KR100341066B1 - 게스타겐활성의19,11-다리결합4-에스트렌 - Google Patents

게스타겐활성의19,11-다리결합4-에스트렌 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)의 신규의 에테노- 및 에타노-19,11-다리 결합 4-에스트렌 및 그의 제조 방법을 기재하고 있다.
식 중에서,
W,R1,R2,R6a,R6b,R7,R14,R15,R16,R11,R11',R19는 상기 상세한 설명에서 정의한 바와 같다.
신규의 화합물은 강한 게스타겐 효능을 가지고 제약 제제를 제조하는 데에 적합하다.

Description

게스타겐 활성의 19,11-다리 결합 4-에스트렌
본 발명은 하기 일반식(I)의 19,11-다리 결합 4-에스트렌에 관한 것이다.
식 중에서,
W는 산소 원자, 히드록시이미노기 > N~OH 또는 두 개의 수소 원자를 나타내고, R1및 R2는 각각 수소 원자를 나타내거나 또는 함께 추가의 결합 또는 α-위치의 메틸렌 다리 결합을 나타내며,
R6a및 R6b는 각각 수소 원자를 나타내거나 또는 함께 메틸렌기 또는 6번 탄소 원자 함께 형성된 삼-원 환을 나타내거나(이 경우에, R7은 수소 원자임) 또는
R6a는 수소 원자 또는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타내거나 또는 α-위치 또는 β-위치의 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 알킬기를 나타내거나(이 때, R6b및 R7은 각각 수소 원자이거나 또는 함께 추가의 결합을 나타냄) 또는
R6b및 R7은 함께 α-위치 또는 β-위치의 메틸렌 다리 결합을 나타내거나(이 때 R6a는 수소 원자임),
R7은 α-위치 또는 β-위치의 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 알킬기를 나타내거나 또는 티오기 -SR20(여기서, R20은 수소 원자 또는 탄소 원자수 1 내지 4인 알카노일기를 나타냄)을 나타내고,
R14, R15및 R16은 각각 수소 원자를 나타내거나, 또는
R14는 α-위치의 수소 원자를 나타내며, R15및 R16은 함께 추가의 결합 또는 α-위치 또는 β-위치의 메틸렌 다리 결합을 나타내거나, 또는 R14및 R15는 각각 수소 원자를 나타내고, R16은 α-위치 또는 β-위치의 Cl-C4알킬기를 나타내거나 또는 R16은 Rl7α와 함께 α 위치의 메틸렌 다리 결합을 나타내며 R17β는를 나타내고,
R16은 수소 원자를 나타내며, R14및 Rl5는 함께 추가의 결합을 나타내며,
R11, R11'및 R19는 각각 수소 원자를 나타내거나 또는 Rll은 α-위치의 수소원자를 나타내고, R11'및 Rl9는 함께 추가의 결합을 나타내거나 또는 Rl9는 수소 원자를 나타내며, Rll및 R11'는 함께 추가의 결합을 나타내고,
[여기서, R2l및 R23은 수소 원자, Cl-C4알킬 또는 Cl-C4알카노일기를 의미하고, R22는 Cl-C3알킬기를 의미하며,
A는 수소 원자, 시아노기, -COOR24(여기서, R24는 Cl-C4알킬을 나타냄) 또는 -OR25(여기서, R25는 수소, Cl-C4알킬 또는 Cl-C4알카노일을 나타냄)를 의미하고, B는 수소 원자, Cl-C4알킬기, C2또는 C3알키닐기, 불소, 염소, 브름 또는 요오드 원자이거나, 또는 알킬, 알콕시 또는 알카노일옥시 부분 각각에 탄소 원자 1 내지4개를 갖는 히드록실알킬, 알콕시알킬 또는 알카노일옥시알킬기를 의미하며,
D는 수소 원자, 히드록시, Cl-C4알콕시 또는 Cl-C4알카노일옥시기를 의미하고,
E 및 G는 수소 또는 Cl-C3알킬을 의미하며,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4를 의미하고,
m은 0, 1 또는 2를 의미하며,
p는 0 또는 1을 의미하고,
k는 0, 1, 2 또는 3을 의미함]를 의미하거나 또는
R17β/R17α는 함께
(여기서, X = 1 또는 2 이고, U = 0 또는임)을 의미하고,
R18은 수소 원자 또는 메틸기를 나타낸다.
본 발명에 있어서 바람직한 것은
W가 산소 원자 또는 두 개의 수소 원자를 나타내거나,
R6a및 R6b가 각각 수소 원자를 나타내거나 또는 6번 탄소 원자와 함께 형성된 삼-원 환을 나타내거나 또는
R6a가 염소 또는 브롬 원자를 나타내거나 또는 α-위치 또는 β-위치의 직쇄의 포화 Cl-C4알킬기를 나타내거나 또는
R6b및 R7이 함께 β-위치의 메틸렌 다리 결합을 나타내거나 또는 함께 추가의 결합을 나타내거나, 또는
R7이 α-위치 또는 β-위치의 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 알킬기를 나타내거나,
R14, R15및 R16이 각각 수소 원자를 나타내거나 또는
R14가 α-위치의 수소 원자를 나타내며, Rl5및 R16은 함께 추가의 결합 또는 β-위치의 메틸렌 다리 결합을 나타내거나,
R17β/R17α가
를 의미하고, 기타의 치환체들은 모두 일반식(I)에서 정의한 바의 의미를 가질 수 있는 일반식(I)의 화합물들이다.
하기에 기재하는 화합물들이 특히 본 발명에 바람직하다.
17-(아세틸옥시)-9,11α-디히드로-6'H-벤조[10,9,11]-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온; 17-(아세틸옥시)-9,11α-디히드로-6'H-벤조[10,9,11]-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
17-(아세틸옥시)-9,11α-디히드로-6-메틸-6'H-벤조[10,9,11]-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
17-(아세틸옥시)-9,11α-디히드로-6α-메틸-6'H-벤조[10,9,11]-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
17-(아세틸옥시)-6-클로로-9,11α-디히드로-6'H-벤조[10,9,11]-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
17-(아세틸옥시)-6-클로로-1β,2β,9,11α-테트라히드로-3'H-시클로프로파[1,2][6''H]벤조[10,9,11]-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
17-(아세틸옥시)-4',5',9',11α-테트라히드로-6'H-벤조[10,9,11]-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
17-(아세틸옥시)-6-메틸-4',5',9,11α-테트라히드로-6'H-벤조[10,9,11]-19-노르프레그나-4,5-디엔-3,20-디온;
17-(아세틸옥시)-6-클로로-1β,2β,4'',5'',9,11α-헥사히드로-3'H-시클로프로파[1,2][6''H]벤조[10,9,11]-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
17-(아세틸옥시)-5',6'-디히드로-9H-벤조[10,9,11]-19-노르프레그나-4-엔-3,20-디온;
17-(아세틸옥시)-5',6'-디히드로-6-메틸-9H-벤조[10,9,11]-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
17-(아세틸옥시)-9,11α-디히드로-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
17-(아세틸옥시)-9,11α-디히드로-6-메틸-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
9,11α-디히드로-17-메틸-6'H-벤조[10,9,11]-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
3',9,11α,16β-데트라히드로시클로프로파[16,17][6H]벤조[10,9,11]-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
9,11α-디히드로-17-메틸-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모-19-노르프레 근-4-엔-3,20-디온;
3',9,11α,16β-테트라히드로시클로프로파[16,17][6H]벤조[10,9,11]-l8a-호모-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
9,11α-디히드로-17β-히드록시-17α-메틸-6'H-벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-3-온;
9,11α-디히드로-17α-에티닐-17β-히드록시-6'H-벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-3-온;
9,11α-디히드로-17β-히드록시-17α-(1-프로피닐)-6'H-벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-3-온;
9,11α-디히드로-17β-히드록시-17α-(1,3-펜타디인일)-6'H-벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-3-온;
(Z)-9,11α-디히드로-17β-히드록시-17α-(3-히드록시-1-프로페닐)-6'H-벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-3-온;
9,11α-디히드로-17β-히드록시-17α-(3-히드록시프로필)-6'H-벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-3-온;
17β-히드록시-17α-메틸-4',5',9,11α-테트라히드로-6'H-벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-3-온;
17α-에티닐-17β-히드록시-4',5',9,11α-테트라히드로-6'H-벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-3-온;
17β-히드록시-17α-(1-프로피닐)-4',5',9,11α-테트라히드로-6'H-벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-3-온;
5',6'-디히드로-17α-에티닐-17β-히드록시-9H-벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-3-온;
5',6'-디히드로-17β-히드록시-17α-(1-프로피닐)-9H-벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-3-온;
9,11α-디히드로-17α-에티닐-17β-히드록시-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모에스트르-4-엔-3-온;
9,11α-디히드로-17β-히드록시-17α-(1-프로피닐)-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모에스트르-4-엔-3-온;
17α-(1-부티닐)-9,11α-디히드로-17β-히드록시-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모에스트르-4-엔-3-온;
9,11α-디히드로-17α-(1,2-프로파디에닐)-17β-히드록시-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모에스트르-4-엔-3-온;
17α-에티닐-17β-히드록시-4',5',9,11α-테트라히드로-6'H-벤조[10,9,11]18a-호모에스트르-4-엔-3-온;
17β-히드록시-17α-(1-프로피닐)-4',5',9,11α-테트라히드로-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모에스트르-4-엔-3-온;
5',6'-디히드로-17α-에티닐-17β-히드록시-9H-벤조[10,9,11]-l8a-호모에스트르-4-엔-3-온;
5',6'-디히드로-17β-히드록시-17α-(1-프로피닐)-9H-벤조[10,9,11]-l8a-호모에스트르-4-엔-3-온;
9,11α-디히드로-17α-에티닐-17β-히드록시-6'H-벤조[10,9,11]에스트라-4,15-디엔-3-온;
9,11α-디히드로-17β-히드록시-17α-(1-프로피닐)-6'H-벤조[10,9,11]에스트라-4,15-디엔-3-온;
17α-에티닐-17β-히드록시-4',5',9,11α-테트라히드로-6'H-벤조[10,9,11]에스트라-4,15-엔-3-온;
5',6'-디히드로-17α-에티닐-17β-히드록시-9H-벤조[10,9,11]에스트라-4,15-디엔-3-온;
5',6'-디히드로-17β-히드록시-17α-(1-프로피닐)-9H-벤조[10,9,11]에스트라-4,15-디엔-3-온;
9,11α-디히드로-17α-에티닐-17β-히드록시-6'H-벤조[10,9,11]-18a-호모에스트라-4,15-디엔-3-온;
9,11α-디히드로-17β-히드록시-17α-(1-프로피닐)-6'H-벤조[10,9,11]-18a-호모에스트라-4,15-디엔-3-온;
17α-에티닐-17β-히드록시-4',5',9,11α-테트라히드로-6'H-벤조[10,9,11]-18a-호모에스트라-4,15-디엔-3-온;
5',6'-디히드로-17α-에티닐-17β-히드록시-9H-벤조[10,9,11]-18a-호모에스트라-4,15-디엔-3-온;
5',6'-디히드로-17β-히드록시-17α-(1-프로피닐)-9H-벤조[10,9,11]-18a-호모에스트라-4,15-디엔-3-온;
4'',5'',9,11α-테트라히드로스피로[6'H-벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-17β,2''(3''H)-푸란]-3-온;
3'',4'',9,11α-테트라히드로스피로[6'H-벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-17β,2''(5''H)-푸란]-3.5''-디온;
3'''',4'''',6α,7α,9,11α,15α,16α-옥타히드로스피로[3'H,3''H-디시클로프로파[6,7:15,16]-[6H]벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-17β,2''''(5'''H)-푸란]-3,5''''-디온;
3'''',4'''',9',11'α,15'α,16'α-헥사히드로스피로[시클로프로판-1,6'-[3H]시클로프로판[15,16][6H]벤조[10,9,11]에스트라-4-엔-17'β,2''''(5'''')-푸란]-3',5''''-디온;
3'''',4'''',9',11'α,15'α,16'α-헥사히드로스피로[시클로프로판-1,6'-[3H]시클로프로파[15,16]-[6H]벤조[10,9,11]에스트라-1,4-디엔-17'β,2''''(5''''H)-푸란]-3',5''''-디온;
3'''',4''',4'''',5''',6α,7α,9,11α,15α,16α-데카히드로스피로[3'H,3''H-디시클로프로파[6,7:15,16][6H]벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-17β,2''''(5''''H)-푸란]-3,5''''-디온;
3'',4'',9,11α-테트라히드로스피로[6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모에스트르-4-엔-17 β,2''(5'')-푸란]-3,5''-디온;
3'''',4'''',6α,7α,9,11α,15α,16α-옥타히드로스피로[3'H,3''H-디시클로프로파[6,7:15,16][6H]벤조[10,9,11]-18a-호모에스트르-4-엔-17β,2''''(5''''H)-푸란]-3,5''''-디온;
9,11α-디히드로-17α-에티닐-6'H-벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-17β-올;
17α-에티닐-4',5',9,11α-테트라히드로-6'H-벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-17β-올;
5',6'-디히드로-17α-에티닐-9H-벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-17β-올;
9,11α-디히드로-17α-에티닐-6'H-벤조[10,9,11]에스트라-4,15-디엔-17β-올;
9,11α-디히드로-17α-에티닐-6'H-벤조[10,9,11]-18a-호모에스트르-4-엔-17β-올;
9,11α-디히드로-17α-에티닐-6'H-벤조[10,9,11]-18a-호모에스트라-4,15-디엔-17β-올;
상기한 본 발명의 화합물과 구조적으로 밀접한 종류로서 19,11β-다리 결합 스테로이드가 독일 특허 공개 제37 08 942호(유럽 특허 공개 제0 283 428호)에 가장 먼저 공개되었다. 그러나, 공지된 화합물은 본 명세서의 화합물과는 달리, Cll 및 Cl9 사이에 에테노 또는 에타노 다리 결합을 나타내지 않는다; 더구나 두 개의 탄소 원자는 일반적으로 치환된 페닐렌 환의 두 개의 인접하는 탄소 원자들에 의하여 다리 결합된다. 공지된 화합물 및 또한 본 명세서에서 기재하는 화합물은 모두 게스타겐 수용체에 대한 특별히 높은 친화성으로 구별된다.
표준 물질로서3H-프로게스테론 및 토끼의 자궁 균질화물로부터 얻은 세포질을 사용하여 게스타겐 효능에 대한 게스타겐 수용체 결합 시험에 있어서, 신규의 화합물은 게스타겐 수용체에 대하여 매우 높은 친화성을 나타내고 피하 투여 후의 쥐에서의 임신 지속 시험에서도 매우 효과적이다.
하기의 표에서, 게스타겐 수용체 결합 시험에서의 경쟁 인자(KF)를 나타낸다. 결합 강도에 대한 측정값으로서 경쟁 인자 KF는 표준 물질(프로게스테론)의 농도에 대한 시험 물질의 농도의 비로 정의하는데, 여기서 두 화합물은 프로게스테론-수용체 복합체로부터의3H-프로게스테론의 등가 치환을 나타내고 그 결과 낮은 KF값은 큰 결합 강도(높은 친화성)을 나타낸다(표 1):
A: 9,11α-디히드로-17α-에티닐-17β-히드록시-6'H-벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-3-온;
B: 9,11α-디히드로-17β-히드록시-17α-(1-프로피닐)-6'H-벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-3-온;
C:9,11α-디히드로-17α-에티닐-17β-히드록시-6'H-벤조[10,9,11]에스트라-4,15-디엔-3-온;
D: 9,11α-디히드로-17β-히드록시-17α-(1-프로피닐)-6'H-벤조[10,9,11]에스트라-4,15-디엔-3-온;
E: 9,11α-디히드로-17α-에티닐-17β-히드록시-6'H-벤조[10,9,11]-18a-호모에스트르-4-엔-3-온;
F: 9,11α-디히드로-17β-히드록시-17α-(1-프로피닐)-6'H-벤조[10,9,11]-18a-호모에스트르-4-엔-3-온;
G: 9,11α-디히드로-17α-에티닐-17β-히드록시-6'H-벤조[10,9,11]-18a-호모에스트라-4,15-디엔-3-온;
H:9,11α-디히드로-17β-히드록시-17α-(1-프로피닐)-6'H-벤조[10,9,11]-18a-호모에스트라-4,15-디엔-3-온;
I:17-(아세틸옥시)-9,11α-디히드로-6'H-벤조[10,9,11]-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
K:17-(아세틸옥시)-9,11α-디히드로-6'H-벤조[10,9,11]-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
L: 17-(아세틸옥시)-9,11α-디히드로-6-메틸-6'H-벤조[10,9,11]-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온.
그러나 공지된 화합물에서의 이 강한 결합이 무엇보다 공지된 경쟁적 프로게스테론-길항질 효능을 유발하여 이들 화합물들이 우선 유산을 유도하고, 호르몬 불규칙성을 정상화하고, 월경을 유도하며, 출산을 유도하는데 사용될 수 있는 반면, 본 발명에 따른 화합물은 놀랍게도 큰 아고니스트성, 즉 게스타겐 효능으로 구별된다.
게스타겐 효능은 화합물을 피하 투여한 후의 쥐에서 수행한 공지된 임신 지속성 시험으로 결정할 수 있다. 이 결과를 표 2에 나타낸다:
본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 그의 배열에서 따라서 약한 안드로겐 효능만을 갖거나 또는 심지어 약한 항안드로겐 효능(분리성)을 갖는 매우 강한 게스타겐 효능을 나타낸다.
이들의 게스타겐 효능 때문에, 일반식(I)의 신규의 화합물은 피임용 제제의 제조시 단독으로 또는 에스트로겐과 배합하여 사용할 수 있다.
피임용 제제에서의 본 발명에 따른 화합물의 투여량은 바람직하게는 일일 0.01내지 2 mg이어야 한다.
피임용 제제에서 계스타겐 및 에스트로겐 활성 성분은 바람직하게는 함께 경구 투여된다. 일일 투여량을 한번에 투여하는 것이 바람직하다.
에스트로겐, 바람직하게는 합성 에스트로겐으로는 에티닐에스트라디올, 14α,17α -에타노-1,3,5(10)-에스트라트리엔-3,17β-디올(국제 공개 제88/01275호), 또는 14α ,17 α -에타노-1,3,5(10)-에스트라트리엔-3,16α,17β-트리올(국제 공개 제 91/08219호)이 적합하다.
에스트로겐은 에티닐에스트라디올 0.01 내지 0.05 mg에 대응하는 양으로 투여된다.
일반식(I)의 신규의 화합물은 또한 부인과 질환의 치료 및 대체 요법을 위한 제제로서 사용할 수 있다. 그들의 유리한 활성 프로파일 때문에 본 발명에 따른 화합물은 두통, 억울 정신증, 저수(貯水)증 및 유방통증과 같은 월경전 증후군을 치료하는 데에 특히 적합하다. 월경전 증후군을 치료하기 위한 일일 투여량은 약 1 내지 20 mg 이다.
신규의 화합물을 기재로 하는 제약 제제의 제제화는 공지된 방법으로 수행하여 활성 성분을, 에스트로겐과 배합하고, 생약에서 사용되는 부형제, 희석제, 임의로는 향미제 등과 함께 가공하고, 목적하는 투여 형태로 전환시킨다.
바람직한 경구 투여를 위해서는, 특히 정제, 피복 정제, 캡슐제, 환제, 현탁액제 또는 용액제가 적합하다.
비경구적 투여를 위해서는, 특히 예를 들어, 참기름, 피마자유 및 면실유 중의 용액과 같은 오일성 용액이 적합하다. 용해도를 증가시키기 위하여, 예를 들어,벤질 벤조에이트 또는 벤질 알코올과 같은 가용화제를 가할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 물질을 경피계에 혼입하는 것이 가능하므로, 이들을 경피적으로 투여하는 것이 가능하다.
마지막으로, 신규의 화합물은 또한 최근에 경쟁적 프로게스테론 길항제를 추가로 사용하는 것을 특징으로 하는 여아 출생 억제용으로 공지된 조성물 내의 게스타겐 성분으로서 사용할 수 있다[문헌; H, B. Croxatto and A. M. Salvatierra in Female Contraception and Male Fertility Regulation, ed. by Runnebaum, Rabe & Kiesel- Vol. 2, Advances in Gynecological and Obstetric Research Series, Parthenon Publishing Group-1991, page 245].
투여량은 이미 기재한 범위 내이고, 제제화는 통상의 OC 제법으로 수행할 수 있다. 또한 추가의, 경쟁적 프로게스테론 길항제를 이 경우에 연속적으로 투여할 수 있다.
상기 일반식(I)의 신규 화합물은 본 발명에 따라 하기 일반식(II)의 화합물을 a) 라디칼 환화시켜 하기 일반식(III)의 화합물로 전환하고,
b) 이어서, Q가 히드록시기를 나타내는 경우에는 임의로 화합물(III)을 산화시키고,
c) R11, R11'및 R19가 궁극적으로 수소 원자인 경우에, 19,11β-에테노 다리 결합을 수소화시키거나,
d) R19가 궁극적으로 수소 원자를 나타내고 R11및 E11'가 함께 추가의 결합을나타내는 경우에, 19,11β-에테노 다리 결합 중의 이중 결합을 11-위치(엑소 위치)에서 이성체화시키거나, 또는
e) 임의로는 15,16-이중 결합을 D-환 중으로 도입하고, 화합물(III)을
f) 임의로는 14,15-위치에서 이성체화시키거나, 또는
g) 대응하는 15β,16β-메틸렌 화합물 중에서 메틸렌화시키고, 또한,
h) Q 및 S가 함께 케토-산소 원자를 의미하는 경우, 치환체 R17α또는 R17α의 반응성 전구체를 친핵성 부가시키고 임의로는 17β-히드록시기를 대응 R21기 또는 17α-히드록시-17β-알카노일 치환 패턴을 생성하는 제제로 에테르화 또는 에스테르화 시키고, 임의로는 17α-히드록시기를 대응 R23기를 생성하는 제제를 사용하여 에테르화 또는 에스테르화시켜서 합성하고,
i) 임의로는 불포화 Cl7측쇄를 일부 또는 완전 수소화시키며,
j) 임의로는 대응 17-(3-히트록시프로필) 또는 17-(4-히드록시부틸)화합물을 산화시켜 17-스피로락톤을 생성하거나, 또는
k) 임의로는 대응 (Z)-l7α-(3-히드록시프로프-1-에닐) 또는 (Z)-l7α-(4-히드록시부트-1-에닐)-17β-히드록시 화합물 또는 측쇄 내에서 포화된 대응 화합물을 폐환 반응시켜 스피로에테르를 생성하고,
l) 수혼화성 용매 내에서 산 처리하여, △4-3-케토계를 얻고, 다른 잔존 보호기를 또한 절단하여 일반식(I)의 화합물로 전환시키고, 임의로는 일반식(I)의 이화합물을
m) 1,2- 및(또는) 6,7-이중 결합을 도입하고, 임의로는 한 개 또는 두 개의 이중 결합을 메틸렌화시키고,
n) α-위치 또는 β-위치의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 또는 7-위치의 티오기 -SR20를 도입시키고,
o) 6,7-이중 결합을 에폭시화시키고 할로겐화 수소(Hal=F, Cl, Br, I)로 에폭시드를 개환하고, 생성된 7α-히드록시기를 제거하고,
p) 6α-히드록시메틸화에 이어 탈수시켜 6-메틸렌 화합물로 전환하고,
q)엑소-위치의 6-메틸렌기의 이중 결합을 이성체화시키거나 또는 6-알킬기(6-알킬-4,6-디엔-3-온)를 직접 도입하고,
f) 6-메틸렌기를 수소화시켜 일반식(I)의 화합물(여기서, Rl, R2, R14, R15, Rl6, Rl7α, Rl7β, Rl8, R11및 R19가 궁극적으로 요구되는 의미를 갖고 R6a가 α-메틸기를 나타내고 R6b및 R7이 각각 수소 원자 또는 함께 추가의 결합을 나타냄)로 전환시키거나 또는
s) R6a가 궁극적으로 α- 위치 또는 β-위치의 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 알킬기인 경우에, 케탈화와 동시에 5(6)-이중결합에 이어 4(5)-이중 결합을 동시 이성체화시키고, 5(6)-이중 결합을 에폭시화시키고, 알킬기 내의 탄소 원자수가 4 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 포화 알킬 마그네슘 할라이드 또는 알킬 리튬 화합물로 3-케토기가 보호된 5,6α-에폭시드를 친핵성 개환시키고, 생성된 5α-히드록시-6β-알킬 화합물 중의 3-케토 보호기를 온화한 산 조건하에서 절단시켜 대응하는 3-케토-5α-히드록시-6β-알킬 화합물을 생성하고, β-위치의 6-알킬기가 있는 일반식(I)의 대응하는 3-케토-4-엔 화합물 중의 5α-히드록시기를 염기를 사용하며 제거하거나, α-위치의 6-알킬기가 있는 일반식(I)의 대응하는 3-케토-4-엔 화합물 중의 3-케토 보호기를 더 극한 조건하에서 절단시키고,
t) 임의로는 상기 수득한 3-케토 화합물 중의 하나를 3 차 아민의 존재하에 -20 내지 +40℃의 온도에서 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시켜 3-히드록시이미노 화합물(W = N~OH: ~는 신- 또는 안티-위치의 OH를 의미함)로 전환시키거나, 또는
u) 임의로는 3-티오케탈, 바람직하게는 3-(1',3'-에틸렌디티오)-케탈로 전환시키고, 이를 환원적 절단시켜 일반식(I)의 화합물(여기서, W는 두 개의 수소 원자를 의미함)을 생성함으로써 제조한다.
