CN101910190A - 17-羟基-19-去甲-21-羧酸类固醇γ-内酯衍生物、其用途及包含所述衍生物的药品 - Google Patents

17-羟基-19-去甲-21-羧酸类固醇γ-内酯衍生物、其用途及包含所述衍生物的药品 Download PDF

Info

Publication number
CN101910190A
CN101910190A CN200880123431XA CN200880123431A CN101910190A CN 101910190 A CN101910190 A CN 101910190A CN 200880123431X A CN200880123431X A CN 200880123431XA CN 200880123431 A CN200880123431 A CN 200880123431A CN 101910190 A CN101910190 A CN 101910190A
Authority
CN
China
Prior art keywords
carboxylic acid
beta
gamma lactone
pregnant
diene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN200880123431XA
Other languages
English (en)
Inventor
U·克拉尔
J·库恩克
R·博尔曼
J·许布纳
S·林
T·弗伦策尔
F·门吉斯
S·博登
H·P·穆恩
K·普雷莱
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of CN101910190A publication Critical patent/CN101910190A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34—Gestagens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J19/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 by a lactone ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

Figure 200880123431.X_AB_0
本发明涉及具有化学式(1)的17-羟基-19-去甲-21-羧酸类固醇γ-内酯衍生物及其溶剂合物、水合物、立体异构体和盐，其中，基团R4、R6a、R6b、R7、R15、R16a、R16b、R18和Z具有权利要求1给出的指定。本发明还涉及所述衍生物用于制备用于口服避孕和治疗绝经前、围绝经期和绝经后疾病的药品的用途，还涉及含有所述衍生物的药品。本发明的衍生物具有促孕作用，而且在优选的情况中还具有抗盐皮质激素作用和中度至轻度的雄激素作用。

