JP5600068B2 - 17−ヒドロキシ−19−ノル−21−カルボン酸−ステロイドγ−ラクトン誘導体、それらの使用および前記誘導体を含有する医療製品 - Google Patents
17−ヒドロキシ−19−ノル−21−カルボン酸−ステロイドγ−ラクトン誘導体、それらの使用および前記誘導体を含有する医療製品 Download PDFInfo
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Description
Zは酸素、2つの水素原子、NOR’およびNNHSO2R’から成る群から選択され、式中R’は水素、C1-C10アルキル、アリールまたはC7-C20アラルキルであり、
R4は水素およびハロゲンから成る群から選択され、
R6aおよびR6bは各場合において互いに独立して水素、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニルおよびC2-C10アルキニルから成る群から選択されるか、あるいは一緒になってメチレンまたは1,2-エタンジイルを形成し、そして
R7は水素、C1-C10アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C10アルケニルおよびC2-C10アルキニルから成る群から選択されるか、あるいは
R6aおよびR7は一緒になって酸素原子またはメチレンを形成するか、あるいは省略されてC6-C7間に二重結合を形成し、そして
R6bは水素、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニルおよびC2-C10アルキニルから成る群から選択され、
R15は水素であり、そして
R16aおよびR16bは各場合において互いに独立して水素およびC1-C10アルキルから成る群から選択されるか、あるいは一緒になってメチレンまたは1,2-エタンジイルを形成するか、あるいは
R15およびR16aは一緒になって酸素原子を形成するか、あるいは省略されてC15-C16間に二重結合を形成し、
R16bは水素またはC1-C10アルキルであり、そして
R18は水素またはC1-C3アルキルである。
本発明の好ましい態様によれば、Zは酸素、NOR’およびNNHSO2R’から成る群から選択される。
本発明の他の好ましい態様によれば、Zは酸素を意味する。
本発明の他の好ましい態様によれば、R4は水素または塩素である。
本発明の他の好ましい態様によれば、R7は水素、メチル、エチルおよびビニルから成る群から選択される。
本発明の他の好ましい態様によれば、R6aおよびR7は一緒になって1,2-エタンジイルを形成する。
本発明の他の好ましい態様によれば、R15は水素である。
本発明の他の好ましい態様によれば、R15およびR16aは省略されてC15-C16間に二重結合を形成するか、あるいはR15およびR16aは一緒になって酸素原子を形成する。
本発明の他の好ましい態様によれば、R16aは水素であり、そしてR16bはメチルである。
本発明の他の好ましい態様によれば、R16aおよびR16bは一緒になってメチレンまたは1,2-エタンジイルを形成する。
本発明の他の好ましい態様によれば、R16は水素またはメチルである。
Zは酸素または基NOR’であり、式中R’は水素、C1-C6アルキル、アリールまたはC7-C12アラルキルであり、
R4は水素またはハロゲンであり、
そして、
R6aおよびR6bは互いに独立して水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニルいであるか、あるいは一緒になってメチレンまたは1,2-エタンジイルを形成し、そして
R7は水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニルであるか、
R6aおよびR7は省略されてC6-C7間に二重結合を形成するか、あるいは一緒になってメチレンを形成し、そして
R6bは水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニルおよびC2-C6アルキニルから成る群から選択され、
R15は水素であり、そして
R16aおよびR16bは互いに独立して水素またはC1-C6アルキルであるか、あるいは一緒になってメチレンまたは1,2-エタンジイルを形成するか、
あるいは
R15およびR16aは省略されてC15-C16間に二重結合を形成し、
R16bは水素またはC1-C6アルキルであり、そして
R18は水素、メチルまたはエチルである。
Zは酸素または基NOR’であり、式中R’は水素またはC1-C3アルキルであり、
R4は水素、塩素または臭素であり、
そして、
R6aおよびR6bは互いに独立して水素、C1-C3アルキルまたはC2-C4アルケニルであるか、あるいは一緒になってメチレンまたは1,2-エタンジイルを形成し、そして
R7は水素、C1-C4アルキル、C3-C4シクロアルキルまたはC2-C4アルケニルであるか、
あるいは
R6bは水素、C1-C3アルキルまたはC2-C4アルケニルであり、
さらに、
R15は水素であり、そして
R16aおよびR16bは水素であるか、あるいは一緒になってメチレンまたは1,2-エタンジイルを形成するか、
R15およびR16aは省略されてC15-C16間に二重結合を形成し、
R16bは水素であり、そして
R18は水素またはメチルである。
溶媒和物、特に水和物の形態の本発明による誘導体はまた明白に包含され、したがって本発明による化合物は、その結晶格子の構造要素として、極性溶媒、特に水を含有することができる。極性溶媒、特に水は化学量論的比率またはさらに非化学量論的比率で存在することができる。また、化学量論的溶媒和物および水和物は半- (hemi-) 、半- (semi-) 、モノ-、セスキ-、ジ-、トリ-、テトラ-、ペンタ-およびその他の溶媒和物または水和物と呼ばれる。
下に列挙する化合物は本発明に従い好ましい:
