WO2010066355A1 - VERWENDUNG VON 17β- CYANO-19-NOR-ANDROST-4-EN-DERIVATEN ZUR HERSTELLUNG EINES ARZNEIMITTELS IN DEPOT-FORM ZUR PARENTERALEN ANWENDUNG SOWIE DEPOT-ARZNEIMITTEL ENTHALTEND 17β-CYANO-19-NOR-ANDROST-4-EN-DERIVATE ZUR PARENTERALEN ANWENDUNG - Google Patents

VERWENDUNG VON 17β- CYANO-19-NOR-ANDROST-4-EN-DERIVATEN ZUR HERSTELLUNG EINES ARZNEIMITTELS IN DEPOT-FORM ZUR PARENTERALEN ANWENDUNG SOWIE DEPOT-ARZNEIMITTEL ENTHALTEND 17β-CYANO-19-NOR-ANDROST-4-EN-DERIVATE ZUR PARENTERALEN ANWENDUNG Download PDF

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WO2010066355A1
WO2010066355A1 PCT/EP2009/008494 EP2009008494W WO2010066355A1 WO 2010066355 A1 WO2010066355 A1 WO 2010066355A1 EP 2009008494 W EP2009008494 W EP 2009008494W WO 2010066355 A1 WO2010066355 A1 WO 2010066355A1
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cyano
androst
methylene
methyl
hydrogen
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PCT/EP2009/008494
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Inventor
Norbert Schmees
Katja Prelle
Joachim Kuhnke
Original Assignee
Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
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    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives

Definitions

  • the present invention relates to the use of certain 17 ⁇ -cyano-19-nor-androst-4-ene derivatives for the manufacture of a medicament in depot form for parenteral administration as well as depot medicaments themselves for parenteral administration containing these 17 ⁇ -cyano-19 -nor-androst-4-ene derivatives.
  • 17 ⁇ -Cyano-19-nor-androst-4-ene derivatives themselves, their use and derivatives containing gestagenic drugs, for example for the treatment of pre-, peri- and postmenopausal as well as premenstrual complaints, are not previously published PCT / EP2008 / 004429, the disclosure of which is given below.
  • the literature discloses compounds with gestagenic, antimineralcorticoid, anti-drogenic or antiestrogenic action based on a steroid skeleton which are derived, for example, from 19-nor-androst-4-en-3-one or a derivative thereof (the numbering of the steroid skeleton For example, see Fresenius / Görlitzer, 3rd edition, 1991, "Organochemical Nomenclature,” p. 60 ff.).
  • WO 2006072467 A1 discloses the gestagen-acting compound 6 ⁇ , 7 ⁇ -15 / ⁇ , 16 ⁇ -dimethylene-3-oxo-17-pregn-4-ene-21,17 ⁇ -carbolactone (drospirenone), which is described, for example, in US Pat an oral contraceptive and a preparation for the treatment of postmenopausal symptoms.
  • drospirenone in the contraceptive is contained in the relatively high daily dose of 3 mg.
  • drospirenone is characterized by the fact that it has aldosteronantagonist (antimineralcorticoid) and antiandrogenic effects in addition to gestagenic effects. These In its pharmacological profile, drospirenone is very similar to progesterone in its natural progestogen, but unlike drospirenone it is not sufficiently orally bioavailable.
  • WO 2006072467 A1 further proposes an 18-methyl-19-nor-17-pregn-4-ene-21,17-carbolactone and also pharmaceutical preparations containing it which have a higher progestational potency than Drospirenone.
  • the object of the invention described therein is to provide compounds which have a strong binding to the gestagen receptor.
  • the compounds should preferably also have an antimineralcorticoid effect.
  • R is selected from the group comprising O, two hydrogen atoms, NOR and NNHSO 2 R, wherein R is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl,
  • R 4 is hydrogen or halogen
  • R 6a , R 6b together form methylene or 1,2-ethanediyl or R 6a is hydrogen and R 6b is selected from the group comprising hydrogen, methyl and hydroxymethylene, and R 7 is selected from the group comprising hydrogen, CrC 4 - Alkyl, C 2 -C 3 alkenyl and cyclopropyl,
  • R 6a is hydrogen and R 6b and R 7 together form methylene or omitted to form a double bond between C 6 and C 7 ,
  • R 9 , R 10 are hydrogen or to form a double bond between
  • R 15 , R 16 are hydrogen or together form methylene
  • R 17 is selected from the group comprising hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl and allyl, wherein at least one of the substituents R 4, R 6a, R 6b, R 16 and R 17 is not hydrogen or R 6b and R 7 are omitted 7, R 15, R to form a double bond between C 6 and C 7,
  • the numbering of the C skeleton of the derivative according to the invention with the general chemical formula 1 is usually followed by the numbering of a steroid skeleton, for example described in Fresenius, loc. Cit.
  • the numbering of the radicals indicated in the claims corresponds in an analogous manner to their binding position on C. Scaffold of the derivative.
  • the radical R 4 binds to the C 4 position of the derivative according to the invention.
  • OR in NOR and NHSO 2 R in NNHSO 2 R can be syn or antistatic.
  • C 1 -C 4 -alkyl is in each case to be understood as meaning a straight-chain or branched alkyl radical, namely methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or tert-butyl.
  • Particularly preferred are, in particular, the unbranched radicals methyl, ethyl and n-propyl.
  • alkyl radicals may be perfluorinated, so that R 17 in this case may also be trifluoromethyl, pentafluoroethyl, n-heptafluoropropyl, iso-heptafluoropropyl, n-nonafluorobutyl, iso-Nonafluorbutyl and tert-nonafluorobutyl.
  • C 2 -C 3 -alkenyl is preferably vinyl or allyl.
  • Halogen is in each case fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Isomers are to be understood as meaning chemical compounds of the same empirical formula but of different chemical structure. There are expressly all possible lent isomers and mixtures of isomers (racemates) expressly included, wherein the 17ß-cyano-position in the derivative of the invention is specified.
  • constitutional isomers and stereoisomers are distinguished.
  • Constitutional isomers have the same molecular formula, but differ in how their atoms or atomic groups are linked. These include functional isomers, positional isomers, tautomers or valence isomers.
  • Stereoisomers basically have the same structure (constitution) and thus also the same molecular formula, but differ in the spatial arrangement of the atoms.
  • configuration isomers and conformational isomers are distinguished.
  • Configuration isomers are stereoisomers that can only be converted into each other by bond breaking. These include enantiomers, diastereomers and E / Z (ice / trans) isomers.
  • Enantiomers are stereoisomers that behave in the same way as image and mirror image and have no plane of symmetry. All stereoisomers that are not enantiomers are called diastereomers. A special case is E / Z (ice / trans) isomers of double bonds. Conformational isomers are stereoisomers that can be converted into each other by the rotation of single bonds. For the differentiation of the isomerism species from each other, see also the IUPAC rules, Section E (Pure Appl. Chem. 45, 11-30 (1976)).
  • the derivatives having the general chemical formula 1 also include the possible tautomeric forms and include the E or Z isomers or, if a chiral center is present, also the racemates and enantiomers. These are also to be understood as meaning double bond isomers.
  • the derivatives may also be present in the form of solvates, in particular of hydrates, the compounds according to the invention accordingly containing polar solvents, in particular water, as structural element of the crystal lattice of the compounds according to the invention.
  • the polar solvent, especially water may be present in a stoichiometric or even unstoichiometric ratio.
  • stoichiometric solvates hydrates, we also speak of hemi, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta-, etc. solvates or hydrates.
  • the compounds or derivatives of general chemical formula 1 have a good gestagenic activity in vivo.
  • some interesting compounds of the invention act as antagonists to the mineralocorticoid receptor.
  • R 15 and R 16 together form methylene, it being possible for both a ⁇ -stable and a--terminal methylene group to be bonded in these positions.
  • R 4 is preferably hydrogen or chlorine.
  • R 6a and R 6b preferably together form 1, 2-ethanediyl or are each hydrogen.
  • R 7 is preferably selected from the group comprising hydrogen and methyl, where the methyl group may be both ⁇ -donated and / or permanently.
  • R 6b and R 7 preferably together form methylene, where the methylene group may be both ⁇ -continuous and C.
  • R 17 is preferably selected from the group comprising hydrogen and methyl.
  • radicals R 6a , R 6b , R 7 , R 15 and R 16 may be both a- and C.
  • novel compounds of general chemical formula 1 can be used alone or in combination with estrogens in contraceptive medicines.
  • the compounds of general formula 1 are therefore particularly suitable for the preparation of a medicament for oral contraception and for the treatment of pre-, peri- and post-menopausal complaints, including the use in preparations for hormone replacement therapy (HRT). Because of their favorable effect profile, the compounds of general formula 1 are also particularly well suited for the treatment of premenstrual disorders, such as headache, depressive moods, water retention and mastodynia.
  • Treatment with the compounds of general formula 1 preferably takes place on humans, but can also be carried out on related mammalian species, such as, for example, dogs and cats.
  • Compounds of the general formula 1 as a medicament are combined with at least one suitable pharmaceutically acceptable additive, for example carrier.
  • the additive is suitable, for example, for parenteral, preferably oral, administration.
  • These are pharmaceutically suitable organic or inorganic inert adjunct materials, such as, for example, water, gelatin, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc.
  • the medicaments can be in solid form, for example as Tablets, dragees, suppositories, capsules, or in liquid form, for example as solutions, suspensions or emulsions.
  • solubilizers such as benzyl benzoate or benzyl alcohol, may be added. It is also possible to incorporate the compounds of general formula 1 into a transdermal system and thus to apply them transdermally. For oral administration in particular tablets, dragees, capsules, pills, suspensions or solutions in question.
  • the dosage of the compounds of general formula 1 in contraceptive preparations should be 0.01 to 10 mg per day.
  • the daily dose for the treatment of premenstrual disorders is about 0.1 to 20 mg.
  • the gestagenic derivatives according to the invention are preferably administered orally in contraceptive preparations and in the medicaments for the treatment of premenstrual symptoms.
  • the daily dose is preferably administered once.
  • the gestagenic and estrogenic active ingredient components are preferably administered orally together in contraceptive preparations.
  • the daily dose is preferably administered once.
  • Suitable estrogens are synthetic estrogens, preferably ethinylestradiol, but also mestranol.
  • the estrogen is administered in a daily amount equivalent to that of 0.01 to 0.04 mg of ethinylestradiol.
  • the isomer mixtures can be separated into the enantiomers, E / Z isomers or epimers by customary methods, for example crystallization, chromatography or salt formation.
  • Suitable starting materials for the 17 ⁇ -cyano-19-nor-androst-4-en-3-one derivatives described in PCT / EP2008 / 004429 are various starting materials of steroidal origin. lien, such as 19-nor-androst-4-ene-3,17-dione, or even the partially reduced analogs.
  • 15 ⁇ -hydroxy-19-nor-androst-4-ene-3,17-dione is available, which gives access to 15 ⁇ , 16 ⁇ -methylenated 17-cyanosteroids, see examples in the experimental section.
  • 15 ⁇ , 16 ⁇ -methylenated precursors suitable for the synthesis of the corresponding 17-cyanosteroids are also known, e.g. 17 ⁇ -hydroxy-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-19-nor-androst-4-en-3-one in DE-A 22 07421 (1973).
  • Access to 17 ⁇ -cyano-19-nor-androst-4-en-3-one is described in DE-A 22 26 552.
  • nitrile in position 17 (C 17 ) of the steroid skeleton can be done in many ways. Both single-stage and multi-stage variants are considered here. Preference is given here to methods which ultimately mean the replacement of an oxygen function by cyanide. Many possible process variants are described in Science of Synthesis Houben-Weyl Methods of Molecular Transformations Category 3 Volume 19 pp. 197-213 (2004 Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York) and in Houben-Weyl Methods of Organic Chemistry Volume E5 Part 2 P. 1318-1527 (1985 Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York).
  • a 17-keto steroid with tosylmethyl isocyanide in suitable solvents such as dimethoxy- ethane, dimethyl sulfoxide, ethers, alcohols or mixtures thereof, using suitable bases such as alkali metal alkoxides, alkali metal hydrides, potassium hexamethyldisilazid, or alkali amides , such as lithium diisopropylamide, reacted in a temperature range of 0 ° C to 100 0 C.
  • Any 17-epimer mixtures which may be formed can be separated by chromatography, fractional crystallization or by a combination of these methods.
  • a suitable leaving group at position 17 such as a halide (preferably iodine or bromine) or a sulfonyl ester of a 17-alcohol, against cyanide comes into consideration.
  • cyanide sources inorganic cyanides such as lithium, sodium and potassium cyanide are preferably used.
  • a 17-ketone is converted into the corresponding 17-exomethylene compound by means of a Wittig olefination, which after hydroboration and oxidation to the aldehyde can be converted to the corresponding 17-carbaldehyde oxime. Dehydration of the oxime then leads to 17-nitrile.
  • the introduction of the nitrile can be carried out either at the beginning of a synthesis sequence or at any later time, provided that any further functional groups present are suitably protected.
  • the 17-cyano compounds can optionally be alkylated, resulting in stereochemically uniform 17 ⁇ -cyano-17 ⁇ -substituted derivatives.
  • the 17-cyanosteroid is deprotonated in a suitable solvent, such as ethers, for example tetrahydrofuran.
  • a suitable solvent such as ethers, for example tetrahydrofuran.
  • various bases may be used, for example, an alkali amide such as lithium diisopropylamide.
  • an alkylating agent such as an alkyl or alkenyl halide
  • the dienol ether bromination of compound 5 can be carried out, for example, analogously to the procedure of Steroids 1, 233 (1963).
  • the Bromwasserstoffabspaltung succeeds by heating the 6-bromine compound with basic reagents, such as LiBr or L ⁇ COa, in aprotic solvents, such as dimethylformamide, at temperatures from 5O 0 C to 12O 0 C or by the 6-bromo compounds in a solvent such Collidine or lutidine, heated to compound 6.
  • Compound 7 is prepared by methenylation of the 6,7-double bond by known methods, e.g. with dimethylsulfoxonium methylide (see, for example, DE-A 11 83 500, DE-A 29 22 500, EP-A 0 019 690, US-A 4,291,029, J. Am. Chem. Soc., 84, 867 (1962)) into a Compound 8 converted to give a mixture of a- and /? - isomers, the example can be separated into the individual isomers by chromatography.
  • the synthesis of the spirocyclic compound 12 is based on 2, which is first converted into a 3-amino-3,5-diene derivative 9. By reaction with formalin in alcoholic solution, the 6-hydroxymethylene derivative 10 is obtained. After conversion of the hydroxy group into a leaving group, such as a mesylate, tosylate (compound 11) or benzoate, compound 13 can be prepared by reaction with trimethylsulfoxonium iodide using bases, such as alkali metal hydroxides, alkali metal alkoxides, in suitable solvents, such as dimethyl sulfoxide , represent.
  • bases such as alkali metal hydroxides, alkali metal alkoxides
  • 6-methylene group compound 10 For the introduction of a 6-methylene group compound 10 can be reacted with e.g. Hydrochloric acid in dioxane / water are dehydrated. It is also possible to produce 6-methylene from 11 (see DE-A 34 02 3291, EP-A 0 150 157, US-A 4,584,288, J. Med. Chem., 34, 2464 (1991)).
  • 6-methylene compounds Another possibility for the preparation of 6-methylene compounds is the direct reaction of 4 (5) unsaturated 3-ketones, such as compound 2, with acetals of formaldehyde in the presence of sodium acetate with, for example, phosphorus oxychloride o- the phosphorus pentachloride in suitable solvents such as chloroform (see, eg, K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent and R. Wiechert, Synthesis 34 (1982)).
  • suitable solvents such as chloroform
  • the 6-methylene compounds can be used for preparation of compounds with the general common formula 1, in which R 6a is methyl and R 6b and R 7 are omitted to form a double bond between C 6 and C 7, is used.
  • 6-methyl-4,6-dien-3-one derivatives can also be represented directly (see K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent and R. Wiechert, Lieb, Ann., 712 (1983)).
  • R 6b represents a ⁇ -methyl function
  • R 6b represents a ⁇ -methyl function
  • suitable solvent such as, for example, ethanol
  • 6 ⁇ -methyl derivatives are obtained in very good yields.
  • Small amounts of 6-methyl compound can be acidically isolated (Tetrahedron 1619 (1965)).
  • the targeted representation of 6 /? - Methyl compounds is possible.
  • the 4-en-3-ones such as compound 2, for example, with ethylene glycol, Trimethylorthofornniat in dichloromethane in the presence of catalytic amounts of an acid, eg p-toluenesulfonic acid, converted to the corresponding 3-ketals.
  • an acid eg p-toluenesulfonic acid
  • the double bond isomerizes to position 5 (C 5 ).
  • a selective epoxidation of this 5-double bond is achieved, for example, by using organic peracids, eg of m-chloroperbenzoic acid, in suitable solvents, such as dichloromethane.
  • the epoxidation can also be carried out with hydrogen peroxide in the presence of, for example, hexachloroacetone or 3-nitrotrifluoroacetophenone.
  • the formed 5.6 ⁇ -epoxides can then be opened axially using appropriate alkylmagnesium halides or alkyllithium compounds. This gives 5-hydroxy-6-alkyl compounds.
  • the cleavage of the 3-keto protective group can be carried out by treatment under mild acidic conditions (acetic acid or 4N hydrochloric acid at 0 ° C.) to obtain the 5 ⁇ -hydroxy function.
  • the compounds obtained with the general chemical formula 1, in which Z is an oxygen atom, can be converted by reaction with hydroxylamine hydrochloride in the presence of a tertiary amine at temperatures between -20 and + 40 0 C in their corresponding oximes (general chemical formula 1 with Z in the meaning of NOH, where the hydroxy group can be syn or antistatic).
  • Suitable tertiary bases are, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, 1, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN) and 1,5-diazabicyclo [5.4.0] undec-5-ene (DBU) 1 where pyridine is preferred. This is analogous to that described in WO-A 98/24801 for the preparation of corresponding 3-oxyimino derivatives of drospirenone.