Description

17-羟基-19-去甲-21-羧酸类固醇γ-内酯衍生物、其用途及包含所述衍生物的药品
本发明涉及某些17-羟基-19-去甲-21-羧酸类固醇γ-内酯衍生物、其用途和含有具有促孕作用的衍生物的药品，其用于例如治疗绝经前、围绝经期、绝经后和月经前疾病。
从文献已知基于类固醇结构的具有促孕作用、抗盐皮质激素作用、抗雄激素作用或抗雌激素作用的化合物，它们衍生自例如19-去甲雄-4-烯-3-酮或其衍生物(在例如Fresenius/3rd Ed.1991″Organic-ChemicalNomenclature″p.60 ff中给出该类固醇结构的编号)。
因此，WO 2006072467 A1公开了化合物6β，7β；15β，16β-二亚甲基-3-氧代-17-孕-4-烯-21，17β-羧内酯(屈螺酮)，其具有促孕作用并已经用于例如口服避孕药和用于治疗绝经后疾病的制剂中。然而，由于其对孕激素受体的亲合力较低而且其排卵抑制剂量较高，所以屈螺酮以3mg的较高日剂量包含在所述避孕药中。而且，屈螺酮还具有以下特征：除了促孕作用，它还具有醛固酮拮抗(抗盐皮质激素)作用和抗雄激素作用。这两种性质使屈螺酮在其药理学性质方面非常类似于天然孕激素——孕酮，然而，不同于屈螺酮，孕酮口服生物利用度不足。为了降低给药的剂量，WO 2006072467A1进一步提出18-甲基-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-羧内酯和含有它的药物制剂，所述制剂具有比屈螺酮更高的促孕效力。
此外，例如US-A 3,705,179公开了显示抗雄激素活性并适合治疗与雄激素有关的疾病的类固醇。
此外，美国专利2,918,463公开了17-羧基烷基化的17-羟基-19-去甲雄甾烯-3-酮类，包括17α-(2-羧基乙烯基)-17β-羟基-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮内酯。据说，所描述的化合物阻断醋酸脱氧皮质酮对尿中的钠和钾水平的作用，同时在较高浓度下，具有盐结合作用。而且据说这些化合物还对高血压有效。
本发明的目的是提供与孕激素受体有力结合的化合物。而且，优选地，所述化合物还应该具有抗盐皮质激素作用，而且在雄激素受体方面具有中度至轻度的雄激素作用。本发明的另一个基本目的是，在促孕作用与抗盐皮质激素作用相比方面达到平衡作用的性质，以使促孕作用与抗盐皮质激素作用的比率小于屈螺酮。
通过权利要求1的本发明的17-羟基-19-去甲-21-羧酸类固醇γ-内酯衍生物、权利要求17的本发明的衍生物的用途和权利要求19的含有至少一种本发明的衍生物的药品，实现了此目的。在从属权利要求中给出了本发明有利的实施方案。
因此，本发明涉及具有以下化学式I的17-羟基-19-去甲-21-羧酸类固醇γ-内酯衍生物：
Figure BPA00001171809500021
其中
Z选自氧、两个氢原子、NOR′和NNHSO2R′，其中R′是氢、C1-C10-烷基、芳基或C7-C20-芳烷基，
R4选自氢和卤素，
另外：
R6a、R6b各自彼此独立地选自氢、C1-C10-烷基、C2-C10-烯基和C2-C10-炔基，或者一起表示亚甲基或1，2-乙二基(ethandiyl)，并且
R7选自氢、C1-C10-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C10-烯基和C2-C10-炔基，
或者：
R6a、R7一起形成氧原子或亚甲基，或者不存在而形成C6和C7之间的双键，并且
R6b选自氢、C1-C10-烷基、C2-C10-烯基和C2-C10-炔基，
另外：
R15是氢，并且
R16a、R16b各自彼此独立地选自氢和C1-C10-烷基的组，或者一起形成亚甲基或1，2-乙二基
或者：
R15、R16a一起表示氧原子，或者不存在而形成C15和C16之间的双键，并且
R16b是氢或C1-C10-烷基，
R18是氢或C1-C3-烷基，
以及它们的溶剂合物、水合物、立体异构体和盐，
条件是不包括17α-(2-羧基乙烯基)-17β-羟基-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮γ-内酯(17β-羟基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯)。
具有化学通式I的本发明的衍生物的碳骨架的编号按照以常规的方式进行的类固醇结构的编号，例如，如Fresenius的上述引文中所述的。权利要求中所述的基团的编号以类似的方式对应于它们在所述衍生物的碳骨架上的连接位置，如果这涉及到R4、R6、R7、R15、R16和R18的话。例如，基团R4连接到本发明的衍生物的C4-位置。
关于为Z定义的基团，基团NOR’和NNHSO2R’各自根据＝NOR’或＝NNH-SO2R’经N以双键与所述衍生物的碳骨架连接。NOR’中的OR和NNHSO2R’中的NHSO2R’可以是顺位的或反位的。
在之后给出的其它化学通式中，R′、R6a、R6b、R7、R16a和R16b中以及R19、R20、R21a、R21b和R22中的烷基，代表具有1-10个碳原子的直链的或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、庚基、己基、癸基。R18中的烷基特别地指甲基、乙基、丙基或异丙基。而且，烷基R′、R6a、R6b、R7、R16a、R16b和R18可以是全氟化的，或可以被1-5个卤素原子、羟基、C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳基(它们又可以被1-3个卤素原子取代)取代。因此，特别地，烷基还可以代表羟基亚甲基(HO-CH2)、羟基亚乙基(HO-C2H4)、羟基亚丙基(HO-C3H6)、羟基亚丁基(HO-C4H8)、和它们的异构体。
R6a、R6b和R7中的烯基指具有2-10个碳原子的直链的或支链的烯基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、异丁烯基、异戊烯基。
R6a、R6b和R7中的炔基指具有2-10个碳原子的直链的或支链的炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、异丁炔基、异戊炔基。
烯基和炔基R6a、R6b和R7可以被1-5个卤素原子、羟基、C1-C3-烷氧基、C6-C12-芳基(它们又可以被1-3个卤素原子取代)取代。
R7中的环烷基指具有3-6个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基R7可以被卤素、OH、O-烷基、CO2H、CO2-烷基、NH2、NO2、N3、CN、C1-C10-烷基、C1-C10-酰基、C1-C10-酰氧基取代。
R’中的芳基指取代的和未取代的碳环基或具有一个或多个杂原子的杂环基，例如苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、噁唑基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、噻唑基，它们可以单次或多次地被卤素、OH、O-烷基、CO2H、CO2-烷基、NH2、NO2、N3、CN、C1-C10-烷基、C1-C10-酰基、C1-C10-氧基取代。至于芳基被另外提到作为烷基、烯基或炔基上的取代基，它特别地涉及具有6-12个环碳原子的芳基。
R’和R7中的芳烷基指在环中可含有至多14个碳原子、优选6-10个碳原子，并且在烷基链中可含有1-8个、优选1-4个碳原子的芳烷基。作为芳烷基，可考虑例如苄基、苯乙基、萘甲基、萘乙基、呋喃基甲基、噻吩基乙基、吡啶基丙基。所述环可以单次地或多次地被卤素、OH、O-烷基、CO2H、CO2-烷基、NO2、N3、CN、C1-C20-烷基、C1-C20-酰基、C1-C20-酰氧基取代。
如果提到烷氧基(O-烷基)作为烷基上的取代基，它是指具有1-4个碳原子的烷氧基，而且，如果提到烷氧基作为烯基和炔基上的取代基，它是指具有1-3个碳原子的烷氧基。特别地，烷氧基可以是甲氧基、乙氧基和丙氧基。
如果提到酰基(CO-烷基)作为环烷基和芳基上的取代基，它是指具有1-10个碳原子的酰基，而且，如果提到酰基作为芳烷基上的取代基，它是指具有1-20个碳原子的酰基。特别地，酰基可以是甲酰基、乙酰基、丙酰基和丁酰基。
如果提到酰氧基(O-CO-烷基)作为环烷基和芳基上的取代基，它是指具有1-10个碳原子的酰氧基，而且，如果提到酰氧基作为芳烷基上的取代基，它，这是指具有1-20个碳原子的酰氧基。特别地，酰氧基可以是甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基和丁酰氧基。
卤素指氟、氯或溴。
根据本发明的优选的实施方案，Z选自氧、NOR’和NNHSO2R’。
根据本发明的另一个优选的实施方案，Z代表氧。
根据本发明的另一个优选的实施方案，R4是氢或氯。
根据本发明的另一个优选的实施方案，R6a、R6b一起形成1，2-乙二基或各自是氢。
根据本发明的另一个优选的实施方案，R7选自氢、甲基、乙基和乙烯基。
根据本发明的另一个优选的实施方案，R6a、R7一起形成亚甲基。
根据本发明的另一个优选的实施方案，R6a和R7不存在而形成C6和C7之间的双键。
根据本发明的另一个优选的实施方案，R15是氢。
根据本发明的另一个优选的实施方案，R15、R16a不存在而形成C15和C16之间的双键，或R15、R16a一起形成氧原子。
根据本发明的另一个优选的实施方案，R16a是氢并且R16b是甲基。
根据本发明的另一个优选的实施方案，R16a和R16b是氢。
根据本发明的另一个优选的实施方案，R16a和R16b一起形成亚甲基或1，2-乙二基。
根据本发明的另一个优选的实施方案，R18是氢或甲基。
优选具有化学式I的化合物，其中
Z是氧或NOR’，其中R’是氢、C1-C6-烷基、芳基或C7-C12-芳烷基，
R4是氢或卤素，
而且：
R6a、R6b相互独立地是氢、C1-C6-烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，或者一起形成亚甲基或1，2-乙二基，并且
R7是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C6-烯基或C2-C10-炔基，
或者：
R6a、R7不存在而形成C6和C7之间的双键，或一起形成亚甲基，并且
R6b选自氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和C2-C6-炔基，
而且：
R15是氢，并且
R16a、R16b相互独立地是氢或C1-C6-烷基，或者一起形成亚甲基或1，2-乙二基，
或者：
R15、R16a不存在而形成C15和C16之间的双键，并且
R16b是氢或C1-C6-烷基，
R18是氢、甲基或乙基。
特别优选式I的化合物，其中
Z是氧或NOR’，并且R’是氢或C1-C3-烷基，
R4是氢、氯或溴，
而且：
R6a、R6b相互独立地是氢、C1-C3-烷基或C2-C4烯基，或者一起形成亚甲基或1，2-乙二基，并且
R7是氢、C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基或C2-C4-烯基，
或者：
R6a、R7不存在而形成C6和C7之间的双键，或一起形成亚甲基，并且
R6b是氢、C1-C3-烷基或C2-C4-烯基，
而且：
R15是氢，并且
R16a、R16b是氢或一起形成亚甲基或1，2-乙二基，
或者：
R15、R16a不存在而形成C15和C16之间的双键，并且
R16b是氢，
R18是氢或甲基。
因此，明显地包括具有化学通式I的化合物的所有可能的立体异构体和异构体的混合物，包括外消旋物，而且本发明的衍生物中的不饱和内酯环的位置还可存在于两种异构体形式。所述类固醇基本结构上的各所述取代基可以处于α位和β位。而且，所述类固醇基本结构上的含有双键并且其中与各碳原子连接的所述双键携带至少一个非氢取代基的取代基可以是E-和Z-构型的。与所述结构的两个相邻碳原子连接的基团，例如氧原子、亚甲基或1，2-乙二基，以α，α-位或β，β-位连接。
具有化学通式I的化合物的所有结晶变体也明确地包括在内。