したがって、本発明による誘導体は、ホルモン置換療法 (HRT) の製剤における使用を包含する、経口避妊および経期前、閉経期中および閉経期後および月経前の病訴を治療するための医療製品の製造に特に適する。
本発明による誘導体の使用は、プロゲステロン作用、好ましくはまた抗ミネラルコルチコイド作用および中性〜わずかのアンドロゲン作用を有する医療製品の製造にことに好ましい。
投与経路のそれ以上の例は、膣内または子宮内投与である。これは生理学的に許容される溶液、例えば、適当な可溶化剤、分散剤または乳化剤を含むか、あるいは含まない水溶液または油性溶液を使用して可能である。適当な油の例は、落花生油、綿実油、ヒマシ油またはゴマ油である。それらに決して限定されない。
述べることができる子宮内系の代表例はMIRENA(商標)である。これはT字形レボノオルゲストレル (levonorgestrel) 放出性子宮内系 (Bayer Schering Pharma AG) である。
デポー剤、例えば、IUSは0.005〜10 mg/日の一般式1の化合物を放出する。
プロゲステロンおよびエストロゲン活性化合物は、避妊薬において一緒に経口的に適用することが好ましい。1日量は単一投与で投与することが好ましい。
エストロゲンは、0.01〜0.04 mgのエチニルエストラジオールの薬理学的活性に相当する1日量で投与される。この量は経口投与形態に関する。異なる投与経路を選択する場合、前述の投与量に等しい適当な投与量を使用すべきである。
プロゲステロンレセプターを発現する昆虫細胞 (Hi5) からの細胞質ゾルを使用して、このレセプターから参照物質として3H-プロゲステロンを置換する能力からプロゲステロンレセプターに対する競合結合性を決定した。ある化合物がプロゲステロンに相当するアフィニティーを有する場合、これは1の競合ファクター (CF) に相当する。1より大きいCF値はより低いプロゲステロンレセプターに対するアフィニティーにより特徴づけられ、そして1より小さいCF値はより高いアフィニティーにより特徴づけられる。
この試験は1におけるように実施し、下記の変更を使用した: ミネラルコルチコイドレセプターを発現する昆虫細胞 (Hi5) からの細胞質ゾルを使用し、そして参照物質は3H-アンドロステンであった。
この試験は1におけるように実施し、下記の変更を使用した: アンドロゲンレセプターを発現する昆虫細胞 (Hi5) からの細胞質ゾルを使用し、そして参照物質は3H-テストステロンであった。
結合性試験の結果および競合ファクターCF (PR) およびCR (MR) の比を表1に示し、この表はまた参照物質Aとしてドロソピレノンのレセプター結合性値を示す。
このアッセイに使用した細胞を培養する培地は、10%のFCS (Biochrom、S0115、バッチ#615B) 、4 mMのL-グルタミン、1%のペニシリン/ストレプトマイシン、1 mg/mlのG418および0.5 μg/mlのプロマイシンを含むDMEM (ダルベッコ変性イーグル培地: 4500 mg/mlのグルコース; PAA、#E15-00) であった。
前述のトランス活性化試験におけるように、試験物質の抗ミネラルコルチコイド作用を決定した。
下記の変更を試みた: この場合において、ヒトミネラルコルチコイドレセプターを発現し、ステロイドホルモン応答性プロモーターの制御下にルシフェラーゼを含有するリポーター構築物を一時的に含有するリポーター細胞系統 (MDCK細胞) を使用した。
前述のトランス活性化試験におけるように、試験物質のアンドロゲン/抗アンドロゲン作用を決定した。
下記の変更を試みた: この場合において、ヒトミネラルコルチコイドレセプターを発現するリポーター細胞系統 (PC3細胞) 、およびステロイドホルモン応答性プロモーターの制御下にルシフェラーゼを含有するリポーター構築物を使用した。
R6aおよびR6bは、一般化学式32aおよび40aの化合物において、一緒になってメチレンを形成し、一般化学式32bおよび40bの化合物において、一緒になって1,2-エタンジイルを形成し、そして一般化学式32cおよび40cの化合物において、互いに独立して水素またはC1-C4アルキルであり、
R20はC1-C20アルキル残基であり、
XはNR21aR21b基またはアルコキシ基OR22であり、
R21aおよびR21bは互いに独立して水素またはC1-C10アルキルであるか、あるいは一緒になって直鎖状または分枝鎖状であることができるC2-C10-α,ω-アルキレン基を形成し、そして
R22はC1-C20アルキル残基である。
一般化学式5、8a、10または12の化合物を生成する6,7-二重結合の導入は、それぞれの3,5-ジエノールエーテル4、7、8または11の臭素化、引き続く臭化水素の排除により実施される (例えば、下記の文献を参照のこと: J. Fried、J. A. Edwards、Organic Reactions in Steroid Chemistry、Nostrand Reinhold Company 1972、p. 265-374) 。
スピロ環式化合物10 (R6aおよびR6bは一緒になって1,2-エタンジイルを形成する) の合成は化合物3または6から出発し、化合物3および6をまず3-アミノ-3,5-ジエン誘導体7 (X = R21aR21b) に転化する。アルコール性溶液中でホルマリンと反応させることによって、6-ヒドロキシメチレン誘導体8a (R6 = ヒドロキシメチレン) を生成させる。ヒドロキシル基を離脱基、例えば、メシレート、トレシレートまたはさらにベンゾエートに転化させた後、適当な溶媒、例えばジメチルスルホキシド中で塩基、例えば、アルカリ水酸化物、アルカリアルコラートを使用して、トリメチルスルホキソニウムとの反応により、化合物10を製造することができる。
R15およびR18は前述の意味を有し、そして
R16aおよびR16bは、32aにおいて一緒になってメチレンを形成し、32bにおいて一緒になって1,2-エタンジイルを形成し、そして32cにおいて互いに独立して水素またはC1-C10アルキルであり、そして
R20はC1-C10アルキルである。
R15およびR18は前述の意味を有し、そして