  • Rats were mated overnight during Proestrus. The mating was controlled on the morning of the following day by the examination of a vaginal abutment. The presence of sperm was assessed as day 1 of an incipient pregnancy. On day 8 of pregnancy the animals were ovariectomized under ether anesthesia. Treatment with test compound and exogenous estrogen (estrone, 5 ⁇ g / kg / day) was performed subcutaneously once a day from day 8 to day 15 or day 21 of pregnancy. The first application on day 8 was performed two hours before castration. Intact control animals received vehicle only.
  • the number of nidation sites was determined by staining with 10% ammonium sulfide solution, the pregnancy rate was calculated as the quotient of the number of live fetuses and the number of living fetuses
  • the pregnancy-sustaining doses (ED50) reported in Table 1 were determined, and for drospirenone, this was 3.5 mg / kg / day.
  • DMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium: 4500 mg / ml glucose, PAA, # E15-009) with 10% FCS (Biochrom, S0115, Lot # 615B), 4 mM L-glutamine was used as a culture medium , 1% penicillin / streptomycin, 1 mg / ml G418 and 0.5 ⁇ g / ml puromycin.
  • Reporter cell lines were grown at a density of 4x10 6 cells per well in white, 96-well, opaque tissue culture plates (PerkinElmer, # P12-106-017) and in 6% DCC-FCS (charcoal treated serum, for removal in Serum containing interfering components).
  • the compounds to be tested were added eight hours later and the cells were incubated with the compounds for 16 hours. The experiments were carried out in triplicate. At the end of the incubation, the effector-containing medium was removed and replaced with lysis buffer. After luciferase assay substrate (Proega, # E1501) was added, the 96-well plates were then placed in a microplate luminometer (Pherastar, BMG labtech) and the luminescence was measured. The IC50 values were evaluated using a software for calculating dose-response relationships. Table 1 shows experimental results:
  • Ic 1 15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-3-methoxy-19-nor-androsta-3,5-diene-17-one
  • Example 1c 2.5 g of the compound described in Example 1c wuden presented in a mixture of 40 ml of 1, 2-dimethoxyethane and 25 ml of tert-butanol. After adding 4.7 g of potassium tert-butylate, 2.77 g of tosylmethyl isocyanide (TOSMIC) was added and stirring was continued for 90 minutes. The batch was added to ten times the amount of ice water, brine was added to saturation and filtered. The filter cake was taken up in ethyl acetate, washed with water and brine, dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated. A mixture of 17 ⁇ -cyano- and 17 ⁇ -cyano-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-3-methoxy-19-nor-androsta-3,5-diene was obtained, which was reacted further without purification.
  • TOSMIC tosylmethyl isocyanide
  • the product-containing fractions were then rechromatographed on silica gel with a mixture of n-hexane and ethyl acetate.
  • the fractions containing predominantly the desired product were combined, concentrated and recrystallized from a mixture of diisopropyl ether and acetone.
  • the crystals obtained were 17 ⁇ -cyano-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-19-nor-but-4-en-3-one.
  • 17 ⁇ -cyano-19-nor-androst-4-en-3-one was reacted analogously to the method given in procedure 2a. 17 ⁇ -Cyano-3-methoxy-19-nor-androsta-3,5-diene was obtained.
  • 17 ⁇ -Cyano-3-methoxy-19-nor-androsta-3,5-diene was reacted analogously to the method given in procedure 2b. 17 ⁇ -Cyano-19-nor-androsta-4,6-dien-3-one was obtained.
  • 17 ⁇ -Cyano-19-nor-androsta-4,6-dien-3-one was reacted analogously to the method given in Example 9. There were obtained 17 ⁇ -cyano-6 ⁇ , 7 ⁇ -methylene-19-nor-androst-4-en-3-one and 17 ⁇ -cyano-6 ⁇ , 7 ⁇ -methylene-19-nor-androst-4-en-3-one ,
  • 17 ⁇ -Cyano-19-nor-androsta-4,6-dien-3-one was reacted analogously to the method given in Example 3. There were obtained 17 ⁇ -cyano-7 ⁇ -methyl-19-nor-androst-4-en-3-one and 17 ⁇ -cyano-7 ⁇ -methyl-19-nor-androst-4-en-3-one. 17-Cvano-7 ⁇ -methyl-19-nor-androst-4-en-3-one:
  • 17 ⁇ -Cyano-19-nor-androsta-4,6-dien-3-one was reacted analogously to the method given in Example 3, using ethyl magnesium bromide in diethyl ether instead of methyl magnesium bromide. There were obtained 17 ⁇ -cyano-7 ⁇ -ethyl-19-nor-androst-4-en-3-one and 17 ⁇ -cyano-7 ⁇ -ethyl-19-nor-androst-4-en-3-one.
  • 17 ⁇ -Cyano-19-nor-androsta-4,6-dien-3-one was reacted analogously to the method given in Example 3, using vinylmagnesium bromide instead of methylmagnesium bromide. There were obtained 17 ⁇ -cyano-7 ⁇ -vinyl-19-nor-androst-4-en-3-one and 17 ⁇ -cyano-7 ⁇ -vinyl-19-nor-androst-4-en-3-one. 17-Cvano-7 ⁇ -vinyl-19-nor-androst-4-en-3-one:
  • 17 ⁇ -Cyano-19-nor-androsta-4,6-dien-3-one was reacted analogously to the method given in Example 3, using cyclopropylmagnesium bromide instead of methylmagnesium bromide. There were obtained 17 ⁇ -cyano-7 ⁇ -cyclopropyl-19-nor-androst-4-en-3-one and ⁇ -cyano- ⁇ -cyclopropylM ⁇ -nor-androsM-en-S-one.
  • 17 ⁇ -allyl-17-cyano-19-nor-androst-4-en-3-one 17 ⁇ -Cyano-3-methoxy-19-nor-androsta-3,5-diene was reacted analogously to the methods given in Examples 10a (using allyl bromide instead of methyl iodide) and 10b. 17 ⁇ -Allyl-17 ⁇ -cyano-19-nor-androst-4-en-3-one was obtained.
  • 17 ⁇ -Cyano-3-methoxy-19-nor-androsta-3,5-diene was reacted analogously to the methods given in Examples 10a (using ethyl iodide instead of methyl iodide) and 10b. 17 ⁇ -Cyano-17 ⁇ -ethyl-19-nor-androst-4-en-3-one was obtained.
  • 17 ⁇ -Cyano-3-methoxy-19-nor-androsta-3,5-diene was reacted analogously to the method indicated in Example 10a. 17 ⁇ -Cyano-17 ⁇ -methyl-3-methoxy-19-nor-androsta-3,5-diene was obtained.
  • 17 ⁇ -Cyano-6 ⁇ -hydroxymethyl-17 ⁇ -methyl-19-nor-androst-4-en-3-one was reacted analogously to the instructions given in Examples 8a and 8b. 17 ⁇ -Cyano-6,6-ethylidene-17 ⁇ -methyl-19-nor-androst-4-en-3-one was obtained.
  • 17 ⁇ -Cyano-3-methoxy-19-nor-androsta-3,5-diene was reacted analogously to the method given in 2b. 17 ⁇ -Cyano-17 ⁇ -methyl-19-nor-androsta-4,6-dien-3-one was obtained.
  • 17 ⁇ -Cyano-17 ⁇ -methyl-19-nor-androsta-4,6-dien-3-one was reacted analogously to the method given in Example 3, using vinylmagnesium bromide instead of methylmagnesium bromide. 17 ⁇ -Cyano-17 ⁇ -methyl-7 ⁇ -vinyl-19-nor-androst-4-en-3-one and 17 ⁇ -cyano-17 ⁇ -methyl-7 ⁇ -vinyl-19-nor-androst-4-ene 3-on received.
  • 17 ⁇ -Cyano-17 ⁇ -methyl-19-nor-androsta-4,6-dien-3-one was reacted analogously to the method given in Example 3, using cyclopropylmagnesium bromide instead of methylmagnesium bromide.
  • 17 ⁇ -Cyano-7 ⁇ -cyclopropyl-17 ⁇ -methyl-19-nor-androst-4-en-3-one and 17 ⁇ -cyano-7 ⁇ -cyclopropyl-17 ⁇ -methyl-19-nor-androst-4-ene 3-on received.
  • a suspension of 3.4 g of 17 ⁇ -cyano-17 ⁇ -methyl-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-3-methoxy-19-nor-androsta-3,5-diene in 100 ml of 1-methyl-2-pyrrolidone was added successively at 0 ° C with 4 ml of a 10% sodium acetate solution and at this temperature with 1, 6 g of 1, 3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin added in portions, stirred for 0.5 hours at 0 0 C (ice bath), with 1, 5 g Lithium bromide and 1.3 g of lithium carbonate, and stirred for 3.5 hours at 100 0 C bath temperature.
  • 17 ⁇ -Cyano-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene, 3-methoxy-19-nor-androsta-3,5-diene was reacted as described in Example 10a. Instead of the methyl iodide used there was worked here with ethyl iodide. 17 ⁇ -Cyano-17 ⁇ -ethyl-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-3-methoxy-19-nor-androsta-3,5-diene were obtained. 29b.
  • Example 19a The compound described in Example 19a was reacted analogously to the procedure given in Example 10b. 17 ⁇ -Cyano-17 ⁇ -ethyl-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-19-nor-androst-4-en-3-one was obtained.
  • 17 ⁇ -Cyano-17 ⁇ -ethyl-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-19-nor-androsta-4,6-dien-3-one is reacted according to the method given in Example 9, and 17 ⁇ -cyano is obtained as fraction I after chromatography -17 ⁇ -ethyl-6 ⁇ , 7 ⁇ -methylene-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-19-nor-androst-4-en-3-one and as fraction II 17 ⁇ -cyano-17 ⁇ -ethyl-6 ⁇ , 7 ⁇ -methylene-15 ⁇ , 16ss-methylene-19-nor-androst-4-en-3-one
  • 17 ⁇ -cyano-17 ⁇ , 7 ⁇ -dimethyl 15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-19-nor-androst-4-en-3-one 17 ⁇ -Cyano-17 ⁇ -methyl-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-19-nor-androsta-4,6-dien-3-one is reacted analogously to Example 3 and, after chromatography as fraction I 17 ⁇ -cyano-17 ⁇ , 7 ⁇ -dimethyl-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-19-nor-androst-4-en-3-one and as fraction II 17 ⁇ -cyano-17 ⁇ , 7 ⁇ -dimethyl 15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-19-nor-androst-4-ene -3-one.
  • 17 ⁇ -Cyano-17 ⁇ -methyl-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-19-nor-androsta-4,6-dien-3-one is reacted according to the method of Example 3 with cyclopropylmagnesium bromide in place of the methylmagnesium bromide and obtained after chromatography as a fraction I 17 ⁇ -cyano-17 ⁇ -methyl-7 ⁇ -cyclopropyl-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-19-nor-androstone 4-en-3-one and as fraction II 17 ⁇ -cyano-17 ⁇ -methyl-7 ⁇ -cyclopropyl-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-19-nor-androst-4-en-3-one.
  • 17 ⁇ -Cyano-17 ⁇ -methyl-6 ⁇ -hydroxymethyl-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-19-nor-androst-4-en-3-one is reacted analogously to the procedure given in Examples 8a and 8b.
  • 17 ⁇ -Cyano-17 ⁇ -methyl-6,6-ethylene-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-19-nor-androst-4-en-3-one are obtained.
  • 17 ⁇ -Cyano-17 ⁇ -methyl-19-nor-androsta-4,6-dien-3-one is reacted according to the method given in Example 9 and is obtained after chromatography as Fraction I 17 ⁇ -Cyano-17 ⁇ -methyl-6 ⁇ , 7 ⁇ -methylene-19-nor-androst-4-en-3-one and as fraction Il 17 ⁇ -cyano-17 ⁇ -methyl-6 ⁇ , 7 ⁇ -methylene-19-nor androst-4-en-3-one.
  • 17-Cyanoestr-5 (10) -en-3-one 3 g of 17 ⁇ -cyano-3,3-dimethoxyestr-5 (10) -en are suspended in a mixture of 24 ml of dichloromethane and 70 ml of t-butanol. After addition of 28 ml of water and 0.11 ml of 60% perchloric acid is stirred until complete reaction, treated with saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. After washing the organic phase with saturated aqueous sodium chloride solution, drying the organic phase over sodium sulfate and filtration is obtained as evaporation residue of the filtrate 17ß-cyanoestr-5 (10) -en-3-one, which is further processed without purification.
  • the compounds of general chemical formula 1 described in PCT / EP2008 / 004429 are also suitable for intravaginal or intrauterine administration.
  • physiologically compatible solutions such as, for example, an aqueous or oily solution with or without suitable solubilizers, dispersants or Emulsifiers done.
  • suitable oils include, for example, peanut oil, cotton seed oil, castor oil or sesame oil. The selection is by no means limited to this.
  • intravaginal or intrauterine administration special systems such as an intravaginal system (eg, vaginal ring, VRS) or an intrauterine system (IUS) may be used, which may be an active substance of the present invention from a reservoir over an extended period of time (e.g. 1, 2, 3, 4 or 5 years).
  • an intrauterine system MIRENA ® is mentioned as representative. This is a T-shaped, levonorgestrel-releasing intrauterine system of BAYER SCHERING PHARMA AG.
  • an application via an implanted depot system may consist of an inert carrier material, such as e.g. a biodegradable polymer or a synthetic silicone polymer.
  • an inert carrier material such as e.g. a biodegradable polymer or a synthetic silicone polymer.
  • These depot systems release the drug in a controlled manner over an extended period of time (e.g., 3 months to 3 years) and are implanted subcutaneously.
  • an equivalent daily amount corresponding to the daily oral dosage is released daily.
  • the oral doses to be used in contraceptive preparations 0.01 to 10 mg per day.
  • the daily dose for the treatment of premenstrual disorders is about 0.1 to 20 mg.
  • a formulation according to the invention for example from an IUS, an amount of 0.005 to 10 mg of a compound of general formula 1 is released daily.
  • estrogens can be administered with a system according to the invention.
  • Suitable estrogens in the case of contraceptive preparations are synthetic estrogens, preferably ethinyl estradiol, but also mestranol.
  • the estrogen is administered in a daily amount equivalent to that of 0.01 to 0.04 mg of ethinylestradiol.
  • the present invention therefore relates to the use of 17 ⁇ -cyano-19-nor-androst-4-ene derivatives having the general chemical formula 1
  • R is selected from the group comprising O, two hydrogen atoms, NOR and NNHSO 2 R, wherein R is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl,
  • R 4 is hydrogen or halogen
  • R 6a , R 6b together form methylene or 1,2-ethanediyl or R 6a is hydrogen and R 6b is selected from the group comprising hydrogen, methyl and hydroxymethylene, and R 7 is selected from the group comprising hydrogen, Ci-C 4- alkyl, C 2 -C 3 -alkenyl and cyclopropyl,
  • R 6a is hydrogen and R 6b and R 7 together form methylene or omitted to form a double bond between C 6 and C 7 ,
  • R 9 , R 10 are hydrogen or omitted to form a double bond between C 9 and C 10 ,
  • R 15 , R 16 are hydrogen or together form methylene
  • R 17 is selected from the group comprising hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl and allyl
  • R 4 wherein at least one of the substituents R 4, R 6a, R 6b, R 16 and R 17 is not hydrogen or R 6b and R 7 are omitted 7, R 15, R to form a double bond between C 6 and C 7,
  • the compound of the general formula 1 is preferably used in an intrauterine system or a vaginal ring.
  • an implanted depot system can also be used for the application of a compound of general formula 1.
  • Z is selected from the group comprising O, NOH and NNHSO 2 H, Z stands for O,
  • R 4 is hydrogen or chlorine
  • R 6a , R 6b together form 1, 2-ethanediyl or are each hydrogen
  • R 7 is selected from the group comprising hydrogen and methyl
  • R 6b and R 7 together form methylene, and / or
  • R 17 is selected from the group comprising hydrogen and methyl.
  • the present invention relates to depot pharmaceuticals for parenteral use containing as active ingredient at least one compound of general formula 1.
  • the parenteral application is, for example, an intrauterine or intravaginal administration of at least one compound of the general formula 1 and in the corresponding pharmaceutical application form, for example an intrauterine system (IUS) or a vaginal ring (IVR).
  • Intrauterine systems or vaginal rings as galenic application forms are well known to those skilled in the art.
  • intrauterine Sytem is for example the product Mirena ® from Bayer Schering Pharma AG and as a vaginal ring called the product Nuva- ring ®.
  • inventive parenteral administration of the compounds of general formula 1 can analogously be done as in the above products and pharmaceutical dosage forms for the compounds of general formula 1 according analogously as for example the products Mire- na ® or Nuvaring ® accessible.
  • intrauterine implantable depot systems of a biodegradable polymer or a synthetic silicone polymer, consisting of a drug-containing core in appropriate polymer-drug mixing ratio, surrounded by a desired daily release rate ensuring polymer membrane are spent in the uterine lumen of rats .
  • the female animals are castrated beforehand and pretreated with estradiol for three days.
  • Implants of varying length (5-20 mm) and a limited diameter (1.1 to 2 mm) remain in the rat uterus for between 4 and 14 days to study the local and systemic gestagenic effects of the released drug using different parameters in different tissues .
  • the following parameters are determined: 1) gestagen local effect on uterus based on uterine weight, histologically detectable epithelial height, and expression of progestogen-regulated marker genes (e.g., IGFBP-1); 2) gestagenic systemic effect on the mamma by expression of gestagen-regulated marker genes (e.g., RankL), 3) gestagenic systemic action on the pituitary gland by LH level (lowering estrogen-induced elevated LH level).
  • progestogen-regulated marker genes e.g., IGFBP-1
  • gestagenic systemic effect on the mamma by expression of gestagen-regulated marker genes e.g., RankL
  • LH level lowering estrogen-induced elevated LH level
  • the compounds of general formula 1 show a significant progestational effect in the uterus of a corresponding comparable to treatment with a containing levonorgestrel as depot system is MIRENA ®.

