WO1995027726A1 - 10,11-c3-überbrückte steroide - Google Patents

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WO1995027726A1
WO1995027726A1 PCT/EP1995/001340 EP9501340W WO9527726A1 WO 1995027726 A1 WO1995027726 A1 WO 1995027726A1 EP 9501340 W EP9501340 W EP 9501340W WO 9527726 A1 WO9527726 A1 WO 9527726A1
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WO
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benzo
dihydro
llα
hydroxy
dione
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Application number
PCT/EP1995/001340
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English (en)
French (fr)
Inventor
Wolfgang Schwede
Wolfgang Halfbrodt
Joachim Kuhnke
Rolf Krattenmacher
Hans-Peter Muhn
Karl-Heinrich Fritzemeier
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
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Filing date
Publication date
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Publication of WO1995027726A1 publication Critical patent/WO1995027726A1/de

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused

Definitions

  • the present invention relates to 10, II-C3-bridged steroids of the general formula I
  • R ⁇ a and R6 ° each represent a hydrogen atom and R 7 represents a hydrogen atom or a straight-chain or branched-chain saturated ⁇ - or ß-position C1-C4-Al.cy.rest or
  • R6 a represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or a straight-chain or branched-chain saturated C1-C4-AJ.ky.rest, __ in which case R 6b and R 7 each
  • R 7 each represent a hydrogen atom, R ⁇ a can be ⁇ or ⁇ , or
  • Rl5 and Rl6 j e represent a hydrogen atom or together for an additional bond or an ⁇ - or ß-standing methylene bridge, or
  • Rl5 for a hydrogen atom and Rl6 for an ⁇ -position -CC4 alkyl group or
  • RH and Rll 'each represent a hydrogen atom or together an additional bond
  • R 2 ⁇ and R 3 have the meaning of a hydrogen atom, a C 1 -C 4 -alkyl or a C 1 -C 4 -alkanoyl group,
  • R 22 in the meaning of a C j -C3 al yl or an l-hydroxy-C ⁇ -C3 alkyl group
  • A in the meaning of a hydrogen atom, the cyano group, a radical of the formula -COOR 24 or -OR 25 , where R 24 for a C 1 -C alkyl radical and R 25 for hydrogen atom, a Cj-C4-alkyl or -CC-C4 alkanoyl radical
  • B in the meaning of a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, one C1-C4-alkyl, C 2 - or C3-alkynyl group, a hydroxyalkyl, alkoxyalkyl or Alkanoyloxyalkyl group each having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl, alkoxy or / and alkanoyloxy part
  • R6a for a chlorine atom or for a straight-chain saturated, optionally ⁇ or ß, C ⁇ -C4-alkyl radical, or
  • Both the known and the compounds described here are distinguished in the gestagen receptor binding test using cytosol from rabbit uterine homogenate and ⁇ H-progesterone as reference substance by an extraordinarily high affinity for the gestagen receptor.
  • the compounds of the invention are surprisingly strong agonistic. i.e. gestagen effectiveness and are very effective in the pregnancy maintenance test on the rat after subcutaneous application.
  • the compounds of general formula I according to the invention have very strong gestagenic activity with only weak androgenic or even weakly antiandrogenic activity (dissociation).
  • the new compounds of general formula I can be used alone or in combination with estrogen in contraceptive preparations.
  • the dosage of the compounds according to the invention in contraceptive preparations should preferably be 0.01 to 2 mg per day.
  • the gestagenic and estrogenic active ingredient components are preferably administered orally together in contraceptive preparations.
  • the daily dose is preferably administered once.
  • Preferred estrogens are synthetic estrogens such as ethinyl estradiol, 14cc, 17 ⁇ -ethano-l, 3.5 (10) -estratrien-3,17ß-diol (WO 88/01275) or 14 ⁇ , 17 ⁇ -ethano-l, 3,5 ( 10) -estratrien-3,16 ⁇ , 17ß-triol (WO 91/08219) into consideration.
  • the estrogen is administered in an amount equal to that of 0.01 to 0.05 mg of ethinyl estradiol.
  • the new compounds of the general formula I can also be used in preparations for the treatment of gynecological disorders and for substitution therapy. Because of their favorable activity profile, the compounds according to the invention are particularly well suited for the treatment of premenstrual complaints, such as headaches, depressive moods, water retention and mastodynia.
  • the daily dose for the treatment of premenstrual complaints is about 1 to 20 mg.
  • the formulation of the pharmaceutical preparations based on the new compounds is carried out in a manner known per se by processing the active ingredient, optionally in combination with an estrogen, with the carrier substances, diluents, optionally flavoring agents, etc. customary in galenics, and in the desired application form transferred.
  • Tablets, coated tablets, capsules, pills, suspensions or solutions are particularly suitable for the preferred oral application.
  • Oily solutions such as solutions in sesame oil, castor oil and cottonseed oil, are particularly suitable for parenteral administration.
  • Solubilizers such as, for example, benzyl benzoate or benzyl alcohol, can be added to increase the solubility.
  • the new compounds can also be used as a gestagen component in the recently known compositions for female fertility control, which are characterized by the additional use of a competitive progesterone antagonist (HB Croxatto and AM Salvatierra in Female Contraception and Male Fertility Regulation, ed. by Runnebaum, Rabe & Kiesel - Vol. 2, Advances in Gynecological and Obstetric Research Series, Parthenon Publishing Group - 1991, page 245).
  • HB Croxatto and AM Salvatierra in Female Contraception and Male Fertility Regulation ed. by Runnebaum, Rabe & Kiesel - Vol. 2, Advances in Gynecological and Obstetric Research Series, Parthenon Publishing Group - 1991, page 245).
  • the dosage is in the range already specified, the formulation can be carried out as with conventional OC preparations.
  • the additional, competitive progesterone antagonist can also be applied sequentially.
  • the new compounds of general formula I are prepared according to the invention as described below.
  • the synthesis route for the base body containing the novel bridging is shown in Scheme 1:
  • Ketal protecting group and S represent a hydrogen atom, optionally after the introduction of a
  • K is a common ketal protecting group, for example the ethylenedioxy or the 2,2-
  • K can also represent a protected hydroxyl group and a hydrogen atom, the hydroxyl group then, for example, as methoxymethyl, methoxyethyl, tetra-hydroxypyranyl or silyl ether, e.g. -As ter -Butyl-dimethyl-silyl ether, is protected.
  • the 19-nitrile 2 is converted into the 19-aldehyde 3, for example, by reduction with diisobutylaluminum hydride (DIBAH) and careful hydrolysis of the imine formed.
  • DIBAH diisobutylaluminum hydride
  • S and Rl & are each a hydrogen atom, this sequence has already been described earlier (see DE-A 38 42 646).
  • Ethynyl lithium which consists of ethyne with e.g. Methyl or butyllithium can be produced
  • the resulting compound 5 is then converted into the vinyl halide 6 by hydrogenation or hydride transfer.
  • the reaction is preferably carried out by means of diimide reduction.
  • Solvents such as toluene, or the reaction with lithium in liquid Ammonia mixed with an organic solvent such as tetrahydrofuran at temperatures between -78 and -33 ° C.
  • this protective group can be introduced at the 5 ⁇ , 10 ⁇ -epoxide 1 stage, but also at each subsequent stage up to compound 7.
  • R ⁇ and R Ü together represent an additional bond are obtained by eliminating the 19-hydroxy group with isomerization of the original double bond according to C-II (compound 8). This elimination can take place directly from the 19-hydroxy compound 7 by known methods or in such a way that the hydroxyl group is first exchanged for a better escape group and then eliminated. Mesylate or tosylate, for example, are particularly suitable as such better escape groups.
  • Compounds in which R Ü and R Ü stand for hydrogen atoms can, for example, be obtained from the dienes of type 8 by reduction under Birch conditions. This creates 9 of all conceivable double bond isomers as a clear main product.
  • the representation of 9 can also be done from 7 in such a way that the double bond in the 10, 11 bracket is hydrogenated by known processes and then the hydroxyl group is eliminated.
  • a route via oxidation to 19-ketone and reduction of the double bond (before or after oxidation to ketone) is also possible.
  • the saturated 19-ketone is then converted, for example, into a perfluoroalkylsulfonyloxy group, for example the trifluoromethylsulfonyloxy group, and reduced by reaction with trialkyltin hydrides (preferably tributyltin hydride) or other reducing agents (for example ammonium formates) in the presence of palladium or nickel catalysts.
  • trialkyltin hydrides preferably tributyltin hydride
  • other reducing agents for example ammonium formates
  • the compounds 8 and 9 are starting material in the preparation of compounds of the general formula I and, taken together with the corresponding 17-keto compounds, form part of the subject matter of the present invention as intermediates of the general formula II.
  • R ⁇ and R - * ⁇ represent a common ⁇ - or ß-permanent 3-ring
  • the introduction of this 3-ring takes place, for example, by implementing the corresponding 15, 16-en-17-one verb. with dimethylsulfoxonium methylide (see e.g. DE-A 11 83 500, DE-A 29 22 500, EP-A 0 019 690, US-A 4,291,029; EJ Corey and M. Chaykovsky, J.Am.Chem.Soc. 84, 867 ( 1962)).
  • the introduction of the substituent -C ⁇ CB as R 17 with the meanings mentioned for B succeeds with the help of the metalated compounds, which can also be formed in situ and reacted with the 17-ketone.
  • the metalated compounds are formed, for example, by reacting the acetylenes with alkali metals, in particular potassium, sodium or lithium, in the presence of an alcohol or in the presence of ammonia.
  • the alkali metal can also act in the form of, for example, methyl or butyllithium.
  • 3-Hydroxy-l-propyne is introduced in the 17-position by reacting the 17-ketone with the dianion of propargyl alcohol (3-hydroxypropine), e.g. the dipotassium salt of propargyl alcohol generated in situ or with corresponding derivatives protected on the hydroxy function, such as e.g. the lithium compound of 3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] - 1-propyne.
  • propargyl alcohol 3-hydroxypropine
  • the dipotassium salt of propargyl alcohol generated in situ or with corresponding derivatives protected on the hydroxy function such as e.g. the lithium compound of 3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] - 1-propyne.
  • the hydroxypropyl and hydroxypropenyl compounds can be prepared from the hydroxypropinyl derivatives.
  • the hydroxypropyl chain is prepared, for example, by hydrogenation at room temperature and normal pressure in solvents such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran or ethyl acetate with the addition of noble metal catalysts such as platinum or palladium.
  • Compounds with a Z-configured double bond in the side chain are prepared by hydrogenating the acetylenic triple bond with a deactivated noble metal catalyst, e.g. 10% palladium on barium sulfate in the presence of an amine or 5% palladium on calcium carbonate with the addition of Biei (II) acetate. The hydrogenation is stopped after the absorption of one equivalent of hydrogen.
  • Connections with an E-configured double bond in the side chain are created by reducing the triple bond e.g. with sodium in liquid ammonia (KN Cambell and LT Eby, J.Am.Chem.Soc. 63, 216 (1941)), with sodium amide in liquid ammonia or with lithium in low molecular weight amines (RA Benkeser et al., J.Am. Chem. Soc. 77, 3378 (1955)).
  • the hydroxyalkenes and hydroxyalkanes can also be introduced directly by reacting the 17-ketone with metalated derivatives (EJ Corey and RH Wollenberg, J.Org. Chem. 40, 2265 (1975); HP On, W. Lewis and G.
  • 17- (3-hydroxypropyl) or 17- (4-hydroxybutyl) compounds by oxidation in a known manner, e.g. with the Jones reagent, manganese dioxide, pyridinium dichromate, pyridinium chlorochromate, chromic acid pyridine or the Fetizon reagent.