R16aおよびR16bは、40aにおいて一緒になってメチレンを形成し、40bにおいて一緒になって1,2-エタンジイルを形成し、そして40cにおいて互いに独立して水素またはC1-C10アルキルであり、そして
Uは酸素原子、2つのアルコキシ基OR19または直鎖状または分枝鎖状であることができるC2-C10アルキレン-α,ω-ジオキシ基であり、そしてR19はC1-C20アルキル残基である。
実施例1.ジエノールエーテルからのジエノンの生成
17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナ-4,6,20(Z)-トリエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン
448 mgの酢酸ナトリウム、4.5 mlの水および、少しずつ、合計1.73 gのジブロモヒダントインを-10℃において、44.8 mlのN-メチルピロリドン中の4.12 gの実施例1aに従い製造した化合物の溶液に添加した。30分後、1.68 gの臭化リチウムおよび1.48 gの炭酸リチウムを添加し、この混合物を100℃の浴温度に1時間加熱した。この混合物を氷と塩化ナトリウム溶液との混合物中に注ぎ、沈殿した生成物を吸引濾過した。3.83 gの標題化合物が粗生成物として単離され、これをさらに直接反応させるか、あるいは再結晶化によりさらに精製した。
1H-NMR (CDCl3): δ= 1.01-1.17 (2H) 、1.12 (3H) 、1.33 (1H) 、1.46-1.62 (3H) 、1.70 (1H) 、1.81 (1H) 、1.91-2.07 (2H) 、2.22-2.41 (5H) 、2.55 (1H) 、5.80 (1H) 、5.97 (1H) 、6.17 (1H) 、6.24 (1H) 、7.42 (1H) ppm。
17β-ヒドロキシ-3-メトキシ-19-ノル-17α-プレグナ-3,5,20(Z)-トリエン-21-カルボン酸γ-ラクトン
695 mgのピリジニウム-p-トルエンスルホネートを68.7 mlの2,2-ジメトキシプロパン中の6.02 gの実施例1bに従い製造した化合物の溶液に添加し、還流下に2時間加熱した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、一緒にした有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、生成物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去後に得られた残留物を再結晶化により精製した。4.12 gの標題化合物が単離された。
17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン
2.03 gの二酸化マンガンを21 mlのジクロロメタン中の269 mgの実施例1cに従い製造した化合物の溶液に添加し、この混合物を23℃においてほぼ5時間攪拌した。次いでそれをセライトで濾過し、蒸発およびクロマトグラフィーにより濃縮した後、211 mgの標題化合物が結晶質固体として単離された。
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.84 (1H) 、0.97-1.17 (2H) 、1.10 (3H) 、1.27 (1H) 、1.34-1.67 (5H) 、1.78-1.98 (4H) 、2.11 (1H) 、2.20-2.45 (5H) 、2.50 (1H) 、5.84 (1H) 、5.96 (1H) 、7.43 (1H) ppm。
17α(Z)-(3’-ヒドロキシプロペン-1’-イル)-17β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オン
1.51 mlの4N塩酸を30 mlのアセトン中の367 mgの実施例1dに従い製造した化合物の溶液に添加し、この混合物を23℃において30分間攪拌した。次いでそれを飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、一緒にした有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、生成物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去後に得られた残留物をクロマトグラフィーにより精製した。269 mgの標題化合物が単離された。
17α(Z)-(3’-ヒドロキシプロペン-1’-イル)-3,3-ジメトキシ-17β-ヒドロキシエストラ-5(10)-エン
5.35 mlのピリジンおよび560 mgの硫酸バリウム担持パラジウムを90 mlのテトラヒドロフラン中の3.94 gの実施例1eに従い製造した化合物の溶液に添加し、この混合物を水素雰囲気下に水素化した。この混合物をセライトで濾過し、蒸発およびクロマトグラフィーにより濃縮した後、3.04 gの標題化合物が単離された。
17α-(3’-ヒドロキシプロピン-1’-イル)-3,3-ジメトキシ-17β-ヒドロキシエストラ-5(10)-エン
1.31リットルのヘキサン中のブチルリチウムの2.5モル溶液を、1.4リットルのテトラヒドロフラン中の92.7 mlの2-プロピン-1-オールの溶液に-60℃において添加した。30分後、0.8リットルのテトラヒドロフラン中の100 gの3,3-ジメトキシ-エストラ-5(10)-エン-17-オンの溶液を滴下し、この混合物を23℃に加熱し、さらに16時間攪拌した。次いでこの混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、一緒にした有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去後に得られた残留物を結晶化により精製した。72.9 gの標題化合物が単離された。
17β-ヒドロキシ-7α-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (A) および