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Abstract

Die gestagene Aktivität besitzenden 17ß-Cyano-19-nor-androst-4-en-Derivate der allgemeinen chemischen Formel (1) können zur Herstellung von Depot-Arzneimitteln zur parenteralen, beispielsweise intrauterinen oder intravaginalen Applikation dieser Verbindungen beispielsweise in Form eines intrauterinen Systems oder Vaginalringes verwendet werden. Die vorliegende Erfindung betrifft auch derartige, mindestens eine Verbindung der allgemeinen chemischen Formel (1) enthaltende Systeme selbst, die zur parenteral insbesondere intrauterinen oder intravaginalen Anwendung hergerichtet sind.

Description

Verwendung von 17ß-Cyano-19-nor-androst-4-en-Derivaten zur Herstellung eines Arzneimittels in Depot-Form zur parenteralen Anwendung sowie Depot- Arzneimittel enthaltend 17ß-Cyano-19-nor-androst-4-en-Derivate zur parenteralen Anwendung
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter 17ß-Cyano-19-nor- androst-4-en-Derivate zur Herstellung eines Arzneimittels in Depot-Form zur parente- ralen Anwendung sowie Depot-Arzneimittel selbst zur parenteralen Anwendung enthaltend diese 17ß-Cyano-19-nor-androst-4-en-Derivate.
17ß-Cyano-19-nor-androst-4-en-Derivate selbst, deren Verwendung sowie die Derivate enthaltende Arzneimittel mit gestagener Wirkung, beispielsweise zur Behand- lung von prä-, peri- und postmenopausalen sowie von prämenstruellen Beschwerden, sind in der nicht-vorveröffentlichten PCT/EP2008/004429 beschrieben, deren Offenbarung im Folgenden wiedergegeben ist.
Aus der Literatur sind Verbindungen mit gestagener, antimineralcorticoider, antian- drogener oder antiestrogener Wirkung auf Basis eines Steroidgerüstes bekannt, welche beispielsweise von 19-Nor-androst-4-en-3-on oder einem Derivat davon abgeleitet sind (die Nummerierung des Steroidgerüstes ist beispielsweise Fresenius/Görlit- zer 3.Aufl. 1991 „Organisch-chemische Nomenklatur" S. 60 ff. zu entnehmen).
So offenbart WO 2006072467 A1 die als Gestagen wirkende Verbindung 6ß,7ß- 15/?,16/?-Dimethylen-3-oxo-17-pregn-4-en-21 ,17/?-carbolacton (Drospirenon), welche beispielsweise in einem oralen Kontrazeptivum sowie einem Präparat zur Behandlung postmenopausaler Beschwerden verwendet wurde. Aufgrund seiner vergleichs- weise geringen Affinität zum Gestagenrezeptor und seiner vergleichsweise hohen Ovulationshemmdosis ist Drospirenon in dem Kontrazeptivum jedoch in der relativ hohen täglichen Dosis von 3 mg enthalten. Drospirenon zeichnet sich darüber hinaus auch dadurch aus, dass es zusätzlich zur gestagenen Wirkung über aldosteronanta- gonistische (antimineralcorticoide) sowie antiandrogene Wirkung verfügt. Diese bei- den Eigenschaften machen Drospirenon in seinem pharmakologischen Profil dem natürlichen Gestagen Progesteron sehr ähnlich, welches aber anders als Drospirenon nicht ausreichend oral bioverfügbar ist. Um die zu verabreichende Dosis zu senken, werden in WO 2006072467 A1 weiter ein 18-Methyl-19-nor-17-pregn-4-en- 21 ,17-carbolacton sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate vorgeschlagen, welche über eine höhere gestagene Potenz als Drospirenon verfügen.
Daneben offenbart beispielsweise US-A 3,705,179 Steroide, welche eine antiandro- gene Aktivität aufweisen und sich zur Behandlung von Krankheiten eignen, die im Zusammenhang mit Androgenen stehen.
In DE 22 26 552 B2 sind weiter 17-Cyano-19-nor-androst-4-en-3-on-Verbindungen beschrieben, welche progestomimetische, antiandrogene sowie antiestrogene Wirkungen mit exogenem Charakter zeigen.
Die Aufgabe der dort beschriebenen Erfindung ist es, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die über eine starke Bindung an den Gestagenrezeptor verfügen. Außerdem sollen die Verbindungen bevorzugt auch eine antimineralcorticoide Wirkung aufweisen.
Diese Aufgabe wird durch die dort beschriebenen- 17ß-Cyano-19-nor-androst-4-en- Derivate der allgemeinen Formel 1 gelöst. Vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung sind dort in den Unteransprüchen angegeben.
Die dort beschriebene Erfindung betrifft 17ß-Cyano-19-nor-androst-4-en-Derivate mit der allgemeinen chemischen Formel 1
Figure imgf000005_0001
(1)
wobei
ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend O, zwei Wasserstoffatome, NOR und NNHSO2R, worin R Wasserstoff oder C1-C4-AIKyI ist,
R4 Wasserstoff oder Halogen ist,
ferner entweder:
R6a, R6b gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden oder R6a Wasserstoff ist und R6b aus der Gruppe ausgewählt ist, umfassend Wasserstoff, Methyl und Hydroxymethylen, und R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, CrC4-Alkyl, C2-C3-Alkenyl und Cyclopropyl,
oder:
R6a Wasserstoff ist und R6b und R7 gemeinsam Methylen bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7 entfallen,
R9, R10 Wasserstoff sind oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen
C9 und C10 entfallen,
R15, R16 Wasserstoff sind oder gemeinsam Methylen bilden, R17 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl und AIIyI, wobei mindestens einer der Substituenten R4, R6a, R6b, R7, R15, R16 und R17 ungleich Wasserstoff ist oder R6b und R7 unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7 entfallen,
sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
Die Nummerierung des C-Gerüstes des erfindungsgemäßen Derivates mit der allgemeinen chemischen Formel 1 folgt in üblicher weise der Nummerierung eines Ste- roid-Gerüstes, beispielsweise beschrieben in Fresenius, a.a.O. Die Nummerierung der in den Ansprüchen angegebenen Reste entspricht in analoger Weise ihrer Bindungsposition am C-Gerüst des Derivates. So bindet beispielsweise der Rest R4 an die C4-Position des erfindungsgemäßen Derivates.
Hinsichtlich der zu Z definierten Gruppen binden die Gruppen NOR und NNHSO2R jeweils mit einer Doppelbindung über N an das C-Gerüst des Derivates gemäß =NOR bzw. =N-NH-SO2R. OR in NOR und NHSO2R in NNHSO2R können syn- oder antiständig stehen.
Unter Ci-C4-Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, nämlich Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl oder tert.-Butyl, zu verstehen. Besonders bevorzugt sind vor allem die unverzweigten Reste Methyl, Ethyl und n- Propyl. In 17σ-Stellung gebundene Alkylreste können außerdem perfluoriert sein, so dass R17 in diesem Falle außerdem Trifluormethyl, Pentafluorethyl, n- Heptafluorpropyl, iso-Heptafluorpropyl, n-Nonafluorbutyl, iso-Nonafluorbutyl und tert- Nonafluorbutyl sein kann.
Unter C2-C3-Alkenyl ist vorzugsweise Vinyl oder AIIyI zu verstehen.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
Unter Isomeren sind chemische Verbindungen der gleichen Summenformel, aber unterschiedlicher chemischer Struktur, zu verstehen. Es werden ausdrücklich alle mög- liehen Isomeren sowie Isomerengemische (Racemate) ausdrücklich mit einbezogen, wobei die 17ß-Cyano-Stellung im erfindungsgemäßen Derivat vorgegeben ist.
Es werden im Allgemeinen Konstitutionsisomere und Stereoisomere unterschieden. Konstitutionsisomere besitzen die gleiche Summenformel, unterscheiden sich jedoch durch die Verknüpfungsweise ihrer Atome oder Atomgruppen. Hierzu zählen funktionelle Isomere, Stellungsisomere, Tautomere oder Valenzisomere. Stereoisomere haben grundsätzlich die gleiche Struktur (Konstitution) und damit auch die gleiche Summenformel, unterscheiden sich aber durch die räumliche Anordnung der Atome. Im Allgemeinen werden Konfigurationsisomere und Konformationsisomere unterschieden. Konfigurationsisomere sind Stereoisomere, die sich nur durch Bindungsbruch ineinander überführen lassen. Hierzu zählen Enantiomere, Diastereomere und E / Z (eis / trans) Isomere. Enantiomere sind Stereoisomere, die sich wie Bild und Spiegelbild zueinander verhalten und keine Symmetrieebene aufweisen. Alle Stereoisomere, die keine Enantiomere sind, bezeichnet man als Diastereomere. Ein Spezialfall sind E / Z (eis / trans) Isomere an Doppelbindungen. Konformationsisomere sind Stereoisomere, die sich durch die Drehung von Einfachbindungen ineinander überführen lassen. Zur Abgrenzung der Isomerie-Arten voneinander siehe auch die IUPAC Regeln, Sektion E (Pure Appl. Chem. 45, 11-30 (1976)).
Die Derivate mit der allgemeinen chemischen Formel 1 beinhalten auch die möglichen tautomeren Formen und umfassen die E- oder Z-Isomeren oder, falls ein chira- les Zentrum vorhanden ist, auch die Racemate und Enantiomere. Hierunter sind auch Doppelbindungsisomere zu verstehen.
Die Derivate können auch in Form von Solvaten, insbesondere von Hydraten vorliegen, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen demgemäß polare Lösungsmittel, insbesondere Wasser, als Strukturelement des Kristallgitters der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Das polare Lösungsmittel, insbesondere Wasser, kann in einem stöchiometrischen oder auch unstöchiometrischen Verhältnis vorliegen. Bei stöchiometrischen Solvaten, Hydraten spricht man auch von Hemi-, (Semi-), Mono-, Sesqui-, Di-, Tri-, Tetra-, Penta-, usw. Solvaten oder Hydraten. Die Verbindungen bzw. Derivate der allgemeinen chemischen Formel 1 weisen eine gute gestagene Wirkung in vivo auf. Außerdem wirken einige interessante erfindungsgemäße Verbindungen als Antagonisten zum Mineralcorticoidrezeptor.
Bevorzugt sind Derivate mit der vorgenannten allgemeinen chemischen Formel 1 , in denen Z ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend O, NOH und NNHSO2H. Besonders bevorzugt steht Z für O.
Unabhängig von der Auswahl von Z sind weiterhin Derivate mit der vorgenannten allgemeinen chemischen Formel 1 bevorzugt, in denen folgende Varianten alternativ oder aber zumindest zum Teil gemeinsam vorkommen und unabhängig voneinander ausgewählt sind:
Vor allem bilden vorzugsweise R15 und R16 gemeinsam Methylen, wobei sowohl eine σ-ständige als auch eine ^-ständige Methylengruppe in diesen Positionen gebunden sein kann.
Ferner ist R4 vorzugsweise Wasserstoff oder Chlor.
Ferner bilden R6a und R6b vorzugsweise gemeinsam 1 ,2-Ethandiyl oder sind jeweils Wasserstoff.
Ferner ist R7 vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und Methyl, wobei die Methylgruppe sowohl σ-ständig als auch /?-ständig sein kann.
Ferner bilden R6b und R7 vorzugsweise gemeinsam Methylen, wobei die Methylengruppe sowohl σ-ständig als auch ^-ständig sein kann.
Ferner ist R17 vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und Methyl.
Ferner können die Reste R6a, R6b, R7, R15 und R16 sowohl a- als auch ^-ständig sein. Besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen 17ß-Cyano-19-nor-androst-4-en- Derivate, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend:
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Ganz besonders bevorzugt sind die 15α,16σ- und die 15/?,16/?-Methylen-Derivate in der vorstehenden Liste.
Aufgrund ihrer gestagenen Wirksamkeit können die neuen Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 1 allein oder in Kombination mit Estrogenen in Arzneimitteln zur Kontrazeption verwendet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 eignen sich daher insbesondere zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Kontrazeption und zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopausalen Beschwerden, einschließlich der Verwendung in Präparaten für die Hormon-Substitutionstherapie (HRT). Wegen ihres günstigen Wirkungsprofils sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 außerdem besonders gut geeignet zur Behandlung prämenstrueller Beschwerden, wie Kopfschmerzen, depressiver Verstimmungen, Wasserretention und Masto- dynie.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels mit gestagener und antimineralcorticoider Wirkung.
Eine Behandlung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 findet bevorzugt am Menschen statt, kann aber auch an verwandten Säugetierspezies, wie beispielsweise an Hund und Katze, durchgeführt werden.
Zur Verwendung Verbindungen der allgemeinen Formel 1 als Arzneimittel werden diese mit mindestens einem geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Zusatzstoff, beispielsweise Trägerstoff, kombiniert. Der Zusatzstoff ist beispielsweise für die parenterale, vorzugsweise orale, Applikation geeignet. Es handelt sich dabei um pharmazeutisch geeignete organische oder anorganische inerte Zusatzmaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesi- umstearat, Talk, pflanzliche öle, Polyalkylenglykole usw. Die Arzneimittel können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Für die parenterale Applikation sind insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Lösungen in Sesamöl, Rizinusöl und Baumwollsamenöl, geeignet. Zur Erhöhung der Löslichkeit können Lösungsvermittler, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden. Es ist auch möglich, die Ver- bindungen der allgemeinen Formel 1 in ein transdermales System einzuarbeiten und sie damit transdermal zu applizieren. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage. Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in Kontrazeptionspräparaten soll 0,01 bis 10 mg pro Tag betragen. Die Tagesdosis bei der Behandlung prämenstrueller Beschwerden liegt bei etwa 0,1 bis 20 mg. Die erfindungsgemäßen gestagenen Derivate werden in Kontrazeptionspräparaten sowie in den Arzneimitteln zur Behandlung prämenstrueller Beschwerden vorzugsweise oral appliziert. Die tägliche Dosis wird vorzugsweise einmalig verabreicht.
Die gestagenen und estrogenen Wirkstoffkomponenten werden in Kontrazeptionspräparaten vorzugsweise zusammen oral appliziert. Die tägliche Dosis wird vorzugs- weise einmalig verabreicht.
Als Estrogene kommen synthetische Estrogene, vorzugsweise Ethinylestradiol, aber auch Mestranol in Betracht.
Das Estrogen wird in einer täglichen Menge verabfolgt, die der von 0,01 bis 0,04 mg Ethinylestradiol entspricht.
Als Estrogene in den Arzneimitteln zur Behandlung von prä-, peri- und postmeno- pausalen Beschwerden sowie für die Hormon-Substitutionstherapie kommen in ers- ter Linie natürliche Estrogene zur Anwendung, vor allem das Estradiol oder dessen Ester, beispielsweise Estradiolvalerat, oder auch konjugierte Estrogene (CEEs = Conjugated Equine Estrogens).
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen hier nicht beschrieben ist, sind diese dem Fachmann bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden, wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung, in die Enantiomeren, E/Z-Isomeren bzw. Epimeren aufgetrennt werden..
Die Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 1 werden wie nachstehend beschrieben hergestellt.
Als Startmaterialien für die in der PCT/EP2008/004429 beschriebenen 17ß-Cyano- 19-nor-androst-4-en-3-on-Derivate eignen sich diverse steroidale Ausgangsmateria- lien, wie beispielsweise 19-Nor-androst-4-en-3,17-dion, oder auch die teilreduzierten Analoga.
Mikrobiologisch ist beispielsweise 15σ-Hydroxy-19-nor-androst-4-en-3,17-dion zu- gänglich, welches einen Zugang zu 15ß,16ß-methylenierten 17-Cyanosteroiden eröffnet, siehe hierzu Beispiele im experimentellen Teil. 15α,16α-methylenierte Vorstufen, die für die Synthese der entsprechenden 17-Cyanosteroide geeignet sind, sind ebenfalls bekannt, z.B. 17ß-hydroxy-15α,16α-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on in DE-A 22 07421 (1973). Ein Zugang zu 17ß-Cyano-19-nor-androst-4-en-3-on ist in DE-A 22 26 552 beschrieben.
Dem Fachmann selbstverständlich ist, dass bei den Beschreibungen der synthetischen Transformationen immer vorausgesetzt wird, dass gegebenenfalls am Steroidgerüst vorhandene sonstige funktionelle Gruppen in geeigneter Form geschützt sind.
Die Einführung eines Nitrils in Position 17 (C17) des Steroidgerüstes kann auf vielfältige Weise erfolgen. Hier kommen sowohl einstufige Verfahren als auch mehrstufige Varianten in Betracht. Bevorzugt sind hier Methoden, die letztlich den Austausch ei- ner Sauerstofffunktion gegen Cyanid bedeuten. Viele in Betracht kommende Verfahrensvarianten sind beschrieben in Science of Synthesis Houben-Weyl Methods of Molecular Transformations Category 3 Volume 19 S. 197-213 (2004 Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York) sowie in Houben-Weyl Methoden der organischen Chemie Band E5 Teil 2 S. 1318-1527 (1985 Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York).
Als Einstufenverfahren bietet sich beispielsweise der direkte reduktive Austausch eines Carbonylsauerstoffatoms gegen eine Cyanogruppe an. Hierzu wird ein 17-Keto- steroid mit Tosylmethylisocyanid in geeigneten Lösemitteln, wie etwa Dimethoxy- ethan, Dimethylsulfoxid, Ethern, Alkoholen oder auch deren Gemischen, unter Ver- wendung geeigneter Basen, wie etwa Alkalialkoholaten, Alkalihydriden, Kaliumhexa- methyldisilazid, oder auch Alkaliamiden, wie etwa Lithiumdiisopropylamid, in einem Temperaturbereich von 0°C bis 1000C umgesetzt. Gegebenenfalls entstehende 17- Epimerengemische lassen sich durch Chromatographie, fraktionierte Kristallisation oder mit einer Kombination dieser Methoden trennen. Auch der SN2-artige Austausch einer geeigneten Abgangsgruppe an Position 17, wie etwa eines Halogenids (bevorzugt Jod oder Brom) oder auch eines Sulfonsäurees- ters eines 17-Alkoholes, gegen Cyanid kommt in Betracht. Als Cyanidquellen werden bevorzugt anorganische Cyanide, wie Lithium-, Natrium- und Kaliumcyanid, verwendet.