还明显地包括溶剂合物、特别是水合物形式的本发明的衍生物，因此，本发明的化合物可含有作为本发明化合物的晶格的结构元素的极性溶剂、特别是水。所述极性溶剂，特别是水可按化学计量的比例或甚至按非化学计量的比例存在。化学计量的溶剂合物和水合物也称为半-、(半-)、一-、一倍半-、二-、三-、四-、五-等溶剂合物或水合物。
如果存在酸官能团，那么有机和无机碱的生理学上相容的盐适合作为盐，例如容易溶解的碱金属和碱土金属盐，和N-甲基葡糖胺、D-甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、1，6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、Sovak碱、1-氨基-2，3，4-丁三醇的盐。如果存在碱官能团，那么有机和无机酸的生理学上相容的盐是合适的，诸如盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸等的盐。
已发现，本发明的化合物或衍生物具有良好的促孕作用。而且，一些令人感兴趣的本发明的化合物与盐皮质激素受体相互作用，并能提供拮抗作用。而且，本发明的化合物在雄激素受体方面具有中度至轻度的雄激素作用。大多数所述化合物的另一个性质是，这些化合物与孕酮受体的结合以及与盐皮质激素受体的结合相对于彼此是平衡的，即，以使它们的与孕酮受体结合的能力对与盐皮质激素受体结合的能力的比率小于屈螺酮。因此，在给定的促孕作用下，这些化合物的抗盐皮质激素作用小于屈螺酮。如果给定的本发明的化合物的剂量是基于其促孕作用，那么，该剂量的该化合物的抗盐皮质激素作用因此小于屈螺酮。
以下所列的化合物是本发明特别优选的：
Figure BPA00001171809500091
Figure BPA00001171809500101
Figure BPA00001171809500111
Figure BPA00001171809500121
Figure BPA00001171809500131
Figure BPA00001171809500141
基于它们的促孕效力，具有化学通式I的新型化合物可单独地或与雌激素组合用于避孕药品。
因此，本发明的衍生物特别适用于制备用于口服避孕和治疗绝经前、围绝经期和绝经后疾病的药品，包括在用于激素代替疗法(HRT)的制剂中使用。
而且，由于它们有利的作用性质，本发明的衍生物特别适合于治疗月经前疾病，诸如头疼、情绪抑郁、水潴留和乳痛症。
特别优选本发明的衍生物用于制备具有促孕作用的药品的用途，优选地，所述药品还具有抗盐皮质激素作用和中度至轻度的雄激素作用。
用本发明的衍生物进行的治疗优选施用于人，但是也能对相关的哺乳动物种类例如狗和猫实施。
关于本发明的衍生物作为药品的用途，使它们和至少一种合适的药学上无害的添加剂例如载体组合。例如，所述添加剂适合肠胃外施用，优选适合口服施用。相关的材料是药学上合适的有机或无机惰性添加剂，例如水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基二醇等。所述药品可以是固体形式的，例如作为片剂、包衣片剂、栓剂、胶囊剂，或是液体形式的，例如作为溶液剂、混悬剂或乳剂。任选地，它们还含有辅料，诸如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、用于改变渗透压的盐或缓冲剂。对于肠胃外施用，油溶液剂是特别适合的，例如芝麻油、蓖麻油和棉籽油中的溶液剂是适合的。为了增加溶解性，可加入增溶剂，例如苯甲酸苄酯或苯甲醇。也可以将本发明的衍生物包含在经皮系统中，因此，经皮施用所述衍生物。对于口服施用，可以特别考虑片剂、包衣片剂、胶囊剂、丸剂、混悬剂或溶液剂。
给药途径的其他例子是阴道内或子宫内给药。对于生理学上耐受的溶液剂，诸如具有或不具有合适的增溶剂、分散剂或乳化剂的水溶液剂或油溶液剂，这是可以的。合适的油的例子是花生油、棉籽油、蓖麻油或芝麻油。选择绝不限于这些。
对于阴道内或子宫内给药，可以使用特殊的系统，诸如阴道内系统(例如阴道环，VRS)或子宫内系统(IUS)，这些系统在长时期(例如1、2、3、4或5年)内从储库释放本发明的活性物质。
可以提到的子宫内系统的代表性例子是
Figure BPA00001171809500151
这是一种T形的、释放左炔诺孕酮的子宫内系统，来自Bayer Schering Pharma AG。
还可以通过植入的贮库系统来给药，该贮库系统由惰性载体材料诸如生物可降解的聚合物或合成的硅酮聚合物组成。这些贮库系统以受控的方式在长时期(例如3个月至3年)内释放活性成分，并且被植入皮下。
本发明的衍生物在避孕制剂中的剂量应该是0.01-10mg/日。月经前疾病的治疗中的日剂量是约0.1-20mg。在避孕制剂和用于治疗月经前疾病的药品中的本发明的促孕衍生物优选地经口服给药。所述日剂量优选地作为单次剂量给药。前述的剂量与口服给药形式有关。
在使用贮库制剂时，每天从以上所述的且长期使用的贮库系统持续释放相当于上述口服剂量的适当剂量。
贮库制剂，例如IUS，每日释放0.005-10mg量的通式1的化合物。
促孕和雌激素活性组分优选地在避孕制剂中一起口服施用。所述日剂量优选地作为单次剂量给药。
作为雌激素，可以考虑合成的雌激素，优选炔雌醇，还有美雌醇，以及天然雌激素包括植物雌激素。
所述雌激素的每日给药的量对应于0.01-0.04mg炔雌醇的药理学作用。该量与口服给药形式有关。如果选择不同的给药途径，应使用相当于前述口服剂量的适当剂量。
作为用于治疗绝经前、围绝经期和绝经后疾病和用于激素代替疗法的药品中的雌激素，主要使用天然雌激素，特别是雌二醇，还使用雌二醇的酯例如戊酸雌二醇或结合型雌激素(CEE＝马结合雌激素)。
通过以下方法研究本发明的化合物的促孕作用、抗盐皮质激素作用和雄激素作用或抗雄激素作用：
1.孕酮受体结合试验：
使用来自表达孕酮受体的昆虫细胞(Hi5)的胞质溶胶，根据从所述受体上代替作为参照物质的3H-孕酮的能力，来测定与孕酮受体的竞争性结合。如果化合物具有相当于孕酮的亲合力，这对应为1的竞争因子(CF)。大于1的CF值特征在于，对孕酮受体的亲和力更低，小于1的CF值的特征是更高的亲合力。
2.盐皮质激素受体结合试验：
采取以下修改，如1中进行该试验：使用来自表达盐皮质激素受体的昆虫细胞(Hi5)的胞质溶胶，参照物质是3H-醛固酮。
3.雄激素受体结合试验：
采取以下修改，如1中进行该试验，：使用来自表达雄激素受体的昆虫细胞(Hi5)的胞质溶胶，参照物质是3H-睾酮。
这些结合试验的结果以及竞争因子CF(PR)与CR(MR)的比率显示在表1中，为了比较，表1还显示了作为参照物质A的屈螺酮的受体结合值。
4.通过反式激活试验测定促孕作用：
用于培养用于本测定的细胞的培养基是具有10％FCS(Biochrom，S0115，批次#615B)、4mM L-谷氨酰胺、1％青霉素/链霉素、1mg/ml G418和0.5μg/ml嘌呤霉素的DMEM(达尔伯克改良伊格尔培养基：4500mg/ml葡萄糖；PAA，#E15-009)。
将报道基因细胞系(用融合蛋白和报道基因构建体稳定转染的CHO K1细胞，所述融合蛋白来自PR-配体结合结构域和Gal4-反式激活结构域，所述报道基因构建体含有处于Gal4-效应启动子控制下的荧光素酶)以4×104细胞/孔的密度接种在白色不透明的组织培养板(PerkinElmer，#P12-106-017)中，每块板具有96个孔，并保持在具有3％DCC-FCS(用活性炭处理的血清，以除去血清中含有的干扰成分)的培养基中。8小时后加入试验化合物，细胞与化合物一起培养16小时。平行三份进行该试验。培养结束时，除去含有效应物的培养基，用溶胞缓冲液代替。加入荧光素酶测定底物(Promega，#E1501)后，然后将96孔板置于微板光度计(Pherastar，BMG Labtech)中，然后测量发光。使用软件评估IC50值以计算剂量-效应关系。表2提供试验结果，并且为了比较提供作为参照物质A的屈螺酮的相应结果。
5.通过反式激活试验测定抗盐皮质激素作用：
如上述反式激活试验，测定试验物质的抗盐皮质激素活性。
进行以下修改：在这种情况下，使用报道基因细胞系(MDCK细胞)，该细胞系表达人盐皮质激素受体并短暂地含有报道基因构建体，该构建体含有处于类固醇激素-效应启动子控制下的荧光素酶。
用于培养用于本测定的细胞的培养基是具有100U青霉素/0.1mg/ml链霉素(PAA，Cat：P11-010)、4mM L-谷氨酰胺(PAA，Cat：M11-004)和胎牛血清(BIO Witthaker，Cat：DE14-801F)的DMEM EARLE’S MEM(PAA，Cat：E15-025)。
为了测定抗盐皮质激素效力，向细胞中加入1nM醛固酮(SIGMAA-6628，Lot 22H4033)，以获得对报道基因几乎最大程度的刺激。这种作用的抑制指示所述物质的盐皮质激素拮抗作用(表2；为了比较，显示屈螺酮(A)的相应值)。
6.通过反式激活试验测定雄激素/抗雄激素作用：
如上述反式激活试验，测定试验物质的雄激素/抗雄激素作用。
做以下修改：在这种情况下，使用报道基因细胞系(PC3细胞)和报道基因构建体，所述细胞系表达雄激素受体，所述构建体含有处于类固醇激素-效应启动子控制下的荧光素酶。
用于培养用于本测定的细胞的培养基是具有100U青霉素/0.1mg/ml链霉素(PAA，Cat：P11-010)、4mM L-谷氨酰胺(PAA，Cat：M11-004)和胎牛血清(BIO Witthaker，Cat：DE14-801F)的无酚红的RPMI培养基(PAA，#E15-49)。
为了测定抗雄激素效力，向细胞中加入0.05nM R1881，以获得对报道基因几乎最大程度的刺激。这种作用的抑制指示所述物质的雄激素拮抗作用(表2；为了比较，显示屈螺酮(A)的相应值)。
如果本文中未说明起始化合物的制备，那么它们就是本领域的技术人员已知的，或者可以根据已知的化合物或本文中所述的方法类似地制备。通过常规方法例如结晶、色谱法或形成盐，可以将异构体混合物分离成单一的化合物。以常规的方式，通过向具有化学通式I的化合物的溶液中加入等量的或过量的任选地为溶液形式的碱或酸，如果需要，以常规方式分离沉淀物或处理溶液，来制备所述盐。
根据路线1中所示的方法，从具有化学通式1a(路线2)或1b(路线3)的化合物开始，制备具有化学通式I的化合物，其中R4、R6a、R6b、R7、R15、R18和Z具有上述的意义，条件是具有化学通式8b的化合物中的R6、R7一起形成氧或亚甲基，并且其中
R16a、R16b在具有化学通式32a和40a的化合物中一起形成亚甲基，在具有化学通式32b和40b的化合物中一起形成1，2-乙二基，
在具有化学通式32c和40c的化合物中相互独立地是氢、C1-C10-烷基，
U是氧原子、两个烷氧基OR19、可以是直链的或支链的C2-C10-亚烷基-α，ω-二氧基，并且
R19代表C1-C20-烷基，
R20是C1-C20-烷基，
X是NR21aR21b基或烷氧基OR22，
R21a、R21b相互独立地是氢、C1-C10-烷基，或一起形成可以是直链的或支链的C4-C10-α，ω-亚烷基，并且
R22是C1-C20-烷基。
对于本领域的技术人员来说，显然，在合成转化的描述中始终假设，如果需要，类固醇结构上存在的其他官能团被适当地保护了。
通过溴化相应的3，5-二烯醇醚4、7、9或11，随后除去溴化氢，引入6，7-双键，形成具有化学通式5、8a、10或12的化合物(参见例如J.Fried，J.A.Edwards，Organic Reactions in Steroid Chemistry，Nostrand Reinhold Company1972，p.265-374)。
例如，可如与来自Steroids 1，233(1963)的说明，进行化合物4、7、9或11的二烯醇醚溴化。通过在质子惰性的溶剂诸如二甲基甲酰胺中，于50-120℃下，将6-溴代化合物与碱性试剂例如LiBr或Li2CO3一起加热，或者，通过在溶剂诸如三甲基吡啶或二甲基吡啶中加热6-溴代化合物，除去溴化氢，形成具有化学通式5、8a、10或12的化合物。
例如，从具有化学通式3、5、6、8a、8b或10中之一的化合物开始，通过在碱性条件中用过氧化氢使4，5-双键环氧化，然后在合适的溶剂中使所得环氧化物与具有化学通式H-R4的酸反应，可以引入取代基R4，其中R4可以是卤素原子，优选是氯或溴。例如，可以在碘化铜(I)的存在下使其中R4表示溴的化合物与2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯在二甲基甲酰胺中反应，以形成其中R4表示氟的化合物。或者，从具有化学通式3、5、6、8a、8b或10中之一的化合物开始，通过在合适的碱例如吡啶的存在下与硫酰氯或硫酰溴反应，可以直接引入卤素，其中R4表示氯或溴。