17β-ヒドロキシ-7β-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (B)
193 μlのテトラヒドロフラン中の塩化メチルマグネシウムの3モル溶液を-30℃に冷却した0.7 mlのテトラヒドロフラン中の4.6 mgの塩化銅 (I) の懸濁液に滴下し、それをさらに10分間攪拌した。この溶液を-25℃に冷却し、2 mlのテトラヒドロフラン中の75 mgの実施例1に従い製造した化合物に滴下した。1分後、それを1N塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、一緒にした有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去後に得られた残留物をクロマトグラフィーにより精製した。23.4 mgの標題化合物Aがなお汚染された混合物と一緒に単離され、これはある比率の標題化合物Bを含有した。
Aの1H-NMR (CDCl3): δ= 0.85 (3H) 、0.98-1.38 (4H) 、1.15 (3H) 、1.45-2.46 (14H) 、2.52 (1H) 、5.89 (1H) 、6.00 (1H) 、7.50 (1H) ppm。
17β-ヒドロキシ-7α-エチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (A) および
17β-ヒドロキシ-7β-エチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (B)
実施例2と同様に、塩化エチルマグネシウムを使用して100 mgの実施例1に従い製造した化合物を反応させ、処理および精製後、19 mgの標題化合物Aがなお汚染された混合物と一緒に単離され、これはある比率の標題化合物Bを含有した。
Aの1H-NMR (CDCl3): δ= 0.9 (3H) 、0.94-1.16 (3H) 、1.11 (3H) 、1.18-1.37 (2H) 、1.44-1.98 (9H) 、2.06 (1H) 、2.21-2.45 (5H) 、2.58 (1H) 、5.86 (1H) 、5.96 (1H) 、7.45 (1H) ppm。
17β-ヒドロキシ-7α-ビニル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (A) および
17β-ヒドロキシ-7β-ビニル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (B)
実施例2と同様に、塩化ビニルマグネシウムを使用して700 mgの実施例1に従い製造した化合物を反応させ、処理および精製後、46 mgの標題化合物Aがなお汚染された混合物と一緒に単離され、これはある比率の標題化合物Bを含有した。
Aの1H-NMR (CD2Cl2): δ= 1.03 (1H) 、1.13 (3H) 、1.16-1.36 (2H) 、1.42-1.66 (4H) 、1.76 (1H) 、1.84-1.99 (3H) 、2.10-2.68 (8H) 、5.14 (1H) 、5.18 (1H) 、5.74-5.87 (2H) 、5.94 (1H) 、7.47 (1H) ppm。
16,16-(1,2-エタンジイル)-17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン
400 mgの実施例5aに従い製造した化合物を実施例1bと同様に反応させ、処理および精製後、358 mgの標題化合物が単離された。
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.11 (1H) 、0.44 (1H) 、0.54 (1H) 、0.89 (1H) 、1.03 (1H) 、1.06-1.17 (2H) 、1.23 (3H) 、1.31 (1H) 、1.46-1.63 (4H) 、1.72-1.89 (4H) 、2.12 (1H) 、2.22-2.34 (3H) 、2.41 (1H) 、2.50 (1H) 、5.84 (1H) 、5.88 (1H) 、7.40 (1H) ppm。
16,16-(1,2-エタンジイル)-17α(Z)-(3’-ヒドロキシプロペン-1’-イル)-17β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オン
2.83 gの実施例5bに従い製造した化合物を実施例1cと同様に反応させ、処理および精製後、1.64 gの標題化合物が単離された。
3,3-ジメトキシ-16,16-(1,2-エタンジイル)-17α(Z)-(3’-ヒドロキシプロペン-1’-イル)-17β-ヒドロキシエストラ-5(10)-エン
2.98 gの実施例5cに従い製造した化合物を実施例1dと同様に反応させ、処理後、2.84 gの標題化合物が単離され、それ以上精製しないで反応させた。
3,3-ジメトキシ-16,16-(1,2-エタンジイル)-17α(Z)-(3’-ヒドロキシプロピン-1’-イル)-17β-ヒドロキシエストラ-5(10)-エン
100 mgの実施例5dに従い製造した化合物を実施例1eと同様に反応させ、処理および精製後、116 mgの標題化合物が単離され、それ以上精製しないで反応させた。
3,3-ジメトキシ-16,16-(1,2-エタンジイル)-エストラ-5(10)-エン-17-オン
1.05 gの白色油中の水素化ナトリウムの60%懸濁液を、100 mlのジメチルスルホキシド中の5.61 gのヨウ化スルホキソニウムの溶液に23℃において少しずつ添加した。それをさらに2時間攪拌し、次いで40 mlのジメチルスルホキシド中の2.1 gの実施例5eに従い製造した化合物の溶液を滴下し、この溶液をさらに16時間放置して反応させた。この混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、一緒にした有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。2.52 gの標題化合物が単離され、これは残留量の白色油を含有し、それ以上精製しないでさらに反応させた。
