DE4232521A1 - Gestagen wirksame 4,5;11,12-Estradiene, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Estradiene enthaltende Arzneimittel sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln - Google Patents

Gestagen wirksame 4,5;11,12-Estradiene, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Estradiene enthaltende Arzneimittel sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

Info

Publication number
DE4232521A1
DE4232521A1 DE19924232521 DE4232521A DE4232521A1 DE 4232521 A1 DE4232521 A1 DE 4232521A1 DE 19924232521 DE19924232521 DE 19924232521 DE 4232521 A DE4232521 A DE 4232521A DE 4232521 A1 DE4232521 A1 DE 4232521A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
homoestra
hydroxy
propynyl
group
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19924232521
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfgang Dr Schwede
Wolfgang Dr Halfbrodt
Guenter Dr Neef
Eckhard Dr Ottow
Klaus Dr Schoellkopf
Rolf Dipl Biol D Krattenmacher
Karl-Heinrich Dr Fritzemeier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE19924232521 priority Critical patent/DE4232521A1/de
Priority to AU51086/93A priority patent/AU5108693A/en
Priority to PCT/EP1993/002573 priority patent/WO1994006819A1/de
Publication of DE4232521A1 publication Critical patent/DE4232521A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/001—Lactones
    • C07J21/003—Lactones at position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0096—Alkynyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
    • C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 4,5; 11,12-Estradiene der allgemeinen Formel I
worin
W für ein Sauerstoffatom, die Hydroxyiminogruppe N≈OH oder zwei Wasserstoffatome steht,
R11 für ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkyl-, Cyclopropyl- oder Cyclobutylgruppe, für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, für die Gruppierung -CX = CYZ mit X in der Bedeutung von Wasserstoff oder Methyl und Y und Z in der Bedeutung von Wasserstoff oder C1-C2-Alkyl oder für die Gruppierung -C≡CV mit V in der Bedeutung eines Wasser­ stoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatoms oder eines C1-C2-Alkylrestes,
R14, R15 und R16 für jeweils ein Wasserstoffatom oder R14 für ein α-ständiges Wasserstoffatom und R15 und R16 gemein­ sam für eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlen­ stoffatomen C15 und C16 oder R16 für ein Wasserstoffatom und R14 und R15 für eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen C14 und C15 stehen,
bedeuten, mit
R1 und R3 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer C1-C4-Alkyl- oder einer C1-C3-Alkanoylgruppe,
R2 in der Bedeutung einer C1-C3-Alkylgruppe,
A in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, der Cyano­ gruppe, von CO2R4 oder OR5, wobei R4 für C1-C4-Alkyl und R5 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkanoyl ste­ hen,
B in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer C1-C4- Alkylgruppe, eines Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatoms, einer Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Alkanoyloxyalkyl­ gruppe mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkyl-, Alkoxy- und Alkanoyloxyteil,
D in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy- oder C1-C4-Alkanoyloxygruppe,
n in der Bedeutung 0, 1, 2 oder 3,
m in der Bedeutung 0, 1 oder 2,
p in der Bedeutung 0 oder 1,
k in der Bedeutung 0, 1 oder 2 und
R18 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht.