Als Beispiele für mehrstufige Varianten der Nitrileinführung seien die Folgenden genannt: Ein 17-Keton wird mittels einer Wittig-Olefinierung in die entsprechende 17- Exomethylenverbindung überführt, welche nach Hydroborierung und Oxidation zum Aldehyd zum entsprechenden 17-Carbaldehydoxim umgesetzt werden kann. Dehy- dratisierung des Oxims führt dann zum 17-Nitril.
Die Einführung des Nitriles kann sowohl am Anfang einer Synthesesequenz als auch zu einem beliebigen späteren Zeitpunkt durchgeführt werden, vorausgesetzt, dass gegebenenfalls vorhandene weitere funktionelle Gruppen in geeigneter Weise geschützt sind.
Die 17-Cyanoverbindungen lassen sich gegebenenfalls alkylieren, was zu stereoche- misch einheitlichen 17ß-Cyano-17α-substituierten Derivaten führt. Hierzu wird das 17-Cyanosteroid in einem geeigneten Lösemittel, wie etwa Ethern, beispielsweise Tetrahydrofuran, deprotoniert. Hier können diverse Basen verwendet werden, beispielsweise ein Alkaliamid, wie Lithiumdiisopropylamid. Nach Zusatz eines Alkylie- rungsmittels, wie etwa eines Alkyl- oder Alkenylhalogenides, und Aufarbeitung wer- den dann die 17ß-Cyano-17α-substituierten Derivate erhalten.
Exemplarisch sei das weitere synthetische Vorgehen an Hand des folgenden Syntheseschemas erläutert, wobei als Edukt die bereits beschriebene Verbindung 2 (DE- A 22 26 552 (1972)) aufgeführt wird:
Schema 1
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Die Einführung einer 6,7-Doppelbindung erfolgt über Bromierung des 3,5-Dienol- ethers 5 sowie anschließende Bromwasserstoffabspaltung (siehe z.B. J. Fried, J.A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, S. 265-374).
Die Einführung eines Substituenten R4 kann zum Beispiel, ausgehend von einer Verbindung der Formel 2, durch Epoxidierung der 4,5-Doppelbindung mit Wasserstoffperoxid unter alkalischen Bedingungen und Umsetzung der entstandenen Epoxide in einem geeigneten Lösungsmittel mit Säuren mit der allgemeinen chemischen Formel H-R4 erreicht werden, wobei R4 ein Halogenatom oder ein Pseudohalogen sein kann, oder indem man mit katalytischen Mengen an Mineralsäure umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen 4-Bromverbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 1 (wobei R4 = Brom) mit 2,2-Difluor-2-(fluorsulfonyl)essigsäuremethylester in Dimethyl- formamid in Gegenwart von Kupfer(I)iodid umsetzt. Die Dienoletherbromierung von Verbindung 5 kann z.B. analog der Vorschrift aus Steroids 1 , 233 (1963) erfolgen. Die Bromwasserstoffabspaltung gelingt durch Erhitzen der 6-Bromverbindung mit basischen Reagenzien, wie z.B. LiBr oder L^COa, in aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, bei Temperaturen von 5O0C bis 12O0C oder aber indem die 6-Bromverbindungen in einem Lösungsmittel, wie Collidin oder Lutidin, erhitzt werden zu Verbindung 6.
Verbindung 7 wird durch Methenylierung der 6,7-Doppelbindung nach bekannten Verfahren, z.B. mit Dimethylsulfoxoniummethylid (siehe z.B. DE-A 11 83 500, DE-A 29 22 500, EP-A 0 019 690, US-A 4,291 ,029; J. Am. Chem. Soc. 84, 867 (1962)) in eine Verbindung 8 umgewandelt, wobei ein Gemisch der a- und /?-lsomeren erhalten wird, das z.B. durch Chromatographie in die einzelnen Isomeren getrennt werden kann.
Verbindungen vom Typ 7 können, wie in den Beispielen beschrieben, oder analog zu diesen Vorschriften unter Verwendung analoger zu den dort beschriebenen Reagenzien erhalten werden.
Die Synthese der spirocyclischen Verbindung 12 geht von 2 aus, welches zunächst in ein 3-Amino-3,5-dien-Derivat 9 überführt wird. Durch Umsetzung mit Formalin in alkoholischer Lösung wird das 6-Hydroxymethylen-Derivat 10 erhalten. Nach Überführung der Hydroxygruppe in eine Fluchtgruppe, wie etwa ein Mesylat, Tosylat (Verbindung 11) oder auch Benzoat, lässt sich Verbindung 13 durch Umsetzung mit Tri- methylsulfoxoniumiodid unter Verwendung von Basen, wie etwa Alkalihydroxiden, Alkalialkoholaten, in geeigneten Lösemitteln, wie etwa Dimethylsulfoxid, darstellen.
Zur Einführung einer 6-Methylengruppe kann Verbindung 10 mit z.B. Salzsäure in Di- oxan/Wasser dehydratisiert werden. Auch aus 11 lässt sich 6-Methylen erzeugen (siehe DE-A 34 02 3291 , EP-A 0 150 157, US-A 4,584,288; J. Med. Chem. 34, 2464 (1991 )).
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung von 6-Methylenverbindungen besteht in der direkten Umsetzung der 4(5) ungesättigten 3-Ketone, wie Verbindung 2, mit Acetalen des Formaldehyds in Gegenwart von Natriumacetat mit z.B. Phosphoroxychlorid o- der Phosphorpentachlorid in geeigneten Lösungsmitteln, wie Chloroform (siehe z.B. K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent und R. Wiechert, Synthesis 34 (1982)).
Die 6-Methylenverbindungen können zur Darstellung von Verbindungen mit der all- gemeinen Formel 1, in denen R6a gleich Methyl ist und R6b und R7 unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7 entfallen, genutzt werden.
Hierzu kann man z.B. ein in Tetrahedron 21, 1619 (1965) beschriebenes Verfahren anwenden, bei dem eine Isomerisierung der Doppelbindung durch Erwärmen der 6- Methylenverbindungen in Ethanol mit 5% Palladium-Kohle-Katalysator, der entweder mit Wasserstoff oder durch Erwärmen mit einer geringen Menge Cyclohexen vorbehandelt wurde, erzielt wird. Die Isomerisierung kann auch mit einem nicht vorbehandelten Katalysator erfolgen, wenn zur Reaktionsmischung eine geringe Menge Cyc- iohexen zugesetzt wurde. Das Auftreten geringer Anteile hydrierter Produkte kann durch Zugabe eines Überschusses an Natriumacetat verhindert werden.
Die 6-Methyl-4,6-dien-3-on-Derivate können aber auch direkt dargestellt werden (siehe K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent und R. Wiechert, Lieb. Ann. 712 (1983)).
Verbindungen, in denen R6b eine σ-Methylfunktion darstellt, können aus den 6-Me- thylenverbindungen durch Hydrierung unter geeigneten Bedingungen dargestellt werden. Die besten Ergebnisse (selektive Hydrierung der exo-Methylenfunktion) werden durch Transfer-Hydrierung erreicht (J. Chem. Soc. 3578 (1954)). Erhitzt man die 6- Methylenderivate in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol, in Gegenwart eines Hydriddonators, wie z.B. Cyclohexen, so gelangt man in sehr guten Ausbeuten zu 6σ-Methylderivaten. Geringe Anteile an 6/?-Methylverbindung können sauer iso- merisiert werden (Tetrahedron 1619 (1965)).
Auch die gezielte Darstellung von 6/?-Methylverbindungen ist möglich. Hierfür werden die 4-En-3-one, wie etwa Verbindung 2, z.B. mit Ethylenglycol, Trimethylorthofornniat in Dichlormethan in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure, z.B. p-Toluolsul- fonsäure, zu den entsprechenden 3-Ketalen umgesetzt. Während dieser Ketalisie- rung isomerisiert die Doppelbindung in die Position 5 (C5). Eine selektive Epoxidie- rung dieser 5-Doppelbindung gelingt z.B. durch Verwendung organischer Persäuren, z.B. von m-Chlorperbenzoesäure, in geeigneten Lösungsmitteln, wie Dichlormethan. Alternativ hierzu kann die Epoxidierung auch mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von z.B. Hexachloraceton oder 3-Nitrotrifluoracetophenon erfolgen. Die gebildeten 5,6σ-Epoxide können dann unter Verwendung entsprechender Alkylmagnesiumhalo- genide oder Alkyllithiumverbindungen axial geöffnet werden. Man gelangt so zu 5a- Hydroxy-6/?-Alkylverbindungen. Die Spaltung der 3-Ketoschutzgruppe kann unter Erhalt der 5σ-Hydroxyfunktion durch Behandeln unter milden sauren Bedingungen (Essigsäure oder 4 n Salzsäure bei O0C) erfolgen. Basische Eliminierung der 5a- Hydroxyfunktion mit z.B. verdünnter wässriger Natronlauge ergibt die 3-Keto-4-en- Verbindungen mit einer yff-ständigen 6-Alkylgruppe. Alternativ hierzu ergibt die Ke- talspaltung unter drastischeren Bedingungen (wässrige Salzsäure oder eine andere starke Säure) die entsprechenden 6σ-Alkyl Verbindungen.
Die erhaltenen Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 1 , in denen Z für ein Sauerstoffatom steht, können durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart eines tertiären Amins bei Temperaturen zwischen -20 und +400C in ihre entsprechenden Oxime überführt werden (allgemeine chemische Formel 1 mit Z in der Bedeutung von NOH, wobei die Hydroxygruppe syn- oder antiständig sein kann). Geeignete tertiäre Basen sind beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin, Py- ridin, N,N-Dimethylaminopyridin, 1 ,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) und 1 ,5- Di- azabicyclo[5.4.0]undec-5-en (DBU)1 wobei Pyridin bevorzugt ist. Dies geht analog wie es in WO-A 98/24801 für die Herstellung entsprechender 3-Oxyimino-Derivate des Drospirenons beschrieben ist.
Die Entfernung der 3-Oxogruppe zur Herstellung eines Endprodukts mit der allgemeinen chemischen Formel 1 mit Z in der Bedeutung von zwei Wasserstoffatomen kann beispielsweise nach der in DE-A 28 05 490 angegebenen Vorschrift durch re- duktive Spaltung eines Thioketals der 3-Ketoverbindung erfolgen.
Die in der PCT/EP2008/004429 beschriebenen Verbindungen zeichnen sich überraschenderweise durch starke gestagene Wirksamkeit aus und sind im Schwanger- schaftserhaltungs-Test an der Ratte nach subcutaner Applikation stark wirksam.
Durchführung des Schwangerschaftserhaltungstests an der Ratte: In graviden Ratten induziert die Entfernung der Corpora lutea oder Kastration einen Abort. Durch die exogene Zufuhr von Progestinen (Gestagenen) in Kombination mit einer geeigneten Dosis eines Estrogens gelingt die Aufrechterhaltung der Schwan- gerschaft. Der Schwangerschaftserhaltungstest an ovarektomierten Ratten dient zur Bestimmung der peripheren gestagenen Aktivität einer Verbindung.
Ratten wurden während des Proestrus über Nacht angepaart. Die Anpaarung wurde am Morgen des darauf folgenden Tages durch die Begutachtung eines Vaginalabstri- ches kontrolliert. Die Anwesenheit von Spermien wurde dabei als Tag 1 einer beginnenden Schwangerschaft bewertet. Am Tag 8 der Schwangerschaft wurden die Tiere unter Etheranesthesie ovarektomiert. Die Behandlung mit Testverbindung und exogenem Estrogen (Estron, 5 μg/kg/Tag) wurde von Tag 8 bis Tag 15 oder Tag 21 der Schwangerschaft einmal täglich subkutan ausgeführt. Die erste Anwendung am Tag 8 wurde zwei Stunden vor der Kastration ausgeführt. Intakte Kontrolltiere erhielten ausschließlich Vehikel.
Auswertung:
Am Ende des Versuches (Tag 15 oder Tag 21 ) wurden die Tiere unter (^-Atmosphäre getötet, und es wurden lebende Föten (Föten mit schlagendem Herz) und Implantationsstellen (frühe Resorptionen und tote Föten einschließlich Autolyse und atrophische Plazenten) in beiden uterinen Hörnern gezählt. Am Tag 22 konnten Föten außerdem auf Missbildungen untersucht werden. In Uteri ohne Föten oder Im- plantationsstellen wurde die Anzahl von Nidationsstellen durch Anfärben mit 10%iger Ammoniumsulfid-Lösung ermittelt. Die Schwangerschaftserhaltungsrate wurde als Quotient aus der Anzahl der lebenden Föten und der gesamten Anzahl von Nidationsstellen (sowohl resorbierte und tote Föten als auch Nidationsstellen) berechnet. Für bestimmte Testsubstanzen wurden die in Tabelle 1 angegebenen die Schwan- gerschaft erhaltenden Dosen (ED50) ermittelt. Für Drospirenon beträgt dieser Wert 3,5 mg/kg/Tag.
Die Derivate mit der allgemeinen chemischen Formel 1 verfügen über eine sehr starke gestagene Wirksamkeit. Es wurde außerdem gefunden, dass die Derivate der all- gemeinen chemischen Formel 1 in vitro antimineralcorticoide Wirkung zeigen. Sie sollten deshalb in vivo kaliumretinierende, natriuretische (antimeralcorticoide) Wirkung besitzen. Diese Eigenschaften wurden mit dem nachfolgend beschriebenen Test ermittelt:
Zur Kultivierung der für den Assay verwendeten Zellen wurde als Kultivierungsmedium DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium: 4500 mg/ml Glukose; PAA, #E15- 009) mit 10% FCS (Biochrom, S0115, Charge #615B), 4 mM L-Glutamin, 1 % Peni- cillin/Streptomycin, 1 mg/ml G418 und 0,5 μg/ml Puromycin verwendet.
Reporter-Zelllinien wurden in einer Dichte von 4 x 10- Zellen pro Vertiefung in weißen, undurchsichtigen Gewebekulturplatten mit jeweils 96 Vertiefungen angezüchtet (PerkinElmer, #P12-106-017) und in 6 % DCC-FCS (Aktivkohle behandeltes Serum, zur Entfernung im Serum enthaltener störender Komponenten) gehalten. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden acht Stunden später zugegeben, und die Zellen wurden mit den Verbindungen 16 Stunden lang inkubiert. Die Versuche wurden dreifach ausgeführt. Am Ende der Inkubation wurde das Effektor enthaltende Medium entfernt und durch Lysis-Puffer ersetzt. Nachdem Luciferase-Assay-Substrat (Pro- mega, #E1501 ) zugegeben worden war, wurden die Platten mit den 96 Vertiefungen dann in ein Mikroplatten-Luminometer (Pherastar, BMG labtech) eingeführt, und die Lumineszenz wurde gemessen. Die IC50-Werte wurden unter Verwendung einer Software zur Berechnung von Dosis-Wirkungsbeziehungen ausgewertet. In Tabelle 1 sind Versuchsergebnisse wiedergegeben:
Tabelle 1
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Die nachfolgenden Beispiele zur Synthese bevorzugter Verbindungen dienen zur weiteren Veranschaulichung der in der PCTVE P2008/004429 beschriebenen Erfindung. Die nachfolgend in den einzelnen Synthesebeispielen offenbarten neuen Zwischenprodukte gehören ebenso wie die 17ß-Cyano-19-nor-androst-4-en-Derivate zur in der PCTVE P2008/004429 beschriebenen Erfindung.
Viele der im Folgenden beschriebenen Umsetzungen führen zu Epimerengemischen. In der Regel wird die chromatographische Trennung dieser Gemische via präparati- ver HPLC unter folgenden Bedingungen durchgeführt: Trennungen wurden an chira- ler Normalphase durchgeführt, wobei als stationäre Phase in der Regel Chiralpak AD-H 5μ Verwendung fand. Üblicherweise wurde mit einem Gemisch aus Hexan und Ethanol eluiert. In einigen Fällen fanden aber auch andere Eluentengemische, wie etwa Gemische aus Methanol und Ethanol, Verwendung:
Herstellunqsbeispiel 1
17ß-Cyano-15ß,16ß-Methylen-19-nor-androst-4-en-3-on
Ia1
15σ-Acetoxy-19-nor-androst-4-en-3,17-dion
95 g 15σ-Hydroxy-19-nor-androstendion (beschrieben in DE-A 24 56 068; 1976) wurden in 332 ml Pyridin gelöst. Nach Zusatz von 166 ml Acetanhydrid wurde drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung in ein Gemisch, bestehend aus 10 I Eiswasser, 109 ml konz. Schwefelsäure und 16 ml Me- thanol gegossen. Nach Rühren über Nacht wurde der Niederschlag abgesaugt und der Filterrückstand mit 3 Litern Wasser gewaschen. Man erhielt 15σ-Acetoxy-19-nor- androst-4-en-3,17-dion, welches ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde.
Ik 15σ-Acetoxy-3-methoxy-19-nor-androsta-3,5-dien-17-on
90,6 g der in Beispiel 1a beschriebenen Verbindung wurden in 955 ml 2,2-Dimeth- oxypropan suspendiert und mit 10,3 g Pyridiniumtosylat versetzt. Nach 6,5-stündi- gem Erhitzen der Reaktionsmischung auf 1000C wurde über Nacht bei RT nachge- rührt. Nach Zusatz von 13,8 ml Pyridin wurde am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck teilweise eingeengt und der verbliebene Kolbeninhalt mit 550 ml Methanol versetzt. Nach eineinhalbstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde auf 00C gekühlt, abgesaugt und der Filterkuchen getrocknet. Man erhielt so 15σ-Acetoxy- 3-methoxy-19-nor-androsta-3,5-dien-17-on.
