CN101910192B - 具有15α,16α-亚甲基和饱和的17,17-螺内酯环的19-去甲甾类衍生物、其应用以及包含这些衍生物的药物 - Google Patents
具有15α,16α-亚甲基和饱和的17,17-螺内酯环的19-去甲甾类衍生物、其应用以及包含这些衍生物的药物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及具有促孕素作用的15α，16α-亚甲基-17-羟基-19-去甲-17-孕-4-烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯衍生物。其具有化学通式I，其中Z选自氧原子、两个氢原子、NOR和NNHSO2R，其中R为氢、C1-C10-烷基、芳基或C7-C20-芳烷基，R4为氢或卤素、以及另外地或者：R6a、R6b一起形成亚甲基或1，2-乙二基或R6a为氢且R6b选自氢、C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基，且R7选自氢、C1-C10-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基，或者：R6a为氢且R6b和R7一起形成键、氧或亚甲基，R18为氢或C1-C3-烷基，本发明还涉及所述衍生物的溶剂化物、水合物、立体异构体以及盐
Description
技术领域
本发明涉及具有孕激素作用的15α，16α-亚甲基-17-羟基-19-去甲-17-孕-4-烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯衍生物、其应用以及包含所述衍生物的药物产品，其例如用于治疗绝经前、围绝经期和绝经后以及经前不适(beschwerden)。
背景技术
从文献中已知具有孕激素、抗盐皮质激素、抗雄激素或抗雌激素作用的基于甾体结构的化合物，其例如来源于19-去甲-雄-4-烯-3-酮或其衍生物(例如Fresenius/ 
3rd Ed.1991″Organic-Chemical Nomenclature″p.60 ff.中给出了甾体结构的编号方式)。
因此，WO 2006072467 A1公开了化合物6β，7β-15β，16β-二亚甲基-3-氧代-17-孕-4-烯-21，17β-羧内酯(屈螺酮)，其具有孕激素作用，且已用于例如口服避孕药和治疗绝经后不适的制剂中。然而，由于屈螺酮的相对较低的孕激素受体亲和性及其相对较高的排卵抑制剂量，避孕药中包含3mg的相对较高的屈螺酮的每日剂量。此外，屈螺酮的特征也在于除了孕激素作用以外，其还具有醛甾酮拮抗(抗盐皮质激素)和抗雄激素作用。这两个性质使得屈螺酮在其药理学特性方面与天然孕激素孕酮非常相似，然而不像屈螺酮，口服孕酮的生物利用度不充分。为了降低给药剂量，WO 2006072467A1进一步提出18-甲基-19-去甲-17-孕-4-烯-21，17-羧内酯以及包含它的药物制剂，其具有比屈螺酮更高的孕激素效力。
除此之外，例如，US-A 3,705,179公开了显示出抗雄激素活性并适于治疗与雄激素有关的疾病的甾体。
发明内容
本发明的目的在于获得强有力地，优选比屈螺酮更强有力地，结合孕 激素受体的化合物。此外，所述化合物还应优选地具有抗盐皮质激素作用，且对于雄激素受体，具有中性至微弱的雄激素作用。本发明的另一个必要目的是获得孕激素作用与抗盐皮质激素作用间的平衡的作用特征，从而使得孕激素作用与抗盐皮质激素作用的比例小于屈螺酮。
具体实施方式
使用如权利要求1所述的本发明的15α，16α-亚甲基-17-羟基-19-去甲-17-孕-4-烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯衍生物、如权利要求12所述的本发明的衍生物的应用以及如权利要求14所述的包含至少一种本发明的衍生物的药物产品实现该目的。在从属权利要求中陈述本发明的有利的实施方案。
本发明公开了通式I的新的15，16-亚甲基-17-羟基-19-去甲-17-孕-4，20(Z)-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯衍生物，
其中
Z代表氧、两个氢原子、基团＝NOR1或＝NNHSO2R1，
R1代表氢、C1-C10-烷基、芳基、C7-C20-芳烷基，
R4代表氢或卤素，
R6a、R6b可以相同或不同，代表氢、C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基或一起代表亚甲基或1，2-乙二基，
R7代表氢、C1-C10-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基，
R6a、R7一起代表键、氧或亚甲基，
R18代表氢、C1-C3-烷基。
残基R6a、R6b和R7以及三元环可以各自位于α或β位。
优选式I的化合物，其中
Z代表氧、基团＝NOR1，
R1代表氢、C1-C6-烷基、芳基、C7-C12-芳烷基，
R4代表氢或卤素，
R6a、R6b可以相同或不同，代表氢、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基或一起代表亚甲基或1，2-乙二基，