Bevorzugt gemäß vorliegender Erfindung sind diejenigen Ver­ bindungen der allgemeinen Formel I, in welchen
W für ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome
R11 für ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe, ein Chlor- oder Bromatom, eine Ethenyl(Vinyl)-, oder Ethinylgruppe,
R14 für ein Wasserstoffatom,
R15 und R16 für jeweils ein Wasserstoffatom oder gemeinsam für eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoff­ atomen C15 und C16,
R17 α für eine Ethinyl-, 1-Propinyl-, 1-Butinyl-, 1-Pentinyl- oder 1-Hexinylgruppe oder einen Acetyloxy-, Propionyl­ oxy- oder Butyryloxyrest,
R17 β für eine freie, mit einem C1-C4-Alkylrest veretherte oder mit einem C1-C4-Alkanoylrest veresterte Hydroxy­ gruppe oder für eine C1-C4-Alkanoylgruppe oder R17 α und R17 β gemeinsam für einen Ring der Teilformel
R18 für einen Methylrest oder ein Wasserstoffatom stehen.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind die nachstehend genannten Verbindungen:
17α-Ethinyl-17β-hydroxy-18a-homoestra-4,11-dien-3-on
17β-Hydroxy-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11-dien-3-on
4′,5′-Dihydrospirol[18a-homoestra-4,11-dien-17β,2′(3′H)­ furan]-3-on
3′,4′-Dihydrospirol[18a-homoestra-4, 11-dien-17β,2′(5′H)­ furan]-3,5-dion
17-(Acetyloxy)-18a-homo-19-norpregna-4,11-dien-3,20-dion
17β-Hydroxy-17α-(1-propinyl)-18a-homo-4,11,15-trien-3-on
17α-Ethinyl-17β-hydroxy-18a-homoestra-4,11,15-trien-3-on
17β-Hydroxy-17α-(1-propinyl)estra-4,11-dien-3-on
17-(Acetyloxy)-19-norpregna-4,11-dien-3,20-dion
17β-Hydroxy-17α-(1-propinyl)estra-4,11,15-trien-3-on
17β-Hydroxy-17α-( 1-propinyl)-18a-homoestra-4,11,15-trien-3-on
17β-Hydroxy-11-methyl-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11- dien-3-on
17β-Hydroxy-11-methyl-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11,15- trien-3-on
11-Ethinyl-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)18a-homoestra-4,11- dien-3-on
11-Ethenyl-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11- dien-3-on
11-Ethenyl-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4, 11,15-trien-3-on
11-Chlor-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11- dien-3-on
11-Chlor-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11,15- trien-3-on
17-(Acetyloxy)-11-chlor-19-norpregna-4,11-dien-3,20-dion
17α-(1-Propiny l)-18a-homoestra-4,11-dien-17β-ol
17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11,15-trien-17β-ol
11-Methyl-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11-dien-17β-ol
4,5; 9,10; 11,12-Estratriene, die gegenüber den erfindungsge­ mäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I in jedem Fall also eine zusätzliche 9,10-Doppelbindung aufweisen, sind u. a. bereits in dem US-Patent 3,257,278 beschrieben worden.
Die bekannten Verbindungen weisen relativ hohe Bindungsaffi­ nität zum Gestagenrezeptor bei gleichzeitiger mäßiger Bindung an den Androgenrezeptor auf.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen Verbindungen der allge­ meinen Formel I überraschenderweise ebenfalls sehr stark an den Gestagenrezeptor binden, teilweise bei äußerst geringer Affinität zum Androgenrezeptor.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können allein oder in Kombination mit Östrogen in Präparaten zur Kontrazep­ tion verwendet werden.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Kontra­ zeptionspräparaten soll vorzugsweise 0,01 bis 2 mg pro Tag betragen.
Die gestagenen und östrogenen Wirkstoffkomponenten werden in Kontrazeptionspräparaten vorzugsweise zusammen oral appliziert. Die tägliche Dosis wird vorzugsweise einmalig verabfolgt.
Als Östrogene kommen vorzugsweise synthetische Estrogene wie Ethinylestradiol, 14α,17α-Ethano-1,3,5(10)-estratrien-3,17β- diol (WO 88/01275), 14α,17α-Ethano-1,3,5(10)-estratrien- 3,16α,17β-triol (WO 91/08 219) in Betracht.
Das Östrogen wird in einer Menge verabfolgt, die der von 0,01 bis 0,05 mg Ethinylöstradiol entspricht.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in Präparaten zur Behandlung gynäkologischer Störungen und zur Substitutionstherapie eingesetzt werden. Wegen ihres günstigen Wirkungsprofils sind die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders gut geeignet zur Behandlung praemenstrueller Beschwerden, wie Kopfschmerzen, depressive Verstimmungen, Wasserretention und Mastodynie. Die Tagesdosis bei der Behandlung praemenstrueller Beschwerden liegt bei etwa 1 bis 20 mg.
Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff, gegebenenfalls in Kombination mit einem Östrogen, mit den in der Galenik gebräuchlichen Träger­ substanzen, Verdünnungsmitteln, gegebenenfalls Geschmacks­ korrigentien usw. verarbeitet und in die gewünschte Applika­ tionsform überführt.
Für die bevorzugte orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen infrage.
Für die parenterale Applikation sind insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Lösungen in Sesamöl, Rizinusöl und Baumwollsamenöl geeignet. Zur Erhöhung der Löslichkeit können Lösungsvermittler, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden.
Die neuen Estradiene der allgemeinen Formel I werden erfin­ dungsgemäß hergestellt, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel II
worin R11′, R14′, R15′, R16′, R17 a ′, R17 β ′ und R18′ dieselbe Bedeutung wie R11, R14, R15, R16, R17 α, R17 β und R18 in For­ mel I angegeben haben und R17 α ′ und R17 b ′ gemeinsam auch ein Sauerstoffatom und K eine Ketoschutzgruppe bedeuten, durch Säurebehandlung in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel in das Δ4-3-Ketosystem überführt, gegebenenfalls eine R17 α ′- oder R17 β ′-Gruppe modifiziert oder eine eventuell noch vor­ handene 17-Ketogruppe (R17 a ′ und R17 β ′ gemeinsam = 0) durch nucleophile Addition des Substituenten R17 α oder eines reaktiven Vorläufers von R17 α, gegebenenfalls Hydrieren einer ungesättigten C17-Seitenkette in eine Verbindung der allge­ meinen Formel I mit der letztlich gewünschten Bedeutung von R17 a und R17 β überführt und diese gegebenenfalls mit Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart von tertiären Aminen bei einer Temperatur zwischen -20° und +40°C in 3-Stellung in die Hydroxyiminogruppe N∼OH (∼ bedeutet syn- oder antiständiges OH) oder gegebenenfalls das 3-Thioketal, vorzugsweise das 3-(1′,3′-Ethylendithio)-Ketal, umgewandelt und dieses reduktiv zur Verbindung der allgemeinen Formel I, worin X für zwei Wasserstoffatome steht, gespalten wird.
Die zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I benötigten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind gemäß nachstehender Syntheseroute zugänglich (Schema I):
Gemäß Schema I wird eine Verbindung der allgemeinen Formel A (Rech. Trav. Chem. Pays-Bas 107, 331 (1988); WO 91/18 917), in der R18′ für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht und K eine Ketalschutzgruppe wie beispielsweise die Ethylen­ dioxy- oder die 2,2-Dimethylpropylen-1,3-dioxygruppe bedeu­ ten, nach literaturbekannten Verfahren, z. B. wie in J. Org. Chem. 1989, 54, 2886 und WO 91/18 917 beschrieben, in eine Verbindung der allgemeinen Formel B, in welcher L für eine Perfluoralkylsulfonyloxygruppe CnnF2n+1SO2O- (n= 1,2,3,4) steht, überführt. K kann auch eine geschützte Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom bedeuten, wobei die Hydroxygruppe dann beispielsweise als Methoxymethyl-, Methoxyethyl-, Tetra­ hydropyranyl- oder Silylether geschützt ist. Durch Abspaltung der Schutzgruppe und Oxidation der freien Hydroxygruppe gelangt man zur Ketogruppe.