通过已知的方法，例如使用二甲基·亚甲基硫氧使6，7-双键亚甲基化(参见例如DE-A 11 83 500，DE-A 29 22 500，EP-A 0 019 690，US-A4,291,029；J.Am.Chem.Soc.84，867(1962))，将化合物5或12转化为化合物8b或13(R6、R7一起形成亚甲基)，获得α-和β-异构体的混合物，该混合物可以通过例如色谱法分离成单一的异构体。
如实施例中所述地，或类似于这些说明，使用与其中所述的试剂类似的试剂，可以获得8b或13型化合物。
螺环化合物10(R6a和R6b一起形成1，2-乙二基)的合成从化合物3或6开始，化合物3或6首先被转化成3-氨基-3，5-二烯衍生物7(X＝NR21aR21b)。通过在醇溶液中与甲醛反应，获得6-羟基亚甲基衍生物8a(R6＝羟基亚甲基)。将羟基转化成离去基诸如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或甚至苯甲酸酯后，可以通过在合适的溶剂诸如二甲基亚砜中，使用碱诸如碱金属氢氧化物和碱金属醇化物，与三甲基碘化亚砜反应来制备化合物10。
为了引入6-亚甲基，可以用例如在二氧六环/水中的盐酸使化合物8a(R6＝羟基亚甲基)脱水。再次，可以在将羟基转化成离去基诸如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或甚至苯甲酸酯后制备化合物10(R6a和R6b一起形成亚甲基)(参见DE-A 34 02 329，EP-A 0 150 157，US-A 4,584,288；J.Med.Chem.34，2464(1991))。
用于制备6-亚甲基化合物10的其他可能方法是在乙酸钠与例如磷酰氯或五氯化磷的存在下，在合适的溶剂诸如氯仿中，使4(5)-不饱和的3-酮例如化合物8a(R6＝氢)与甲醛的缩醛直接反应(参见例如K.Annen，H.Hofmeister，H.Laurent和R.Wiechert，Synthesis 34(1982))。
所述6-亚甲基化合物可以用于制备具有化学通式10的化合物，其中R6a是甲基，并且R6b和R7一起形成另外的键。
为此，可以例如使用Tetrahedron 21，1619(1965)中所述的方法，其中，通过在乙醇中，将所述6-亚甲基化合物与5％钯/炭催化剂一起加热来实现双键的异构化，所述钯/炭催化剂用氢或通过与小量环己烯一起加热进行预处理。如果在反应混合物中加入小量环己烯，还可以用未进行预处理的催化剂来进行所述异构化。通过加入过量乙酸钠可以防止小部分氢化产物的形成。
或者，化合物9(X＝OR22)可以用作前体。6-甲基-4，6-二烯-3-酮衍生物的直接制备已经有说明(参见K.Annen，H.Hofmeister，H.Laurent和R.Wiechert，Lieb.Ann.712(1983))。
其中R6b代表α-甲基官能团的化合物10，可以在合适的条件下，由所述6-亚甲基化合物(10：R6a、R6b一起形成亚甲基)通过氢化来制备。通过转移氢化(J.Chem.Soc.3578(1954))获得最佳结果(外-亚甲基官能团的选择性氢化)。如果在氢化物供体例如环己烯的存在下在合适的溶剂例如乙醇中加热所述6-亚甲基衍生物10，那么就以极高的收率获得6α-甲基衍生物。小部分6β-甲基化合物可以在酸性条件下异构化(Tetrahedron 1619(1965))。
还可以选择性地制备6β-甲基化合物。为此，在催化量的酸例如对甲苯磺酸的存在下在二氯甲烷中使4-烯-3-酮诸如化合物8a与例如乙二醇、原甲酸三甲酯反应，以得到相应的3-缩酮。在该缩酮化过程中，C5位的双键异构化。通过使用有机过酸例如间氯过苯甲酸，在合适的溶剂诸如二氯甲烷中实现该5-双键的选择性环氧化。作为备选方案，还可以在例如六氯丙酮或3-硝基三氟乙酰苯的存在下，用过氧化氢实施所述环氧化。然后，可以使用合适的烷基卤化镁或烷基锂化合物轴向打开形成的5，6α-环氧化物。通过这种方法获得5α-羟基-6β-烷基化合物。通过在弱酸性条件下(乙酸或4N盐酸，于0℃)处理，可以裂解3-酮基保护基，获得5α-羟基官能团。用例如稀释的氢氧化钠水溶液碱除去所述5α-羟基官能团，得到在β位具有6-烷基的3-酮基-4-烯化合物。或者，在更激烈的条件下(用盐酸或另一种强酸的水溶液)进行所述缩酮裂解得到相应的6α-烷基化合物。
通过在铜盐的作用下，通过相应有机金属化合物与具有化学通式5的前体的1，6-加成，实现引入7-烷基、7-烯基或7-炔基，以形成具有化学通式6的化合物。优选二价金属，诸如镁和锌；优选氯、溴和碘作为抗衡离子。合适的铜盐是一价的或二价的铜化合物，例如氯化铜、溴化铜或乙酸铜。该反应在惰性溶剂例如四氢呋喃、乙醚或二氯甲烷中发生。
所得的化合物3、5、6、8a、8b、10、11或12(其中Z代表氧原子)可以通过在叔胺存在下，在-20℃至+40℃的温度下与盐酸羟胺、烷氧基胺盐酸盐或磺酰肼反应，被转化为它们的相应的E/Z-构型的肟或磺酰腙(其中Z表示NOR’、NNHSO2R’的化学通式I)。合适的叔碱是例如三甲胺、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1，5-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-5-烯(DBU)，优选吡啶。例如在WO-A98/24801中说明了用于制备相应的屈螺酮的3-氧亚氨基衍生物的类似方法。
为了制备其中Z表示两个氢原子的具有化学通式I的终产物，例如可以根据DE-A 28 05 490中给出的指示，通过还原性裂解基于合适的前体的3-酮基化合物例如通式3、5、6、8a、8b、10、11或12中之一的化合物的酮缩硫醇，来除去3-氧代基。
从相应的17-羟基丙烯基化合物2或13开始，通过氧化形成具有化学通式3或8b中之一的螺甾内酯化合物。可以提及的氧化方法是例如任选地在氯阱存在下，例如在2-甲基-2-丁烯存在下，例如Jones氧化、例如在叔丁醇和磷酸二氢钠的水体系中用高锰酸钾氧化、在叔丁醇水溶液中用亚氯酸钠氧化，或者通过用二氧化锰氧化。
路线1
Figure BPA00001171809500221
路线1(续)
Figure BPA00001171809500231
根据路线2中所示的方法制备具有化学通式1a的化合物，其中
R15和R18具有上述的意义，并且
R16a、R16b在32a中一起形成亚甲基，
在32b中一起形成1，2-乙二基，并且
在32c中相互独立地是氢、C1-C10-烷基，并且
R20是C1-C20-烷基。
路线2中的化合物30-1a各自在C5和C6之间或C5和C10之间具有双键，并且在C2和C3之间或C3和C4之间具有另一个双键。
路线2
Figure BPA00001171809500241
根据路线3中所示的方法制备具有化学通式1b的化合物，其中
R15和R18具有上述的意义，并且
R16a、R16b在40a中一起形成亚甲基，
在40b中一起形成1，2-乙二基，并且
在40c中相互独立地是氢、C1-C10-烷基，
U是氧原子、两个烷氧基OR19、可以是直链的或支链的C2-C10-亚烷基-α，ω-二氧基，并且
R19代表C1-C20-烷基。
路线3中的化合物38-1b各自在C4和C5之间、或C5和C6之间、或C5和C10之间具有双键。
路线3
Figure BPA00001171809500251
提供以下的实施例以进一步说明本发明，但本发明不局限于所示的实施例。
实施例1(从二烯醇醚形成二烯酮)：
17β-羟基-19-去甲-17α-孕-4，6，20(Z)-三烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
在-10℃，将448mg乙酸钠、4.5ml水和逐份的共计1.73g的二溴乙内酰脲加入4.12g的按照实施例1a制备的化合物在44.8ml N-甲基吡咯烷酮中的溶液。30分钟后，加入1.68g溴化锂和1.48g碳酸锂，并在100℃浴温下加热混合物1小时。将混合物倾入冰和氯化钠溶液的混合物，然后经抽吸过滤沉淀出的产物。分离出3.83g标题化合物的粗产物，将其进一步直接地用于反应或者经重结晶进一步纯化。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.01-1.17(2H)，1.12(3H)，1.33(1H)，1.46-1.62(3H)，1.70(1H)，1.81(1H)，1.91-2.07(2H)，2.22-2.41(5H)，2.55(1H)，5.80(1H)，5.97(1H)，6.17(1H)，6.24(1H)，7.42(1H)ppm。
实施例1a(形成二烯醇醚)：
17β-羟基-3-甲氧基-19-去甲-17α-孕-3，5，20(Z)-三烯-21-羧酸γ-内酯
将695mg对甲苯磺酸吡啶鎓加入6.02g的按照实施例1b制备的化合物在68.7ml 2，2-二甲氧基丙烷中的溶液，并在回流下加热2小时。将混合物倒入饱和的碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取几次，用饱和的氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取液，然后用硫酸钠干燥产物。通过重结晶纯化经过滤和除去溶剂后所得的剩余物。分离得4.12g标题化合物。
实施例1b(用二氧化锰17-螺甾内酯化)：
17β-羟基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
将2.03g二氧化锰加入269mg按照实施例1c制备的化合物在21ml二氯甲烷中的溶液，并在23℃搅拌混合物约5小时。然后在硅藻土上过滤，然后经蒸发浓缩和色谱后，分离得211mg标题化合物，为结晶固体。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.84(1H)，0.97-1.17(2H)，1.10(3H)，1.27(1H)，1.34-1.67(5H)，1.78-1.98(4H)，2.11(1H)，2.20-2.45(5H)，2.50(1H)，5.84(1H)，5.96(1H)，7.43(1H)ppm。
实施例1c(3-缩酮裂解)：
17α(Z)-(3′-羟基丙烯-1′-基)-17β-羟基雌-4-烯-3-酮
将1.51ml的4N盐酸加入367mg按照实施例1d制备的化合物在30ml丙酮中的溶液，并在23℃搅拌混合物30分钟。然后将其倒入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取几次，用饱和的氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取液，然后用硫酸钠干燥产物。通过色谱纯化经过滤和除去溶剂后所得的剩余物。分离得269mg标题化合物。
实施例1d(Lindlar氢化)：
17α(Z)-(3′-羟基丙烯-1′-基)-3，3-二甲氧基-17β-羟基雌-5(10)-烯
将5.35ml吡啶和560mg硫酸钡载钯加入3.94g按照实施例1e制备的化合物在90ml四氢呋喃中的溶液，然后在氢气氛下氢化混合物。在硅藻土上过滤混合物，经蒸发浓缩和色谱后，分离得3.04g标题化合物。
实施例1e(羟基丙炔加成)：
17α-(3′-羟基丙炔-1′-基)-3，3-二甲氧基-17β-羟基雌-5(10)-烯
在-60℃，将1.13L丁基锂在己烷中2.5摩尔溶液加入92.7ml的2-丙炔-1-醇在1.4L四氢呋喃中的溶液。30分钟后，滴加入100g的3，3-二甲氧基-雌-5(10)-烯-17-酮在0.8L四氢呋喃中的溶液，加热混合物至23℃并再搅拌16小时。然后将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取几次，用饱和的氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取液，然后用硫酸钠干燥。通过重结晶纯化经过滤和除去溶剂后所得的剩余物。分离得72.9g标题化合物。
实施例2(1，6-加成)：