식 중에서,
K는 케토 보호기 또는 보호된 히드록시기 및 수소 원자를 나타내고,
X는 신-위치 또는 안티-위치의 염소 또는 브롬 원자를 나타내며,
Rl8은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고,
Q는 β-위치의 히드록시기를 나타내며, S는 α-위치의 수소 원자를 나타내거나 또는 Q 및 S는 함께 케토-산소 원자를 나타내거나 또는
Q 및 S는 스피로 화합물을 포함하는 일반식(I)에 기재한 R17β/R17α치환체 조합중의 하나를 나타내며, 존재하는 히드록시기 및(또는) 케토기는 임의로 보호된다.
신규의 다리 결합 단계를 포함하는 화합물의 합성 경로를 도식 I에 나타낸다:
도식 I에 따르면, 예를 들어, 유럽 특허 출원 제0110434호 및 제0127864호에 기재된 에폭시드 1(여기서, R18은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, K는 케탈 보호기를 나타냄)을 프로파르길 마그네슘 할라이드를 사용하여 개환시켜 일반식 2의 화합물로 전환시킨다(예로서, "Synthesis of Acetylenes, Allenes and Cumulenes", L. Brandsma and H. D, Verkruijsse, p 16, Elsevier Scientific Publishing Company, Amsterdam, Oxford, New York(1981) 참조). K는 예를 들어, 에틸렌디옥시 또는 2,2-디메틸프로필렌-1,3-디옥시기와 같은 표준 케탈 보호기이다. 또한, 기타의 표준 케토 보호기도 적합하다. K는 또한 예를 들어, 메톡시메틸-, 메특시에틸-, 테트라히드록시피라닐- 또는 실릴 에테르로 보호된 히드록시기 및 수소 원자를 의미할 수 있다. 케토기는 보호기를 절단시키고 유리 히드록시기를 산화시켜 얻을 수 있다.
이어서 화합물 2를 공지의 방법으로 삼중 결합의 말단을 브름화시킨다(H. Hofmeister, K. Annen, H. Laurent and R, Wiechert, Angew, Chem. [Applied Chem.] 96, p 720 (1984)). 이어서, 수득한 화합물 3을 수소화 또는 수소화물-전이로 비닐 할라이드 4로 전환시킨다. 바람직하게는, 이 반응은 디이미드 환원에 의해 수행된다.
화합물 4의 라디칼 환화는 이미 여러번 상기한 상응하는 아릴 할로겐화의 환화와 유사하게 수행한다(예를 들어, E. Ottow, G. Neef and Wiechert; Angw. Chem. 101, p 776 (1989) 참조). 중간체 라디칼을 생성하는 가능한 방법들 중에서 특히 두 가지 방법이 사용된다:
예를 들어, 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에서 트리알킬 주석, 바람직하게는 수소화 트리부틸주석과의 반응, 또는 예를 들어, 테트라히드로푸란과 같은 유기 용매와 혼합한 액상 암모니아 중에서의 리튬과의 반응은 -78℃ 및 -33℃ 사이의 온도에서 수행 된다.
이어서 화합물 5의 17-히드록시 관능기를 공지의 방법으로 산화시켜 화합물 6으로 전환시킬 수 있다. 화합물 5 및 6은 일반적(I)의 화합물 제조시의 초기 생성물 이다.
R11, R11'및 R19가 각각 수소 원자인 경우, 5 또는 6 사이에 존재하는 이중결합은 공지의 방법에 따라 수소화될 수 있다.
Rl9가 수소 원자이고 Rll및 R11'이 함께 추가의 이중 결합을 나타내는 경우에, 원래의 이중 결합(R11= H, R11'및 Rl9는 함께 추가의 결합을 형성함)의 이성체화는 수소로 또는 소량의 시클로헥센으로 가열함으로써 예비처리된, 에탄올 중의 화합물 5 및 6을 5 % 팔라듐-탄소 촉매를 사용하여 가열함으로써 수행할 수 있다. 그러나, 이성체화는 또한 예를 들어, 실온의 수소 압력의 분위기하에서 에탄올 또는 테트라히드로푸란/에탄올 혼합물 중의 팔라듐-탄소 촉매와 반응시킴으로써 또는 이 반응 혼합물을 수소 대신에 시클로헥센으로 비등시킴으로써 수행할 수 있다.
이어서 다음 단계는 D-환에서의 임의의 바람직한 관능화를 포함한다: 15,16-이중 결합(R15및 R16은 함께 추가의 결합을 생성함)의 도입은 예를 틀어, 17-케톤의 대응 에놀 화합물의 변경된 사에구사(Saegusa) 산화(I. Minami, K. Takahashi, I. Shimizu, T. Kimura, J. Tsuji; Tetrahedron 42 (1986) p. 2971; 유럽 특허 공개 제 0299913호)로 수행할 수 있다.
임의로는, 이중 결합은 14-위치 뒤에 이성체화될 수 있다. 이를 위하여 15,16-엔 화합물을 실리카 겔/트리에틸아민으로 처리한다(S. Scholz et al., Lieb. Ann. Chem, 1989, p. 151),
예를 들어, R15및 R16이 함께 β-위치의 메틸렌기를 나타내는 경우, 이 기의 도입은 대응 15,16-엔-17-온 화합물을 디메틸 술폭소늄 메틸리드와 반응시킴으로써수행한다(참조: 독일 특허 공개 명세서 제11 83 500호, 독일 특허 공개 명세서 제29 22 500호, 유럽특허 공개 제0-0 19690호, 미국 특허 제4 291 029호, E. J. Corey, M.Chaykovsky, J. Am. Chem. Soc. 84, p. 867 (1962)).
D-환 개질이 완료된 후의 추가의 단계는 먼저 Rl7α및 R17β기를 C-17 원자로 도입하는 것을 목적으로 한다. 이 도입은 문헌(예를 들어, J. Fried, J. A. Edwards, "Organic Reactions in Steroid Chemistry," van Nostrand Reinhold Company, 1972, Vol. 1 and 2; "Terpenoids and Steroids," Specialist Periodical Report, The Chemical Society, London, Vol. 1-2)에 공지된 방법과 유사한 방법으로 대부분의 경우 치환체 R17α또는 R17α의 반응성 전구체를 C-17 원자로 친핵성 첨가하여 수행한다.
예를 들어, 14,15-엔 화합물과 같은 용이하게 에놀화가능한 17-케톤의 경우에는, 친핵체는 세륨 염을 가하는 동안에 도입된다(T, Imamoto, N.Takiyana, K. Nakamura, Y. Sugiura, Tet. Lett. 25, 4233 (1984)).
R17α로서 치환제 C ≡C-B(B는 상기한 바와 같음)의 도입은 금속화 화합물 도움으로 일어나는데, 이는 또한 그 자리에서 생성될 수 있고 17-케톤과의 반응을 일으킬 수도 있다. 금속화 화합물의 생성은 알코올 또는 암모니아의 존재 하에서 예를 들어, 아세틸렌을 알칼리 금속(특히, 칼륨, 나트륨 또는 리튬)과 반응시켜 수행한다. 그러나, 알칼리 금속은 또한 예를 들어, 메틸리튬 또는 부틸리튬의 형태인 것이 효과적일 수 있다. B가 브롬 또는 요오드인 화합물은 17-에티닐 화합물로부터공지된 방법으로 제조할 수 있다(참조: H. Hofmeister, K. Annen, H. Laurent and R. Wiechert, Angew Chem. 96, 720 (1984)).
17-위치에의 3-히드록시-1-프로핀의 도입은 17-케톤을, 프로파르길 알코올(3-히드록시프로핀)의 이가 음이온, 예를 들어, 그 자리에서 생성된 프로파르길 알코올의 이칼륨염, 또는 예를 들어 3-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]-1-프로핀의 리튬 화합물과 같은 히드록시 관능기 중에서 보호된 대응 유도체와 반응시킴으로써 수행한다.
히드록시프로필 및 히드록시프로페닐 화합물은 히드록시프로피닐 유도체로부터 제조할 수 있다. 히드록시프로필쇄의 제조는 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 에틸 아세테이트와 같은 용매 중의 실온 및 정상 압력에서 백금 또는 팔라듐과 같은 귀금속 촉매를 가하면서 수소화시켜 수행한다.
측쇄 중에 Z-배위 이중 결합을 갖는 화합물의 제조는 탈활성화된 귀금속 촉매(예, 아민 존재하의 황산바륨상 10 % 팔라듐 또는 탄산칼슘 상 5 % 팔라듐)를 사용하여 아세틸렌성 삼중 결합을 아세트산 납(II)을 가하면서 수소화시켜 수행한다. 수소화는 1 당량의 수소를 흡수한 후에 종결된다.
측쇄 중에 E-배위 이중 결합을 갖는 화합물은 암모니아수 중의 나트륨(K. N. Cambell, L. T. Eby, J. Am. Chem. Soc. 63 (1941), p 216), 암모니아수 중의 나트륨 아미드 또는 저분자량 아민 중의 리튬(R, A, Benkeser et al., J. Am. Chem. Soc. 77(1955), p. 3378)을 사용하여 삼중 결합을 환원시킴으로써 생성한다.
히드록시알켄 및 히드록시알칸의 도입은 또한 17-케톤을 금속화 유도체와 반응시킴으로써 직접 수행할 수 있다(E. J. Corey, R. H. Wollenberg, J. Org. Chem. 40, 2265 (1975); H. P. On, W. Lewis, G, Zweifel, Synthesis 1981, p. 999; G. Gohiez, A. Alexakis, J. F. Normant, Tet. Lett. 1978, p. 3013; P. E. Eaton et at., J. Org. Chem. 37, 1947). 균질의 히드록시알킨, 히드록시알켄 및 히드록시알칸기의 도입은 상응하는 방법으로 가능하다.
(여기서, x는 1 또는 2임)를 나타내는 생성물은 17-(3-히드록시프로필) 또는 17-(4-히드록시부틸)화합물을 예를 들어, 존스 시약, 이산화망간, 이크롬산 피리디늄, 클로로크폼산 피리디늄, 크폼산 피리딘 또는 페티존(Fetizon)시약을 사용하여 통상의 방법으로 산화시켜 제조할 수 있다.
(여기서, x는 1 또는 2임)를 나타내는 생성물은 대응하는 (Z)-l7α-(3-히드록시프로프-1-에닐) 또는 (Z)-l7α-(4-히드록시-1-부테닐)-17β-히드록시 화합물 또는 측쇄 내에서 적절히 포화된 화합물을 폐환 반응시켜 제조할 수 있다. 포화 스피로 에테르를 갖는 화합물은 백금 또는 팔라듐 촉매 상에서 불포화 스피로 에테르를 수소화시킴으로써 제조할 수 있다.
17α-1,2-알크디에닐-치환된 스테로이드는 예를 들어, 지방족 또는 지환족 에테르 중에서 테트라히드로피라닐 에테르, α-알콕시에틸 에테르, 알킬 또는 아릴 술포네이트와 같은 임의의 보호된 17α-(3-히드록시-1-알킨)-치환 화합물을 수소화물 착물과 반응시켜 얻을 수 있지만(참조. A. Burger, J.-P. Roussel, C. Hetru,J. A. Hoffman and B. Luu, Tetrahedron 45, 155 (1989); A, Claesson, L.-I. Olsson and C. Bogentoft, Acta Chem, Scand. 27, 2941 (1973); L.-I. Olsson and A. Claesson, Acta Chem. B3l, 614 (1977)) 또한 문헌(참조: 예를 들어, 독일 특허 공고 제19 58 5333호; 독일 특허 공개공보 제16 68 679호)에 기재된 다른 방법으로도 가능하다.
트리플루오로메틸기의 도입은 테트라부틸암모늄 플루오리드의 존재하에 17-케톤을 트리플루오로메틸트리메틸실란과 반응시킴으로써 가능하다(참조: R. Krshnamurti, D. R. Bellow and G. K. S Prahash, J. Org. Chem., 56, 984 (1991)).
17-시아노메틸 측쇄의 합성은 17-케톤으로부터 아세토니트릴을 직접 가하거나 또는 문헌(K. Ponsold et al., Z. Chem. 18, (1978) 256-260)에 따라 HCN을 사용하여 스피로 에폭시드를 절단시킴으로써 수행한다.
16, 17α-메틸렌-17β-알카노일-치환 화합물의 합성은 문헌에 기재된 방법에 따라 수행한다. 따라서, △16-17-퍼플루오로술포닐옥시 화합물은 예를 들어, 전이 금속 촉매의 존재하에서 알콕시비닐 주석 또는 아연 화합물과 커플링할 수 있는 17-케톤으로부터 출발하여 제조할 수 있다(참조: 예를 들어 M. Kosugi, T. Sumiya, Y. Obara, M. Suzuki, H. Sano and T. Migita, Bull, Chem. Soc. Jpn. 60, 767(1987); P. G. Ciattini, E. Morera and G, Ortar, Tetrahedron Latt. 31, (1990)), 커플링 생성물을 산 가수분해하여 △l6-17-아세틸 화합물을 제조한다. 이들 에논은 △15-17-케톤을 트리메틸술폭소늄 요오다이드를 사용하여 시클로프로판화시켜 16,17 α-메틸렌-17β-아세틸 화합물을 제조하거나 또는 알킬 구리 화합물을 복합 첨가하여 16α-알킬-프로게스테론 유도체로 전환시키는 데에 대하여 상기한 바의 방법에 따라 반응시킬 수 있다.
R17α이 알킬기이고 R17β가 알카노일기인 화합물은 예를 들어, △l6-17-알카노일 화합물 또는 17α-히드록시-7β-알카노일 화합물로부터 출발하여, 알킬 할라이드를 목적하는 화합물로 알킬화시킬 수 있는, 테트라히드로푸란과 혼합된 암모니아수 중에서 리튬을 사용하여 환원시켜 제조한 17-에놀레이트 음이온으로 처리하여 제조할 수 있다(참조: M. J. Weiss, R. E. Schaub, G. R. Allen, Jr. J. F. Poletto, C. Pidacks, R. B. Conrow and C.J. Coscia, Tetrahedron 20, 357 (1964)).
R17α및 R17β가 함께를 나타내는 유도체의 제조는 문헌(예를들어, 유럽특허 공개공보 제444 3951호, 1991; 및 유럽특허 공개공보 제154 429호 1989)에 공지된 방법에 따라 17-케톤으로부터 출발하여 수행한다. 이와 관련하여, 대응 17α-(2-프로페닐) 화합물(알릴 브로마이드를 사용한 알릴화)은 예를 들어, 상기한 △l6-17-아세틸 화합물을 환원적 알릴화시켜 제조한다. 이어서 말한 이중 결합은 예를 들어, 9.BBN(9-보라비시클로노난)으로 수소화붕소 첨가 반응시키고 산화후처리 하거나 또한 대응 C3-알데히드로 산화시키거나 또는 C2-알데히드로 가오존 분해시킴으로써 전환한다. 이어서 6-원 또는 5-원 스피로 케톤을 알돌 반응을 통하여 제조할 수 있다. 이 경우에는, 먼저 α,β-불포화 케톤을 얻는데, 이는 임의로 공지된 방법에 따라 포화 케톤으로 환원될 수 있다.
히드록시 프로게스테론 치환 패턴(17β=아세틸, 17α=히드록시)의 도입 또는 대응 동족 17α-히드록시-17β-알카노일 화합물의 합성은 문헌에 공지된 방법에 따라 수행한다. 이와 관련하여 17β-시아노7α-히드록시 화합물(시아노히드린 방법:참조: 즉, 독일 특허 제 39 31 064 Al(1989); GDR 특허 제147 669호(1981); 독일 특허 제21 10 140호(1971); 일본 특허 제57062296-300호(1982); J. C. Gase and L. Nedelec, Tet Lett. 1971, p. 2005; J. N. M. Batist, N. C. M. E. Barendse, A. F. Marx, Steroids 1990, p, 109)이 특히 중요하다.
이 경우에, 17-케톤은 예를 들어, 적합한 pH 조건(대부분의 경우 약염기성, 각각 KCN 또는 NaCN 및 KOH 또는 NaOH를 가하여 조정)하의 적합한 용매계(예, 에탄올 또는 메탄올 및 디클로로메탄) 중에서 아세톤 시아노히드린(2-히드록시-2-메틸프로판니트릴)을 사용하는 반응으로 반응시킨다. 이들 반응 조건하에서, 17β-시아노 화합물의 결정화를 수행할 수 있다. 이어서 17α-히드록시 관능기를 보호하고 이어서 시아노기를 C1-C4알킬 리튬, 예를 들어, 메틸 리튬 또는 C1-C4알킬 마그네슘 할라이드, 예를 들어, 메틸 마그네슘 할라이드로 반응시켜 산 절단 후에 17α-히드록시-l7β-알카노일 화합물을 얻을 수 있다. 17α-히드록시-17β-알카노일 화합물로부터 출발하여 17α-알카노일옥시 유도체를 공지의 방법으로 얻을 수 있다.
또한 17α-에티닐-17β-니트로옥시 화합물(참조: H. Hofmeister, K. Annen, H. Laurent and R. Wiechert, Chem. Ber. 111, 3086 (1978)) 또는 페닐술페닐 클로라이드와의 반응에 의한 17α-에티닐-17β-히드록시 화합물로부터 생성된 알렌술폭사이드(참조: V, VanRheenen and K. P. Shephard, J, Org, Chem, 44, 1582 (1979))의 17α-히드록시-17β-아세틸 화합물로의 전환이 특히 강조되어야 한다.
17β-아세틸-l7α-불소 화합물은 예를 들어, 대응하는 17β-아세틸-l7α-히드록시 화합물을 적합한 용매(예를 들어, 트리클로로메탄) 중에서 DAST(디에틸아미노 황 트리플루오리드)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
탈수 조건하에서 3-케토 관능기의 연속적인 분리 및 4(5)-이중 결합의 형성은 산 또는 산 이온 교환제로 처리함으로써 수행한다. 산 처리는 공지의 방법으로, 즉 수혼화성 용매(예, 메탄올, 에탄올 또는 아세톤 수용액) 중에 용해된 대응 5α-히드록시-3-케탈, 및 촉매량의 무기산 또는 술폰산(예, 염산, 황산, 인산, 과염소산 또는 p-톨루엔술폰산) 또는 유기산(예, 에틸 아세테이트)을 존재하는 보호기가 제거될 때까지 용액에 작용시킴으로써 수행한다. 0 내지 100℃에서 일어나는 반응은 또한 산 이온 교환제를 사용하여 수행시킬 수 있다. 반응 과정은 예를 들어, 박막 크로마토그래피에 의하여 샘플을 수집하는 등의 분석적 방법으로 추적할 수 있다.
통상적으로 다음 단계는 R6a, R6b, R7및 R1, R2기의 합성을 목적으로 한다.
1,2- 및 6,7-이중 결합이 존재하는 목적 화합물 또는 두 개의 이중 결합이 서로의 옆에 존재하는 목적하는 대응 중간체 화합물을 얻기 위하여, 두 개의 이중 결합을 3-케톤(W=산소)으로부터 출발하여 주로 2,6-디브롬화에 이어 제거반응(참조: 즉, 독일 특허 공개 명세서 제 11 19 265호)시킴으로써 동시에 수행할 수 있다. 그러나 종종 2개의 이중 결합을 연속해서 도입하는 것이 필요한데, 그것은 분자 내에 다른 관능기가 있기 때문이다. 이 경우에, 먼저 6,7-이중 결합의 도입이 통상 발생한다. 이 도입은 디에놀 에테르 브롬화에 이어 브롬화수소산의 절단에 의하여 가능하다(참조: 즉, J. A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, pp. 265-374).
예를 들어, 디에놀 에테르 브롬화는 문헌 스테로이드(Steroids) 1, 233에서 지시한 바와 유사하게 수행할 수 있다. 브롬화수소산의 절단은 6-브롬 화합물을 예를 들어, 디메틸포름아미드와 같은 비양자성 용매 중의 LiBr 또는 LiCO3와 같은 염기성 제제와 함께 50 내지 120℃의 온도로 가열함으로써 또는 콜리딘 또는 루티딘 중에서 가열된 6-브롬 화합물을 사용함으로써 가능하다.
1,2-이중 결합의 도입은 6,7-이중 결합의 도입 직후에 또는 이후의중간 단계에서의 목적하는 최종 화합물에 의존하여 수행할 수 있다. 이 탈수소화는 바람직하게는 문헌(예를 들어, 독일 특허 제34 02 329 Al호 및 유럽특허 공개 공보 제150 157호)에 공지된 방법에 따라 화학적으로 또는 미생물학적으로 수행하는 것이 가능하다.
화학적 탈수소화는 예를 들어, 디옥산, t-부탄올, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 벤젠 또는 이들 용매의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서 예를 들어, 이산화셀레늄, 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논, 클로라닐, 탈륨 트리아세테이트 또는 납 테트라 아세테이트를 사용하여 가열시킴으로써 수행한다.
그러나, 1,2-이중 결합의 도입은 또한 3-케톤의 대응 에놀 화합물의 변형된 사에구사 산화(1. Minami, K.(1986), p. 2971; 유럽특허 공개공보 제299 913호)로서 수행할 수 있다.
1,2α-메틸렌 관능기를 갖는 화합물은 1,2-불포화 화합물을 15,16β-메틸렌 화합물의 제조(상기한 바를 참조)에서와 유사하게 디메틸술폭소늄 메틸리드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다 이 경우에, 1,2-메틸렌 관능기의 선택적 도입은 또한 4,6-디엔-3-온 단위(참조, 즉, 독일 특허 공개 명세서 제11 83 500호)의 존재하에서 가능하다.
6,7-메틸렌 관능기를 갖는 화합물에 있어서, 도입은 또한 디에논을 디메틸솔폭소늄 메틸레드와 반응시킴으로써 수행할 수 있으나, 여기서 칼럼 크로마토그래피에 의하여 분리가능한 α- 및 β-이성체가 발생한다(그 비는 사용된 기질의 함수이며 약 1:1이다).
R7이 알킬 또는 SR20(R20은 상기한 바와 같음)인 화합물은 4,6-디엔-3-온 화합물로부터 출발하여 공지의 방법(문헌: J. Fried, J. A. Edwards:"Organic Reactions in Steroid Chemistry", von Nostrand Reinhold Company 1972, p. 75-82; 및 A.Hosomi, H. Sakurai, J. Am. Chem. Soc. 99 (1977), p. 1633)에 따라 1,6-부가에 의해 제조할 수 있다.
이 경우에 7-알킬 관능기의 도입은 일반적으로 디알킬 구리 리튬 화합물을 사용하여 수행할 수 있다. SR20기의 도입은 티오아세트산의 1,6-첨가로 수행한다. 이 경우에, 일반적으로 입체이성체의 혼합물이 생성되고, 용매 테트라히드로푸란 중에서의 삼플루오로에테르화 붕소와 같은 루이스산을 가함으로써 티오아세트산을 첨가한 경우의 효과는 7α-이성체의 극적인 증가를 일으킨다.
R6a가 염소 원자를 나타내고 R6b와 R7이 함께 추가의 결합을 형성하는 화합물은 또한 4,6-디엔-3-온 화합물로부터 출발함으로써 제조한다. 이와 관련하여, 먼저 6,7-이중 결합을 임의로는 중탄산나트륨 용액의 존재하에, 메틸렌 클로라이드 중에서 예를 들어, 메타-클로로퍼벤조산과 같은 유기 과산을 사용하여 에폭시화시킨다(참조: W. Adam et al., J. Org. Chem.38 (1973), p. 2269) 이 에폭시드의 개환 및 일차 형성된 7α-히드록시기의 제거는 예를 들어, 빙초산 중에서 염화수소 기체와 반응시켜 수행한다(참조, 독일 특허 공개 제58 966호 및 독일 특허 공개 제40 06 165호). 그러나, 두 반응은 또한 먼저 예를 들어, 아세트산과 같은 용매 중에서 알칼리 금속 할라이드(예, LiCl)를 사용하여 에폭시드를 친핵적으로 개환한 다음 이탈기(예, 메실레이트 또는 토실레이트)로 전환시킨 후에 형성된 7α-히드록시기를 제거함으로써 연속적으로 수행할 수 있다.