  • the 17-cyanomethyl side chain is either built up directly from the 17-ketone
  • 17-Perfluorosulfonyloxy-16 represent in the presence of Transition metal catalysts can be coupled with alkoxyvinyltin or zinc compounds (see, for example, M. Kosugi, T. Sumiya, Y. Obara, M. Suzuki, H. Sano and T. Migati, Bull.Chem.Soc.Jpn. 60, 767 (1987) ; PG Ciattini, E. Morera and G. Ortar, Tetrahedron Lett. 31, 1989 (1990)). Acid hydrolysis of the coupling products gives the ⁇ 16 -17 acetyl compounds.
  • enones can be reacted with trimethylsulfoxonium iodide to give 16,17 ⁇ -methylene-17 ⁇ -acetyl compounds according to the processes given above for the cyclopropanation of the ⁇ - 17-ketones, or they can be converted into the 16 ⁇ -alkyl progesterone derivatives by conjugate addition of alkyl copper compounds.
  • R 7 ß is an alkanoyl radical and Rl 7 ⁇ is an alkyl radical
  • Rl 7 ⁇ is an alkyl radical
  • ⁇ l * 7-alkanoyl compounds or 17 ⁇ -hydroxy-17 ⁇ -alkanoy compounds by mixing with lithium in liquid ammonia mixed with tetrahydrofuran , 17-enolate anions, which can be alkylated with the corresponding alkyl halides to give the desired compounds (see, for example, MJ Weiss, RE Schaub, GR Allen, Jr., JFPoletto, C.
  • a mixture of the 17 ⁇ / 17ß-nitriles can also be prepared starting from the corresponding 17-ketones with tosyl methyl isocyanate (TosMic) and, for example, potassium tert-butoxide as a base in suitable solvents such as diethyl ether or dimethoxyethane Deprotonated with lithium diisopropylamide or other strong bases and then alkylated with alkyl halides to give, for example, chromatographic Tr The desired desired 17 ⁇ -alkyl-17 ⁇ -nitriles, which are converted into the alkanoyl compounds by reaction with alkylmagnesium halides or alkyllithium compounds.
  • the corresponding 17 ⁇ - (2-propenyl) compounds are represented, for example, by reductive allylation of the above-mentioned ⁇ 1 7-acetyl compounds.
  • the terminal double bond is then either by hydroboration, for example with 9-BBN (9-borabicyclononane), oxidative workup and further oxidation to give the corresponding C ⁇ -aldehyde or by ozonolytic degradation in the C-aldehyde transferred.
  • the 6-ring or 5-ring spiroketones can then be prepared via an aldol reaction. In this case, the ⁇ , ⁇ -unsaturated ketones are formed, which can, if desired, be reduced to the saturated ketones by known methods.
  • the 17-ketone is reacted with e.g. Acetone cyanohydrin (2-hydroxy-2-methylpropanitrile) in suitable solvent systems, e.g. Ethanol or methanol and dichloromethane, at a mostly slightly basic pH value (is adjusted by adding KCN or NaCN or KOH or NaOH). Crystallization of the 17 ⁇ -cyano compound can be achieved under these reaction conditions.
  • the 17 ⁇ -hydroxy function is then protected and then the cyano group is left with C ⁇ -C4-alkyl lithium, e.g. Methyl lithium or C1-C4 alkyl magnesium halides, e.g. Methylmagnesiumhalogeniden, react, then to reach the 17 ⁇ -hydroxy-17ß-alkanoyl compound after acidic cleavage.
  • suitable solvent systems e.g. Ethanol or methanol and dichloromethane
  • the 17 ⁇ -alkanoyloxy derivatives can then be obtained in a known manner by esterification of the 17-hydroxy function. Also of particular note are the transfers of 17 ⁇ -ethynyl-17 ⁇ -nitrooxy compounds (see H. Hofmeister, K. Annen, H. Laurent and R. Wiechert, Chem. Ber. 111, 3086 (1978) or from 17 ⁇ - Ethynyl 17 ⁇ -hydroxy compounds generated allenesulfoxides (see V. VanRheenen and KP Shephard, J.Org.Chem. 44, 1582 (1979)) into the 17 ⁇ -hydroxy-17ß-acetyl compounds.
  • 17 ⁇ -acetyl-17 ⁇ -fluorine compounds can also be prepared by methods known from the literature. For this purpose, for example, the 17-ketones are first described in ⁇ l 7 ( 2 ( - -20-
  • the 17 ⁇ -acetyl-17 ⁇ -fluorine compounds can also be prepared, for example, from the 17 ⁇ -bromo-17 ⁇ -acetyl compounds (see R. Deghenghi et al., Can. J. Chem. 39, 1553 (1961).
  • the subsequent release of the 3-keto function with elimination of water and formation of the 4 (5) double bond takes place by treatment with acids or an acidic ion exchanger.
  • the acidic treatment is carried out in a manner known per se by dissolving the corresponding 5 ⁇ -hydroxy-3-ketal in a water-miscible solvent, such as methanol, ethanol or acetone, and adding catalytic amounts of mineral or sulfonic acid, such as hydrochloric acid, to the solution. Sulfuric acid, phosphoric acid, perchloric acid or p-toluenesulfonic acid, or an organic acid, such as acetic acid, until the protective groups are removed.
  • the reaction takes place at temperatures from 0 to 100 ° C.
  • the next steps are usually the introduction of the residues R ° AR ⁇ b and R 7 .
  • Dienol ether bromination can e.g. analogous to J.A. Zderic, H. Carpio, A.
  • a 6,7-methylene function is introduced from the 4,6-diene-3-o ⁇ by reaction with
  • Ratio depends on the substrates used and is approx. 1: 1), e.g. about
  • R 7 is an alkyl radical
  • R 7 is an alkyl radical
  • a 6-methylene group can, for example, starting from a 3-amino-3,5-diene derivative, by reaction with formalin in alcoholic solution to form a 6 ⁇ -hydroxymethyl group and subsequent acidic elimination, e.g. with hydrochloric acid in dioxane / water.
  • acidic elimination e.g. with hydrochloric acid in dioxane / water.
  • the elimination of water can also take place in such a way that the hydroxyl group is first exchanged for a better escape group and then eliminated.
  • better escape groups are e.g. the mesylate, tosylate or benzoate are suitable (see DE-A 34 02 329, EP-A-0 150 157, US-A 4,584,288; K. Nickisch et al., J. Med. Chem. 34, 2464 (1991)).
  • 6-methylene compounds Another possibility for the production of the 6-methylene compounds consists in the direct reaction of the 4 (5) unsaturated 3-ketones with acetals of formaldehyde in the presence of sodium acetate with e.g. Phosphorus oxychloride or Phospho ⁇ entachlorid in suitable solvents such as chloroform (see e.g. K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent and R. Wiechert, Synthesis 34 (1982)).
  • suitable solvents such as chloroform
  • the 6-methylene compounds can be used to prepare compounds of the general formula I in which R ⁇ a is methyl and R 0 ⁇ and R 7 together form an additional bond.
  • 6-methyl-4,6-dien-3-one derivatives can also be prepared directly (see K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent and R. Wiechert, Lieb. Ann. 712 (1983)) .
  • R ° a represents an ⁇ -methyl function
  • Compounds in which R ° a represents an ⁇ -methyl function can be prepared from the 6-methylene compounds by hydrogenation under suitable conditions. The best results (selective hydrogenation of the exo-methylene function) are achieved by transfer hydrogenation (EA Brande, RP Linstead and PWD Mitchell, J. Chem. Soc. 3578 (1954)). If the 6-methylene derivatives are heated in a suitable solvent, such as ethanol, in the presence of a hydride donor, such as cyclohexene, 6 ⁇ -methyl derivatives are obtained in very good yields. Small amounts of 6 ⁇ -methyl compound can be acid isomerized (see, for example, D. Burn, DN Kirk and V. Petrow, Tetrahedron 21, 1619 (1965)).
  • the targeted representation of 6 ⁇ -alkyl compounds is also possible.
  • 4 (5) - unsaturated 3-ketones e.g. with ethylene glycol, trimethyl orthoformate in dichloromethane in the presence of catalytic amounts of an acid (e.g. p-toluenesulfonic acid) to give the corresponding 3-ketals.
  • an acid e.g. p-toluenesulfonic acid
  • the double bond isomerizes to position 5 (6).
  • a selective epoxidation of this 5 (6) double bond succeeds e.g. by using organic peracids, e.g. w-chloroperbenzoic acid, in suitable solvents such as dichloromethane.
  • the epoxidation can also be carried out with hydrogen peroxide in the presence of e.g. Hexachloroacetone or 3-nitrotrifluoroacetophenone.
  • the 5,6 ⁇ -epoxides formed can then be opened axially using appropriate alkyl magnesium halides or alkyl lithium compounds. This leads to 5 ⁇ -hydroxy-6ß-alkyl compounds.
  • the 3-keto protective group can be cleaved to obtain the 5 ⁇ -hydroxy function by treatment under mild acidic conditions (acetic acid or 4N hydrochloric acid at 0 ° C.). Basic elimination of the 5 ⁇ -hydroxy function with e.g. Verd. aqueous sodium hydroxide solution gives the 3-keto-4-ene compounds with a 6-alkyl group.
  • ketal cleavage under more drastic conditions aqueous hydrochloric acid or another strong acid gives the corresponding 6 ⁇ -alkyl compounds.
  • the compounds of the general formula I obtained, in which W represents an oxygen atom, can, if desired, be converted into their corresponding oximes by reaction with hydroxylamine hydrochloride in the presence of a tertiary amine at temperatures between -20 and + 40 ° C. (general formula I with W in the meaning of N OH, where the hydroxyl group can be syn or anti-permanent).
  • Suitable tertiary bases are, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN) and l, 5-diazabicyclo [5.4.0] undec-5- en (DBU), with pyridine being preferred.
  • the crude product obtained is dissolved in 50 ml of dichloromethane and added to a suspension of 60 g of silica gel and 6.5 ml of saturated aqueous oxalic acid in 250 ml of dichloromethane. The mixture is stirred for 5 hours at room temperature. It is then filtered and the residue washed with ethyl acetate and dichloromethane. The filtrate is washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. After column chromatography, 11.25 g lc) are obtained as a white foam.
  • Example lj Analogously to Example lj), 510 mg of the substance described under 2a) are reacted with 750 mg of chromium trioxide and 2.5 ml of pyridine in dichloromethane. After column chromatography on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate 381 mg 2b) is obtained as a white foam.

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Abstract

In der vorliegenden Erfindung werden die neuen 10,11-C3-überbrückten Steroide der allgemeinen Formel (I) beschrieben, worin W, R?6a, R6b, R7, R15, R16, R17α¿ sowie R?17β, R18, R11 und R11'¿ die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben sowie ein Verfahren zu deren Herstellung. Die neuen Verbindungen besitzen starke gestagene Wirksamkeit und sind zur Herstellung von Arzneimitteln geeignet.

