WO2009083266A1 - 17-hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-steroid y-lacton-derivat, dessen verwendung und das derivat enthaltende arzneimittel - Google Patents

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methyl
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Joachim Kuhnke
Rolf Bohlmann
Jan HÜBNER
Sven Ring
Thomas Frenzel
Frederik Menges
Steffen Borden
Hans Peter Muhn
Katja Prelle
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J19/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 by a lactone ring

Definitions

  • the invention relates to certain 17-hydroxy-19-nor-21-carboxylic acid steroid ⁇ -lactone derivatives, their use and the derivatives containing drugs with Gestagener effect, for example, for the treatment of pre-, peri- and postmenopausal and of premenstrual Complaints.
  • the literature discloses compounds with gestagenic, antimineralcorticoid, antiandrogenic or antiestrogenic action based on a steroid skeleton which are derived, for example, from 19-nor-androst-4-en-3-one or a derivative thereof (the numbering of the steroid skeleton is for example, Fresenius / Görlitzer 3rd edition 1991 "Organic chemical nomenclature" p. 60 ff.).
  • WO 2006072467 A1 discloses the progestin compound 6 ⁇ , 7 ⁇ , 15 ⁇ , 16 ⁇ -dimethylene-3-oxo-17-pregn-4-ene-21,17 ⁇ -carbolactone (drospirenone), which is obtained, for example, in an oral contraceptive as well as a preparation used to treat postmenopausal complaints.
  • drospirenone due to its relatively low affinity for the progestagen receptor and its comparatively high ovulation inhibitory dose, drospirenone is included in the contraceptive in the relatively high daily dose of 3 mg.
  • drospirenone is also characterized by its aldosterone antagonist (antimineralcorticoid) and anti-androgenic effects in addition to the gestagenic effect.
  • WO 2006072467 A1 further proposes an 18-methyl-19-nor-17-pregn-4-ene-21,17-carbolactone and also pharmaceutical preparations containing it which have a higher gestagen content Have potency as drospirenone.
  • US Pat. No. 3,705,179 discloses steroids which have antiandrogenic activity and are useful in the treatment of androgen related diseases.
  • U.S. Patent No. 2,918,463 discloses 17-carboxyalkylated 17-hydroxy-19-nor-butrostene-3-ones, inter alia, 17 ⁇ - (2-carboxyvinyl) -17 ⁇ -hydroxy-19-nor-androst-4- en-3-on lactone.
  • the compounds described are intended to block the action of desoxycorticosterone acetate on the content of sodium and potassium in the urine and at the same time have a salt-binding effect in a higher concentration. In addition, these compounds should also be effective against hypertension.
  • the object of the present invention is to provide compounds which have a strong binding to the gestagen receptor.
  • the compounds should preferably also have an antimineralcorticoid effect as well as a neutral to slightly androgenic effect with regard to the androgen receptor.
  • Another essential aim of the present invention is also to achieve a balanced effect profile with regard to the progestational effect on the antimineralcorticoid effect in such a way that the ratio of proteic to antimineralocorticoid action is lower than in the case of drospirenone.
  • the invention relates to a 17-hydroxy-19-nor-21-carboxylic acid steroid ⁇ -lactone derivative having the following chemical formula I:
  • Z is selected from the group comprising oxygen, two hydrogen atoms, NOR 'and NNHSO 2 R', wherein R 1 is hydrogen, d-to-alkyl, aryl or C 7 -C 20 -aralkyl,
  • R 4 is selected from the group comprising hydrogen and halogen
  • R 6a , R 6b are each independently selected from the group comprising hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 10 -alkenyl and C 2 -C 10 -alkynyl, or together form methylene or 1,2-ethanediyl and
  • R 7 is selected from the group comprising hydrogen, C 1 -C 10 -alkyl,
  • R 6a , R 7 together form an oxygen atom or methylene or omitted to form a double bond between C 6 and C 7, and
  • R 15 is hydrogen and R i ea R i6b j j ewe
  • s are independently selected from the group comprising hydrogen and Ci-Ci O alkyl, or together form methylene or 1, 2-ethanediyl
  • R 15 , R 16a together form an oxygen atom or form a double bond between C 15 and C 16 and R 16b is hydrogen or C 1 -C 10 -alkyl
  • R 18 is hydrogen or d-Ca-alkyl
  • the numbering of the C-skeleton of the derivative according to the invention with the general chemical formula I usually follows the numbering of a steroid skeleton, for example described in Fresenius, loc. Cit.
  • the numbering of the radicals indicated in the claims corresponds in an analogous manner to their binding position on the C-skeleton of the derivative as far as R 4 , R 6 , R 7 , R 15 , R 16 and R 18 are concerned.
  • the radical R 4 binds to the C 4 position of the derivative according to the invention.
  • OR 'in NOR' and NHSO 2 R 'in NNHSO 2 R' can be syn- or antistatic.
  • Alkyl in R ', R 6a , R 6b , R 7 , R 16a and R 16b and in R 19 , R 20 , R 21a , R 21b and R 22 in the general chemical formulas given below are straight-chain or branched C 1-10 carbonyl, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, heptyl, hexyl, decyl.
  • Alkyl in R 18 is in particular methyl, ethyl, propyl or isopropyl understand.
  • alkyl groups R 1 , R 6a , R 6b , R 7 , R 16a , R 16b and R 18 can also be perfluorinated or by 1-5 halogen atoms, hydroxy groups, C 1 -C 4 alkoxy groups, C 6 -C 12 aryl groups (den in turn may be substituted by 1-3 halogen atoms) may be substituted.
  • alkyl may therefore also be hydroxymethylene (HO-CH 2 ), hydroxyethylene (HO-C 2 H 4 ), hydroxypropylene (HO-C 3 H 6 ) and hydroxybutylene (HO-C 4 H 8 ) and their isomers.
  • Alkenyl in R 6a , R 6b and R 7 are straight or branched chain alkenyl groups having 2-10 carbon atoms, such as vinyl, propenyl, butenyl, pentynyl, isobutenyl, isopentenyl.
  • Alkynyl in R 6a , R 6b and R 7 are straight or branched chain alkynyl groups having 2-10 carbon atoms, such as ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, isobutinyl, isopentinyl.
  • alkenyl and alkynyl groups R 6a , R 6a and R 7 may be substituted by 1-5 halogen atoms, hydroxy groups, dC 3 alkoxy groups, C 6 -C 12 aryl groups (which in turn may be substituted by 1-3 halogen atoms).
  • Cycloalkyl in R 7 is to be understood as meaning cycloalkyl groups having 3-6 carbon atoms, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • the cycloalkyl groups R 7 may be substituted by halogen, OH O-alkyl, CO 2 H, CO 2 -alkyl, NH 2, NO 2, N 3, CN, C 1 -C 0 - alkyl, C 1 -C O -acyl, dC 10 acyloxy groups substituted.
  • Aryl in R ' is to be understood as meaning substituted and unsubstituted carbocyclic or heterocyclic radicals having one or more heteroatoms, for example phenyl, naphthyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, oxazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, quinolyl, thiazolyl, which are simple or more times by halogen, OH, O-alkyl, CO 2 H, CO 2 - alkyl, NH 2, NO 2, N 3, CN, d-do-alkyl, C 1 -C 0 -acyl, Ci-Cio-acyloxy Groups, may be substituted.
  • aryl is mentioned as a substituent on alkyl, alkenyl or alkynyl, it is in particular aryl groups having 6-12 ring carbon atoms.
  • Aralkyl in R 'and R 7 is to be understood as meaning aralkyl groups which contain up to 14 carbon atoms, preferably 6 to 10 C atoms, in the ring and 1 to 8, preferably 1 to 8, in the alkyl chain 4, carbon atoms may contain.
  • Suitable aralkyl radicals are, for example, benzyl, phenylethyl, naphthylmethyl, naphthylethyl, furylmethyl, thienylethyl, pyridylpropyl.
  • the rings may be mono- or polysubstituted by halogen, OH, O-alkyl, CO 2 H, CO 2 -alkyl, NO 2 , N 3 , CN, C 1 -C 20 -alkyl, C 1 -C 20 -alkyl, CrCl 2 -Acyloxy groups be substituted.
  • alkoxy (O-alkyl) is mentioned as a substituent on alkyl, it concerns alkoxy groups with 1-4 carbon atoms, and, as far as Alkoxy is mentioned as substituent at alkenyl and Al kinyl, it concerns Alkoxy phenomenon with 1- 3 carbon atoms.
  • Alkoxy may in particular be methoxy, ethoxy and propoxy.
  • acyl (CO-alkyl) is mentioned as a substituent on cycloalkyl and aryl, are acyl groups having 1-10 carbon atoms, and, as far as acyl is mentioned as a substituent on aralkyl, are acyl groups having 1-20 carbon atoms , Acyl may in particular be formyl, acetyl, propionyl and butyryl.
  • acyloxy (O-CO-alkyl) is mentioned as a substituent on cycloalkyl and aryl, it is Acyloxy phenomenon having 1-10 carbon atoms, and, as far as acyloxy is mentioned as a substituent on aralkyl, are acyloxy groups having 1-20 carbon - atoms.
  • Acyloxy may in particular be formyloxy, acetyloxy, propionyloxy and butyryloxy.
  • Halogen is fluorine, chlorine or bromine.
  • Z is selected from the group comprising oxygen, NOR 'and NNHSO 2 R'.
  • Z is oxygen
  • R 4 is hydrogen or chlorine.
  • R 6a , R 6b together form 1, 2-ethanediyl or are each hydrogen.
  • R 7 is selected from the group comprising hydrogen, methyl, ethyl and vinyl.
  • R 6a , R 7 together form methylene.
  • R 6a and R 7 are eliminated to form a double bond between C 6 and C 7 .
  • R 15 is hydrogen
  • R 15 , R 16a account for forming a double bond between C 15 and C 16, or R 15 , R 16a together form an oxygen atom.
  • R 16a is hydrogen and R 16b is methyl.
  • R 16a and R 16b are hydrogen.
  • R 16a and R 16b together form methylene or 1,2-ethanediyl.
  • R 18 is hydrogen or methyl.
  • Z is oxygen, a group NOR ', wherein R 1 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, aryl or
  • R 4 is hydrogen or halogen, and either:
  • R 6a R 6b are independently hydrogen, Ci-C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -
  • C ⁇ alkynyl or together are methylene or 1, 2-ethanediyl form and R 7 is hydrogen, Ci-C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 - alkynyl .
  • R 6a, R 7 eliminated to form a double bond between C 6 and C 7, or together form methylene
  • R 6b is selected from the group consisting of hydrogen, Ci-C 6 alkyl, C 2 -C 6 -
  • R 15 is hydrogen and R 16a , R 16b independently of one another are hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl or together form methylene or 1,2-ethanediyl,
  • R 15, R 16a omitted to form a double bond between C 15 and C 16 and R 16b is hydrogen or C r C 6 alkyl
  • R 18 is hydrogen, methyl or ethyl.
  • Z is oxygen or a group NOR ', where R' is hydrogen or C 1 -C 3 -
  • R 4 is hydrogen, chlorine or bromine
  • R, R independently of one another are hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl or C 2 -C 4 -alkenyl or together form methylene or 1,2-ethanediyl and R 7 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 4 -cycloalkyl or C 2 -C 4 -alkenyl, or:
  • R r C 3 alkyl or C 2 -C 4 alkenyl 6b is hydrogen,
  • R 15 is hydrogen
  • R 16a , R 16b are hydrogen or together form methylene or 1,2-ethanediyl
  • R 15 , R 16a are omitted to form a double bond between C 15 and C 16 and R 16b is hydrogen
  • R 18 is hydrogen or methyl.
  • the compound having the general chemical formula I expressly included, wherein the position of the unsaturated ⁇ -lactone ring in the derivative according to the invention may occur in two isomeric forms.
  • Each of the abovementioned substituents on the steroid skeleton can be present both in an ⁇ and in a ⁇ position.
  • the substituents on the steroid backbone that contain a double bond and in which the double bond on each carbon atom carries at least one non-hydrogen substituent may also be both E- and Z-configured.
  • Groups bound to two adjacent carbon atoms of the skeleton, for example an oxygen atom, methylene or 1,2-ethanediyl, are bonded either in the ⁇ , ⁇ position or in the ⁇ , ⁇ position.
  • derivatives according to the invention in the form of solvates, in particular of hydrates, the compounds according to the invention accordingly containing polar solvents, in particular of water, as structural element of the crystal lattice of the compounds according to the invention.
  • the polar solvent, in particular Water may be in a stoichiometric or unstoichiometric ratio.
  • stoichiometric solvates hydrates, we also speak of hemi, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta-, etc. solvates or hydrates.
  • suitable salts are the physiologically tolerated salts of organic and inorganic bases, for example the readily soluble alkali metal and alkaline earth metal salts, and the salts of N-methylglucamine, D-methylglucamine, ethylglucamine , Lysine, 1,6-hexadiamine, ethanolamine, glucosamine, sarcosine, serinol, tris-hydroxymethyl-aminomethane, aminopropanediol, Sovak's base, 1-amino-2,3,4-butanetriol.
  • the physiologically acceptable salts of organic and inorganic acids are suitable, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, tartaric acid and the like.
  • the compounds or derivatives according to the invention have a good gestagenic activity.
  • some interesting compounds of the invention interact with the mineralocorticoid receptor and are capable of mediating antagonist activity.
  • the compounds according to the invention have a neutral to mild androgenic effect with regard to the androgen receptor.
  • Another property of the majority of the compounds is that the bonds of these compounds to the progesterone receptor and to the mineralocorticoid receptor are relatively balanced, such that the ratio of their ability to bind to the progesterone receptor to bind to the mineralocorticoid receptor is less than that of drospirenone ,
  • the antimineralcorticoi- de effect of these compounds is less given given given Gestagener effect than drospirenone. If the dosage of a given compound according to the invention is determined on the basis of its gestagenic action, the antimineralcorticoid effect of this compound is thus lower at this dosage than in drospirenone.
  • novel compounds having the general chemical formula I can be used alone or in combination with estrogen in medicaments for contraception.
  • the derivatives according to the invention are therefore particularly suitable for the preparation of a medicament for oral contraception and for the treatment of pre-, peri- and postmenopausal complaints, including the use in preparations for hormone replacement therapy (HRT).
  • HRT hormone replacement therapy
  • the derivatives according to the invention for the preparation of a medicament with gestagenic, preferably also antiimineralcorticoider and neutral to mildly androgenic effect.
  • Treatment with the derivatives of the invention preferably takes place on humans, but can also be carried out on related mammalian species, such as, for example, dogs and cats.
  • the derivatives according to the invention are combined with at least one suitable pharmaceutically acceptable additive, for example a carrier.
  • the additive is suitable, for example, for parenteral, preferably oral, administration.
  • These are pharmaceutically suitable organic or inorganic inert adjunct materials, such as, for example, water, gelatin, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc.
  • the medicaments may be in solid form, for example as Tablets, drapes, suppositories, capsules, or in liquid form, for example as solutions, suspensions or emulsions.
  • solubilizers such as benzyl benzoate or benzyl alcohol, may be added. It is also possible to incorporate the derivatives of the invention into a transdermal system and thus to apply them transdermally.