6-메틸렌기의 도입은 예를 들어, 3-아미노-3,5-디엔 유도체로부터 출발하여알코올성 용액 중에서 포르말린과 반응시켜 6α-히드록시메틸기를 형성하고 이어서 디옥산/물 중에서 예를 들어, 염산을 사용하여 탈수시킴으로써 수행한다. 그러나, 탈수는 또한 먼저 이탈기를 도입한 다음 제거함으로써 수행할 수도 있다. 이탈기로서, 예를 들면, 메실레이트, 토실레이트 또는 벤조에이트가 적합하다(참조: 독일 특허공개 제34 02 329 A1호; 유럽 특허 공개 제0 150 157호; 미국 특허 제4,584,288호 (86); K. Nickisch et al., J. Med. Chem. 34, 2464 (1991)).
6-메틸렌 화합물을 도입하는 다른 가능성은 4(5)-불포화 3-케톤을 예를 들어, 아세트산 나트륨의 존재하에서 포름알데히드의 아세탈과 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매 중에서 예를 들면, 옥시염화인 또는 오염화인과 직접 반응시키는 것을 포함한다(참조: K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent and R. Wiechert, Synthesis 1982, p. 34).
6-메틸렌 화합물은 일반식(I)의 화합물(R6a이 메틸이고 R6b및 R7이 통상의 추가의 결합을 형성함)을 제조하는 데에 사용할 수 있다.
이와 관련하여, 문헌(D. Burn et al. in Tetrahedron 21 (1965), p. 1619)에 기재된 방법을 사용할 수 있는데, 여기서 이중 결합의 이성체화는 에탄올 중에서, 6-메틸렌 화합물을 수소로 예비처리하거나 또는 소량의 시클로헥센으로 가열함으로써 예비처리된 5% 팔라듐-탄소 촉매와 함께 가열함으로써 수행된다. 소량의 시클로헥센을 반응 혼합물에 가한 경우, 이성체화는 또한 비-예비 처리된 촉매를 사용하여도 수행할 수 있다. 일부 수소화 생성물의 발생은 과량의 아세트산 나트륨을 가함으로써 방지 할 수 있다.
그러나, 6-메틸-4,6-디엔-3-온 유도체의 제조는 또한 직접 수행할 수도 있다(참조: K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent and R. Wiechert, Lieb. Ann. 1983, p.712).
R6a가 α-메틸 관능기를 나타내는 화합물은 6-메틸렌 화합물을 적합한 조건하에서 수소화시킴으로써 제조할 수 있다. 가장 좋은 결과(엑소-메틸렌 관능지의 선택적 수소화)는 수소화를 전이시킴으로써 달성된다(E. A. Brande, R. P, Linstead and P. W. D. Mitchell, J. Chem. Soc. 3578 (1954)). 6-메틸렌 유도체를 예를 들어, 시클로헥센과 같은 수소 공여체의 존재하에서 예를 들어, 에탄올과 같은 적합한 용매 중에서 가열하는 경우, 6α-메틸 유도체를 매우 양호한 수율로 얻을 수 있다.
일부 6β-메틸 화합물은 산-이성체화시킬 수 있다(참조: 즉, D. Bum, D, N. Kirk and Petrow, Tetrahedron, (1965), p, 1619).
또한, 6β-알킬 화합물의 표적 제조가 가능하다. 이와 관련하여, 4(5)-불포화 3-케톤을 촉매량의 산(예, p-톨루엔술폰산)의 존재하에 디클로로메탄 중에서 예를들어, 에틸렌 글리콜, 트리메틸 오르토포르메이트와 반응시켜 대응하는 3-케탈로 전환한다. 이 케탈화 동안에, 이중 결합은 5(6)-위치에서 이성체화된다. 이 5(6)-이중 결합의 선택적 에폭시화는 예를 들어, 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 유기 과산을 사용함으로써 가능하다. 다른 방법으로서, 에폭시화는 또한 예를들어, 헥사클로로아세톤 또는 3-니트로트리플루오로아세토페논의 존재하에서 과산화수소를 사용하여 수행할 수 있다, 이어서, 생성된 5,6α-에폭시드를 예를 들어, 알킬 마그네슘 할라이드 또는 알킬리튬 화합물을 사용하여 측 방향으로 개환시킬 수 있다. 그리하여 5α-히드록시-6β-알킬 화합물을 얻는다. 3-케토 보호기의 절단은 온순한 산성 조건하(0℃에서 아세트산 또는 4N 염산)에서 처리하여 5α-히드록시 관능기를 얻는 동안에 수행할 수 있다. 예를 들어, 수산화나트륨 물은 수용액을 사용한 5α-히드록시 관능기의 염기성 제거는 β-위치에 6-알킬기를 갖는 3-케토-4-엔 화합물을 생성한다, 다른 방법으로, 케탈 절단은 보다 극한 조건하(염산 또는 기타 강산의 수용액)에서 대응 6α-알킬 화합물을 제조한다.
W가 산소 원자인 생성된 일반식(I)의 화합물은 임의로는 -20 내지 +40℃의 온도에서 t-아민의 존재하에 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시켜 옥심 (X는 N~OH(여기서 히드록시기는 선- 또는 안티-위치에 있을 수 있음)인 일반식(I)) 으로 전환시킬 수 있다.
W가 두 개의 수소 원자인 경우의 일반식(I)의 최종 생성물 중에서 3-옥소기를 제거하는 것은 예를 들어, 독일 특허 공개 제28 05 490호에 기재된 바의 지시를 따라 티오케탈을 환원적 절단시킴으로써 수행할 수 있다.
본 발명의 목적은 하기 일반식(III')의 중간체 화합물을 또한 포함한다.
식 중에서,
K는 케토 보호기 또는 보호된 히드록시기 및 수소 원자를 나타내고,
R11'및 R19는 함께 추가의 결합을 나타내고 R11은 α-위치의 수소 원자를 나타내거나, 또는 R19는 수소 원자를 나타내며 R11및 R11'는 함께 추가의 결합을 나타내거나, 또는 R11, R11'및 R19는 각각 수소 원자를 나타내고, R14, R15및 Rl6은 상기 일반식 (I)에 기재한 바의 치환체를 나타내며,
R18은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고.
Q는 β-위치의 히드록시기를 나타내며, S는 α-위치의 수소 원자를 나타내거나 또는 Q 및 S는 함께 케토-산소 원자를 나타내거나 또는
Q 및 S는 스피로 화합물을 포함하는 일반식(I)에 기재한 R17β/R17α치환체 조합중의 하나를 나타내며, 존재하는 히드록시기 및(또는) 케토기는 임의로 보호된다.
이들 화합물은 이미 환화 반응을 수행하였고, 17-위치 내에 원래의 히드록시기, 케토기 또는 최종 R17α/R17β치환 패턴을 나타낼 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 더 상세히 설명하기 위하여 기재하였다.
일반적 사항:
(I) 모든 실험을 보호 기체 분위기(아르곤)하에서 수행한다.
(II) 다르게 지시하지 않는 한 실험의 후처리를 하기와 같이 수행한다.
반응 용액을 포화 염화나트륨 수용액(A), 포화 중탄산나트륨 수용액(B) 또는 포화 염화암모늄 수용액(C) 중의 어느 하나에 부었다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트로 수 회 추출하였다. 수집한 유기층을 포화 염화암모늄 수용액(D) 또는 포화 중탄산나트륨 수용액(E) 뿐만 아니라, 포화 염화나트륨 수용액(F) 중의 어느 하나로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 이어서, 이를 여과하고 진공중에서 증발 농축시켰다.
(III) 다르게 지시하지 않는 한, 수집한 조생성물을 헥산/에틸 아세테이트의 혼합물을 사용한 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시켜 정제하였다.
IV) 일반적 사항:
1) 5α-히드록시기를 제거한 임의의 C-3-케탈의 절단 뿐만 아니라, 17α-측쇄중에 임의로 존재하는 테트라히드로피라닐 보호기의 절단:
초기 물질 5 밀리몰 및 4 N 염산 5ml를 아세톤 60 ml에 용해시켰다. 이를 실온에서 1 시간 동안 및 40℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서 수용액 후처리하고(A, E, F) 정제하여 대응 3-케톤을 제조하였다.
2) 에티닐, 프로피닐 또는 1-부티닐 측쇄의 C-17에의 첨가:
무수 테트라히드로푸란 100 ml를 에틴 또는 프로핀 기체를 사용하여 0℃에서 30 분 이상 포화시켰다. 테트라히드로푸란 100 ml 중의 1-부틴 5 g을 1-부티닐 측쇄를 가하는 동안 도입하였다. 이어서, 헥산 중에서 1.6 몰 n-부틸리튬 31 ml를 가하고 0℃에서 30 분 더 교반하였다. 이어서, 무수 테트라히드로푸란 중의 대응 초기 물질(5 밀리몰)의 용액을 가하였다. 이를 0℃에서 1 시간 이상 교반한 다음 수용액에서 후처리 하였다(C,F).
3) 삼산화크롬/피리딘의 산화
삼산화크롬 30 밀리몰을 0℃에서 디클로로메탄 80 ml 중의 피리딘 10 ml에 가하였다. 이를 0℃에서 30 분 이상 교반하고 이어서 0℃에서 디클로로메탄 15ml 중의 초기 물질 5 밀리몰을 가하였다. 이어서, 이를 0℃에서 1 시간 이상 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 따르고 잔류물을 디클로로메탄으로 3 회 세척하였다. 수집한 유기층을 5 % 수산화나트륨 수용액으로 2 회 세척하고 염화나트륨 포화 수용액으로 1 회 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 이어서, 이를 여과하고 진공하에서 증발 농축시켰다.
4) 실릴에놀 에테르 형성을 통한 포화 17-케톤으로부터의 15(16)-이중 결합의 도입 및 그에 이은 사에구사(Saegusa) 산화
a) 실릴에놀 에테르의 제조:
리튬 디이소프로필아미드를 -30℃에서 무수 테트라히드로푸란 100 ml 중의 디이소프로필아민 15 밀리몰 및 헥산 중의 n-부틸리튬 1.5 몰 용액 9 ml로부터 제조하였다. 이어서, 무수 테트라히드로푸란 50 ml 중의 각각의 17-케톤 5 밀리몰의 용액을 가하고 -30℃에서 1 시간 이상 교반하였다. 이어서, 트리메틸클로로실란 17 밀리몰을 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1 시간 이상 교반하였다. 대응 실릴에놀 에테르를 수용액에서 후처리하여 얻었다(B, D, F).
b) 15(16)-이중 결합의 도입:
상기 a)에 기재한 실릴에놀 에테르 5 밀리몰을 아세토니트릴 60 ml 중에 용해 시켰다. 팔라듐(II) 아세테이트 5.5 밀리몰을 가하고 실온에서 8 시간 이상 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 셀라이트상에서 여과하고 진공에서 증발 농축시켰다.
실시예 1
9,11α-디히드로-17β-히드록시-17α-메틸-6'H-벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-3-온;
a)3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-19-에티닐-5α-안드로스트-9(11)-엔-5,17β-디올
염화수은(II) 3g을 무수 디에틸 에테르 700ml 중의 마그네슘 칩 48.6 g의 현탁액에 가하였다. 이를 30분 이상 교반하고 이어서 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 먼저 3-브로모프로핀 7.5 ml를 가하였다, 반응 출발 후에 (온도 증가), 이를 -5℃로 냉각시켰다. 이어서, 내부 온도가 0℃를 초과하지 않는 속도로 3-브로모프로핀67.5 ml을 더 주입하였다. 첨가를 완료한 후에, 이를 0℃에서 30 분 이상 교반한 다음 무수 테트라히드로푸란 300 ml 중의 3,3-[2,2-디메틸]-1,3-프로판디일비스(옥시)]-5,10α-에폭시-5α-에스트르-9(11)-엔-17β-올 50 g의 용액을 천천히 주입하였다. 이를 0℃에서 1시간 이상 교반한 다음 과량의 마그네슘을 따라내었다. 이어서, 염화 암모늄 포화 수용액 500 ml를 조심해서 가하고 이를 실온에서 1 시간 동안 교반하였다(강한 기체 생성). 이어서, 이를 수용액에서 후처리 하였다(F). 디이소프로필 에테르로부터 조 생성물을 재결정한 후에, la) 45.2 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ = 5.42 ppm m (1H, H-11); 4.40 s(1H, OH); 3.75 dd(J=14, 7.5 Hz, 1H, H-17); 3.40-3.60 m(4H, 케탈); 1.93 t(J=1.5 Hz, 1H, 에틴); 0.99 s(3H, Me-케탈); 0.92 s(3H, Me-케탈); 0.76 s(3H, C-18)
b)19-(브로모에티닐)-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-5α-안드로스트-9(11)-엔-5,17β -디올
1a)에서 기재한 물질 45 g을 아세톤 750 ml 중에 용해시켰다. 질산은 1.85 g 및 N-브로모숙신이미드 23.3 g을 가하였다. 이어서, 이를 실온에서 20 분 이상 교반하였다. 수용액에서 후처리(B, F)하여 1b) 52.2 g을 제조하는 데, 이를 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.
c)19-(2-브로모에테닐)-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시 )]-5α-안드로스트-9(11)-엔-5,17β -디올
1b)에서 기재한 물질 52.5 g을 테트라히드로푸란 및 물(1:1)의 혼합물 1000ml 중에 용해시켰다. p-톨루엔술폰산 히드라지드 79 g 및 아세트산 나트륨 52 g을 가하였다. 이어서 4 시간 동안 환류시켰다. 수용액(B, F)에서 수행 및 정제하여 백색 포말형의 1c) 36.9 g을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ = 6.18 ppm m (1H, 비닐); 5.85 m(1H, 비닐); 5.43 m(1H, H-11); 4.40 s(1H, OH); 3.73 dd(J=14, 7.5 Hz, 1H, H-17); 3,48-3.58 m(4H, 케탈); 1.00 s(3H, Me-케탈); 0.98 s(3H, Me-케탈); 0.70 s(3H, C-18)
d)9,11α-디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-6'H-벤조[10,9,11]-5α-에스트란-5,17 β -디올
수소화 트리부틸 주석을 사용한 제조
1c)에서 기재한 물질 20 g을 무수 톨루엔 500 ml 중에 용해시켰다. 트리부틸 주석 히드리드 12 ml 및 아조비스이소부티로니트릴 25 mg을 가하고 UV 램프를 사용하여 동시 조사하면서 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 완료 후에, 반응 용액을 진공 중에서 증발 농축시키고 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 정제하였다. 1d) 9.1 g을 백색 결정으로서 얻었다. 모액을 헥산/에틸 아세테이트의 혼합물을 사용한 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시켜 1d) 3.84 g을 백색 포말로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : δ = 5.50 ppm dbr (J=10 HZ, 1H, 뷔겔); 5.47 m(1H, 뷔겔); 4.37 s(1H, 0H); 3.50-3.62 m(5H, 케탈 및 H-17); 2.47 m(1H, H-11); 0.99s(3H, Me-케탈); 0.98 s(3H, Me-케탈); 0.80 s(3H, C-18)
버치(Birch) 조건하에서의 제조
리튬 3.5 g을 -78℃에서 농축된 암모니아 400 ml에 천천히 가하였다, 용해 완료 후에, 1c)에서 기재한 물질 5 g의 용액을 무수 테트라히드로푸란 600 ml 중에 주입하였다. 첨가 완료 후에, -40℃에서 15 분 더 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 물을 가하여 켄칭시켰다. 암모니아를 밤 동안에 빠져나가게 하고 이를 수용액에서 수행하였다(F). 정제 후에 1d) 1.9 g을 가하고 3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-19-에테닐-5α -안드로스트-9(11)-엔-5,17 β -디올을 얻었다.
1e)9,11α-디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시 )]-5-히드록시-6'H-벤조[10,9,11]-5α-에스트란-17-온
1. 1d)로부터의제조
일반적 사항 3)에 따라 1e) 11.34 g을 디클로로메탄 450 ml 중에서 1d)에서 기재한 물질 12.9 g, 삼산화 크롬 18.5 g 및 피리딘 62 ml로부터 백색 포말로서 얻었다.
2. 1e)의 또 다른 제조
1el) 3,3-[2,2-디메틸-l,3-프로판디일비스(옥시)]-19-에티닐-5-히드록시 -5α- 안드로스트-9(11)-엔-17-온
일반적 사항 3에 따라, 1a)에서 기재한 물질 5 g을 반응시켰다. 1e1) 4.82 g을 백색 포말로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : δ = 5.43 ppm dbr (J=5,5 Hz, 1H, H-11); 4.40 s(1H, OH); 3.40-3.60 m(4H, 케탈); 1.92 t(J=1.5 Hz, 1H, 에틴); 1.02 s(3H, C-18); 0.95 s(3H, Me-케탈); 0.91 s(3H, Me-케탈)
1e2) 19-(2-브로모에티닐)-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-5-히드록시 -5α-안드로스트-9(11)-엔-17-온
1b)와 유사하게, 1e1)에서 기재한 물질 4.82 g을 아세톤 100 ml 중의 N-브로모숙신이미드 5.5 g 및 질산은 200 mg과 반응시켰다. 1e2) 5.7 g을 얻고, 이를 다음 단계에서 조 생성물로서 사용하였다.
1e3) 19-(2-브로모에테닐)-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-5-히드록시 -5α-안드로스트-9(11)-엔-17-온
1c)와 유사하게, 1e2)에서 기재한 물질 5.7 g을 테트라히드로푸란과 물의 (1:1)혼합물 100 ml 중의 p-톨루엔술폰산 9 g 및 아세트산 나트륨 6 g과 반응시켰다. 정제후, 1e3) 3 g을 백색 포말로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : δ= 6.19 m(1H, 비닐); 5.83 m(1H, 비닐); 5.33 dbr(J=5.5 Hz, 1H, H-11); 4.40 s(1H, OH); 3.45-3.60 m(4H, 케탈); 1.00 s(3H, C-18); 0.95 s(3H, Me-케탈); 0.82 s(3H, Me-케탈)
1e) 9,11α-디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-5-히드록시 - 6'H-벤조[10,9,11]-5α에스트란-17-온
1d)와 유사하게, 1e3)에서 기재한 물질 3 g을 무수 톨루엔 100 ml 중의 수소화 트리부틸 주석 히드리드 3 ml 및 아조비스이소부티로니트릴 25 mg과 반응시켰다.
정제후, 1e) 2.39 g을 백색 포말로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl 3 ) : δ = 5.57 ppm dbr (J=10 Hz, 1H, 뷔겔); 5.49 m(1H, 뷔겔); 4.40 s(1H, 0H); 3.50-3,60 :m(4H, 케탈); 2,53 m(1H, H-11); 1.00 s(3H, Me-케탈); 0.98 s(3H, 케탈); 0.92 s(3H, C-18)
1f)9,11 α-디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-17 α-메틸 -6'H-벤조[10,9,11]-5α-에스트란-5,17 β-디올
무수 테트라히드로푸란 20 ml 중에서, 1e)에서 제조한 화합물 882 mg의 용액을 아르곤하 0℃에서 디에틸 에테르 중의 1.6 몰 메틸리튬 용액 13 ml에 가하였다. 이를 0℃에서 2 시간 이상 교반하고 이어서 수용액에서 후처리하였다(C,F). 1f) 845 mg을 백색 포말로서 얻고, 이를 다음 단계에서 더 정제하지 않고 사용하였다.
1g)9,11α-디히드로-17β-히드록시-17α-메틸-6'H-벤조[10,9,11]에 스트르-4-엔-3-온
일반적 사항 1)에 따라, 1f) 화합물 839 mg을 아세톤 중의 4 N 염산과 반응시켰다. 정제 후에, 1g) 594 mg을 백색 포말로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : δ = 5.81 ppm sbr (1H, H-4); 5.61 dbr (J=10 Hz, 1H, 뷔겔); 5.50 m(1H, 뷔겔); 2.69 m(1H, H-11); 1.23 s(3H, 메틸); 0.95 s(3H, C-19)
실시예 2
9,11 α -디히드로-17 α -에티닐-17 β -히드록시-6'H-벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-3-온
a) 9,11α-디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-17α-에티닐-6'H-벤조[10,9,11]-5α-에스트란-5,17β-디올
일반적 사항 2)에 따라, 1e)에서 기재한 물질 1.24 g 및 헥산 중의 n-부틸리튬 1.6 몰 용액 18.9 ml 및 무수 테트라히드로푸란 중의 에틴 기체를 반응시켰다. 정제 후에, 2a) 1.20 g을 백색 포말로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl 3 ); δ= 5.55 ppm dbr (J=10 HZ, 1H, 뷔겔); 5.48 m(1H, 뷔겔); 4.40 s(1H, OH); 3.50-3.62 m(4H, 케탈); 2.59 s(1H, 에틴); 2.52 m(1H, H-11); 0.98 s(3H, Me-케탈); 0.97 s(3H, Me-케탈); 0.90 s(3H, C-18)
b) 9,11α-디히드로-17α-에티닐-17β-히드록시-6'H-벤조[10,9,11]에스트르 -4-엔-3-온
일반적 사항 1)에 따라, 2a) 1.2 g을 아세톤 중의 4 N 염산 3 ml와 반응시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로부터 결정화한 후에, 2b) 776 mg을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl 3 ) : δ = 5.81 ppm sbr (1H, H-4); 5.62 dbr (J=10 Hz, 1H, 뷔겔); 5.56 m(1H, 뷔겔); 2.67 m(1H, H-11); 2.59 s(1H, 에틴); 0.91 s(3H, C-18)
실시예 3
9,11 α -디히드로-17 β -히드록시-17 α -(1-프로피닐)-6'H-벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-3-온
a) 9,11α-디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-17α-(1-프로피닐)-6'H-벤조[10,9,11]-5α-에스트란-5,17β-디올
일반적 사항 2)에 따라, 1e)에서 기재한 화합물 1g 및 헥산 중의 n-부틸리튬 1.6 몰 용액 15.1 ml 및 무수 테트라히드로푸란 중의 프로핀 기체를 반응시켰다. 3a) 1.05 g을 백색 포말로서 얻고, 이를 다음 단게에서 정제하지 않고 사용하였다.
3b) 9,11α-디히드로-17β-히드록시-17α-(1-프로피닐)-6'H-벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-3-온
일반적 사항 1)에 따라, 3a)에서 기재한 물질 1 g을 아세톤 중의 4 N 염산 2.5 ml와 반응시켰다. 조 생성물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화한 후에, 3b) 600 mg을 백색 결정으로서 얻었다.
융점 = 161.6℃ ; [α] D 20 = -53.4°(CHCl 3 ; c=0.520)
1H-NMR (CDCl 3 ) : δ = 5.81 ppm sbr (1H, H-4); 5.62 dbr (J=10 Hz, 1H, 뷔겔); 5.50 m(1H, 뷔겔); 2.68 m(1H, H-11); 1.89 s(3H, 프로핀); 0.90 s(3H, C-18)
실시예 4
(Z)-9,11 α -디히드로-17 β -히드록시-17 α -(3-히드록시-1-프로페닐)-6'H-벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-3-온
a)9,11α-디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-17α-[3-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]-1-프로피닐]-6'H-벤조[10,9,11]-5α-에스트란-5,17β-디올
리튬-유기 화합물을 아르곤하 0℃에서 무수 테트라히드로푸란 600 ml 중의 3-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]-1-프로핀 17 ml 및 헥산 중 n-부틸리튬 1.6 몰 용액 75.4 ml로부터 제조하였다. 이어서, 무수 테트라히드로푸란 120 ml 중의 1e)에서 기재한 물질 5 g 용액을 가하였다. 이를 0℃에서 1 시간 이상 교반하고 수용액에서 후처리하였다(C,F). 정제 후에, 4a) 5.75 g을 백색 포말로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl 3 ) :δ= 5.55 PPm dbr (J=10 Hz, 1H, 뷔겔); 5.48 m(1H, 뷔겔); 4.84 m(1H, THP); 4.40 s(1H, OH); 4.32 m(2H, CH 2 0THP); 3.87 m(1H, THP); 3.50-3.70 m(5H, 케탈 및 THP); 2.50 m(1H, H-11); 0.095 m(6H, Me-케탈); 0.89 s(3H, C-18)
b)(Z)-9,11α-디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-17α-[3-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]-1-프로페닐]-6'H-벤조[10,9,11]-5α-에스트란 5,17β-디올
황산 바륨(10 %) 상의 팔라듐 549 mg을 테트라히드로푸란 45 ml 중의 4a)에서 기재한 물질 5.4 g의 용액에 가하였다. 이 장치를 수소하에 두고 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 진공 중에서 증발 농축시켰다. 정제 후에, 4b) 4.56 g을 백색 포말로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl 3 ) :δ= 5.73 PPm dbr (J=10 Hz, 1H, 뷔겔); 5.55 m(2H, 뷔겔); 5.47 m(1H, 뷔겔); 4.71 m(1H, THP); 4.38 m(2H, CH 2 0THP); 3.85 m(1H, THP); 3.50-3.65 m(5H, 케탈 및 THP); 2.45 m(1H, H-11); 0.99 s(3H, Me-케탈); 0.98 s(3H, Me-케탈); 0.94 s(3H, C-18)
c)(Z)-9,11α-디히드로-17β-히드록시-17α-(3-히드록시-1-프로페닐)-6'H-벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-3-온
일반적 사항 1)에 따라, 4b)에서 기재한 물질 1 g을 아세톤 중에서 4 N 염산과 반응시켰다. 조 생성물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화한 후에, 4c) 440 mg을 백색 결정으로서 얻었다.
