтительным является пиридин. Это происходит аналогично описанному в заявке \УО 98/24801 для получения соответствующих 3-оксиимино производных дроспиренона.
- 4 014325
Удаление 3-оксогруппы для получения конечного продукта общей формулы I с Ζ в значении двух атомов водорода можно осуществить, например, согласно приведенным в ΌΕ-Ά 2805490 указаниям посредством расщепления тиокеталя 3-кетосоединения.
Следующие примеры приведены для более подробного объяснения изобретения.
Пример 1. 18-метил-15в,16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегна-4,6-диен-21,17-карболактон
К раствору 11,0 г 18-метил-15в,16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактона (ΌΕ3402329) в 110 мл диоксана добавляют 11 мл сложного триэтилового эфира о-муравьиной кислоты, а также 11 мл диоксана/серной кислоты (12+0,42). Получают 14,4 г 3-этокси-18-метил-15в,16в-метилен19-нор-17-прегна-3,5-диен-21,17-карболактона в качестве неочищенного продукта. Его растворяют в 380 мл ацетона, смешивают с 2,3 мл пиридина, 10,3 г ацетата натрия, 28 мл воды, а также 7,6 г Νбромсукцинимида, и перемешивают в течение 0,5 ч при температуре ледяной бани. Затем подмешивают в ледяную воду, осадок отфильтровывают, промывают водой, осадок ресуспендируют в дихлорметане, промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и конденсируют в вакууме. Получают 17 г 6бром-18-метил-3 -оксо-15 в,16в-метилен-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактона в качестве неочищенного продукта. Его растворяют в 170 мл диметилформамида, перемешивают с 6,65 г бромида лития, а также 7,87 г карбоната лития в течение одного часа при 100°С. Затем подмешивают в ледяную воду, осадок отфильтровывают, промывают водой, осадок ресуспендируют в дихлорметане, промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и конденсируют в вакууме. После осуществления хроматографии на силикагеле с гексаном/ацетоном получают 6,5 г 18-метил-15в,16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегна-4,6диен-21,17-карболактона (соединение 2 в схеме 1) с температурой плавления 187°С.
Пример 2. 18-метил-6а,7а-15в,16в-диметилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон.
Раствор 5,8 г 18-метил-15в,16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегна-4,6-диен-21,17-карболактона смешивают в 200 мл диметилсульфокида с 9,06 г йодида триметилсульфоксония и 1,613 г гидрида натрия (55%-ная суспензия в масле) и перемешивают в течение 20 ч в атмосфере аргона при комнатной температуре. Затем подмешивают в ледяную воду, помещают в слабо кислую среду, осадок отфильтровывают, промывают водой, осадок ресуспендируют в дихлорметане, промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и конденсируют в вакууме, и хроматографируют на силикагеле с гексаном/ацетоном. После перекристаллизации фракции III из 2-пропанола/ацетона получают 0,8 г 18-метил-6а,7а-15в,16вдиметилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон (соединение 3а) в виде кристаллов с температурой плавления 262°С. [а]с = +89,7° (метанол, с = 10,15 мг/мл)
Пример 3. 18-метил-6в,7в-15в,16в-диметилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон
В соответствии с методом из примера 2 после осуществления хроматографии получают в качестве фракции IV 0,9 г 18-метил-6в,7в-15в,16в-диметилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон (соединение 3Ь) в виде твердого вещества с температурой плавления 189-190°С. [а]с = -121,4° (хлороформ, с = 10,7 мг/мл) и [а]с = +137,9° (метанол, с = 10,63 мг/мл).
Пример 4. 7а,18-диметил-15в,16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон.