  • for oral administration in particular tablets, dragees, capsules, pills, suspensions or solutions in question.
  • an intravaginal or intrauterine administration may be considered.
  • physiologically acceptable solutions e.g. an aqueous or oily solution with or without suitable solubilizers, dispersants or emulsifiers.
  • suitable oils include, for example, peanut oil, cottonseed oil, castor oil or sesame oil. The selection is by no means limited to this.
  • intravaginal or intrauterine administration special systems such as an intravaginal system (eg, vaginal ring, VRS) or an intrauterine system (IUS) may be used, which may be an active substance of the present invention from a reservoir over an extended period of time (e.g. 1, 2, 3, 4 or 5 years).
  • MIRENA is taken as a proxy.
  • an application via an implanted depot system may consist of an inert carrier material, such as e.g. a biodegradable polymer or a synthetic silicone polymer.
  • an inert carrier material such as e.g. a biodegradable polymer or a synthetic silicone polymer.
  • These depot systems release the drug in a controlled manner over an extended period of time (e.g., 3 months to 3 years) and are implanted subcutaneously.
  • the dosage of the derivatives according to the invention in contraceptive preparations should be 0.01 to 10 mg per day.
  • the daily dose for the treatment of premenstrual disorders is about 0.1 to 20 mg.
  • the gestagenic derivatives according to the invention are preferably administered orally in contraceptive preparations and in the medicaments for the treatment of premenstrual symptoms.
  • the daily dose is preferably administered once.
  • the above dosages refer to oral administration forms.
  • the equivalent dosage equivalent to the above-mentioned oral dosages is released continuously per day from the longer term depot systems described above. From a depot formulation, for example from an IUS, an amount of from 0.005 to 10 mg of a compound of general formula 1 is released daily.
  • the gestagenic and estrogenic active ingredient components are preferably administered orally together in contraceptive preparations.
  • the daily dose is preferably administered once.
  • Suitable estrogens are synthetic estrogens, preferably ethinylestradiol, but also mestranol, as well as natural estrogens, including phytoestrogens.
  • the estrogen is administered in a daily amount that corresponds to the pharmacological effect of 0.01 to 0.04 mg of ethinylestradiol. This amount refers to an oral administration form. If a different route of administration is chosen, a corresponding dosage amount equivalent to the above oral dosage should be used.
  • the gestagenic, antimineralcorticoid and androgenic or antiandrogenic activity of the compounds according to the invention was investigated by the following methods:
  • KF competition factor
  • DMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium: 4500 mg / ml glucose, PAA, # E15-009) with 10% FCS (Biochrom, S0115, Lot # 615B) 1 mM 4 mM L-glutamine was used as a culture medium , 1% penicillin / streptomycin, 1 mg / ml G418 and 0.5 ⁇ g / ml puromycin.
  • Reporter cell lines (CHO K1 cells stably transfected with a fusion protein from the PR ligand binding domain and a Gal4 transactivation domain and a reporter construct containing the luciferase under the control of a Gal4-responsive promoter) were grown at a density of 4x10 4 cells per well Well grown in white, 96-well opaque tissue culture plates (PerkinElmer, # P12-106-017) and maintained in culture medium with 3% DCC-FCS (charcoal treated serum, for removal of interfering components contained in the serum). The too investigating compounds were added eight hours later and the cells were incubated with the compounds for 16 hours. The experiments were carried out in triplicate.
  • Reporter cell lines (MDCK cells) expressing the human mineralocorticoid receptor and transiently containing a reporter construct containing luciferase under the control of a steroid hormone responsive promoter.
  • DMEM EARLE 'S MEM (PAA, Cat .: E15-025) was provided as culture medium with 100 U penicillin / 0.1 mg / ml streptomycin (PAA, Cat: P11-010), 4 mM L- Glutamine (PAA, Cat: M11-004) and fetal calf serum (BIO Witthaker, Cat: DE 14-801 F).
  • RPMI medium without phenol red provided with 100 U penicillin / 0.1 mg / ml streptomycin (PAA, Cat: P11-010), 4 mM L-glutamine (PAA, Cat: M11-004) and fetal calf serum (BIO Witthaker, Cat: DE14-801F).
  • the isomer mixtures can be separated into the individual compounds by customary methods, such as, for example, crystallization, chromatography or salt formation.
  • the preparation of the salts is carried out in a customary manner by adding a solution of the compound of the general formula I with the appropriate amount or an excess of a base or acid, which may be in solution, optionally separating the precipitate or in usually the solution works up.
  • the compounds of general chemical formula I are prepared starting from compounds having the general chemical formula 1a (Scheme 2) or 1b (Scheme 3), according to the methods given in Scheme 1, wherein R 4 , R 6a , R 6b , R 7 , R 15 , R 18 and Z have the meanings given above, with the proviso that R 6 , R 7 in the compound of the general chemical formula 8b together form oxygen or methylene, and in which R 16a , R 16b in the compounds having the general chemical formulas 32a and
  • C 40c are independently hydrogen, C 1 -C are 0 -alkyl, U is an oxygen atom, two alkoxy groups OR 19 or a C 2 -C 0 alkylene-dioxy ⁇ . ⁇ , which may be straight or branched, wherein R 19 is a C 1 -C 4 -alkyl radical,
  • R 20 is a C 1 -C 20 -alkyl radical
  • X is an NR 21a R 21b group or an alkoxy group OR 22 ,
  • R 21a , R 21b independently of one another are hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or together form a C 4 -C 10 - ⁇ , ⁇ -alkylene group which may be straight-chain or branched, and
  • R 22 is a C 1 -C 20 alkyl radical.
  • the dienol ether bromination of compounds 4, 7, 9 or 11 can be carried out, for example, analogously to the procedure of Steroids 1, 233 (1963).
  • the hydrogen bromide cleavage to form the compounds of general chemical formula 5, 8a, 10 or 12 is accomplished by heating the 6-bromo compound with basic reagents such as LiBr or Li 2 CO 3 in aprotic solvents such as dimethylformamide at temperatures of 50 ° C. 120 0 C or by heating the 6-bromo compounds in a solvent such as collidine or lutidine.
  • R 4 can, for example, starting from a compound having one of the general chemical formulas 3, 5, 6, 8a, 8b or 10 by epoxidation of the 4,5-double bond with hydrogen peroxide under alkaline conditions and reaction of the resulting Epoxides in a suitable solvent with acids having the general chemical formula HR 4 , where R 4 may be a halogen atom, preferably chlorine or bromine.
  • R 4 may be a halogen atom, preferably chlorine or bromine.
  • Compounds in which R 4 has the meaning of bromine can be reacted, for example, with methyl 2,2-difluoro-2- (fluorosulfonyl) acetate in dimethylformamide in the presence of copper (I) iodide to give compounds in which R 4 has the meaning Has fluorine.
  • halogen starting from a compound having one of the general chemical formulas 3, 5, 6, 8a, 8b or 10, by reaction with sulfuryl chloride or sulfuryl bromide in the presence of a suitable base, such as pyridine, with R 4 meaning chlorine or Bromine can be introduced directly.
  • a suitable base such as pyridine
  • Compound 5 or 12 is prepared by methenylation of the 6,7-double bond by known processes, for example with dimethylsulfoxonium methylide (see for example DE-A 11 83 500, DE-A 29 22 500, EP-A 0 019 690, US-A 4,291, US Pat. Chem. Soc. 84, 867 (1962)) into a compound 8b or 13 (R 6 , R 7 together form a methylene group) to give a mixture of the ⁇ - and ⁇ -isomers, which can be separated for example by chromatography in the individual isomers.
  • dimethylsulfoxonium methylide see for example DE-A 11 83 500, DE-A 29 22 500, EP-A 0 019 690, US-A 4,291, US Pat. Chem. Soc. 84, 867 (1962)
  • compound 8b or 13 R 6 , R 7 together form a methylene group
  • compound 10 can be prepared by reaction with trimethylsulfoxonium iodide using bases such as alkali hydroxides, alkali alcoholates in suitable solvents such as dimethylsulfoxide.
  • the 6-methylene compounds can be used to prepare compounds of general chemical formula 10 in which R 6a is methyl and R 6b and R 7 together form an additional bond.
  • Tetrahedron 21, 1619 (1965) described method in which an isomerization of the double bond by heating the 6-methylene compounds in ethanol with 5% palladium / carbon catalyst, either with hydrogen or by heating with a small amount of cyclohexene was pretreated, can be achieved.
  • the isomerization can also be carried out with a non-pretreated catalyst if a small amount of cyclohexene is added to the reaction mixture.
  • the occurrence of small amounts of hydrogenated products can be prevented by adding an excess of sodium acetate.
  • the direct preparation of 6-methyl-4,6-dien-3-one derivatives is described (see K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent and R. Wiechert, Lieb, Ann., 712 (1983)).
  • the targeted representation of 6ß-methyl compounds is possible.
  • the 4-en-3-ones such as compound 8a, for example, with ethylene glycol, trimethyl orthoformate in dichloromethane in the presence of catalytic amounts of an acid, for example p-toluenesulfonic acid, converted to the corresponding 3-ketals.
  • an acid for example p-toluenesulfonic acid
  • the double bond isomerizes to position C 5 .
  • Selective epoxidation of this 5-double bond is achieved, for example, by using organic peracids, for example of m-chloroperbenzoic acid, in a suitable solvent, such as dichloromethane.
  • the epoxidation can also be carried out with hydrogen peroxide in the presence of, for example, hexachloroacetone or 3-nitrotrifluoroacetophenone.
  • the formed 5,6 ⁇ -epoxides can then be opened axially using appropriate alkylmagnesium halides or alkyllithium compounds. In this way, 5 ⁇ -hydroxy-6 ⁇ -alkyl compounds are obtained.
  • the cleavage of the 3-keto protecting group can be carried out by treatment under mild acidic conditions (acetic acid or 4N hydrochloric acid at 0 0 C) to give the 5 ⁇ -hydroxy function.
  • the introduction of a 7-alkyl, 7-alkenyl or 7-alkynyl group to form compounds having the general chemical formula 6 is carried out by 1,6-addition of a corresponding organometallic compound to the precursor having the general chemical formula 5 under the action of copper salts.
  • copper salts Preferred are divalent metals such as magnesium and zinc; as counterions, chlorine, bromine and iodine are preferred.
  • Suitable copper salts are monovalent or divalent copper compounds, such as, for example, copper chloride, copper bromide or copper acetate.
  • the reaction is carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether or dichloromethane.
  • tertiary bases examples include trimethylamine, triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, 1, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN) and 1,5-diazabicyclo [5.4.0] undec-5- en (DBU), with pyridine being preferred.
  • An analogous process is described, for example, in WO-A 98/24801 for the preparation of corresponding 3-oxyimino derivatives of drospirenone.
  • the 3-oxo group for example, according to the procedure given in DE-A 28 05 490 by reductive cleavage of a thioketal of 3-keto compound on a suitable precursor, such as for example, compounds with one of the general chemical formulas 3, 5, 6, 8a, 8b, 10, 11 or 12, are removed.
  • spirolactones into compounds having one of the general chemical formulas 3 or 8b takes place, starting from the corresponding 17-hydroxypropenyl compounds 2 or 13, by oxidation.
  • Oxidation processes according to Jones oxidation with potassium permanganate, for example in an aqueous system of tert-butanol and sodium dihydrogenphosphate, oxidation with sodium chlorite in aqueous tert-butanol, if appropriate in the presence of a chlorine scavenger, for example in the presence of 2-methyl-2-butene, or called by oxidation with manganese dioxide.
  • R 15 and R 18 have the abovementioned meanings and R i ea R i6b jn 32a together form methylene, in 32b together form 1, 2-ethanediyl and in 32c independently of one another hydrogen, C r Ci 0 alkyl and R 20 Ci-Cao Alkyl.
  • the compounds 30 to 1a in Scheme 2 each carry a double bond between C 5 and C 6 or between C 5 and C 10 and another double bond between C 2 and C 3 or between C 3 and C 4 .
  • U is an oxygen atom, two alkoxy groups OR 19 , a C 2 -C 10 -alkylene- ⁇ , ⁇ -dioxy group, which may be straight-chain or branched, is where
  • R 19 is a dC ⁇ o-alkyl radical.
  • the compounds 38 to 1b in Scheme 3 each carry a double bond between C 4 and C 5 or between C 5 and C 6 or between C 5 and C 10 .
  • Example 1a dienol ether formation: 17 ⁇ -Hydroxy-3-methoxy-19-nor-17 ⁇ -pregna-3,5,20 (Z) -triene-21-carboxylic acid ⁇ -lactone
  • Example 1d (Lindlar hydrogenation): 17 ⁇ (Z) - (3'-hydroxypropen-1'-yl) -3,3-dimethoxy-17 ⁇ -hydroxyestra-5 (10) -ene
  • Example 2 700 mg of the compound prepared according to Example 1 were reacted using vinylmagnesium chloride, and after working up and purification, 46 mg of the title compound A were isolated in addition to a still contaminated mixture containing proportions of the title compound B.
  • Example 5b 2.83 g of the compound prepared according to Example 5b were reacted analogously to Example 1c, and after working up and purification, 1.64 g of the title compound were isolated.
  • Example 5d 100 mg of the compound prepared according to Example 5d were reacted analogously to Example 1e, and after working up and purification, 116 mg of the title compound were isolated, which were reacted further without purification.
  • Example 5d (16,16 cycloropanation from 16-methylene): 3,3-Dimethoxy-i6,16- (1,2-ethanediyl) -estra-5 (10) -en-17-one
  • Example 5e (16,16-methylene from silyl enol ether): 3,3-dimethoxy-16-methylene-estra-5 (10) -en-17-one
  • Example 6b 6.35 g of the compound prepared according to Example 6b were reacted analogously to Example 1c, and after work-up and purification, 3.02 g of the title compound were isolated.
  • Example 6c 7.86 g of the compound according to Example 6c were reacted in analogy to Example 1d, and after work-up, 6.35 g of the title compound were isolated, which was further reacted without purification.
  • Example 1b 10.0 g of the compound prepared according to Example 1 b were reacted in analogy to Example 1a, and after work-up, 10.9 g of the title compound were isolated, which was reacted further without purification.
  • Example 7 200 mg of the compound prepared according to Example 7 were reacted using vinylmagnesium chloride, and after working up and purification, 74 mg of the title compound A were isolated in addition to a still contaminated mixture containing proportions of the title compound B.
  • Example 17a In analogy to Example 15, 517 mg of the compound shown in Example 17a were reacted letong, and after work-up and purification, 156 mg of the title compound were isolated.
  • Example 15a In analogy to Example 15a, 840 mg of the compound prepared according to Example 1b were reacted, and after work-up and purification, 524 mg of the title compound were isolated.
  • Example 16a In analogy to Example 16a, 540 mg of the compound prepared according to Example 17 were reacted, and after work-up and purification 80 mg of the title compound were isolated.