3,3-ジメトキシ-16-メチレン-エストラ-5(10)-エン-17-オン
10 mlのN,N,N’,N’-テトラメチルジアミノメタンを30 mlのテトラヒドロフラン中の6.1 gの3,3-ジメトキシ-17-トリメチルシリルオキシ-エストラ-5(10)16-ジエンの溶液に添加し、3℃に冷却し、10 mlの無水酢酸を添加した。この混合物を23℃に加熱し、2日間放置して反応させた。次いでそれを飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、一緒にした有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した; 1.6 gの標題化合物が単離された。
17β-ヒドロキシ-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン
10 gの実施例6aに従い製造した化合物を実施例1bと同様に反応させ、処理および精製後、9.3 gの標題化合物が単離された。
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.77-0.90 (2H) 、0.99 (3H) 、1.02-1.18 (2H) 、1.40-1.71 (6H) 、1.74-1.99 (5H) 、2.11 (1H) 、2.20-2.44 (5H) 、2.51 (1H) 、5.84 (1H) 、5.96 (1H) 、7.44 (1H) ppm。
17α(Z)-(3’-ヒドロキシプロペン-1’-イル)-18-メチル-17β-ヒドロキシエストラ-4-エン-3-オン
6.35 gの実施例6bに従い製造した化合物を実施例1cと同様に反応させ、処理および精製後、3.02 gの標題化合物が単離された。
17α(Z)-(3’-ヒドロキシプロペン-1’-イル)-3-メトキシ-18-メチル-17β-ヒドロキシエストラ-2,5(10)-ジエン
7.86 gの実施例6cに従い製造した化合物を実施例1dと同様に反応させ、処理後、6.35 gの標題化合物が単離され、それ以上精製しないで反応させた。
17α(Z)-(3’-ヒドロキシプロピン-1’-イル)-3-メトキシ-18-メチル-17β-ヒドロキシエストラ-2,5(10)-ジエン
5.0 gの3-メトキシ-18-メチル-17β-ヒドロキシエストラ-2,5(10)-ジエン-17-オンを実施例1eと同様に反応させ、処理後、7.86 gの標題化合物が単離され、それ以上精製しないで反応させた。
17β-ヒドロキシ-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,6,20(Z)-トリエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン
9.0 gの実施例7aに従い製造した化合物を実施例1と同様に反応させ、処理および精製後、5.04 gの標題化合物が単離された。
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.93 (1H) 、1.06 (3H) 、1.16 (2H) 、1.50-1.92 (7H) 、1.96-2.10 (2H) 、2.25-2.49 (5H) 、2.59 (1H) 、5.84 (1H) 、6.03 (1H) 、6.23 (1H) 、6.29 (1H) 、7.47 (1H) ppm。
17β-ヒドロキシ-3-メトキシ-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-3,5,20(Z)-トリエン-21-カルボン酸γ-ラクトン
10.0 gの実施例1bに従い製造した化合物を実施例1aと同様に反応させ、処理後、10.9 gの標題化合物が単離され、それ以上精製しないで反応させた。
17β-ヒドロキシ-7α,18-ジメチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (A) および
17β-ヒドロキシ-7β,18-ジメチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (B)
実施例2と同様に、塩化メチルマグネシウムを使用して200 mgの実施例7に従い製造した化合物を反応させ、処理および精製後、115 mgの標題化合物Aがなお汚染された混合物と一緒に単離され、これはある比率の標題化合物Bを含有した。
Aの1H-NMR (CDCl3): δ= 0.82 (4H) 、1.00 (3H) 、1.02-1.13 (2H) 、1.49-1.61 (3H) 、1.67 (2H) 、1.71-1.81 (3H) 、1.86 (1H) 、1.95 (1H) 、1.99-2.09 (2H) 、2.22-2.45 (5H) 、2.51 (1H) 、5.85 (1H) 、5.96 (1H) 、7.45 (1H) ppm。
17β-ヒドロキシ-7α-エチル-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (A) および
17β-ヒドロキシ-7β-エチル-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (B)
実施例2と同様に、塩化エチルマグネシウムを使用して200 mgの実施例7に従い製造した化合物を反応させ、処理および精製後、91 mgの標題化合物Aがなお汚染された混合物と一緒に単離され、これはある比率の標題化合物Bを含有した。
Aの1H-NMR (CDCl3): δ= 0.81 (1H) 、0.90 (3H) 、1.00 (3H) 、1.02-1.11 (3H) 、1.33 (1H) 、1.47-1.89 (10H) 、1.94 (1H) 、2.06 (1H) 、2.22-2.44 (5H) 、2.59 (1H) 、5.85 (1H) 、5.96 (1H) 、7.45 (1H) ppm。