R7代表氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基，
R6a、R7一起代表键或亚甲基，
R18代表氢、C1-C2-烷基。
特别优选式I的化合物，其中
Z代表氧、基团＝NOR1，
R1代表氢、C1-C3-烷基，
R4代表氢、氯或溴，
R6a、R6b可以相同或不同，代表氢、C1-C3-烷基、C2-C4-烯基、或一起代表亚甲基或一起代表1，2-乙二基，
R7代表氢、C1-C4-烷基、C3-C4-环烷基、C2-C4-烯基，
R6a、R7一起代表键或亚甲基，
R18代表氢、甲基。
根据本发明的具有化学通式I的衍生物的碳主链的编号方式遵循通常方式的甾体结构的编号方式，例如Fresenius，loc.cit中所描述的。权利要求中所述的残基的编号方式以类似的方式对应于其在所述衍生物碳的主链上的结合位置，只要其涉及R4、R6、R7和R18。例如，残基R4结合至本发明的衍生物的C4-位置。
对于为Z定义的基团，基团NOR′和NNHSO2R′各自通过N用双键根据＝NOR′或＝NNH-SO2R′结合至衍生物的碳主链。NOR′中的OR′和NNHSO2R′中的NHSO2R′可以为顺位或反位。
认为烷基R1、R6a、R6b、R7、R18、R19、R20、R21a、R21b和R22是具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、新戊基、庚基、己基、癸基。
烷基R1、R6a、R6b、R7、R18、R19、R20、R21a、R21b和R22可以被全氟化或可以被1-5个卤素原子、羟基、C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳基(其可以被1-3个卤素原子取代)取代。
认为烯基R6a和R6b是具有2-10个碳原子的直链或支链烯基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、异丁烯基、异戊烯基。
认为炔基R6a和R6b是具有2-10个碳原子的直链或支链炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、异丁炔基、异戊炔基。
烯基和炔基R6a和R6b可以被1-5个卤素原子、羟基、C1-C3-烷氧基、C6-C12-芳基(其可以被1-3个卤素原子取代)取代。
作为环烷基R7，可以考虑环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
环烷基R7可以被卤素、OH、O-烷基、CO2H、CO2-烷基、-NH2、-NO2、-N3、-CN、C1-C10-烷基、C1-C10-酰基、C1-C10-酰基氧基取代。
作为芳基残基R1、R6a、R6b和R7，可以考虑取代的或未取代的碳环或具有一个或多个杂原子的杂环残基，如苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、噁唑基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、噻唑基，其可以单一地或复数地被卤素、OH、O-烷基、CO2H、CO2-烷基、NH2、NO2、N3、CN、C1-C10-烷基、C1-C10-酰基、C1-C10-酰基氧基取代。
R1和R7中的芳烷基可以在环中包含多至14个碳原子，优选6至10个碳原子，以及在烷基链中包含1至8个原子，优选1至4个原子。作为芳烷基残基，可以考虑例如苯甲基、苯基乙基、萘基甲基、萘基乙基、呋喃基甲基、噻吩基乙基、吡啶基丙基。环可以单一地或复数地被卤素、OH、O-烷基、CO2H、CO2-烷基、NO2、N3、CN、C1-C20-烷基、C1-C20-酰基、C1-C20-酰基氧基取代。
卤素指氟、氯或溴。
具有化学通式I的衍生物包括其所有立体异构体及其混合物。
根据本发明的衍生物也可以为溶剂化物形式，特别是水合物形式，根据本发明的化合物因此包含极性溶剂，特别是水，作为根据本发明的化合物的晶格的结构要素。极性溶剂，特别是水，可以以化学计量比存在或甚至以非化学计量比存在。化学计量的溶剂化物和水合物也被称为半-、单-、倍半-、二-、三-、四-、五-等溶剂化物或水合物。
已发现根据本发明的化合物或衍生物具有良好的孕激素作用。此外，
根据本发明的一些感兴趣的化合物与盐皮质激素受体相互作用并能赋予拮抗作用。另外，根据本发明的化合物对于雄激素受体具有中性至微弱的雄激素作用。所述化合物的另一特性是这些化合物与孕酮受体的结合和与盐皮质激素受体的结合相互平衡，即使得其结合至孕酮受体的能力与其结合至盐皮质激素受体的能力的比例小于屈螺酮。因此在特定孕激素作用下，这些化合物的抗盐皮质激素作用小于屈螺酮。如果根据本发明的特定化合物的剂量基于其孕激素作用，那么在该剂量下的该化合物的抗盐皮质激素作用因此少于屈螺酮。
根据本发明，优选下列化合物：
基于其孕激素有效性，在用于避孕的药物产品中，具有化学通式I的新化合物可以单独使用或与雌激素组合使用。
根据本发明的衍生物因此特别适合制备用于口服避孕和用于治疗绝经前、围绝经和绝经后不适的药物产品，包括在用于激素替代疗法(HRT)的制剂中的应用。