  • Example 19 (Corey Cyclopropanation): 17 ⁇ -Hydroxy-18-methyl-6 ⁇ , 7 ⁇ -methylene-19-nor-17 ⁇ -pregna-4,20 (Z) -dien-3-one-21-carboxylic acid ⁇ -lactone ( A) and 17 ⁇ -hydroxy-18-methyl-6 ⁇ , 7 ⁇ -methylene-19-nor-17 ⁇ -pregna-4,20 (Z) -diene-3-one-21-carboxylic acid ⁇ -lactone (B)
  • Example 16 1.28 g of the compound shown in Example 1 were reacted, and after work-up and purification, 66 mg of the title compound A and 112 mg of the title compound B were isolated.
  • 1 H-NMR (CDCl 3 ) of A: ⁇ 0.58 (1H), 0.89-1, 58 (9H), 1, 12 (3H), 1, 68-2.11 (6H), 2 , 22 (1H), 2.29-2.52 (3H), 6.02 (1H), 6.15 (1H), 7.50 (1H) ppm.
  • Intrauterine implantable depot systems of a biodegradable polymer or a synthetic silicone polymer, consisting of a drug-containing core in appropriate polymer-drug mixing ratio, surrounded by a desired daily release rate ensuring polymer membrane are spent in the uterine lumen of rats.
  • the female animals are castrated beforehand and pretreated with estradiol for three days. Implants of varying length (5-20 mm) and a limited diameter (1.1 to 2 mm) remain in the rat uterus for 4 to 14 days to reduce the local and systemic gestagenic effects of the released drug by different parameters in different tissues - search.
  • progestogen-regulated marker genes e.g., IGFBP-1
  • gestagenic systemic effect on mamma by expression of gestagen-regulated marker genes e.g., Rank L
  • gestagenic pituitary systemic action by LH level lowering of estrogen-induced elevated LH level
  • the compounds of the present invention show a significant gestagenic effect in the uterus which is comparable to a corresponding treatment with a levonorin.

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Abstract

Die Erfindung betrifft 17-Hydroxy-19-nor-21 -carbonsäure-Steroid γ-Lacton-Derivate mit der chemischen Formel (I) wobei R4, R6a, R6b, R7, R15, R16a, R16b, R18 und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere und Salze. Die Erfindung betrifft außerdem die Verwendung dieser Derivate zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Kontrazeption und zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopausalen Beschwerden sowie Arzneimittel, die derartige Derivate enthalten. Die erfindungsgemäßen Derivate weisen eine gestagene und in bevorzugten Fällen zusätzlich eine antimineralcorticoide und neutrale bis leicht androgene Wirkung auf.

Description

17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid γ-Lacton-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel
Beschreibung:
Die Erfindung betrifft bestimmte 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid γ-Lacton-De- rivate, deren Verwendung sowie die Derivate enthaltende Arzneimittel mit gestagener Wirkung, beispielsweise zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopausalen sowie von prämenstruellen Beschwerden.
Aus der Literatur sind Verbindungen mit gestagener, antimineralcorticoider, antiandroge- ner oder antiestrogener Wirkung auf Basis eines Steroidgerüstes bekannt, welche beispielsweise von 19-Nor-androst-4-en-3-on oder einem Derivat davon abgeleitet sind (die Nummerierung des Steroidgerüstes ist beispielsweise Fresenius/Görlitzer 3.Aufl. 1991 „Organisch-chemische Nomenklatur" S. 60 ff. zu entnehmen).
So offenbart WO 2006072467 A1 die als Gestagen wirkende Verbindung 6ß,7ß;15ß,16ß- Dimethylen-3-oxo-17-pregn-4-en-21 ,17ß-carbolacton (Drospirenon), welche beispielsweise in einem oralen Kontrazeptivum sowie einem Präparat zur Behandlung postmenopau- saler Beschwerden verwendet wurde. Aufgrund seiner vergleichsweise geringen Affinität zum Gestagenrezeptor und seiner vergleichsweise hohen Ovulationshemmdosis ist Drospirenon in dem Kontrazeptivum jedoch in der relativ hohen täglichen Dosis von 3 mg enthalten. Drospirenon zeichnet sich darüber hinaus auch dadurch aus, dass es zusätzlich zur gestagenen Wirkung über aldosteronantagonistische (antimineralcorticoide) sowie an- tiandrogene Wirkung verfügt. Diese beiden Eigenschaften machen Drospirenon in seinem pharmakologischen Profil dem natürlichen Gestagen Progesteron sehr ähnlich, welches aber anders als Drospirenon nicht ausreichend oral bioverfügbar ist. Um die zu verabreichende Dosis zu senken, werden in WO 2006072467 A1 weiter ein 18-Methyl-19-nor-17- pregn-4-en-21 ,17-carbolacton sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate vor- geschlagen, welche über eine höhere gestagene Potenz als Drospirenon verfügen. Daneben offenbart beispielsweise US-A 3,705,179 Steroide, welche eine antiandrogene Aktivität aufweisen und sich zur Behandlung von Krankheiten eignen, die im Zusammenhang mit Androgenen stehen.
Weiterhin werden in US-Patent Nr. 2,918,463 17-carboxyalkylierte 17-Hydroxy-19-nor-an- drosten-3-one offenbart, u.a.17α-(2-carboxyvinyl)-17ß-hydroxy-19-nor-androst-4-en-3-on Lacton. Die beschriebenen Verbindungen sollen die Wirkung von Desoxycorticosteron- acetat auf den Gehalt von Natrium und Kalium im Urin blockieren und gleichzeitig in höherer Konzentration eine salzbindende Wirkung haben. Außerdem sollen diese Verbindun- gen auch gegenüber Bluthochdruck wirksam sein.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die über eine starke Bindung an den Gestagenrezeptor verfügen. Außerdem sollen die Verbindungen bevorzugt auch eine antimineralcorticoide Wirkung sowie eine im Hinblick auf den Androgenrezeptor neutrale bis leicht androgene Wirkung aufweisen. Ein weiteres wesentliches Ziel der vorliegenden Erfindung besteht auch darin, ein ausgewogenes Wirkungsprofil hinsichtlich der gestagenen Wirkung zur antimineralcorticoiden Wirkung dergestalt zu erreichen, dass das Verhältnis der gestagenen zur antimineralcorticoiden Wirkung geringer ist als bei Drospirenon.
Diese Aufgabe wird durch die erfindungsgemäßen 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure- Steroid γ-Lacton-Derivate gemäß Anspruch 1 , die Verwendung der erfindungsgemäßen Derivate gemäß Anspruch 17 sowie ein mindestens ein erfindungsgemäßes Derivat enthaltendes Arzneimittel gemäß Anspruch 19 gelöst. Vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung sind in den Unteransprüchen angegeben.
Die Erfindung betrifft demnach ein 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid γ-Lacton- Derivat mit der folgenden chemischen Formel I:
Figure imgf000005_0001
worin
Z ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Sauerstoff, zwei Wasserstoffatome, NOR' und NNHSO2R', worin R1 Wasserstoff, d-do-Alkyl, Aryl oder C7-C20-Aralkyl ist,
R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und Halogen,
ferner entweder:
R6a, R6b jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, d-do-Alkyl, C2-C10-Alkenyl und C2-C10-Alkinyl, oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden und
R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, d-C10-Alkyl,
C3-C6-Cycloalkyl, C2-C10-Alkenyl und C2-C10-Alkinyl,
oder: R6a, R7 gemeinsam ein Sauerstoffatom oder Methylen bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7 entfallen und
>6b ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, d-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl und C2-C10-Alkinyl,
ferner entweder:
R15 Wasserstoff ist und R iea R i6b jewej|s unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und Ci-CiO-Alkyl, oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden
oder:
R15, R16a gemeinsam ein Sauerstoffatom bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C15 und C16 entfallen und R16b Wasserstoff oder C1-C10-AIKyI ist,
R18 Wasserstoff oder d-Ca-Alkyl ist,
sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere und Salze,
mit der Maßgabe, dass 17α-(2-Carboxyvinyl)-17ß-hydroxy-19-nor-androst-4-en-3-on y-Lacton (17ß-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21-carbonsäure γ-Lac- ton) ausgenommen ist.
Die Nummerierung des C-Gerüstes des erfindungsgemäßen Derivates mit der allgemeinen chemischen Formel I folgt in üblicher weise der Nummerierung eines Steroidgerüs- tes, beispielsweise beschrieben in Fresenius, a.a.O. Die Nummerierung der in den Ansprüchen angegebenen Reste entspricht in analoger Weise ihrer Bindungsposition am C- Gerüst des Derivates, soweit dies R4, R6, R7, R15, R16 und R18 betrifft. So bindet beispielsweise der Rest R4 an die C4-Position des erfindungsgemäßen Derivates.
Hinsichtlich der zu Z definierten Gruppen binden die Gruppen NOR' und NNHSO2R' jeweils mit einer Doppelbindung über N an das C-Gerüst des Derivates gemäß =NOR' bzw. =NNH-SO2R'. OR' in NOR' und NHSO2R' in NNHSO2R' können syn- oder antiständig stehen.
Unter Alkyl in R', R6a, R6b, R7, R16a und R16b sowie in R19, R20, R21a, R21b und R22 in den weiter unten angegebenen allgemeinen chemischen Formeln sind gerad- oder verzweigt- kettige Alkylgruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl. Unter Alkyl in R18 ist insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl zu verstehen. Die Alkylgruppen R1, R6a, R6b, R7, R16a, R16b und R18 können ferner perfluoriert oder durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen, d-C4-Alkoxygruppen, C6-C12-Arylgrup- pen (die wiederum durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können) substituiert sein. Insbesondere kann Alkyl daher auch für Hydroxymethylen (HO-CH2), Hydroxyethylen (HO-C2H4), Hydroxypropylen (HO-C3H6) und Hydroxybutylen (HO-C4H8) sowie deren Isomere stehen.
Unter Alkenyl in R6a, R6b und R7 sind gerad- oder verzweigtkettige Alkenylgruppen mit 2- 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie beispielsweise Vinyl, Propenyl, Butenyl, Pente- nyl, Isobutenyl, Isopentenyl.
Unter Alkinyl in R6a, R6b und R7 sind gerad- oder verzweigtkettige Alkinylgruppen mit 2-10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie beispielsweise Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Isobutinyl, Isopentinyl.
Die Alkenyl- und Alkinylgruppen R6a, R6a und R7 können durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen, d-C3-Alkoxygnjppen, C6-C12-Arylgruppen (die wiederum durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können) substituiert sein.
Unter Cycloalkyl in R7 sind Cycloalkylgruppen mit 3-6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Die Cycloalkylgruppen R7 können durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, CO2-Alkyl, NH2, NO2, N3, CN, C1-Ci0- Alkyl, C1-CiO-ACyI, d-C10-Acyloxy-Gruppen substituiert sein.
Unter Aryl in R' sind substituierte und unsubstituierte carbocyclische oder heterocyclische Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen zu verstehen, wie zum Beispiel Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Thiazolyl, die einfach oder mehrfach durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, CO2- Alkyl, NH2, NO2, N3, CN, d-do-Alkyl, C1-Ci0-ACyI, Ci-Cio-Acyloxy-Gruppen, substituiert sein können. Soweit ansonsten Aryl als Substituent an Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl erwähnt wird, handelt es sich insbesondere um Arylgruppen mit 6-12 Ringkohlenstoffatomen.
Unter Aralkyl in R' und R7 sind Aralkylgruppen zu verstehen, die im Ring bis zu 14 Kohlenstoffatome, bevorzugt 6 bis 10 C-Atome, und in der Alkylkette 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4, Kohlenstoffatome enthalten können. Als Aralkylreste kommen beispielsweise Benzyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Furylmethyl, Thienylethyl, Pyridylpropyl in Betracht. Die Ringe können einfach oder mehrfach durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, CO2-Alkyl, NO2, N3, CN, C1-C20-AIKyI, C1-C20-ACyI1 CrC^-Acyloxy-Gruppen substituiert sein.
Soweit Alkoxy (O-Alkyl) als Substituent an Alkyl erwähnt wird, handelt es sich um Alkoxy- gruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, und, soweit Alkoxy als Substituent an Alkenyl und Al- kinyl erwähnt wird, handelt es sich um Alkoxygruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen. Alkoxy kann insbesondere Methoxy, Ethoxy und Propoxy sein.
Soweit Acyl (CO-Alkyl) als Substituent an Cycloalkyl und Aryl erwähnt wird, handelt es sich um Acylgruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen, und, soweit Acyl als Substituent an Ar- alkyl erwähnt wird, handelt es sich um Acylgruppen mit 1-20 Kohlenstoffatomen. Acyl kann insbesondere Formyl, Acetyl, Propionyl und Butyryl sein.
Soweit Acyloxy (O-CO-Alkyl) als Substituent an Cycloalkyl und Aryl erwähnt wird, handelt es sich um Acyloxygruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen, und, soweit Acyloxy als Substituent an Aralkyl erwähnt wird, handelt es sich um Acyloxygruppen mit 1-20 Kohlenstoff- atomen. Acyloxy kann insbesondere Formyloxy, Acetyloxy, Propionyloxy und Butyryloxy sein.
Halogen bedeutet Fluor, Chlor oder Brom.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist Z ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Sauerstoff, NOR' und NNHSO2R'.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht Z für Sauerstoff.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R4 Wasserstoff oder Chlor.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bilden R6a, R6b gemeinsam 1 ,2-Ethandiyl bilden oder sind jeweils Wasserstoff. Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R7 ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Methyl, Ethyl und Vinyl.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bilden R6a, R7 gemeinsam Methylen.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung entfallen R6a und R7 unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R15 Wasserstoff.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung entfallen R15, R16a unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C15 und C16 oder bilden R15, R16a gemeinsam ein Sauerstoffatom.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind R16a Wasserstoff und R16b Methyl.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind R16a und R16b Wasserstoff.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bilden R16a und R16b gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R18 Wasserstoff oder Methyl.
Bevorzugt sind Verbindungen mit der chemischen Formel I, worin
Z Sauerstoff, eine Gruppe NOR', wobei R1 Wasserstoff, C1-C6-AIKyI, Aryl oder
C7-C12-Aralkyl ist, R4 Wasserstoff oder Halogen ist, und entweder:
R 6a R 6b unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-
Cβ-Alkinyl sind oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden und R7 Wasserstoff, Ci-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6- Alkinyl ist,
oder:
R6a, R7 unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7 entfallen oder gemeinsam Methylen bilden und R6b ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Ci-C6-Alkyl, C2-C6-
Alkenyl und C2-C6-Alkinyl,
ferner entweder:
R15 Wasserstoff ist und R16a, R16b unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C6-A^yI sind oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden,
oder:
R15, R16a unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C15 und C16 entfallen und R16b Wasserstoff oder CrC6-Alkyl ist,
R18 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen mit der Formel I, worin
Z Sauerstoff oder eine Gruppe NOR' ist, wobei R' Wasserstoff oder C1-C3-
Alkyl ist, R4 Wasserstoff, Chlor oder Brom ist,
und entweder:
6a 6b
R , R unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C3-A^yI oder C2-C4-Alkenyl sind oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden und R7 Wasserstoff, C1-C4-A^yI, C3-C4-Cycloalkyl oder C2-C4-Alkenyl ist, oder:
R6a, R7 unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7 entfallen oder gemeinsam Methylen bilden und
R6b Wasserstoff, CrC3-Alkyl oder C2-C4-Alkenyl ist,
ferner entweder:
R15 Wasserstoff ist und
R16a, R16b Wasserstoff sind oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden,
oder:
R15, R16a unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C15 und C16 entfallen und R16b Wasserstoff ist,
R18 Wasserstoff oder Methyl ist.