17β-ヒドロキシ-7α-ビニル-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (A) および
17β-ヒドロキシ-7β-ビニル-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (B)
実施例2と同様に、塩化ビニルマグネシウムを使用して200 mgの実施例7に従い製造した化合物を反応させ、処理および精製後、74 mgの標題化合物Aがなお汚染された混合物と一緒に単離され、これはある比率の標題化合物Bを含有した。
Aの1H-NMR (CDCl3): δ= 0.80 (1H) 、1.00 (3H) 、1.05 (1H) 、1.15 (1H) 、1.44-1.60 (4H) 、1.66 (2H) 、1.73-1.95 (5H) 、2.24-2.36 (3H) 、2.41-2.48 (2H) 、2.52-2.60 (2H) 、5.11 (1H) 、5.13 (1H) 、5.74 (1H) 、5.86 (1H) 、5.95 (1H) 、7.42 (1H) ppm。
17β-ヒドロキシ-7α-シクロプロピル-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (A) および
17β-ヒドロキシ-7β-シクロプロピル-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (B)
実施例2と同様に、臭化シクロプロピルマグネシウムを使用して200 mgの実施例7に従い製造した化合物を反応させ、処理および精製後、38 mgの標題化合物Aがなお汚染された混合物と一緒に単離され、これはある比率の標題化合物Bを含有した。
Aの1H-NMR (CDCl3): δ= -0.03 (1H) 、0.31 (1H) 、0.42-0.59 (3H) 、0.85 (1H) 、0.99 (3H) 、1.04 (1H) 、1.13 (1H) 、1.33 (1H) 、1.49-1.68 (4H) 、1.74-2.00 (6H) 、2.11 (1H) 、2.22-2.46 (5H) 、2.51 (1H) 、5.89 (1H) 、5.97 (1H) 、7.47 (1H) ppm。
17β-ヒドロキシ-7α-シクロプロピル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (A) および
17β-ヒドロキシ-7β-シクロプロピル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (B)
実施例2と同様に、塩化シクロプロピルマグネシウムを使用して300 mgの実施例1に従い製造した化合物を反応させ、処理および精製後、89 mgの標題化合物Aがなお汚染された混合物と一緒に単離され、これはある比率の標題化合物Bを含有した。
Aの1H-NMR (CDCl3): δ= -0.02 (1H) 、0.31 (1H) 、0.47 (1H) 、0.5-0.57 (2H) 、1.04 (1H) 、1.10 (3H) 、1.13 (1H) 、1.24-1.36 (2H) 、1.47-1.59 (3H) 、1.74 (1H) 、1.80-1.97 (4H) 、2.11 (1H) 、2.25-2.33 (3H) 、2.38-2.45 (2H) 、2.51 (1H) 、5.89 (1H) 、5.97 (1H) 、7.47 (1H) ppm。
4-クロロ-17β-ヒドロキシ-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン
20 μlの塩化スルフリルを0.5 mlのピリジン中の50 mgの実施例6に従い製造した化合物の溶液に3℃において添加し、3℃においてさらに1.5時間攪拌した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、一緒にした有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去後に得られた残留物をクロマトグラフィーにより精製した。14 mgの標題化合物が単離された。
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.81-0.96 (2H) 、0.99 (3H) 、1.02-1.20 (2H) 、1.44 (1H) 、1.52-1.72 (5H) 、1.76-1.88 (3H) 、1.91-2.00 (2H) 、2.12 (1H) 、2.21-2.45 (4H) 、2.64 (1H) 、3.38 (1H) 、5.97 (1H) 、7.43 (1H) ppm。
4-クロロ-17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン
実施例13と同様に、100 mgの実施例1bに従い製造した化合物を反応させ、処理および精製後、77.8 mgの標題化合物が単離された。
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.84-1.67 (10H) 、1.10 (3H) 、1.78-2.01 (4H) 、2.11 (1H) 、2.20-2.47 (4H) 、2.63 (1H) 、5.96 (1H) 、7.43 (1H) ppm。
17β-ヒドロキシ-6β-ヒドロキシメチレン-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン
427 μlのホルムアルデヒドの37%水溶液を4 mlのトルエンと9 mlのエタノールとの混合物中の427 mgの実施例15aに従い製造した化合物の溶液に添加し、23℃において6時間攪拌した。この溶液を蒸発により濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製した。23.4 mgの標題化合物が単離された。