В раствор 0,4 г 18-метил-15в,16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегна-4,6-диен-21,17-карболактона в 7 мл тетрагидофурана добавляют при комнатной температуре 12 мг хлорида меди 1 и перемешивают в течение 10 мин до охлаждения до -15°С, смешивают с 75 мг хлорида алюминия, при этой температуре перемешивают 30 мин, смешивают по каплям с 0,8 мл раствора метилмагнийбромида (3 М в простом диэтиловом эфире) и перемешивают в течение одного часа при -10°С. К составу примешивают реакционную смесь при -10°С с 4 н. соляной кислотой, перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре, добавляют в воду, три раза экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты, высушивают над сульфатом натрия, конденсируют в вакууме и хроматографируют на силикагеле с гексаном/сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. После перекристаллизации фракции I получают 182 мг 7α,18диметил-15в,16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактона в виде кристаллов с температурой плавления 250°С. [а]с - 53,1 +/-0,3° (хлороформ, с = 10,3 мг/мл).
Пример 5. 7в,18-диметил-15в,16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон.
В соответствии с методом из примера 4 после осуществления хроматографии получают в качестве фракции II 36 мг 7в,18-диметил-15в,16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон в виде твердого вещества с температурой плавления 226°С. [а]с = 9,0 +/-0,5° (хлороформ, с = 10,2 мг/мл).
Пример 6. 7а-этил-18-метил-15в, 16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон
В раствор 0,5 г 18-метил-15в,16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегна-4,6-диен-21,17-карболактона в 10 мл тетрагидрофурана добавляют при комнатной температуре 15 мг хлорида меди 1 и перемешивают в течение 10 мин до охлаждения до -15°С, смешивают с 93 мг хлорида алюминия, при этой температуре перемешивают 30 мин, смешивают по каплям с 1,0 мл раствора этилмагнийбромида (3М в простом диэтиловом эфире) и перемешивают в течение одного часа при -10°С. К составу примешивают реакционную смесь при -10°С с 3 мл 2 н. соляной кислоты, перемешивают 0,5 ч при комнатной температуре, добавляют в воду, три раза экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты, высушивают над сульфатом натрия, конденсируют в вакууме, и хроматографируют на силикагеле с гексаном/сложным
- 5 014325 этиловым эфиром уксусной кислоты. После перекристаллизации фракции I получают 180 мг 7а-этил-18метил-15в,16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон в виде кристаллов с температурой плавления 205-208°С. |α|υ = +34,4 +/-0,3° (хлороформ, с = 10,3 мг/мл)
Пример 7. 7в-этил-18-метил-15в,16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон.
В соответствии с методом из примера 6 после осуществления хроматографии получают в качестве фракции II 110 мг 7в-этил-18-метил-15в,16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон в виде твердого вещества с температурой плавления 169-171°С. [а]с = +30,8 +/-0,5° (хлороформ, с = 10,1 мг/мл).
Пример 8. 18-метил-15в,16в-метилен-3-оксо-7а-пропил-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон
В раствор 0,5 г 18-метил-15в,16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегна-4,6-диен-21,17-карболактона в 10 мл тетрагидрофурана добавляют при комнатной температуре 15 мг хлорида меди 1 и перемешивают в течение 10 мин до охлаждения до -15°С, смешивают с 93 мг хлорида алюминия, при этой температуре перемешивают 30 мин, смешивают по каплям с 1,5 мл раствора пропилмагнийбромида (2М В тетрагидрофурана) и перемешивают в течение одного часа при -10°С. К составу примешивают реакционную смесь при -10°С с 3 мл 2 н. соляной кислоты, перемешивают 0,5 ч при комнатной температуре, добавляют в воду, три раза экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты, высушивают над сульфатом натрия, конденсируют в вакууме и хроматографируют на силикагеле с гексаном/сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. После перекристаллизации фракции I получают 177 мг 18-метил-15в, 16в-метилен-3-оксо-7а-пропил-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактона в виде кристаллов с температурой плавления 167,5°С. |α|υ = +31,2 +/-0,3° (хлороформ, с = 10,1 мг/мл).