由于其有利的作用特征，根据本发明的衍生物此外特别适合治疗绝经前不适例如头痛、抑郁情绪、水渚留和乳痛症。
根据本发明的衍生物特别优选用于制备具有孕激素，并优选地还具有抗盐皮质激素和中性至微弱的雄激素作用的药物产品。
优选地将使用根据本发明的衍生物的治疗应用于人类，但也可以在相关的哺乳类例如狗和猫上进行。
对于根据本发明的衍生物作为药物的应用，其与至少一种药学无害的添加剂例如载体组合。例如，添加剂适于肠外应用，优选口服应用。有关物质为药学适合的有机或无机惰性添加剂例如水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基二醇等。药物产品可以为固体形式例如作为片剂、包衣片剂、栓剂、胶囊剂、或为液体形式例如溶液剂、悬混剂或乳剂。任选地，其还包含赋形剂例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、用于改变渗透压的盐或缓冲剂。对于肠外应用，油性溶液剂是适合的，特别例如芝麻油、蓖麻油和棉籽油中的溶液剂。为了增加溶解性，可以加入增溶剂，例如苯甲酸苄酯或苯甲醇。也可能将根据本发明的衍生物并入透皮系统并因而通过透皮方式应用它们。对于口服应用，可以特别地考虑片剂、包衣片剂、胶囊剂、丸剂、悬混剂或溶液剂。
给药途径的进一步实例为阴道内或子宫内给药。这对于生理耐受溶液例如含或不含适宜的增溶剂、分散剂或乳化剂的水性或油性溶液是可能的。适宜的油的实例为花生油、棉籽油、蓖麻油或芝麻油。但并非仅限于这些选择。
对于阴道内或子宫内给药，可能使用特殊系统例如阴道内系统(如阴道环，VRS)或子宫内系统(IUS)，其在长时间(如1、2、3、4或5年)内从储备(reservoir)释放本发明的活性物质。
可以提及的子宫内系统的代表性实例为 
其为来自BayerSchering Pharma AG的T-形左炔诺孕酮-释放子宫内系统。
给药也可能通过植入储库(depot)系统，其包含惰性载体物质例如生物可降解聚合物或合成硅酮聚合物。这些储库系统以受控的方式在长时间(如3个月至3年)内释放活性成分并皮下植入。
避孕药制剂中的根据本发明的衍生物的剂量应为每天0.01至10mg。绝经前不适的治疗中的每日剂量为大约0.1至20mg。优选地，根据本发明的孕激素衍生物在避孕药制剂中和用于治疗绝经前不适的药物产品中经口给药。优选地以单一剂量给药每日剂量。上述剂量与口服剂型有关。
在使用储库制剂时，每日从上述储库系统连续地释放并长期使用等于上述口服剂量的适宜剂量。
储库制剂例如IUS每日释放量为0.005至10mg的通式1的化合物。
优选地，孕激素和雌激素活性组分在避孕药制剂中一起口服施用。优 选地以单一剂量的形式给药每日剂量。
作为雌激素，可以考虑合成雌激素，优选乙炔基雌二醇，以及炔雌醇甲醚和天然雌激素，包括植物雌激素。
以对应于0.01至0.04mg乙炔基雌二醇的药理作用的每日量给药雌激素。该量与口服剂型有关。如果选择不同的给药途径，则将使用等于上述口服剂量的适宜剂量。
作为用于治疗绝境前、围绝经和绝经后不适和用于激素替代疗法的药物产品中的雌激素，主要使用天然雌激素，特别是雌二醇，以及雌二醇的酯例如戊酸雌二醇酯，或结合的雌激素(CEE＝结合的马雌激素)。
通过下列方法研究根据本发明的化合物的孕激素、抗盐皮质激素和雄激素或抗雄激素作用：
1.孕酮受体结合测试：
使用来自表达孕酮受体的昆虫细胞(Hi5)的细胞溶质，从自受体替代作为参考物质的3H-孕酮的能力确定竞争性结合至孕酮受体。如果化合物具有相当于孕酮的亲和性，则其相当于为1的竞争因子(CF)。大于1的CF值的特征在于对于孕酮受体较低的亲和性，小于1的CF值的特征在于较高的亲和性。
2.盐皮质激素受体结合测试：
如1进行测试，具有下列改变：使用来自表达盐皮质激素受体的昆虫细胞(Hi5)的细胞溶质，参考物质为3H-醛甾酮。
3.雄激素受体结合测试：
如1进行测试，具有下列改变：使用来自表达雄激素受体的昆虫细胞(Hi5)的细胞溶质，参考物质为3H-睾酮。
表1中显示结合测试的结果和竞争因子CF(PR)与CR(MR)的比例，为了对比，其也显示作为参考物质A的屈螺酮的受体结合值。
4.通过反式激活测试确定孕激素作用：
用于培养分析用细胞的培养基为DMEM(Dulbecco′s Modified Eagle Medium：4500mg/ml葡萄糖；PAA，#E 15-009)，含有10％FCS(Biochrom，S0115，批次#615B)4mM L-谷氨酰胺、1％青霉素/链霉素、1mg/ml G418和0.5μg/ml嘌呤霉素。
在各自具有96孔的白色不透明的组织培养板(PerkinElmer， #P12-106-017)中以每孔4x104个细胞的培养密度接种报告细胞系(CHOK1细胞，用源自PR-配体结合域和Gal4-反式激活域的融合蛋白以及报告构建体稳定地转染，所述报告构建体包含在Gal4-响应性启动子的控制下的荧光素酶)，并保存于具有3％的DCC-FCS的培养基中(用活性炭处理的血清，以去除包含于血清中的干扰成分)。8小时后加入测试化合物，用化合物温育细胞16小时。重复进行三次测试。在温育结束时，去除包含效应子的培养基并用裂解缓冲液替代。加入荧光素酶分析基质(Promega，#E1501)后，然后将96孔板置于微孔板光度计(Pherastar，BMG Labtech)中，测量发光。使用用于计算剂量-作用关系的软件评价IC50值。表1表示测试结果，以及用于对比的作为参考物质A的屈螺酮的相应结果。