Description

10,ll-C3-überbrückte Steroide
Die vorliegende Erfindung betrifft 10,ll-C3-überbrückte Steroide der allgemeinen Formel I
Figure imgf000003_0001
worin
W für ein Sauerstoffatom, die Hydroxyi inogruppe (=N~OH) oder zwei Wasserstoffatome steht,
R^a und R6° für je ein Wasserstoffatom und R7 für ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten α- oder ß-ständigen C1-C4-Al.cy.rest steht oder
R^a und R*5b gemeinsam für eine Methylengruppe oder einen gemeinsam mit dem
Kohlenstoffatom 6 gebildeten Dreiring stehen und R7 ein Wasserstoffatom bedeutet oder
R6a für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom oder für einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten C1-C4-AJ.ky.rest steht,__wobei dann R6b und R7 je ein
Wasserstoffatom oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung darstellen und, wenn R^0 und
R7 je ein Wasserstoffatom bedeuten, R^a α- oder ß-ständig sein kann, oder
RÖa für ein Wasserstoffatom steht, wobei dann R6-0 und R7 gemeinsam für eine α- oder ß- ständige Methylenbrücke oder eine zusätzliche Bindung stehen, und
Rl5 und Rl6 je für ein Wasserstoffatom oder gemeinsam für eine zusätzliche Bindung oder eine α- oder ß-ständige Methylenbrücke stehen, oder
Rl5 f r ein Wasserstoffatom und Rl6 für eine α-ständige Cι -C4-Alkylgruppe oder aber
Rl6 gemeinsam mit R*70* für eine α-ständige Methylenbrücke und R17ß für einen Rest
-C-R22 stehen, sowie
II
O RH und Rll' jeweils für ein Wasserstoffatom oder gemeinsam für eine zusätzliche Bindung stehen,
Figure imgf000004_0001
-OR21/(CH2)Π-A
-OR21/-(CH2)m-C=C-B
Figure imgf000004_0002
-C-R22/C C4-Alkyl
O
-C-R22/F II O
oder R17ß/Rl7α gemeinsam
Figure imgf000004_0003
OH mit x = 1 oder 2 mit U=O oder H bedeuten, mit
R2^ und R 3 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Cι-C4-Alkyl- oder einer Cj- C4-Alkanoylgruppe,
R22 in der Bedeutung einer Cj-C3-Al yl- oder einer l-Hydroxy-Cι-C3-Alkylgruppe, A in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, der Cyanogruppe, eines Restes der Formel -COOR24 oder -OR25, wobei R24 für einen C1-C -Alkylrest und R25 für Wasserstoffatom, einen Cj-C4-Alkyl- oder Cι-C4-Alkanoylrest stehen, B in der Bedeutung eines Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatoms, einer C1-C4- Alkyl-, C2- oder C3-Alkinylgruppe, einer Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Alkanoyloxyalkylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl-, Alkoxy- oder/und Alkanoyloxyteil,
D in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Hydroxy-, Ci -C4-Alkoxy- oder Ci -C4- Alkanoyloxygruppe, n in der Bedeutung 0,1,2,3 oder 4, m in der Bedeutung 0,1 oder 2, p in der Bedeutung 0 oderl, k in der Bedeutung 0,1,2 oder 3 und Rl8 ür ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht.
Bevorzugt gemäß vorliegender Erfindung sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen
W für ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome,
R6a untι R6b je fur eιn Wasserstoffatom oder
R6a für ein Chloratom oder für einen geradkettigen gesättigten, gegebenenfalls α- oder ß- ständigen, C^ -C4-Alkylrest, oder
R6b unfj R je fur e Wasserstoffatom oder gemeinsam für eine zusätzliche Bindung, oder
Rl5 Und Rl6 je für ein Wassers toffatom oder gemeinsam für eine zusätzliche Bindung stehen,
Figure imgf000005_0001
-OC(O)CH3 / -CH3; -OH / -CΞCH, -OC(O)CH3 / -C=CH; -OH / -C≡C-CH3j -OC(O)CH3 / -C=C-CH3; -C(O)CH3 / -OC(O)CH3
-C(O)CH3/-CH3
bedeuten, sowie die anderen Substituenten die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben können. Nachstehend genannte Verbindungen sind erfindungsgemäß besonders bevorzugt:
17α-Ethinyl-17ß-hydroxy-9H-benzo[10,9,ll]estr-4-en-3-on
17ß-Ηydroxy-17α-(l-propinyl)-9H-benzo[10,9,ll]estr-4-en-3-on
17α-Ethinyl-17ß-hydroxy-9H-benzo[10,9,ll]estra-4,15-dien-3-on
17ß-Ηydroxy-17α-(l-propinyl)-9H-benzo[10,9,ll]estra-4,15-dien-3-on
17-(Acetyloxy)-9H-benzo[10,9,ll]-19-norpregn-4-en-3,20-dion
17-(Acetyloxy)-6-methyl-9H-bpnzo[10,9,ll]-19-noφregna-4,6-dien-3,20-dion
17-(Acetyloxy)-6α-methyl-9H-benzo[10,9,ll]-19-norpregn-4-en-3,20-dion
17-(Acetyloxy)-6-chlor-9H-benzo[10,9,ll]-19-noφregna-4,6-dien-3,20-dion
17-Methyl-9H-benzo[10,9,ll]-19-norpregn-4-en-3,20-dion
6,17-Dimethyl-9H-benzo[10,9,ll]-19-noφregna-4,6-dien-3,20-dion
17α-Ethinyl-9H-benzo[10,9,ll]estr-4-en-17ß-ol
17α-(l-Propinyl)-9H-benzo[10,9,ll]estr-4-en-17ß-ol
17α-Ethinyl-9H-benzo[10,9,ll]estra-4,15-dien-17ß-ol
17α-(l-Propinyl)-9H-benzo[10,9,ll]estra-4,15-dien-17ß-ol
17α-Ethinyl-17ß-hydroxy-9H-benzo[10,9,ll]-18a-homoestr-4-en-3-on
17ß-Ηydroxy-17α-(l-propinyl)-9H-benzo[10,9,ll]-18a-homoestr-4-en-3-on
17α-Ethinyl-17ß-hydroxy-9H-benzo[10,9,ll]-18a-homoestra-4,15-dien-3-on 7ß-Hydroxy-17α-(l-propinyl)-9H-benzo[10,9,ll]-18a-homoestra-4,15-dien-3-on
7-(Acetyloxy)-9H-benzo[10,9,ll]-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dion
7-(Acetyloxy)-6-methyl-9H-benzo[10,9,ll]-18a-homo-19-noφregna-4,6-dien-3,20-dion
7-Methy l-9H-benzo[l 0,9, 11] -18a-homo-l 9-norpregn-4-en-3,20-dion
,17-Dimethyl-9H-benzo[10,9,ll]-18a-homo-19-noφregna-4,6-dien-3,20-dion
7α-Ethinyl-9H-benzo[10,9,ll]-18a-homoestr-4-en-17ß-oI
7α-(l-Propinyl)-9H-benzo[10,9,ll]-18a-homoestr-4-en-17ß-ol
7α-Ethinyl-9H-benzo[10,9,ll]-l8a-homoestra-4,l5-dien-17ß-ol
7α-(l-Propinyl)-9H-benzo[10,9,ll]-18a-homoestra-4,15-dien-17ß-ol
,llα-Dihydro-17α-ethinyl-17ß-hydroxy-4'H-benzo[10,9,ll]estr-4-en-3-on
,llα-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(l-propinyl)-4,H-benzo[10,9,ll]estr-4-en-3-on
,llα-Dihydro-17α-ethinyl-17ß-hydroxy-4'H-benzo[10,9,ll]estra-4,15-dien-3-on
,llα-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(l-propinyl)-4'H-benzo[10,9,ll]estra-4,15-dien-3-on
7-(Acetyloxy)-9,llα-dihydro-4'H-benzo[10,9,ll]-19-norpregn-4-en-3,20-dion
7-(Acetyloxy)-9,llα-dihydro-6-methyl-4'H-benzo[10,9,ll]-19-noφregna-4,6-dien-3,20-dion
7-(Acetyloxy)-9,llα-dihydro-6α-methyl-4'H-benzo[10,9,ll]-19-norpregn-4-en-3,20-dion
7-(Acetyloxy)-6-chlor-9,llα-dihydro-4'H-benzo[10,9,ll]-19-noφregna-4,6-dien-3,20-dion
,llα-Dihydro-17-methyl-4'H-benzo[10,9,ll]-19-norpregn-4-en-3,20-dion 9,llα-Dihydro-6,17-dimethyl-4lH-benzo[10,9,ll]-19-noφregna-4,6-dien-3,20-dion
9,llα-Dihydro-17α-ethinyl-4'H-benzo[10,9,ll]estr-4-en-17ß-ol
9,llα-Dihydro-17α-(l-propinyl)-4'H-benzo[10,9,ll]estr-4-en-17ß-ol
9,llα-Dihydro-17α-ethinyl-4'H-benzo[10,9,ll]estra-4,15-dien-17ß-ol
9,llα-Dihydro-17α-(l-propinyl)-4,H-benzo[10,9,ll]estra-4,15-dien-17ß-ol
9,llα-Dihydro-17α-ethinyl-17ß-hydroxy-4'H-benzo[10,9,ll]-18a-homoestr-4-en-3-on
9,llα-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(l-propinyl)-4'H-benzo[10,9,ll]-18a-homoestr-4-en-3-on
9,llα-Dihydro-17α-ethinyl-17ß-hydroxy-4'H-benzo[10,9,ll]-18a-homoestra-4,15-dien-3-on
9,llα-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(l-propinyl)-4'H-benzo[10,9,ll]-18a-homoestra-4,15-dien-3- on
17-(Acetyloxy)-9,llα-dihydro-4,H-benzo[10,9,ll]-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dion
17-(Acetyloxy)-9,llα-dihydro-6-methyl-4,H-benzo[10,9,ll]-18a-homo-l9-norpregna-4,6-dien- 3,20-dion
9,llα-Dihydro-17-methyl-4'H-benzo[10,9,ll]-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dion
9,llα-Dihydro-6,17-dimethyl-4'H-benzo[10,9,ll]-18a-homo-19-noφregna-4,6-dien-3,20-dion
9,llα-Dihydro-17α-ethinyl-4'H-benzo[10,9,ll]-18a-homoestr-4-en-17ß-ol
9,llα-Dihydro-17α-(l-propinyl)-4'H-benzo[10,9,ll]-18a-homoestr-4-en-17ß-ol
9,llα-Dihydro-17α-ethinyl-4'H-benzo[10,9,ll]-18a-homoestra-4,15-dien-17ß-ol
9,llα-Dihydro-17α-(l-propinyl)-4'H-benzo[10,9,ll]-18a-homoestra-4,15-dien-17ß-ol 19,llß-überbrückte Steroide als den vorliegend beschriebenen Verbindungen strukturell nächstkommende Spezies gehen erstmals aus der DE-A 37 08 942 (EP-A 0 283 428) hervor. Die bekannten Verbindungen weisen im Unterschied zu den hier in Frage stehenden Verbindungen aber keine reine C3 -Überbrückung zwischen CIO und Cll auf; vielmehr sind dort die beiden Kohlenstoffatome durch zwei benachbarte Kohlenstoffatome eines im allgemeinen substituierten Phenylenringes überbrückt.
Sowohl die bekannten als auch die hier beschriebenen Verbindungen zeichnen sich im Gestagenrezeptor-Bindungstest unter Verwendung von Cytosol aus Kaninchenuterushomogenat und von ^H-Progesteron als Bezugssubstanz durch eine außerordentlich hohe Affinität zum Gestagenrezeptor aus.
Während diese starke Bindung aber bei den bekannten Verbindungen in erster Linie zu ausgeprägter kompetitiver progesteron-antagonistischer Wirksamkeit führt und diese Ver¬ bindungen somit in erster Linie zur Auslösung von Aborten, gegen hormonelle Unregel¬ mäßigkeiten, zur Menstruationsauslösung und zur Geburtseinleitung eingesetzt werden können, zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschenderweise durch starke agonistische. d.h. gestagene Wirksamkeit aus und sind im Schwangerschaftserhaltungs-Test an der Ratte nach subcutaner Applikation stark wirksam.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I verfügen über sehr starke gestagene Wirksamkeit bei nur schwacher androgener oder sogar schwach antiandrogener Aktivität (Dissoziation).