17β-羟基-7α-甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(A)和17β-羟基-7β-甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(B)
将193μl的甲基氯化镁在四氢呋喃中的3摩尔溶液滴加入冷却至-30℃的4.6mg氯化铜(I)在0.7ml四氢呋喃中的悬浮液，并再搅拌它10分钟。将溶液冷却至-25℃，然后滴加入75mg按照实施例1制备的化合物在2ml四氢呋喃中的溶液中。1分钟后，将其倒入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取几次，用饱和的氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取液，然后用硫酸钠干燥。通过色谱纯化经过滤和除去溶剂后所得的剩余物。分离得23.4mg的标题化合物A，及含有部分标题化合物B的仍然不纯的混合物。
A的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.85(3H)，0.98-1.38(4H)，1.15(3H)，1.45-2.46(14H)，2.52(1H)，5.89(1H)，6.00(1H)，7.50(1H)ppm。
实施例3：
17β-羟基-7α-乙基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(A)和17β-羟基-7β-乙基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(B)
与实施例2相似，使用乙基氯化镁，使100mg按照实施例1制备的化合物反应，经处理和纯化后，分离得19mg标题化合物A，以及含有部分标题化合物B的仍然不纯的混合物。
A的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.9(3H)，0.94-1.16(3H)，1.11(3H)，1.18-1.37(2H)，1.44-1.98(9H)，2.06(1H)，2.21-2.45(5H)，2.58(1H)，5.86(1H)，5.96(1H)，7.45(1H)ppm。
实施例4：
17β-羟基-7α-乙烯基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(A)和17β-羟基-7β-乙烯基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(B)
与实施例2相似，使用乙烯基氯化镁，使700mg按照实施例1制备的化合物反应，经处理和纯化后，分离得46mg标题化合物A，以及含有部分标题化合物B的仍然不纯的混合物。
A的1H-NMR(CD2Cl2)：δ＝1.03(1H)，1.13(3H)，1.16-1.36(2H)，1.42-1.66(4H)，1.76(1H)，1.84-1.99(3H)，2.10-2.68(8H)，5.14(1H)，5.18(1H)，5.74-5.87(2H)，5.94(1H)，7.47(1H)ppm。
实施例5：
16，16-(1，2-乙二基)-17β-羟基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
与实施例1b相似，使400mg按照实施例5a制备的化合物反应，经处理和纯化后，分离得358mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.11(1H)，0.44(1H)，0.54(1H)，0.89(1H)，1.03(1H)，1.06-1.17(2H)，1.23(3H)，1.31(1H)，1.46-1.63(4H)，1.72-1.89(4H)，2.12(1H)，2.22-2.34(3H)，2.41(1H)，2.50(1H)，5.84(1H)，5.88(1H)，7.40(1H)ppm。
实施例5a：
16，16-(1，2-乙二基)-17α(Z)-(3′-羟基丙烯-1′-基)-17β-羟基雌-4-烯-3-酮
与实施例1c相似，使2.83g按照实施例5b制备的化合物反应，经处理和纯化后，分离得1.64g标题化合物。
实施例5b：
3，3-二甲氧基-16，16-(1，2-乙二基)-17α(Z)-(3′-羟基丙烯-1′-基)-17β-羟基雌-5(10)-烯
与实施例1d相似，使2.98g按照实施例5c制备的化合物反应，经处理后，分离得2.84g标题化合物，该标题化合物不经纯化进一步反应。
实施例5c：
3，3-二甲氧基-16，16-(1，2-乙二基)-17α(Z)-(3′-羟基丙炔-1′-基)-17β-羟基雌-5(10)-烯
与实施例1e相似，使100mg按照实施例5d制备的化合物反应，经处理和纯化后，分离得116mg标题化合物，该标题化合物不经纯化进一步反应。
实施例5d(从16-亚甲基进行16，16-环丙烷化)：
3，3-二甲氧基-16，16-(1，2-乙二基)-雌-5(10)-烯-17-酮
在23℃，将1.05g的60％氢化钠在白油中的悬浮液分批加入5.61g碘化亚砜在100ml二甲亚砜中的溶液。再搅拌2小时，然后逐滴加入2.1g按照实施例5e制备的化合物在40ml二甲亚砜中的溶液，并使此溶液进一步反应16小时。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取几次，用饱和的氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取液，然后用硫酸钠干燥。分离得2.52g仍含有残余量白油的标题化合物，该标题化合物不经另外纯化进一步反应。
实施例5e(从硅烯醇醚制备16，16-亚甲基)：
3，3-二甲氧基-16-亚甲基-雌-5(10)-烯-17-酮
将10ml的N，N，N′，N′-四甲基二氨基甲烷加入6.1g的3，3-二甲氧基-17-三甲基甲硅烷氧基雌-5(10)16-二烯在30ml四氢呋喃中的溶液，冷却至3℃，然后加入10ml醋酸酐。将混合物加热至23℃，并使其反应2天。然后将其倾入饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取几次，用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取液，然后用硫酸钠干燥。通过硅胶色谱纯化产物；分离得1.6g标题化合物。
实施例6：
17β-羟基-18-甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
与实施例1b相似，使10g按照实施例6a制备的化合物反应，经处理和纯化后，分离得9.3g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.77-0.90(2H)，0.99(3H)，1.02-1.18(2H)，1.40-1.71(6H)，1.74-1.99(5H)，2.11(1H)，2.20-2.44(5H)，2.51(1H)，5.84(1H)，5.96(1H)，7.44(1H)ppm。
实施例6a：
17α(Z)-(3′-羟基丙烯-1′-基)-18-甲基-17β-羟基雌-4-烯-3-酮
与实施例1c相似，使6.35g按照实施例6b制备的化合物反应，经处理和纯化后，分离得3.02g标题化合物。
实施例6b：
17α(Z)-(3′-羟基丙烯-1′-基)-3-甲氧基-18-甲基-17β-羟基雌-2，5(10)-二烯
与实施例1d相似，使7.86g按照实施例6c制备的化合物反应，经处理后，分离得6.35g标题化合物，该标题化合物不经纯化进一步反应。
实施例6c：
17α(Z)-(3′-羟基丙炔-1′-基)-3-甲氧基-18-甲基-17β-羟基雌-2，5(10)-二烯
与实施例1e相似，使5.0g的3-甲氧基-18-甲基-17β-羟基雌-2，5(10)-二烯-17-酮反应，经处理后，分离得7.86g标题化合物，该标题化合物不经纯化进一步反应。
实施例7：
17β-羟基-18-甲基-19-去甲-17α-孕-4，6，20(Z)-三烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
与实施例1相似，使9.0g按照实施例7a制备的化合物反应，经处理和纯化后，分离得5.04g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.93(1H)，1.06(3H)，1.16(2H)，1.50-1.92(7H)，1.96-2.10(2H)，2.25-2.49(5H)，2.59(1H)，5.84(1H)，6.03(1H)，6.23(1H)，6.29(1H)，7.47(1H)ppm。
实施例7a：
17β-羟基-3-甲氧基-18-甲基-19-去甲-17α-孕-3，5，20(Z)-三烯-21-羧酸γ-内酯
与实施例1a相似，使10.0g按照实施例1b制备的化合物反应，经处理后，分离得10.9g标题化合物，该标题化合物不经纯化进一步反应。
实施例8：
17β-羟基-7α，18-二甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(A)和17β-羟基-7β，18-二甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(B)
与实施例2相似，使用甲基氯化镁，使200mg按照实施例7制备的化合物反应，经处理和纯化后，分离得115mg标题化合物A，及含有部分标题化合物B的仍然不纯的混合物。
A的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.82(4H)，1.00(3H)，1.02-1.13(2H)，1.49-1.61(3H)，1.67(2H)，1.71-1.81(3H)，1.86(1H)，1.95(1H)，1.99-2.09(2H)，2.22-2.45(5H)，2.51(1H)，5.85(1H)，5.96(1H)，7.45(1H)ppm。
实施例9：
17β-羟基-7α-乙基-18-甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(A)和17β-羟基-7β-乙基-18-甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(B)
与实施例2相似，使用乙基氯化镁，使200mg按照实施例7制备的化合物反应，经处理和纯化后，分离得91mg标题化合物A，及含有部分标题化合物B的仍然不纯的混合物。
A的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.81(1H)，0.90(3H)，1.00(3H)，1.02-1.11(3H)，1.33(1H)，1.47-1.89(10H)，1.94(1H)，2.06(1H)，2.22-2.44(5H)，2.59(1H)，5.85(1H)，5.96(1H)，7.45(1H)ppm。
实施例10：
17β-羟基-7α-乙烯基-18-甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(A)和17β-羟基-7β-乙烯基-18-甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(B)
与实施例2相似，使用乙烯基氯化镁，使200mg按照实施例7制备的化合物反应，经处理和纯化后，分离得74mg标题化合物A，及含有部分标题化合物B的仍然不纯的混合物。
A的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.80(1H)，1.00(3H)，1.05(1H)，1.15(1H)，1.44-1.60(4H)，1.66(2H)，1.73-1.95(5H)，2.24-2.36(3H)，2.41-2.48(2H)，2.52-2.60(2H)，5.11(1H)，5.13(1H)，5.74(1H)，5.86(1H)，5.95(1H)，7.42(1H)ppm。
实施例11：
17β-羟基-7α-环丙基-18-甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(A)和17β-羟基-7β-环丙基-18-甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(B)