Die Verbindung der allgemeinen Formel B kann dann in Gegen­ wart eines Übergangsmetallkatalysators mit Alkyl-, Cyclo­ alkyl- oder Alkenylstannannen oder entsprechenden Organobor­ verbindungen ganz analog wie in der internationalen Patent­ anmeldung WO 91/18 917 beschrieben (dort zur Einführung eines substituierten Arylrestes in 11-Position) gekuppelt werden, wobei der Rest R11′ unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel C etabliert wird (P. J. Stang, M. Hanack, L. R. Subramanian, Synthesis (1982), S. 85; W. J. Scott, G. T. Crisp, J. K. Stille, J. Am. Chem. Soc. 106, 4630 (1984); W. J. Scott, J. K. Stille, J. Am. Chem. Soc. 108, 3033 (1986)). Für L in der Verbindung der allgemeinen Formel B steht vorzugsweise die Trifluormethylsulfonyloxy- oder die Nonafluorbutylsulfonyloxygruppe. Als Übergangsmetallkatalysa­ tor zur Kupplung dient vorzugsweise Palladiumtetrakistriphe­ nylphoshin; genausogut könnte aber Nickeltetrakistriphenyl­ phosphin oder ähnliche Übergangsmetallkatalysatoren verwendet werden. Alternativ zu den Übergangsmetall-katalysierten Kupp­ lungen kann die Einführung der Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkenylgruppen auch durch Umsetzung einer Verbindung der all­ gemeinen Formel B mit entsprechenden Cupraten erfolgen (J. E. McMurry, W. J. Scott, Tet. Lett. 21, 4313 (1980); J. E. McMurry, S. Mohanrai, Tet. Lett. 24, 2723 (1983)). Verbindun­ gen, in denen R11′ für eine Gruppe des Types C≡CV steht, können zum Beispiel aus den 11-Acetylverbindungen erzeugt werden. Hierzu werden die 11-Acetylverbindungen in die entsprechenden Enolphosphorverbindungen oder die Enol­ trifluormethansulfonylverbindungen überführt, aus denen dann durch Eliminierung mit Hilfe starker Basen (zum Beispiel Diisopropylamid) die Dreifachbindung erzeugt wird (B. E. Marron, K. C. Nicolaou, Synthesis (1989), 537; E. Negishi, A. D. King, W. L. Klima, J. Org. Chem. 45, 2526 (1980); P. J. Stang, M. G. Mangun, D. P. Fox, P. Haak, J. Am. Chem. Soc. 96, 4562 (1974)). Eine etwaige Variation des Restes V kann durch Deprotonierung des terminalen Acetylenes (zum Beispiel mit Butyllithium oder Natriumamid) und Reaktion der gebilde­ ten metallorganischen Verbindung mit Alkylhalogeniden oder durch Halogenierung (siehe zum Beispiel H. Hofmeister, K. Annen, H. Laurent und R. Wiechert, Angew. Chem. 96, 720 (1984)) erfolgen.
Verbindungen, in denen R11 gleich Wasserstoff ist, können ebenfalls aus einer Verbindung der allgemeinen Formel B durch Umsetzung mit Trialkylzinnhydriden (vorzugsweise Tributyl­ zinnhydrid) oder mit anderen Reduktionsmitteln (zum Beispiel Ammoniumformiaten) in Gegenwart von Übergangsmetall­ katalysatoren dargestellt werden (S. Cacchi, E. Morera, G. Ortar, Tet. Lett. 25, 4821 (1984); J. Tsuji, T. Yamakawa, Tet. Lett. (1979), S. 613; J. R. Weir, B. A. Patel, R. F. Heck, J. Org. Chem. 45, 4926 (1980)). Zur Einführung eines Wasserstoffatoms als R11 ist aber auch die Reduktion einer Enolphosphorverbindung unter Birchbedingungen oder die Umset­ zung eines Tosylhydrazones in einer Shapiro- oder Bamford- Stevens-Reaktion möglich (R. H. Shapiro, Tet. Lett. (1968), S. 345; W. R. Bamford, T. S. Stevens, J. Chem. Soc. (1952), S. 4735).
Die Darstellung von Verbindungen, in denen R11 für ein Halogenatom steht, können zum Beispiel durch Umsetzung der in der bereits erwähnten Shapiro-Reaktion intermediär gebildeten 11-Lithiumverbindung direkt mit dem entsprechenden Halogen oder mit Reagenzien wie N-Brom-, N-Chlor- oder N-Jod­ succinimid dargestellt werden. Alternativ hierzu ist es auch möglich, die Verbindungen der Formel B, in denen L für eine Perfluoralkylsulfonyloxygruppe, vorzugsweise Trifluormethyl­ sulfonyloxygruppe, steht, zunächst mit Hexabutyldizinn oder Hexamethyldizinn in die entsprechenden Vinylzinnverbindungen
zu überführen und diese dann mit Halogenen reagieren zu lassen oder aber durch Austausch des Stannylrestes mit Alkyl­ lithium, z. B. mit Methyl- oder Butyllithium, wiederum zu den 11-Lithiumverbindungen zu gelangen, die dann wie oben beschrieben, in die 11-Halogenverbindungen überführt werden.