Aufgrund ihrer gestagenen Wirksamkeit können die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I allein oder in Kombination mit Estrogen in Präparaten zur Kontrazeption verwendet werden.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Kontrazeptionspräparaten soll vorzugsweise 0,01 bis 2 mg pro Tag betragen.
Die gestagenen und estrogenen Wirkstoffkomponenten werden in Kontrazeptionspräparaten vorzugsweise zusammen oral appliziert. Die tägliche Dosis wird vorzugsweise einmalig verabfolgt.
Als Estrogene kommen vorzugsweise synthetische Estrogene wie Ethinylestradiol, 14cc,17α- Ethano-l,3,5(10)-estratrien-3,17ß-diol (WO 88/01275) oder 14α,17α-Ethano-l,3,5(10)-estratrien- 3,16α,17ß-triol (WO 91/08219) in Betracht. Das Estrogen wird in einer Menge verabfolgt, die der von 0,01 bis 0,05 mg Ethinylestradiol entspricht.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in Präparaten zur Behandlung gynäkologischer Störungen und zur Substitutionstherapie eingesetzt werden. Wegen ihres günstigen Wirkungsprofils sind die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders gut geeignet zur Behandlung praemenstrueller Beschwerden, wie Kopfschmerzen, depressive Verstimmungen, Wasserretention und Mastodynie. Die Tagesdosis bei der Behandlung praemenstrueller Beschwerden liegt bei etwa 1 bis 20 mg.
Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff, gegebenenfalls in Kombination mit einem Estrogen, mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Verdünnungsmitteln, gegebenenfalls Geschmackskorrigentien usw., verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt.
Für die bevorzugte orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen infrage.
Für die parenterale Applikation sind insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Lösungen in Sesamöl, Rizinusöl und Baumwollsamenöl, geeignet. Zur Erhöhung der Löslichkeit können Lösungsvermittler, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden.
Es ist auch möglich, die erfindungsgemäßen Substanzen in ein transdermales System einzuarbeiten und sie damit transdermal zu applizieren.
Schließlich können die neuen Verbindungen auch als gestagene Komponente in den neuerdings bekannt gewordenen Zusammensetzungen für die weibliche Fertilitätskontrolle, die sich durch die zusätzliche Verwendung eines kompetitiven Progesteronantagonisten auszeichnen, zum Einsatz kommen (H. B. Croxatto und A. M. Salvatierra in Female Contraception and Male Fertility Regulation, ed. by Runnebaum, Rabe & Kiesel - Vol. 2, Advances in Gynecological and Obstetric Research Series, Parthenon Publishing Group - 1991, Seite 245).
Die Dosierung liegt im bereits angegebenen Bereich, die Formulierung kann wie bei konventionellen OC-Präparaten erfolgen. Die Applikation des zusätzlichen, kompetitiven Progesteronantagonisten kann dabei auch sequentiell vorgenommen werden. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäß wie nachstehend beschrieben hergestellt. Die Syntheseroute für den die neuartige Überbrückung enthaltenten Grundkörper ist in Schema 1 gezeigt:
Schema 1
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
Gemäß Schema 1 wird das zum Beispiel in den EP-A 0 110 434 und 0 127 864 beschriebene
Epoxid 1, in dem Rl8 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, K für eine
Ketalschutzgruppe und S für ein Wasserstoffatom stehen, gegebenenfalls nach Einführung einer
Schutzgruppe für die 17ß-Hydroxyfunktion (S= Schutzgruppe), beispielsweise durch Umsetzung mit Diethylaluminiumcyanid in das 19-Nitril 2 überführt.
K ist eine gängige Ketalschutzgruppe, beispielsweise die Ethylendioxy- oder die 2,2-
Dimethylpropylen-l,3-dioxygruppe. Auch andere gängige Ketoschutzgruppen kommen in
Betracht. K kann auch eine geschützte Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom bedeuten, wobei die Hydroxygruppe dann beispielsweise als Methoxymethyl-, Methoxyethyl-, Tetra- hydroxypyranyl- oder Silylether, z.B. -als ter -Butyl-dimethyl-silylether, geschützt ist. Durch
Abspaltung der Schutzgruppe und Oxidation der freien Hydroxygruppe gelangt man zur
Ketogruppe.
Für S kommen alle leicht und gegebenenfalls in Gegenwart einer Ketalfunktion selektiv abspaltbaren Schutzgruppen, beispielsweise die oben unter K als geeignete
Hydroxyschutzgruppen genannten Reste, infrage.
Das 19-Nitril 2 wird beispielsweise durch Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAH) und vorsichtige Hydrolyse des enstandenen Imins in den 19-Aldehyd 3 überführt. Für denn Fall, daß S und Rl& jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, wurde diese Sequenz bereits früher beschrieben (siehe DE-A 38 42 646).
Addition von metalliertem (gegebenenfalls monogeschützten) Ethin, beispielsweise
Ethinyllithium, welches aus Ethin mit z.B. Methyl- oder Butyllithium erzeugt werden kann, ergibt
(nach Spaltung der eventuell am terminalen Ende vorhandenen Schutzgruppe) Verbindungen 4 als Gemisch der 19-Isomeren, wobei allerdings die gezeigte (19/?)- Verbindung in der Regel in großem Überschuß entsteht; diese kann über Säulenchromatographie oder Kristallisation abgetrennt werden.
Verbindung 4 wird schließlich nach einem bekannten Verfahren am terminalen Ende der
Dreifachbindung bromiert (H. Hofmeister, K. Annen, H. Laurent und R. Wiechert, Angew.
Chem. 96, 720 (1984)). Anschließend wird die entstandene Verbindung 5 durch Hydrierung bzw. Hydrid-Übertragung in das Vinylhalogenid 6 überführt. Vorzugsweise wird die Reaktion mittels Diimid-Reduktion durchgeführt.
Die radikalische Cyclisierung des Vinylhalogenids 6 erfolgt analog zu der bereits beschriebenen
Cyclisierung entsprechender Arylhalogenide (siehe zum Beispiel E. Ottow, G. Neef und R.
Wiechert, Angew. Chem. 101, 776 (1989)). Von den möglichen Verfahren zur Generierung der intermediären Radikale kommen auch hier insbesondere zwei zur Anwendung:
Die Reaktion mit Trialkylstannanen, vorzugsweise Tri-n-butylzinnhydrid, in geeigneten
Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Toluol, oder die Umsetzung mit Lithium in flüssigem Ammoniak, gemischt mit einem organischen Lösungsmittel wie zum Beispiel Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen -78 und -33°C.
Die nächsten Schritte dienen in aller Regel der Modifizierung der 10,11 -Überbrückung. Hierzu ist in vielen Fällen das Vorliegen einer geschützten 17-Hydroxyfunktion nötig. Die Einführung dieser Schutzgruppe kann, wie bereits erwähnt, auf der Stufe des 5α,10α-Epoxids 1, aber auch auf jeder Folgestufe bis zu Verbindung 7, erfolgen.
Verbindungen, in denen R^ und RÜ gemeinsame eine zusätzliche Bindung darstellen, werden durch Eliminierung der 19-Hydroxygruppe unter Isomerisierung der ursprünglichen Doppelbindung nach C-ll erhalten (Verbindung 8). Diese Eliminierung kann direkt aus der 19- Hydroxyverbindung 7 nach bekannten Verfahren erfolgen oder aber in der Weise, daß zunächst die Hydroxygruppe gegen eine bessere Fluchtgruppe ausgetauscht wird und dann eliminiert wird. Als derartige bessere Fluchtgruppen sind z.B. das Mesylat oder Tosylat besonders geeignet. Verbindungen, in denen RÜ und RÜ für Wasserstoffatome stehen, können z.B. aus den Dienen vom Typ 8 durch Reduktion unter Birchbedingungen erhalten werden. Hierbei entsteht von allen denkbaren Doppelbindungsisomeren 9 als eindeutiges Hauptprodukt. Die Darstellung von 9 kann aber auch aus 7 in der Weise erfolgen, daß die Doppelbindung im 10,11 -Bügel nach bekannten Verfahren hydriert wird und dann die Hydroxygruppe eliminiert wird. Auch ein Weg über eine Oxidation zum 19-Keton und Reduktion der Doppelbindung (vor oder nach der Oxidation zum Keton) ist möglich. Das gesättigte 19-Keton wird dann z.B. in eine Perfluoralkylsulfonyloxygruppe, z.B. die Trifluormethylsulfonyloxygruppe, überführt und durch Umsetzung mit Trialkylzinnhydriden (vorzugsweise Tributylzinnhydrid) oder anderen Reduktionsmittel (z.B. Ammoniumformiaten) in Gegenwart von Palladium- oder Nickelkatalysatoren reduziert.
Die Verbindungen 8 und 9 sind Ausgangsmaterial bei der Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und gehören, zusammengenommen mit den entsprechenden 17- Ketoverbindungen, als Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Für die Darstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I finden nach Freisetzung der geschützten 17-Hydroxygruppe sowie deren Oxidation mit dem Jones-Reagenz, Braunstein, Pyridiniumdichromat, Pyridiniumchlorochromat, Chromsäure-Pyridin oder dem Fetizon -Reagenz zum 17-Keton zunächst gewünschtenfalls Funktionalisierungen im D-Ring statt.
Die Einführung einer 5,16-Doppelbindung (Rl5 Und R1^ bilden eine gemeinsame zusätzliche Bindung) erfolgt zum Beispiel durch eine modifizierte Saegusa-Oxidation (I. Minami, K. Takahashi, I. Shimizu, T. Kimura und J. Tsuji, Tetrahedron 42, 2971 (1986); EP-A 0 299 913) der entsprechenden Enolverbindungen des 17-Ketons.
Für Beispiele, in denen R^ und R-*^ einen gemeinsamen α- oder ß-ständigen 3-Ring darstellen, erfolgt die Einführung dieses 3-Ringes zum Beispiel durch Umsetzung der entsprechenden 15,l6-en-17-on-Verb. mit Dimethylsulfoxoniummethylid (siehe z.B. DE-A 11 83 500, DE-A 29 22 500, EP-A 0 019 690, US-A 4,291,029; E. J. Corey und M. Chaykovsky, J.Am.Chem.Soc. 84, 867 (1962)).
Nach erfolgter D-Ringmodifikation gelten die weiteren Schritte zunächst der Einführung der Reste Rl7α und R^7ß am C-17-Atom. Diese Einführung erfolgt analog zu literaturbekannten Verfahren (z.B. J. Fried, J.A. Edwards, "Organic Reactions in Steroid Chemistry", van Nostrand Reinhold Company, 1972, Vol. 1 und 2; "Terpenoids and Steroids", Specialist Periodical Report, The Chemical Society, London, Vol 1-2) durch nucleophile Addition der gewünschten 17- Seitenkette oder eines reaktiven Vorläufers von dieser an das C-17-Atom.
Die Einführung des Substituenten -C≡C-B als R17 mit den genannten Bedeutungen für B gelingt mit Hilfe der metallierten Verbindungen, die auch in situ gebildet und mit dem 17-Keton zur Reaktion gebracht werden können. Die Bildung der metallierten Verbindungen erfolgt zum Beispiel durch Reaktion der Acetylene mit Alkalimetallen, insbesondere Kalium, Natrium oder Lithium, in Gegenwart eines Alkohols oder in Gegenwart von Ammoniak. Das Alkalimetall kann aber auch in Form von zum Beispiel Methyl- oder Butyllithium zur Einwirkung kommen. Verbindungen in denen B = Brom oder Iod ist, werden aus den 17-Ethinyl-Verbindungen in bekannter Weise dargestellt (siehe z.B. H. Hofmeister, K. Annen, H. Laurent und R. Wiechert, Angew. Chem. 96, 720 (1984)).