与实施例2相似，使用环丙基溴化镁，使200mg按照实施例7制备的化合物反应，经处理和纯化后，分离得38mg标题化合物A，及含有部分标题化合物B的仍然不纯的混合物。
A的1H-NMR(CDCl3)：δ＝-0.03(1H)，0.31(1H)，0.42-0.59(3H)，0.85(1H)，0.99(3H)，1.04(1H)，1.13(1H)，1.33(1H)，1.49-1.68(4H)，1.74-2.00(6H)，2.11(1H)，2.22-2.46(5H)，2.51(1H)，5.89(1H)，5.97(1H)7.47(1H)ppm。
实施例12：
17β-羟基-7α-环丙基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(A)和17β-羟基-7β-环丙基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(B)
与实施例2相似，使用环丙基溴化镁，使300mg按照实施例1制备的化合物反应，经处理和纯化后，分离得89mg标题化合物A，及含有部分标题化合物B的仍然不纯的混合物。
A的1H-NMR(CDCl3)：δ＝-0.02(1H)，0.31(1H)，0.47(1H)，0.5-0.57(2H)，1.04(1H)，1.10(3H)，1.13(1H)，1.24-1.36(2H)，1.47-1.59(3H)，1.74(1H)，1.80-1.97(4H)，2.11(1H)，2.25-2.33(3H)，2.38-2.45(2H)，2.51(1H)，5.89(1H)，5.97(1H)，7.47(1H)ppm。
实施例13(4-氯化)：
4-氯-17β-羟基-18-甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
在3℃，将20μl硫酰氯加入50mg按照实施例6制备的化合物在0.5ml吡啶中的溶液并在3℃再搅拌1.5小时。将溶液倾入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取几次，用饱和的氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取液，然后用硫酸钠干燥。通过色谱法纯化经过滤和除去溶剂后所得的剩余物。分离得14mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.81-0.96(2H)，0.99(3H)，1.02-1.20(2H)，1.44(1H)，1.52-1.72(5H)，1.76-1.86(3H)，1.91-2.00(2H)，2.12(1H)，2.21-2.45(4H)，2.64(1H)，3.38(1H)，5.97(1H)，7.43(1H)ppm。
实施例14：
4-氯-17β-羟基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
与实施例13相似，使100mg按照实施例1b制备的化合物反应，经处理和纯化后，分离得77.8mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.84-1.67(10H)，1.10(3H)，1.78-2.01(4H)，2.11(1H)，2.20-2.47(4H)，2.63(1H)，5.96(1H)，7.43(1H)ppm。
实施例15(引入6-羟基甲基)：
17β-羟基-6β-羟基亚甲基-18-甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
将427μl的37％甲醛水溶液加入427mg按照实施例15a制备的化合物在4ml甲苯和9ml乙醇的混合物中的溶液，并在23℃搅拌6小时。通过蒸发浓缩溶液，然后通过色谱纯化剩余物。分离得23.4mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.78-0.91(2H)，0.99(3H)，1.05(1H)，1.30-1.85(12H)，1.90-1.99(2H)，2.17-2.48(5H)，2.67(1H)，3.71(2H)，5.93(1H)，5.96(1H)，7.44(1H)ppm。
实施例15a(合成二烯胺)：
17β-羟基-3-吡咯烷基-18-甲基-19-去甲-17α-孕-3，5，20(Z)-三烯-21-羧酸γ-内酯
将280μl吡咯烷加入500mg按照实施例1b制备的化合物在5ml甲醇中的溶液，并加热回流2小时。冷却混合物，通过抽吸过滤沉淀，再用少量冷甲醇洗涤，得到434mg标题化合物，该标题化合物不经另外纯化进一步反应。
实施例16(6-螺环丙烷化)：
6，6-(1，2-乙二基)-17β-羟基-18-甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
将235mg三甲基碘化亚砜溶于1.7ml二甲亚砜，加入43mg的60％氢化钠分散体，并在23℃搅拌混合物2小时。然后逐滴加入140mg按照实施例16a制备的化合物在...(？)ml二甲亚砜中的溶液，然后在23℃再搅拌混合物2小时。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取几次，用水和饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取液，然后用硫酸钠干燥。通过色谱法纯化经过滤和除去溶剂后所得的剩余物。分离得38.2mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.41(1H)，0.56(1H)，0.70(1H)，0.82-1.18(4H)，1.01(3H)，1.26(1H)，1.38-1.99(11H)，2.13-2.47(5H)，5.69(1H)，5.96(1H)，7.43(1H)ppm。
实施例16a(形成6-甲苯磺酰氧基甲基)：
17β-羟基-6β-(对甲苯磺酰氧基甲基)-18-甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
将1.5ml三乙胺和514mg对甲苯磺酰氯加入400mg按照实施例15制备的化合物在15ml二氯甲烷中的溶液，并在23℃搅拌15小时。将混合物倒入饱和碳酸钠溶液，用乙酸乙酯萃取几次。用水和饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取液，然后用硫酸钠干燥。通过色谱纯化经过滤和除去溶剂后所得的剩余物。分离得145mg标题化合物。
实施例17：
17β-羟基-6β-羟基亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
与实施例15相似，使517mg按照实施例17a制备的化合物反应，经处理和纯化后，分离得156mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.84(1H)，0.97-1.12(2H)，1.09(3H)，1.20-2.36(15H)，2.44(1H)，2.66(1H)，3.70(2H)，5.93(1H)，5.96(1H)，7.43(1H)ppm。
实施例17a：
17β-羟基-3-吡咯烷基-19-去甲-17α-孕-3，5，20(Z)-三烯-21-羧酸γ-内酯
与实施例15a相似，使840mg按照实施例1b制备的化合物反应，经处理和纯化后，分离得524mg标题化合物。
实施例18：
6，6-(1，2-乙二基)-17β-羟基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
与实施例16相似，使80mg按照实施例18a制备的化合物反应，经处理和纯化后，分离得26mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.42(1H)，0.55(1H)，0.70(1H)，0.86-1.10(3H)，1.12(3H)，1.21-1.97(11H)，2.15-2.46(5H)，5.69(1H)，5.96(1H)，7.43(1H)ppm。
实施例18a：
17β-羟基-6β-(对甲苯磺酰氧基甲基)-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
与实施例16a相似，使540mg按照实施例17制备的化合物反应，经处理和纯化后，分离得80mg标题化合物。
实施例19(Corey环丙烷化)：
17β-羟基-18-甲基-6β，7β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(A)和17β-羟基-18-甲基-6α，7α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(B)
与实施例16相似，使1.5g按照实施例7制备的化合物反应，经处理和纯化后，分离得188mg标题化合物A和430mg标题化合物B。
A的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.58(1H)，0.82-1.07(3H)，1.02(3H)，1.24-1.38(2H)，1.43-2.09(12H)，2.16-2.52(4H)，6.02(1H)，6.16(1H)，7.50(1H)ppm。
B的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.71-1.09(5H)，1.03(3H)，1.37-1.53(2H)，1.56-2.46(14H)，2.55(1H)，6.01(1H)，6.08(1H)，7.52(1H)ppm。
实施例20：
17β-羟基-6β，7β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(A)和17β-羟基-6α，7α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(B)
与实施例16相似，使1.28g按照实施例1制备的化合物反应，经处理和纯化后，分离得66mg标题化合物A和112mg标题化合物B。
A的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.58(1H)，0.89-1.58(9H)，1.12(3H)，1.68-2.11(6H)，2.22(1H)，2.29-2.52(3H)，6.02(1H)，6.15(1H)，7.50(1H)ppm。
B的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.73(1H)，0.81(1H)，0.96(1H)，1.06(1H)，1.17(3H)，1.19(1H)，1.37-2.12(11H)，2.19(1H)，2.27-2.42(2H)，2.55(1H)，6.01(1H)，6.08(1H)，7.51(1H)ppm。
实施例21
将惰性贮库系统引入大鼠子宫腔中，所述惰性贮库系统适于子宫内植入并包含生物可降解聚合物或合成硅酮聚合物，所述惰性贮库系统由适当聚合物-活性成分混合比率的含活性成分核芯组成，该核芯被聚合物膜包围，确保期望的每日释放率。雌性动物预先去势并用雌二醇预治疗三天。不同长度(5-20mm)和限制直径(1.1-2mm)的植入物在大鼠子宫内保留4至14天，以便基于不同组织中的各种参数研究被释放的活性成分的局部和全身促孕作用。测定以下参数：1)对子宫的局部促孕作用，基于子宫的重量、组织学上可检测的上皮高度和孕激素调节的标记基因(例如IGFBP-1)的表达；2)对乳腺的全身促孕作用，基于孕激素调节的标记基因(例如RankL)的表达，3)对脑垂体的全身促孕作用，基于LH水平(雌激素诱导的LH水平升高的减少)。
与用含左炔诺孕酮的贮库系统诸如
Figure BPA00001171809500371
进行相应的治疗相比，本发明的化合物在子宫内显示明显的促孕作用。
Figure BPA00001171809500381
Figure BPA00001171809500391
Figure BPA00001171809500401
Figure BPA00001171809500411
Figure BPA00001171809500421