1H-NMR (d6-DMSO): 0,87(s,3H,18-CH3), 1 ,98(s,3H,CH3-CO-), 3,46(s,3H,3-O-CH3), 5,10(m,1 H,H-15), 5,18(s,1 H,H-4), 5,21 (m,1 H,H-6)
Ic1 15ß,16ß-Methylen-3-methoxy-19-nor-androsta-3,5-dien-17-on
26,03 g Trimethylsulfoxoniumiodid und 8,3 g gepulvertes Natriumhydroxyd wurden in 344 ml Dimethylsulfoxid 30 Minuten bei 5O0C Badtemperatur gerührt. Die so erhaltene Lösung wurde innerhalb 5 Minuten zu einer Suspension von 33,4 g der in Beispiel 1 b beschriebenen Verbindung in 110 ml Dimethylsulfoxid zugetropft. Nach 20 Minuten wurde der Ansatz in ein Becherglas überführt und unter Rühren wurden langsam 500 ml Wasser zugetropft. Nachdem 20 Minuten gerührt worden war, wurde über eine Fritte abgesaugt und der Filterkuchen getrocknet. Man erhielt 15ß,16ß-Methylen- 3-methoxy-19-nor-androsta-3,5-dien-17-on.
1H-NMR (d6-DMSO): 0,91(s,3H,18-CH3), 3,51 (S1SH1S-O-CHS), 5,26(s,1 H,H-4), 5,33(m,1 H,H-6)
Id1
17-Cyano-15ß,16ß-Methylen-3-methoxy-19-nor-androsta-3,5-dien
2,5 g der in Beispiel 1c beschriebenen Verbindung wuden in einem Gemisch aus 40 ml 1 ,2-Dimethoxyethan und 25 ml tertiär-Butanol vorgelegt. Nach Eintragen von 4,7 g Kaliumtertiärbutylat wuden 2,77 g Tosylmethylisocyanid (TOSMIC) zugegeben, und es wurde 90 Minuten nachgerührt. Der Ansatz wurde auf die zehnfache Menge Eiswasser gegeben, Kochsalz wurde bis zu Sättigung zugegeben und filtriert. Der Filterkuchen wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Man erhielt ein Gemisch aus 17σ-Cyano- und 17ß-Cyano-15ß,16ß-Methylen-3-methoxy- 19-nor-androsta-3,5-dien, welches ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde.
Ie1
17ß-Cyano-15ß,16ß-Methylen-19-nor-androst-4-en-3-on
2,8 g des in Beispiel 1d beschriebenen rohen Isomerengemisches wurden 3 Stunden in einer Mischung aus 100 ml Aceton und 10 ml 1 normaler Salzsäure gerührt. Nach Neutralisation der Reaktionsmischung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlö- sung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase anschließend mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wurde filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand an Kieselgel zunächst mit einem Gradienten aus den Lösemitteln n-Hexan und Ethylacetat chromatogra- phiert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden dann an Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat erneut chromatographiert. Die überwiegend das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden zusam- mengefasst, eingeengt und aus einem Gemisch von Diisopropylether und Aceton umkristallisiert. Man erhielt als Kristallisat 17ß-Cyano-15ß,16ß-Methylen-19-nor-an- drost-4-en-3-on. Die Mutterlauge und die restlichen produkthaltigen Fraktionen der Chromatographie ergaben nach dem Einengen ein Gemisch von 17σ-Cyano- und 17ß-Cyano-15ß,16ß-Methylen-19-nor-androst-4-en-3-on.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,46(ITi1I H)1 0,90(m,1 H), 1 ,04(m,1 H), 1 ,10(s,3H,18-CH3 ), 1 ,67(m,1 H), 1 ,86(m,2H), 2,11 (m,2H), 2,55(m,1 H), 2,77(d breit,1 H,J=4,4Hz,17-H), 5,86(s,1 H, H-4)
Herstellunqsbeispiel 2
17ß-Cyano-15ß,16ß-methylen-19-nor-androsta-4,6-dien-3-on 2a
17ß-Cyano-15ß,16ß-methylen 3-methoxy-19-nor-androsta-3,5-dien
9g 17ß-Cyano-15ß,16ß-Methylen-19-nor-androst-4-en-3-on (siehe Beispiel 1e), gelöst in 92 ml Methanol, wurden mit 83 ml Orthoameisensäuremethylester versetzt. Nach Zugabe von 53 mg p-Toluolsulfonsäure wurde bei 150C gerührt. Es bildete sich ein Niederschlag. Nach Zusatz von 0,8 ml Pyridin bei 00C wurde auf -100C gekühlt und 30 Minuten nachgerührt. Nach Einengen unter vermindertem Druck wurde 17ß- Cyano-15ß,16ß-methylen 3-methoxy-19-nor-androsta-3,5-dien erhalten, welches ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde.
2b,
17ß-Cyano-15ß,16ß-methylen-19-nor-androsta-4,6-dien-3-on
Eine Suspension von 3,4 g 17ß-Cyano-15ß,16ß-methylen 3-methoxy-19-nor- androsta-3,5-dien in 100 ml 1-Methyl-2-pyrrolidon wurde nacheinander bei 00C mit 4 ml einer 10%igen Natriumacetatlösung sowie bei dieser Temperatur mit 1 ,6 g 1 ,3- Dibrom-5,5-dimethylhydantoin portionsweise versetzt, 0,5 Stunden bei 00C (Eisbad) gerührt, mit 1 ,5 g Lithiumbromid sowie 1 ,3 g Lithiumcarbonat versetzt, und 3,5 Stunden bei 1000C Badtemperatur gerührt. Anschließend rührte man in Eiswasser / Kochsalz ein, filtrierte den Niederschlag ab. Man erhielt 17ß-Cyano-15ß,16ß- methylen-19-nor-androsta-4,6-dien-3-on.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,54(m,1 H, cyclopropyl) 1 ,10 (m,1 H, cyclopropyl), 1 ,12(s,3H, 18-CH3 ), 2,80(d,1 H,J=4,4, H-17), 5,81 (s,1 H, H-4), 6,27(m,1 H, H-6), 6,41 (m,1 H,H-7)
Herstellunqsbeispiel 3
17ß-Cyano-15ß,16ß-methylen-7α-methyl-19-nor-androst-4-en-3-on und 17ß- Cyano-15ß,16ß-methylen-7ß-methyl-19-nor-androst-4-en-3-on
Zu einer Lösung von 1 ,0 g 17ß-Cyano-15ß,16ß-methylen-19-nor-androsta-4,6-dien- 3-on in 50 ml Tetrahydrofuran gab man bei Raumtemperatur 67 mg Kupfer-I-chlorid und rührte 10 Minuten, bevor man auf -150C abkühlte, mit 450 mg Aluminiumchlorid versetzte, 30 Minuten bei dieser Temperatur rührte, mit 4,5 ml Methylmagnesium- bromidlösung (3 M in Tetrahydrofuran) tropfenweise versetzte, und eine Stunde bei -150C rührte. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung bei -15°C mit 30 ml 2 M Salzsäure versetzt, 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum ein- geengt, und an Kieselgel mit Hexan / Ethylacetat chromatographiert. Man erhielt 17ß-Cyano-7α-methyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on als Fraktion I und als Fraktion I1 17ß-Cyano-15ß,16ß-methylen-7ß-methyl-19-nor-androst-4-en-3-on.
17ß-Cvano-15ß.16ß-methylen-7α-methyl-19-nor-androst-4-en-3-on: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,45 (m,1 H,cyclopropyl) 0,88 (d,3H,J=6,97, 7-CH3), 1 ,03(m,1 H,cyclopropyl) 1 ,10(s,3H, 18-CH3 ), 5,86(s,1 H, H-4)
17ß-Cvano-15ß.16ß-methylen-7ß-methyl-19-nor-androst-4-en-3-on: 1H-NMR (300 MHz1 CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,53 (m,1 H,cyclopropyl) 1 ,01 (m,1 H, cyclopropyl) 1 ,10(s,3H, 18-CH3 ), 1 ,21 (d,3H,J=6,22, 7-CH3), 5,83(s,1 H, H-4) Herstellunqsbeispiel 4
17ß-Cyano-7a-ethyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on und 17ß-Cya- no-7ß-ethyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on
Nach der Methode des Beispiels 3 mit Ethylmagnesiumbromid in Ether anstelle des Methylmagnesiumbromids erhielt man nach der Chromatographie als Fraktion 1 17ß- Cyano-7α-ethyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on und als Fraktion II 17ß- Cyano-7ß-ethyl-15ß, 16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on.
17ß-Cvano-7α-ethyl-15ß.16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on:
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,46 (m,1 H,cyclopropyl) 0,92 (m,3H, 7-CH3-CH2), 1 ,03(m,1 H,cyclopropyl) 1 ,10(s,3H, 18-CH3 ), 5,87(s,1 H, H-4)
17ß-Cvano-7ß-ethyl-15ß.16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on:
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,54 (m,1 H,cyclopropyl) 0,95 (m,3H, 7-CH3-CH2). 1 ,02(m,1 H,cyclopropyl) 1 ,11 (s,3H, 18-CH3 ), 5,84(s,1 H, H-4)
Herstellunqsbeispiel 5
17ß-Cyano-7α-vinyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on und 17ß-Cya- no-7ß-vinyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on
Nach der Methode des Beispiels 3 mit Vinylmagnesiumbromid anstelle des Methyl- magnesiumbromids erhielt man nach der Chromatographie als Fraktion 1 17ß-Cyano- 7α-vinyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on und als Fraktion II 17ß-Cyano- 7ß-vinyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on.
17ß-Cvano-7α-vinyl-15ß.16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,51 (m,1 H,cyclopropyl), 1 ,08(m,1 H,cyclopropyl) 1 ,14(s,3H, 18-CH3 ),5,22(m,2H, CH2=CH), 5,88 (m,1 H,CH2=CH) 5,92(s,1 H, H-4) 17ß-Cvano-7ß-vinyl-15ß.16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,42 (m,1 H,cyclopropyl), 0,95(m,1 H,cyclopropyl) 1 ,10(s,3H, 18-CH3 ),5,05(m,2H, CH2=CH), 5,86(s,1 H, H-4), 5,88 (m,1 H,CH2=CH)
Herstellungsbeispiel 6
1 yß-Cyano-yα-cyclopropyM 5ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on und
I yß-Cyano-yß-cyclopropyM 5ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on
Nach der Methode des Beispiels 3 mit Cyclopropylmagnesiumbromid anstelle des Methylmagnesiumbromids erhielt man nach der Chromatographie als Fraktion 1 17ß- Cyano-Zα-cyclopropyl-iδß.iδß-methylen-iθ-nor-androsM-en-S-on und als Fraktion
II ^ß-Cyano^ß-cyclopropyl-i δß.ieß-methylen-iθ-nor-androst^-en-S-on.
I Zß-Cvano-yα-cvclopropyl-iδß.iθß-methvIen-IQ-nor-androst^-en-S-on:
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = - 0,05(m,1 H,cyclopropyl), 0,26(m,1 H,cyclopropyl), 0,47(m,3H, cyclopropyl), 1 ,08(s,3H, 18-CH3 ), 5,90(s,1 H, H-4)
17ß-Cyano-7ß-cvclopropyl-15ß.16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on:
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,29(m,2H,cyclopropyl), 0,47(m,1 H,cyclopropyl), 0,60(m,2H, cyclopropyl), 0,78(m,1 H, cyclopropyl), 0,97(m,3H, cyclopropyl), 1 ,12(s,3H, 18-CH3), 5,81 (s,1H, H-4)
Herstellunqsbeispiel 7
17ß-Cyano-6ß-hydroxymethyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on
3 g 17ß-Cyano-15/?,16/?-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on (siehe Beispiel 1e) wurden in 16 ml Methanol aufgenommen, mit 1 ,6 ml Pyrrolidin versetzt und 1 h am Rück- fluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde abgesaugt, mit wenig kaltem Methanol nachgewaschen und trocken gezogen. Das Kristallisat wurde in 30 ml Benzol und 60 ml Ethanol gelöst, 3,1 ml 30 %ige Formaldehydlösung wurden zugegeben. Nach 2h Rühren bei Raumtemperatur wurde zur Trockene eingeengt und an Kieselgel chro- matographiert. Man erhielt 17ß-Cyano-6ß-hydroxymethyl-15ß,16ß-methylen-19-nor- androst-4-en-3-on.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 1 ,09(s,3H, 18-CH3), 0,43-1 ,06(m,2H,cyclopropyl), 3,74(m,2H,CH2OH) 5,94(s,1 H, H- 4)
Herstellunqsbeispiel 8
17ß-Cyano-6,6-ethylen-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on 8a.
17ß-Cyano-15ß,16ß-methylen -6ß-tosyloxymethyl -19-nor-androst-4-en-3-on
Zu einer Lösung von 1 ,74 g 17ß-Cyano-6ß-hydroxymethyl-15ß,16ß-methylen-19-nor- androst-4-en-3-on in 20 ml Pyridin wurden in einer Portion 2,93 g para-Toluolsulfon- säurechlorid gegeben und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung in eiskalte 1 N HCl gegossen, das ausgefallene Rohprodukt abgesaugt und erneut in Ethylacetat gelöst. Nach dem jeweils zweimaligem Waschen mit Wasser, ges. Bicarbonatlösung und ges. Kochsalzlösung sowie dem Trocknen der organischen Phase mit Natriumsulfat erhielt man nach dem Einengen zur Trockne 17ß-Cyano-15ß,16ß-methylen -6ß-tosyloxymethyl -19-nor-androst-4-en- 3-on, das ohne Reinigung weiterverwendet wurde.
8b, 17ß-Cyano-6,6-ethylen-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on
Zu einer Lösung von 3 g Trimethylsulfoxoniumiodid in 50 ml trockenem DMSO wurden bei Raumtemperatur portionsweise 450 mg Natriumhydrid gegeben und nach beendeter Zugabe 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Lösung von 1 ,5 g 17ß-Cyano-15ß,16ß-methylen -6ß-tosyloxymethyl-19-nor-androst- 4-en-3-on zum gebildeten YNd gegeben und 6 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Nach dem Abbruch der Reaktion durch die Zugabe von 350 ml Wasser, zweimaliger Extraktion mit 150 ml Essigester, Wäsche der organischen Phase mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung sowie dem Trocknen über Natriumsulfat wurde die organische Phase eingeengt, und man erhielt 17ß-Cyano-6,6-ethylen-15ß,16ß- methylen-19-nor-androst-4-en-3-on.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,39-1 , 02(m,6H,6,6-ethylen/cyclopropyl) 1 ,11 (s,3H,18-CH3) 5,70(s,1 H, H-4)
Herstellunqsbeispiel 9
17ß-Cyano-6ß,7ß-methylen-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on und 17ß-Cyano-6α,7α-methylen-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on
Zu einer Lösung von 3,93 g Trimethylsulfoxoniumiodid in 38 ml trockenem Dimethyl- sulfoxid wurden bei Raumtemperatur portionsweise 714 mg Natriumhydrid (60%-ig in Paraffin) gegeben und nach beendeter Zugabe 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Lösung von 2,0 g 17ß-Cyano-15ß,16ß-methylen-19- nor-androsta-4,6-dien-3-on in Dimethylsulfoxid zum gebildeten Ylid gegeben und 6 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Nach dem Abbruch der Reaktion durch Zugabe von 150 ml Ammoniumchloridlösung, zweimalige Extraktion mit 75 ml Essig- säureethylester, Wäsche der organischen Phase mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung sowie Trocknen über Natriumsulfat wurde die organische Phase zur Trockne eingeengt. Nach Flash-Chromatographie an Kieselgel mit Hexan / Essigsäu- reethylester und anschließener HPLC-Trennung an chiraler stationärer Normalphase mit einem Eluenten aus Hexan und Ethanol wurden 17ß-Cyano-6ß,7ß-methylen- 15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on als Fraktion I und 17ß-Cyano-6α,7α- methylen-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on als Fraktion II erhalten.
17ß-Cvano-6ß.7ß-methylen-15ß.16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,46-0,62(2 x m,2H,cyclopropyl) 1 ,06(s,3H,18-CH3), 2,79(d,1 H)J=4,14I H-17), 6,12(s,1 H, H-4)
17ß-Cvano-6α7α-methylen-15ß.16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,49, 0,77, 0,83, 0,98(4 x m,4H,cyclopropyl) 1 ,11 (s,3H,18-CH3), 2,77(d,1 H,J=4,40, H-17), 6,05(S1I H1 H^) Herstellunqsbeispiel 10
17ß-Cyano-17α-methyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on 10a. 17ß-Cyano-17α-methyl-15ß,16ß-methylen 3-methoxy-19-nor-androsta-3,5-dien
Zu einer Lösung von 2,6 g 17ß-Cyano-15ß,16ß-methylen 3-methoxy-19-nor- androsta-3,5-dien in 80 ml THF wurden bei -78°C 14,7 ml 2 M Lithiumdiisopropyla- midlösung getropft. Es wurde 1 Stunde bei -780C gerührt, 2,35 ml Methyliodid wur- den zugegeben und dann wurde auf Raumtemperatur erwärmt. 25 ml gesättigte Ammoniumchlorid wurden zugeben, und es wurde mit dreimal 100 ml Essigsäure- ethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden eingeengt und aus Methanol kristallisiert. Man erhielt 17ß-Cyano-17α-methyl-15ß,16ß-methylen 3- methoxy-19-nor-androsta-3,5-dien, welches sofort weiter umgesetzt wurde.
10b.
17ß-Cyano-17α-methyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on
2g 17ß-Cyano-17α-methyl-15ß,16ß-methylen 3-methoxy-19-nor-androsta-3,5-dien wurden in 50 ml Methanol aufgenommen, mit 3 ml 1 N Salzsäure versetzt. Nach 1 Stunde wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und im Vakuum eingeengt wobei das Produkt ausfiel. Es wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Essisäureethylester umkristallisiert. Man erhielt 17ß-Cyano-17α- methyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,42(m,1 H, cyclopropyl) 0,86 (m,1 H, cyclopropyl), 1 ,06 (m,1 H, cyclopropyl), 1 ,18(s,3H, 18-CH3 ), 1 ,37(s,3H, 17-CH3 ), 5,84(s,1 H, H-4) Herstellunqsbeispiel 11
17ß-Cyano-6ß-hydroxymethyl-19-nor-androst-4-en-3-on
17ß-Cyano-19-nor-androst-4-en-3-on wurde analog der in Beispiel 8 angegeben Ver- fahrensweise umgesetzt. Man erhielt 17ß-Cyano-6ß-hydroxymethyl-19-nor-androst- 4-en-3-on.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,97(s,3H, 18-CH3), 3,66(m,2H,CH2OH) 5,91 (s,1 H, H-4)
Herstellunqsbeispiel 12
17ß-Cyano-6,6-ethyliden-19-nor-androst-4-en-3-on
17ß-Cyano-6ß-hydroxymethyl-19-nor-androst-4-en-3-on wurde analog den in den Beispielen 8a und 8b angegebenen Vorschriften umgesetzt. Man erhielt so 17ß- Cyano-6,6-ethyliden-19-nor-androst-4-en-3-on.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,41 (m,1 H), 0,54 (m,1 H), 0,68 (m,1 H), 1 ,01 (sf3H,18-CH3), 2,45 (s breit, 1 H), 5,69 (s,1 H, H-4)
Herstellunqsbeispiel 13 17ß-Cyano-19-nor-androsta-4,6-dien-3-on 13a. 17ß-Cyano-3-methoxy-19-nor-androsta-3,5-dien
17ß-Cyano-19-nor-androst-4-en-3-on wurde analog der in Vorschrift 2a angegebenen Methode umgesetzt. Man erhielt 17ß-Cyano-3-methoxy-19-nor-androsta-3,5- dien.