Die Einführung von 3-Hydroxy-l-propin in 17-Stellung erfolgt durch Umsetzung des 17-Ketons mit dem Dianion des Propargylalkohols (3-Hydroxypropin), z.B. dem in situ generierten Dikaliumsalz des Propargylalkohols oder mit entsprechenden, an der Hydroxyfunktion geschützten Derivaten, wie z.B. der Lithiumverbindung des 3-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]- 1-propin.
Die Ηydroxypropyl- und Ηydroxypropenyl-Verbindungen können aus den Ηydroxypropinyl- Derivaten dargestellt werden. Die Darstellung der Ηydroxypropylkette erfolgt z.B. durch Hydrierung bei Raumtemperatur und Normaldruck in Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Ethylacetat unter Zusatz von Edelmetall-Katalysatoren wie Platin oder Palladium. Die Darstellung von Verbindungen mit Z-konfigurierter Doppelbindung in der Seitenkette erfolgt durch Hydrieren der acetylenischen Dreifachbindung mit einem desaktivierten Edelmetallkatalysator, z.B. 10% Palladium auf Bariumsulfat in Gegenwart eines Amins oder 5% Palladium auf Calciumcarbonat unter Zusatz von Biei(II)acetat. Die Hydrierung wird nach der Aufnahme eines Äquivalents Wasserstoff abgebrochen.
Verbindungen mit E-konfigurierter Doppelbindung in der Seitenkette enstehen durch Reduktion der Dreifachbindung z.B. mit Natrium in flüssigem Ammoniak (K. N. Cambell und L. T. Eby, J.Am.Chem.Soc.63, 216 (1941)), mit Natriumamid in flüssigem Ammoniak oder mit Lithium in niedermolekularen Aminen (R. A. Benkeser et al., J.Am.Chem.Soc.77, 3378 (1955)). Die Einführung der Hydroxyalkene und Hydroxyalkane kann auch direkt durch Umsetzung des 17-Ketons mit metallierten Derivaten erfolgen (E. J. Corey und R. H. Wollenberg, J.Org.Chem.40, 2265 (1975); H. P. On, W. Lewis und G. Zweifel, Synthesis 999 (1981); G. Gohiez, A. Alexakis und J. F. Nor ant, Tetrahedron Leu. 3013 (1978); P. E. Eaton et al., J.Org.Chem. 37, 1947 (1972)). Die Einführung homologer Hydroxyalkin-, Hydroxyalken- und Hydroxyalkangruppen ist in entsprechender Weise möglich.
Produkte, in denen R17α/R17ß für
Figure imgf000015_0001
mit x = 1 oder 2 steht, lassen sich aus den
17-(3-Hydroxypropyl)- bzw. 17-(4-Hydroxybutyl)-Verbindungen durch Oxidation in bekannter Weise, z.B. mit dem Jones -Reagenz, Braunstein, Pyridiniumdichromat, Pyridiniumchlorochromat, Chromsäure-Pyridin oder dem Fetizon-Reagenz darstellen.
Produkte, in denen R17α/Rl7ß für
Figure imgf000015_0002
mit x = 1 oder 2 steht, können durch Ringschlußreaktion der entsprechenden (Z)-17α-(3-
Hydroxyprop-1-enyl bzw. (Z)-17α-(4-Hydroxy-l-butenyl)-17ß-hydroxy- Verbindungen oder den entsprechend in der Seitenkette gesättigten Verbindungen dargestellt werden. Verbindungen mit einem gesättigten Spiroether können auch durch Hydrierung der ungesättigten Spiroether an
Platin- oder Palladium-Katalysatoren dargestellt werden.
Der Aufbau der 17-Cyanmethylseitenkette erfolgt aus dem 17-Keton entweder direkt durch
Addition von Acetonitril oder durch Spaltung des Spiroepoxides mit HCN gemäß K. Ponsold et al., Z. Chem. 18 (1978) 259-260.
Die Synthese von 16,17α-Methylen-17ß-a.kanoyl-substituierten Verbindung erfolgt nach literaturbekannten Verfahren. So lassen sich beispielsweise ausgehend von den 17-Ketonen A^-
17-Perfluorsulfonyloxyverbindungen darstellen, die in Gegenwart von Übergangsmetallkatalysatoren mit Alkoxyvinylzinn- oder Zinkverbindungen gekuppelt werden können (siehe z.B. M. Kosugi, T. Sumiya, Y. Obara, M. Suzuki, H. Sano und T. Migati, Bull.Chem.Soc.Jpn. 60, 767 (1987); P.G. Ciattini, E. Morera und G. Ortar, Tetrahedron Lett. 31, 1989 (1990)). Saure Hydrolyse der Kupplungsprodukte ergibt die Δ16-17- Acetylverbindungen. Diese Enone lassen sich nach den oben für die Cyclopropanierung der ^- 17-Ketone angegebenen Verfahren mit Trimethylsulfoxoniumiodid zu 16,17α-Methylen-17ß- acetylverbindungen umsetzen, oder aber durch konjugierte Addition von Alkylkupferverbindungen in die 16α-Alkyl-Progesteronderivate überführen.
Verbindungen, in denen R 7ß ein Alkanoylrest und Rl7α ein Alkylrest ist, lassen sich beispielsweise aus Δl* 7-Alkanoylverbindungen oder 17α-Hydroxy-17ß-alkanoy .Verbindungen darstellen, indem man durch Reduktion mit Lithium in flüssigem Ammoniak, gemischt mit Tetrahydrofuran, 17-Enolatanionen erzeugt, die sich mit den entsprechenden Alkylhalogeniden zu den gewünschten Verbindungen alkylieren lassen (siehe z.B. M.J. Weiss, R.E. Schaub, G.R. Allen, Jr., J.F.Poletto, C. Pidacks, R.B. Conrow und C. J. Coscia, Tetrahedron 20, 357 (1964). Alternativ hierzu kann aber auch ausgehend von den entsprechenden 17-Ketonen mit Tosylmethylisocyanat (TosMic) und z.B. Kaliumterr.butylat als Base in geeigneten Lösungsmitteln wie Diethylether oder Dimethoxyethan ein Gemisch der 17α/17ß-Nitrile hergestellt werden. Dieses Gemisch wird dann z.B. mit Lithiumdiisopropylamid oder anderen starken Basen deprotoniert und anschließend mit Alkylhalogeniden alkyliert. Man erhält schließlich z.B. durch chromatographische Trennung die gewünschten gewünschten 17α-Alkyl- 17ß-NitriIe, die durch Reaktion mit Alkylmagnesiumhalogeniden oder Alkyllithium Verbindungen in die Alkanoyl-Verbindungen überführt werden. Die Darstellung von Derivaten, in den R^7α und R^7ß gemeinsam für
Figure imgf000016_0001
stehen, erfolgt ausgehend vom 17-Keton nach literaturbekannten Methoden (z.B. EP-A-o 444 3951, 1991; und EP-A-O 154 429, 1989). Hierzu werden beispielsweise durch reduktive Allylierung der oben erwähnten Δ1 7-Acetylverbindungen die entsprechenden 17α-(2- Propenyl)verbindungen dargestellt. Die endständige Doppelbindung wird dann entweder über Hydroborierung, z.B. mit 9-BBN (9-Borabicyclononan), oxidative Aufarbeitung und Weiteroxidation zum entsprechenden C^-Aldehyd oder aber durch ozonolytischen Abbau in den C -Aldehyd überführt. Die 6-Ring- bzw. 5-Ringspiroketone können dann via Aldolreaktion dargestellt werden. Hierbei entstehen zunächst die α,ß-ungesättigten Ketonen, die gewünschtenfalls nach bekannten Methoden zu den gesättigten Ketonen reduziert werden können.
Die Einführung des Hydroxyprogesteronsubstitutionsmusters (R^7ß= Acetyl, Rl7α= Hydroxy) oder der Aufbau der entsprechenden homologen 17α-Hydroxy-17ß-alkanoyl-Verbindungen erfolgt ebenfalls nach literaturbekannten Verfahren. Besonders hervorzuheben ist hierbei der Weg über eine 17ß-Cyano-17α-hydroxy-Verbindung (Cyanhydrinmethode; siehe u.a. DE-A 39 31 064 ; DDR-Patent 147 669; DE-A 21 10 140; JP-A 57062296-300; J.C. Gase und L. Nedelec, Tetrahedron Lett. 2005 (1971); J.N.M. Batist, N.C.M.E. Barendse und A.F. Marx, Steroids 55, 109 (1990)).
Hierbei wird das 17-Keton durch Umsetzung mit z.B. Acetoncyanhydrin (2-Hydroxy-2- methylpropannitril) in geeigneten Lösungsmittelsystemen, z.B. Ethanol oder Methanol und Dichlormethan, bei einem zumeist leicht basisischen pH- Wert (wird durch Zugabe von KCN oder NaCN bzw. KOH oder NaOH eingestellt) umgesetzt. Unter diesen Reaktionsbedingungen kann ein Auskristallisieren der 17ß-Cyanoverbindung erreicht werden. Die 17α-Hydroxyfunktion wird dann geschützt und anschließend läßt man die Cyanogruppe mit Cχ-C4-Alkyllithium-, z.B. Methyllithium oder C1-C4-Alkylmagnesiumha.ogen.den, z.B. Methylmagnesiumhalogeniden, reagieren, um dann nach saurer Spaltung zur 17α-Hydroxy-17ß-alkanoyl-Verbindung zu gelangen.
Ausgehend von den 17α-Hydroxy-17ß-alkanoyl-Verbindungen können dann in bekannter Weise durch Veresterung der 17-Hydroxyfunktion die 17α-Alkanoyloxy-Derivate erhalten werden. Desweiteren besonders hervorzuheben sind die Überführung von 17α-Ethinyl-17ß-nitrooxy- Verbindungen (siehe H. Hofmeister, K. Annen, H. Laurent und R. Wiechert, Chem. Ber. 111, 3086 (1978) bzw. von aus 17α-Ethinyl-17ß-hydroxy-Verbindungen generierten Allensulfoxiden (siehe V. VanRheenen und K.P. Shephard, J.Org.Chem. 44, 1582 (1979)) in die 17α-Hydroxy- 17ß-acetylverbindungen.
17ß-Acetyl-17α-fluorverbindungen können ebenfalls nach literaturbekannten Verfahren dargestellt werden. Hierzu werden zum Beispiel die 17-Ketone zunächst in Δl7(2(- -20-
Methoxy-
21-alkohole überführt. Aus diesen werden dann durch Umsetzung mit DAST
(Diethylaminoschwefeltrifluorid) nach einem formalen Sjsj2'-Prozeß 17α-Fluor-20-enolether erhalten. Saure Spaltung des Enolethers ergibt schließlich die 17ß-Acetyl-17α-fluorverbindungen
(G. Neef et al., Tetrahedron Lett. 35, 8587 (1994)). Die Darstellung der l7ß-Acetyl-17α-fluorverbindungen kann aber auch z.B. aus den 17α-Brom- 17ß-acetylverbindungen erfolgen (siehe R. Deghenghi et al., Can. J. Chem. 39, 1553 (1961).
Die sich anschließende Freisetzung der 3-Ketofunktion unter Wasserabspaltung und Ausbildung der 4(5)-Doppelbindung erfolgt durch Behandlung mit Säuren oder einem sauren Ionentauscher. Die saure Behandlung erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man das entsprechende 5α- Hydroxy-3-Ketal in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder Aceton, löst und auf die Lösung katalytische Mengen Mineral- oder Sulfonsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder eine organische Säure, wie Essigsäure, so lange einwirken läßt, bis vorhandene Schutzgruppen entfernt sind. Die Umsetzung läuft bei Temperaturen von 0 bis 100°C ab.