虽然本文未描述起始化合物的制备，但这些化合物是本领域技术人员熟知的，或者可以与熟知的化合物相似地制备或根据本文描述的方法制备。可以使用通常的方法例如结晶、色谱或形成盐而将异构体混合物分离成单独的化合物。通过将任选地在溶液中的等量或过量的碱或酸加入具有化学通式I的化合物的溶液，如果需要，用通常方法分离沉淀物或处理该溶液，从而使用通常的方法制备盐。
根据方案1中所示的方法，从通式1的化合物出发制备通式I的化合物(方案2)，其中R4、R6a、R6b、R7、R18和Z具有前述的含义，其中
R6，R7在5和6中，一起代表氧或亚甲基，
U代表氧原子，两个烷氧基OR19、C2-C10-亚烷基-α，ω-二氧基，其可以为直链或支链的，且R19代表C1-C20-烷基残基，
R20代表C1-C20-烷基残基，
X代表NR21aR21b基团、烷氧基OR22，
R21a、R21b可以相同或不同，代表氢、C1-C10-烷基或一起为C4-C10-α，ω-亚烷基，其可以为直链或支链的，
R22代表C1-C20-烷基残基。
方案1中的化合物2和3各自在C5和C6间或C5和C10间具有双键以及在C2和C3间或C3和C4间具有另一双键。
方案1中的化合物7至9各自在C4和C5间或C5和C6间或C5和C10间具有双键。
对于本领域的技术人员显而易见的是，在对于合成转化的描述中总是 假定，如果需要，适宜地保护存在于甾体结构上的其他官能团。
通过溴化各自的3，5-二烯醇醚3、12或17，然后消去溴化氢，进行引入6，7-双键而形成具有化学通式4、13或18的化合物(参见例如J.Fried，J.A.Edwards，Organic Reactions in Steroid Chemistry，Van Nostrand Reinhold Company 1972，p.265-374)。
可以例如按照Steroids 1，233(1963)的说明进行化合物3、12或17的二烯醇醚溴化。通过在50-120℃的温度下，在质子惰性溶剂例如二甲基甲酰胺中，将6-溴代化合物与碱性试剂例如LiBr或Li2CO3一起加热，或作为选择地，通过在溶剂例如可力丁或卢剔啶中加热6-溴代化合物，从而实现溴化氢消去，形成具有化学通式4、13或18的化合物。
可以例如从式6、11、13、14、16或18的化合物出发，通过在碱性条件下用过氧化氢环氧化4，5-双键，并在适宜溶剂中用具有通式H-R4的酸与生成的环氧化物反应，实现引入取代基R4，其中R4可以为卤素原子，优选氯或溴。可以例如在二甲基甲酰胺中，在氧化亚铜(I)的存在下，用甲基2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸酯与其中R4表示溴的化合物反应成其中R4表示氟的化合物。作为选择，从式6、11、13、14、16或18的化合物出发，可以通过在适宜的碱例如吡啶的存在下，与磺酰氯或磺酰溴反应，而直接引入卤素，其中R 4表示氯或溴。
通过用已知方法，例如使用二甲基氧化锍叶立德(参见例如DE-A 11 83500，DE-A 29 22 500，EP-A 0 019 690，US-A 4,291,029；J.Am.Chem.Soc.84，867(1962))，通过6，7-双键的亚甲基化，将化合物4转化成化合物5(R6，R7一起形成a亚甲基)，得到α-和β-异构体的混合物，其可以例如通过色谱法分离成单独的异构体。
可以如实施例中所述或类似于这些详细说明，使用类似于其中所述的试剂，得到5型化合物。
螺环化合物18(R6a、R6b一起形成1，2-乙二基)的合成起始于化合物11或14，首先将其转化成3-氨基-3，5-二烯衍生物15(X＝NR21aR21b)。通过在醇溶液中用福尔马林反应，得到6-羟基亚甲基衍生物16(R6＝羟基亚甲基)。在将羟基转化成离去基团例如甲磺酸根、甲苯磺酸根或甚至苯甲酸根后，可以通过在适宜的溶剂例如二甲基亚砜中，用碱例如碱金属氢氧化物、碱金属醇盐，与三甲基碘化氧锍反应而制备化合物18。
为了引入6-亚甲基，可以在二氧六环/水中使用例如盐酸将化合物16(R6＝羟基亚甲基)脱水。也可以在将羟基转化成离去基团例如甲磺酸根、甲苯磺酸根或甚至苯甲酸根(参见DE-A 34 02 3291，EP-A 0 150 157，US-A4,584,288；J.Med.Chem.34，2464(1991))后制备化合物18(R6a、R6b一起形成亚甲基)。
制备6-亚甲基化合物18的另一种可能是，在适宜的溶剂例如氯仿中，在乙酸钠的存在下，使用例如三氯氧化磷或五氯化磷，使用甲醛的缩醛(Acetalen des Formaldehyds)与4(5)-不饱和3-酮例如化合物16(R6＝氢)直接反应(参见例如K.Annen，H.Hofmeister，H.Laurent和R.Wiechert，Synthesis34(1982))。
6-亚甲基化合物可以用于制备具有通式18的化合物，其中R6a为甲基，R6b与R7一起形成另外的键。