Hiermit werden ausdrücklich alle möglichen Stereoisomere sowie Isomerengemische, einschließlich Racemate, der Verbindung mit der allgemeinen chemischen Formel I ausdrücklich mit einbezogen, wobei auch die Stellung des ungesättigten γ-Lactonringes im erfindungsgemäßen Derivat in zwei isomeren Formen vorkommen kann. Jeder der ge- nannten Substituenten am Steroid-Grundgerüst kann sowohl in einer α- als auch in einer ß-Stellung vorliegen. Außerdem können auch die Substituenten am Steroid-Grundgerüst, die eine Doppelbindung enthalten und in denen die Doppelbindung an jedem Kohlenstoffatom mindestens einen Substituenten, der nicht Wasserstoff ist, trägt, sowohl E- als auch Z-konfiguriert vorliegen. An zwei benachbarte Kohlenstoffatome des Gerüstes gebundene Gruppen, beispielsweise ein Sauerstoffatom, Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl werden entweder in α,α-Stellung oder in ß,ß-Stellung gebunden.
Ausdrücklich mit einbezogen sind auch alle Kristallmodifikationen der Verbindung mit der allgemeinen chemischen Formel I.
Ausdrücklich mit einbezogen sind auch erfindungsgemäße Derivate in Form von Solvaten, insbesondere von Hydraten, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen demgemäß polare Lösungsmittel, insbesondere von Wasser, als Strukturelement des Kristallgitters der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Das polare Lösungsmittel, insbesondere Wasser, kann in einem stöchiometrischen oder auch unstöchiometrischen Verhältnis vorliegen. Bei stöchiometrischen Solvaten, Hydraten spricht man auch von Hemi-, (Semi-), Mono-, Sesqui-, Di-, Tri-, Tetra-, Penta-, usw. Solvaten oder Hydraten.
Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze, sowie die Salze von N-Methyl-glukamin, D-Methyl-glukamin, Ethyl-glu- kamin, Lysin, 1 ,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy- methyl-aminomethan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol. Ist eine basische Funktion enthalten, sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet, wie von Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ci- tronensäure, Weinsäure u.a.
Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. Derivate eine gute gestagene Wirkung aufweisen. Außerdem interagieren einige interessante erfindungsgemäße Verbindungen mit dem Mineralcorticoidrezeptor und sind in der Lage, eine antagonistische Wirkung zu vermitteln. Ferner weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen im Hinblick auf den Androgenrezeptor eine neutrale bis leicht androgene Wirkung auf. Eine weitere Eigenschaft der überwiegenden Anzahl der Verbindungen besteht darin, dass die Bindungen dieser Verbindungen an den Progesteronrezeptor und an den Mineralcorticoidrezeptor relativ zueinander ausgewogen sind, und zwar dergestalt, dass bei ihnen das Verhältnis der Bindungsfähigkeit zum Progesteronrezeptor zur Bindungsfähigkeit zum Mineralcorticoidrezeptor geringer ist als bei Drospirenon. Somit ist die antimineralcorticoi- de Wirkung dieser Verbindungen bei gegebener gestagener Wirkung geringer als bei Drospirenon. Wird die Dosierung einer gegebenen erfindungsgemäßen Verbindung aufgrund von deren gestagener Wirkung festgelegt, so ist die antimineralcorticoide Wirkung dieser Verbindung bei dieser Dosierung somit geringer als bei Drospirenon.
Die nachstehend genannten Verbindungen sind erfindungsgemäß besonders bevorzugt:
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Aufgrund ihrer gestagenen Wirksamkeit können die neuen Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel I allein oder in Kombination mit Estrogen in Arzneimitteln zur Kontrazeption verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Derivate eignen sich daher insbesondere zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Kontrazeption und zur Behandlung von prä-, peri- und postmeno- pausalen Beschwerden, einschließlich der Verwendung in Präparaten für die Hormon- Substitutionstherapie (HRT).
Wegen ihres günstigen Wirkungsprofils sind die erfindungsgemäßen Derivate außerdem besonders gut geeignet zur Behandlung prämenstrueller Beschwerden, wie Kopfschmerzen, depressiver Verstimmungen, Wasserretention und Mastodynie.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Derivate zur Herstellung eines Arzneimittels mit gestagener, bevorzugt auch antimineralcorticoider und neutraler bis leicht androgener Wirkung.
Eine Behandlung mit den erfindungsgemäßen Derivaten findet bevorzugt am Menschen statt, kann aber auch an verwandten Säugetierspezies, wie beispielsweise an Hund und Katze, durchgeführt werden.
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Derivate als Arzneimittel werden diese mit mindestens einem geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Zusatzstoff, beispielsweise Trägerstoff, kombiniert. Der Zusatzstoff ist beispielsweise für die parenterale, vorzugsweise orale, Applikation geeignet. Es handelt sich dabei um pharmazeutisch geeignete organische oder anorganische inerte Zusatzmaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalky- lenglykole usw. Die Arzneimittel können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dra- gees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Für die parenterale Applikation sind insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Lösungen in Sesamöl, Rizinusöl und Baumwollsamenöl, geeignet. Zur Erhöhung der Löslichkeit können Lösungsvermittler, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden. Es ist auch möglich, die erfindungsgemäßen Derivate in ein transdermales System einzuarbeiten und sie damit transdermal zu applizieren. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage.
Als Applikationswege kommen weiterhin beispielsweise eine intravaginale oder intrauterine Gabe in Frage. Diese kann durch physiologisch verträgliche Lösungen, wie z.B. einer wässrigen oder öligen Lösung mit oder ohne geeigneten Löslichkeitsvermittler, Dispersionsmittel oder Emulgatoren erfolgen. Als geeignete Öle kommen beispielsweise Erdnuss- öl, Baumwollsamenöl, Rizinusöl oder Sesamöl in Frage. Die Auswahl ist damit keineswegs darauf beschränkt. Für die intravaginale oder intrauterine Gabe können spezielle Systeme wie ein intravagi- nales System (z.B. Vaginalring, VRS) oder ein intrauterines System (IUS) verwendet werden, die eine aktive Substanz der vorliegenden Erfindung aus einem Reservoir auch über eine längere Zeit (z. B. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Jahre) freisetzen.
® Als Beispiel für ein intrauterines System sei stellvertretenderweise MIRENA angeführt.
Hierbei handelt es sich um ein T-förmiges, Levonorgestrel freisetzendes intrauterines Sy- tem der BAYER SCHERING PHARMA AG.
Weiterhin kann eine Applikation über ein implantiertes Depotsystem aus einem inerten Trägermaterial wie z.B. einem biologisch abbaubaren Polymer oder einem synthetischen Silikon-Polymer erfolgen. Diese Depotsysteme setzten den Wirkstoff kontrolliert über einen längeren Zeitraum frei (z.B. 3 Monate bis 3 Jahre) und werden subkutan implantiert.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Derivate in Kontrazeptionspräparaten soll 0,01 bis 10 mg pro Tag betragen. Die Tagesdosis bei der Behandlung prämenstrueller Beschwerden liegt bei etwa 0,1 bis 20 mg. Die erfindungsgemäßen gestagenen Derivate werden in Kontrazeptionspräparaten sowie in den Arzneimitteln zur Behandlung prämenstrueller Beschwerden vorzugsweise oral appliziert. Die tägliche Dosis wird vorzugsweise einmalig verabreicht. Die vorstehend genannten Dosierungen beziehen sich auf orale Verabreichungsformen. Bei Verwendung einer Depotformulierung wird die entsprechende, zu den vorstehend genannten oralen Dosierungen equivalente Dosierung kontinuierlich pro Tag aus den längerfristig eingesetzten oben beschriebenen Depotsystemen freigesetzt. Aus einer Depotformulierung.zum Beispiel aus einem IUS, wird täglich eine Menge von 0,005 bis 10 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 freigesetzt.
Die gestagenen und estrogenen Wirkstoffkomponenten werden in Kontrazeptionspräparaten vorzugsweise zusammen oral appliziert. Die tägliche Dosis wird vorzugsweise einmalig verabreicht.
Als Estrogene kommen synthetische Estrogene, vorzugsweise Ethinylestradiol, aber auch Mestranol, sowie natürliche Estrogene, einschließlich Phytoestrogene, in Betracht.
Das Estrogen wird in einer täglichen Menge verabreicht, die der pharmakologischen Wir- kung von 0,01 bis 0,04 mg Ethinylestradiol entspricht. Diese Menge bezieht sich auf eine orale Verabreichungsform. Wird eine anderer Verabreichungsweg gewählt ist eine entsprechende, zur vorstehend genannten oralen Dosierung equivalente Dosierungsmenge zu verwenden.
Als Estrogene in den Arzneimitteln zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopausalen Beschwerden sowie für die Hormon-Substitutionstherapie kommen in erster Linie natürliche Estrogene zur Anwendung, vor allem das Estradiol, aber auch die Ester von Estradiol, beispielsweise Estradiolvalerat, oder auch konjugierte Estrogene (CEEs = Conjugated Equine Estrogens).
Die gestagene, antimineralcorticoide und androgene bzw. antiandrogene Wirkung der erfindungsgemaßen Verbindungen wurde mit den folgenden Methoden untersucht:
1. Progesteronrezeptor-Bindungstest:
Unter Verwendung von Cytosol aus Progesteronrezeptor-exprimierenden Insektenzellen (Hi5) wurde die kompetitiive Bindefähigkeit an den Progesteronrezeptor ermittelt über die Fähigkeit, 3H-Progesteron als Bezugssubstanz vom Rezeptor zu verdrängen. Verfügt eine Verbindung über eine Progesteron entsprechende Affinität, entspricht das dem Kompeti- tionsfaktor (KF) von 1. KF-Werte größer als 1 zeichnen sich durch eine geringere, KF- Werte kleiner als 1 durch eine höhere Affinität zum Progesteronrezeptor aus.
2. Mineralocorticoidrezeptor-Bindungstest:
Der Test erfolgte analog zu 1., mit folgenden Modifikationen: Zum Einsatz kam Cytosol aus Mineralocorticoidrezeptor-exprimierenden Insektenzellen (Hi5), die Bezugssubstanz war 3H-Aldosteron.
3. Androgenrezeptor-Bindungstest:
Der Test erfolgte analog zu 1., mit folgenden Modifikationen: Zum Einsatz kam Cytosol aus Androgenrezeptor-exprimierenden Insektenzellen (Hi5), die Bezugssubstanz war 3H- Testosteron.
Die Ergebnisse der Bindungstests sowie das Verhältnis der Kompetitionsfaktoren KF(PR) und KR(MR) sind in Tabelle 1 wiedergegeben, wobei zum Vergleich Rezeptorbindungswerte auch von Drospirenon als Bezugssubstanz A angegeben sind.
4. Bestimmung der gestagenen Wirkung mithilfe von Transaktivierungstests:
Zur Kultivierung der für den Assay verwendeten Zellen wurde als Kultivierungsmedium DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium: 4500 mg/ml Glukose; PAA, #E15-009) mit 10% FCS (Biochrom, S0115, Charge #615B)1 4 mM L-Glutamin, 1 % Penicillin/Strepto- mycin, 1 mg/ml G418 und 0,5 μg/ml Puromycin verwendet.
Reporter-Zelllinien (CHO K1 Zellen stabil transfiziert mit einem Fusionsprotein aus der PR-Ligandenbindungsdomäne und einer Gal4-Transaktivierungsdomäne sowie einem Reporterkonstrukt, das die Luciferase unter der Kontrolle eines Gal4-responsiven Promotors enthielt) wurden in einer Dichte von 4 x 104 Zellen pro Vertiefung in weißen, undurchsichtigen Gewebekulturplatten mit jeweils 96 Vertiefungen angezüchtet (PerkinElmer, #P12-106-017) und in Kultivierungsmedium mit 3 % DCC-FCS (Aktivkohle behandeltes Serum, zur Entfernung im Serum enthaltener störender Komponenten) gehalten. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden acht Stunden später zugegeben, und die Zellen wurden mit den Verbindungen 16 Stunden lang inkubiert. Die Versuche wurden dreifach ausgeführt. Am Ende der Inkubation wurde das Effektor enthaltende Medium entfernt und durch Lysis-Puffer ersetzt. Nachdem Luciferase-Assay-Substrat (Promega, #E1501) zu- gegeben worden war, wurden die Platten mit den 96 Vertiefungen dann in ein Mikroplat- ten-Luminometer (Pherastar, BMG labtech) eingeführt, und die Lumineszenz wurde gemessen. Die IC50-Werte wurden unter Verwendung einer Software zur Berechnung von Dosis-Wirkungsbeziehungen ausgewertet. In Tabelle 2 sind Versuchsergebnisse und zum Vergleich entsprechende Ergebnisse von Drospirenon als Bezugssubstanz A wiederge- geben.
5. Bestimmung der antimineralocorticoiden Wirkung mithilfe von Transaktivierungstests:
Die Bestimmung der antimineralocorticoiden Aktivität der Testsubstanzen erfolgte analog zu den oben beschriebenen Transaktivierungstests.
Folgende Modifikationen wurden vorgenommen: Hier kamen Reporterzelllinien zum Einsatz (MDCK Zellen), die den humanen Mineralocorticoidrezeptor exprimieren, sowie tran- sient ein Reporterkonstrukt enthalten, das Luciferase unter der Kontrolle eines steroid- hormon-responsiven Promoters enthält.
Zur Kultivierung der für den Assay verwendeten Zellen wurde als Kultivierungsmedium DMEM EARLE'S MEM (PAA, Cat.: E15-025) versehen mit 100U Penicillin / 0,1mg/ml Streptomycin (PAA, Cat: P11-010), 4mM L-Glutamin (PAA, Cat: M11-004) sowie foetalem Kälberserum (BIO Witthaker, Cat: DE 14-801 F) verwendet.
Zur Bestimmung der antimineralocorticoiden Wirksamkeit wurde den Zellen 1 nM Aldosteron (SIGMA A-6628, Lot 22H4033) zugesetzt, um eine fastmaximale Stimulation des Reportergens zu erreichen. Eine Inhibition des Effektes zeigte eine mineralcorticoid- antagonistische Wirkung der Substanzen an (Tabelle 2; zum Vergleich entsprechende Werte für Drospirenon (A)).
6. Bestimmung der androgenen / antiandrogenen Wirkung mithilfe von Transaktivierungstests: Die Bestimmung der androgenen / antiandrogenen Wirkung der Testsubstanzen erfolgte analog zu den oben beschriebenen Transaktivierungstests.
Folgende Modifikationen wurden vorgenommen: Hier kamen Reporterzelllinien zum Einsatz (PC3 Zellen), die den Androgenrezeptor exprimieren, sowie ein Reporterkonstrukt, das Luciferase unter der Kontrolle eines steroidhormon-responsiven Promoters enthält.
Zur Kultivierung der für den Assay verwendeten Zellen wurde als Kultivierungsmedium RPMI Medium ohne Phenolrot (PAA, #E15-49), versehen mit 100U Penicillin / 0,1 mg/ml Streptomy- cin (PAA, Cat: P11-010), 4 mM L-Glutamin (PAA, Cat: M11-004) sowie foetalem Kälberserum (BIO Witthaker, Cat: DE14-801F), verwendet.