Die nächsten Schritte gelten in aller Regel der Einführung der Reste R°A R^b und R7.
Die Einführung einer 6,7-Doppelbindung gelingt ausgehend vom 3-Keton (W = Sauerstoffatom) über Dienoletherbromierung und anschließende Bromwasserstoffabspaltung (siehe z.B. J. Fried,
J.A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972,
S. 265-374).
Die Dienoletherbromierung kann z.B. analog der Vorschrift von J.A. Zderic, H. Carpio, A.
Browers und Carl Djerassi in Steroids 1, 233 (1963) erfolgen. Die Bromwasserstoffabspaltung gelingt durch Erhitzen der 6-Bromverbindung mit basischen Mitteln, wie z.B. LiBr oder Li Cθ3 in aprotischen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid bei Temperaturen von 50-120°C oder aber indem die 6-Bromverbindungen in Collidin oder Lutidin erhitzt werden.
Die Einführung einer 6,7-Methylenfunktion erfolgt aus dem 4,6-Dien-3-oπ durch Umsetzung mit
Dimethylsul oxoniummethylid, wobei ein Gemisch der α- und ß-Isomeren entsteht (das
Verhältnis ist abhängig von den verwendeten Substraten und liegt bei ca. 1:1), das z.B. über
Säulenchromatographie in die Isomeren aufgetrennt werden kann.
Verbindungen, in denen R7 ein Alkylrest ist, werden aus den 4,6-Dien-3-on-Verbindungen durch 1,6-Addition nach bekannten Methoden hergestellt (J. Fried, J.A. Edwards: "Organic Reactions in Steroid Chemistry", von Nostrand Reinhold Company 1972, Seite 75 bis 82; und A. Hosomi und H. Sakurai, J.Am.Chem.Soc.99, 1673 (1977)). Besonders hervorzuheben ist hierbei die Addition von Dialkylkupferlithium- Verbindungen.
Verbindungen, in denen R^3 ein Chloratom darstellt und R0^ und R7 eine gemeinsame zusätzliche Bindung bilden, werden ebenfalls ausgehend von den 4,6-Dien-3-on-Verbindungen dargestellt. Hierzu wird zunächst die 6,7-Doppelbindung unter Verwendung organischer Persäuren, wie z.B. meta-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid und ggf. in Gegenwart von Natriumhydrogencarbonat (siehe W. Adam et al., J.Org.Chem. 38, 2269 (1973)) epoxidiert. Die Öffnung dieses Epoxides und die Eliminierung der primär gebildeten 7α-Hydroxygruppe erfolgt z.B. durch Umsetzung mit Chlorwasserstoffgas in Eisessig (siehe u.a. DE-A 11 58 966 und DE- A 40 06 165).
Die Einführung einer 6-Methylengruppe kann zum Beispiel ausgehend von einem 3-Amino-3,5- dien-Derivat durch Umsetzung mit Formalin in alkoholischer Lösung unter Bildung einer 6α- Hydroxymethylgruppe und anschließender saurer Wasserabspaltung z.B. mit Salzsäure in Dioxan/Wasser erfolgen. Die Wasserabspaltung kann aber auch in der Weise erfolgen, daß zunächst die Hydroxygruppe gegen eine bessere Fluchtgruppe ausgetauscht und dann eliminiert wird. Als derartige bessere Fluchtgruppen sind z.B. das Mesylat, Tosylat oder Benzoat geeignet (siehe DE-A 34 02 329, EP-A- 0 150 157, US-A 4,584,288; K. Nickisch et al., J. Med. Chem. 34, 2464 (1991)).
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der 6-Methylenverbindungen besteht in der direkten Umsetzung der 4(5) ungesättigten 3-Ketone mit Acetalen des Formaldehyds in Gegenwart von Natriumacetat mit z.B. Phosphoroxychlorid oder Phosphoφentachlorid in geeigneten Lösungsmitteln wie Chloroform (siehe z.B. K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent und R. Wiechert, Synthesis 34 (1982)).
Die 6-Methylenverbindungen können zur Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R^a gleich Methyl ist und R0^ und R7 gemeinsam eine zusätzliche Bindung bilden, genutzt werden.
Hierzu kann man z.B. ein von D. Burn et al. in Tetrahedron 21, 1619 (1965) beschriebenes Verfahren anwenden, bei dem eine Isomerisierung der Doppelbindung durch Erwärmen der 6- Methylenverbindungen in Ethanol mit 5% Palladium-Kohle Katalysator, der entweder mit Wasserstoff oder durch Erwärmen mit einer geringen Menge Cyclohexen vorbehandelt wurde, erzielt werden. Die Isomerisierung kann auch mit einem nicht vorbehandelten Katalysator erfolgen, wenn zur Reaktionsmischung eine geringe Menge Cyclohexen zugesetzt wird. Das Auftreten geringer Anteile hydrierter Produkte kann durch Zugabe eines Überschusses an Natriumacetat verhindert werden.
Die Darstellung von 6-Methyl-4,6-dien-3-on-Derivaten kann aber auch direkt erfolgen (siehe K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent und R. Wiechert, Lieb. Ann. 712 (1983)).
Verbindungen in denen R°a eine α-Methylfunktion darstellt, können aus den 6- Methylenverbindungen durch Hydrierung unter geeigneten Bedingungen dargestellt werden. Die besten Ergebnisse (selektive Hydrierung der exo-Methylenfunktion) werden durch Transfer- Hydrierung erreicht (E.A. Brande, R.P. Linstead und P.W.D. Mitchell, J.Chem.Soc. 3578 (1954)). Erhitzt man die 6-Methylenderivate in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol, in Gegenwart eines Hydriddonators, wie z.B. Cyclohexen, so kommt man in sehr guten Ausbeuten zu 6α-MethyIderivaten. Geringe Anteile an 6ß-Methylverbindung können sauer isomerisiert werden (siehe z.B. D. Burn, D.N. Kirk und V. Petrow, Tetrahedron 21, 1619 (1965)).
Auch die gezielte Darstellung von 6ß-Alkylverbindungen ist möglich. Hierfür werden die 4(5)- ungesättigten 3-Ketone z.B. mit Ethylenglycol, Trimethylorthoformiat in Dichlormethan in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure, (z.B. p-Toluolsulfonsäure) zu den entsprechenden 3-Ketalen umgesetzt. Während dieser Ketalisierung isomerisiert die Doppelbindung in die Position 5(6). Eine selektive Epoxidierung dieser 5(6)-Doppelbindung gelingt z.B. durch Verwendung organischer Persäuren, z.B. wz-Chlorperbenzoesäure, in geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan. Alternativ hierzu kann die Epoxidierung auch mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von z.B. Hexachloraceton oder 3-Nitrotrifluoracetophenon erfolgen. Die gebildeten 5,6α-Epoxide können dann unter Verwendung entsprechender Alkylmagnesiumhalogeniden oder Alkyllithiumverbindungen axial geöffnet werden. Man gelangt so zu 5α-Hydroxy-6ß- Alkylverbindungen. Die Spaltung der 3-Ketoschutzgruppe kann unter Erhalt der 5α- Hydroxy unktion durch Behandeln unter milden sauren Bedingungen (Essigsäure oder 4 n Salzsäure bei 0°C) erfolgen. Basische Eliminierung der 5α-Hydroxyfunktion mit z.B. verd. wäßriger Natronlauge ergibt die 3-Keto-4-en-Verbindungen mit einer ß-ständigen 6- Alkylgruppe. Alternativ hierzu ergibt die Ketalspaltung unter drastischeren Bedingungen (wäßrige Salzsäure oder eine andere starke Säure) die entsprechenden 6α-Alky .Verbindungen.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen W für ein Sauerstoffatom steht, können gewünschtenfalls durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart eines tertiären Amins bei Temperaturen zwischen -20 und +40°C in ihre entprechenden Oxime überführt werden (allgemeine Formel I mit W in der Bedeutung von N OH, wobei die Hydroxygruppe syn- oder antiständig sein kann). Geeignete tertiäre Basen sind beispielsweise Trimethylamin, Triäthylamin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin, 1,5- Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) und l,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en (DBU), wobei Pyridin bevorzugt ist.
Die Entfernung der 3-Oxogruppe zur Herstellung eines Endprodukts der allgemeinen Formel I mit W in der Bedeutung von zwei Wasserstoffatomen kann beispielsweise nach der in DE-A 28 05 490 angegebenen Vorschrift durch reduktive Spaltung eines Thioketals der 3-Ketoverbindung erfolgen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung:
Beispiel 1
17ß-Hydroxy-17α-d-propinyn-9H-benzo[10.9.11]estr-4-en-3-on
a) 17ß-[[Dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]- 5,10α-epoxy-5α-estr-9(ll)-en
10 g 3,3-[2,2-Dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-5,10α-epoxy-5α-estr-9(ll)-en-17ß-ol werden in 50 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Man addiert bei Raumtemperatur 4,2 g Imidazol und 7,2 g tert.Butyldimethylsilylchlorid und läßt zwei Stunden nachrühren. Anschließend gießt man auf Eiswasser und extrahiert mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält nach Aufreinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ηexan/Ethylacetat 12,55g la) als weißen Schaum.
!Η-NMR (CDC13): δ= 5,99 ppm m (1Η, Η-ll); 3,35-3,70 m (5H, Ketal+H-17); 1,04 s (3H, Me-Ketal); 0,89 s (12H, SitBu, Me-Ketal); 0,87 s (3H, C-18); 0,01 s (6H, SiMe2)
b) 17ß-[[Dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-5- hydroxy-5α-androst-9(ll)-en-19-nitril
Zu einer Lösung von 12,55 der unter la) beschriebenen Verbindung in 100 ml Dichlormethan werden bei 0°C unter Argon 58 ml einer 1 molaren Lösung von Diethylaluminiumcyanid in Toluol addiert. Man läßt 30 Minuten bei 0°C nachrühren und gießt dann das Reaktionsgemisch vorsichtig auf 50 ml 1 normale Natronlauge. Man filtriert wird über Celite, wäscht den Rückstand gründlich mit Ethylacetat und Dichlormethan und trocknet das Filtrat über Natriumsulfat. Anschließend wird filtriert und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (13 g) wird ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt.
*H-NMR (CDCI3): δ= 5,55 ppm m (1H, H-ll); 4,40 s (1H, OH); 3,48-3,70 m (5H, Ketal+H- 17); 1,03 s (3H, Me-Ketal); 0,94 s (3H, Me-Ketal); 0,90 s (9H, SitBu); 0,70 s (3H, C-18); 0,01 s (6H, SiMe2) c) 17ß-[[Dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-5- hydroxy-5 -androst-9(l l)-en-19-al
Zu einer Lösung von 13 g der unter lb) beschriebenen Substanz in 30 ml Dichlormethan und 70 ml Toluol werden bei -20°C unter Argon 75 ml einer 1 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan addiert. Man läßt 30 Minuten bei -20°C nachrühren und gießt danach das Reaktionsgemisch vorsichtig auf 30 ml Wasser. Man filtriert über Celite, wäscht den Rückstand mit Ethylacetat und Dichlormethan und trocknet das Filtrat über Natriumsulfat. Danach wird filtriert und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird in 50 ml Dichlormethan gelöst und zu einer Suspension von 60 g Kieselgel und 6,5 ml gesättigter wäßriger Oxalsäure in 250 ml Dichlormethan addiert. Man läßt 5 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren. Anschließend wird filtriert und der Rückstand mit Ethylacetat sowie Dichlormethan gewaschen. Man wäscht das Filtrat mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid lösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt im Vakuum ein. Man erhält nach Säulenchromatographie 11,25 g lc) als weißen Schaum.