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.78-0.91 (2H) 、0.99 (3H) 、1.05 (1H) 、1.30-1.85 (12H) 、1.90-1.99 (2H) 、2.17-2.48 (5H) 、2.67 (1H) 、3.71 (2H) 、5.93 (1H) 、5.96 (1H) 、7.44 (1H) ppm。
17β-ヒドロキシ-3-ピロリジニル-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-3,5,20(Z)-トリエン-21-カルボン酸γ-ラクトン
280 μlのピロリジンを5 mlのメタノール中の500 mgの実施例1bに従い製造した化合物の溶液に添加し、還流下に2時間加熱した。この混合物を冷却し、沈殿を吸引濾過し、再び少量の冷たいメタノールで洗浄し、434 mgの標題化合物が得られ、それ以上精製しないでさらに反応させた。
6,6-(1,2-エタンジイル)-17β-ヒドロキシ-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン
235 mgのヨウ化トリメチルスルホキソニウムを1.7 mlのジメチルスルホキシド中に溶解し、43 mgの60%水素化ナトリウム分散液を添加し、この混合物を23℃において2時間攪拌した。次いでmlのジメチルスルホキシド中の140 mgの実施例16aに従い製造した化合物の溶液を滴下し、この混合物を23℃においてさらに2時間攪拌した。この混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、一緒にした有機抽出液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去後に得られた残留物をクロマトグラフィーにより精製した。38.2 mgの標題化合物が単離された。
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.41 (1H) 、0.56 (1H) 、0.70 (1H) 、0.82-1.18 (4H) 、1.01 (3H) 、1.26 (1H) 、1.38-1.99 (11H) 、2.13-2.47 (5H) 、5.69 (1H) 、5.96 (1H) 、7.43 (1H) ppm。
17β-ヒドロキシ-6β-(p-トリルスルホニルオキシメチル)-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン
1.5 mlのトリエチルアミンおよび514 mgの塩化p-トルエンスルホン酸を15 mlのジクロロメタン中の400 mgの実施例15に従い製造した化合物の溶液に添加し、23℃において15時間攪拌した。この混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、一緒にした有機抽出液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去後に得られた残留物をクロマトグラフィーにより精製した。145 mgの標題化合物が単離された。
17β-ヒドロキシ-6β-ヒドロキシメチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン
実施例15と同様に、517 mgの実施例17aに従い製造した化合物を反応させ、処理および精製後、156 mgの標題化合物が単離された。
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.84 (1H) 、0.97-1.12 (2H) 、1.09 (3H) 、1.20-2.36 (15H) 、2.44 (1H) 、2.66 (1H) 、3.70 (2H) 、5.93 (1H) 、5.96 (1H) 、7.43 (1H) ppm。
17β-ヒドロキシ-3-ピロリジニル-19-ノル-17α-プレグナ-3,5,20(Z)-トリエン-21-カルボン酸γ-ラクトン
実施例15aと同様に、840 mgの実施例1bに従い製造した化合物を反応させ、処理および精製後、524 mgの標題化合物が単離された。
6,6-(1,2-エタンジイル)-17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン
実施例16と同様に、80 mgの実施例18aに従い製造した化合物を反応させ、処理および精製後、26 mgの標題化合物が単離された。
1H-NMR (CDCl3): δ= 0.42 (1H) 、0.55 (1H) 、0.70 (1H) 、0.86-1.10 (3H) 、1.12 (3H) 、1.21-1.97 (11H) 、2.15-2.46 (5H) 、5.69 (1H) 、5.96 (1H) 、7.43 (1H) ppm。
17β-ヒドロキシ-6β-(p-トリルスルホニルオキシメチル)-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン
実施例16aと同様に、540 mgの実施例17に従い製造した化合物を反応させ、処理および精製後、80 mgの標題化合物が単離された。
17β-ヒドロキシ-18-メチル-6β,7β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (A) および
17β-ヒドロキシ-18-メチル-6α,7α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (B)
実施例16と同様に、1.5gの実施例7に従い製造した化合物を反応させ、処理および精製後、188 mgの標題化合物Aおよび430 mgの標題化合物Bが単離された。
Aの1H-NMR (CDCl3): δ= 0.58 (1H) 、0.82-1.07 (3H) 、1.02 (3H) 、1.24-1.38 (2H) 、1.43-2.09 (12H) 、2.16-2.52 (4H) 、6.02 (1H) 、6.16 (1H) 、7.50 (1H) ppm。