对此，可能例如使用Tetrahedron 21，1619(1965)中所述的方法，其中，通过在乙醇中将6-亚甲基化合物与经氢气或通过用少量环己烯加热预处理的5％钯/炭催化剂一起加热而实现双键的异构化。如果将少量环己烯加入反应混合物，也可以用未经预处理的催化剂进行异构化。可以通过加入过量的乙酸钠防止形成小部分氢化产物。
作为选择，可以将化合物17(X＝OR22)用作前体。已经描述了直接制备6-甲基-4，6-二烯-3-酮衍生物(参见K.Annen，H.Hofmeister，H.Laurent和R.Wiechert，Lieb.Ann.712(1983))。
可以通过在适宜条件下氢化，在适宜条件中从6-亚甲基化合物(18：R6a、R6b一起形成亚甲基)制备其中R6b代表α-甲基官能团的化合物18。通过转移-氢化实现最好结果(选择性氢化外-亚甲基官能团)(J.Chem.Soc.3578(1954))。如果在氢化物供体例如环己烯的存在下，在适宜的溶剂例如乙醇中加热6-亚甲基衍生物18，则得到产率极好的6α-甲基衍生物。可以在酸性条件下将小部分6β-甲基化合物异构化(Tetrahedron 1619(1965))。
选择性制备6β-甲基化合物也是可能的。为此，在存在催化量的酸例如对甲苯磺酸的情况下，在二氯甲烷中，将4-烯-3-酮例如化合物16与例如乙二醇、原甲酸三甲酯反应成相应的3-缩酮。在缩酮化过程中双键异构入5位。该5-双键的选择性环氧化例如通过在适宜的溶剂例如二氯甲烷中，用有机过酸例如间-氯过苯甲酸而实现。作为选择，也可以在存在例如六氯丙 酮或3-硝基三氟苯乙酮的情况下用过氧化氢进行环氧化。然后可以用适宜的烷基卤化镁或烷基锂化合物轴向地打开所形成的5，6α-环氧化物。用这种方法得到5α-羟基-6β-烷基化合物。通过在弱酸性条件下(0℃下的乙酸或4N盐酸)处理可以使3-酮保护基团断裂，得到5α-羟基官能团。使用例如稀氢氧化钠水溶液的5α-羟基官能团的碱性消去得到β位中具有6-烷基的3-酮-4烯化合物。作为选择，在更苛刻的条件下(盐酸或另一强酸的水溶液)使缩酮断裂得到相应的6α-烷基化合物。
在铜盐的作用下，通过相应的有机金属化合物1，6-加成至通式13的前体，实现将7-烷基、7-烯基或7-炔基引入具有通式14的化合物。优选二价金属例如镁和锌；优选氯、溴和碘作为反荷离子。适宜的铜盐为单价或二价铜化合物例如氯化铜、溴化铜或乙酸铜。反应在惰性溶剂例如四氢呋喃、二乙醚或二氯甲烷中发生。
可以在-20至+40℃的温度下，在叔胺的存在下，通过与盐酸羟胺、盐酸烷氧基胺或磺酰肼反应，而将其中Z代表氧原子的所得的化合物6、11、13、14、16、18或20转化成其相应的E/Z-构型的肟或磺酰腙(通式I，Z代表＝NOR1、＝NNHSO2R1)。适宜的叔碱为例如三甲胺、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1，5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯(DBU)，优选吡啶。用于制备屈螺酮的相应的3-氧代亚氨基衍生物的相似的方法在例如WO-A 98/24801中描述。
对于其中Z表示两个氢原子的化学通式I最终产品的制备，可以例如按照DE-A 28 05 490中给出的指导，通过在适宜的前体例如通式6、11、13、14、16、18或20的化合物上还原性断裂3-酮化合物的酮缩硫醇，从而去除3-氧代基。
通过氧化，从相应的17-羟基丙烯基化合物5或10开始，从螺内酯形成通式6或11的化合物。可以提及的氧化方法为例如Jones氧化，在例如叔-丁醇和磷酸二氢钠的水性系统中使用高锰酸钾的氧化，任选地在存在氯阱(trap)例如2-甲基-2-丁烯的情况下在水性叔-丁醇中使用亚氯酸钠的氧化，或通过使用二氧化锰的氧化。
作为选择，根据Georges Sturtz等人在Tetrahedron Letters 47(1976)中描述的方法，可以直接从通式1或7的酮引入螺内酯，任选地还在将1中的烯醇醚或7中的缩酮断裂后进行。
方案1
每种情况下，方案2中的化合物1在C5和C6间或在C5和C10间具有双键，以及在C2和C3间或在C3和C4间具有另一双键。
方案2
实施例
下列实施例提供本发明的更详细解释，但不限于这些实施例：
实施例1：(使用二氧化锰17-螺内酯化)
17β-羟基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4-烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
将1.14g二氧化锰加入150mg根据实施例1a制备的化合物的7ml二氯甲烷溶液，在23℃下搅拌约16小时。在硅藻土(Celite)上过滤，通过蒸发和色谱浓缩后，分离125mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.52(1H)，0.57(1H)，0.75(1H)，1.03(1H)，1.15(1H)，1.22(3H)，1.23-134(3H)，1.43-1.65(3H)，1.76-1.86(2H)，1.97-2.56(11H)，5.84(1H)ppm.