1H-NMR (CDC13): δ= 9,08 ppm s (1H, Aldehyd); 5,62 m (1H, H-ll); 4,45 s (1H, OH); 3,49- 3,70 m (5H, Ketal+H-17); 0,95 s (3H, Me-Ketal); 0,94 s (3H, Me-Ketal); 0,85 s (9H, SitBu); 0,61 s (3H, C-18); 0,01 s (6H, SiMe2)
d) (19Ä)-17ß-[[Dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]- 19-ethinyl-5α-androst-9(ll)-en-5,19-diol
400 ml absolutes Tetra hydrofuran werden bei 0°C über 30 Minuten mit Ethingas gesättigt. Anschließend werden 120 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan addiert. Man läßt 30 Minuten bei 0°C πachrühren und addiert dann eine Lösung von 11,25 g der unter lc) beschriebenen Substanz in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran. Danach läßt man weitere 1,5 Stunden bei 0°C nachrühren, addiert dann vorsichtig gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält nach Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 10,58 g ld) als weißen Schaum. ΪH-NMR (CDCI3): δ= 5,47 ppm m (1H, H-ll); 4,94 dbr (J=2.5 Hz, 1H, H-19); 4,60 s (1H, OH); 3,49-3,68 m (5H, Ketal+H-17); 2,50 d (J=2.5 Hz, 1H, Ethin); 1,00 s (3H, Me-Ketal); 0,95 s (3H, Me-Ketal); 0,90 s (9H, SitBu); 0,71 s (3H, C-18); 0,02 s (6H, SiMe2) e) (19Λ)-19-(Bromethinyl)-17ß-[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-3,3-[2,2-dimethyl-l,3- propandiylbis(oxy)]-5α-androst-9(ll)-en-5,19-diol
10,58 g der unter Id) beschriebenen Substanz werden in 100 ml Aceton gelöst. Man addiert unter Argon 350 mg Silbernitrat und 4,2 g N-Bromsuccinimid. Anschließend wird 20 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt. Dann gießt man die Reaktionslösung auf 150 ml eiskalte gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man filtriert und engt im Vakuum ein. Man erhält 11,97 g le), welches ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wird.
f) [19/?-(Z)]-19-(2-Bromethenyl)-17ß-[[Dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-3,3-[2,2-dimethyl- l,3-propandiylbis(oxy)]-5α-androst-9(ll)-en-5,19-diol
11,97 g der unter le) beschriebenen Substanz werden in 150 ml eines Gemisches aus Tetrahydrofuran und Wasser (1:1) gelöst. Man addiert unter Argon 14 g p- Toluolsulfonsäurehydrazid und 9,5 g Natriumacetat. Anschließend wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung auf 100 ml eiskalte gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man filtiert und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 8,45 g lf) als weißen Schaum.
!H-NMR (CDCI3): δ= 6,35 ppm t (J=7.5 Hz, 1H, Vinyl); 6,24 dbr (J= 7.5 Hz, 1H, Vinyl); 5,34 m (1H, H-ll); 5,12 ddbr (J=7.5, 2.5 Hz, 1H, H-19); 4,62 s (1H, OH); 3,50-3,69 m (5H, Ketal+H-17); 1,01 s (3H, Me-Ketal); 0,98 s (3H, Me-Ketal); 0,90 s (9H, SitBu); 0,61 s (3H, C- 18); 0,10 s (6H, SiMe2)
g) (67?)-9,l 1 α-Dihydro-17ß-[[dimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-3,3-[2,2-dimethyl-l,3- propandiylbis(oxy)]-6'H-benzo[10,9,ll]-5α-estran-5,6'-diol 23
8,45 g der unter lf) beschriebenen Substanz werden in 130 ml absolutem Toluol gelöst. Man addiert unter Argon 4 ml Tributylzinnhydrid und 20 mg Azobisisobutyronitril und kocht eine Stunde unter Rückfluß (bei gleichzeitiger Bestrahlung mit einer UV-Lampe). Nach vollständiger Umsetzung wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 5,84 g lg) als weißen Schaum.
H-NMR (CDCI3): δ= 5,65 ppm dbr (J=10 Hz, 1H, Bügel); 5,34 dbr (J=10 Hz, 1H, Bügel); 4,80 m (1H, H-19); 4,70 s (1H, OH); 3,40-3,65 m (5H, Ketal+H-17); 2,43 m (1H, H-ll); 1,00 s (3H, Me-Ketal); 0,95 s (3H, Me-Ketal); 0,89 s (9H, SitBu); 0,71 s (3H, C-18); 0,02 s (6H, SiMe2)
h) 17ß-[[Dimethyl(l,l-dimethylethyl)siIyl]oxy]-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-9H- benzo[10,9,ll]-5ct-estran-5-ol
Zu einer Lösung von 5,84 g der unter lg) beschriebenen Verbindung und 4,5 ml Triethylamin in 60 ml Dichlormethan werden bei 0°C 1,7 ml Methansulfonsäurechlorid addiert. Man läßt 30 Minuten bei 0°C nachrühren und gießt dann das Reaktionsgemisch auf gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung. Anschließend wird mit Dichlormethan extrahiert. Man wäscht die organische Phase mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ηexan/Ethylacetat werden 3,95 g lh) als weißer Schaum erhalten.
-1H-NMR (CDCI3): δ= 5.84 ppm dd (J=10, 5 Hz, 1H, Bügel); 5,63 dbr (J= 10 Hz, 1H, Bügel); 5,53 dbr (J= 5 Hz, 1H, Bügel); 4,24 s (1H, OH); 3,70 t (J=7.5 Hz, 1H, H-17); 3,50-3,60 m (4H, Ketai); 0,96 s (3H, Me-Ketal); 0,91 s (3H, Me-Ketal); 0,88 s (9H, SitBu); 0,61 s (3H, C-18); 0,01 s (6H, SiMe2)
i) 3,3-[2,2-Dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-9H-benzo[10,9,ll]-5α-estran-5,17ß-diol
Zu einer Lösung von 3,95 g der unter lh) beschriebenen Substanz in 50 ml Tetrahydrofuran werden 22 ml einer 1,1 molaren Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran addiert. Man läßt 1,5 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren, gießt dann das Reaktionsgemisch auf gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 2,92 g li) als weißen Schaum.
iH-NMR (CDC13): δ= 5,88 ppm dd (J=10, 5 Hz, IH, Bügel); 5,67 dbr (J= 10 Hz, IH, Bügel); 5,59 dbr (J= 5 Hz, IH, Bügel); 4,31 s (IH, OH); 3,82 dd (J=14, 7.5 Hz, IH, H-17); 3,48-3,62 (4H, Ketal); 1,01 s (3H, Me-Ketal); 0,97 s (3H, Me-Ketal); 0,66 s (3H, C-18)
j) 3,3-[2,2-Dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-5-hydroxy-9H-benzo[10,9,ll]-5α-estran-17-on
Zu 2,5 ml Pyridin in 20 ml Dichlormethan werden bei 0°C 720 mg Chromtrioxid addiert. Man rührt 30 Minuten bei 0°C nach und addiert dann eine Lösung von 500 mg der unter li) beschriebenen Substanz in 5 ml Dichlormethan. Anschließend läßt man eine Stunde bei 0°C nachrühren. Danach wird die Reaktionslösung abdekantiert und der Rückstand dreimal mit Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit 5%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und einmal mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man filtriert und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ηexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 450 mg lj) als weißen Schaum.
!Η-NMR (CDCI3): δ= 5,89 ppm dd (J=10, 5 Hz, IH, Bügel); 5,72 dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,64 dbr (J= 5H, IH, Bügel); 4,33 s (IH, OH); 3,50-3,60 m (4H, Ketal); 2,43 dd (J= 17.5, 9 Hz, IH, H-16) 1,01 s (3H, Me-Ketal); 0,96 s (3H, Me-Ketal); 0,80 s (3H, C-18)
k) 3,3-[2,2-Dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-17α-(l-propinyl)-9H-benzo[10,9,ll]-5α-estran- 5,17ß-dioI
20 ml absolutes Tetrahydrofuran werden bei 0°C über 30 Minuten mit Propingas gesättigt. Anschließend addiert man 7 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan und läßt weitere 30 Minuten bei 0°C nachrühren. Danach wird eine Lösung von 450 mg der unter lj) beschriebenen Substanz in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran addiert. Man rührt eine Stunde bei 0°C nach, addiert dann vorsichtig gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält nach Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 430 mg lk) als weißen Schaum.
iH-NMR (CDC13): δ= 5,90 ppm dd (J=10, 5 Hz, IH, Bügel); 5,67 dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,60 dbr (J=5 Hz, IH, Bügel); 4,39 s (IH, OH); 3,50-3,60 (4H, Ketal); 1,90 s (3H, Propin); 1,01 s (3H, Me-Ketal); 0,95 s (3H, ;Me-Ketal); 0,75 s (3H, C-18)
l) 17ß-Hydroxy-17α-(l-propinyl)-9H-benzo[10,9,ll]estr-4-en-3-on
430 mg der unter lk) beschriebenen Substanz werden in 10 ml Aceton gelöst. Man addiert 0,6 ml 4 normale wäßrige Salzsäure und läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur nachrühren. Anschließend wird die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ηexan Ethylacetat sowie durch Umkristallisation aus Diisopropylether gereinigt. Man erhält 250 mg 11) als weiße Kristalle.
!Η-NMR (CDCI3): ö= 6,06 ppm dd (J=10, 5 Hz, IH, Bügel); 5,83 sbr (IH, H-4); 5,69 dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,56 dbr (J=5 Hz, IH, Bügel); 1,90 s (3H, Propin); 0,79 s (3H, C-18)
Beispiel 2
9.11α-Dihvdro-17ß-hvdroxy-17α-π-propinvn-4'H-benzo[10.9.11]estr-4-en-3-on
a) 9,llα-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-4'H-benzo[10,9,ll]-5α-estran- 5,17ß-diol
Zu ca. 80 ml kondensiertem Ammoniak wird bei -78°C eine Lösung von 900 mg der unter li) beschriebenen Substanz in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran hinzugetropft. Anschließend addiert man portionsweise 150 mg Lithium und läßt 15 Minuten bei -78°C nachrühren. Danach wird Wasser addiert. Man läßt den Ammoniak abziehen und extrahiert den Rückstand mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 510 mg 2a) als weißen Schaum.
!H-NMR (CDC13); δ= 5,72 ppm dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,67 dt (J=10, 2.5 Hz, IH, Bügel); 4,23 s (IH, OH); 3,50-3,65 m (4H, Ketal); 2,32 m (IH, H-ll); 0,98 s (3H, Me-Ketal); 0,97 s (3H, Me-Ketal); 0,88 s (3H, C-18) b) 9,llα-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-5-hydroxy-4'H-benzo[10,9,ll]-5α- estran-17-on
Analog zu Beispiel lj) werden 510 mg der unter 2a) beschriebenen Substanz mit 750 mg Chromtrioxid und 2,5 ml Pyridin in Dichlormethan umgesetzt. Man erhält nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ηexan/Ethylacetat 381 mg 2b) als weißen Schaum.
iΗ-NMR (CDCI3): δ= 5,77 ppm dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,64 dt (J=10, 2.5 Hz, IH, Bügel); 4,25 s (IH, OH); 3,50-3,60 m (4H, Ketal); 2,45 dd (J=18, 7.5 Hz, IH, H-16); 2,42 m (IH, H- 11); 1,00 s (3H, Me-Ketal); 0,98 s (3H, Me-Ketal); 0,96 s (3H, C-18)
c) 9,llα-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-l,3-propandiylbis(oxy)]-17α-(l-propinyl)-4'H- benzo[10,9,ll]-5α-estran-5,17ß-diol
Analog zu Beispiel lk) werden 381 mg 2b) mit 5,8 ml einer 1,6 molaren Lösung von n- Butyllithium in Hexan sowie Propingas in absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt. Man erhält nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 371 mg 2c) als weißen Schaum.