Bの1H-NMR (CDCl3): δ= 0.71-1.09 (5H) 、1.03 (3H) 、1.37-1.53 (2H) 、1.56-2.46 (14H) 、2.55 (1H) 、6.01 (1H) 、6.08 (1H) 、7.52 (1H) ppm。
17β-ヒドロキシ-6β,7β-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (A) および
17β-ヒドロキシ-6α,7α-メチレン-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン (B)
実施例16と同様に、1.28 gの実施例1に従い製造した化合物を反応させ、処理および精製後、66 mgの標題化合物Aおよび112 mgの標題化合物Bが単離された。
Aの1H-NMR (CDCl3): δ= 0.58 (1H) 、0.89-1.58 (9H) 、1.12 (3H) 、1.68-2.11 (6H) 、2.22 (1H) 、2.29-2.52 (3H) 、6.02 (1H) 、6.15 (1H) 、7.50 (1H) ppm。
Bの1H-NMR (CDCl3): δ= 0.73 (1H) 、0.81 (1H) 、0.96 (1H) 、1.06 (1H) 、1.17 (3H) 、1.19 (1H) 、1.37-2.12 (11H) 、2.19 (1H) 、2.27-2.42 (2H) 、2.55 (1H) 、6.01 (1H) 、6.08 (1H) 、7.51 (1H) ppm。
適当なポリマー/活性成分混合の比で活性成分を含有するコアから成る生物分解性ポリマーまたは合成シリコーンポリマーから構成され、所望の毎日の放出速度を保証するポリマー膜に取り囲まれた、子宮内移植可能な不活性デポー剤系をラットの子宮管腔中に導入する。雌の動物を前もって去勢し、エストラジオールで3日間前処置する。異なる長さ (5〜20 mm) および制限された直径 (1.1〜2 mm) の移植片をラットの子宮内に4〜14日間留まらせて、異なる組織において種々のパラメーターに基づいて放出された活性成分の局所的および全身的プロゲステロンの作用を研究する。
Claims (14)
- 下記の化学式Iを有する17-ヒドロキシ-19-ノル-21-カルボン酸-ステロイドγ-ラクトン誘導体:
17β-ヒドロキシ-7β-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-7α-ビニル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
6,6-(1,2-エタンジイル)-17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナ-4,6,20(Z)-トリエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
16,16-(1,2-エタンジイル)-17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-7α-ビニル-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
17β-ヒドロキシ-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,6,20(Z)-トリエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
6,6-(1,2-エタンジイル)-17β-ヒドロキシ-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、
4-クロロ-17β-ヒドロキシ-18-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン、又は
4-クロロ-17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナ-4,20(Z)-ジエン-3-オン-21-カルボン酸γ-ラクトン。 - 経口避妊のための請求項1に記載の17-ヒドロキシ-19-ノル-21-カルボン酸-ステロイドγ-ラクトン誘導体。
- 経口避妊のための医療製品を製造するための請求項1に記載の17-ヒドロキシ-19-ノル-21-カルボン酸-ステロイドγ-ラクトン誘導体の使用。
- 少なくとも1種の請求項1に記載の17-ヒドロキシ-19-ノル-21-カルボン酸-ステロイドγ-ラクトン誘導体と、少なくとも1種の適当な薬学的に無害の担体物質とを含有する医療製品。
- 少なくとも1種のエストロゲンをさらに含有する、請求項4に記載の医療製品。
- 前記エストロゲンがエチニルエストラジオールである、請求項5に記載の医療製品。
- 前記エストロゲンがバレリアン酸エストラジオールである、請求項5に記載の医療製品。
- 前記エストロゲンが天然のエストロゲンである、請求項5に記載の医療製品。
- 前記天然のエストロゲンがエストラジオールである、請求項8に記載の医療製品。
- 前記天然のエストロゲンがコンジュゲイトエストロゲンである、請求項8に記載の医療製品。
- 子宮内使用のための医療製品を製造するための請求項1に記載の17-ヒドロキシ-19-ノル-21-カルボン酸-ステロイドγ-ラクトン誘導体の使用。
- 子宮内避妊システム(IUS)を製造するための請求項11に記載の使用。
- 子宮内使用のために設計されていることを特徴とする、少なくとも1種の請求項1に記載の17-ヒドロキシ-19-ノル-21-カルボン酸-ステロイドγ-ラクトン誘導体と、少なくとも1種の適当な薬学的に無害の添加剤とを含有する医療製品。
- 子宮内避妊システムであることを特徴とする、請求項13に記載の医療製品。
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