Zur Bestimmung der antiandrogenen Wirksamkeit wurde den Zellen 0,05 nM R1881 zu- gesetzt, um eine fastmaximale Stimulation des Reportergens zu erreichen. Eine Inhibition des Effektes zeigte eine androgen-antagonistische Wirkung der Substanzen an (Tabelle 2; zum Vergleich entsprechende Werte für Drospirenon (A)).
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen hier nicht beschrieben ist, sind diese dem Fachmann bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden, wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung, in die einzelnen Verbindungen aufgetrennt werden. Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung mit der allgemeinen chemischen Formel I mit der äqui- valenten Menge oder einem Überschuss einer Base oder Säure, die sich gegebenenfalls in Lösung befindet, versetzt, gegebenenfalls den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.
Die Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel I werden, ausgehend von Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 1a (Schema 2) oder 1b (Schema 3), nach den in Schema 1 angegebenen Verfahren dargestellt, worin R4, R6a, R6b, R7, R15, R18 und Z die vorgenannten Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, dass R6, R7 in der Verbindung mit der allgemeinen chemischen Formel 8b gemeinsam Sauerstoff oder Methylen bilden, und worin R16a, R16b in den Verbindungen mit den allgemeinen chemischen Formeln 32a und
40a gemeinsam Methylen bilden, in den Verbindungen mit den allgemeinen chemischen Formeln 32b und 40b gemeinsam 1 ,2-Ethandiyl bilden und in den Verbindungen mit den allgemeinen chemischen Formeln 32c und
40c unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-Ci0-AIkVl sind, U ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR19 oder eine C2-Ci0-Alkylen- α.ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, ist, wobei R19 für einen d-C^-Alkylrest steht,
R20 ein C1-C20-Alkylrest ist,
X eine NR21aR21b-Gruppe oder eine Alkoxygruppe OR22 ist,
R21a, R21b unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-C^-Alkyl sind oder gemeinsam eine C4-C1o-α,ω-Alkylengruppe bilden, die geradkettig oder verzweigt sein kann, und
R22 ein C1-C20-Alkylrest ist.
Für den Fachmann ist es selbstverständlich, dass bei den Beschreibungen der synthetischen Transformationen immer vorausgesetzt wird, dass gegebenenfalls am Steroidge- rüst vorhandene sonstige funktionelle Gruppen in geeigneter Form geschützt sind.
Die Einführung einer 6,7-Doppelbindung unter Bildung von Verbindungen mit den allgemeinen chemischen Formeln 5, 8a, 10 oder 12 erfolgt über Bromierung der jeweiligen 3,5- Dienolether 4, 7, 9 oder 11 sowie anschließende Bromwasserstoffabspaltung (siehe zum Beispiel J. Fried, J.A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, S. 265-374).
Die Dienoletherbromierung der Verbindungen 4, 7, 9 oder 11 kann beispielsweise analog zur Vorschrift aus Steroids 1 , 233 (1963) erfolgen. Die Bromwasserstoffabspaltung unter Bildung der Verbindungen mit den allgemeinen chemischen Formeln 5, 8a, 10 oder 12 gelingt durch Erhitzen der 6-Bromverbindung mit basischen Reagenzien, wie beispielsweise LiBr oder Li2CO3, in aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, bei Temperaturen von 50-1200C oder aber indem die 6-Bromverbindungen in einem Lösungsmittel, wie Collidin oder Lutidin, erhitzt werden. Die Einführung eines Substituenten R4 kann zum Beispiel, ausgehend von einer Verbindung mit einer der allgemeinen chemischen Formeln 3, 5, 6, 8a, 8b oder 10 durch Epoxi- dierung der 4,5-Doppelbindung mit Wasserstoffperoxid unter alkalischen Bedingungen und Umsetzung der entstandenen Epoxide in einem geeigneten Lösungsmittel mit Säuren mit der allgemeinen chemischen Formel H-R4 erfolgen, wobei R4 ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, sein kann. Verbindungen, in denen R4 die Bedeutung von Brom besitzt, lassen sich beispielsweise mit 2,2-Difluor-2-(fluorsulfonyl)essigsäuremethyl- ester in Dimethylformamid in Gegenwart von Kupfer(I)iodid zu Verbindungen umsetzen, in denen R4 die Bedeutung Fluor besitzt. Alternativ kann Halogen, ausgehend von einer Verbindung mit einer der allgemeinen chemischen Formeln 3, 5, 6, 8a, 8b oder 10, durch Umsetzung mit Sulfurylchlorid oder Sulfurylbromid in Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise Pyridin, mit R4 in der Bedeutung Chlor oder Brom direkt eingeführt werden.
Verbindung 5 oder 12 wird durch Methenylierung der 6,7-Doppelbindung nach bekannten Verfahren, beispielsweise mit Dimethylsulfoxoniummethylid (siehe zum Beispiel DE-A 11 83 500, DE-A 29 22 500, EP-A 0 019 690, US-A 4,291 ,029; J. Am. Chem. Soc. 84, 867 (1962)) in eine Verbindung 8b oder 13 (R6, R7 bilden gemeinsam eine Methylengruppe) umgewandelt, wobei ein Gemisch der α- und ß-lsomeren erhalten wird, das beispielsweise durch Chromatographie in die einzelnen Isomeren getrennt werden kann.
Verbindungen vom Typ 8b oder 13 können, wie in den Beispielen beschrieben oder analog zu diesen Vorschriften, unter Verwendung analoger zu den dort beschriebenen Rea- genzien erhalten werden.
Die Synthese der spirocyclischen Verbindung 10 (R6a, R6b bilden gemeinsam 1 ,2-Ethandi- yl) geht von den Verbindungen 3 oder 6 aus, welche zunächst in ein 3-Amino-3,5-dien- Derivat 7 (X= NR21aR21b) überführt werden. Durch Umsetzung mit Formalin in alkoholi- scher Lösung wird das 6-Hydroxymethylen-Derivat 8a (R6 = Hydroxymethylen) erhalten. Nach Überführung der Hydroxygruppe in eine Fluchtgruppe, wie etwa ein Mesylat, Tosylat oder auch Benzoat, lässt sich Verbindung 10 durch Umsetzung mit Trimethylsulfoxonium- iodid unter Verwendung von Basen, wie etwa Alkalihydroxiden, Alkalialkoholaten, in geeigneten Lösemitteln, wie etwa Dimethylsulfoxid, darstellen. Zur Einführung einer 6-Methylengruppe kann Verbindung 8a (R6 = Hydroxymethylen) mit zum Beispiel Salzsäure in Dioxan/Wasser dehydratisiert werden. Auch nach Überführung der Hydroxygruppe in eine Fluchtgruppe, wie etwa ein Mesylat, Tosylat oder auch Benzo- at, lässt sich Verbindung 10 (R6a, R6b gemeinsam Methylen) erzeugen (siehe DE-A 34 02 329, EP-A 0 150 157, US-A 4,584,288; J. Med. Chem. 34, 2464 (1991)).
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung von 6-Methylenverbindungen 10 besteht in der direkten Umsetzung der 4(5) ungesättigten 3-Ketone, wie beispielsweise von Verbindung 8a (R6 = Wasserstoff) mit Acetalen des Formaldehyds in Gegenwart von Natriumacetat mit zum Beispiel Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid in geeigneten Lösungsmitteln, wie Chloroform, (siehe zum Beispiel K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent und R. Wiechert, Synthesis 34 (1982)).
Die 6-Methylenverbindungen können zur Darstellung von Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 10, in denen R6a gleich Methyl ist und R6b und R7 gemeinsam eine zusätzliche Bindung bilden, genutzt werden.
Hierzu kann man beispielsweise ein in Tetrahedron 21 , 1619 (1965) beschriebenes Ver- fahren anwenden, bei dem eine Isomerisierung der Doppelbindung durch Erwärmen der 6-Methylenverbindungen in Ethanol mit 5% Palladium/Kohle-Katalysator, der entweder mit Wasserstoff oder durch Erwärmen mit einer geringen Menge Cyclohexen vorbehandelt wurde, erzielt werden. Die Isomerisierung kann auch mit einem nicht vorbehandelten Katalysator erfolgen, wenn zur Reaktionsmischung eine geringe Menge Cyclohexen zuge- setzt wird. Das Auftreten geringer Anteile hydrierter Produkte kann durch Zugabe eines Überschusses an Natriumacetat verhindert werden.
Alternativ kann die Verbindung 9 (X= OR22) als Vorstufe verwendet werden. Die direkte Darstellung von 6-Methyl-4,6-dien-3-on-Derivaten ist beschrieben (siehe K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent und R. Wiechert, Lieb. Ann. 712 (1983)).
Verbindungen 10, in denen R6b eine α-Methylfunktion darstellt, können unter geeigneten Bedingungen aus den 6-Methylenverbindungen (10: R6a, R6b bilden gemeinsam Methylen) durch Hydrierung dargestellt werden. Die besten Ergebnisse (selektive Hydrierung der exo-Methylenfunktion) werden durch Transfer-Hydrierung erreicht (J. Chem. Soc. 3578 (1954)). Werden die 6-Methylenderivate 10 in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol, in Gegenwart eines Hydriddonators, wie beispielsweise Cyclohexen, erhitzt, so werden 6α-Methylderivate in sehr guten Ausbeuten erhalten. Geringe Anteile an 6ß- Methylverbindung können sauer isomerisiert werden (Tetrahedron 1619 (1965)).
Auch die gezielte Darstellung von 6ß-Methylverbindungen ist möglich. Hierfür werden die 4-En-3-one, wie etwa die Verbindung 8a, zum Beispiel mit Ethylenglykol, Trimethylortho- formiat in Dichlormethan in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure, zum Beispiel p- Toluolsulfonsäure, zu den entsprechenden 3-Ketalen umgesetzt. Während dieser Ketali- sierung isomerisiert die Doppelbindung in die Position C5. Eine selektive Epoxidierung dieser 5-Doppelbindung gelingt beispielsweise durch Verwendung organischer Persäuren, zum Beispiel von m-Chlorperbenzoesäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan. Alternativ hierzu kann die Epoxidierung auch mit Wasserstoffperoxid in Ge- genwart beispielsweise von Hexachloraceton oder 3-Nitrotrifluoracetophenon erfolgen. Die gebildeten 5,6α-Epoxide können dann unter Verwendung entsprechender Alkylmag- nesiumhalogenide oder Alkyllithiumverbindungen axial geöffnet werden. Auf diese Weise werden 5α-Hydroxy-6ß-Alkylverbindungen erhalten. Die Spaltung der 3-Ketoschutzgruppe kann unter Erhalt der 5α-Hydroxyfunktion durch Behandeln unter milden sauren Bedin- gungen (Essigsäure oder 4n Salzsäure bei 00C) erfolgen. Basische Eliminierung der 5α- Hydroxyfunktion mit zum Beispiel verdünnter wässriger Natronlauge ergibt die 3-Keto-4- en-Verbindungen mit einer ß-ständigen 6-Alkylgruppe. Alternativ hierzu ergibt die Ketal- spaltung unter drastischeren Bedingungen (mit wässriger Salzsäure oder einer anderen starken Säure) die entsprechenden 6α-Alkylverbindungen.
Die Einführung einer 7-Alkyl-, 7-Alkenyl- oder 7-Alkinylgruppe zur Bildung von Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 6 erfolgt durch 1 ,6-Addition einer entsprechenden metallorganischen Verbindung an die Vorstufe mit der allgemeinen chemischen Formel 5 unter der Einwirkung von Kupfersalzen. Bevorzugt sind zweiwertige Metalle, wie Magnesium und Zink; als Gegenionen sind Chlor, Brom und lod bevorzugt. Als Kupfersalze eignen sich ein- oder zweiwertige Kupferverbindungen, wie beispielsweise Kupferchlorid, Kupferbromid oder Kupferacetat. Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dichlormethan. Die erhaltenen Verbindungen 3, 5, 6, 8a, 8b, 10, 11 oder 12, in denen Z für ein Sauerstoffatom steht, können durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid, Alkyloxyamin- hydrochloriden oder Sulfonylhydrazinen in Gegenwart eines tertiären Amins bei Temperaturen von -200C bis +400C in ihre entsprechenden E/Z-konfigurierten Oxime oder Sulfo- nylhydrazone überführt werden (allgemeine chemische Formel I mit Z in der Bedeutung von NOR1, NNHSO2R1)). Geeignete tertiäre Basen sind beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin, 1 ,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) und 1 ,5- Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en (DBU), wobei Pyridin bevorzugt ist. Ein analoges Verfahren ist beispielsweise in WO-A 98/24801 für die Herstellung entsprechender 3- Oxyimino-Derivate des Drospirenons beschrieben.
Zur Herstellung eines Endprodukts mit der allgemeinen chemischen Formel I mit Z in der Bedeutung von zwei Wasserstoffatomen kann die 3-Oxogruppe beispielsweise nach der in DE-A 28 05 490 angegebenen Vorschrift durch reduktive Spaltung eines Thioketals der 3-Ketoverbindung auf einer geeigneten Vorstufe, wie beispielsweise von Verbindungen mit einer der allgemeinen chemischen Formeln 3, 5, 6, 8a, 8b, 10, 11 oder 12, entfernt werden.
Die Bildung von Spirolactonen zu Verbindungen mit einer der allgemeinen chemischen Formeln 3 oder 8b erfolgt, ausgehend von den entsprechenden 17-Hydroxypropenylver- bindungen 2 oder 13, durch Oxidation. Als Oxidationsverfahren seien beispielsweise die Oxidation nach Jones, die Oxidation mit Kaliumpermanganat beispielsweise in einem wässrigen System aus tert.-Butanol und Natriumdihydrogenphosphat, die Oxidation mit Natriumchlorit in wässrigem tert.-Butanol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Chlorfän- gers, wie zum Beispiel in Gegenwart von 2-Methyl-2-buten, oder durch Oxidation mit Braunstein genannt.
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Die Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 1a werden nach den in Schema 2 angegebenen Verfahren dargestellt, worin
R15 und R18 die vorgenannten Bedeutungen haben und Riea R i6b jn 32a gemeinsam Methylen bilden, in 32b gemeinsam 1 ,2-Ethandiyl bilden und in 32c unabhängig voneinander Wasserstoff, CrCi0-Alkyl sind und R20 Ci-Cao-Alkyl ist. Die Verbindungen 30 bis 1a in Schema 2 tragen jeweils eine Doppelbindung zwischen C5 und C6 oder zwischen C5 und C10 sowie eine weitere Doppelbindung zwischen C2 und C3 oder zwischen C3 und C4.
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Die Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 1b werden nach den in Schema 3 angegebenen Verfahren dargestellt, worin R und R die vorgenannten Bedeutungen haben und
R 1l6baa, D R 16b in 40a gemeinsam Methylen bilden, in 40b gemeinsam 1 ,2-Ethandiyl bilden und in 40c unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C10-AIKyI sind,
U ein Sauerstoff atom, zwei Alkoxygruppen OR19, eine C2-C10-Alkylen-α,ω- dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, ist, wobei
R19 für einen d-C∑o-Alkylrest steht.