Пример 9. 18-метил-15в,16в-метилен-3-оксо-7в-пропил-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон
В соответствии с методом из примера 8 после осуществления хроматографии получают в качестве фракции II 105 мг 18-метил-15в,16в-метилен-3-оксо-7в-пропил-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17карболактона в виде твердого вещества с температурой плавления 90,9°С. [а]с = +27,4 +/-0,4° (хлороформ, с = 10,3 мг/мл).
Claims (17)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. 18-Метил-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактоны общей формулы I в которойΖ представляет собой атом кислорода, два атома водорода, группировку =ΝΟΡ или =ΝΝΗ8Ο2Β, причем В означает атом водорода или алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 или от 3 до 4 атомов углерода,В4 означает атом водорода, атом галогена, метильную или трифторметильную группу,В6 и/или В7 может находиться в α или β положении и независимо друг от друга означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 или от 3 до 4 атомов углерода, илиВ6 означает атом водорода и В7 означает расположенную в α или β положении алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 или от 3 до 4 атомов углерода, илиВ6 и В7 вместе означают расположенную в α или β положении метиленовую группу или дополнительную связь.
- 2. Соединения общей формулы I по п.1, в которой Ζ означает атом кислорода.
- 3. Соединения общей формулы I по п.1, в которой Ζ означает группировку =ΝΟΒ или =ΝΝΗ8Ο2Β и В означает атом водорода.
- 4. Соединения общей формулы I по п.1, в которой В4 представляет собой атом водорода.
- 5. Соединения общей формулы I по п.1, в которой В4 представляет собой атом хлора.
- 6. Соединения общей формулы I по п.1, в которой В6 означает атом водорода и В7 означает метильную группу.
- 7. Соединения общей формулы I по п.1, в которой В6 означает атом водорода и В7 означает пропильную группу.
- 8. Соединения общей формулы I по п.1, в которой В6 и В7 вместе означают метиленовую группу.
- 9. Соединения общей формулы I по п.1, в которой В6 и В7 вместе означают двойную связь.
- 10. Соединения общей формулы I по п.1, а именно- 6 01432518-метил-15в,16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегна-4,6-диен-21,17-карболактон,18-метил-6а,7а-15в,16в-диметилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон, 18-метил-6в,7в-15в,16в-диметилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон, 7а,18-диметил-15в,16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон, 7в,18-диметил-15 в,16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон,3- гидроксиламино-18-метил-6в,7в-15в,16в-диметилен-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон,4- хлор-18-метил-6в,7в-15в,16в-диметилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон, 7а-этил-18-метил-15в,16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон, 7в-этил-18-метил-15в,16в-метилен-3-оксо-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон, 18-метил-15в,16в-метилен-3-оксо-7а-пропил-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон, 18-метил-15в,16в-метилен-3-оксо-7в-пропил-19-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон.
- 11. Лекарственные препараты, содержащие по меньшей мере одно соединение по п.1, а также фармацевтически приемлемый носитель.
- 12. Лекарственные препараты по п.11, которые дополнительно содержат по меньшей мере один эстроген.
- 13. Лекарственные препараты по п.12, которые содержат этинилэстрадиол.
- 14. Лекарственные препараты по п.12, которые содержат натуральный эстроген.
- 15. Лекарственные препараты по п.14, которые содержат эстрадиол.
- 16. Лекарственные препараты по п.14, которые содержат эстрадиолвалерат.