*H-NMR (CDCI3): δ= 5,72 ppm dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 5,68 dt (J=10, 2.5 Hz, IH, Bügel); 4,30 s (IH, OH); 3,50-3,62 m (4H, Ketal); 1,90 s (3H, Propin); 1,03 s (3H, Me-Ketal); 0,99 s (3H, Me-Ketal); 0,98 s (3H, C-18)
d) 9,llα-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(l-propinyl)-4'H-benzo[10,9,ll]estr-4-en-3-on Analog zu Beispiel 11) werden 371 mg der unter 2c) beschriebenen Substanz mit 0,6 ml 4 normaler Salzsäure in Aceton umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat sowie durch Umkristallisation aus Diisopropylether gereinigt. Man erhält 205 mg 2d) als weiße Kristalle.
JH-NMR (CDC13): δ= 5,83 ppm dt (J=10, 2.5 Hz, IH, Bügel); 5,81 sbr (IH, H-4); 5,57 dbr (J=10 Hz, IH, Bügel); 1,92 s (3H, Propin); 1,03 s (3H, C-18)

Claims

28
Patentansprüche
1) 10,1 l-C3-überbrückte Steroide der allgemeinen Formel I
Figure imgf000030_0001
woπn
W für ein Sauers to ff atom, die Hydroxyiminogruppe (=N~OH) oder zwei Wasserstoffatome steht,
Roa unc * R6b fur je ein Wasserstoffatom und R7 für ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten α- oder ß-ständigen C- -C4-Alkylrest steht oder
R6a uncι R6b gemeinsam für eine Methylengruppe oder einen gemeinsam mit dem
Kohlenstoffatom 6 gebildeten Dreiring stehen und R7 ein Wasserstoffatom bedeutet oder
R6a Qr ejn Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom oder für einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten Cι-C4-Alkylrest steht, wobei dann R^0 und R7 je ein
Wasserstoffatom oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung darstellen und, wenn R >b und
R7 je ein Wasserstoff atom bedeuten, R^ - oder ß-stäπdig sein kann, oder
RÖa für ein Wasserstoffatom steht, wobei dann R^b und R7 gemeinsam für eine α- oder ß- ständige Methylenbrücke oder eine zusätzliche Bindung stehen, und
Rl5 und Rl6 je für ein Wasserstoffatom oder gemeinsam für eine zusätzliche Bindung oder eine α- oder ß-ständige Methylenbrücke stehen, oder Rl5 für ein Wasserstoffatom und R^° für eine α-ständige Cχ-C4-Alkylgruppe oder aber Rl6 gemeinsam mit R1 α für eine α-ständige Methylenbrücke und R17ß für einen Rest -C-R22 stehen, sowie
8
RH und R^ jeweils für ein Wasserstoffatom oder gemeinsam für eine zusätzliche Bindung stehen,
Figure imgf000031_0001
-OR2V(CH2)n-A -OR21/-(CH2)m-C-SC-B
Figure imgf000031_0002
-C-R22/C1-C4-Alkyl
O -C-R22/F
O
oder Rl7ß/R^7α gemeinsam
Figure imgf000031_0003
mit x = 1 oder 2 mit U=O oder πH bedeuten, mit
R21 und R23 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer C -C4-Alkyl- oder einer C\- C4-Alkanoylgruppe, R22 in der Bedeutung einer Cι-C3-Alkyl- oder einer l-Hydroxy-Cχ-C3-Alkylgruppe, A in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, der Cyanogruppe, eines Restes der Formel -COOR24 oder -OR25, wobei R24 für einen C1-C4-Alkylrest und R25 für Wasserstoffatom, einen Cι-C4-Alkyl- oder Cι-C4-Alkanoylrest stehen, B in der Bedeutung eines Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatoms, einer C1-C4- Alkyl-, C - oder C3-Alkinylgruppe, einer Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Alkanoyloxyalkylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl-, Alkoxy- oder/und Alkanoyloxyteil,
D in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Hydroxy-, Cj-C4-Alkoxy- oder C1-C4- Alkanoyloxygruppe, n in der Bedeutung 0,1,2,3 oder 4, m in der Bedeutung 0,1 oder 2, p in der Bedeutung 0 oderl, k in der Bedeutung 0,1,2 oder 3 und R!8 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht.
2) 17α-Ethinyl-17ß-hydroxy-9H-benzo[10,9,ll]estr-4-en-3-on
17ß-Ηydroxy-17α-(l-propinyl)-9H-benzo[10,9,ll]estr-4-en-3-on
17α-Ethinyl-17ß-hydroxy-9H-benzo[10,9,ll]estra-4,15-dien-3-on
17ß-Ηydroxy-17α-(l-propinyl)-9H-benzo[10,9,ll]estra-4,15-dien-3-on
17-(Acetyloxy)-9H-benzo[10,9,ll]-19-norpregn-4-en-3,20-dion
17-(Acetyloxy)-6-methyl-9H-benzo[10,9,ll]-19-noφregna-4,6-dien-3,20-dion
17-(Acetyloxy)-6α-methyl-9H-benzo[10,9,ll]-19-norpregn-4-en-3,20-dion
17-(Acetyloxy)-6-chlor-9H-benzo[10,9,ll]-19-noφregna-4,6-dien-3,20-dion
17-Methyl-9H-benzo[10,9,ll]-19-norpregn-4-en-3,20-dion
6,17-Dimethyl-9H-benzo[10,9,ll]-19-noφregna-4,6-dien-3,20-dion
17α-Ethiny l-9H-benzo[ 10,9, 11 ]estr-4-en-l 7ß-ol 7α-(l-Propinyl)-9H-benzo[10,9, 11 ]estr-4-en-17ß-ol
7α-Ethinyl-9H-benzo[10,9,ll]estra-4,15-dien-17ß-ol
7α-(l-Propinyl)-9H-benzo[10,9,ll]estra-4,15-dien-17ß-ol
7α-Ethinyl-17ß-hydroxy-9H-benzo[10,9,ll]-18a-homoestr-4-en-3-on
7ß-Ηydroxy-l 7α-(l -propiny l)-9H-benzo[ 10,9, 11 ] -18a-homoestr-4-en-3-on
7α-Ethinyl-17ß-hydroxy-9H-benzo[10,9,ll]-18a-homoestra-4,15-dien-3-on
7ß-Ηydroxy-l7α-(l-propinyl)-9H-benzo[10,9,ll]-18a-homoestra-4,15-dien-3-on
7-(Acetyloxy)-9H-benzo[10,9,ll]-l8a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dion
7-(Acetyloxy)-6-methyl-9H-benzo[10,9,ll]-18a-homo-19-noφregna-4,6-dien-3,20-dion
7-Methyl-9H-benzo[10,9,ll]-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dion
,17-Dimethyl-9H-benzo[10,9,ll]-18a-homo-19-noφregna-4,6-dien-3,20-dion
7α-Ethinyl-9H-benzo[10,9,ll]-18a-homoestr-4-en-17ß-ol
7α-(l-Propinyl)-9H-benzo[10,9,ll]-18a-homoestr-4-en-17ß-ol
7α-Ethinyl-9H-benzo[10,9,ll]-18a-homoestra-4,15-dien-17ß-ol
7α-(l-Propinyl)-9H-benzo[10,9,ll]-18a-homoestra-4,15-dien-17ß-ol
,llα-Dihydro-17α-ethinyl-17ß-hydroxy-4'H-benzo[10,9,ll]estr-4-en-3-on
,llα-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(l-propinyl)-4'H-benzo[10,9,ll]estr-4-en-3-on
,llα-Dihydro-17α-ethinyl-17ß-hydroxy-4,H-benzo[10,9,ll]estra-4,15-dien-3-on 9,llα-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(l-propinyl)-4'H-benzo[10,9,ll]estra-4,15-dien-3-on
17-(Acetyloxy)-9,llα-dihydro-4'H-benzo[10,9,ll]-19-norpregn-4-en-3,20-dion
17-(Acetyloxy)-9,llα-dihydro-6-methyl-4,H-benzo[10,9,ll]-19-noφregna-4,6-dien-3,20-dion
17-(Acetyloxy)-9,llα-dihydro-6α-methyl-4'H-benzo[10,9,ll]-19-norpregn-4-en-3,20-dion
17-(Acety loxy)-6-chlor-9, 11 α-dihydro-4'H-benzo[ 10,9, 11 ]-19-noφregna-4,6-dien-3,20-dion
9,llα-Dihydro-17-methyl-4'H-benzo[10,9,ll]-19-norpregn-4-en-3,20-dion
9,llα-Dihydro-6,17-dimethyl-4'H-beπzo[10,9,ll]-19-noφregna-4,6-dien-3,20-dion
9,llα-Dihydro-17α-ethinyl-4'H-benzo[10,9,ll]estr-4-en-17ß-ol
9,llα-Dihydro-17α-(l-propinyl)-4'H-benzo[10,9,ll]estr-4-en-17ß-ol
9,llα-Dihydro-17α-ethinyl-4'H-benzo[10,9,π]estra-4,15-dien-17ß-ol
9,llα-Dihydro-17α-(l-propinyl)-4'H-benzo[10,9,ll]estra-4,l5-dien-17ß-ol
9,llα-Dihydro-17α-ethinyl-17ß-hydroxy-4'H-benzo[10,9,ll]-18a-homoestr-4-en-3-on
9,llα-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(l-propinyl)-4'H-benzo[10,9,ll]-18a-homoestr-4-en-3-on
9,llα-Dihydro-17α-ethinyl-17ß-hydroxy-4'H-benzo[10,9,ll]-18a-homoestra-4,15-dien-3-on
9,llα-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(l-propinyl)-4'H-benzo[10,9,ll]-18a-homoestra-4,15-dien-3- on
17-(Acetyloxy)-9,llα-dihydro-4,H-benzo[10,9,ll]-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dion
17-(Acetyloxy)-9,llα-dihydro-6-methyl-4'H-benzo[10,9,ll]-18a-homo-19-norpregna-4,6-dien- 3,20-dion 9,llα-Dihydro-17-methyl-4*H-benzo[10,9,ll]-18a-homo-19-norpregn-4-en-3,20-dion
9,llα-Dihydro-6,l7-dimethyl-4'H-benzo[10,9,ll]-l8a-homo-19-noφregna-4,6-dien-3,20-dion
9,llα-Dihydro-17α-ethinyl-4'H-benzo[10,9,ll]-18a-homoestr-4-en-17ß-ol
9,llα-Dihydro-17α-(l-propinyl)-4'H-benzo[10,9,ll]-18a-homoestr-4-en-17ß-ol
9,llα-Dihydro-17α-ethinyl-4,H-benzo[10,9,ll]-18a-homoestra-4,15-dien-17ß-ol
9,llα-Dihydro-17α-(l-propinyl)-4'H-benzo[10,9,ll]-18a-homoestra-4,15-dien-17ß-ol.
3) Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.
4) Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
5) Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel II
Figure imgf000035_0001
worin
K für eine Ketoschutzgruppe oder eine geschützte Hydroxygruppe und ein
Wasserstoffatom,
OS für eine gegebenenfalls geschützte Hydroxygruppe und Q für ein Wasserstoffatom oder OS und Q gemeinsam für ein Ketosauerstoffatom,
Rl8 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sowie
RH und RH je für ein Wasserstoffatom oder gemeinsam für eine zusätzliche Bindung stehen.
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