Claims (29)

1.具有以下化学式I的17-羟基-19-去甲-21-羧酸类固醇γ-内酯衍生物：
Figure FPA00001171809400011
其中
Z选自氧、两个氢原子、NOR′和NNHSO2R′，其中R′是氢、C1-C10-烷基、芳基或C7-C20-芳烷基，
R4选自氢和卤素，
另外：
R6a、R6b各自彼此独立地选自氢、C1-C10-烷基、C2-C10-烯基和C2-C10-炔基，或者一起形成亚甲基或1，2-乙二基，并且
R7选自氢、C1-C10-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C10-烯基和C2-C10-炔基，
或者：
R6a、R7一起形成氧原子或亚甲基，或者不存在而形成C6和C7之间的双键，并且
R6b选自氢、C1-C10-烷基、C2-C10-烯基和C2-C10-炔基，
另外：
R15是氢，并且
R16a、R16b各自彼此独立地选自氢和C1-C10-烷基，或者一起形成亚甲基或1，2-乙二基
或者：
R15、R16a一起形成氧原子，或者不存在而形成C15和C16之间的双键，并且
R16b是氢或C1-C10-烷基，
R18是氢或C1-C3-烷基，
以及它们的溶剂合物、水合物、立体异构体和盐，
条件是不包括17α-(2-羧基乙烯基)-17β-羟基-19-去甲雄甾-4-烯-3-酮γ-内酯。
2.如权利要求1所述的17-羟基-19-去甲-21-羧酸类固醇γ-内酯衍生物，其特征在于Z选自氧、NOR′和NNHSO2R′。
3.如权利要求1所述的17-羟基-19-去甲-21-羧酸类固醇γ-内酯衍生物，其特征在于Z表示氧。
4.如以上权利要求之一所述的17-羟基-19-去甲-21-羧酸类固醇γ-内酯衍生物，其特征在于R4是氢或氯。
5.如以上权利要求之一所述的17-羟基-19-去甲-21-羧酸类固醇γ-内酯衍生物，其特征在于R6a、R6b一起形成1，2-乙二基或者各自为氢。
6.如以上权利要求之一所述的17-羟基-19-去甲-21-羧酸类固醇γ-内酯衍生物，其特征在于R7选自氢、甲基、乙基和乙烯基。
7.如权利要求1-4之一所述的17-羟基-19-去甲-21-羧酸类固醇γ-内酯衍生物，其特征在于R6a、R7一起形成亚甲基。
8.如权利要求1-4之一所述的17-羟基-19-去甲-21-羧酸类固醇γ-内酯衍生物，其特征在于R6a和R7不存在而形成C6和C7之间的双键。
9.如以上权利要求之一所述的17-羟基-19-去甲-21-羧酸类固醇γ-内酯衍生物，其特征在于R15是氢。
10.如权利要求1-8之一所述的17-羟基-19-去甲-21-羧酸类固醇γ-内酯衍生物，其特征在于R15、R16a不存在而形成C15和C16之间的双键或者一起形成氧原子。
11.如权利要求1-9之一所述的17-羟基-19-去甲-21-羧酸类固醇γ-内酯衍生物，其特征在于R16a是氢并且R16b是甲基。
12.如权利要求1-9之一所述的17-羟基-19-去甲-21-羧酸类固醇γ-内酯衍生物，其特征在于R16a和R16b是氢。
13.如权利要求1-9之一所述的17-羟基-19-去甲-21-羧酸类固醇γ-内酯衍生物，其特征在于R16a和R16b一起形成亚甲基或1，2-乙二基。
14.如以上权利要求之一所述的17-羟基-19-去甲-21-羧酸类固醇γ-内酯衍生物，其特征在于R18是氢或甲基。
15.如以上权利要求之一所述的17-羟基-19-去甲-21-羧酸类固醇γ-内酯衍生物，其选自
17β-羟基-7α-甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-7β-甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-7α-乙基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-7β-乙基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-7α-乙烯基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-7β-乙烯基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-7α-环丙基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-7β-环丙基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-6-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-6α-羟基亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-6β-羟基亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
6，6-(1，2-乙二基)-17β-羟基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-6α，7α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-6β，7β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-19-去甲-17α-孕-4，6，20(Z)-三烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
16，16-(1，2-乙二基)-17β-羟基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(肟基)-17β-羟基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(肟基)-17β-羟基-7α-甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(肟基)-17β-羟基-7β-甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(肟基)-17β-羟基-7α-乙基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(肟基)-17β-羟基-7β-乙基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(肟基)-17β-羟基-7α-乙烯基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(肟基)-17β-羟基-7β-乙烯基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(肟基)-17β-羟基-7α-环丙基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(肟基)-17β-羟基-7β-环丙基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(肟基)-17β-羟基-6-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(肟基)-17β-羟基-6α-羟基亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(肟基)-17β-羟基-6β-羟基亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(肟基)-6，6-(1，2-乙二基)-17β-羟基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(肟基)-17β-羟基-6α，7α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(肟基)-17β-羟基-6β，7β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(肟基)-17β-羟基-19-去甲-17α-孕-4，6，20(Z)-三烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(肟基)-16，16-(1，2-乙二基)-17β-羟基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-18-甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-7α，18-二甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-7β，18-二甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-7α-乙基-18-甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-7β-乙基-18-甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-7α-乙烯基-18-甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-7β-乙烯基-18-甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-7α-环丙基-18-甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-7β-环丙基-18-甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-18-甲基-19-去甲-17α-孕-4，6，20(Z)-三烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-18-甲基-6-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-6α-羟基亚甲基-18-甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-6β-羟基亚甲基-18-甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
6，6-(1，2-乙二基)-17β-羟基-18-甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-18-甲基-6α，7α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-18-甲基-6β，7β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-18-甲基-19-去甲-17α-孕-4，6，20(Z)-三烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
16，16-(1，2-乙二基)-17β-羟基-18-甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(肟基)-17β-羟基-18-甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(肟基)-17β-羟基-7α，18-二甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(肟基)-17β-羟基-7β，18-二甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(肟基)-17β-羟基-7α-乙基-18-甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(肟基)-17β-羟基-7β-乙基-18-甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(肟基)-17β-羟基-7α-乙烯基-18-甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(肟基)-17β-羟基-7β-乙烯基-18-甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(肟基)-17β-羟基-7α-环丙基-18-甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(肟基)-17β-羟基-7β-环丙基-18-甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(肟基)-17β-羟基-18-甲基-19-去甲-17α-孕-4，6，20(Z)-三烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(肟基)-17β-羟基-18-甲基-6-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(肟基)-17β-羟基-6α-羟基亚甲基-18-甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(肟基)-17β-羟基-6β-羟基亚甲基-18-甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(肟基)-6，6-(1，2-乙二基)-17β-羟基-18-甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(肟基)-17β-羟基-18-甲基-6α，7α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(肟基)-17β-羟基-18-甲基-6β，7β-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(肟基)-17γ-羟基-18-甲基-19-去甲-17α-孕-4，6，20(Z)-三烯-21-羧酸γ-内酯
(E/Z)-3-(肟基)-16，16-(1，2-乙二基)-17β-羟基-18-甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-21-羧酸γ-内酯
4-氯-17β-羟基-18-甲基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
4-氯-17β-羟基-19-去甲-17α-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯。
16.如以上权利要求之一所述的17-羟基-19-去甲-21-羧酸类固醇γ-内酯衍生物，其用于口服避孕和治疗绝经前、围绝经期和绝经后疾病。
17.如权利要求1-16之一所述的17-羟基-19-去甲-21-羧酸类固醇γ-内酯衍生物用于制备用于口服避孕和治疗绝经前、围绝经期和绝经后疾病的药品的用途。
18.如权利要求17所述的用途，其特征在于，所述药品具有促孕作用、抗盐皮质激素作用和中度至轻度的雄激素作用。
19.药品，其含有至少一种如权利要求1-16之一所述的17-羟基-19-去甲-21-羧酸类固醇γ-内酯衍生物和至少一种合适的药学上无害的载体物质。
20.如权利要求19所述的药品，其还含有至少一种雌激素。
21.如权利要求20所述的药品，其特征在于所述雌激素是炔雌醇。
22.如权利要求20所述的药品，其特征在于所述雌激素是戊酸雌二醇。
23.如权利要求20所述的药品，其特征在于所述雌激素是天然雌激素。
24.如权利要求23所述的药品，其特征在于所述天然雌激素是雌二醇。
25.如权利要求23所述的药品，其特征在于所述天然雌激素是结合型雌激素。
26.如权利要求1-15中任一项所述的17-羟基-19-去甲-21-羧酸类固醇γ-内酯衍生物用于制备子宫内使用的药品的用途。
27.如权利要求26所述的用途，用于制备子宫内系统(IUS)。
28.药品，其包含至少一种如权利要求1-15之一所述的17-羟基-19-去甲-21-羧酸类固醇γ-内酯衍生物和至少一种适合的药学上无害的添加剂，其特征在于它被设计成供子宫内使用。
29.如权利要求28所述的药品，其特征在于所述药品是子宫内系统。
CN200880123431XA 2007-12-29 2008-12-23 17-羟基-19-去甲-21-羧酸类固醇γ-内酯衍生物、其用途及包含所述衍生物的药品 Pending CN101910190A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102007063503A DE102007063503A1 (de) 2007-12-29 2007-12-29 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid y-Lacton-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel
DE102007063503.8 2007-12-29
PCT/EP2008/011159 WO2009083266A1 (de) 2007-12-29 2008-12-23 17-hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-steroid y-lacton-derivat, dessen verwendung und das derivat enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101910190A true CN101910190A (zh) 2010-12-08