实施例1a：(3-缩酮的断裂)
17α(Z)-(3′-羟基丙-1′-基)-15α，16α-亚甲基-17β-羟基雌-4-烯-3-酮
将1.8μl 4N盐酸加入880mg根据实施例1b制备的化合物的35ml丙酮溶液，并在23℃下搅拌1小时。将其倒入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯提取若干次，用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机提取物，并用硫酸钠干燥。通过色谱纯化过滤和蒸发溶剂后得到的剩余物。分离580mg标题化合物。
实施例1b：(硼氢化)
17α(Z)-(3′-羟基丙-1′-基)-15α，16α-亚甲基-17β-羟基雌-5-烯-3-酮-3-亚乙基缩酮和17α(Z)-(3′-羟基丙-1′-基)-15α，16α-亚甲基-17β-羟基雌-5(10)-烯-3-酮-3-亚乙基缩酮
将10.5ml的0.5摩尔9-硼二环壬烷的四氢呋喃溶液加入643mg根据实施例1c制备的化合物的7.5ml四氢呋喃溶液，并在23℃下搅拌4小时。将其冷却至4℃，加入4.6ml的5％氢氧化钠溶液和1.2ml的30％过氧化氢溶液，并在23℃下进一步搅拌15小时。用乙酸乙酯提取，用水、饱和硫代硫酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机提取物，并用硫酸钠干燥。过滤和去除溶剂后，分离880mg标题化合物，并进一步反应而不纯化。
实施例1c：(17-烯丙基加成)
17α-(2′-丙烯-1′-基)-15α，16α-亚甲基-17β-羟基雌-5-烯-3-酮-3-亚乙基缩酮和
17α-(2′-丙烯-1′-基)-15α，16α-亚甲基-17β-羟基雌-5(10)-烯-3-酮-3-亚乙基缩酮
在4℃下将4.38ml的1摩尔烯丙基溴化镁的二乙醚溶液加入600mg根据实施例1d制备的化合物的10ml二氯甲烷溶液，搅拌1分钟，并倒入饱和氯化铵溶液。用乙酸乙酯提取，用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机提取物，并用硫酸钠干燥。过滤和去除溶剂后，分离690mg标题化合物，并进一步反应而不纯化。
实施例1d：(17-OH的氧化)
15α，16α-亚甲基-雌-5-烯-3，17-二酮-3-亚乙基缩酮和15α，16α-亚甲基-雌-5(10)-烯-3，17-二酮-3-亚乙基缩酮
将一刮刀尖分子筛 
700mg N-甲基玛琳-N-氧化物和90mg四丁基过钌酸铵加入1.06g根据实施例1e制备的化合物的32ml二氯甲烷溶液，并在23℃下搅拌约16小时。通过蒸发浓缩，并通过色谱纯化剩余物。分离878mg标题化合物。
实施例1e：(3-烯醇酯转化为亚乙基缩酮)
15α，16α-亚甲基-17α-羟基雌-5-烯-3-酮-3-亚乙基缩酮和15α，16α-亚甲基-17α-羟基雌-5(10)-烯-3-酮-3-亚乙基缩酮
将10ml乙二醇和4.4mg对甲苯磺酸水合物加入500mg根据实施例1f制备的化合物的10ml四氢呋喃溶液，并在23℃下搅拌2小时。将其 倒入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯提取若干次，用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机提取物，并用硫酸钠干燥。通过色谱纯化在过滤和蒸发溶剂后所得的剩余物。分离359mg标题化合物。
实施例1f：(Birch)3-甲氧基-15α，16α-亚甲基-17α-羟基雌-2，5(10)-二烯
在-75℃下将9.91g锂加入597ml-75℃氨，并在1小时内滴入24.6g根据实施例1g制备的化合物的1.2l四氢呋喃溶液。将加入720ml乙醇，1小时后使其升温至-50℃并进一步搅拌2小时。然后加入600ml水，使其升温至23℃，用乙酸乙酯提取若干次，用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机提取物，并用硫酸钠干燥。在过滤和去除溶剂后，分离27.1g标题化合物，并进一步反应而不纯化。
实施例1g：(Simmons Smith)
3-甲氧基-15α，16α-亚甲基-17α-羟基雌-1，3，5(10)-三烯
将86.6g锌粉加入1.5g乙酸铜(II)的900ml二乙醚混悬液中并回流加热10分钟。然后加入11.7ml二碘甲烷并进一步回流加热30分钟。加入37.6g根据实施例1h制备的化合物的100ml四氢呋喃溶液，并分散共40小时，加入另外35ml二碘甲烷。在硅藻土上过滤冷却的混合物，用饱和氯化钠溶液洗涤滤液，并用硫酸钠干燥。通过重结晶纯化经过滤和蒸发溶剂后的剩余物。分离24.6g标题化合物。
实施例1h：(苯甲酸皂化)
3-甲氧基-17α-羟基雌-1，3，5(10)，15-四烯
将75.5g碳酸钾加入96.3g根据实施例1i制备的化合物的1.1l甲醇溶液，并在50℃下搅拌2小时。通过蒸发浓缩，加入水，用乙酸乙酯提取若干次，用水洗涤合并的有机提取物，并用硫酸钠干燥。通过重结晶纯化经过滤和蒸发溶剂后的剩余物。分离46g标题化合物。
实施例1i：(Mitsunobu)
4-硝基-苯甲酸3-甲氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-基酯
将121g三苯基膦、27.1g 4-硝基苯甲酸和30.9ml偶氮二羧酸二异丙酯加入43.9g的3-甲氧基-17β-羟基雌-1，3，5(10)，15-四烯的1.6l四氢呋喃溶液，并在23℃下搅拌2小时。加入饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯提取，用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机提取物，并用硫酸钠干燥。在1.2l丙酮中溶解(take up)经过滤和蒸发溶剂后的剩余物，加入80ml 30％过氧化氢溶液，同时冷却，20分钟后在冷却下将其倒入600ml半浓缩的硫代硫酸钠溶液。用乙酸乙酯提取，用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机提取物，并用硫酸钠干燥。通过重结晶纯化经过滤和蒸发溶剂后的剩余物。分离52.5g标题化合物。
实施例2：(从二烯醇醚形成二烯酮)
17β-羟基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4，6-二烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
在-10℃下将119mg乙酸钠、1.2ml水和分批的总共460g二溴海因加入1.14g根据实施例2a制备的化合物的2.1ml N-甲基吡咯烷酮溶液。 30分钟后，加入447mg溴化锂和392mg碳酸锂，并在100℃的浴温下加热2.5小时。将其倒入冰与氯化钠溶液的混合物中，并抽滤沉淀的产物。以结晶粗产品的形式分离910mg标题化合物，其可以进一步直接反应。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.59(1H)，0.72(1H)，1.00(1H)，1.10(1H)，1.19-1.59(5H)，1.24(3H)，1.79(1H)，1.87(1H)，1.99-2.59(9H)，5.80(1H)，6.24(1H)，6.38(1H)ppm.