융점 = 219-22l ℃; [α] D 20 = 21.3°(CHCl 3 , c=0,535)
1H-NMR (CDCl 3 ) : δ = 5.81 ppm sbr (1H, H-4); 5.70 H(lH); 5.62 dbr(J=10 Hz, 1H, 뷔겔); 5.59 m(2H); 4.26 m(2H, CH 2 OH); 2.63 m(1H, H-11); 1.00 s(3H, C-18)
실시예 5
9,11 α -디히드로-17 β -히드록시-17 α -(3-히드록시프로필)-6'H-벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-3-온;
a)9,11α-디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-17α-[3-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]프로필]-6'H-벤조[10,9,11]-5α-에스트란-5,17β-디올 활성탄(10 %) 상의 팔라듐 360 mg을 에틸 아세테이트 175 ml 중의 4b)에서 기재한 물질 3.55 g의 용액에 가하였다. 이 장치를 수소하에 두고 실온에서 1 시간 이상 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 진공 중에서 증발 농축시켰다. 얻은 조 생성물(3.49 g)을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
b)9,11α-디히드로-17β-히드록시-17α-(3-히드록시프로필)-6'H-벤조[10,9,11] 에스트르-4-엔-3-온
일반적 사항 1)에 따라, 5a) 3.23 g을 아세톤 중에서 4 N 염산과 반응시켰다.
정제한 후에, 5b) 1.5 g을 백색 포말로서 얻었다.
[α] D 20 = -23.7°(CHCl 3 , c=0.510)
1H-NMR (CDCl 3 ) : δ = 5.81 ppm sbr (1H, H-4); 5.63 dbr(J=10 Hz, 1H, 뷔겔); 5.50 m(1H, 뷔겔); 3.60-3.75 m(2H, CH 2 OH); 2.68 m(1H, H-11), 0.96 s(3H, C-18)
실시예 6
5'',4'',9,11 α -테트라히드로스피로[6'H-벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-17β,2''(5'')-푸란]-3,5''-디온
일반적 사항 3)에 따라, 디클로로메탄 중의 5b)에서 기재한 물질 700 mg, 삼산화크롬 1.1 g 및 피리딘 3.62 ml를 반응시킨다. 정제한 후에, 6) 485 mg을 백색 포말로서 얻었다.
[α] D 20 = -31.4°(CHCl 3 , c=0.515)
1H-NMR (CDCl 3 ) : δ = 5.82 ppm sbr (1H, H-4); 5,58 m(2H, 뷔겔); 2.71 m(1H, H-11); 1.02 s(3H, C-19)
실시예 7
5'',4'',9,11 α -테트라히드로스피로[6'H-벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-17 β ,2''(5'')-푸란]-3-디온
5b)에서 기재한 화합물 600 mg을 디클로로메탄 40 ml 중에 용해시켰다. 이를 트리에틸아민 3.3 ml와 혼합하였다, 이를 0℃로 냉각시키고 p-톨루엔술폰산 클로라이드 770 mg을 가하였다. 이어서, 이를 0℃에서 1 시간 이상 교반하고 실온에서 6 시간 이상 교반하고, 이어서 수용액에서 후처리하였다(B,F). 정제 후에 7) 380mg을 백색 포말로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl 3 ) : δ = 5.82 ppm sbr (1H, H-4); 5.62 dbr(J=10 Hz, 1H, 뷔겔); 5.55 m(1H, 뷔겔); 3.70-3.81 m(2H, 스피로 에테르); 2.63 m(1H, H-11); 0.93s(3H, C-18)
융점 = 127,3 ℃, [α]D 20= -52,3°(CHCl 3 ; c=0.485)
실시예 8
9,11 α -디히드로-17 β -히드록시-17 α -(1,3-펜타디이닐)-6'H-벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-3-온;
2b)에서 기재한 물질 700 mg을 트러에틸아민 60 ml 중에 용해시켰다. 이 용액을 실온에서 프로핀 기체로 포화시키고 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 250mg 및 요오드화 구리(I) 120 mg을 가하고, 60 ℃로 가열하고 프로핀 기체의 흐름을 지속시키면서 상기 온도에서 1 시간 이상 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 셀라이트 상에서 여과하고 진공 중에서 증발 농축시켰다. 정제 후에, 8) 311 mg을 백색 포말로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl 3 ) : δ = 5.80 ppm sbr (1H, H-4); 5.58 m(2H, 뷔겔); 2.70 m(1H, H-11); 1.95 s(3H, 부티닐); 0.82 s(3H, 메틸)
실시예 9
9,11 α -디히드로-17 α -히드록시-6'H-벤조[10,9,11]에스트라-4,15-디엔-3-온;
a)9,11α-디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-17-[(트리메틸실릴)옥시]-6'H-벤조[10,9,11]-5α-에스트르-16-엔-5-올
일반적 사항 4a)에 따라, 1e)에서 기재한 물질 2.7 g을 디이소프로필아민3.2ml, 헥산 중의 n-부틸리튬 1.6 몰 용액 14.4 ml 및 무수 테트라히드로푸란 중의 트리메틸클로로실란 4 ml와 반응시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴로부터 재결정화한 후에, 9a) 2.5 g을 얻었다.
b)9,11α-디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-5-히드록시-6'H-벤조[10,9,11]-5α-에스트르-15-엔-17-온
일반적 사항 4b)에 따라, 9a)에서 기재한 물질 2.5 g을 아세토니트릴 중의 아세트산 팔라듐(II) 1.3 g과 반응시켰다. 정제한 후에, 9b) 1.8 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl 3 ) : δ = 7.52 ppm dbr (J=6 Hz, 1H, H-15); 5.98 dd(J=6.3 Hz, 1H, H-16); 5.60 dbr(J=10 Hz, 1H, 뷔겔); 5.50 m(1H, 뷔겔); 4.47 s(3H, 0H); 3.50-3.60 m(4H, 케탈), 2.60 m(1H, H-11); 1.18 s(3H, C-18); 1,00 s(3H, Me-케탈); 0.98 s(3H, Me-케탈)
c)9,11α-디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-17α-에티닐-6'H-벤조[10,9,11]-5α-에스트르-15-엔-5,17β-디올
일반적 사항 2)에 따라, 9b) 1.8 g, 헥산 중의 n-부틸리튬 1.6 몰 용액 15 ml 및 무수 테트라히드로푸란 중의 에틴 기체를 반응시켰다. 9c) 1.59 g을 얻었고 이를 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.
d)9,11α-디히드로-17α-에티닐-17β-히드록시-6'H-벤조[10,9,11]에스트라-4,15-디엔-3-온
일반적 사항 1)에 따라, 9c) 1.59 g을 아세톤 중에서 4 N 염산과 반응시켰다.
정제한 후에, 9d) 970 mg을 얻었다.
1H-NMR (CDCl 3 ) : δ = 6.00 dbr (J=6 Hz, 1H, H-15); 5,72 sbr(1H, H-4); 5.21 dd(J=6.3 Hz, 1H, H-16); 5.60 m(2H, 뷔겔); 2.77 m(1H, H-11); 2.60 s(1H, 에틴); 1.00 s(3H, C-18)
융점 = 198 ℃, [α] D 20 =-202.9°(CHCl 3 ; c=0.515)
실시예 10
9,11 α -디히드로-17 β -히드록시-17 α -(1-프로피닐)-6'H-벤조[10,9,11]에스트라-4,15-디엔-3-온
a)9,11α-디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-17α-(1-프로피닐)-6'H-벤조[10,9,11]-5α-에스트르-15-엔-5,17β-디올
일반적 사항 2)에 따라, 9b) 1 g, 헥산 중의 n-부틸리튬 1.6 몰 용액 15 ml 및 무수 테트라히드로푸란 중의 프로핀 기체를 반응시켰다. 10a) 1 g을 얻었고 이를 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.
b)9,11α-디히드로-17β-히드록시-17α-(1-프로피닐)-6'H-벤조[10,9,11]에스트라-4,15-디엔-3-온
일반적 사항 1)에 따라, 10a) 1 g을 아세톤 중에서 4 N 염산과 반응시켰다.
정제한 후에, 10b) 610 mg을 얻었다.
[α] D 20 =-204.2° (CHCl 3 ; c=0.520)
1H-NMR (CDCl 3 ) : δ = 5.94 dbr (J=6 Hz, 1H, H-15); 5.72 sbr(1H, H-4); 5.20 dd(J=6.3 Hz, 1H, H-16); 5.60 m(2H, 뷔겔); 2.73 m(1H, H-11); 1.90 s(3H, 프로핀); 0.99 s(3H, C-18)
실시예 11
9,11 α -디히드로-17 β -히드록시-17 α -메틸-6'H-벤조[10,9,11]에스트라-4,14-디엔-3-온
a)9,11α-디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-5α-히드록시-6'H-벤조[10,9,11]-5α-에스트르-14-엔-17-온
9b)에서 기재한 물질 2.3 g을 에틸 아세테이트 및 헥산(9:1)의 혼합물 300 ml 중에 용해시켰다. 실리카 겔 180 g 및 트리에틸아민 35 ml를 가하고 이를 실온에서 2 일 이상 교반하였다. 이어서, 이를 셀라이트 상에서 여과하고 증발 농축시켰다. 초기 물질 1.15 g에 더하여 a) 1.02 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : δ = 5.65 ppm dbr(J=10 Hz, 1H, 뷔겔); 5.55 m(1H, 뷔겔); 5.52 m(1H, H-15); 4.40 s(1H,0H); 3.50-3.62 m(4H, 케탈); 3,00 ddd(J=20,3,1 Hz, 1H, H-16); 2.80 dt(J=20, 1.5 Hz, 1H, H-16'); 2.51 m(1H, H-11); 1.12 s(3H, C-18);1.00 s(3H, Me-케탈); 0.98 s(3H, Me-케탈)
b)9,1lα-디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-17α-메틸-6'H-벤조[10,9,11]-5α-에스트르-14-엔-5,17β-디올
무수 삼염화 세륨 트리클로라이드 2.5 g을 무수 테트라히드로푸란 20 ml에 가하였다. 이 현탁액을 1 시간 이상 교반하고 이어서 0 ℃로 냉각시키고 무수 테트라히드로푸란 중의 메틸 마그네슘 클로라이드 3 몰 용액 3.34 ml를 가하였다. 이를 0℃에서 1.5 시간 이상 교반하고 무수 테트라히드로푸란 5 ml중에서 11a)에 기재한 물질 413 mg의 용액을 가하였다. 이어서, 0℃에서 30 분 이상 교반하고 수용액 (C,F)에서 후처리하였다 정제한 후에, llb) 170 mg을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : δ= 5.60 ppm dbr(J=10 Hz, 1H, 뷔겔); 5,52 m(1H, 뷔겔); 5.18 m(1H, H-15); 4.40 s(1H, OH); 3.50-3.62 m(4H, 케탈); 2.52 m(1H, H-11); 2.42 dtr(J-10 Hz, 1H, H-16); 2.30 dtr(J-20, 1 Hz, 1H, H-16'); 1.22 s(3H, 17-메틸); 1.10 s(3H, C-18); 0.98 s(6H, Me-케탈)
c)9,11α-디히드로-17β-히드록시-17α-메틸-6'H-벤조[10,9,11]에스트라-4,14-디엔-3-온
일반적 사항 1에 따라, 11b)에 기재한 화합물 170 mg을 아세톤 중에서 4 N 염산과 반응시켰다. 정제한 후에, 11c) 100 mg을 얻었다.
[α]D 20=-38.0 ℃ (CHCl3;C=0.505)
1H-NMR (CDCl3) : δ= 5.83 sbr(1H, H-4); 5.68 dbr(J=10 Hz, 1H, 뷔겔); 5.62m(1H, 뷔겔); 5.18 m(1H, H-15); 1.23 s(3H, 17-메틸); 1.13 s(3H, C-18)
실시예 12
9,11 α -디히드로-17 β -히드록시-17 α -(1-프로피닐)-6'H-벤조[10,9,11]에스트라-4,14-디엔-3-온
a)9,11α-디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-17α-(1-프로피닐)-6'H-벤조-[10,9,11]-5α-에스트르-14-엔-5,17β-디올
일반적 사항 2)에 따라, 무수 테트라히드로푸란 30 ml 중의 프로핀 기체의 포화 용액을 헥산 중의 n-부틸리튬의 1.6 몰 용액의 6.25 ml와 반응시켰다. 이 용액을 실시예 11b)와 유사한 방법으로 예비처리된 무수 테트라히드로푸란 20 ml 중의 무수 상염화 세륨 2.5 g의 현탁액에 가하였다. 이어서, 이를 11b)에서와 유사하게 무수 테트라히드로푸란 중에서 실시예 11a)에서 기재한 물질 413 mg의 용액과 반응시켰다. 조 생성물 420 mg을 얻고 이를 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.
b)9,llα-디히드로-17β-히드록시-17α-(1-프로피닐)-6'H-벤조[10,9,11]에스트라-4,14-디엔-3-온
일반적 사항 1)에 따라, 12a) 420 mg을 아세톤 중에서 4 N 염산과 반응시켰다.
정제한 후에, 12b) 200 mg을 백색 포말로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : δ = 5.82 ppm sbr(1H, H-4); 5.69 dbr(J=10 Hz, 1H, 뷔겔); 5.62 m(1H, 뷔겔); 5.15 m(1H, H-15); 1.88 s(3H, 프로핀); 1.15 s(3H, C-18)
실시예 13
17-(아세틸옥시)-9,11 α -디히드로-6'H-벤조[10,9,11]-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
a)9,11α-디히드로-5,17α-디히드록시-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-6'H-벤조-[10,9,11]-5α-에스트란-17β-카르보니트릴
1e)에서 기재한 물질 10 g을 80℃에서 20 % 수산화나트륨 수용액 0.74 ml와 함께 2-히드록시-2-메틸프로판니트릴 50 ml 중에 용해시켰다. 냉각후에 침전된 생성물을 여과 제거하고 디이소프로필 에테르로부터 재결정하였다. 13a) 8.6 g을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl 3 ) : δ = 5.58 ppm dbr(J=10 Hz, 1H, 뷔겔); 5.50 m(1H, 뷔겔) ; 4.60(1H,0H); 3.50-3.62 m(4H, 케탈); 2.59 m(1H, H-11); 1.00s(3H, Me-케탈); 0.97 s(3H, Me-케탈); 0.96 s(3H, C-18)
b)9,11α-디히드로-17-히드록시-6'H-벤조[10,9,11]-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
p-톨루엔술폰산 350 mg 및 에톡시에텐 8.8 ㎖을 디에틸 에테르 100 ml 중의 13a)에 기재한 화합물 4 g의 용액에 가하였다. 이를 실온에서 30 분 이상 교반하고 이어서 수용액에서 후처리하였다(B,F). 얻은 조 생성물을 다시 디에틸 에테르 100ml 중에 용해시켰다. 이를 0 ℃로 냉각하고 디에틸 에테르 중의 메틸리튬 1.6 몰 용액의 16 ml를 가하였다. 이를 0℃에서 3 시간 이상 교반하고 수용액에서 후처리 하였다(C,F), 얻은 조 생성물을 일반적 사항 1)에 따라 반응시켰다. 디이소프로필 에테르/메탄올로부터 결정화한 후, 13b)의 2.9 g을 백색 결정으로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ = 5.81 ppm sbr(1H, H-4); 5.55 m(2H, 뷔겔); 2.27 s(3H,아세틸); 0.71 s(3H, C-18)
13c)17-(아세틸옥시)-9,11α-디히드로-6'H-벤조[10,9,11]-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
무수 트리플루오로아세트산 15 ml를 0 ℃에서 빙초산 40 ml 중에서 13b)에 기재한 물질 2.9 g의 현탁액에 가하였다. 이를 실온에서 4 시간 이상 교반하고 수용액에서 후처리하였다(B,F). 정제한 후에, 13c) 2.3 g을 얻었다.
융점 = 223 ℃, [α]D 20=-29,3° (CHCl3; c=0.515)
1H-NMR (CDCl3) : δ = 5.82 ppm sbr(1H, H-4); 5.56 m(2H, 뷔겔); 2.72 m(1H, H-11); 2.15 s(3H, 아세틸); 2.10 s(3H, 아세톡시); 0.70 s(3H, C-18)
실시예 14
17-(아세틸옥시)-9,11 α -디히드로-6'H-벤조[10,9,11]-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온
a)17(아세틸옥시)-9,11α-디히드로-3-에톡시-6'H-벤조[10,9,11]-19-노르프레그나-3,5-디엔-20-온
테트라히드로푸란 20 ml 중의 13c)에 기재한 물질 800 mg, 트리에틸오르토포르메이트 2 ml, 에탄올 2 ml 및 p-톨루엔술폰산 40 mg을 40 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 수용액에서 후처리하였다(B,F). 얻은 조 생성물(850 mg)을 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.
b)17-(아세틸옥시)-6β-브로모-9,11α-디히드로-6'H-벤조[10,9,11]-19-노르프근-4-엔-3,20-디온
10 % 아세트산 나트륨 수용액 4 ml 및 이어서 1,3-디브로모-5,5-디메틸히드안토인 285 mg을 디옥산 10 ml 중에서 14a)에 기재한 물질의 850 mg의 용액에 가하였다. 이를 0 ℃에서 5 분 이상 교반하고 이어서 수용액에서 후처리하였다(B,F). 정제한 후에, 14b) 600 mg을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : δ = 6.02 ppm sbr(1H, H-4); 5.60 m(1H, 뷔겔); 5.52 dbr(J=10 Hz, 1H, 뷔겔); 5.05 dbr(J=4 Hz, 1H, H-6α); 2.28 m(1H, H-11); 2.15 s(3H, 아세틸); 2.10 s(3H, 아세톡시); 0.79 s(3H, C-18)
c)17-(아세틸옥시)-9,11α-디히드로-6'H-벤조[10,9,11]-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온
N,N-디메틸포름아미드 10 ml 중에서 14b)에 기재한 물질 600 mg, 브롬화 리튬 550 mg 및 탄산 리튬 375 mg을 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 수용액에서 후처리하였다(A,F). 정제한 후에, 14c) 435 mg을 얻었다.
[α]D 20= -35.5° (CHCl3; c=0,520)
1H-NMR (CDCl3) : δ = 6.13 ppm m(2H, H-6, H-7); 5.73 sbr(1H, H-4); 5.60 m(2H, 뷔겔); 2.79 m(1H, H-11); 2.15 s(3H, 아세틸); 2.10 s(3H, 아세톡시); 0.73 s(3H, C-18)
실시예 15
17-(아세틸옥시)--6-클로로-9,11 α -디히드로-6'H-벤조[10,9,11]-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온
a)17-(아세틸옥시)-9,11α-디히드로-6α,7α-에톡시-6'H-벤조[10,9,11]-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
m-클로로퍼벤조산(70 %) 1.8 g을 디클로로메탄 50 ml 중에서 14c)에서 기재한 화합물 2 g의 용액에 가하였다. 이를 실온에서 8시간 이상 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 수용액에 붓고, 디클로로메탄을 사용하여 추출하고 유기층을 포화 티오황산나트륨 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 정제하여 15a) 832 mg을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : δ = 6.20 s(1H, H-4); 5.55 m(2H, 뷔겔); 3.52 d(J=4 Hz, 1H, H-6); 3.45 dbr(J=4 HZ, 1H, H-7); 2.70 m(1H, H-11); 2.15 s(3H, 아세틸); 2.10 s(3H, 아세톡시); 0.73 s(3H, C-18)
b)17-(아세틸옥시)-6β-클로로-9,11α-디히드로-7α-히드록시-6'H-벤조 [10,9,11]-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
리튬 클로라이드 4.8 g을 빙초산 20 ml 중에서 15a)에서 기재한 화합물 832mg의 용액에 가하였다. 이를 1.5 시간 이상 교반하고 이어서 수용액에서 후처리하였다(B,F). 얻은 조 생성물(900 mg)을 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.
c)17-(아세틸옥시)-6β-클로로-9,11α-디히드로-7α-[(메틸술포닐)옥시]-6'H 벤조[10,9,11]-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
메틸술폰산 클로라이드 1.2 ml를 0℃에서 피리딘 10 ml 중의 15b)에 기재한 물질 900 mg의 용액에 가하였다. 이를 실온에서 2 시간 이상 교반하고 이어서 반응 혼합물을 염화나트륨 포화 수용액에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 얻은 조 생성물을 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.
d)17-(아세틸옥시)-5-클로로-9,11α-디히드로-6'H-벤조[10,9,11]-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온
무수 아세트산 나트륨 3.5 g을 N,N-디메틸포름아미드 25 ml 중에서 15c)에서 기재한 물질 930 mg의 용액에 가하였다. 이를 100℃로 가열하고 이 온도에서 1.5 시간 이상 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙수에 부었다. 이를 1시간 더 교반하고 이어서 침전물을 여과 제거하였다. 조 생성물을 정제한 후에, 15d) 450 mg을 얻었다.
융점 = 225 ℃, [α]D 20= -39.2°(CHCl3; c=0.505)
1H-NMR (CDCl3) : δ = 6.40 ppm sbr(1H, H-4); 6.35 d(J=2 Hz, 1H, H-7);
5.60 m(2H, 뷔겔); 2.80 m(1H, H-11), 2.13 s(3H, 아세틸); 2.09 s(3H, 아세톡시); 0.72 s(3H, C-18)
실시예 16
17-(아세틸옥시)-9,11 α -디히드로-6-메틸렌-6'H-벤조[10,9,11]-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
실시예 13c)에서 기재한 물질 3 g을 테트라히드로푸란 75 ml 중에 용해시켰다. 에탄올 7.5 ml, 트리에틸오르토포르메이트 7.5 ml 및 p-톨루엔술폰산 170 mg을 가하였다. 이어서, 이를 40℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, N-메틸아닐린 2.3 ml 및 37 % 포름알데히드 수용액 2.5 ml를 가하였다. 이를 40℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고 진한 염산 7.5 ml를 가하였다. 이를 실온에서 3 시간 더 교반하고 수용액에서 후처리하였다(A,E,F). 정제한 후에 16) 2 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : δ = 6.02 ppm sbr(1H, H-4); 5.55 m(2H, 뷔겔); 5,15 m(1H, 엑소-메틸렌), 5.02 m(1H, 엑소-메틸렌); 2.76 m(1H, H-11); 2.13 s(3H, 아세틸); 2.10 s(3H, 아세톡시); 0.72 s(3H, C-18)
실시예 17
17-(아세틸옥시)-9,11 α -디히드로-6α-메틸 -6'H-벤조[10,9,11]-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
16)에 기재한 물질 2 g을 에탄올 30 ml 중에 용해시켰다. 시클로헥산 3 ml 및 활성탄 상의 팔라듐 (10 %) 250 mg을 가하였다. 이어서, 이를 1 시간 환류시켰다. 이어서, 반응 용액을 셀라이트 상에서 여과하였다, 이를 진공 상에서 증발 농축시키고, 잔류물을 아세톤 30 ml에 용해시키고, 4 N 염산 1.4 ml를 가하고 40 ℃에서 2.5 시간 이상 교반하였다. 수용액에서 후처리하고(B,F) 정제하여 17)의 화합물 1.1g을 제조하였다.
융점 = 248℃, [α]D 20= -39,4° (CHCl3, c=0.510)
1H-NMR (CDCl3) : δ = 5.90 ppm sbr(1H, H-4); 5.57 m(2H, 뷔겔); 2.73 m(1H, H-11), 2.13 s(3H, 아세틸); 2.09 s(3H, 아세톡시); 1.12 d(J=6 Hz, 3H, 6-α메틸); 0.72s(3H, C-18)
실시예 18
17-(아세틸옥시)-9,11 α -디히드로-6-메틸-6'H-벤조[10,9,11]-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온
활성탄 상의 팔라듐(10 %) 125 mg을 에탄올 15 ml 중의 시클로헥센 0.25 ml에 가하였다. 이를 1 시간 환류시키고 이어서 에탄올 5 ml 중에서 실시예 16)에 기재한 물질 500 mE의 용액을 가하였다. 이어서, 2시간 더 환류시켰다. 이어서, 이를 셀라이트 상에서 여과하고 진공 상에서 증발 농축시켰다. 정제한 후에, 18)의 화합물 400 mg을 얻었다.