1H-NMR (d6-DMSO): 0,81 (s,3H, 18-CH3 ), 3,45(s,3H,OCH3), 5,19(s breit,2H, H-4 und H-6) 13b.
17ß-Cyano-19-nor-androsta-4,6-dien-3-on
17ß-Cyano-3-methoxy-19-nor-androsta-3,5-dien wurde analog der in Vorschrift 2b angegebenen Methode umgesetzt. Man erhielt 17ß-Cyano-19-nor-androsta-4,6-dien- 3-on.
1H-NMR (d6-DMSO): 0,86(s,3H, 18-CH3 ), 2I80(d,1 H,J=4,4, H-17), 5,69(s,1 H, H-4), 6,18(m,1 H, H-6), 6,24(m,1 H,H-7)
Herstellunqsbeispiel 14
17ß-Cyano-6ß, 7ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on und 17ß-Cyano-6σ, 7a- methylen-19-nor-androst-4-en-3-on
17ß-Cyano-19-nor-androsta-4,6-dien-3-on wurde analog der in Beispiel 9 angegebenen Methode umgesetzt. Es wurden 17ß-Cyano-6ß, 7ß-methylen-19-nor-androst-4- en-3-on und 17ß-Cyano-6σ,7σ-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on erhalten.
17ß-Cyano-6ß, 7ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,52 (m,1 H), 0,97 (m,1 H), 0,97(5,3H1Ie-CHS), 6,11 (s,1 H, H-4)
17ß-Cyano-6σ,7α-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on:
1H-NMR (300 MHz1 CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,66 (m,1 H), 0,78 (m,1 H), 0,89 (m,1 H), 1 ,01 (s,3H,18-CH3), 6,03 (s,1 H, H-4)
Herstellunqsbeispiel 15
17ß-Cyano-7σ-methyl-19-nor-androst-4-en-3-on und 17ß-Cyano-7ß-methyl-19- nor-androst-4-en-3-on
17ß-Cyano-19-nor-androsta-4,6-dien-3-on wurde analog der in Beispiel 3 angegebenen Methode umgesetzt. Es wurden 17ß-Cyano-7σ-methyl-19-nor-androst-4-en-3-on und 17ß-Cyano-7ß-methyl-19-nor-androst-4-en-3-on erhalten. 17ß-Cvano-7α-methyl-19-nor-androst-4-en-3-on:
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ =
0,77 (d,3H, 7-CH3, J=7Hz), 1 ,00(s,3H,18-CH3), 5,84 (s,1 H, H-4)
17ß-Cvano-7ß-methyl-19-nor-androst-4-en-3-on:
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,78 (d,3H, 7-CH3, J=7 Hz), 1 ,00(s,3H,18-CH3), 5,85 (s,1 H, H-4)
Herstellungsbeispiel 16 17ß-Cyano-7σ-ethyl-19-nor-androst-4-en-3-on und 17ß-Cyano-7ß-ethyl-19-nor- androst-4-en-3-on
17ß-Cyano-19-nor-androsta-4,6-dien-3-on wurde analog der in Beispiel 3 angegebenen Methode umgesetzt, wobei mit Ethylmagnesiumbromid in Diethylether statt mit Methylmagnesiumbromid gearbeitet wurde. Es wurden 17ß-Cyano-7σ-ethyl-19-nor- androst-4-en-3-on und 17ß-Cyano-7ß-ethyl-19-nor-androst-4-en-3-on erhalten.
17ß-Cvano-7α-ethyl-19-nor-androst-4-en-3-on:
1H-NMR (d6-DMSO): 0,80 (t,3H, 7-CH2-CH3, J=7,5Hz), 0,87(s,3H,18-CH3), 5,73 (s,1 H, H-4)
17ß-Cvano-7ß-ethyl-19-nor-androst-4-en-3-on:
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ =
0,88 (t,3H, 7-CH2-CH3, J=7,5Hz), 1 ,00(s,3H,18-CH3), 5,82 (s,1 H, H-4)
Herstellungsbeispiel 17
17ß-Cyano-7σ-vinyl-19-nor-androst-4-en-3-on und 17ß-Cyano-7ß-vinyl-19-nor- androst-4-en-3-on
17ß-Cyano-19-nor-androsta-4,6-dien-3-on wurde analog der in Beispiel 3 angegebenen Methode umgesetzt, wobei mit Vinylmagnesiumbromid statt mit Methylmagnesiumbromid gearbeitet wurde. Es wurden 17ß-Cyano-7σ-vinyl-19-nor-androst-4-en-3- on und 17ß-Cyano-7ß-vinyl-19-nor-androst-4-en-3-on erhalten. 17ß-Cvano-7α-vinyl-19-nor-androst-4-en-3-on:
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ =
0,99(s,3H, 18-CH3 ), 5,10(m,2H, CH2=CH), 5,70 (m,1 H,CH2=CH), 5,85 (s,1 H, H-4)
17ß-Cvano-7ß-vinyl-19-nor-androst-4-en-3-on:
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,99(s,3H, 18-CH3 ), 4,94(d breit,1 H,J=10Hz, CH2=CH), 5,04(d breit, 1 H,J=17Hz, CH2=CH), 5,71 (m,1 H,CH2=CH), 5,84 (s,1 H, H-4)
Herstellungsbeispiel 18
17ß-Cyano-7σ-cyclopropyl-19-nor-androst-4-en-3-on und 17ß-Cyano-7ß- cyclopropyl-19-nor-androst-4-en-3-on
17ß-Cyano-19-nor-androsta-4,6-dien-3-on wurde analog der in Beispiel 3 angege- benen Methode umgesetzt, wobei mit Cyclopropylmagnesiumbromid statt mit Me- thylmagnesiumbromid gearbeitet wurde. Es wurden 17ß-Cyano-7σ-cyclopropyl-19- nor-androst-4-en-3-on und ^ß-Cyano-^ß-cyclopropyMΘ-nor-androsM-en-S-on erhalten.
17ß-Cyano-7α-cvclopropyl-19-nor-androst-4-en-3-on:
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = - 0,05(m,1 H,cyclopropyl), 0,27(m,1 H,cyclopropyl), 0,47(m,3H, cyclopropyl), 1 (00(s,3H, 18-CH3 ), 5,88(s,1 H, H-4)
17ß-Cvano-7ß-cvclopropyl-19-nor-androst-4-en-3-on:
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = O.IStm.i H.cyclopropyl), 0,29(m,1 H,cyclopropyl), 0,58(m,4H, cyclopropyl), 1 ,01(s,3H, 18-CH3 ), 5,81 (s,1 H, H-4)
Herstellunqsbeispiel 19
17σ-Allyl-17ß-cyano-19-nor-androst-4-en-3-on 17ß-Cyano-3-methoxy-19-nor-androsta-3,5-dien wurde analog den in den Beispielen 10a (wobei Allylbromid statt Methyliodid verwendet wurde) und 10b angegebenen Methoden umgesetzt. Man erhielt 17σ-Allyl-17ß-cyano-19-nor-androst-4-en-3-on.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,85(m,1 H), 1 ,15(s,3H, 18-CH3 ), 5,22 (m,2H, -CH=CH2), 5,84(s,1 H, H-4), 5,92 (m,1 H, -CH=CH2)
Herstellungsbeispiel 20 17ß-Cyano-17σ-ethyl-19-nor-andiOst-4-en-3-on
17ß-Cyano-3-methoxy-19-nor-androsta-3,5-dien wurde analog den in den Beispielen 10a (wobei Ethyliodid statt Methyliodid verwendet wurde) und 10b angegebenen Methoden umgesetzt. Man erhielt 17ß-Cyano-17σ-ethyl-19-nor-androst-4-en-3-on.
1H-NMR (d6-DMSO): 0,97(t,3H, 17-CH2-CH3), 1 ,00(s,3H, 18-CH3 ), 5,69 (m,1 H, - CH=CH2)
Herstellunqsbeispiel 21 17ß-Cyano-17σ-methyl-19-nor-androst-4-en-3-on 21a. 17ß-Cyano-17or-methyl-3-methoxy-19-nor-androsta-3,5-dien
17ß-Cyano-3-methoxy-19-nor-androsta-3,5-dien wurde analog der im Beispiel 10a angegebenen Methode umgesetzt. Man erhielt 17ß-Cyano-17σ-methyl-3-methoxy- 19-nor-androsta-3,5-dien.
1H-NMR (d6-DMSO): 0,93(s,3H), 1 ,20(s,3H), 3,45 (s,3H, 3-O-CH3), 5,19 (m,2H, H4 und H6)
21 b.
17ß-Cyano-17σ-methyl-19-nor-androst-4-en-3-on 17ß-Cyano-17σ-methyl-3-methoxy-19-nor-androsta-3,5-dien wurde analog der im Beispiel 10b angegebenen Methode umgesetzt. Man erhielt 17ß-Cyano-17σ-methyl- 19-nor-androst-4-en-3-on.
1H-NMR (d6-DMSO): 0,97(s,3H), 1 ,19(s,3H), 5,69 (s,1 H, H-4)
Herstellungsbeispiel 22
17ß-Cyano-6ß-hydroxymethyl-17σ-methyl-19-nor-androst-4-en-3-on
17ß-Cyano-17σ-methyl-19-nor-androst-4-en-3-on wurde analog der in Beispiel 8 angegebenen Verfahrensweise umgesetzt. Man erhielt 17ß-Cyano-6ß-hydroxymethyl- 17σ-methyl-19-nor-androst-4-en-3-on.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 1 ,09(s,3H), 1 ,29(s,3H), 3,68 (m,2H, 6-CH2-OH), 5,91 (s,1 H, H-4)
Herstellungseispiel 23
17ß-Cyano-6,6-ethyliden-17σ-methyl-19-nor-androst-4-en-3-on
17ß-Cyano-6ß-hydroxymethyl-17σ-methyl-19-nor-androst-4-en-3-on wurde analog den in den Beispielen 8a und 8b angegebenen Vorschriften umgesetzt. Man erhielt 17ß-Cyano-6,6-ethyliden-17σ-methyl-19-nor-androst-4-en-3-on.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,40(ITi1I H)1 0,54(m,1 H), 0,68(m,1 H), 0,94(m,2H), 1 ,11(s,3H), 1 ,29(s,3H), 5,68(s,1 H, H-4)
Herstellungsbeispiel 24
17ß-Cyano-17σ-methyl-19-nor-androsta-4,6-dien-3-on
17ß-Cyano-3-methoxy-19-nor-androsta-3,5-dien wurde analog der im 2b angegebenen Methode umgesetzt. Man erhielt 17ß-Cyano-17σ-methyl-19-nor-androsta-4,6- dien-3-on. 1H-NMR (d6-DMS0): 1,04(s,3H), 1,25(s,3H), 5,73(s,1H, H-4), 6,23(m,1H, H-6), 6,29 (m,1H, H-7)
Herstellungsbeispiel 25
17ß-Cyano-7σ,17σ-bismethyl-19-nor-androst-4-en-3-on
17ß-Cyano-17σ-methyl-19-nor-androsta-4,6-dien-3-on wurde analog der in Beispiel 3 angegebenen Methode umgesetzt. Man erhielt ^ß-Cyano^σ.^σ-bismethyl-iθ-nor- androst-4-en-3-on.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,78(d,3H,J=7Hz,7-CH3), 1 ,11(s,3H), 1 ,31 (s,3H), 5,84(s,1 H, H-4)
Herstellungsbeispiel 26
17ß-Cyano-17σ-methyl-7σ-vinyl-19-nor-androst-4-en-3-on und 17ß-Cyano-1 Ia- methyl-7ß-vinyl-19-nor-androst-4-en-3-on
17ß-Cyano-17σ-methyl-19-nor-androsta-4,6-dien-3-on wurde analog der in Beispiel 3 angegebenen Methode umgesetzt, wobei mit Vinylmagnesiumbromid statt mit Me- thylmagnesiumbromid gearbeitet wurde. Es wurden 17ß-Cyano-17σ-methyl-7σ-vinyl- 19-nor-androst-4-en-3-on und 17ß-Cyano-17σ-methyl-7ß-vinyl-19-nor-androst-4-en- 3-on erhalten.
17ß-Cyano-17g-methyl-7q-vinyl-19-nor-androst-4-en-3-on: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 1 ,11(s,3H), 1 ,24-1 , 31 (m,8H), 5,10(m,2H,7-CH=CH2), 5,70(m,1 H,7-CH=CH2)) 5,89(s,1 H, H-4)
17ß-Cvano-17g-methyl-7ß-vinyl-19-nor-androst-4-en-3-on: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 1 ,09(s,3H), 1 ,26(s,3H), 4,93(d breit,1 H,J=10Hz, 7-CH=CH2), 5,03(d breit,1 H,J=17Hz, 7-CH=CH2), 5,71 (m,1 H,7-CH=CH2)> 5,83(s,1 H, H-4) Herstellungsbeispiel 27
17ß-Cyano-7σ-cyclopropyl-17σ-methyl-19-nor-androst-4-en-3-on und 17ß-
Cyano-7ß-cyclopropyl-17σ-methyl-19-nor-androst-4-en-3-on
17ß-Cyano-17σ-methyl-19-nor-androsta-4,6-dien-3-on wurde analog der in Beispiel 3 angegebenen Methode umgesetzt, wobei mit Cyclopropylmagnesiumbromid statt mit Methylmagnesiumbromid gearbeitet wurde. Es wurden 17ß-Cyano-7σ-cyclopropyl- 17σ-methyl-19-nor-androst-4-en-3-on und 17ß-Cyano-7ß-cyclopropyl-17σ-methyl-19- nor-androst-4-en-3-on erhalten.
17ß-Cvano-7α-cvclopropyl-17σ-methyl-19-nor-androst-4-en-3-on:
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = -
0,05(m,1 H), 0,26(m,1 H), 0,39-0,58(m,3H), 1 ,10(s,3H), 1 ,32(s,3H), 5,89(s,1 H, H-4)
^ß-Cvano^ß-cvclopropyl-^α-methyl-ig-nor-androsM-en-S-on:
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,12(m,1 H), 0,30(m,1 H), 0,59(m,4H), 0,87(m,1 H), 1 ,12(s,3H), 1 ,30(s,3H), 5,81 (s,1 H, H-4)
Herstellunqsbeispiel 28
17ß-Cyano-17α-methyl -15ß,16ß-methylen-19-nor-androsta-4,6-dien-3-on
Eine Suspension von 3,4 g 17ß-Cyano-17α-methyl-15ß,16ß-methylen 3-methoxy-19- nor-androsta-3,5-dien in 100 ml 1-Methyl-2-pyrrolidon wurde nacheinander bei 00C mit 4 ml einer 10%igen Natrumacetatlösung sowie bei dieser Temperatur mit 1 ,6 g 1 ,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin portionsweise versetzt, 0,5 Stunden bei 00C (Eisbad) gerührt, mit 1 ,5 g Lithiumbromid sowie 1 ,3 g Lithiumcarbonat versetzt, und 3,5 Stunden bei 1000C Badtemperatur gerührt. Anschließend wurde in ein Gemisch aus Eiswasser und Kochsalzlösung eingerührt, der Niederschlag abfiltriert und der Filter- kuchen aus Dimethoxyethan umkristallisiert. Man erhielt 17ß-Cyano-17α-methyl - 15ß,16ß-methylen-19-nor-androsta-4,6-dien-3-on. 17ß-Cvano-17α-methyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-androsta-4.6-dien-3-on: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,55(m,1 H, cyclopropyl) 1 ,18 (m,1 H, cyclopropyl), 1 ,25(s,3H, 18-CH3 ), 1 ,44(s,3H, 17-CH3 ), 5,85(s,1 H, H-4), 6,29(m,1 H, H-6), 6,45(m,1 H,H-7)
Herstellunqsbeispiel 29
17ß-Cyano-17σ-ethyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on
29a.
17ß-Cyano-17σ-ethyl-15ß,16ß-methylen 3-methoxy-19-nor-androsta-3,5-dien
17ß-Cyano-15ß,16ß-methylen 3-methoxy-19-nor-androsta-3,5-dien wurde, wie in Beispiel 10a beschrieben, umgesetzt. Statt des dort eingesetzten Methyliodids wurde hier mit Ethyliodid gearbeitet. Man erhielt 17ß-Cyano-17α-ethyl-15ß,16ß-methylen 3- methoxy-19-nor-androsta-3,5-dien. 29b.
17ß-Cyano-17σ-ethyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on
Die in Beispiel 19a beschriebene Verbindung wurde analog der in Beispiel 10b an- gegebenen Vorschrift umgesetzt. Man erhielt 17ß-Cyano-17α-ethyl-15ß,16ß- methylen-19-nor-androst-4-en-3-on.