Die Verbindungen 38 bis 1b in Schema 3 tragen jeweils eine Doppelbindung zwischen C4 und C5 oder zwischen C5 und C6 oder zwischen C5 und C10.
Schema 3
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Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung, ohne diese auf die angeführten Beispiele einzugrenzen:
Beispiel 1 (Dienonbildung aus Dienolether):
17ß-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,6,20(Z)-trien-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton
Die Lösung von 4,12 g der nach Beispiel 1a dargestellten Verbindung in 44,8 ml N-Me- thylpyrrolidon wurde bei -100C mit 448 mg Natriumacetat, 4,5 ml Wasser und portionsweise mit insgesamt 1 ,73 g Dibromhydantoin versetzt. Nach 30 Minuten wurde mit 1 ,68 g Lithiumbromid, 1 ,48 g Lithiumcarbonat versetzt und die Mischung 1 Stunde lang auf eine Badtemperatur von 1000C erhitzt. Die Mischung wurde auf ein Gemisch aus Eis und Natriumchloridlösung gegossen, und das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt. Isoliert wurden 3,83 g der Titelverbindung als Rohprodukt, die direkt weiter umgesetzt oder durch Umkristallisation nochmals aufgereinigt wurden.
1H-NMR (CDCI3): δ= 1 ,01-1 ,17 (2H), 1 ,12 (3H), 1 ,33 (1H), 1 ,46-1 ,62 (3H), 1 ,70 (1 H), 1 ,81 (1H), 1 ,91-2,07 (2H), 2,22-2,41 (5H), 2,55 (1 H), 5,80 (1H), 5,97 (1 H), 6,17 (1 H), 6,24 (1 H), 7,42 (1 H) ppm.
Beispiel 1a (Dienoletherbildung): 17ß-Hydroxy-3-methoxy-19-nor-17α-pregna-3,5,20(Z)-trien-21 -carbonsäure γ-Lacton
Die Lösung von 6,02 g der nach Beispiel 1 b dargestellten Verbindung wurde in 68,7 ml 2,2-Dimethoxypropan mit 695 mg Pyridinium-p-toluolsulfonat versetzt und 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlö- sung gegossen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, und das Produkt wurde über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Umkristallisation gereinigt. Isoliert wurden 4,12 g der Titelverbindung.
Beispiel 1 b (17-Spirolactonisierung mit Braunstein):
17ß-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton
Die Lösung von 269 mg der nach Beispiel 1c dargestellten Verbindung in 21 ml Dichlor- methan wurde mit 2,03 g Braunstein versetzt, und die Mischung wurde ca. 5 Stunden lang bei 23°C gerührt. Dann wurde über Celite filtriert und nach Einengen und Chromatographie wurden 211 mg der Titelverbindung als kristalliner Feststoff isoliert. 1H-NMR (CDCI3): δ= 0,84 (1 H), 0,97-1 ,17 (2H), 1 ,10 (3H), 1 ,27 (1 H), 1 ,34-1 ,67 (5H), 1 ,78- 1 ,98 (4H), 2,11 (1 H), 2,20-2,45 (5H), 2,50 (1 H), 5,84 (1 H), 5,96 (1 H), 7,43 (1 H) ppm.
Beispiel 1c (3-Ketalspaltung):
17α(Z)-(3'-Hydroxypropen-1 '-yl)-17ß-hydroxyestra-4-en-3-on
Die Lösung von 367 mg der nach Beispiel 1d dargestellten Verbindung in 30 ml Aceton wurde mit 1,51 ml einer 4N Salzsäure versetzt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 23CC gerührt. Dann wurde in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, und das Produkt wurde über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt. Isoliert wurden 269 mg der Titelverbindung.
Beispiel 1d (Lindlar-Hydrierung): 17α(Z)-(3'-Hydroxypropen-1 '-yl)-3,3-dimethoxy-17ß-hydroxyestra-5(10)-en
Die Lösung von 3,94 g der nach Beispiel 1e dargestellten Verbindung in 90 ml Tetrahy- drofuran wurde mit 5,35 ml Pyridin, 560 mg Palladium auf Bariumsulfat versetzt, und die Mischung wurde bei einer Atmosphäre Wasserstoff hydriert. Die Mischung wurde über Celite filtriert, und nach Einengen und Chromatographie wurden 3,04 g der Titelverbindung isoliert. Beispiel 1e (Hydroxypropinaddition):
17α-(3'-Hydroxypropin-1 '-yl)-3,3-dimethoxy-17ß-hydroxyestra-5(10)-en
Die Lösung von 92,7 ml 2-Propin-1-ol in 1 ,4 I Tetrahydrofuran wurde bei -6O0C mit 1 ,13 I einer 2,5 molaren Lösung von Buthyllithium in Hexan versetzt. Nach 30 Minuten wurde die Lösung von 100 g 3,3-Dimethoxy-estra-5(10)-en-17-on in 0,8 I Tetrahydrofuran zugetropft, die Mischung wurde auf 23°C erwärmt und noch 16 Stunden lang gerührt. Dann wurde die Mischung in Wasser gegossen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Na- triumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Kristallisation gereinigt. Isoliert wurden 72,9 g der Titelverbindung.
Beispiel 2 (1 ,6-Addition):
17ß-Hydroxy-7α-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton (A) und 17ß-Hydroxy-7ß-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ- Lacton (B)
Zu der auf -300C gekühlten Suspension von 4,6 mg Kupfer-(I)-chlorid in 0,7 ml Tetrahydrofuran wurden 193 μl einer 3 molaren Lösung von Methylmagnesiumchlorid in Tetra- hydrofuran zugetropft, und es wurde noch 10 Minuten lang gerührt. Die Lösung wurde auf -25°C gekühlt und zu 75 mg der nach Beispiel 1 dargestellten Verbindung in 2 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 1 Minute wurde auf 1 N Salzsäure gegossen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt. Isoliert wurden 23,4 mg der Titelverbindung A neben einem noch verunreinigten Gemisch, das Anteile der Titelverbindung B enthielt.
1H-NMR (CDCI3) von A: δ= 0,85 (3H), 0,98-1 ,38 (4H), 1 ,15 (3H), 1 ,45-2,46 (14H), 2,52 (1 H), 5,89 (1 H), 6,00 (1 H), 7,50 (1 H) ppm. Beispiel 3:
17ß-Hydroxy-7α-ethyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton (A) und 17ß-Hydroxy-7ß-ethyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton (B)
In Analogie zu Beispiel 2 wurden 100 mg der nach Beispiel 1 dargestellten Verbindung unter Verwendung von Ethylmagnesiumchlorid umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 19 mg der Titelverbindung A neben einem noch verunreinigten Gemisch isoliert, das Anteile der Titelverbindung B enthielt. 1H-NMR (CDCI3) von A: δ= 0,9 (3H), 0,94-1 ,16 (3H), 1 ,11 (3H), 1 ,18-1 ,37 (2H), 1 ,44-1 ,98 (9H), 2,06 (1 H), 2,21-2,45 (5H), 2,58 (1 H), 5,86 (1H), 5,96 (1 H), 7,45 (1 H) ppm.
Beispiel 4:
17ß-Hydroxy-7α-vinyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton (A) und 17ß-Hydroxy-7ß-vinyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton (B)
In Analogie zu Beispiel 2 wurden 700 mg der nach Beispiel 1 dargestellten Verbindung unter Verwendung von Vinylmagnesiumchlorid umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 46 mg der Titelverbindung A neben einem noch verunreinigten Gemisch isoliert, das Anteile der Titelverbindung B enthielt.
1H-NMR (CD2CI2) von A: δ= 1 ,03 (1 H), 1 ,13 (3H), 1 ,16-1 ,36 (2H), 1 ,42-1 ,66 (4H), 1 ,76 (1 H), 1 ,84-1 ,99 (3H), 2,10-2,68 (8H), 5,14 (1 H), 5,18 (1 H), 5,74-5,87 (2H), 5,94 (1 H), 7,47 (1 H) ppm.
Beispiel 5:
16, 16-(1 ,2-Ethandiyl)-17ß-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton
400 mg der nach Beispiel 5a dargestellten Verbindung wurden in Analogie zu Beispiel 1 b umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 358 mg der Titelverbindung isoliert. 1H-NMR (CDCI3): δ= 0,11 (1H), 0,44 (1H)1 0,54 (1H), 0,89 (1H), 1,03 (1H), 1,06-1,17 (2H), 1 ,23 (3H), 1 ,31 (1 H), 1 ,46-1 ,63 (4H), 1 ,72-1 ,89 (4H), 2,12 (1 H), 2,22-2,34 (3H)1 2,41 (1 H), 2,50 (1 H), 5,84 (1 H), 5,88 (1 H), 7,40 (1 H) ppm.
Beispiel 5a:
16, 16-(1 ,2-Ethandiyl)-17α(Z)-(3'-Hydroxypropen-1 '-yl)-17ß-hydroxyestra-4-en-3-on
2,83 g der nach Beispiel 5b dargestellten Verbindung wurden in Analogie zu Beispiel 1c umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 1 ,64 g der Titelverbindung iso- liert.
Beispiel 5b:
3,3-Dimethoxy-16, 16-(1 ,2-ethandiyl)-17α(Z)-(3'-hydroxypropen-1 '-yl)-17ß-hydroxyestra- 5(10)-en
2,98 g der nach Beispiel 5c dargestellten Verbindung wurden in Analogie zu Beispiel 1d umgesetzt, und nach Aufarbeitung wurden 2,84 g der Titelverbindung isoliert, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurden.
Beispiel 5c:
3,3-dimethoxy-16, 16-(1 ,2-ethandiyl)-17α(Z)-(3'-hydroxypropin-1 '-yl)-17ß-hydroxyestra- 5(10)-en
100 mg der nach Beispiel 5d dargestellten Verbindung wurden in Analogie zu Beispiel 1e umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 116 mg der Titelverbindung isoliert, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurden.
Beispiel 5d (16,16-Cycloropanierung aus 16-Methylen): 3,3-Dimethoxy-i 6, 16-(1 ,2-ethandiyl)-estra-5(10)-en-17-on
Eine Lösung von 5,61 g Sulfoxoniumiodid in 100 ml Dimethylsulfoxid wurde portionsweise bei 23°C mit 1 ,05 g einer 60%igen Suspension von Natriumhydrid in Weisssöl versetzt. Es wurde noch 2 Stunden lang nachgerührt, die Lösung von 2,1 g der nach Beispiel 5e dargestellten Verbindung in 40 ml Dimethylsulfoxid wurde anschließend zugetropft, und die Lösung wurde weitere 16 Stunden lang reagieren gelassen. Die Mischung wurde in Wasser gegossen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Isoliert wurden 2,52 g der Titelverbindung, die noch Restmengen an Weissöl enthielt und die ohne zusätzliche Reinigung weiter umgesetzt wurde.
Beispiel 5e (16,16-Methylen aus Silylenolether): 3,3-Dimethoxy-16-methylen-estra-5(10)-en-17-on
Die Lösung von 6,1 g 3,3-Dimethoxy-17-trimethylsilyloxy-estra-5(10),16-dien in 30 ml Tetrahydrofuran wurde mit 10 ml N,N,N',N'-Tetramethyldiaminomethan versetzt, auf 3°C gekühlt und mit 10 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Die Mischung wurde auf 23°C erwärmt und 2 Tage lang reagieren gelassen. Dann wurde in gesättigte Natriumhydrogen- carbonatlösung gegossen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organi- sehen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt; isoliert wurden 1,6 g der Titelverbindung.
Beispiel 6: 17ß-Hydroxy-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton
10 g der nach Beispiel 6a dargestellten Verbindung wurden in Analogie zu Beispiel 1 b umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 9,3 g der Titelverbindung isoliert. 1H-NMR (CDCI3): δ= 0,77-0,90 (2H), 0,99 (3H), 1,02-1,18 (2H), 1,40-1,71 (6H), 1 ,74-1 ,99 (5H), 2,11 (1 H), 2,20-2,44 (5H), 2,51 (1 H), 5,84 (1 H), 5,96 (1 H), 7,44 (1 H) ppm.
Beispiel 6a:
17α(Z)-(3'-Hydroxypropen-1 '-yl)-18-methyl-17ß-hydroxyestra-4-en-3-on
6,35 g der nach Beispiel 6b dargestellten Verbindung wurden in Analogie zu Beispiel 1c umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 3,02 g der Titelverbindung isoliert. Beispiel 6b:
17α(Z)-(3'-Hydroxypropen-1 '-yl)-3-methoxy-18-methyl-17ß-hydroxyestra-2,5(10)-dien
7,86 g der nach Beispiel 6c dargestellten Verbindung wurden in Analogie zu Beispiel 1d umgesetzt, und nach Aufarbeitung wurden 6,35 g der Titelverbindung isoliert, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde.
Beispiel 6c:
17α(Z)-(3'-Hydroxypropin-1 '-yl)-3-methoxy-18-methyl-17ß-hydroxyestra-2,5(10)-dien
5,0 g 3-Methoxy-18-methyl-17ß-hydroxyestra-2,5(10)-dien-17-on wurden in Analogie zu Beispiel 1e umgesetzt, und nach Aufarbeitung wurden 7,86 g der Titelverbindung isoliert, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde.
Beispiel 7:
17ß-Hydroxy-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,6,20(Z)-trien-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton
9,0 g der nach Beispiel 7a dargestellten Verbindung wurden in Analogie zu Beispiel 1 umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 5,04 g der Titelverbindung isoliert. 1H-NMR (CDCI3): δ= 0,93 (1 H), 1 ,06 (3H), 1 ,16 (2H), 1 ,50-1 ,92 (7H)1 1 ,96-2,10 (2H), 2,25- 2,49 (5H), 2,59 (1H), 5,84 (1 H)1 6,03 (1 H)1 6,23 (1 H), 6,29 (1 H), 7,47 (1 H) ppm.
Beispiel 7a:
17ß-Hydroxy-3-methoxy-18-methyl-19-nor-17α-pregna-3,5,20(Z)-trien-21-carbonsäure γ- Lacton
10,0 g der nach Beispiel 1 b dargestellten Verbindung wurden in Analogie zu Beispiel 1a umgesetzt, und nach Aufarbeitung wurden 10,9 g der Titelverbindung isoliert, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde.
Beispiel 8:
17ß-Hydroxy-7α, 18-dimethyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ- Lacton (A) und 17ß-Hydroxy-7ß,18-dimethyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21- carbonsäure γ-Lacton (B) In Analogie zu Beispiel 2 wurden 200 mg der nach Beispiel 7 dargestellten Verbindung unter Verwendung von Methylmagnesiumchlorid umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 115 mg der Titelverbindung A neben einem noch verunreinigten Ge- misch isoliert, das Anteile der Titelverbindung B enthielt.
1H-NMR (CDCI3) von A: δ= 0,82 (4H), 1,00(3H), 1,02-1,13 (2H), 1,49-1,61 (3H), 1,67 (2H), 1,71-1,81 (3H)11,86 (1H), 1,95 (1H), 1,99-2,09 (2H), 2,22-2,45 (5H), 2,51 (1H), 5,85 (1H), 5,96(1H), 7,45 (1H) ppm.