융점 = 203 ℃, [α]D 20= +28.1° (CHCl3; c=0.515)
1H-NMR (CDCl3) : δ = 6.00 ppm sbr(1H, H-7); 5,92 sbr(1H, H-4); 5.60m (2H, 뷔겔); 2.77 m(1H, H-11); 2.14 s(3H, 아세틸); 2.10 s(3H, 아세톡시), 1.88 sbr(3H, 6-메틸); 0.73 s(3H, C-18)
실시예 19
17 β -히드록시-17 α -메틸-4',5',9,11 α -테트라히드로-6'H-벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-3-온
a)3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-5-히드록시-4',5',9,11α-테트라히드로-6'H-벤조[10,9,11]-5α-에스트란-17-온
활성탄 상의 팔라듐을 사용한 수소화
활성탄 상의 팔라듐(10 %) 165 mg을 에탄올 65 ml 중의 1e)에 기재한 물질 1.6 g에 가하였다. 이 장치를 수소압 15 바에 두고 2 시간 동안 반응시켰다. 이어서, 이를 셀라이트 상에서 여과하고 진공 상에서 증발 농축시켰다. 19a) 1.5 g을 얻고 이를 정제하지 않고 사용하였다.
산화백금을 사용한 수소화
산화 백금(IV) 100 mg을 에틸 아세테이트 24 ml와 테트라히드로푸란 6 ml의 혼합물 중에서 1e)에 기재한 물질 1 g의 용액에 가하였다. 이 장치를 수소 하에 위치시키고 실온에서 1 시간 이상 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 셀라이트 상에서 여과하고 증발 농축시켰다, 정제 후에 19a) 600 mg 및 3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판 디일비스(옥시)]-4',5',9,11α-테트라히드로-6'H-벤조[10,9,11]-5α-에스트란-5,17β-디올 150 mg을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : δ= 4.30 ppm s(1H, 0H); 3.50-3.60 m(4H, 케탈); 2.40 dd(J=17, 9 Hz, 1H, H-16); 1.00 s(3H, C-18); 0.96 s(3H, Me-케탈); 0.94 s(3H, Me-케탈)
b)3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-17α-메틸-4',5',9,11α-테트라히드로-6'H-벤조[10,9,11]-5α-에스트란-5,17β-디올
실시예 1f)에서와 유사하게, 무수 데트라히드로푸란 30 ml 중에서 19a)에서 제조한 물질 1.65 g을 디에틸 에테르 중의 메틸리튬 1.6 몰 용액 18.8 ml와 반응시켰다. 19b) 1.5 g을 얻고, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
c)17β-히드록시-17α-메틸-4',5',9,11α-테트라히드로-6'H-벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-3-온
일반적 사항 1에 따라, 19b)에 기재한 물질 1.5 g을 아세톤 중의 4 N 염산과 반응시켰다. 정제한 후에, 19c) 0.97 g을 백색 포말로서 얻었다.
[α]D 20= +107.8°(CHCl3; c=0.520)
1H-NMR (CDCl3) : δ= 5.75 ppm sbr(1H,H-4); 1,22 s(3H,메틸); 1.03 s(3H,C-19)
실시예 20
17 β -히드록시-17 α -(1-프로피닐)-4',5',9,11 α -테트라히드로-6'H-벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-3-온
a)3,3-(2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)-17α-(1-프로피닐)-4',5',9,11α-테트라히드로-6'H-벤조[10,9,11]-5α-에스트란-5,17β-디올
일반적 사항 2)에 따라, 헥산 중의 19a)에서 기재한 화합물 1 g 및 n-부틸리튬 1.6 몰 용액 15 ml 및 무수 테트라히드로푸란 중의 프로핀 기체를 반응시켰다. 얻은 조 생성물(1.19 g)을 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.
b)17β-히드록시-17α-(1-프로피닐)-4',5',9,11α-테트라히드로-6'H-벤조 [10,9,11]에스트르-4-엔-3-온
일반적 사항 1)에 따라, 20a)의 화합물 1.19 g을 아세톤 중의 4 N 염산과 반응 시켰다. 정제한 후에, 20b) 720 mg을 얻었다.
융점 = 186.7 ℃, [α]D 20= +70.1°(CHCl3; c=0.510)
1H-NMR (CDCl3) : δ= 5.73 ppm s(1H, H-4); 1.84s(3H, 프로판); 1.01 s(3H, C-18)
실시예 21
17 β -히드록시-17 α -(1-프로피닐)-4',5',9,11 α -테트라히드로-6'H-벤조[10,9,11]에스트라-4,1-디엔-3-온
a)3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-4',5',9,11α-테트라히드로-17-[(트리메틸실릴)옥시]-6'H-벤조[10,9,11]-에스트르-16-엔-5-올
일반적 사항 4a)에 따라, 19a)에서 기재한 화합물 1 g을 디이소프로필아민 1.2 ml, 헥산 중의 n-부틸리튬 1.6 몰 용액 5.6 ml 및 무수 테트라히드로푸란 중의 트리메틸클로로실란 1.5 ml를 반응시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴로부터 재결정한 후에 21a) 화합물 940 mg을 얻었다.
b)3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-5-히드록시-4',5',9,11α-테트라히드로-6'H-벤조[10,9,11]-5α-에스트르-15-엔-17-온
일반적 사항 4b)에 따라, 21a)의 940 mg을 아세토니트릴 중의 아세트산 팔라듐(II) 475 mg과 반응시켰다. 정제한 후에, 21b) 650 mg을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : δ = 7.52 ppm dbr(J=6 Hz, 1H. H-15); 5.96 dd(J=6.3 Hz, 1H, H-16); 4.45 s(1H, OH); 3.50-3,60 m(4H, 케탈); 1.21 s(3H,C-18); 1.00 s(3H, Me-케탈); 0.97 s(3H, Me-케탈)
c)3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-17α-(1-프로피닐)-4',5',9, 11α-테트라히드로-6'H-벤조[10,9,11]-5α-에스트르-15-엔-5,17β-디올
일반적 사항 2)에 따라, 21b) 650 mg, 헥산 중의 n-부틸리튬 1.6 몰 용액 10ml 및 무수 테트라히드로푸란 중의 프로핀 기체로부터 21c) 712 mg을 얻었다. 조 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
d)17β-히드록시-17α-(1-프로피닐)-4',5',9,11α-테트라히드로-6'H-벤조 [10,9,11]에스트라-4,15-디엔-3-온
일반적 사항 1)에 따라, 21c)의 화합물 712 mg을 아세톤 중의 4 N 염산과 반응시켰다. 정제한 후에, 21d) 440 mg을 얻었다.
[α]D 20= -79.6° (CHCl3; c=0.510)
1H-NMR (CDCl3) : δ= 5.98 ppm dbr(J=6 Hz, 1H, H-15); 5.76 sbr(1H, H-4),
5.70 dd(J=6.3 Hz,1H, H-16); 1.90s(3H, 프로핀); 1.09s(3H, C-18)
실시예 22
5',6'-디히드로-17 β -히드록시-17 α -(1-프로피닐)-9H-벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-3-온
a)5',6'-디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-5-히드록시-9H-벤조-[10,9,11]-5α-에스트란-17-온
1e)에서 기재한 물질 4 g을 테트라히드로푸란 및 에탄올(1:1)의 혼합물 120 ml중에 용해시켰다. 시클로헥센 25 ml 및 활성탄 상의 팔라듐(10 %) 1g을 가하고 24 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 이를 셀라이트 상에서 여과하고 진공 중에서 증발 농축시켰다. 정제한 후에, 22a) 1.9 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : δ= 5.29 ppm m(1H, 뷔겔/11-엑소); 4.40 s(1H, 0H); 3.50-3.60 m(4H, 케탈); 2.43 dd(J=17, 9 Hz, 1H, H-16); 1.00 s(3H, Me-케탈);0.98 s(3H, Me:-케탈); 0.80 s(3H, C-18)
b)5',6'-디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-17α-(1-프로피닐)-9H-벤조[10,9,11]-5α-에스트란-5,17β-디올
일반적 사항 2)에 따라, 22a)에 기재한 물질 1g 및 헥산 중의 n-부틸리튬 1.6몰 용액 15 ml 및 무수 테트라히드로푸란 중의 프로핀 기체로부터 22b) 1.1 g을 조생성물로서 얻었고 이를 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.
c) 5',6'-디히드로-17β-히드록시-17α-(1-프로피닐)-9H-벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-3-온
일반적 사항 1에 따라, 22b)에서 기재한 물질 1.1 g을 아세톤 중의 4 N 염산과 반응시켰다. 정제한 후에, 22c) 640 mg을 얻었다.
융점 = 197.3 ℃, [α]D 20= +40.7°(CHCl3; c=0.520)
1H-NMR (CDCl3) : δ= 5.27 ppm sbr(1H, H-4); 5.48 m(1H, 뷔겔/11-엑소); 1.86 s(3H, 프로핀), 0.80 s(3H, C-18)
실시예 23
5',6'-디히드로-17β-히드록시-17α-(1-프로피닐)-9H-벤조[10,9,11]에스트라-4,15-디엔-3-온
a)5',6'-디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-17-[(트리메틸실릴)옥시]-9H-벤조-[10,9,11]-5α-에스트르-16-엔-5-올
일반적 사항 4a)에 따라, 22a)에서 기재한 물질 1 g을 디이소프로필아민 1.2 ml, 헥산 중의 n-부틸리튬 1.6 몰 용액 5.6 ml 및 무수 테트라히드로푸란 중의 트리메틸클로로실란 1.5 ml를 반응시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴로부터 재결정한 후에 23a) 920 mg을 얻었다.
b)5',6'-디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-5-히드록시-9H-벤조[10,9,11]-5α-에스트르-15-엔-17-온
일반적 사항 4b)에 따라, 23a)에서 기재한 화합물 920 mg을 아세토니트릴 중에서 아세트산 팔라듐(II) 470 mg과 반응시켰다. 정제 후에, 23b) 630 mg을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : δ= 7.55 ppm dbr(J=6 Hz, 1H, H-15), 6.02 dd(J=6, 3Hz ,1H, H-16); 5.48 m(1H, 뷔겔/11-엑소); 4.42 s(1H, OH); 3.50-3.60 m(4H, 케탈); 1.04 s(3H, C-18); 1.00 s(3H, Me-케탈); 0.97 s(3H, Me-케탈)
c)5',6'-디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-17α-(1-프로피닐)-9H-벤조[10,9,11]-5α-에스트르-15-엔-5,17β-디올
일반적 사항 2)에 따라, 23b) 630 mg을 n-부틸리튬 1.6 몰 용액 10 ml 및 무수 테트라히드로푸란 중의 프로핀 기체와 반응시켰다. 조 생성물(685 mg)을 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.
d)5',6'-디히드로-17β-히드록시-17α-(1-프로피닐)-9H-벤조[10,9,11]에스트라-4,15-디엔-3-온
일반적 사항 1)에 따라, 23b) 685 mg을 아세톤 중의 4 N 염산과 반응시켰다.
정제한 후에, 23d) 430 mg을 얻었다.
[α]D 20= -128,7°(CHCl3; c=0.515)
1H-NMR (CDCl3) : δ = 5.97 ppm dbr(J=6 Hz, 1H, H-15); 5.78 sbr(1H, H-4); 5,73 dd(J=6, 3 HZ, 1H, H-16); 5.40 m(1H, 뷔겔/11-엑소); 1.90 s(3H, 프로핀); 0.90 s(3H, C-18)
실시예 24
17-(아세틸옥시)-5',6'-디히드로-9H-벤조[10,9,11]-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
a)5',6'-디히드로-5,17α-디히드록시-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-9H-벤조[10,9,11]-5α-에스트란-17β-카르보니트릴
실시예 13a)와 유사하게, 22a)에 기재된 화합물 1.6 g, 2-히드록시-2-메틸프로판니트릴 8 ml 및 20 % 수산화나트륨 용액 0.15 ml로부터 24a) 1.3 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : δ= 5.38 ppm m(1H, 뷔겔/11-엑소); 4.50 s(1H, 0H); 3.50-3.60 m(4H, 케탈); 1.00 s(3H, Me-케탈); 0.98 s(3H, Me-케탈); 0.90 s(3H,C-18)
b)5',6'-디히드로-17-히드록시-9H-벤조[10,9,11]-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
설시예 13b)와 유사하게, 24a)에 기재한 물질 1.3 g을 디에틸 에테르 중에서 에톡시에텐 2.8 ml 및 P-톨루엔술폰산 120 mg과 반응시켰다. 얻은 조 생성물을 다시 디에틸 에테르 중에 용해시키고 디에틸 에테르의 메틸리튬 1.6 몰 용액 5 ml와 반응시켰다. 얻은 조 생성물을 아세톤 중에서 4 N 염산으로 산-절단시켰다(일반적 사항 1에 따라). 디이소프로필 에테르/메탄올로부터 재결정한 후에, 24b) 700 mg을 얻었다.
1H--NMR (CDCl3) : δ= 5.77 ppm sbr(1H, H-4); 5.32 m(1H, 뷔겔/11-엑소); 2.28 s(3H, 아세틸); 0.78 s(3H, C-18)
c)17-(아세틸옥시)-5',6'-디히드로-9H-벤조[10,9,11]-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
24b)에서 기재한 화합물 700 mg을 13c)와 유사하게 빙초산 9 ml 및 무수 트리플루오로아세트산 3.5 ml와 반응시켰다. 정제 후에, 24c) 520 mg을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ= 5.79 ppm sbr(1H, H-4); 5.48 m(1H, 뷔겔/11-엑소); 2.15 s(3H, 아세틸); 2.10 s(3H, 아세톡시); 0.62 s(3H, C-18)
실시예 25
9,11 α -디히드로-17 α -에티닐-17 β -히드록시-6H'-벤조[10,9,11]-18a-호모에스트르-4-엔-3-온
a) 17β-히드록시-l8a-호모에스트르-5(10)-엔-3-온
물 2 l 중의 옥살산 이수화물 252 g의 용액을 아세톤 4 l 중의 17β-히드록시-3-메톡시-l8a-호모에스트라-2,5(10)-디엔 355 g의 현탁액 중으로 15 분 동안 주입하고, 이어서 3 시간 동안 교반하고 물 3.6 l 중에서 교반한 다음 디클로로메탄 각각 2 l로 2회 추출하였다. 수집한 유기층을 중탄산 나트륨 포화 용액 각각 1.5 l로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 중에서 증발 농축시켰다. 에틸 아세테이트로부터 재결정한 후에, 25a) 293 g을 얻었다.
융점 = 103-105℃, [α]D 20= +155.0°(CHCl3; c=0.505)
1H-NMR (CDCl3) : δ= 3.78 ppm dd(J=14, 7.5 Hz, 1H, H-17); 1.00 t(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH3)
b)17β-히드록시-l8a-호모에스트라-4,9-디엔-3-온
브롬화수소 피리디늄 과브롬화물 443 g을 온도가 25℃ 이상을 초과하지 않도록 냉각하의 피리면 4 l 중에서 25a)에서 기재한 화합물 290 g의 용액에 가하였다.
이어서, 이를 50℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 빙조에서 냉각시키고, 빙냉 반농 축 염산 4 l 중에서 교반하고 각각 디클로로메탄 4 l로 1 회, 그리고 2 l로 2 회 추출하였다. 수집한 유기층을 빙-냉 반농축 염산 4 l로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 중에서 증발 농축시켰다. 가온된 에틸 아세테이트에 침지시킨 후에, 25b) 147.5 g을 얻었다. 모액을 크로마토그래피시켜 25b) 41.5 g을 더 얻었다.
융점 = 136-138℃, [α]D 20= -293.9°(CHCl3; c=0.510)
1H-NMR (CDCl3) : δ= 5.68 ppm sbr(1H, 4-H); 3.77 dd(J=14, 7.5 Hz, 1H, H-17); 1.08 t(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH3)
c)3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-l8a-호모에스트라-5(10) ,9(11)-디엔-17β-올
2,2-디메틸프로판-1,3-디올 180 g, 트리메틸오르토포르메이트 84 g 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 1 g을 디클로로메탄 1.8 l 중에서 25b)에서 기재한 화합물 189 g에 가하였다. 3 시간 교반한 후에, 이를 디클로로메탄 1 l로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 용액 2 l로 세척하고 수층을 각각 디클로로메탄 400 ml로 2 회 추출한 다음, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 수집한 유기층을 진공 중에서 증발 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 200 ml 중에 용해시키고 메탄올 900 ml 및 탄산 칼륨 180 g과 혼합하고 그 혼합물을 1 시간 동안 환류시킨다. 이어서, 혼합물을 진공 중에서 증발 농축시켜 최대한의 양으로 만들고, 물 2 l와 혼합하고 이어서 디클로로메탄 2 l로 1 회, 그리고 400 ml로 3 회 추출하였다. 황산 나트륨 상에서 수집한 유기층을 건조시킨 후, 진공 중에서 용매를 제거하여 25c) 252 g을 얻고, 이를 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
1H-NMR (CDCl3) : δ = 5.55 ppm m(1H, 11-H); 3.86 dd(J=14, 7.5 Hz, 1H, H-17); 3.40-3.68 m(4H, 케탈); 1.07 s(3H, Me-케탈); 0.94 t(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH3); 0.90 s(3H, Me-케탈)
d)3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-5,10α-에폭시-l8a-호모-5α-에스트르-9(11)-엔-17β-올
25c)에서 기재한 화합물 252 g을 디클로로메탄 1.2 l 중에 용해시키고 2-(3-니트로페닐)-1,1,1-트리플루오로에타논 59 g 및 중탄산 나트륨 포화 용액 190 ml와 혼합하였다. 빙조에서 냉각시킨 다음, 30 % 과산화 수소 용액 240 ml를 가하고 혼합물을 10℃ 미만에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 티오황산나트륨 포화용액 500 ml를 조심스럽게 주입한 다음, 물 500 ml로 희석시키고 층을 분리하고 수층을 디클로로메탄 500 ml로 각각 2 회 추출하엿다. 수집한 유기층을 염화나트륨 포화용액 500 ml, 5 % 수산화나트륨 용액 500 ml로 각각 2 회, 그리고 다시 염화나트륨 포화 용액 500 ml로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 중에서 증발 농축시켰다. 조 생성물 25d) 250 g을 얻고, 이를 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
1H-NMR (CDCl3) : δ= 6.03 ppm m(1H, 11-H); 3.82 m(1H, H-17); 3.36-3.63 m(4H, 케탈); 1.07 s(3H, Me-케탈); 0.98 t(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH3); 0.87 s(3H, Me-케탈)
e)3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-19-에티닐-l8a-호모-5α-안드로스트-9(11)-엔-5,17β-디올
25d)에서 기재한 화합물 50 g을 la)에서와 유사하게 3-브로모프로핀으로부터제조한 그리나르 시약을 사용하여 반응시켰다. 수용액에서 후처리 한 후에(F), 조 생성물을 정제시켜, 25e) 33.6 g을 얻었다.
융점 = 112-114℃, [α]D 20= -16.2°(CHCl3; c=0.510)
1H-NMR (CDCl3) : δ= 5.42 ppm m(1H, H-11); 4.38 s(1H, OH); 3.82m(1H, H-17); 3.42-3.60 m(4H, 케탈); 1.88 t(J=1.5 Hz, 1H, 에틴); 0.99 s(3H, Me-케탈); 0.92 s(3H, Me-케탈); 0.92 t(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH3)
f)19-(브로모에티닐)-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-l8a-호모-5α-안드로스트-9(11)-엔-5,17β-디올
25e)에서 기재한 화합물 75.5 g을 1b)에서와 유사하게 질산은 2.99 g 및 N-브로모숙신이미드 32.9 g이 용해된 아세톤 2 l중에서 반응시켰다. 수용액에서 후처리 한 후에(B, F), 25f) 96 g을 얻고, 이를 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
g)19-(2-브로모에테닐)-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-l8a-호모-5α-안드로스트-9(11)-엔-5,17β-디올
25f)에서 기재한 화합물 96 g을 1c)에서와 유사하게 p-톨루엔술폰산 히드라지드 131 g 및 아세트산 나트륨 87 g와 테트라히드로푸란 및 물(1:1)의 혼합물 1,8 l중에서 반응시켰다. 수용액에서 후처리하고(B,F) 정제하여, 담황색 포말로서의 25g) 66.7 g을 얻었다.
[α]D 20= -157.2°(CHCl3; c=0.515)
1H-NMR (CDCl3) : δ= 6.15 ppm m(1H, 비닐); 5.78 m(1H, 비닐); 5.34 m(1H, H-11); 4.40 s(1H, OH), 3.83 dd(J=14, 7.5 Hz, 1H, H-17); 3.46-3.58 m(4H, 케탈); 0.98 s(3H, Me-케탈); 0.96 s(3H, Me-케탈); 0.94 t(J=7,5 Hz, 3H, 18a-CH3)
h)9,11α-디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-6'H-벤조 [10,9,11]-l8a-호모-5α-에스트란-5,17β-디올
25g)에서 기재한 물질 66.3 g을 1d)에서와 유사하게 수소화 트리부틸 주석 40ml 및 아조비스이소부티로니트릴 75 mg과 톨루엔 1.3 l 중에서 반응시켰다. 조 생성물을 정제한 다음, 25h) 31g을 얻었다.
융점 = 213-215℃, [α]D 20= -45.1°(CHCl3; c=0.505)
1H-NMR (CDCl3) : δ= 5.70 ppm dbr(J=10 Hz, 1H, 뷔겔); 5.48 M(1H, 뷔겔); 4.37 s(1H, 0H); 3.70 m(1H, 17-H); 3.48-3.63 m(4H, 케탈); 1.07 t(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH3); 0.99 s(3H, Me-케탈); 0.97 s(3H, Me-케탈)
i)9,11α-디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-5-히드록시-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모-5α-에스트란-17-온
일반적 사항 3)에 따라, 25i) 11.0 g을 디클로로메탄 500 ml 중에서 25h)에서 기재한 물질 12.0 g, 삼산화크롬 16.7 g 및 피리딘 57 ml으로부터 백색 결정으로서 얻었다.
융점 = 200-203℃, [α]D 20= -17.4°(CHCl3; c=0.510)
1H-NMR (CDCl3) : δ= 5.61 ppm dbr(J=10 Hz, 1H, 뷔겔); 5.52 m(1H, 뷔겔), 4.40 s(1H, 0H); 3.48-3,63 m(4H, 케탈); 2.51 m(1H, H-11); 0.99 s(3H, Me-케탈); 0.97 s(3H, Me-케탈); 0.79 t(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH3)
j)9,11α-디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)1-17α-에티닐-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모-5α-에스트란-5,17β-디올
일반적 사항 2)에 따라, 25i)에 기재한 물질 750 mg 및 헥산 중의 n-부틸리튬 1.6 몰 용액 11 ml 및 무수 테트라히드로푸란 중의 에틴 기체를 반응시켰다. 정제한 후에, 2Sj) 620 mg을 백색 결정으로서 얻었다.
융점 = 124 ℃, [α]D 20= -49.6°(CHCl3; c=0.520)
1H-NMR (CBCl3) : δ= 5.72 ppm dbr(J=10 Hz, 1H, 뷔겔); 5.49 m(1H, 뷔겔); 4.40 s(1H, OH); 3.50-3.65 m(4H, 케탈); 2.60s(1H, 에틴); 2.50 m(1H, H-11); 1.06 t(J=7.5 HZ, 3H, 18a-CH3); 0.98 s(6H, Me-케탈)
k)9,11α-디히드로-17α-에티닐-17β-히드록시-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모에스트르-4-엔-3-온;
일반적 사항 1)에 따라, 25j) 600 mg을 아세톤 중에서 4 N 염산 1.5 ml와 반응 시켰다. 조 생성물을 정제한 후에, 25k) 348 mg을 백색 결정으로서 얻었다.
융점 =242-245 ℃, [α]D 20= -60.3°(CHCl3; c=0.520)
1H-NMR (CDCl3) : δ= 5.81 ppm sbr(1H, H-4); 5.77 dbr(J=10 HZ, 1H, 뷔겔); 5.58 m(1H, 뷔겔); 2.67 m(1H, H-11); 2.62 s(1H, 에틴); 1.08 t(J=7.5 Hz, 3H,18a-CE3)
실시예 26
9,11 α -디히드로-17 β -히드록시-17 α -(1-프로피닐)-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모에스트르-4-엔-3-온
a)9,11α-디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-17α-(1-프로피닐)-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모-5α-에스트란-5,17β-디올
일반적 사항 2)에 따라, 25i)에 기재한 화합물 750 mg 및 헥산 중의 n-부틸리튬 1.6 몰 용액 11 ml 및 무수 테트라히드로푸란 중의 프로핀 기체를 반응시켰다.
26a) 705 mg을 무정형 고체로서 얻었다.
[α]D 20= -42.4°(CHCl3; c=0.972)
1H-NMR (CDCl3) : δ= 5.71 ppm dbr(J=10 Hz, 1H, 뷔겔); 5.48 m(1H, 뷔겔); 4.46s(1H,0H); 3.50-3.63 m(4H, 케탈); 2.50 m(1H, H-11); 1.88s(3H, 프로핀); 1.06t(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH3); 0.98 s(3H, Me-케탈), 0.96 s(3H, Me-케탈)
b)9,11α-디히드로-17β-히드록시-17α-(1-프로피닐)-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모에스트르-4-엔-3-온
일반적 사항 1)에 따라, 26a)에서 기재한 물질 690 mg을 아세톤 중에서 4 N 염산 2 ml와 반응시켰다. 조 생성물을 정제한 후에, 25b) 380 mg을 백색 결정으로서 얻었다.