实施例2a：(二烯醇醚形成)
17β-羟基-3-甲氧基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-3，5-二烯-21-羧酸γ-内酯
将221mg对甲苯磺酸吡啶鎓加入2g根据实施例1制备的化合物的29ml 2，2-二甲氧基丙烷溶液，并回流加热4小时。将其倒入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯提取若干次，用饱和氯化钠溶液提取合并的有机提取物，并用硫酸钠干燥。通过结晶纯化经过滤和蒸发溶剂后的剩余物。分离1.15g标题化合物。
实施例3：(1，6-加成(甲基))
17β-羟基-7α-甲基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4-烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(A)和17β-羟基-7β-甲基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4-烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(B)
将250μl的3摩尔甲基氯化镁的四氢呋喃溶液滴加入冷却至-30℃的7mg氯化亚铜(I)的1.2ml四氢呋喃混悬液，并进一步搅拌10分钟。将其冷却至-25℃，并将溶液滴加入100mg根据实施例2制备的化合物的5ml四氢呋喃溶液中。2分钟后将其倒入1N盐酸，用乙酸乙酯提取若干次，用 饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机提取物，并用硫酸钠干燥。通过色谱纯化经过滤和蒸发溶剂后所得的剩余物。分离23mg标题化合物A，以及仍被污染的混合物，其包含部分标题化合物B。
A的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.51(1H)，0.66(1H)，0.81(3H)，0.94-1.10(2H)，1.22(3H)，1.18-1.60(6H)，1.74-1.91(3H)，2.00-2.58(10H)，5.85(1H)ppm.
实施例4：
17β-羟基-7α-乙基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4-烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(A)和17β-羟基-7β-乙基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4-烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(B)
类似于实施例3，将200mg根据实施例2制备的化合物使用乙基氯化镁反应，在处理和纯化后，分离81mg标题化合物，以及仍被污染的混合物，其包含部分标题化合物B。
A的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.51(1H)，0.75(1H)，0.90(3H)，0.95-1.10(3H)，1.18-1.38(4H)，1.22(3H)，1.44(1H)，1.50(1H)，1.77-1.96(4H)，2.01-2.10(2H)，2.15(1H)，2.22-2.54(6H)，2.60(1H)，5.86(1H)ppm.
实施例5：
17β-羟基-7α-乙烯基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4-烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(A)和17β-羟基-7β-乙烯基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4-烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(B)
类似于实施例3，将210mg根据实施例2制备的化合物使用乙烯基氯化镁反应，在处理和纯化后，分离16mg标题化合物A，以及仍被污染的混合物，其包含部分标题化合物B。
A的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.45(1H)，0.63(1H)，0.97-1.10(2H)，1.16-1.36(4H)，1.23(3H)，1.40-1.57(2H)，1.78-2.17(5H)，2.22-2.54(6H)，2.60(1H)，2.79(1H)，5.10(1H)，5.18(1H)，5.69(1H)，5.88(1H)ppm.
实施例6：
17β-羟基-7α-环丙基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4-烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(A)和17β-羟基-7β-环丙基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4-烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(B)
类似于实施例3，将200mg根据实施例2制备的化合物用环丙基溴化镁反应，在处理和纯化后，分离71mg标题化合物A，以及仍被污染的混合物，其包含部分标题化合物B。
A的1H-NMR(CDCl3)：δ＝-0.05(1H)，0.41-0.53(4H)，0.56(1H)，0.99(1H)，1.12(1H)，1.16-1.32(5H)，1.23(3H)，1.43-1.57(2H)，1.81-1.93(3H)，2.02-2.21(3H)，2.24-2.34(2H)，2.38-2.57(5H)，5.90(1H)ppm.
实施例7：(6-羟基甲基)
17β-羟基-6β-羟基甲基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4-烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
将400μl的37％的甲醛水溶液溶液加入400mg根据实施例7a制备的化合物在4ml甲苯和8ml乙醇的混合物中的溶液，并在23℃下搅拌3小时。通过蒸发浓缩并通过色谱纯化剩余物。分离180mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.52(2H)，0.75(1H)，1.03(1H)，1.21(3H)，1.17-1.86(10H)，1.97-2.56(9H)，2.68(1H)，3.73(2H)，5.93(1H)ppm.
实施例7a：(用于6-烷基化的二烯胺)
17β-羟基-3-吡咯烷基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-3，5-二烯-21-羧酸γ-内酯
将280μl吡咯烷加入500mg根据实施例1制备的化合物的5.3ml甲醇溶液，并回流加热2小时。冷却，抽滤沉淀物，用微冷的甲醇洗涤，得到390mg标题化合物，将其进一步反应而未另外纯化。
实施例8：(6-螺环丙烷化(Corey))
6，6-(1，2-乙二基)-17β-羟基-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4-烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
将100mg三甲基碘化氧锍溶于1.0ml二甲基亚砜，加入18mg的60％氢化钠分散体，并在23℃下下搅拌2小时。然后滴加58mg根据实施例8a制备的化合物的2.5ml二甲基亚砜溶液并在23℃下进一步搅拌3.5小时。将其倒入水中，用乙酸乙酯提取若干次，用水和饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机提取物，并用硫酸钠干燥。通过色谱纯化经过滤和蒸发溶剂后所得的剩余物。分离20mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.43(1H)，0.50(1H)，0.53-0.62(2H)，0.74(1H)，0.85(1H)，1.00(1H)，1.17-1.37(5H)，1.24(3H)，1.42-1.53(2H)，1.66(1H)，1.78-1.88(3H)，2.02(1H)，2.09-2.32(4H)，2.37-2.54(3H)，5.70(1H)ppm.