- 17. Лекарственные препараты по п.14, которые содержат по меньшей мере один конъюгированный эстроген.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102004063864A DE102004063864A1 (de) | 2004-12-30 | 2004-12-30 | 18-Methyl-19-nor-17-pregn-4-en21,17-carbolactone, sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| PCT/EP2005/014205 WO2006072467A1 (de) | 2004-12-30 | 2005-12-30 | 18-methyl-19-nor-17-pregn-4-en-21,17-carbolactone, sowie diese enthaltende pharmazeutische präparate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200701239A1 EA200701239A1 (ru) | 2007-12-28 |
| EA014325B1 true EA014325B1 (ru) | 2010-10-29 |
Family
ID=36087369
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200701239A EA014325B1 (ru) | 2004-12-30 | 2005-12-30 | 18-метил-9-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактоны, а также лекарственные препараты, которые их содержат |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090029953A1 (ru) |
| EP (1) | EP1831240B8 (ru) |
| JP (1) | JP5043681B2 (ru) |
| KR (1) | KR20070093443A (ru) |
| CN (1) | CN101128476B (ru) |
| AR (1) | AR052657A1 (ru) |
| AU (1) | AU2005324055A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0518533A2 (ru) |
| CA (1) | CA2594171C (ru) |
| CR (1) | CR9223A (ru) |
| CY (1) | CY1109498T1 (ru) |
| DE (2) | DE102004063864A1 (ru) |
| DK (1) | DK1831240T3 (ru) |
| EA (1) | EA014325B1 (ru) |
| ES (1) | ES2331322T3 (ru) |
| GT (1) | GT200500394A (ru) |
| HK (1) | HK1112627A1 (ru) |
| IL (1) | IL184288A (ru) |
| MX (1) | MX2007008074A (ru) |
| MY (1) | MY145904A (ru) |
| NO (1) | NO20073257L (ru) |
| NZ (1) | NZ556150A (ru) |
| PA (1) | PA8658401A1 (ru) |
| PE (2) | PE20100736A1 (ru) |
| PL (1) | PL1831240T3 (ru) |
| PT (1) | PT1831240E (ru) |
| RS (1) | RS51128B (ru) |
| SI (1) | SI1831240T1 (ru) |
| TW (1) | TW200635942A (ru) |
| UA (1) | UA90496C2 (ru) |
| UY (1) | UY29320A1 (ru) |
| WO (1) | WO2006072467A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200706254B (ru) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102006030416A1 (de) * | 2006-06-29 | 2008-01-03 | Bayer Schering Pharma Ag | 18-Methyl-19-nor-androst-4-en-17,17-spiroether (18-Methyl-19-nor-20-spirox-4-en-3-one) sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE102007027636A1 (de) * | 2007-06-12 | 2008-12-18 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17ß-Cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-en-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel |
| DE102007027635A1 (de) * | 2007-06-12 | 2008-12-18 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17ß-Cyano-19-androst-4-en-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel |
| DE102007027637A1 (de) | 2007-06-12 | 2008-12-18 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17ß-Cyano-19-nor-androst-4-en-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel |
| DE102007063503A1 (de) | 2007-12-29 | 2009-07-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid y-Lacton-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel |
| DE102007063496A1 (de) * | 2007-12-29 | 2009-07-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 15,16-Methylen-17-(1'-propenyl)-17-3'-oxidoestra-4-en-3-on-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel |
| DE102007063500A1 (de) | 2007-12-29 | 2009-07-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-(1'-Propenyl)-17-3'-oxidoestra-4-en-3-on-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel |
| DE102007063498A1 (de) | 2007-12-29 | 2009-07-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 15,16-Methylen-steroid-17,17-Lactol-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel |
| DE102007063499A1 (de) | 2007-12-29 | 2009-07-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Steroid-17,17-Lactol-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel |
| DE102007063501A1 (de) * | 2007-12-29 | 2009-07-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 15, 16-Methylen-17-hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid y-Lacton-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel |
| DE102007063495A1 (de) | 2007-12-29 | 2009-09-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 19-Nor-Steroidderivate mit einer 15α,16α-Methylengruppe und einem gesättigten 17,17-Spirolactonring, deren Verwendung sowie diese Derivate enthaltende Arzneimittel |
| EP2265629B1 (en) * | 2008-03-05 | 2015-06-24 | Evestra, Inc. | Bismethylene-17 carbolactones and related uses |
| DE102008026793A1 (de) | 2008-06-02 | 2009-12-03 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | C-Ring-substituierte Pregn-4-en-21,17-carbolactone, sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| CN101623287B (zh) * | 2008-07-07 | 2012-02-08 | 天津金耀集团有限公司 | 一种屈螺酮类似物的治疗更年期综合症的药物组合物 |
| EP2367808A4 (en) * | 2008-11-25 | 2012-05-09 | Evestra Inc | g-LACTONES OF 3- (6,6-ETHYLENE-17β-HYDROXY-3-OXO-17α-PREGEN-4-EENE-17α-YL) PROGESTATIVE PROPIONIC ACID |
| WO2010066355A1 (de) * | 2008-12-12 | 2010-06-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | VERWENDUNG VON 17β- CYANO-19-NOR-ANDROST-4-EN-DERIVATEN ZUR HERSTELLUNG EINES ARZNEIMITTELS IN DEPOT-FORM ZUR PARENTERALEN ANWENDUNG SOWIE DEPOT-ARZNEIMITTEL ENTHALTEND 17β-CYANO-19-NOR-ANDROST-4-EN-DERIVATE ZUR PARENTERALEN ANWENDUNG |
| WO2010066354A1 (de) * | 2008-12-12 | 2010-06-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | VERWENDUNG VON 17β-CYANO-18A-HOMO-19-NOR-ANDROST-4-EN-DERIVATEN ZUR HERSTELLUNG EINES ARZNEIMITTELS IN DEPOT-FORM ZUR PARENTERALEN ANWENDUNG SOWIE DEPOT-ARZNEIMITTEL ENTHALTEND 17β-CYANO-18A-HOMO-19-NOR-ANDROST-4-EN-DERIVATE ZUR PARENTERALEN ANWENDUNG |
| WO2010066349A1 (de) * | 2008-12-12 | 2010-06-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verwendung von 17beta-cyano-19-androst-4-en-derivaten zur herstellung eines arzneimittels in depot-form zur parenteralen anwendung sowie depot-arzneimittel enthaltend 17beta-cyano-19-androst-4-en-derivate zur parenteralen anwendung |
| WO2012059594A1 (en) | 2010-11-04 | 2012-05-10 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Mineralcorticoid receptor antagonists for the treatment of corticoid-induced obesity |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3022337A1 (de) * | 1980-06-11 | 1982-01-07 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Praeparate zur kontrazeption und zur behandlung gynaekologischer stoerungen |
| DE3402329A1 (de) * | 1984-01-20 | 1985-08-01 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 6,6-ethylen-15,16-methylen-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3959322A (en) * | 1960-09-22 | 1976-05-25 | Herchel Smith | Synthesis of 13-alkyl-gon-4-ones |
| FR2739029B1 (fr) * | 1995-09-21 | 1997-11-21 | Roussel Uclaf | Nouvelle application therapeutique des composes antimineralo-corticoides |
| DE19651000A1 (de) * | 1996-12-01 | 1998-06-04 | Schering Ag | Oxyiminopregnancarbolactone |
-
2004
- 2004-12-30 DE DE102004063864A patent/DE102004063864A1/de not_active Ceased
-
2005
- 2005-12-28 UY UY29320A patent/UY29320A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-12-28 AR ARP050105574A patent/AR052657A1/es unknown
- 2005-12-29 PA PA20058658401A patent/PA8658401A1/es unknown
- 2005-12-29 TW TW094147315A patent/TW200635942A/zh unknown
- 2005-12-29 MY MYPI20056249A patent/MY145904A/en unknown
- 2005-12-29 GT GT200500394A patent/GT200500394A/es unknown
- 2005-12-30 DE DE502005007723T patent/DE502005007723D1/de active Active
- 2005-12-30 US US11/813,251 patent/US20090029953A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-30 UA UAA200708684A patent/UA90496C2/ru unknown
- 2005-12-30 AU AU2005324055A patent/AU2005324055A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-30 EA EA200701239A patent/EA014325B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-12-30 BR BRPI0518533-5A patent/BRPI0518533A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-12-30 CA CA2594171A patent/CA2594171C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-30 NZ NZ556150A patent/NZ556150A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-12-30 MX MX2007008074A patent/MX2007008074A/es active IP Right Grant