융점 = 201-203 ℃; [α]D 20= -57.4°(CHCl3; c=0.510)
1H-HMR (CDCl3) : δ= 5.81 ppm sbr(1H, H-4); 5.76 dbr(J=10 HZ, 1H, 뷔겔); 5.56 m(1H, 뷔겔), 2.68 m(1H, H-11); 1.87 s(3H, 프로핀); 1.07 t(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH3)
실시예 27
9,11 α -디히드로-17 α -(1-부티닐)-17 β -히드록시-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모에스트르-4-엔-3-온
a)9,11α-디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-17α-부티닐-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모-5α-에스트란-5,17β-디올
일반적 사항 2)에 따라, 25i)에 기재한 화합물 800 mg 및 헥산 중의 n-부틸리튬 1.5 몰 용액 15 ml 및 무수 테트라히드로푸란 중의 1-부틴 5 g을 반응시켰다.
27a) 545 mg을 백색 결정으로서 얻었다.
융점 = 186-191℃; [α]D 20= -51.2°(CHCl3; c=0.500)
1H-NMR (CDCl3) : δ= 5.7 ppm dbr(J=10 HZ, 1H, 뷔겔); 5.48 m(1H, 뷔겔); 4.42 s(1H, OH); 3.46-3,62 m(4H, 케탈); 2.48 m(1H, H-11); 2.23 q(J=7.5 HZ, 2H, 부틴-CH2); 1.12 t(J=7.5 Hz, 3H 부틴-CH3); 1.06 t(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH3); 0.98 s(3H, Me-케탈); 0.96 s(3H, Me-케탈)
b)9,11α-디히드로-17α-(1-부티닐)-17β-히드록시-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모에스트르-4-엔-3-온
일반적 사항 1)에 따라, 27a)에서 기재한 물질 485 mg을 아세톤 중에서 4 N 염산 1 ml와 반응시켰다. 조 생성물을 정제한 후에, 27b) 323 mg을 백색 결정으로서 얻었다.
융점 = 143-146 ℃; [α]D 20= -52.5°(CHCl3; c=0.500)
1H·-NMR (CDCl3) : δ= 5.81 ppm sbr(1H, H-4); 5.77 dbr(J=10 Hz, 1H, 뷔겔); 5.56 m(1H, 뷔겔); 2.68 m(1H, H-11); 2.23 q(J=7.5 Hz, 2H, 부틴-CH2); 1.12 t(J=7.5 Hz, 3H, 부틴-CH3); 1.07 t(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH3)
실시예 28
9,11 α -디히드로-17 α -에테닐-17 β -히드록시 -6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모에스트르-4-엔-3-온
a)9,11α-디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-17α-에테닐-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모-5α-에스트란-5,17β-디올
헥산 중의 n-부틸리튬의 1.6 몰 용액 14.5 ml를 0℃에서 디에틸 에테르 50 ml중의 테트라비닐 주석 1.32 g의 용액에 주입하고 이를 실온에서 1 시간 이상 교반하였다. 이어서, 테트라히드로푸란 25 ml 중에서 25i)에서 기재한 화합물 1 g을 가하였다. 이를 0℃에서 1 시간 이상 교반하고 이어서 수용액에서 후처리하였다 (C,F).
조 생성물을 정제한 후에, 28a) 660 mg을 백색 결정으로서 얻었다.
융점 = 117-121 ℃; [α]D 20= -37.8°(CHCl3; c=0.520)
1H·-NMR (CDCl3) : δ= 6.08 ppm dd(J=17.5, 10 Hz, 1H, 비닐); 5.7 dbr (J=10 Hz, 1H, 뷔겔); 5.46 m(1H, 뷔겔); 5.12 dd(J=17.5, 2Hz, 1H, 비닐); 5.07 dd(J=10, 2 Hz, 1H, 비닐); 4.38 s(1H, OH); 3.48-3.60 m(4H, 케탈); 2.42 m(1H, H-11); 1.09 t(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH3); 0.98 s(6H, Me-케탈)
b)9,11α-디히드로-17α-에테닐-17β-히드록시-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모에스트르-4-엔-3-온
일반적 사항 1)에 따라, 28a)에서 기재한 물질 600 mg을 아세톤 중에서 4 N 염산 수용액 1.3 ml와 반응시켰다. 조 생성물을 정제한 후에, 28b) 406 mg을 백색 결정으로서 얻었다.
융점 = 170-173℃; [α]D 20= -24.4°(CHCl3; c=0.515)
1H-NMR (CDCl3) : δ= 6.06 ppm dd(J=17.5, 10 Hz, 1H, 비닐); 5.80 sbr(1H, H-4); 5.75 dbr(J=10 Hz, 1H, 뷔겔); 5.56 m(1H, 뷔겔); 5.12 dd(J=17.5, 2 Hz, 1H, 비닐); 5.08 do(J=10, 2 Hz, 1H, 비닐); 1.12 t(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH3)
실시예 29
9,11 α -디히드로-17 β -히드록시-17 α -(트리플루오로메틸)-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모에스트르-4-엔-3-온
a)9,11α-디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-17α-(트리플루오로메틸)-5-(트리메틸실릴옥시)-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모-5α-에스트란-17β-올
테트라히드로푸란 중의 트리플루오로메틸 트리메틸실란 1.7 ml 및 테트라-n-부틸암모늄 1 몰 용액 2.8 ml를 -10 ℃에서 테트라히드로푸란 15 ml 중의 25i)에서 기재한 화합물 1 g의 용액에 주입하였다. 이를 30 분 동안 교반하고 이어서, 에틸아세테이트 및 물의 혼합물 상에 붓고, 수층을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 수집한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공중에 증발 농축시켰다. 29a)의 화합물 1.39 g을 백색 포말로서 얻고, 이를 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
1H-NMR (CDCl3) : δ= 5.70 ppm dbr(J=10 Hz, 1H, 뷔겔); 5.50 m(1H , 뷔겔) ;3.63 m(2H, 케탈), 3.30 m(2H, 케탈); 2.50 m(1H, H-11); 1.16 s(3H, Me-케탈); 1.04t(J=7.5 Hz, 3H , 18a-CH3); 0.77 s(3H, Me-케탈); 0.14 s(9H, Me3si)
b)9,11α-디히드로-17β-히드록시-17α-(트리플루오로메틸)-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모에스트르-4-엔-3-온
일반적 사항 1)에 따라, 29a)에서 기재한 물질 1.38 g을 아세톤 중에서 4 N 염산 수용액 2.8 ml와 반응시켰다. 조 생성물을 정제한 후에, 29b) 302 mg을 백색 포말로서 얻었다.
[α]D 20= -17,6°(CHCl3; c=0.505)
1H-NMR (CDCl3) : δ= 5.870 ppm sbr(1H, H-4); 5.77 dbr(J=10 Hz, 1H, 뷔겔); 5.58 m(1H, 뷔겔); 2.67 m(1H,H-11); 1.08 t(J=7.5 H z,3H,18a-CH3)
실시예 30
9,11 α -디히드로-17 β -(시아노메틸)-17 β -히드록시-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모에스트르-4-엔-3-온
a)9,11α-디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-17α-(시아노메틸)-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모-5α-에스트란-5,17β-디올
아세토니트릴 0.82 g을 -70 ℃에서 디이소프로필아민 2.8 ml 및 n-부틸리튬 1.6 몰 용액 12.5 ml로부터 일반적 사항 4a)에 따라 제조한 리튬 디이소프로필아미드의 용액 중에 주입시키고, -70℃에서 30 분 이상 교반하코, 테트라히드로푸란 10ml 중의 25i)에서 기재한 물질 1.29 g의 용액을 가하고 -40℃에서 4 시간 이내로 가열시켰다. 수용액에서 후처리한 후에(C,F), 정제하여 30a)의 화합물 1.06 g을 얻었다.
1H -NMR (CDCl3) : δ= 5.70 ppm dbr(J=10 Hz, 1H, 뷔겔); 5.49 m(1H, 뷔겔 );4.40 s(1H, OH); 3.47-3.65 m(4H, 케탈); 2.65 및 2.52(AB-시그날 (JAB=15 Hz, 2H,CH2CN); 2.50 m(1H, H-11); 1.06 t(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH3); 0.98 s(6H, Me-케탈)
b)9,11α-디히드로-17α-(시아노메틸)-17β-히드록시-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모에스트르-4-엔-3-온
일반적 사항 1)에 따라, 30a)에서 기재한 물질 1.04 g을 아세톤 중에서 4 N 염산 수용액 1.1 ml와 반응시켰다. 조 생성물을 정제한 후에, 28b) 640 mg을 백색 결정으로서 얻었다.
융점 = 207-212℃
1H-NMR (CDCl3): δ= 5.80 ppm sbr(1H, H-4); 5.76 dbr(J=10 Hz, 1H, 뷔겔); 5.59 m(1H, 뷔겔); 2.67 및 2.52 AB-시그날(JAB=15 Hz, 2H , CH2CN), 1.10 t(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH3)
실시예 31
9,11 α -디히드로-17 β -히드록시-17 α -(1,2-프로파디에닐)-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모에스트르-4-엔-3-온
a)9,11α-디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-17α-[3-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]-1-프로피닐]-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모-5α-에스트란-5,17β-디올
리튬-유기 화합물을 0℃ 아르곤 하에서 무수 테트라히드로푸란 380 ml 중의 3-[(테트라히드로-2H-피란-일)옥시]-1-프로핀 10.7 ml 및 헥산 중의 n-부틸리튬 1.6 몰 용액 48 ml로부터 제조하였다, 이어서, 무수 테트라히드로푸란 80 ml중에서, 25i)에서 기재한 물질 3.3 g의 용액을 가하였다. 이를 0 ℃에서 1 시간 이상 교반하고 이어서 수용액에서 후처리하였다(C,F), 정제한 후에, 31a) 3.7 g을 백색 포말로서 얻었다.
[α]D 20= -39,4°(CHCl3; c=0.545)
1H-HMR (CDCl3) : δ= 5.70 ppm dbr(J=10 Hz, 1H, 뷔겔); 5.48 m(1H , 뷔겔 ); 4.82 m(1H, THP); 4.39 s(1H, OH); 4.32 m(2H, CH20THP); 3.87 m(1H, THP);3.47-3.63 m(5H, 케탈 및 THP); 2.48 m(1H, H-11); 1.02 t(J=7.5 Hz,3H,18a-CH3);0.95 m(6H, Me-케탈)
b)9,11α-디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-17α-(1,2-프로파디에닐)-6'H -벤조[10,9,11]-l8a-호모-5α-에스트란-5,17β-디올
디에틸 에테르 25 ml 중의 31a)에서 기재한 화합물 1.1 g의 용액을 테트라히드로푸란 중의 수소화리튬 알루미늄 1 몰 용액 30 ml 중에 주입시키고, 6 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 아세톤 10 ml 및 황산 나트륨 포화 용액 50 ml를 빙냉 조건하에서 주입하고, 고체를 흡인여과하고, 디클로로메탄으로 재세척하고, 수집한 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 증발 농축시키고 잔류 수지를 헥산/에틸 아세테이트의 혼합물을 사용한 실리카겔 상에서 칼럼-크로마토그래피시켜 정제하였다. 31b) 230 mg을 백색 포말로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3):δ= 5.71 ppm dbr(J=10 Hz, 1H, 뷔겔); 5.48 m(1H, 뷔겔 ),5.42 dd(J=7, 7 HZ, 1H, 알렌); 4.88 m(2H, 알렌); 4.40 s(1H, OH); 3.48-3.63 m (4H,케탈); 2.46 m(1H, H-11); 1.08 t(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH3); 0.98 s(6H, Me-케탈)
c)9,11α-디히드로-17β-히드록시-17α-(1,2-프로파디에닐)-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모-에스트르-4-엔-3-온
31b)에서 기재한 물질 180 mg을 일반적 사항 1)에 따라 아세톤 중에서 4 N염산 수용액 0.38 ml와 반응시켰다. 조 생성물을 정제한 후에, 31c) 135 mg을 백색포말로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : δ= 5.80 ppm sbr(1H, H-4); 5.77 dbr(J=10 Hz, 1H, 뷔겔);5.57 m(1H, 뷔겔); 5.41 dd(J=7, 7 Hz, 1H, 알렌); 4.90 d(J=7 Hz, 2H, 알렌); 2.54m(1H, H-11); 1.12 t(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH3)
실시예 32
9,11 α -디히드로-17 β -히드록시-17 α -(3-메틸-1,2-부타디에닐)-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모에스트르-4-엔-3-온
a)9,11α-디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-17α-[3-메틸-3-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]-1-부티닐]-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모-5α-에스트란-5,17β-디올
리튬-유기 화합물을 0 ℃ 아르곤 하에서 무수 테트라히드로푸란 570 ml 중의 3-메틸-3-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]-1-부틴 19.5 ml 및 헥산 중의 n-부틸리튬 1.6 몰 용액 72.5 ml로부터 제조하였다. 이어서, 무수 테트라히드로푸란 120 ml 중의 25i)에서 기재한 물질 5 g의 용액을 가하였다. 이를 0 ℃에서 30 분 이상 교반하고 이어서 수용액에서 후처리하였다(C,F). 정제한 후에, 32a) 4.22 g 백색포말로서 얻었다.
[α]D 20=-47.4°(CHCl3; c=0.535)
1H-NMR (CDCl3) : δ= 5.70 ppm dbr(J=10 Hz, 1H, 뷔겔); 5.48 m(1H, 뷔겔 );5.00 m(1H, THP); 4.30 s(1H, 0H); 3.96 m(1H, THP); 3.42-3.65 m(50, 케탈 및 THP); 2.48 m(1H,H-11); 1.52 s(3H, Me); 1.49 s(3H, Me): 1.05 t(J=7.5 Hz,3H, 18a-CH3); 0.97 s(3H, Me-케탈); 0.95 s(3H, Me-케탈)
b)9,11α-디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-17α-(3-메틸-1,2-부타디에닐)-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모-5α-에스트란-5,17β-디올
디에틸 에테르 70 ml 중의 수소화리튬알루미늄 3.8 g의 현탁액을 1 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 디에틸 에테르 100 ml 중의 32a)에서 기재한 화합물 4 g을 실온에서 30 분 내에 주입하고 2 시간 동안 환류시킨다. 이어서, 황산나트륨 십수화물 40 g을 반응 혼합물 중에서 교반하고, 1 시간 이상 교반하고, 셀라이트 상에서 흡인여과 제거하고, 디클로로메탄으로 재세척하고 용매를 진공에서 제거하였다. 정제한 후에, 32b) 1.2 g을 백색 결정으로서 얻었다.
융점 = 155℃, [α]D 20=-54.0°(CHCl3; c=0.525)
1H-NMR (CDCl3) : δ= 5.72 ppm dbr(J=10 Hz, 1H, 뷔겔); 5.48 m(1H, 뷔겔 );5.42 m(1H, 알렌); 4.38s(1H ,0H ); 3.46-3.64 m(4H, 케탈); 2.45 m(1H, H-11); 1.17 d(J=2 Hz, 3H, Me-알렌); 1.74 d(J=2 H2, 3H, Me-알렌); 1.08 t(J=7.5 Hz, 3H , 18a-CH3); 0.99 s(3H, Me-케탈); 0.95 s(3H, Me-케탈)
c)9,11α-디히드로-17β-히드록시-17α-(3-메틸-1,2-부타디에닐)-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모에스트르-4-엔-3-온
일반적 사항 1)에 따라, 32b)에서 기재한 물질 620 mg을 아세톤 중에서 4 N염산 수용액과 반응시켰다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후에, 수용액에서 후처리하고(B,F), 조 생성물을 정제한 후에, 36b) 177 mg을 백색 결정으로서 얻었다.
융점 = 150-152 ℃, [α]D 20=-68.5°(CHCl3; c=0.460)
1H-NMR (CDCl3) : δ= 5.78 ppm sbr(1H, H-4); 5.76 dbr(J=10 HZ, 1H, 뷔겔 );5.55 m(1H, 뷔겔); 5.20 m(1H, 알렌); 2.52 m(1H, H-11); 1.75 d(J=2.5 Hz, 3H, Me-알렌); 1.72 d(J=2.5 Hz, 3H, Me-알렌); 1.12 t(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH3)
실시예 33
5''-4'',9,11 α -테트라히드로스피로[6'H-벤조[10,9,11]-18a-호모에스트르-4-엔-17 β ,2''(5'')-푸란-3,5''-디온
a)5'',4'',9,11α-테트라히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)][스피로[5-히드록시 -6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모-5α-에스트란-17β,2''(5'')푸란]-5-올-5''-온
테트라히드로푸란 40 ml 중의 알릴테트라메틸포스포러스 디아미데이트 8.6 ml의 용액을 -50℃에서 20 분에 걸쳐 테트라히드로푸란 70 ml 및 n-헥산 중의 n-부틸리튬의 1.6 몰 용액 60 ml의 혼합물에 주입하고 이를 -30 ℃에서 1 시간 이상 교반하였다. 이어서, 테트라히드로푸란 15 ml 중에서 25i)에서 기재한 화합물 2 g의 용액을 가하고 이를 1 시간 이내에 실온으로 가열하고 4 시간 이상 교반하였다. 수용액(C,F)에서 후처리하고 정제한 후에, 33a) 995 mg을 백색 포말로서 얻었다.
1H-HMR (CDCl3) : δ =5.70 ppm dbr(J=10 Hz, 1H, 뷔겔); 5.50 m(1H, 뷔겔);4.42 s(1H, OH); 3.48-3.63 m(4H, 케탈); 1.03 t(J=7.5 Hz, 18a-CH3), 0.98 s(6H, Me-케탈)
b)5'',4'',9,11 α -테트라히드로스피로[6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모에스트르-4-엔-17 β ,2''(5'')-푸란]-3,5''-디온
일반적 사항 1)에 따라, 33a)에서 기재한 물질 818 mg을 아세톤 중에서 4 N염산 수용액 2.3 ml와 반응시켰다. 조 생성물을 정제한 후에, 33b) 441 mg을 백색결정으로서 얻었다.
융점 = 100-102℃; [α]D 20= +23.75° (CHCl3; c=5.00)
1H -NMR (CDCl3) : δ= 5.82 ppm sbr(1H, H-4); 5.75 dbr(J=10 Hz, 1H, 뷔겔 );5.58 m(1H, 뷔겔); 2.68 m(1H, 11-H); 1.05 t(J=7,5 Hz, 3H, 18a-CH3)
실시예 34
9,11 α -디히드로-17 α -에티닐-17 β -히드록시-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모에스트라-4,15-디엔-3-온
a)9,11α-디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-17-[(트리메틸실릴(옥시)]-6'H -벤조[10,9,11]-l8a-호모-5α-에스트르-16-엔-5-올
일반적 사항 4a)에 따라, 25i)에서 기재한 물질 2.15 g을 디이소프로필아민 2.5ml, 헥산 중의 n-부틸리튬 1.6 몰 용액 11 ml 및 무수 테트라히드로푸란 중의 트리메틸클로로실란 3.1 ml와 반응시켰다. 34a)의 2.52 g을 조 생성물로서 얻고, 이를 다음단계에서 정제없이 사용하였다.
융점 =172-174 ℃
1H-NHR (CDCl3) : δ= 5.58 ppm dbr(J=10 Hz, 1H, 뷔겔); 5.44 m(1H, 뷔겔); 4.45 m(1H, H-16); 4.37s(1H, OH); 3.48-3.64 m(4H, 케탈), 2.48 m(1H, H -11);0.98 s(3H, Me-케탈); 0.96 s(3H, Me-케탈); 0.87 t(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH3); 0.18s(9H, Me-Si)
b)9,11 α -디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-5-히드록시-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모-5α -에스트르-15-엔-17-온
일반적 사항 4b)에 따라, 34a)에서 기재한 물질 2.42 g을 아세토니트릴 중에서 아세트산 팔라듐(II) 1.19 g과 반응시켰다. 정제한 후에, 34b) 1.34 g을 백색 결정으로서 얻었다.
융점 = 210-212 ℃; [α]D 20= -128.5° (CHCl3; c=0.505)
1H-NMR (CDCl3) : δ=17.54 ppm dbr(J=6 Hz, 1H, H-15), 5.96 dd(J=6, 3 Hz,1H, H-16); 5.63 dbr(J=10 Hz, 1H, 뷔겔); 5.52 m(1H, 뷔겔); 4.47 s(3H, OH);3.46-3.63 m(4H, 케탈); 2.56 m(1H, H-11); 0.98 s(3H, Me-케탈); 0.96 s(3H, Me-케탈); 0.78 t(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH3)
c)9,11α -디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-17 α -에티닐-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모-5α -에스트르-15-엔-5,17 β -디올
일반적 사항 2)에 따라, 34b) 1.0 g, 헥산 중의 n-부틸리튬 1.6 몰 용액 15ml 및 무수 테트라히드로푸란 중의 에틴 기체와 반응시켰다. 34c) 1.23 g을 얻고 이를 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
1H-NMR (CDCl3) : δ = 5.97 ppm dbr(J=6 Hz, 1H, H-15); 5.63 m(2H, H-16 및 뷔겔); 5.48 m(1H, 뷔겔); 4.42 s(1H, 0H); 3.50-3.65 m(4H, 케탈); 2.62 s(1H, 에틴); 2.58 m(1H, H-11); 0.98 s(6H, Me-케탈); 0.82 t(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH3);
d)9,11 α -디히드로-17 α-에티닐-17 β -히드록시 -6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모에스트라-4,15-디엔-3-온
일반적 사항 1)에 따라, 34c) 1.1 g을 아세톤 중에서 4 N 염산과 반응시켰다. 정제한 후에, 34d) 620 mg을 얻었다.
융점 = 201-203℃; [α]D 20=-198.0° (CHCl3; c=0.510)
1H-NMR (CDCl3) : δ = 5.97 dbr(J=6 Hz, 1H, H-15); 5.82 sbr(1H, H-4), 5.68dd(J=6, 3 Hz, 1H, H-16); 5.66 m(1H, 뷔겔); 5.58 m(1H, 뷔겔); 2.75 m(1H, H-11);2.66 s(1H, 에틴); 0.86 t(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH3)
실시예 35
9,11 α -디히드로-17 β-히드록시-17 α-(1-프로피닐)-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모에스트라-4,15-디엔-3-온
a)9,11 α -디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)1-17 α-(1-프로피닐)-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모-5α -에스트르-15-엔-5,17 β -디올
일반적 사항 2)에 따라, 34b) 600 mg, 헥산 중의 n-부틸리튬 1.6 몰 용액 8.7ml 및 무수 테트라히드로푸란 중의 프로핀 기체를 반응시켰다. 35a)의 715 mg을 얻고, 이를 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
1H-NMR (CDCl3) : δ = 5.90 ppm dbr(J=6 Hz, 1H, H-15); 5.52 m(2H, H-16및 뷔겔), 5.48 m(1H, 뷔겔); 4.46 s(1H, OH); 3.48-3.63 m(4H, Me-케탈); 2.56m(1H, H-11), 1.90 s(3H, 프로핀); 0.98 s(3H, Me-케탈); 0.97 s(3H, Me-케탈); 0.82t(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH3)
b)9,11α-디히드로-5,17β-디히드록시-17α-(1-프로피닐)-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모-5α -에스트르-15-엔-3-온
35a)에서 기재한 화합물 542 mg을 아세톤 10 ml 중에 용해시키고 0.5 N 염산 1.2 ml와 혼합하고 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 이를 중탄산나트륨 포화 용액 중에 붓고, 디클로로메탄으로 3 회 추출하고 수집한 유기층을 황산나트륨 상에서 조시켰다. 용매를 제거한 후에, 35b) 438 mg을 얻고, 이를 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
1H-NMR (CDCl3) : δ = 5.90 ppm dbr(J=6 Hz, 1H, H-15); 5.72 dbr(J=10 Hz,1H, 뷔겔); 5.65 dd(J=6, 3 Hz, 1H, H-16); 5.56 m(1H, 뷔겔); 2,64 m(1H, H-11);1.92 s(3H, 프로핀), 0.85 t(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH3)
c)9,11α-디히드로-17β-히드록시-17α-(1-프로피닐)-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모에스트라-4,15-디엔-3-온
35b)에서 기재한 화합물 400 mg을 아세톤 10 ml 중에 용해시키고, 4 N 염산 0.5 ml와 혼합하고 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 수용액에서 후처리하고(B,F) 정제한 후에, 35c) 139 mg을 백색 결정으로서 얻었다.