Beispiel 9:
17ß-Hydroxy-7α-ethyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ- Lacton (A) und 17ß-Hydroxy-7ß-ethyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21- carbonsäure γ-Lacton (B)
In Analogie zu Beispiel 2 wurden 200 mg der nach Beispiel 7 dargestellten Verbindung unter Verwendung von Ethylmagnesiumchlorid umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 91 mg der Titelverbindung A neben einem noch verunreinigten Gemisch isoliert, das Anteile der Titelverbindung B enthielt. 1H-NMR (CDCI3) von A: δ= 0,81 (1H), 0,90 (3H), 1,00 (3H), 1,02-1,11 (3H), 1,33(1H), 1,47-1,89 (10H), 1,94 (1H), 2,06 (1H), 2,22-2,44 (5H), 2,59 (1H), 5,85 (1H), 5,96 (1H), 7,45 (1H) ppm.
Beispiel 10:
17ß-Hydroxy-7α-vinyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ- Lacton (A) und 17ß-Hydroxy-7ß-vinyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21- carbonsäure γ-Lacton (B)
In Analogie zu Beispiel 2 wurden 200 mg der nach Beispiel 7 dargestellten Verbindung unter Verwendung von Vinylmagnesiumchlorid umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 74 mg der Titelverbindung A neben einem noch verunreinigten Gemisch isoliert, das Anteile der Titelverbindung B enthielt.
1H-NMR (CDCI3) von A: δ= 0,80 (1H), 1,00 (3H), 1,05 (1H), 1,15 (1H), 1,44-1,60 (4H)1 1,66 (2H)11,73-1,95 (5H)12,24-2,36 (3H), 2,41-2,48 (2H), 2,52-2,60 (2H), 5,11 (1H), 5,13 (1H)15,74 (1H), 5,86 (1H), 5,95 (1H), 7,42 (1H) ppm. Beispiel 11 :
17ß-Hydroxy-7α-cyclopropyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton (A) und 17ß-Hydroxy-7ß-cyclopropyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna- 4,20(Z)-dien-3-on-21-carbonsäure γ-Lacton (B)
In Analogie zu Beispiel 2 wurden 200 mg der nach Beispiel 7 dargestellten Verbindung unter Verwendung von Cyclopropylmagnesiumbromid umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 38 mg der Titelverbindung A neben einem noch verunreinigten Ge- misch isoliert, das Anteile der Titelverbindung B enthielt.
1H-NMR (CDCI3) von A: δ= -0,03 (1 H), 0,31 (1 H), 0,42-0,59 (3H), 0,85 (1 H), 0,99 (3H), 1 ,04 (1 H), 1 ,13 (1 H), 1 ,33 (1H), 1 ,49-1 ,68 (4H), 1 ,74-2,00 (6H), 2,11 (1 H), 2,22-2,46 (5H), 2,51 (1 H), 5,89 (1 H), 5,97 (1H) 7,47 (1 H) ppm.
Beispiel 12:
17ß-Hydroxy-7α-cyclopropyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ- Lacton (A) und 17ß-Hydroxy-7ß-cyclopropyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21- carbonsäure γ-Lacton (B)
In Analogie zu Beispiel 2 wurden 300 mg der nach Beispiel 1 dargestellten Verbindung unter Verwendung von Cyclopropylmagnesiumchlorid umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 89 mg der Titelverbindung A neben einem noch verunreinigten Gemisch isoliert, das Anteile der Titelverbindung B enthielt. 1H-NMR (CDCI3) von A: δ= -0,02 (1 H), 0,31 (1 H), 0,47 (1 H), 0,5-0,57 (2H), 1 ,04 (1H), 1 ,10 (3H), 1 ,13 (1 H), 1 ,24-1 ,36 (2H), 1 ,47-1 ,59 (3H), 1 ,74 (1 H), 1 ,80-1 ,97 (4H), 2,11 (1 H), 2,25-2,33 (3H)1 2,38-2,45 (2H), 2,51 (1H), 5,89 (1H), 5,97 (1H), 7,47 (1H) ppm.
Beispiel 13 (4-Chlorierung):
4-Chlor-17ß-hydroxy-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ- Lacton
Die Lösung von 50 mg der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung in 0,5 ml Pyridin wurde bei 3°C mit 20 μl Sufurylchlorid versetzt und noch 1 ,5 Stunden lang bei 3°C gerührt. Die Lösung wurde in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, mehr- fach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt. Isoliert wurden 14 mg der Titelverbindung. 1H-NMR (CDCI3): δ= 0,81-0,96 (2H), 0,99 (3H), 1 ,02-1 ,20 (2H), 1 ,44 (1 H), 1 ,52-1 ,72 (5H), 1 ,76-1 ,86 (3H), 1 ,91-2,00 (2H), 2,12 (1 H), 2,21-2,45 (4H), 2,64 (1 H), 3,38 (1 H), 5,97 (1 H), 7,43 (1 H) ppm.
Beispiel 14: 4-Chlor-17ß-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton
In Analogie zu Beispiel 13 wurden 100 mg der nach Beispiel 1 b dargestellten Verbindung umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 77,8 mg der Titelverbindung isoliert. 1H-NMR (CDCI3): δ= 0,84-1 ,67 (10H), 1 ,10 (3H), 1 ,78-2,01 (4H), 2,11 (1 H), 2,20-2,47 (4H), 2,63 (1 H), 5,96 (1 H), 7,43 (1 H) ppm.
Beispiel 15 (6-Hydroxymethyl-Einführung):
17ß-Hydroxy-6ß-hydroxymethylen-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 - carbonsäure γ-Lacton
Die Lösung von 427 mg der nach Beispiel 15a dargestellten Verbindung in einem Gemisch aus 4 ml Toluol und 9 ml Ethanol wurde mit 427 μl einer 37%igen wässrigen For- maldehydlösung versetzt und 6 Stunden lang bei 23°C gerührt. Die Lösung wurde einge- engt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt. Isoliert wurden 23,4 mg der Titelverbindung.
1H-NMR (CDCI3): δ= 0,78-0,91 (2H), 0,99 (3H), 1 ,05 (1 H), 1 ,30-1 ,85 (12H), 1 ,90-1 ,99 (2H)1 2,17-2,48 (5H)1 2,67 (1 H), 3,71 (2H), 5,93 (1 H), 5,96 (1H), 7,44 (1 H) ppm. Beispiel 15a (Dienaminbildung):
17ß-Hydroxy-3-pyrrolidinyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-3,5,20(Z)-trien-21 -carbonsäure γ-Lacton
Die Lösung von 500 mg der nach Beispiel 1 b dargestellten Verbindung in 5 ml Methanol wurde mit 280 μl Pyrrolidin versetzt und 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, der Niederschlag wurde abgesaugt, mit wenig kaltem Methanol nachgewaschen, und es wurden 434 mg der Titelverbindung erhalten, die ohne zusätzliche Reinigung weiter umgesetzt wurden.
Beispiel 16 (6-Spirocyclopropanierung):
6,6-(1 ,2-Ethandiyl)-17ß-hydroxy-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 - carbonsäure γ-Lacton
235 mg Trimethylsulfoxoniumiodid wurden in 1 ,7 ml Dimethylsulfoxid gelöst, mit 43 mg einer 60%igen Natriumhydrid-Dispersion versetzt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 23°C gerührt. Anschließend wurde die Lösung von 140 mg der nach Beispiel 16a dargestellten Verbindung in ... (?) ml Dimethylsulfoxid zugetropft und die Mischung weitere 2 Stunden lang bei 23°C gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt. Isoliert wurden 38,2 mg der Titelverbindung. 1H-NMR (CDCI3): δ= 0,41 (1 H), 0,56 (1 H), 0,70 (1 H)1 0,82-1 ,18 (4H), 1 ,01 (3H), 1 ,26 (1 H), 1 ,38-1 ,99 (11 H), 2,13-2,47 (5H), 5,69 (1 H), 5,96 (1 H), 7,43 (1 H) ppm.
Beispiel 16a (6-Tosyloxymethyl-Bildung):
17ß-Hydroxy-6ß-(p-tolylsulfonyloxymethyl)-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3- on-21 -carbonsäure γ-Lacton
Die Lösung von 400 mg der nach Beispiel 15 dargestellten Verbindung in 15 ml Dichlor- methan wurde mit 1 ,5 ml Triethylamin, 514 mg p-Toluolsulfonsäurechlorid versetzt und 15 Stunden lang bei 23°C gerührt. Die Mischung wurde in gesättigte Natriumcarbonatlösung gegossen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wur- den mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt. Isoliert wurden 145 mg der Titelverbindung.
Beispiel 17:
17ß-Hydroxy-6ß-hydroxymethylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton
In Analogie zu Beispiel 15 wurden 517 mg der nach Beispiel 17a dargestellten Verbin- düng umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 156 mg der Titelverbindung isoliert.
1H-NMR (CDCI3): δ= 0,84 (1 H), 0,97-1 ,12 (2H), 1 ,09 (3H), 1 ,20-2,36 (15H), 2,44 (1 H), 2,66 (1 H), 3,70 (2H), 5,93 (1 H), 5,96 (1 H), 7,43 (1H) ppm.
Beispiel 17a:
17ß-Hydroxy-3-pyrrolidinyl-19-nor-17α-pregna-3,5,20(Z)-trien-21 -carbonsäure γ-Lacton
In Analogie zu Beispiel 15a wurden 840 mg der nach Beispiel 1 b dargestellten Verbindung umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 524 mg der Titelverbin- düng isoliert.
Beispiel 18:
6,6-(1 , 2-Ethandiyl)-17ß-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-
Lacton
In Analogie zu Beispiel 16 wurden 80 mg der nach Beispiel 18a dargestellten Verbindung umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 26 mg der Titelverbindung isoliert. 1H-NMR (CDCI3): δ= 0,42 (1 H), 0,55 (1 H)1 0,70 (1 H), 0,86-1 ,10 (3H), 1 ,12 (3H)1 1 ,21-1 ,97 (11 H), 2,15-2,46 (5H), 5,69 (1 H), 5,96 (1 H), 7,43 (1 H) ppm. 17ß-Hydroxy-6ß-(p-tolylsulfonyloxymethyl)-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 - carbonsäure γ-Lacton
In Analogie zu Beispiel 16a wurden 540 mg der nach Beispiel 17 dargestellten Verbindung umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 80 mg der Titelverbindung isoliert.
Beispiel 19 (Corey-Cyclopropanierung): 17ß-Hydroxy-18-methyl-6ß,7ß-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton (A) und 17ß-Hydroxy-18-methyl-6α,7α-methylen-19-nor-17α-pregna- 4,20(Z)-dien-3-on-21-carbonsäure γ-Lacton (B)
In Analogie zu Beispiel 16 wurden 1 ,5 g der nach Beispiel 7 dargestellten Verbindung umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 188 mg der Titelverbindung A sowie 430 mg der Titelverbindung B isoliert.
1H-NMR (CDCI3) von A: δ= 0,58 (1 H), 0,82-1 ,07 (3H), 1 ,02 (3H), 1 ,24-1 ,38 (2H), 1 ,43-2,09
(12H), 2,16-2,52 (4H)1 6,02 (1 H), 6,16 (1 H), 7,50 (1 H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) von B: δ= 0,71-1 ,09 (5H), 1 ,03 (3H), 1 ,37-1 ,53 (2H), 1 ,56-2,46 (14H), 2,55 (1 H), 6,01 (1 H), 6,08 (1 H), 7,52 (1H) ppm.
Beispiel 20:
17ß-Hydroxy-6ß,7ß-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21-carbonsäure γ- Lacton (A) und 17ß-Hydroxy-6α,7α-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21- carbonsäure γ-Lacton (B)
In Analogie zu Beispiel 16 wurden 1 ,28 g der nach Beispiel 1 dargestellten Verbindung umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 66 mg der Titelverbindung A sowie 112 mg der Titelverbindung B isoliert. 1H-NMR (CDCI3) von A: δ= 0,58 (1 H), 0,89-1 ,58 (9H), 1 ,12 (3H), 1 ,68-2,11 (6H), 2,22 (1 H), 2,29-2,52 (3H), 6,02 (1 H), 6,15 (1 H), 7,50 (1 H) ppm. 1H-NMR (CDCI3) von B: δ= 0,73 (1H), 0,81 (1H), 0,96 (1H), 1 ,06 (1H), 1 ,17 (3H), 1,19 (1 H), 1 ,37-2,12 (11 H), 2,19 (1 H), 2,27-2,42 (2H), 2,55 (1 H), 6,01 (1 H), 6,08 (1 H), 7,51 (1 H) ppm
Beispiel 21
Inerte, intrauterin implantierbare Depotsysteme aus einem biologisch abbaubaren Polymer bzw. einem synthetischen Silikon-Polymer, bestehend aus einem wirkstoffhaltigen Kern in entsprechendem Polymer-Wirkstoff-Mischungsverhältnis, umgeben von einer die gewünschte tägliche Freisetzungsrate gewährleistenden Polymermembran, werden in das Uteruslumen von Ratten verbracht. Die weiblichen Tiere werden vorher kastriert und mit Estradiol über drei Tage vorbehandelt. Die Implantate von unterschiedlicher Länge (5-20 mm) und einem begrenzten Durchmesser (1.1 bis 2 mm) verbleiben zwischen 4 und 14 Tage im Rattenuterus, um die lokale wie sy-stemische gestagene Wirkung des freigesetzten Wirkstoffes anhand verschiedener Parameter in unterschiedlichen Gewebe zu unter- suchen. Folgende Parameter werden ermittelt: 1) gestagene lokale Wirkung am Uterus anhand des Uterusgewichts, der histologisch erfassbaren Epithelhöhe und der Expression gestagenregulierter Markergene (z.B. IGFBP-1); 2) gestagene systemische Wirkung an der Mamma anhand der Expression gestagenregulierter Markergene (z.B. RankL), 3) gestagene systemische Wirkung an der Hypophyse anhand des LH-Spiegels (Absenkung des estrogen-induziert erhöhten LH-Spiegels).
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen einen signifikanten gestagenen Effekt im Uterus der vergleichbar mit einer entsprechenden Behandlung mit einem Levonor-
® gestrel enthaltenden Depotsystems wie MIRENA ist.
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Claims

Patentansprüche:
1. 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid γ-Lacton-Derivat mit der folgenden chemischen Formel I:
Figure imgf000060_0001
worin
Z ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Sauerstoff, zwei Wasserstoffatome, NOR' und NNHSO2R', worin R' Wasserstoff, C1-C10-AIkYl, Aryl oder C7-C20-Aralkyl ist,
R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und Halogen,
ferner entweder:
R 6baa, o R6' b jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Ci-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl und C2-C10-Alkinyl, oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden und
R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, CrC10-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C2-C10-Alkenyl und C2-C10-Alkinyl,
oder:
R6a, R7 gemeinsam ein Sauerstoffatom oder Methylen bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7 entfallen und R6b ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C1-Ci0-AIKyI,
C2-C10-Alkenyl und C2-Ci0-Alkinyl,
ferner entweder: R15 Wasserstoff ist und
R iβa R i6b jewej|s unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und CrCiO-Alkyl, oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden
oder:
R15, R16a gemeinsam ein Sauerstoffatom bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C15 und C16 entfallen und R16b Wasserstoff oder CrC10-Alkyl ist,
R18 Wasserstoff oder CrC3-Alkyl ist,
sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere und Salze,
mit der Maßgabe, dass 17α-(2-Carboxyvinyl)-17ß-hydroxy-19-nor-androst-4-en-3-on γ-Lacton ausgenommen ist.