- 2005-12-30 PT PT05850392T patent/PT1831240E/pt unknown
- 2005-12-30 CN CN2005800486803A patent/CN101128476B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-30 WO PCT/EP2005/014205 patent/WO2006072467A1/de active Application Filing
- 2005-12-30 RS RSP-2009/0443A patent/RS51128B/sr unknown
- 2005-12-30 ES ES05850392T patent/ES2331322T3/es active Active
- 2005-12-30 DK DK05850392T patent/DK1831240T3/da active
- 2005-12-30 JP JP2007548774A patent/JP5043681B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-30 EP EP05850392A patent/EP1831240B8/de active Active
- 2005-12-30 SI SI200530803T patent/SI1831240T1/sl unknown
- 2005-12-30 PL PL05850392T patent/PL1831240T3/pl unknown
- 2005-12-30 KR KR1020077017382A patent/KR20070093443A/ko not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-01-03 PE PE2009001212A patent/PE20100736A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-01-03 PE PE2006000006A patent/PE20060853A1/es not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-06-25 NO NO20073257A patent/NO20073257L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-06-28 IL IL184288A patent/IL184288A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-07-03 CR CR9223A patent/CR9223A/es not_active Application Discontinuation
- 2007-07-27 ZA ZA200706254A patent/ZA200706254B/xx unknown
-
2008
- 2008-07-25 HK HK08108251.9A patent/HK1112627A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-10-15 CY CY20091101073T patent/CY1109498T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3022337A1 (de) * | 1980-06-11 | 1982-01-07 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Praeparate zur kontrazeption und zur behandlung gynaekologischer stoerungen |
| DE3402329A1 (de) * | 1984-01-20 | 1985-08-01 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 6,6-ethylen-15,16-methylen-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| NICKISCH, K. ET AL.: "Aldosterone antagonists. 4. Synthesis and activities of steroidal 6,6-ethylene-15,16-methylene 17-spirolactones", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 34, 1991, pages 2464-2468, XP002375413, page 2464, column 2, paragraph 2 - page 2465, column 1, paragraph 1 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA014325B1 (ru) | 18-метил-9-нор-17-прегн-4-ен-21,17-карболактоны, а также лекарственные препараты, которые их содержат | |
| CA2656443C (en) | 18-methyl-19-nor-androst-4-en-17,17-spiroether (18-methyl-19-nor-20-spirox-4-en-3-one), and pharmaceutical products comprising the same | |
| US20090048218A1 (en) | 17Beta-CYANO-18A-HOMO-19-NOR-ANDROST-4-ENE DERIVATIVE, ITS USE AND MEDICAMENTS COMPRISING THE DERIVATIVE | |
| US8207150B2 (en) | 17β-cyano-19-nor-androst-4-ene derivative, its use and medicaments comprising the derivative | |
| AU2008266526A1 (en) | Substituted (oxazolidinon-5-yl-methyl) -2-thiophene-carboxamides and use thereof in the field of blood coagulation | |
| US8987239B2 (en) | 19-nor-steroid derivatives with a 15α,16α-methylene group and a saturated 17,17-spirolactone ring, use thereof, and medicaments containing said derivatives | |
| US8445469B2 (en) | 18-methyl-19-nor-17-pregn-4-ene-21,17-carbolactones, as well as pharmaceutical preparations that contain the latter | |
| US8937058B2 (en) | 17-hydroxy-19-nor-21-carboxylic acid-steroid γ-lactone derivative, use thereof, and medicament containing the derivative | |
| US9034856B2 (en) | 17-(1′propenyl)-17-3′-oxidoestra-4-en-3-one derivative, use thereof, and medicament containing said derivative | |
| TW201026719A (en) | Use of 17β-cyano-19-nor-androst-4-ene derivatives for preparing a medicament in depot form for parenteral administration and depot medicaments comprising 17β-cyano-19-nor-androst-4-ene derivatives for parenteral administration |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY RU |