융점 = 68-73℃; [α]D 20= -53.2° (CHCl3; c=0.500)
1H-NMR (CDCl3) : δ = 5.90 dbr(J=6 Hz, 1H, H-15); 5.83 sbr(1H, H-4); 5.68m(1H, 뷔겔); 5.66 m(1H,H-16); 5.58 m(1H, 뷔겔); 2.72 m(1H, H-11); 1.90 s(3H, 프로핀); 0.86 t(J=7.5 Hz, 3H, )8a-CH3)
실시예 36
17α-(1-부티닐)-9,11α-디히드로-17β-히드록시-6'H-벤조[10,9,11]-18a-호모에스트라-4,15-디엔-3온
a)17 α -(1-부티닐)-9,11 α -디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모-5α -에스트르-15-엔-5,17 β -디올
일반적 사항 2)에 따라, 34b) 800 mg, 헥산 중의 n-부틸리튬 1.6 몰 용액 15ml 및 무수 테트라히드로푸란 중의 1-부틴 5 g을 반응시켰다. 정제 후에, 36a) 637mg을 백색 포말로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : δ = 5.90 ppm dbr(J=6 Hz, 1H, H-15); 5.63 m(2H, H-16및뷔겔); 5.48 m(1H, 뷔겔); 4.43 s(1H, OH); 3.46-3.63 m(4H, 케탈); 2.25 a(J=7.5 Hz, 2H, 부틴-CH2); 1.16 t(J=7.5 Hz, 3H, 부틴-CH3); 0.98 s(3H, Me-케탈); 0.96s(3H, Me-케탈); 0.81 t(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH3)
b)17α-(1-부티닐)-9,11α-디히드로-17β-히드록시 -6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모에스트라-4,15-디엔-3-온
일반적 사항 1)에 따라, 36a) 364 mg을 아세톤 중에서 4 N 염산과 반응시켰다. 실온에서 3 시간 교반한 후에, 수용액에서 후처리하고(B,F) 조 생성물을 정제한 후에, 36b) 145 mg을 백색 포말로서 얻었다.
[α]D 20= -195.2° (CHCl3; c=0.500)
1H-NMR (CDCl3) : δ = 5.87 dbr(J=6 Hz, 1H, H-15); 5.82 sbr(1H, H-4); 5.68m(2H, H-16 및 뷔겔), 5.56 m(1H, 뷔겔); 2.72 m(1H, H -11); 2.26 q(J=7.5 Hz, 2H,부틴-CH2); 1.14 t(J=7.5 Hz, 3H, 부틴-CH3); 0.85 t(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH3)
실시예 37
9,11α-디히드로-17β-히드록시-17 α-(1,3-펜타디이닐)-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모에스트라-4,15-디엔-3-온
34d)에서 기재한 물질 300 mg을 트리에틸아민 40 ml 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 프로핀 기체로 포화시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 90 mg 및 요오드화 구리(I) 45 mg을 가하고 60℃로 가열하고, 프로핀 기체의 흐름을 유지하면서 이 온도에서 1 시간 이상 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 진공 중에서 증발 농축시켰다. 정제한 후에, 37) 66 mg을 무정형 고체로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : δ= 5.95 dbr(J=6 Hz, 1H, H-15); 5.82 sbr(1H, H-4); 5.68m(1H, 뷔겔); 5.63 dd(J=6.3 Hz, 1H, H-16); 5.56 m(1H, 뷔겔); 2.74 m(1H, H-11);1.96 s(3H, 펜타디인-Me); 0.82 t(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH3)
실시예 38
9,11α,15α,16α-테트라히드로-17α-에티닐-17β-히드록시-6'H-벤조[10,9,11][3''H]시클로프로파[15,16]-l8a-호모에스트라-4-엔-3-온
a)9,11α,15α,16α-테트라히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디 일비스(옥시)]-5-히드록시-6'H-벤조[10,9,11][3''H]시클로프로파[15,16]-l8a-호모-5α -에스트란-17-온
수소화 나트륨 430 mg을 디메틸 술폭시드 50 ml 중의 요오드화 트리메틸술폭소늄 3.68 g의 현탁액에 가하고, 90 분 동안 교반한 다음, 이어서, 34b)에서 기재한 물질 2 g을 가하고 6 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 빙수에서 교반하고; 침전된 물질을 흡인여과 제거하고, 디클로로메탄 중에 용해시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 중에서 용매를 제거하였다. 38a) 1.67 g을 백색 결정으로서얻었다.
융점 = 226-230℃, [α]D 20= -70.0° (CHCl3; c=0.500)
1H -NMR (CDCl3) : δ= 5.56 ppm dbr(J=10 Hz, 1H, 뷔겔); 5.48 m(1H, 뷔겔);4.45 s(1H, 0H); 3.46-3.64 m(4H, 케탈); 2.54 s(1H, H-11); 1.00 s(3H, Me-케탈);0.97 s(3H,Me-케탈); 0.76 t(J=7,5 Hz, 3H, 18a-CH3)
b)9,11α,15α,16α-테트라히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일 비스(옥시)]-17α -에티닐-6'H-벤조[10,9,11][3''H]시클로프로파[15,16]-l8a-호모-5α -에스트란-5,17β -디올
일반적 사항 2)에 따라, 38a)에 기재한 물질 1.0 g 및 헥산 중의 n-부틸리튬 1.6 몰 용액 14 ml 및 무수 테트라히드로푸란 중의 에틴 기체를 반응시켰다. 정제후에, 38b) 949 mg을 백색 결정으로서 얻었다.
융점 = 197-202℃, [α]D 20= -86.8° (CHCl3; c=0.530)
1H-NMR (CDCl3) : δ = 5.72 ppm dbr(J=10 Hz, 1H, 뷔겔); 5.47 m(1H, 뷔겔);4.40 s(1H, OH); 3.48-3.65 m(4H, 케탈); 2.70 s(1H, 에틴); 2.50 m(1H, H-11); 0.99t(J=7.5 Hz,3H,18a-CH3); 0.97s(6H, Me-케탈); 0.81 m(1H, 시클로프로필-H)
c)9,11α,15α,16α -테트라히드로-17α -에티닐 -17β -히드록시-6'H-벤조[10,9,11][3''H]시클로프로파[15,16]-l8a-호모에스트르-4-엔-3-온
일반적 사항 1)에 따라, 38b) 650 mg을 아세톤 중에서 4 N 염산과 반응시켰다. 정제한 후에, 38c) 348 mg을 얻었다.
융점 = 227-230℃, [α]D 20= -82.9° (CHCl3; c=0.505)
1H -NMR (CDCl3) : δ = 5.83 sbr(1H, H-4); 5.78 dbr(J=10 Hz, 1H, 뷔겔); 5.56m(1H, 뷔겔); 2.72 s(1H, 에틴); 1.02 t(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH3); 0.48 m(1H, 시클로프로필-H)
실시예 39
17-(아세틸옥시)-9,11 α -디히드로-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
a)[17(21)S-21-페닐술피닐)-9,11α -디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-5-히드록시 -6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모-19-노르-5α -프레그나-17(20),20-디엔
디클로로메탄 0.7 ml 중의 페닐술페닐 클로라이드 285 mg의 용액을 -70 ℃에서 디클로로메탄 7 ml 및 트리에틸아민 1 ml 중에서 25i)에서 기재한 물질 500 mg의 용액 내에 주입한 다음, -30℃ 로 가열하고 -30℃에서 3 시간 동안 교반하였다.
이 반응 혼합물을 물과 혼합하고 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 수집한 유기층을 1 N 염산 수용액 및 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 증발농축시켰다. 정제한 후에, 39a) 445 mg을 얻었다.
1H -NMR (CDCl3) : δ = 7.68 ppm m(2H, 방향족 탄화수소); 7.50 m(3H, 방향족 탄화수소): 6.06 t(J=3.5 Hz, 1H, 알렌); 5.60 dbr(J=10 Hz, 1H, 뷔겔); 5.50 m(1H,뷔겔); 4.37 s(1H, OH); 3.48-3.63 m(4H, 케탈); 0.97 s(3H, Me-케탈); 0.95 s(3H, Me-케탈); 0.93 t(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH3)
b)9, 11 -디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-5,17-디히드록시-20-(메틸옥시)-6'H -벤조[10,9,11]-l8a-호모-19-노르-5α -프레근-20-엔
메탄올 중의 나트륨 메탄올레이트 1 몰 용액 24 ml를 데트라히드로푸란 30 ml중의 39a)에서 기재한 화합을 3.3 g의 용액에 주입하고, 실온에서 48 시간 동안 교반하고, 물 상에 붓고, 디클로로메탄으로 3 회 추출하고, 수집한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 메탄올 65 ml중에 용해시키고, 트리에틸 포스파이트 10 ml를 첨가하고, 45 분 동안 환류시킨 다음 진공 중에서 증발 농축시켰다. 정제한 후에, 39b) 21. g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : δ = 5,67 ppm dbr(J-10 Hz, 1H, 뷔겔); 5.43 m(1H, 뷔겔);4.30 d(J=4 Hz, 1H, H-21); 4.30 s(1H, OH); 3.98 d(J=4 Hz, 1H, H-21); 3.52 s(3H,MeO); 3.45-3.64 m(4H, 케탈); 0.97 s(3H, Me-케탈); 0.95 s(3H, Me-케탈); 0.72t(J=7.5 HZ, 3H, 18a-CH3)
c)9,11α -디히드로-5-히드록시 -6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모-19-노르-5α -프레그난-3,20-디온
4 N 염산 수용액 2 ml를 아세톤 25 ml 중에서 39b)에서 기재한 화합물 2.0.g의 용액에 가하고, 실온에서 1 시간 교반하고, 침전된 물질을 흡인여과 제거하였다. 39c) 1.31 g을 얻고 이를 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 5.76 ppm dbr(J=10 Hz, 1H, 뷔겔); 5.62 m(1H, 뷔겔); 5.17 s(1H, OH); 4.40 s(1H, OH); 2.25 s(3H, 아세틸); 0.70 t(J=7.5 Hz, 3H,18a-CH3)
d)17-(아세틸옥시 )-9,11α -디히드로-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
실시예 13c)와 유사하게, 빙초산 25 ml 중의 39c)에서 기재한 화합물 1.3 g을 무수 트리플루오로아세트산 6.6 ml와 반응시켰다. 수용액에서 후처리하고(B,F) 정제한 후에, 39d) 1.0 g을 얻었다.
융점 225-229℃
1H-NMR (CDCl3) : δ = 5.82 ppm sbr(1H, H-4); 5.70 bdr(J=10 Hz, 1H, 뷔겔);5.58 m(1H, 뷔겔); 2.72 m(1H, H-11); 2.12 s(3H, 아세틸); 2.10 s(3H, 아세톡시);0.72 t(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH3)
실시예 40
17-(아세틸옥시)-9,11 α -디히드로-6-메틸렌-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
실시에 39d)에 기재한 물질 1.41 g을 실시예 16)에 기재한 사항과 유사하게 반응시켰다. 40) 1.03 g을 백색 결정으로서 얻었다.
융점 = 215-219℃, [α]D 20= +126.4° (CHCl3; c=0.500)
1H -NMR (CDCl3) : δ = 6.01 ppm sbr(1H, H-4); 5.70 dbr(J=10 HZ, 1H, 뷔겔);5.55 m(1H, 뷔겔); 5.15 m(1H, 엑소-메틸렌); 5.00 m(1H, 엑소-메틸렌); 2.74 m(1H,H-11); 2.14 s(3H, 아세틸); 2.12 s(3H, 아세톡시), 0.72 t(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH3)
실시예 41
17-(아세틸옥시)-9,11 α -디히드로-6-메틸-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온
실시예 40)에 기재한 물질 423 mg을 실시예 18)에 기재한 사항과 유사하게 반응시켰다, 41) 303 g을 백색 결정으로서 얻었다.
융점 = 260-264 ℃,[α]D 20= +43.4° (CHCl3; c=0.500)
1H-NMR (CDCl3) : δ = 6.00 ppm sbr(1H, H-7); 5.92 sbr(1H, H-4); 5.72dbr(J=10 HZ, 1H, 뷔겔); 5.62 m(1H, 뷔겔); 2.75 m(1H, H-11), 2.15 s(3H, 아세틸);2.11 s(3H, 아세톡시); 1.86 sbr(3H, 6-메틸); 0.73 t(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH3)
실시예 42
5',6'-디히드로-17β-히드록시-17α-(1-프로피닐)-9H-벤조[10,9,11]-18a-호모에스트르-4-엔-3-온
a)5,'6'-디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-9H-벤조[10,9,11]-l8a-호모-5α -에스트란-5,17 β -디올
25h)에서 기재한 화합물 2 g을 테트라히드로푸란 5 ml와 에틸 아세테이트 50ml의 혼합물 중에 진탕기에서 용해시켰다. 활성탄 상의 팔라듐(10 %) 550 mg을 가하고, 이 장치를 수소하에 두고 3 시간 동안 진탕하였다. 이어서, 이를 셀라이트상에서 여과하고 진공 중에서 증발 농축시켰다. 정제한 후에, 42a) 1.69 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : δ= 5.30 ppm m(1H, 뷔겔); 4.38 s(1H, OH); 3.85 dd(J=14,7.5 Hz, 1H, 17-H); 3.50-3.65 m(4H, 케탈), 1.04 t(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH3); 0.98s(6H, Me-케탈)
b)5',5'-디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-5-히 드록시-9H-벤조[10,9,11]-l8a-호모-5α -에스트란-17-온
일반적 사항 3)에 따라, 42b) 1.50 g을 디클로로메탄 70 ml 중에서 42a)에서 기재한 물질 1.68 g, 삼산화크롬 2.35 g 및 피리딘 8 ml로부터 얻었다.
1H -NMR (CDCl3) : δ = 5.28 ppm m(1H, 뷔겔): 4.40 s(1H, OH); 3.48-3.60m(4H, 케탈); 1.00 s(3H, Me-케탈); 0.95 s(3H, Me-케탈); 0.76 t(J=7.5 Hz, 3H,18a-CH3)
c)5',6'-디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-17α-(1-프로피닐)-9H-벤조[10,9,11]-l8a-호모-5α -에스트란-5,17 β -디올
일반적 사항 2)에 따라, 42c) 1.02 g을 42b)에서 기재한 물질 1.35 g 및 헥산중의 n-부틸리튬 1.6 몰 용액 19.5 ml 및 프로핀 기체로부터 얻었다.
[α]D 20= -78.8° (CHCl3; c=0.510)
1H-NMR (CDCl3) : δ = 5.31 ppm m(1H, 뷔겔); 4.44 s(1H, 0H); 3.45-3.62m(4H, 케탈); 1.87 s(3H, 프로핀); 1.02 t(J=7.5 H2, 3H, 18a-CH3); 0.98 s(3H, Me-케탈); 0.95 s(3H, Me-케탈)
d)5',6'-디히드로-17 β -히드록시 -17α -(1-프로피닐)-9H -벤조[10,9,11]-l8a-호모에스트르-4-엔-3-온
일반적 사항 1)에 따라, 42c) 0.99 g을 아세톤 중에서 4 N 염산과 반응시켰다. 조 생성물을 정제한 후에, 42d) 421 mg을 얻었다.
융점 = 188-190℃, [α]D 20= +20.3° (CHCl3; c=0.515)
1H-NMR (CDCl3) : δ = 5.78 ppm sbr(1H, H-4); 5.48 m(1H, 뷔겔); 1.88 s(3H,프로핀); 1.05 t(J=7.5 HZ, 3H, 18a-CH3)
실시예 43
17β-히드록시-17α-(1-프로피닐)-4',5',9,11α-테트라히드로-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모-에스트르-4-엔-3-온
a)3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-4',5',9,11α -테트라히드로-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모-5α -에스트란-5,17 β -디올
25h)에서 기재한 화합물 2 g을 테트라히드로푸란 5 ml 및 에틸 아세테이트 50ml의 혼합물중에 진탕기에서 용해시킨다. 산화백금(IV) 400 mg을 가하고, 이 장치를 수소 하에 두고 8 시간 동안 진탕하였다. 이어서, 이를 셀라이트 상에서 여과하고 진공 중에서 증발 농축시켰다. 정제한 후에, 43a) 1.61 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : δ = 4.28 ppm s(1H, OH); 3.68 ddbr(J=14, 7.5 Hz, 1H,17-H); 3.46-3.62 m(4H, 케탈); 1.02 t(J=7.5 Hz, 3H,18a-CH3); 0.95 s(3H, Me-케탈); 0.95 s(3H, Me-케탈)
b)3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-5-히드록시 -4',5',9,11α -테트라히드로-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모-5α -에스트란-17-온
일반적 사항 3)에 따라, 43a)에 기재한 물질 1.4 g, 삼산화크롬 1.95 g 및 디클로로메탄 60 ml 중의 피리딘 6.7 ml로부터 43b) 1.26 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : δ = 4.30 ppm s(1H, 0H); 3.45-3.63 m(4H, 케탈); 0.98s(3H, Me-케탈); 0.96 s(3H, Me-케탈); 0.84 t(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH3)
c)3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-17α-(1-프로피 닐)-4',5',9,11α -테트라히드로-6'H -벤조[10,9,11]-l8a-호모-5α -에스트란-5,17β -디올
일반 사항 2)에 따라, 43b)에 기재된 물질 1.2 g 및 헥산 중의 n-부틸리튬 1.6몰 용액 29 ml 및 프로핀 기체로부터 43c) 761 mg을 얻었다.
[α]D 20= -5.1°(CHCl3; c=0.505)
1H-NMR (CDC13) : δ = 4.34 ppm s(1H, OH); 3.45-3.62 m(4H, 케탈); 1.87s(3H, 프로핀); 1.02 t(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH3); 0.98 s(3H, Me-케탈); 0.95 s(3H,Me-케탈)
d)17β -히드록시 -17α -(1-프로피닐)-4',5',9,11α -테트라히드로-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모에스트르-4-엔-3-온
일반적 사항 1)에 따라, 43c) 700 mg을 아세톤 중의 4 N 염산과 반응시켰다. 조 생성물을 정제한 후, 43d) 463 mg을 얻었다.
[α]D 20= + 71.7° (CHCl3; c=0.510)
1H-NMR (CDCl3): δ = 5.73 ppm sbr(1H, H-4); 1.88 s(3H, 프로핀); 1.06t(J=7.5 HZ, 3H, 18a-CH3)
실시예 44
5',6'-디히드로-17α-에티닐-17β-히드록시-9H-벤조[10,9,11]-18a-호모에스트라-4,15-디엔-3-온
a)5',6'-디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-17-[(트리메틸실릴)옥시]-9H-벤조[10,9,11]-l8a-호모-5α -에스트르-16-엔-5-올
일반적 사항 4a)에 따라, 42b)에 기재된 물질 4.1 g을 디이소프로필아민 47 ml, 헥산 중의 n-부틸리튬 1.6 몰 용액 20 ml 및 무수 테트라히드로푸란 중의 트리메틸클로로실란 5.7 ml와 반응시켰다. 44a) 5.0 g을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : δ = 5.21 ppm m(1H, 뷔겔); 4.52 m(1H, H-16); 4.35 s(1H,OH); 3.45-3.64 m(4H, 케탈); 0,95 s(6H, Me-케탈); 0.83 t(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH3);0.18 s(9H, Me-Si)
b)5',6'-디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-5-히 드록시 -9H -벤조[10,9,11]-l8a-호모-5α -에스트르-15-엔-17-온
일반적 사항 4b)에 따라, 44a)에 기재된 화합물 4.99 g을 아세토니트릴 중의 아세트산 팔라듐(II) 2.5 g과 반응시켰다. 정제 후, 44b) 3.15 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) :δ = 7.55 ppm dbr(J=6 Hz, 1H, H-15); 5.99 dd(J=6.3 Hz,1H, H-16); 5.35 m(1H, 뷔겔); 4.42s(1H,0H); 3.45-3.62 m(4H, 케탈); 1.00 s(3H,Me-케탈); 1.00 s(3H, Me-케탈); 0.75 t(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH3)
c)5',6'-디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-17α -에티널-9H -벤조[10,9.11]-l8a-호모-5α -에스트르-15-엔-5,17 β -디올
일반적 사항 2)에 따라, 44b) 1.2 g을 무수 테트라히드로푸란 중의 n-부틸리튬1.6 몰 용액 29 ml 및 에틴 가스와 반응시켰다.
1H-NMR (CDCl3) :δ = 5.98 ppm dbr(J=6 H2, 1H, H-15); 5.65 dd(J=6.3 Hz,1H, H-16); 5.32 m(1H, 뷔겔); 4.42s(1H, 0H); 3.45-3.65 m(4H, 케탈); 2.62s(1H,에틴); 0.98 s(3H, Me-케탈); 0.95 s(3H, Me-케탈); 0.82 t(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH3)
d)5',6'-디히드로-17α -에티닐-17β -히드록시 -9H-벤조[10,9,11]-l8a-호모에스트라-4,15-디엔-3-온
일반적 사항 1)에 따라, 44c) 1.1 g을 아세톤 중의 4 N 염산과 반응시켰다. 조생성물을 정제한 후, 44d) 432 mg을 얻었다.
융점 = 203-204℃, [α]D 20= -89,9° (CHCl3; c=0.500)
1H-NMR (CDCl3) : δ = 5.98 ppm dbr(J=6 Hz, 1H, H-15); 5.78 sbr(1H, H-4);5.73 dd(J=6.3 Hz, 1H, H-16); 5.47 m(1H, 뷔겔); 2.65 s(1H, 에틴); 0.85 t(J=7.5 Hz, 3H,18a-CH3)
실시예 45
5',6'-디히드로-17β -히드록시-17α-(1-프로피닐)-9H-벤조[10,9,11]-l8a-호모에스트라-4,15-디엔-3-온
a)5',6'-디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-17α-(1-프로피닐)-9H-벤조[10,9,11]-l8a-호모-5α -에스트르-15-엔-5,17 β -디올
일반적 사항 2)에 따라, 44b)1.2 g을 무수 테트라히드로푸란 중의 n-부틸리튬 1.6 몰 용액 29 ml 및 프로핀 가스와 반응시켰다. 45a) 1.3 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : δ = 5.92 ppm dbr(J=6 Hz, 1H, H-15); 5.62 dd(J=6, 3HZ, 1H, H-16); 5.32 m(1H, 뷔겔); 4.46 s(1H, OH); 3.48-3.64 m(4H, 케탈); 1.88s(3H, 프로핀); 0.97 s(3H, Me-케탈); 0,95 s(3H, Me-케탈); 0.82 t(J=7.5 Hz, 3H,18a-CH3)
b)5',6'-디히드로-17 β -히드록시 -17α -(1-프로피닐)-9H-벤조[10,9,11]-l8a-호모에스트라-4,15-디엔-3-온
일반적 사항 1)에 따라, 45a) 1.1 g을 아세톤 중의 4 N 염산과 반응시켰다. 조생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 및 HPLC로 정제한 후, 45b) 155mg을 얻었다.
융점 = 210-217℃, [α]D 20= -117.6° (CHCl3; c=0.500)
1H-NMR (CDCl3) : δ = 5.92 ppm dbr(J=6 Hz, 1H, H-15); 5.78 sbr(1H, H-4); 5.70 dd(J=6, 3 HZ, 1H, H-16); 5.46 m(1H, 뷔겔); 1.91 s(3H, 프로핀); 0.84t(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH3)
실시예 46
3'',16β,9,11α-테트라히드로-6'H-벤조[10,9,11]시클로프로파[16,17]-호모-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
a)9,11α -디히드로-17 β -히드록시 -6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모에 스트르-4-엔-3온
일반적 사항 1)에 따라, 25h) 7 g을 아세톤 중의 4 N 염산과 반응시켰다. 에틸아세테이트로 재결정화한 후, 46a) 4 g을 백색 결정으로서 얻었다.
융점 = 172-175℃
1H-NMR (CDCl3) : δ = 5.80 ppm sbr(1H, H-4); 5.75 dbr(J=10 HZ, 1H, 뷔겔); 5.58 m(1H, 뷔겔); 3.75 ddbr(J=14, 7.5 Hz, 1H 17-H); 1.08 t(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH3)
b)9,11α -디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시 )]-6'H-벤조[10,9,11]--l8a-호모에스트르-5-엔-17 β -올
46a) 3.98 g을 실시예 25c)에 기재한 사항과 유사하게 반응시켰다. 정제 후, 46b) 2.59 g을 백색 포말로서 얻었다.
[α]D 20= +7.4° (CHCl3; c=0.500)
1H -NMR (CDCl3):δ = 5.70 ppm dbr(J=10 HZ, 1H, 뷔겔); 5.47 m(1H, 뷔겔); 5.32 m(1H, H-6); 3.68 m(1H, 17-H); 3.42-3.60 m(4H, 케탈); 1.06 t(J=7.5 Hz, 3H,18a-CH3); 1.02 s(3H, Me-케탈); 0.92 s(3H, Me-케탈)
c)9,11α-디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모에스트르-5-엔-17-온
일반적 사항 3)에 따라, 46b)에 기재된 물질 2.57 g, 삼산화크롬 3.74 g 및 디클로로메탄 110 ml 중의 피리딘 13 ml로부터 46c) 2.55g을 백색 결정으로서 얻었다.