Family

ID=40481980

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200880123431XA Pending CN101910190A (zh) 2007-12-29 2008-12-23 17-羟基-19-去甲-21-羧酸类固醇γ-内酯衍生物、其用途及包含所述衍生物的药品

Country Status (22)

Country Link
US (1) US8937058B2 (zh)
EP (1) EP2238151A1 (zh)
JP (1) JP5600068B2 (zh)
KR (1) KR20100102688A (zh)
CN (1) CN101910190A (zh)
AR (1) AR069966A1 (zh)
AU (1) AU2008342910A1 (zh)
BR (1) BRPI0821922A2 (zh)
CA (1) CA2710491C (zh)
CL (1) CL2008003918A1 (zh)
CO (1) CO6300845A2 (zh)
CR (1) CR11545A (zh)
DE (1) DE102007063503A1 (zh)
DO (1) DOP2010000198A (zh)
EC (1) ECSP10010318A (zh)
IL (1) IL206379A0 (zh)
PA (1) PA8809701A1 (zh)
PE (1) PE20091362A1 (zh)
TW (1) TW200940073A (zh)
UY (1) UY31584A1 (zh)
WO (1) WO2009083266A1 (zh)
ZA (1) ZA201005396B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007063503A1 (de) 2007-12-29 2009-07-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid y-Lacton-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel
WO2012059594A1 (en) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Mineralcorticoid receptor antagonists for the treatment of corticoid-induced obesity

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2918463A (en) 1958-06-12 1959-12-22 Searle & Co 17-carboxyalkylated 17-hydroxy-19-norandrosten-3-ones
US3194803A (en) * 1960-04-28 1965-07-13 Searle & Co Process and intermediates for the manufacture of 3-keto-delta4, 6 steroids
US3254074A (en) * 1962-04-25 1966-05-31 Merck & Co Inc Spiroxenones
DE1183500B (de) 1962-10-12 1964-12-17 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von alpha, beta-Methylenketonen der Steroidreihe
US3705179A (en) 1971-03-15 1972-12-05 American Home Prod Antiandrogenic steroids
US3764596A (en) * 1971-06-22 1973-10-09 Sandoz Ag 17-dihydrofuranyl-substituted steroids
NL7701384A (nl) 1977-02-10 1978-08-14 Akzo Nv Werkwijze voor het bereiden van nieuwe steroiden van de oestraanreeks.
DE2922500A1 (de) 1979-05-31 1980-12-04 Schering Ag 6 beta .7 beta
DE3022337A1 (de) * 1980-06-11 1982-01-07 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin Praeparate zur kontrazeption und zur behandlung gynaekologischer stoerungen
JPS59139400A (ja) * 1983-01-31 1984-08-10 Shionogi & Co Ltd 抗アルドステロン活性ステロイド誘導体
DE3402329A1 (de) 1984-01-20 1985-08-01 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 6,6-ethylen-15,16-methylen-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3410880A1 (de) * 1984-03-21 1985-10-03 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin 17-substituierte estradiene und estratriene
DE3426771C2 (de) * 1984-07-07 1997-03-20 Schering Ag 13alpha-Methylgonane, deren Herstellung und Verwendung
DE4232521A1 (de) * 1992-09-22 1994-03-24 Schering Ag Gestagen wirksame 4,5;11,12-Estradiene, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Estradiene enthaltende Arzneimittel sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE4447401A1 (de) * 1994-12-23 1996-07-04 Schering Ag 14,17-C¶2¶-überbrückte Steroide
DE19651000A1 (de) 1996-12-01 1998-06-04 Schering Ag Oxyiminopregnancarbolactone
DE102004063864A1 (de) 2004-12-30 2006-07-13 Schering Ag 18-Methyl-19-nor-17-pregn-4-en21,17-carbolactone, sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE102007063503A1 (de) 2007-12-29 2009-07-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid y-Lacton-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201005396B (en) 2012-01-25
KR20100102688A (ko) 2010-09-24
CR11545A (es) 2010-08-27
PE20091362A1 (es) 2009-10-15
TW200940073A (en) 2009-10-01
CO6300845A2 (es) 2011-07-21
WO2009083266A1 (de) 2009-07-09
CL2008003918A1 (es) 2010-01-15
AR069966A1 (es) 2010-03-03
DE102007063503A1 (de) 2009-07-02
JP5600068B2 (ja) 2014-10-01
US20110021472A1 (en) 2011-01-27
DOP2010000198A (es) 2010-08-31
CA2710491C (en) 2015-11-03
EP2238151A1 (de) 2010-10-13
ECSP10010318A (es) 2010-08-31
JP2011507924A (ja) 2011-03-10
CA2710491A1 (en) 2009-07-09
AU2008342910A1 (en) 2009-07-09
UY31584A1 (es) 2009-08-03
US8937058B2 (en) 2015-01-20
PA8809701A1 (es) 2009-07-23
IL206379A0 (en) 2010-12-30
BRPI0821922A2 (pt) 2015-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20100017780A (ko) 17베타-시아노-18ａ-호모-19-노르-안드로스트-4-엔 유도체, 그의 용도, 및 상기 유도체를 함유하는 의약
JP2010529153A (ja) １７β−シアノ−１９−ノル−アンドロスタ−４−エン誘導体、その使用、及び当該誘導体を含む医薬
CN101918427B (zh) 15,16-亚甲基-17-(1’-丙烯基)-17-3’-环氧雌-4-烯-3-酮衍生物、其用途及包含所述衍生物的药品
CN101910192B (zh) 具有15α,16α-亚甲基和饱和的17,17-螺内酯环的19-去甲甾类衍生物、其应用以及包含这些衍生物的药物
CN101910190A (zh) 17-羟基-19-去甲-21-羧酸类固醇γ-内酯衍生物、其用途及包含所述衍生物的药品
CN101910191B (zh) 15,16-亚甲基-17-羟基-19-去甲-21-羧酸-甾体γ-内酯衍生物、其应用以及包含所述衍生物的药物产品
KR100341066B1 (ko) 게스타겐활성의19,11-다리결합4-에스트렌
CN101679479A (zh) 17β-氰基-19-雄甾-4-烯衍生物、其用途以及含有该衍生物的药物
CN101918426A (zh) 17-(1＇-丙烯基)-17-3＇-环氧雌-4-烯-3-酮衍生物、其用途及包含所述衍生物的药品
TW201026719A (en) Use of 17β-cyano-19-nor-androst-4-ene derivatives for preparing a medicament in depot form for parenteral administration and depot medicaments comprising 17β-cyano-19-nor-androst-4-ene derivatives for parenteral administration

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20101208