17ß-Cvano-17σ-ethyl-15ß.16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on: 1H-NMR (CDCI3) : 0,46(m,1 H, cyclopropyl) 0,87 (m,1 H, cyclopropyl), 1 ,08 (m,1 H, cyclopropyl), 1 ,21 (m,7H, 18-CH3.17-CH2-CH3, cvclopropyl ), 5,86(s,1 H, H-4)
Herstellunqsbeispiel 30
17ß-Cyano-17σ-ethyl-6ß-hydroxymethyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-
3-on
17ß-Cyano-17σ-ethyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on wurde analog Beispiel 7 umgesetzt, und man erhielt 17ß-Cyano-17σ-ethyl-6ß-hydroxymethyl- 15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on. 17ß-Cvano-17α-ethyl-6ß-hvdroxymethyl-15ß.16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3- on:
1H-NMR (CDCI3) : O^m.i H.cyclopropyl), 1 ,19(m,6H, 17-CH2-CH3, 18-CH3),
3,74(m,2H,CH2OH) 5,94(s,1 H, H-4)
Herstellunqsbeispiel 31 17ß-Cyano-17σ-ethyl-6,6-ethylen-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on
17ß-Cyano-17σ-ethyl-6ß-hydroxymethyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on wurde analog Beispiel 8 umgesetzt, man erhielt 17ß-Cyano-17σ-ethyl-6,6-ethylen- 15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on.
17ß-Cvano-17α-ethyl-6.6-ethylen-15ß.16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on: 1H-NMR (CDCI3) : 0,43(m,2H,6,6-ethylen/cyclopropyl), 0,59, 0,79, 0,96, 1 ,08(4 x m,4H,6,6-ethylen), 1 ,22(m,6H, 17-CH2-CH3, 18-CH3) 5.70(s.1 H. H-4)
Herstellunqsbeispiel 32 17ß-Cyano-17σ^thyl-15ßJ6ß-methylen-19<ιor-androsta-4,6-dien-3-on
Aus 17ß-Cyano-17σ-ethyl-15ß,16ß-methylen 3-methoxy-19-nor-androsta-3,5-dien erhielt man analog der in Beispiel 2b angegebenen Vorschrift 17ß-Cyano-17σ-ethyl- 15ß,16ß-methylen-19-nor-androsta-4,6-dien-3-on.
Figure imgf000052_0001
1H-NMR (CDCI3) : 0,53(m,1 H, cyclopropyl) 1 ,09-1 ,28 (m,9H, 18-CH3. 17-CH2-CH3 cyclopropyl), 5,80(s,1 H, H-4), 6,25(m,1 H, H-6), 6,40(m,1 H,H-7)
Herstellunqsbeispiel 33 17ß-Cyano-17σ-ethyl-7α-methyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on und 17ß-Cyano-17σ-ethyl-7ß-methyl 15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3- on 17ß-Cyano-17σ-ethyl-15ß, 16ß-methylen-19-nor-androsta-4,6-dien-3-on wurde analog Beispiel 3 umgesetzt, und man erhielt nach der Chromatographie als Fraktion I 17ß-Cyano-17σ-ethyl-7σ-methyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on und als Fraktion I1 17ß-Cyano-17σ-ethyl-7ß-methyl 15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en- 3-on .
17ß-Cvano-17q-ethyl-7σ-methyl-15ß.16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on: 1H-NMR (CDCI3) : 0,45(m,1 H, cyclopropyl), 0,87(d,3H,J=7I34, 7-CH3), 1 ,23 (m,6H, 18-CH3, 17-CH2-CH3 ), 5,86(s,1 H, H-4)
17ß-Cyano-17α-ethyl-7ß-methyl 15ß.16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on: 1H-NMR (CDCI3) : 0,53(m,1 H, cyclopropyl), 1 ,22 (m,9H, 7-CH3.18-CH3, 17-CH2- CH3 ), 5,82(s,1 H, H-4)
Herstellungsbeispiel 34
17ß-Cyano-17σ,7σ-diethyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on und 17ß- Cyano-17σ,7ß-diethyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on
Nach der Methode des Beispiels 3 mit Ethylmagnesiumbromid in Ether anstelle des Methylmagnesiumbromids erhielt man aus 17ß-Cyano-17σ-ethyl-15ß,16ß-methylen- 19-nor-androsta-4,6-dien-3-on nach der Chromatographie als Fraktion 1 17ß-Cyano- 17σ,7σ-diethyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on und als Fraktion II 17ß- Cyano-17σ,7ß-diethyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on
17ß-Cvano-17α.7g-diethyl-15ß.16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on: 1H-NMR (CDCI3) : 0,46 (m,1 H,cyclopropyl) 0,92 (t,3H,J=7,34, 7-CH2-CH3), 1 ,23(m,6H, 18-CH3. 17-CH2-CH3 ). 5,87(s,1 H, H-4) 17ß-Cvano-17qJß-diethvH5ß.16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on: 1H-NMR (CDCI3) : 0,54 (m,1 H,cyclopropyl) 0,94 (t,3H,J=7,34, 7-CH2-CH3), 1 ,21 (t,3H, J=7.34.17-CH2-CH3) 1 ,24(s,3H, 18-CH3 ), 5,84(s,1 H, H-4)
Herstellunqsbeispiel 35
17ß-Cyano-17σ-ethyl-7σ-vinyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on und 17ß-Cyano-17σ-ethyl-7ß-vinyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on
Nach der Methode des Beispiels 3 mit Vinylmagnesiumbromid anstelle des Methylmagnesiumbromids erhält man aus 17ß-Cyano-17σ-ethyl-15ß,16ß-methylen- 19-nor-androsta-4,6-dien-3-on nach der Chromatographie als Fraktion 1 17ß-Cyano- 17σ-ethyl-7α-vinyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on und als Fraktion II 17ß-Cyano-17σ-ethyl-7ß-vinyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on.
17ß-Cvano-17α-ethyl -7α-vinyl-15ß.16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on:
1H-NMR (CDCI3) : 0.46 (m,1 H,cyclopropyl), 1.08(m,1 H,cyclopropyl) 1.22(m,3H, CH2- CH3 ),1.27(s,3H,18-CH3),5.17(m,2Hf CH2=CH), 5.81 (m,1 H,CH2=CH) 5.87(s,1 H, H- 4)
17ß-Cvano-17α-ethyl-7ß-vinvH5ß.16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on:
1H-NMR (CDCI3) : 0.42 (m.i H.cyclopropyl), 0.99(m,1 H,cyclopropyl) 1.24(m,6H, 18- CH3 , CH2-CH3),5.02(m,2H, CH2=CH), 5.85(s,1 H, H-4), 5.90 (m,1 H,CH2=CH)
Herstellunqsbeispiel 36 17ß-Cyano-17σ-ethyl-7σ-cyclopropyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3- on und 17ß-Cyano-17σ-ethyl-7ß-cyclopropyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst- 4-en-3-on
Nach der Methode des Beispiels 3 mit Cyclopropylmagnesiumbromid anstelle des Methylmagnesiumbromids erhält man aus 17ß-Cyano-17σ-ethyl-15ß, 16ß-methylen- 19-nor-androsta-4,6-dien-3-on nach der Chromatographie als Fraktion 1 17ß-Cyano- 17σ-ethyl-7σ-cyclopropyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on und als Fraktion II 17ß-Cyano-17σ-ethyl-7ß-cyclopropyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en- 3-on. 17ß-Cyano-17α-ethyl-7α-cvclopropyl-15ß.16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on: 1H-NMR (CDCI3) : -0.05(m,1 H,cyclopropyl), 0.26(m,1 H,cyclopropyl), 0.42(m,3H, cyclopropyl), 1.22(m,6H, CH2-CH3, 18-CH3 ). 5.90(s,1 H, H-4)
I Zß-Cvano-I Zα-ethvI-Zß-cvclopropyI-i δß.ieß-methvIen-iθ-nor-androsM-en-S-on: 1H-NMR (CDCI3) : O^δfm.i H.cyclopropyl), 0.33(171,1 H1CyClOPrOPyI), 0.47(ITi1I H1CyClOPrOPyI), 0.60(m,2H, cyclopropyl), 1.06(m,1 H, cyclopropyl), 1.22(m,3H, CH2-CH3 ),1.27(s,3H, 18-CH3), 5.81 (s,1 H, H-4)
Herstellunqsbeispiel 37
17ß-Cyano-17σ-ethyl-6ß,7ß-methylen-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3- on und 17ß-Cyano-17σ-ethyl-6σ,7σ-methylen-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-
4-en-3-on
17ß-Cyano-17σ-ethyl-15ß, 16ß-methylen-19-nor-androsta-4,6-dien-3-on wird nach der in Beispiel 9 angegebenen Methode umgesetzt und man erhält nach der Chromatographie als Fraktion I 17ß-Cyano-17σ-ethyl-6ß,7ß-methylen-15ß,16ß-methylen- 19-nor-androst-4-en-3-on und als Fraktion II 17ß-Cyano-17σ-ethyl-6σ,7σ-methylen- 15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on
17ß-Cvano-17α-ethyl-6ß.7ß-methylen-15ß.16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on: 1H-NMR (CDCI3 ): 0.49(m,1 H,cyclopropyl), 0.78(m,2H,cyclopropyl), 0.96(m,1 H,cyclopropyl), 1.13(m,1 H, cyclopropyl), 1.23(m,6H, CH2-CH3 ,18- CH3).6.05(s.1 H. H-4)
^ß-Cvano-^α-ethvI-eαJα-methylen-i δß.ieß-methvIen-ig-nor-androst^-en-S-on: 1H-NMR (CDCI3 ): 0.52(m,1 H,cyclopropyl), 0.59(m,1 H,cyclopropyl), 0.97(m,1 H,cyclopropyl), 1.17(m,1 H, cyclopropyl), 1.18(s,3H,18-CH3),1.23(m,3H, CH2-CH3 ,),6.12(s,1 H, H-4)
Herstellunqsbeispiel 38
17ß-Cyano-17σ,7σ-dimethyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on und
17ß-Cyano-17σ,7ß-dimethyl 15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on 17ß-Cyano-17σ-methyl -15ß,16ß-methylen-19-nor-androsta-4,6-dien-3-on wird analog Beispiel 3 umgesetzt und man erhält nach der Chromatographie als Fraktion I 17ß-Cyano-17σ,7σ-dimethyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on und als Fraktion II 17ß-Cyano-17σ,7ß-dimethyl 15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on.
17ß-Cvano-17α.7α-dimethyl-15ß.16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on 1H-NMR (CDCI3) : 0.44 (m,1 H,cyclopropyl) 0.88 (d,3H,J=6.97Hz,7-CH3), 1.08(m,1 H,cyclopropyl) 1.20(s,3H, 18-CH3 ), 1.40(s,3H, 17-CH3 ), 5.86(s,1 H, H-4)
17ß-Cvano-17α.7ß-dimethyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on . 1H-NMR (CDCI3) : 0.51 (m,1 H,cyclopropyl), 0.98 (m.i H.cyclopropyl), 1.06 (m,1 H,cyc!opropyl), 1.20(s,3H, 18-CH3 ), 1.22 (d,3H,J=5.87Hz.7-CH3), 1.38(s,3H,17-CH3 ), 5.83(s,1 H, H-4)
Herstellungsbeispiel 39
17ß-Cyano-17σ-methyl-7σ-ethyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on und 17ß-Cyano-17σ-methyl-7ß-ethyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3- on
17ß-Cyano-17σ-methyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-androsta-4,6-dien-3-on wird nach der Methode des Beispiels 3 mit Ethylmagnesiumbromid in Ether anstelle des Methylmagnesiumbromids umgesetzt und nach der Chromatographie erhielt man als Fraktion 1 17ß-Cyano-17σ-methyl-7σ-ethyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3- on und als Fraktion II 17ß-Cyano-17σ-methyl-7ß-ethyl-15ß,16ß-methylen-19-nor- androst-4-en-3-on.
17ß-Cvano-17α-methyl -7α-ethyl-15ß.16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on: 1H-NMR (CDCI3) : 0.45 (m,1 H.cyclopropyl) 0.92 (m,3H, 7-CH3-CH2).1.20(s,3H, 18- CHS )1LSg(S1SH1^-CHS), 5.87(s,1 H, H-4)
17ß-Cvano-17α-methyl 7ß-ethyl-15ß.16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on: 1H-NMR (CDCI3) : 0.52 (m,1 H,cyclopropyl) 0.94 (m,3H, 7-CH2-CH3), 1.07(m,1 H,cyclopropyl) 1.21 (s,3H, 18-CHS )1LSe(S1SH1Ir-CHS), 5.84(s,1 H, H-4)
Herstellunqsbeispiel 40 17ß-Cyano-17σ-methyl-7σ-vinyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on und 17ß-Cyano-17σ-methyl-7ß-vinyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3- on
17ß-Cyano-17σ-methyl-15ß, 16ß-methylen-19-nor-androsta-4,6-dien-3-on wird nach der Methode des Beispiels 3 mit Vinylmagnesiumbromid anstelle des Methylmagne- siumbromids umgesetzt und man erhält nach der Chromatographie als Fraktion I 17ß-Cyano-17σ-methyl-7σ-vinyl-15ß, 16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on und als Fraktion I1 17ß-Cyano-17σ-methyl-7ß-vinyl-15ß, 16ß-methylen-19-nor-androst-4-en- 3-on.
17ß-Cvano-17α-methyl -7α-vinyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on: 1H-NMR (CDCI3) : 0.45 (m,1 H,cyclopropyl), 1.09(m,1 H,cyclopropyl) 1.19(s,3H, 18- CH3 ), 1.37(s,3H, 17-CH3 ),5.16(m,2H, CH2=CH), 5.82 (m,1 H,CH2=CH) 5.87(s,1 H, H-4)
17ß-Cvano-17α-methyl -7ß-vinyl-15ß.16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on: 1H-NMR (CDCI3) : 0.40 (m,1 H,cyclopropyl), 0.98(m,2H,cyclopropyl) 1.20(s,3H, 18- CH3 ), 1.36(s,3H, 17-CH3 ),5.03(m,2H, CH2=CH), 5.85(s,1 H, H-4), 5.90 (m,1 H,CH2=CH)
Herstellungsbeispiel 41
17ß-Cyano-17σ-methyl-7σ-cyclopropyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-
3-on und 17ß-Cyano-17σ-methyl-7ß-cyclopropyl-15ß,16ß-methylen-19-nor- androst-4-en-3-on
17ß-Cyano-17σ-methyl-15ß, 16ß-methylen-19-nor-androsta-4,6-dien-3-on wird nach der Methode des Beispiels 3 mit Cyclopropylmagnesiumbromid anstelle des Methylmagnesiumbromids umgesetzt und man erhält nach der Chromatographie als Fraktion I 17ß-Cyano-17σ-methyl-7σ-cyclopropyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst- 4-en-3-on und als Fraktion II 17ß-Cyano-17σ-methyl-7ß-cyclopropyl-15ß,16ß- methylen-19-nor-androst-4-en-3-on.
17ß-Cvano-17α-methyl-7α-cvclopropyl-15ß.16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on: 1H-NMR (CDCI3) : 0.05(Pn1I H1CyClOPrOPyI), 0.35(m,1 H,cyclopropyl),
0.41(m,1 H,cyclopropyl), 0.49(m,1H,cyclopropyl), 0.59(m,2H, cyclopropyl), 1.19(s,3H, 18-CH3 ), 1.41 (s,3H, 17-CH3 ), 5.90(s,1 H, H-4)
^ß-Cvano-^α-methvI^ß-cvclopropyI-iδßJβß-methylen-ig-nor-androst^-en^-on: 1H-NMR (CDCI3) : 0.25(m,1 H,cyclopropyl), 0.33(m,1 H,cyclopropyl),
0.45(m,1 H,cyclopropyl), 0.60(m,2H, cyclopropyl), 0.79(m,1 H .cyclopropyl), 0.87(m,1 H, cyclopropyl), 0.94(m,1 H, cyclopropyl), 1.07(m,1 H, cyclopropyl), 1.22(s,3H, 18-CH3), 1.39(s,3H, 17-CH3), 5.82(s,1 H, H-4)
Herstellungsbeispiel 42
17ß-Cyano-17σ-methyl-6ß-hydroxymethyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4- en-3-on
17ß-Cyano-17σ-methyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on wird analog des in Beispiel 7 angegebenen Verfahrens umgesetzt. Man erhält 17ß-Cyano-17σ- methyl-6ß-hydroxymethyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on.
17ß-Cvano-17α-methyl-6ß-hvdroxymethyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3- on: 1H-NMR (CDCI3) : 0.45(m,1 H,cyclopropyl), I .OδCm.i H.cyclopropyl), 1.18(s,3H, 18- CH3), 1.38(s,3H, 17-CH3),3.74(m,2H,CH2OH) 5.94(s,1 H, H-4)
Herstellunqsbeispiel 43
17ß-Cyano-17σ-methyl-6,6-ethylen-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on
17ß-Cyano-17σ-methyl-6ß-hydroxymethyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3- on wird analog derm in den Beispielen 8a und 8b angegebenen Verfahren umgesetzt. Man erhält 17ß-Cyano-17σ-methyl-6,6-ethylen-15ß,16ß-methylen-19-nor- androst-4-en-3-on. 17ß-Cvano-17α-methyl-6.6-ethylen-15ß.16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on: 1H-NMR (CDCI3) : 0.42-1.08(m)6H,6,6-ethylen/cyclopropyl) 1.22(s,3H,18-CH3), 1.39(s,3H,17-CH3), 5.70(s,1 H, H-4)
Herstellungsbeispiel 44
17ß-Cyano-17cr-methyl-6ß,7ß-methylen-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-
3-on und 17ß-Cyano-17σ-methyl-6σ,7σ-methylen-15ß,16ß-methylen-19-nor- androst-4-en-3-on
17ß-Cyano-17σ-methyl-15ß,16ß-methylen-19-nor-androsta-4,6-dien-3-on wird nach der in Beispiel 9 angegebenen Methode umgesetzt und man erhält als Fraktion I 17ß-Cyano-17σ-methyl-6ß,7ß-methylen-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on und als Fraktion II 17ß-Cyano-17σ-methyl-6σ,7σ-methylen-15ß,16ß-methylen-19- nor-androst-4-en-3-on
17ß-Cvano-17α-methyl-6ß.7ß-methylen-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3- on:
1H-NMR (CDCI3): 0.47Cm1I H1CyClOPrOPyI), 0.80(m,2H,cyclopropyl), 0.97(m,1 H,cyclopropyl), 1.13(m,1 H, cyclopropyl),1.22(s,3H, 18-CH3), 1.40(s,3H, 17- CJH3), 6.05(s,1 H, H-4)
17ß-Cvano-17α-methyl -6α,7α-methylen-15ß,16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3- on: 1H-NMR (CDCI3 ): 0.50(m,1 H.cyclopropyl), 0.59(m,1 H.cyclopropyl),
O.gβ^.i H.cyclopropyl), 1.16(s,3H, 18-CH3), 1.41 (s,3H, 17-CH3), 6.12(s,1 H, H-4)
Herstellunqsbeispiel 45
17ß-Cyano-17α-methyl-6ß, 7ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on und 17ß- Cyano-17α-methyl-6α, 7α-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on
17ß-Cyano-17α-methyl-19-nor-androsta-4,6-dien-3-on wird nach der in Beispiel 9 angegebenen Methode umgesetzt und man erhält nach der Chromatographie als Fraktion I 17ß-Cyano-17α-methyl-6α, 7α-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on und als Fraktion Il 17ß-Cyano-17α-methyl-6ß, 7ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on.