융점 = 190℃
1H-NMR(CDCl3) : δ = 5.62 ppm dbr(J=10 HZ, 1H, 뷔겔); 5.48 m(1H, 뷔겔); 5.35 m(1H,H-6); 3.42-3.62 m(4H, 케탈); 1.04s(3H, Me-케탈); 0.92 s(3H, Me-케탈); 0.78 t(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH3)
d)9,11α -디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시 )]-17-[[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부틸)술포닐]옥시]-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모에스트라-5,16-디엔
46c)에 기재된 물질 2.54 a을 무수 테트라히드로푸란 30 ml 중에 용해시켰다. 무수 1,2-디메톡시에탄 15 ml 및 퍼플루오로부탄술포닐 플루오리드 1.45 ml 중의 칼륨-비스(트리메틸실릴)아미드 3,11 g의 용액을 첨가하였다. 이어서, 이를 실온에서 5 시간 이상 교반한 후 수용액에서 후처리하였다(B,F). 정제 후, 46d) 1.73 g울 얻었다.
1H -NMR (CDCl3) : δ = 5.60 ppm m(2H, H -16 및 뷔겔); 5.50 m(1H, 뷔겔); 5.35 m(1H, H-6); 3.42-3.60 m(4H, 케탈); 1.02 s(3H, Me-케탈); 0.92 s(3H, Me-케탈); 0.89 t(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH3)
e)9,11α -디히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일비스(옥시)]-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모-19-노르프레그나-5,16-디엔-20-온
46d)에 기재한 화합물 1.7 g을 무수 디메틸포름아미드 32 ml 중에 용해시키고(1-에특톡비닐)트리부틸주석 1.25 ml, 무수 염화리튬 320 mg, 아세트산 팔라듐(II) 27 mg 및 트리페닐포스핀 65 mg과 혼합하였다. 이를 5 시간 동안 60 ℃로 가열하고 이어 20 분간 100℃로 가열하였다. 수용액에서 후처리하고(B, F) 정제한 후, 46e) 682 mg을 얻었다.
융점 = 165-168 ℃
1H -NMR (CDCl3) : δ = 6.81 ppm dd(J=3, 2 Hz, 1H, H-16); 5.68 m(1H, 뷔겔); 5.46 m(1H, 뷔겔); 5.36 m(1H, H-6); 3.40-3.63 m(4H, 케탈); 2.28 s(3H, 아세틸); 1.02 s(3H, Me-케탈); 0.90 s(3H, Me-케탈); 0.73 t(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH3)
f)3",16 β ,9,11 α-테트라히드로-3,3-[2,2-디메틸-1,3-프로판디일 비스(옥시)]-6'H-벤조[10,9,11]시클로프로파(16,17)-l8a-호모-19-노르프레근-5-엔-20-온
광유 중의 수소화나트륨의 80 % 현탁액 78 mg을 디메틸 술폭시드 8.5 ml 중의 트리메틸술폭소늄 요오드화물 670 mg의 현탁액에 첨가하였다. 이를 실온에서 90분 이상 교반한 후, 디메틸 술폭시드 2.8 ml 중의 46e)에서 기계된 화합물 672 mg의 현탁액을 첨가하였다. 이어서, 이를 실온에서 10 시간 이상 교반한 후 수용액에서 후처리하였다(A,F). 정제 후, 46f) 168 mg을 얻었다.
1H--NMR (CDCl3) : δ = 5.64 ppm dbr(J=10 Hz, 1H, 뷔겔); 5.45 m(1H, 뷔겔);5.33 m(1H, H-6); 3.40-3.61 m(4H, 케탈); 2.03 s(3H, 아세틸); 1.00 s(3H, Me-케탈);0.92 s(3H, Me-케탈); 0.73 t(J=7,5 Hz, 3H, 18a-CH3)
g)3'',16 β ,9,11 α-테트라히드로-6'H-벤조[10,9,11]시클로프로파[16,17]-l8a- 호모-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온
46f) 154 mg을 아세톤 8 ml 중에 용해시키고, 2 N 염산 0.18 ml와 혼합하고, 혼합물을 실온에서 5.5 시간 동안 교반하였다. 수용액에서 후처리(B,F)한 후, 조 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 및 HPLC로 정제하여 46g) 36mg을얻었다.
1H-NMR (CDCl3) :δ = 5.82 ppm sbr(1H, H-4); 5.68 dbr(J=10 Hz, 1H, 뷔겔);5.56 m(1H, 뷔겔); 2.54 m(1H, H-11); 2.03 s(3H, 아세틸); 0.78 t(J=7.5 Hz, 3H, 18a-CH3)

Claims (13)

  1. 하기 일반식(I)의 19,11-다리 결합 4-에스트렌.
    식 중에서,
    W는 산소 원자, 히드록실이미노기 >N~OH 또는 두 개의 수소 원자를 나타내고, R1및 R2는 각각 수소 원자를 나타내거나 또는 함께 추가의 결합 또는α-위치의 메틸렌 다리 결합을 나타내며,
    R6a및 R6b는 각각 수소 원자를 나타내거나 또는 함께 메틸렌기 또는 6번 탄소 원자와 함께 형성된 삼원 환을 나타내거나(이 경우에, R7근은 수소 원자임), 또는
    R6a는 수소 원자 또는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타내거나 또는α-위치 또는β-위치의 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 알킬기를 나타내거나(이 때, R6b및 R7은 각각 수소 원자 또는 함께 추가의 결합을 나타냄) 또는
    R6b및 R7은 함께α-위치 또는β-위치의 메틸렌 다리 결합을 나타내거나(이 때 R6a는 수소 원자임),
    R7은α-위치 또는β-위치의 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 알킬기를 나타내거나 또는 티오기 -SR20(여기서, R20은 수소 원자 또는 탄소 원자수 1 내지 4인 알카노일기를 나타냄)을 나타내고,
    Rl4, R15및 R16은 각각 수소 원자를 나타내거나, 또는
    R14는α-위치의 수소 원자를 나타내며, R15및 R16은 함께 추가의 결합 또는α-위치 또는β-위치의 메틸렌 다리 결합을 나타내거나, 또는 R14및 R15는 각각 수소 원자를 나타내고, Rl6은α-위치 또는β-위치의 C1-C4알킬기를 나타내거나, 또는 R16은 R17α와 함께α-위치의 메틸렌 다리 결합을 나타내며 R17β는를 나타내고,
    R16은 수소 원자를 나타내며, R14및 R15는 함께 추가의 결합을 나타내며,
    R11, R11'및 R19는 각각 수소 원자를 나타내거나 또는 R11은α-위치의 수소 원자를 나타내고, R11'및 R19는 함께 추가의 결합을 나타내거나 또는 R19는 수소 원자를 나타내며, R11및 R11'는 함께 추가의 결합을 나타내고,
    Rl7β/R17α는
    [여기서, R21및 R23은 수소 원자, C1-C4알킬 또는 C1-C4알카노일기를 의미하고, R22는 C1-C3알킬기를 의미하며,
    A는 수소 원자, 시아노기, -COOR24(여기서, R24는 C1-C4알킬을 나타냄) 또는 -OR25(여기서, R25는 수소, C1-C4알킬 또는 C1-C4알카노일을 나타냄)를 의미하고,
    B는 수소 원자, C1-C4알킬기, C2또는 C3알키닐기,불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자이거나, 또는 알킬, 알콕시 또는 알카노일옥시 부분 각각에 탄소 원자 1 내지 4개를 갖는 히드록시알킬, 알콕시알킬 또는 알카노일옥시알킬기를 의미하며,
    D는 수소 원자, 히드록시,C1-C4알콕시 또는 C1-C4- 알카노일옥시기를 의미하고,
    E 및 G는 수소 또는 C1-C3알킬을 의미하며,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4를 의미하고,
    m은 0, 1 또는 2를 의미하며,
    p는 0 또는 1을 의미하고,
    k는 0, 1, 2 또는 3을 의미함]를 의미하거나, 또는
    Rl7β/R17α는 함께
    (여기서, X = 1또는 2이고, U = 0또는임)을 의미하고,
    R18은 수소 원자 또는 메틸기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, W가 산소 원자 또는 두 개의 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 19,11-다리 결합 4-에스트렌.
  3. 제1항에 있어서, R6a및 R6b가 각각 수소 원자 또는 6번 탄소 원자와 함께 형성된 삼원 환을 나타내는 19,11-다리 결합 4-에스트렌.
  4. 제1항에 있어서, R6a가 염소 또는 브롬 원자 또는α-위치 또는β-위치의 직쇄의 포화 C1-C4알킬기를 나타내는 19,11-다리 결합 4-에스트렌.
  5. 제1항에 있어서, R6b및 R7이 함께α-위치 또는β-위치의 메틸렌 다리 결합 또는 추가의 결합을 나타내는 19,11-다리 결합 4-에스트렌.
  6. 제1항에 있어서, R7이α-위치 또는β-위치의 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 알킬기를 나타내는 19,11-다리 결합 4-에스트렌.
  7. 제1항에 있어서, R14, R15및 R16이 각각 수소 원자를 나타내는 19,11-다리 결합 4-에스트렌.
  8. 제1항에 있어서, R14가α-위치의 수소 원자를 나타내고, R15및 R16이 함께 추가의 결합 또는 β-위치의 메틸렌 다리 결합을 나타내는 19-11-다리 결합 4-에스트렌.
  9. 제1항에 있어서, R17β/R17α가
    를 나타내는 19,11-다리 결합 4-에스트렌.
  10. 제1항에 있어서,
    17-(아세틸옥시)-9,11α-디히드로-6'H-벤조[10,9,11]-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
    17-(아세틸옥시)-9,11α-디히드로-6'H-벤조[10,9,11]-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
    17-(아세틸옥시)-9,11α-디히드로-6-메틸-6'H-벤조[10,9,11]-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
    17-(아세틸옥시)-9,11α-디히드로-6α-메틸-6'H-벤조[10,9,11]-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
    17-(아세틸옥시)-6-클로로-9,11α-디히드로-6'H-벤조[10,9,11]-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
    17-(아세틸옥시)-6-클로로-1β,2β,9,11α-테트라히드로-3'H-시클로프로파[1,2][6''H]벤조[10,9,11]-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
    17-(아세틸옥시)-4',5',9',11α-테트라히드로-6'H-벤조[10,9,11]-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
    17-(아세틸옥시)-6-메틸-4',5',9,11α-테트라히드로-6'H-벤조[10,9,11]-19-노르프레그나-4,5-디엔-3,20-디온;
    17-(아세틸옥시)-6-클로로-1β,2β,4'',5'',9,11α-헥사히드로-3'H-시클로프로파[1,2][6''H]벤조[10,9,11]-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
    17-(아세틸옥시)-5',6'-디히드로-9H-벤조[10,9,11]-19-노르프레그나-4-엔-3,20-디온;
    17-(아세틸옥시)-5',6'-디히드로-6-메틸-9H-벤조[10,9,11]-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
    17-(아세틸옥시)-9,11α-디히드로-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
    17-(아세틸옥시)-9,11α-디히드로-6-메틸-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모-19-노르프레그나-4,6-디엔-3,20-디온;
    9,11α-디히드로-17-메틸-6'H-벤조[10,9,11]-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
    3',9,11α,16β-데트라히드로시클로프로파[16,17][6H]벤조[10,9,11]-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
    9,11α-디히드로-17-메틸-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
    3',9,11α,16β-테트라히드로시클로프로파[16,17][6H]벤조[10,9,11]-l8a-호모-19-노르프레근-4-엔-3,20-디온;
    9,11α-디히드로-17β-히드록시-17α-메틸-6'H-벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-3-온;
    9,11α-디히드로-17α-에티닐-17β-히드록시-6'H-벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-3-온;
    9,11α-디히드로-17β-히드록시-17α-(1-프로피닐)-6'H-벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-3-온;
    9,11α-디히드로-17β-히드록시-17α-(1,3-펜타디인일)-6'H-벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-3-온;
    (Z)-9,11α-디히드로-17β-히드록시-17α-(3-히드록시-1-프로페닐)-6'H-벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-3-온;
    9,11α-디히드로-17β-히드록시-17α-(3-히드록시프로필)-6'H-벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-3-온;
    17β-히드록시-17α-메틸-4',5',9,11α-테트라히드로-6'H-벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-3-온;
    17α-에티닐-17β-히드록시-4',5',9,11α-테트라히드로-6'H-벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-3-온;
    17β-히드록시-17α-(1-프로피닐)-4',5',9,11α-테트라히드로-6'H-벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-3-온;
    5',6'-디히드로-17α-에티닐-17β-히드록시-9H-벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-3-온;
    5',6'-디히드로-17β-히드록시-17α-(1-프로피닐)-9H-벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-3-온;
    9,11α-디히드로-17α-에티닐-17β-히드록시-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모에스트르-4-엔-3-온;
    9,11α-디히드로-17β-히드록시-17α-(1-프로피닐)-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모에스트르-4-엔-3-온;
    17α-(1-부티닐)-9,11α-디히드로-17β-히드록시-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모에스트르-4-엔-3-온;
    9,11α-디히드로-17α-(1,2-프로파디에닐)-17β-히드록시-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모에스트르-4-엔-3-온;
    17α-에티닐-17β-히드록시-4',5',9,11α-테트라히드로-6'H-벤조[10,9,11]18a-호모에스트르-4-엔-3-온;
    17β-히드록시-17α-(1-프로피닐)-4',5',9,11α-테트라히드로-6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모에스트르-4-엔-3-온;
    5',6'-디히드로-17α-에티닐-17β-히드록시-9H-벤조[10,9,11]-l8a-호모에스트르-4-엔-3-온;
    5',6'-디히드로-17β-히드록시-17α-(1-프로피닐)-9H-벤조[10,9,11]-l8a-호모에스트르-4-엔-3-온;
    9,11α-디히드로-17α-에티닐-17β-히드록시-6'H-벤조[10,9,11]에스트라-4,15-디엔-3-온;
    9,11α-디히드로-17β-히드록시-17α-(1-프로피닐)-6'H-벤조[10,9,11]에스트라-4,15-디엔-3-온;
    17α-에티닐-17β-히드록시-4',5',9,11α-테트라히드로-6'H-벤조[10,9,11]에스트라-4,15-엔-3-온;
    5',6'-디히드로-17α-에티닐-17β-히드록시-9H-벤조[10,9,11]에스트라-4,15-디엔-3-온;
    5',6'-디히드로-17β-히드록시-17α-(1-프로피닐)-9H-벤조[10,9,11]에스트라-4,15-디엔-3-온;
    9,11α-디히드로-17α-에티닐-17β-히드록시-6'H-벤조[10,9,11]-18a-호모에스트라-4,15-디엔-3-온;
    9,11α-디히드로-17β-히드록시-17α-(1-프로피닐)-6'H-벤조[10,9,11]-18a-호모에스트라-4,15-디엔-3-온;
    17α-에티닐-17β-히드록시-4',5',9,11α-테트라히드로-6'H-벤조[10,9,11]-18a-호모에스트라-4,15-디엔-3-온;
    5',6'-디히드로-17α-에티닐-17β-히드록시-9H-벤조[10,9,11]-18a-호모에스트라-4,15-디엔-3-온;
    5',6'-디히드로-17β-히드록시-17α-(1-프로피닐)-9H-벤조[10,9,11]-18a-호모에스트라-4,15-디엔-3-온;
    4'',5'',9,11α-테트라히드로스피로[6'H-벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-17β,2''(3''H)-푸란]-3-온;
    3'',4'',9,11α-테트라히드로스피로[6'H-벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-17β,2''(5''H)-푸란]-3.5''-디온;
    3'''',4'''',6α,7α,9,11α,15α,16α-옥타히드로스피로[3'H,3''H-디시클로프로파[6,7:15,16]-[6H]벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-17β,2''''(5'''H)-푸란]-3,5''''-디온;
    3'''',4'''',9',11'α,15'α,16'α-헥사히드로스피로[시클로프로판-1,6'-[3H]시클로프로판[15,16][6H]벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-17'β,2''''(5'''')-푸란]-3',5''''-디온;
    3'''',4'''',9',11'α,15'α,16'α-헥사히드로스피로[시클로프로판-1,6'-[3H]시클로프로파[15,16]-[6H]벤조[10,9,11]에스트라-1,4-디엔-17'β,2''''(5''''H)-푸란]-3',5''''-디온;
    3'''',4''',4'''',5''',6α,7α,9,11α,15α,16α-데카히드로스피로[3'H,3''H-디시클로프로파[6,7:16,16][6H]벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-17β,2''''(5''''H)-푸란]-3,5''''-디온;
    3'',4'',9,11α-테트라히드로스피로[6'H-벤조[10,9,11]-l8a-호모에스트르-4-엔-17β,2''(5'')-푸란]-3,5''-디온;
    3'''',4'''',6α,7α,9,11α,15α,16α-옥타히드로스피로[3'H,3''H-시클로프로파[6,7:14,16][6H]벤조[10,9,11]-18a-호모에스트르-4-엔-17β,2'''(5'''H)-푸란]-3,5'''-디온;
    9,11α-디히드로-17α-에티닐-6'H-벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-17β-올;
    17α-에티닐-4',5',9,11α-테트라히드로-6'H-벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-17β-올;
    5',6'-디히드로-17α-에티닐-9H-벤조[10,9,11]에스트르-4-엔-17β-올;
    9,11α-디히드로-17α-에티닐-6'H-벤조[10,9,11]에스트라-4,15-디엔-17β-올;
    9,11α-디히드로-17α-에티닐-6'H-벤조[10,9,11]-18a-호모에스트라-4-엔-17β-올 또는
    9,11α-디히드로-17α-에티닐-6'H-벤조[10,9,11]-18a-호모에스트라-4,15-디엔-17β-올
    인 화합물.
  11. 하기의 일반식(II)의 화합물을
    a) 라디칼 환화시켜 하기 일반식(III)의 화합물로 전환시키고,
    b) 이어서, Q가 히드록시기를 나타내는 경우에는 임의로 화합물(III)을 다시 산화시키고,
    c) R11및 R19가 궁극적으로 수소 원자인 경우에, 19,11β-에테노 다리 결합을 수소화시키고,
    d) R19가 궁극적으로 수소 원자를 나타내고 R11및 R11"가 함께 추가의 결합을 나타내는 경우에, 19,11β-에테노 다리 결합 중의 이중 결합을 11-위치(엑소 위치)에서 이성체화 시키고,
    e) 임의로는 15,16-이중 결합을 D-환 중으로 도입하고, 화합물(III)을
    f) 임의로는 14,15-위치에서 이성체화시키거나, 또는
    g) 대응하는 15β,16β-메틸렌 화합물 중에서 메틸렌화시키고, 또한
    h) Q 및 S가 함께 케토-산소 원자를 의미하는 경우, 치환체 R17α또는 R17α의 반응성 전구체를 친핵성 부가시키고, 임의로는 17β-히드록시기를 대응 R21기 또는 17α-히드록시-17β-알카노일 치환 패턴을 생성하는 제제로 에테르화 또는 에스테르화 시키고, 임의로는 17α-히드록시기를 대응 R23기를 생성하는 제제를 사용하여 에테르화 또는 에스테르화시켜서 합성하고,
    i) 임의로는 불포화 C17측쇄를 일부 또는 완전 수소화시키며,
    j) 임의로는 대응 17-(3-히드록시프로필) 또는 17-(4-히드록시부틸) 화합물을 산화시켜 17-스피로락톤을 생성하거나, 또는
    k) 임의로는 대응 (Z)-17α-(3-히드록시프로프-1-에닐) 또는 (Z)-l7α-(4-히드록시부트-1-에닐)-17β-히드록시 화합물 또는 측쇄 내에서 포화된 대응 화합물을 폐환 반응시켜 스피로에테르를 생성하고,
    l) 수혼화성 용매 내에서 산 처리하여, △4-3-케토계를 얻고, 다른 잔존 보호기를 또한 절단하여 일반식(I)의 화합물로 전환시키고, 임의로는 일반식(I)의 이 화합물을,
    m) 1,2- 및(또는) 6,7-이중 결합을 도입하고 임의로는 한 개 또는 두 개의 이중 결합(들)을 메틸렌화시키고,
    n)α-위치 또는β-위치의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 또는 7-위치의 터오기 -SR20를 도입 시키고,
    o) 6,7-이중 결합을 에폭시화시키고 할로겐화 수소(Hal=F, Cl, Br, I)로 에폭시드를 개환하고, 생성된 7α-히드록시기를 제거하고,
    p) 6α-히드록시메틸화에 이어 탈수시켜 6-메틸렌 화합물로 전환시키고,
    q) 엑소-위치의 6-메틸렌기의 이중 결합을 이성체화시키거나 또는 6-알킬기 (6-알킬-4,5-디엔-3-온)를 직접 도입하고,
    r) 6-메틸렌기를 수소화시켜 일반식(I)의 화합물(여기서, R1R2, R14,R15,R16,R17α,R17β,R18,R11및 R19가 궁극적으로 요구되는 의미를 갖고 R6a가α-메틸기를 나타내고 R6b및 R7이 각각 수소 원자를 나타내거나 또는 함께 추가의 결합을 이룸)을 생성하거나 또는
    s) R6a가 궁극적으로α-위치 또는β-위치의 탄소 원자수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 알킬기인 경우에, 케탈화와 동시에 5(6)에 이어 4(5)-이중 결합을 이성체화시키고, 5(b)-이중결합을 에폭시화시키고, 알킬기 내의 탄소 원자수가 4 이하인 직쇄 또는 분지쇄 포화 알킬 마그네슘 할라이드 또는 알킬리튬 화합물로 3-케토기가 보호된 5,6α-에톡시드를 친핵성 개환시키고, 생성된 5α-히드록시 -6β-알킬 화합물 중의 3-케토 보호기를 온화한 산 조건하에서 절단시켜 대응하는 3-케토-5α-히드록시-6β-알킬 화합물을 생성하고,β-위치의 6-알킬기가 있는 일반식(I)의 대응하는 3-케토-4-엔 화합물 중의 5α-히드록시기를 염기를 사용하여 제거하거나,α-위치의 6-알킬기가 있는 일반식(I)의 대응하는 3-케토-4-엔 화합물 중의 3-케토 보호기를 더 극한 조건하에서 절단시키고,
    t) 임의로는 상기 수득한 3-케토 화합물 중의 하나를 3 차 아민의 존재하에 -20 내지 +40℃의 온도에서 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시켜 3-히드록시이미노 화합물 (W = N~OH:~는 신- 또는 안티-위치의 OH를 의미함)로 전환시키거나,
    또는
    u) 임의로는 3-티오케탈, 바람직하게는 3-(1',3'-에틸렌디티오)-케탈로 전환시키고, 이를 환원적 절단시켜 일반식(I)의 화합물(여기서, W는 두 개의 수소 원자를 의미함)을 생성하는 것을 포함하는 제1항에 따른 일반식(I)의 화합물의 제조 방법.
    식 중에서,
    K는 케토 보호기 또는 보호된 히드록시기 및 수소 원자를 나타내고,
    X는 신-위치 또는 안티-위치의 염소 또는 브롬 원자를 나타내며,
    R18은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고,
    Q는β-위치의 히드록시기를 나타내며, S는α-위치의 수소 원자를 나타내거나 또는 Q 및 S는 함께 케토-산소 원자를 나타내거나 또는 나아가서
    Q 및 S는 스피로 화합물을 포함하는 일반식(I)에 기재한 R17β/R17α치환체 조합중의 하나를 나타내며,
    존재하는 히드록시기 및(또는) 케토기는 임의로 보호된다.
  12. 피임 또는 호르몬 대체 요법에 사용하기 위한, 제1항에 따른 일반식 (I)의 화합물 1 종 이상 및 제약상 허용가능한 부형제를 함유하는 제약 제제.
  13. 하기 일반식(III')의 중간체 화합물.
    식 중에서,
    K는 케토 보호기 또는 보호된 히드록시기 및 수소 원자를 나타내고,
    R11'및 R19는 함께 추가의 결합을 나타내며 R11은α-위치의 수소 원자를 나타내거나, 또는 R19는 수소 원자를 나타내고 R11'및 R11은 함께 추가의 결합을 나타내거나,
    또는 R11, R11'및 R19는 각각 수소 원자를 나타내며,
    R14, R15및 R16은 일반식(I)에서 정의한 바의 치환체를 나타내고,
    R18은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내며,
    Q는β-위치의 히드록시기를 나타내고, S는α-위치의 수소 원자를 나타내거나, 또는 Q 및 S는 함께 케토-산소 원자를 나타내거나 또는 나아가서
    Q 및 S는 스피로 화합물을 포함하는 일반식(I)에서 정의한 바의 R17β/R17α치환체 조합중의 하나를 나타내며,
    존재하는 히드록시 및(또는) 케토기는 임의로 보호된다.
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