2. 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid γ-Lacton-Derivat nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass Z ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Sauerstoff, NOR' und NNHSO2R'.
3. 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid γ-Lacton-Derivat nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass Z für Sauerstoff steht.
4. 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid γ-Lacton-Derivat nach einem der vor- stehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R4 Wasserstoff oder Chlor ist.
5. 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid γ-Lacton-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R6a, R6b gemeinsam 1 ,2- Ethandiyl bilden oder jeweils Wasserstoff sind.
6. 17-Hydroxy-19-nor-21 -carbonsäure-Steroid γ-Lacton-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Methyl, Ethyl und Vinyl.
7. 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid γ-Lacton-Derivat nach einem der Ansprüche 1 - 4, dadurch gekennzeichnet, dass R6a, R7 gemeinsam Methylen bilden.
8. 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid γ-Lacton-Derivat einem der Ansprüche 1 - 4, dadurch gekennzeichnet, dass R6a und R7 unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7 entfallen.
9. 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid γ-Lacton-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R15 Wasserstoff ist.
10. 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid γ-Lacton-Derivat nach einem der Ansprüche 1 - 8, dadurch gekennzeichnet, dass R15, R16a unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C15 und C16 entfallen oder gemeinsam ein Sauerstoffatom bilden.
11. 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid γ-Lacton-Derivat nach einem der Ansprüche 1 - 9, dadurch gekennzeichnet, dass R16a Wasserstoff ist und R16b Methyl ist.
12. 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid γ-Lacton-Derivat nach einem der An- sprüche 1 - 9, dadurch gekennzeichnet, dass R16a und R16b Wasserstoff sind.
13. 17-Hydroxy-19-nor-21 -carbonsäure-Steroid γ-Lacton-Derivat nach einem der Ansprüche 1 - 9, dadurch gekennzeichnet, dass R16a und R16b gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden.
14. 17-Hydroxy-19-nor-21 -carbonsäure-Steroid γ-Lacton-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R18 Wasserstoff oder Methyl ist.
15. 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid γ-Lacton-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend
17ß-Hydroxy-7α-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-
Lacton 17ß-Hydroxy-7ß-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-
Lacton
17ß-Hydroxy-7α-ethyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-
Lacton
17ß-Hydroxy-7ß-ethyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ- Lacton
17ß-Hydroxy-7α-vinyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-
Lacton
17ß-Hydroxy-7ß-vinyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-
Lacton 17ß-Hydroxy-7α-cyclopropyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 - carbonsäure γ-Lacton
17ß-Hydroxy-7ß-cyclopropyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21-carbonsäure γ-Lacton
17ß-Hydroxy-6-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ- Lacton
17ß-Hydroxy-6α-hydroxymethylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21- carbonsäure γ-Lacton
17ß-Hydroxy-6ß-hydroxymethylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21- carbonsäure γ-Lacton 6,6-(1 ,2-Ethandiyl)-17ß-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21- carbonsäure γ-Lacton
17ß-Hydroxy-6α,7α-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21- carbonsäure γ-Lacton
17ß-Hydroxy-6ß,7ß-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21- carbonsäure γ-Lacton
17ß-Hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,6,20(Z)-trien-3-on-21 -carbonsäure γ-Lacton
16, 16-(1 ,2-Ethandiyl)-17ß-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 - carbonsäure γ-Lacton (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-21- carbonsäure γ-Lacton
(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7α-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-
21 -carbonsäure γ-Lacton (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7ß-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-
21 -carbonsäure γ-Lacton
(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7α-ethyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-21- carbonsäure γ-Lacton
(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7ß-ethyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-21- carbonsäure γ-Lacton
(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7α-vinyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-21 - carbonsäure γ-Lacton
(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7ß-vinyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-21 - carbonsäure γ-Lacton (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7α-cyclopropyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)- dien-21 -carbonsäure γ-Lacton
(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7ß-cyclopropyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)- dien-21 -carbonsäure γ-Lacton
(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-6-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien- 21 -carbonsäure γ-Lacton
(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-6α-hydroxymethylen-19-nor-17α-pregna-
4, 20(Z)-dien-21 -carbonsäure γ-Lacton
(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-6ß-hydroxymethylen-19-nor-17α-pregna-
4, 20(Z)-dien-21 -carbonsäure γ-Lacton (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6,6-(1 ,2-Ethandiyl)-17ß-hydroxy-19-nor-17α-pregna-
4, 20(Z)-dien-21 -carbonsäure γ-Lacton
(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-6α,7α-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)- dien-21 -carbonsäure γ-Lacton
(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-6ß,7ß-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)- dien-21 -carbonsäure γ-Lacton
(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,6l20(Z)-trien-21- carbonsäure γ-Lacton (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-16, 16-(1 ,2-Ethandiyl)-17ß-hydroxy-19-nor-17α-pregna-
4, 20(Z)-dien-21 -carbonsäure γ-Lacton
17ß-Hydroxy-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ-
Lacton 17ß-Hydroxy-7α, 18-dimethyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 - carbonsäure γ-Lacton
17ß-Hydroxy-7ß,18-dimethyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21- carbonsäure γ-Lacton
17ß-Hydroxy-7α-ethyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 - carbonsäure γ-Lacton
17ß-Hydroxy-7ß-ethyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 - carbonsäure γ-Lacton
17ß-Hydroxy-7α-vinyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 - carbonsäure γ-Lacton 17ß-Hydroxy-7ß-vinyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 - carbonsäure γ-Lacton
17ß-Hydroxy-7α-cyclopropyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 - carbonsäure γ-Lacton
17ß-Hydroxy-7ß-cyclopropyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 - carbonsäure γ-Lacton
17ß-Hydroxy-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,6,20(Z)-trien-3-on-21 -carbonsäure γ-
Lacton
17ß-Hydroxy-18-methyl-6-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 - carbonsäure γ-Lacton 17ß-Hydroxy-6α-hydroxymethylen-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3- on-21 -carbonsäure γ-Lacton
17ß-Hydroxy-6ß-hydroxymethylen-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3- on-21 -carbonsäure γ-Lacton
6,6-(1 ,2-Ethandiyl)-17ß-hydroxy-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on- 21 -carbonsäure γ-Lacton
17ß-Hydroxy-18-methyl-6α,7α-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 - carbonsäure γ-Lacton 17ß-Hydroxy-18-methyl-6ß,7ß-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 - carbonsäure γ-Lacton
17ß-Hydroxy-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,6,20(Z)-trien-3-on-21 -carbonsäure γ-
Lacton 16, 16-(1 ,2-Ethandiyl)-17ß-hydroxy-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3- on-21 -carbonsäure γ-Lacton
(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-
21 -carbonsäure γ-Lacton
(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7α, 18-dimethyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)- dien-21 -carbonsäure γ-Lacton
(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7ß, 18-dimethyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)- dien-21 -carbonsäure γ-Lacton
(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7α-ethyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-
4, 20(Z)-dien-21 -carbonsäure γ-Lacton (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7ß-ethyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-
4, 20(Z)-dien-21 -carbonsäure γ-Lacton
(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7α-vinyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-
4, 20(Z)-dien-21 -carbonsäure γ-Lacton
(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7ß-vinyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna- 4, 20(Z)-dien-21 -carbonsäure γ-Lacton
(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7α-cyclopropyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-
4, 20(Z)-dien-21 -carbonsäure γ-Lacton
(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-7ß-cyclopropyl-18-methyl-19-nor-17α-pregna-
4, 20(Z)-dien-21 -carbonsäure γ-Lacton (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,6,20(Z)-trien-
21 -carbonsäure γ-Lacton
(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-18-methyl-6-methylen-19-nor-17α-pregna-
4,20(Z)-dien-21 -carbonsäure γ-Lacton
(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-6α-hydroxymethylen-18-methyl-19-nor-17α- pregna-4,20(Z)-dien-21 -carbonsäure γ-Lacton
(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-6ß-hydroxymethylen-18-methyl-19-nor-17α- pregna-4,20(Z)-dien-21-carbonsäure γ-Lacton (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6,6-(1 ,2-Ethandiyl)-17ß-hydroxy-18-methyl-19-nor-17α- pregna-4, 20(Z)-dien-21 -carbonsäure γ-Lacton
(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-18-methyl-6α,7α-methylen-19-nor-17α- pregna-4,20(Z)-dien-21 -carbonsäure γ-Lacton (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17ß-hydroxy-18-methyl-6ß,7ß-methylen-19-nor-17α- pregna-4,20(Z)-dien-21 -carbonsäure γ-Lacton
(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17γ-hydroxy-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,6,20(Z)-trien- 21 -carbonsäure γ-Lacton
(E/Z)-3-(Hydroxyimino)-16, 16-(1 ,2-Ethandiyl)-17ß-hydroxy-18-methyl-19-nor-17D- pregna-4,20(Z)-dien-21 -carbonsäure γ-Lacton
4-ChIoM 7ß-hydroxy-18-methyl-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 - carbonsäure γ-Lacton
4-Chlor-17ß-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbonsäure γ~ Lacton.
16. 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid γ-Lacton-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche zur oralen Kontrazeption und zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopausalen Beschwerden.
17. Verwendung des 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid γ-Lacton-Derivats nach einem der Ansprüche 1 - 16 zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Kontrazeption und zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopausalen Beschwerden.
18. Verwendung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel gestagene, antimineralcorticoide und neutrale bis leicht androgene Wirkung aufweist.
19. Arzneimittel enthaltend mindestens ein 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid γ-Lacton-Derivat nach einem der Ansprüche 1 - 16 sowie mindestens einen geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff.
20. Arzneimittel nach Anspruch 19, enthaltend außerdem mindestens ein Estrogen.
21. Arzneimittel nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass das Estrogen Ethinylestradiol ist.
22. Arzneimittel nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass das Estrogen Estra- diolvalerat ist.
23. Arzneimittel nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass das Estrogen ein natürliches Estrogen ist.
24. Arzneimittel nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass das natürliche Estrogen Estradiol ist.
25. Arzneimittel nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass das natürliche Estrogen ein konjugiertes Estrogen ist.
26. Verwendung des 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid γ-Lacton-Derivats nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung eines Arzneimittels zur intrauterinen Anwendung.
27. Verwendung nach Anspruch 26 zur Herstellung eines intrauterinen Systems (IUS).
28. Arzneimittel enthaltend mindestens ein 17-Hydroxy-19-nor-21 -carbonsäure-Steroid γ-Lacton-Derivat nach einem der Ansprüche 1 -bis 14 sowie mindestens einen geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff, dadurch gekennzeichnet, dass es zur intrauterinen Anwendung hergerichtet ist.
29. Arzneimittel nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass es ein intrauterines System ist.
PCT/EP2008/011159 2007-12-29 2008-12-23 17-hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-steroid y-lacton-derivat, dessen verwendung und das derivat enthaltende arzneimittel WO2009083266A1 (de)

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IL206379A IL206379A0 (en) 2007-12-29 2010-06-15 17-HYDROXY-19-NOR-21-CARBOXYLIC ACID-STEROID ã?-LACTONE DERIVATIVE, USE THEREOF, AND MEDICAMENT CONTAINING THE DERIVATIVE
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012059594A1 (en) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Mineralcorticoid receptor antagonists for the treatment of corticoid-induced obesity
US8937058B2 (en) 2007-12-29 2015-01-20 Ulrich Klar 17-hydroxy-19-nor-21-carboxylic acid-steroid γ-lactone derivative, use thereof, and medicament containing the derivative

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2918463A (en) * 1958-06-12 1959-12-22 Searle & Co 17-carboxyalkylated 17-hydroxy-19-norandrosten-3-ones
DE3022337A1 (de) * 1980-06-11 1982-01-07 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin Praeparate zur kontrazeption und zur behandlung gynaekologischer stoerungen
DE4447401A1 (de) * 1994-12-23 1996-07-04 Schering Ag 14,17-C¶2¶-überbrückte Steroide
WO2006072467A1 (de) * 2004-12-30 2006-07-13 Schering Aktiengesellschaft 18-methyl-19-nor-17-pregn-4-en-21,17-carbolactone, sowie diese enthaltende pharmazeutische präparate

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3194803A (en) * 1960-04-28 1965-07-13 Searle & Co Process and intermediates for the manufacture of 3-keto-delta4, 6 steroids
US3254074A (en) * 1962-04-25 1966-05-31 Merck & Co Inc Spiroxenones
DE1183500B (de) 1962-10-12 1964-12-17 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von alpha, beta-Methylenketonen der Steroidreihe
US3705179A (en) 1971-03-15 1972-12-05 American Home Prod Antiandrogenic steroids
US3764596A (en) * 1971-06-22 1973-10-09 Sandoz Ag 17-dihydrofuranyl-substituted steroids
NL7701384A (nl) 1977-02-10 1978-08-14 Akzo Nv Werkwijze voor het bereiden van nieuwe steroiden van de oestraanreeks.
DE2922500A1 (de) 1979-05-31 1980-12-04 Schering Ag 6 beta .7 beta
JPS59139400A (ja) * 1983-01-31 1984-08-10 Shionogi & Co Ltd 抗アルドステロン活性ステロイド誘導体
DE3402329A1 (de) 1984-01-20 1985-08-01 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 6,6-ethylen-15,16-methylen-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3410880A1 (de) * 1984-03-21 1985-10-03 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin 17-substituierte estradiene und estratriene
DE3426771C2 (de) 1984-07-07 1997-03-20 Schering Ag 13alpha-Methylgonane, deren Herstellung und Verwendung
DE4232521A1 (de) 1992-09-22 1994-03-24 Schering Ag Gestagen wirksame 4,5;11,12-Estradiene, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Estradiene enthaltende Arzneimittel sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE19651000A1 (de) 1996-12-01 1998-06-04 Schering Ag Oxyiminopregnancarbolactone
DE102007063503A1 (de) 2007-12-29 2009-07-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid y-Lacton-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2918463A (en) * 1958-06-12 1959-12-22 Searle & Co 17-carboxyalkylated 17-hydroxy-19-norandrosten-3-ones
DE3022337A1 (de) * 1980-06-11 1982-01-07 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin Praeparate zur kontrazeption und zur behandlung gynaekologischer stoerungen
DE4447401A1 (de) * 1994-12-23 1996-07-04 Schering Ag 14,17-C¶2¶-überbrückte Steroide
WO2006072467A1 (de) * 2004-12-30 2006-07-13 Schering Aktiengesellschaft 18-methyl-19-nor-17-pregn-4-en-21,17-carbolactone, sowie diese enthaltende pharmazeutische präparate

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8937058B2 (en) 2007-12-29 2015-01-20 Ulrich Klar 17-hydroxy-19-nor-21-carboxylic acid-steroid γ-lactone derivative, use thereof, and medicament containing the derivative
WO2012059594A1 (en) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Mineralcorticoid receptor antagonists for the treatment of corticoid-induced obesity

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