17ß-Cvano-17α-methyl-6α. 7α-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on: 1H-NMR (CDCI3 ): 0.68 (m, 1 H), 0.77 (m, 1 H), 0.90 (m, 1 H), 1.12 (s, 3H, CH3), 1.32 (s, 3H, CH3), 1.68 (m, 1 H), 2.02 (m, 1 H), 2,17 (m, 1 H), 2.40 (m, 1 H), 2.51 (m, 1 H), 6.03 (s,1 H, H-4)
17ß-Cvano-17α-methyl-6ß. 7ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on: 1H-NMR (CDCI3 ): 0.52(m,1 H), 0.93(m, 1 H), 1.08 (s, 3H, CH3), 1.33 (s, 3H, CH3), 1.95 (m, 1 H), 2.37-2.48 (m, 2H), 6.11 (s, 1 H, H-4)
Herstellunqsbeispiel 46 4-Chlor-17ß-cyano-17α-ethyl-19-nor-androst-4-en-3-on
100 mg 17ß-Cyano-17α-ethyl-19-nor-androst-4-en-3-on werden in 1 ,1 ml Pyridin gelöst und auf O0C gekühlt. Nach Zusatz von 42 μl Sulfurylchlorid wird 1 ,5 Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt. Nach Versetzten mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Ethylacetat werden die Phasen getrennt und die organische Phase mit Wasser und gesättigter wässsriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknung der organischen Phase über Natriumsulfat und Filtration wird eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und n-Hexan chroma- tographiert. Man erhält 4-ChIoM 7ß-cyano-17α-ethyl-19-nor-androst-4-en-3-on.
4-Chlor-17ß-cvano-17α-ethyl-19-nor-androst-4-en-3-on:
1H-NMR (d6-DMSO): 0.97 (t, 3H, J=7.3, -CH2-CH3), 1.00 (s, 3H, -.CJH2), 1.99 (m, 1 H),
2.08-2.22 (m, 2H), 3.10 (m, 1 H)
Herstellungsbeispiel 47 17ß-Cyano-3-hydroxyimino-17α-ethyl-19-nor-androst-4-en-3-on 100 mg 17ß-Cyano-17α-ethyl-19-nor-androst-4-en-3-on werden in 1 ml Pyridin gelöst und mit 34,5 mg Hydroxylaminhydrochlorid versetzt. Nach einstündigem Rühren bei 125°C Badtemperatur wird der Ansatz zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und n-Hexan wird das produkthaltige eluat eingeengt und aus einem Gemisch von Aceton und Diisopropy- lether umkristallisiert. Es wird 17ß-Cyano-3-hydroxyimino-17α-ethyl-19-nor-androst- 4-en-3-on als E/Z-Gemisch der Oxime erhalten.
17ß-Cvano-3-hvdroxyimino-17α-ethyl-19-nor-androst-4-en-3-on:
1H-NMR (d6-DMSO): 0.41 (m, 1 H), 0.96 (t, 3H, J=7.3, -CH2-CH3), 0.99 (s, 3H, -CH3),
2.82 und 2.98 (jeweils m, zusammen 1 H), 5.76 und 6.36 (jeweils s, zusammen 1 H,
H-4)
Herstellunqsbeispiel 48
17ß-Cyano-19-nor-androsta-4,9-dien-3-on
48a.
17ß-Cyano-3,3-dimethoxyestr-5(10)-en
75 g 3,3-Dimethoxyestr-5(10)-en-17-on warden analog der in Beispiel 1d angegebenen Methode umgesetzt. Das so erhaltene Rohprodukt wird in einem Gemisch aus Diisopropylether und Hexan aufgenommen, vom Rückstand abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Nach Kristallisation des Eindampfrückstandes aus Diisopropylether erhält man 17ß-Cyano-3,3-dimethoxyestr-5(10)-en
17ß-Cvano-3,3-dimethoxyestr-5(1 OVen: 1H-NMR (d6-DMSO): 0.84 (s, 3H, 17-CH3), 1.46 (m, 1 H), 1.70 (m, 1 H), 2.57 (m, 1 H), 3.07 (s, 3H, 3-OCH3), 3.10 (s, 3H, 3-OCH3)
48b.
17ß-Cyanoestr-5(10)-en-3-on 3 g 17ß-Cyano-3,3-dimethoxyestr-5(10)-en werden in einem Gemisch aus 24 ml Dichlormethan und 70 ml t-Butanol suspendiert. Nach Zusatz von 28 ml Wasser und 0,11 ml 60%-iger Perchlorsäure wird bis zur vollständigen Umsetzung gerührt, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Wäsche der organischen Phase mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, Trocknung der organischen Phase über Natriumsulfat und Filtration wird als Eindampfrückstand des Filtrates 17ß-Cyanoestr-5(10)-en-3-on erhalten, welches ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.
48c.
17ß-Cyano-19-nor-androsta-4,9-dien-3-on
2,4 g 17ß-Cyanoestr-5(10)-en-3-on werden mit 35 ml Pyridin und 3,2 g Pyridinium- hydrobromid-Perbromid versetzt. Es wird 1 Stunde bei Raumtemperatur und anschließend 4 Stunden bei 5O0C gerührt. Nach Abkühlung wird mit 40 ml eiskalter 6n wässriger Salzsäure versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Waschen der organischen Phase mit 1n wässriger Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumhyrogen- carbonatlösung, Trocknung über Natriumsulfat und Filtration wird eingeengt und der Eindampfsrückstand mittels Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und n-Hexan gereinigt. Man erhält 17ß-Cyano-19-nor-androsta-4,9-dien- 3-on
17ß-Cvano-19-nor-androsta-4,9-dien-3-on: 1H-NMR (d6-DMSO): 0.94 (s, 3H, 17-CH3), 1.09-1.22 (m, 2H), 1.25-1.41 (m, 2H), 1.69 (m, 1 H)1 2.59 (m, 1 H), 2.75-2.90 (m, 2H), 5,56 (s, 1 H, H-4
Gemäß vorliegender Erfindung wurde nunmehr gefunden, dass sich die in der PCT/EP2008/004429 beschriebenen Verbindungen der allgemeinen chemischen Formel 1 auch für eine intravaginale oder intrauterine Gabe in Frage kommen. Diese kann durch physiologisch verträgliche Lösungen, wie z.B. einer wässrigen oder öligen Lösung mit oder ohne geeigneten Löslichkeitsvermittler, Dispersionsmittel oder Emulgatoren erfolgen. Als geeignete öle kommen beispielsweise Erdnussöl, Baum- wollsamenöl, Rizinusöl oder Sesamöl in Frage. Die Auswahl ist damit keineswegs darauf beschränkt.
Für die intravaginale oder intrauterine Gabe können spezielle Systeme wie ein intra- vaginales System (z.B. Vaginalring, VRS) oder ein intrauterines System (IUS) verwendet werden, die eine aktive Substanz der vorliegenden Erfindung aus einem Reservoir auch über eine längere Zeit (z. B. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Jahre) freisetzen. Als Beispiel für ein intrauterines System sei stellvertretenderweise MIRENA® angeführt. Hierbei handelt es sich um ein T-förmiges, Levonorgestrel freisetzendes intra- uterines Sytem der BAYER SCHERING PHARMA AG.
Weiterhin kann eine Applikation über ein implantiertes Depotsystem aus einem inerten Trägermaterial wie z.B. einem biologisch abbaubaren Polymer oder einem synthetischen Silikon-Polymer erfolgen. Diese Depotsysteme setzten den Wirkstoff kontrolliert über einen längeren Zeitraum frei (z.B. 3 Monate bis 3 Jahre) und werden subkutan implantiert.
Aus einer erfindungsgemäßen Formulierung, zum Beispiel aus einem IUS, wird täglich eine zur täglichen oralen Dosierung entsprechend equivalente Menge freigesetzt. Die oral zu verwendenden Dosierungen sollen in Kontrazeptionspräparaten 0,01 bis 10 mg pro Tag betragen. Die Tagesdosis bei der Behandlung prämenstrueller Beschwerden liegt bei etwa 0,1 bis 20 mg.
Aus einer erfindungsgemäßen Formulierung, zum Beispiel aus einem IUS, wird täglich eine Menge von 0,005 bis 10 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 freigesetzt.
Gemeinsam mit den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können mit einem erfindungsgemäßen System Estrogene appliziert werden.
Als Estrogene kommen im Falle von Kontrazeptionspräparaten synthetische Estro- gene, vorzugsweise Ethinylestradiol, aber auch Mestranol in Betracht.
Das Estrogen wird in einer täglichen Menge verabfolgt, die der von 0,01 bis 0,04 mg Ethinylestradiol entspricht. Als Estrogene in den Arzneimitteln zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopau- salen Beschwerden sowie für die Hormon-Substitutionstherapie kommen in erster Linie natürliche Estrogene zur Anwendung, vor allem das Estradiol oder dessen Ester, beispielsweise Estrad iolvalerat, oder auch konjugierte Estrogene (CEEs = Con- jugated Equine Estrogens).
Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Verwendung von 17ß-Cyano-19-nor- androst-4-en-Derivaten mit der allgemeinen chemischen Formel 1
Figure imgf000064_0001
(1)
wobei
ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend O, zwei Wasserstoffatome, NOR und NNHSO2R, worin R Wasserstoff oder C1-C4-AIkVl ist,
R4 Wasserstoff oder Halogen ist,
ferner entweder:
R6a, R6b gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden oder R6a Wasserstoff ist und R6b aus der Gruppe ausgewählt ist, umfassend Wasserstoff, Methyl und Hydroxymethylen, und R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, C2-C3-Alkenyl und Cyclopropyl,
oder: R6a Wasserstoff ist und R6b und R7 gemeinsam Methylen bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7 entfallen,
R9, R10 Wasserstoff sind oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C9 und C10 entfallen,
R15, R16 Wasserstoff sind oder gemeinsam Methylen bilden, R17 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, CrC4-Alkyl und AIIyI,
wobei mindestens einer der Substituenten R4, R6a, R6b, R7, R15, R16 und R17 ungleich Wasserstoff ist oder R6b und R7 unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7 entfallen,
sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze,
zur Herstellung eines Arzneimittels in Depot-Form zur parenteralen Anwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Verbindung der allgemeinen Formel 1 vorzugsweise in einem intrauterinen System oder einem Vaginalring zur Anwendung gebracht.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann zur Applikation einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 auch ein implantiertes Depotsystem zur Anwendung gebracht werden.
Weitere Ausführungsformen sehen vor, dass in dem erfindungsgemäß zu verwendenden 17ß-Cyano-19-nor-androst-4-en-Derivat der allgemeinen Formel 1
R15 und R16 gemeinsam Methylen bilden,
Z ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend O, NOH und NNHSO2H, Z für O steht,
R4 Wasserstoff oder Chlor ist,
R6a, R6b gemeinsam 1 ,2-Ethandiyl bilden oder jeweils Wasserstoff sind,
R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und Methyl,
R6b und R7 gemeinsam Methylen bilden, und/oder
R17 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und Methyl.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung Depot-Arzneimittel zur parenteralen An- wendung, die als Wirksoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel 1 enthalten.
Bei der parenteralen Anwendung handelt es sich beispielsweise um eine intrauterine oder intravaginale Verabreichung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel 1. und bei der entsprechenden galenischen Anwendungsform beispielsweise um ein intrauterines System (IUS) oder um einen Vaginalring (IVR). Intrauterine Systeme bzw. Vaginalringe als galenische Anwendungsformen sind dem Fachmann wohl bekannt. Als intrauterines Sytem sei beispielsweise das Produkt Mirena® der Firma Bayer Schering Pharma AG und als Vaginalring das Produkt Nuva- ring® genannt.
Bei der erfindungsgemäßen parenteralen Verabreichung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 kann analog wie bei den vorstehend genannten Produkten vorgegangen werden und galenische Verabreichungsformen für Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind entsprechend analog wie beispielsweise die Produkte Mire- na® oder Nuvaring® zugänglich.
Das nachfolgende Beispiel dient der näheren Erläuterung der Erfindung: Beispiel
Inerte, intrauterin implantierbare Depotsysteme aus einem biologisch abbaubaren Polymer bzw. einem synthetischen Silikon-Polymer, bestehend aus einem wirkstoff- haltigen Kern in entsprechendem Polymer-Wirkstoff-Mischungsverhältnis, umgeben von einer die gewünschte tägliche Freisetzungsrate gewährleistenden Polymermembran, werden in das Uteruslumen von Ratten verbracht. Die weiblichen Tiere werden vorher kastriert und mit Estradiol über drei Tage vorbehandelt. Die Implantate von unterschiedlicher Länge (5-20 mm) und einem begrenzten Durchmesser (1.1 bis 2 mm) verbleiben zwischen 4 und 14 Tage im Rattenuterus, um die lokale wie sy- stemische gestagene Wirkung des freigesetzten Wirkstoffes anhand verschiedener Parameter in unterschiedlichen Gewebe zu untersuchen. Folgende Parameter werden ermittelt: 1 ) gestagene lokale Wirkung am Uterus anhand des Uterusgewichts, der histologisch erfassbaren Epithelhöhe und der Expression gestagenregulierter Markergene (z.B. IGFBP-1 ); 2) gestagene systemische Wirkung an der Mamma an- hand der Expression gestagenregulierter Markergene (z.B. RankL), 3) gestagene systemische Wirkung an der Hypophyse anhand des LH-Spiegels (Absenkung des estrogen-induziert erhöhten LH-Spiegels).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zeigen einen signifikanten gestagenen Effekt im Uterus der vergleichbar mit einer entsprechenden Behandlung mit einem Levonorgestrel enthaltenden Depotsystems wie MIRENA® ist.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von 17ß-Cyano-19-nor-androst-4-en-Derivat mit der allgemeinen chemischen Formel 1
Figure imgf000068_0001
(1)
wobei
ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend O, zwei Wasserstoffatome, NOR und NNHSO2R, worin R Wasserstoff oder Ci-C4-Alkyl ist,
R4 Wasserstoff oder Halogen ist,
ferner entweder:
R6a, R6b gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden oder R6a Wasserstoff ist und R6b aus der Gruppe ausgewählt ist, umfassend Wasserstoff, Methyl und Hydroxymethylen, und R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, CrC4-Alkyl, C2-C3-Alkenyl und Cyclopropyl,
oder:
R6a Wasserstoff ist und R6b und R7 gemeinsam Methylen bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7 entfallen, R9, R10 Wasserstoff sind oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen
C9 und C10 entfallen,
R15, R16 Wasserstoff sind oder gemeinsam Methylen bilden, R17 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl und AIIyI,
wobei mindestens einer der Substituenten R4, R6a, R6b, R7, R15, R16 und R17 ungleich Wasserstoff ist oder R6b und R7 unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7 entfallen,
sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze,
zur Herstellung eines Arzneimittels in Depot-Form zur parenteralen Anwendung der Verbindung der allgemeinen Formel 1.
2. Verwendung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines intrauterinen Systems.
3. Verwendung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Vaginalringes.
4. Verwendung von 17ß-Cyano-19-nor-androst-4-en-Derivaten nach einem der vorstehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass R15 und R16 gemeinsam Methylen bilden.
5. Verwendung von 17ß-Cyano-19-nor-androst-4-en-Derivaten nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Z ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend O, NOH und NNHSO2H.
6. Verwendung von 17ß-Cyano-19-nor-androst-4-en-Derivaten nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Z für O steht.
7. Verwendung von 17ß-Cyano-19-nor-androst-4-en-Derivaten nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R4 Wasserstoff oder Chlor ist.
8. Verwendung von 17ß-Cyano-19-nor-androst-4-en-Derivaten nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R6a, R6b gemeinsam 1 ,2-Ethandiyl bilden oder jeweils Wasserstoff sind.
9. Verwendung von 17ß-Cyano-19-nor-androst-4-en-Derivaten nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und Methyl.
10. Verwendung von 17ß-Cyano-19-nor-androst-4-en-Derivaten nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass R6b und R7 gemeinsam Me- thylen bilden.
11. Verwendung von 17ß-Cyano-19-nor-androst-4-en-Derivaten nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R17 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und Methyl.
12. Verwendung von 17ß-Cyano-19-nor-androst-4-en-Derivaten nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Kontrazeption und zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopausalen Beschwerden.
13. Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel gestagene und antimineralcorticoide Wirkung aufweist.
14. Depot-Arzneimittel enthaltend mindestens ein 17ß-Cyano-19-nor-androst-4-en- Derivat der allgemeinen Formel 1 wie in Anspruch 1 wiedergegeben, dadurch gekennzeichnet, dass es zur parenteralen Verabreichung der Verbindung der allgemeinen Formel 1 hergerichtet ist.
15. Arzneimittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass es ein intrauterines System ist.
16. Arzneimittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Vaginal- ring ist.
17. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 14 bis 16, enthaltend außerdem mindestens ein Estrogen.
18. Arzneimittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Estrogen Ethinylestradiol ist.
19. Arzneimittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Estrogen ein natürliches Estrogen ist.
20. Arzneimittel nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass das natürliche Estrogen Estradiol ist.
21. Arzneimittel nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass das natürliche Estrogen Estrad iolvalerat ist.
22. Arzneimittel nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass das natürliche Estrogen ein konjugiertes Estrogen ist.
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