实施例8a：(6-甲苯磺酰基氧基甲基)
17β-羟基-6β-(对-甲苯基磺酰基氧基甲基)-15α，16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4-烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
将665μl三乙胺和190mg对甲苯磺酸氯化物加入150mg根据实施例7制备的化合物的7.5ml二氯甲烷溶液，并在23℃下搅拌37小时。将其倒入饱和碳酸钠溶液，用乙酸乙酯提取若干次，用水和饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机提取物，并用硫酸钠干燥。通过色谱纯化经过滤和蒸发溶剂后所得的剩余物。分离131mg标题化合物。
实施例9：
17β-羟基-6β，7β-15α，16α-双亚甲基-19-去甲-17α-孕-4-烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(A)和17β-羟基-6α，7α-15α，16α-双亚甲基-19-去甲-17α-孕-4-烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯(B)
类似于实施例8，将1.13g根据实施例2制备的化合物反应，在处理和纯化后分离46mg标题化合物A和222mg标题化合物B。
A的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.58-0.68(2H)，0.80-0.97(2H)，1.09-1.37(4H)，1.24(3H)，1.43-1.96(8H)，2.05-2.60(8H)，6.15(1H)ppm.
B的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.60(1H)，0.64-0.74(2H)，0.95(1H)，1.08(1H)，1.14-1.51(5H)，1.25(3H)，1.66(1H)，1.73-1.90(3H)，1.98-2.58(10H)，6.04(1H)ppm.
实施例10：
将能顺应子宫内植入并包含生物可降解聚合物或合成硅酮聚合物的惰性储库系统引入大鼠子宫腔，所述系统由适宜的聚合物-活性成分混合比例的包含活性成分的核心组成，并被能够确保期望的每日释放速率的聚合物 膜包围。预先将雌性动物切除卵巢并用雌二醇预处理三天。将不同长度(5-20mm)和限制直径(1.1至2mm)的植入物在大鼠子宫中保持4至14天，以基于不同组织中的各种参数研究释放的活性成分的局部和系统的孕激素作用。测量以下参数：1)对子宫的局部孕激素作用，基于子宫重量、组织学可检测的上皮高度和孕激素-调节标记基因(如IGFBP-1)的表达；2)对乳腺的系统性孕激素作用，基于孕激素-调节标记基因(如RankL)的表达；3)对垂体的系统性孕激素作用，基于LH水平(LH水平的雌激素诱导的升高减少)。
本发明的化合物在子宫中显示显著的孕激素作用，其与使用包含左炔诺孕酮的储库系统例如 的相应治疗相当。
表1
与盐皮质激素受体(MR)相比，实施例1、3-6和8-9的化合物对孕酮受体(PR)具有改善的选择性，其由竞争因子比例CF-PR/CF-MR表示。该比例的范围为0.41至2.46，从而很好地低于DRSP(5.4
Claims (14)
1.通式I的15α,16α-亚甲基-17-羟基-19-去甲-17-孕-4-烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯衍生物
其为
17β-羟基-15α,16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4-烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-7α-甲基-15α,16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4-烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-7α-乙基-15α,16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4-烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-7α-乙烯基-15α,16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4-烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-7α-环丙基-15α,16α-亚甲基-19-去甲-17α-孕-4-烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯
17β-羟基-6α,7α,15α,16α-双亚甲基-19-去甲-17α-孕-4-烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯，或
17β-羟基-6β,7β,15α,16α-双亚甲基-19-去甲-17α-孕-4-烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯。
2.如权利要求1所述的15α,16α-亚甲基-17-羟基-19-去甲-17-孕-4-烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯衍生物在制备用于口服避孕以及用于治疗绝经前、围绝经和绝经后不适的药物产品中的应用。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于所述药物产品具有孕激素、抗盐皮质激素和雄激素作用。
4.包含至少一种如权利要求1所述的15α,16α-亚甲基-17-羟基-19-去甲-17-孕-4-烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯衍生物和至少一种适宜的药学无害添加剂的药物产品。
5.如权利要求4所述的药物产品，其另外包含至少一种雌激素。
6.如权利要求5所述的药物产品，其特征在于所述雌激素为乙炔基雌二醇。
7.如权利要求5所述的药物产品，其特征在于所述雌激素为天然雌激素。
8.如权利要求7所述的药物产品，其特征在于所述天然雌激素为雌二醇。
9.如权利要求7所述的药物产品，其特征在于所述天然雌激素为戊酸雌二醇酯。
10.如权利要求7所述的药物产品，其特征在于所述天然雌激素为结合的雌激素。
11.如权利要求1所述的15α,16α-亚甲基-17-羟基-19-去甲-17-孕-4-烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯衍生物在制备用于子宫内使用的药物中的应用。
12.如权利要求11所述的应用，其用于制备子宫内系统(IUS)。
13.包含至少一种如权利要求1所述的15α,16α-亚甲基-17-羟基-19-去甲-17-孕-4-烯-3-酮-21-羧酸γ-内酯衍生物和至少一种适宜的药学无害添加剂的药物，其特征在于其设计用于子宫内给药。
14.如权利要求13所述的药物产品，其特征在于其为子宫内系统。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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