Nach Etablierung des Restes R11 kann die Ketoschutzgruppe in 17-Position mit einer schwachen Säure (Essigsäure, Oxalsäure) selektiv gespalten werden.
Die nächsten Schritte beinhalten dann ggf. Funktionalisierun­ gen im D-Ring. Die Einführung einer 15,16-Doppelbindung (R15′ und R16′ bilden eine gemeinsame zusätzliche Bindung) erfolgt zum Beispiel durch eine modifizierte Saegusa-Oxidation (I. Minami, K. Takahashi, I. Shimizu, T. Kimura, J. Tsuji, Tetra­ hedron 42 (1986), S. 2971; EP-A 0 299 913) der entsprechenden Enolverbindungen des 17-Ketons.
Gegebenenfalls kann die Doppelbindung nach Position 14 isome­ risiert werden. Hierzu behandelt man die 15,16-en Verbin­ dungen zum Beispiel mit Kieselgel/Triethylamin (S. Scholz et al. Lieb. Ann. Chem. 1989, S. 151).
Nach erfolgter D-Ringmodifikation gelten die weiteren Schritte zunächst der Einführung der Reste R17 α ′ und R17 β ′ am C-17-Atom. Diese Einführung erfolgt analog zu literatur­ bekannten Verfahren (z. B. J. Fried, J. A. Edwards, "Organic Reactions in Steroid Chemistry", van Nostrand Reinhold Company, 1971, Vol. 1 und 2; "Terpenoids and Steroids", Specialist Periodical Report, The Chemical Society, London, Vol. 1-2) durch nucleophile Addition an das C-17-Atom.
Im Falle eines leicht enolisierbaren 17-Ketons, wie z. B. der 14,15-en Verbindungen, werden Nucleophile unter Zusatz von Cersalzen eingeführt (T. Imamoto, N. Takiyana, K. Nakamura, Y. Sugiura, Tet. Lett. 25, 4233 (1984)).
Die Einführung des Substituenten C≡C-Y als R17 α ′ mit den ge­ nannten Bedeutungen für Y erfolgt mit Hilfe der metallierten Verbindungen, die auch in situ gebildet und mit dem 17-Keton zur Reaktion gebracht werden können. Die Bildung der metal­ lierten Verbindungen erfolgt zum Beispiel durch Reaktion der entsprechenden Acetylene mit Alkalimetallen, insbesondere Kalium, Natrium oder Lithium, in Gegenwart eines Alkohols oder in Gegenwart von Ammoniak. Das Alkalimetall kann aber auch in Form von zum Beispiel Methyl- oder Butyllithium zur Einwirkung kommen. Verbindungen, in denen Y = Brom oder Iod ist, werden aus den 17-Ethinyl-Verbindungen in bekannter Weise dargestellt (siehe zum Beispiel H. Hofmeister, K. Annen, H. Laurent und R. Wiechert, Angew. Chem. 96, 720 (1984)).
Die Einführung von 3-Hydroxy-1-propin in 17-Stellung erfolgt durch Umsetzung des 17-Ketons mit dem Dianion des Propargyl­ alkohols (3-Hydroxypropin), z. B. dem in situ generierten Dikaliumsalz des Propargylalkohols oder mit entsprechenden, an der Hydroxyfunktion geschützten Derivaten, wie z. B. der Lithiumverbindung des 3-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyl]-1- propin.
Die Hydroxypropyl- und Hydroxypropenyl-Verbindungen können aus den Hydroxypropinyl-Derivaten dargestellt werden. Die Darstellung der Hydroxypropylkette erfolgt z. B. durch Hydrie­ rung bei Raumtemperatur und Normaldruck in Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Ethylacetat unter Zusatz von Edelmetall-Katalysatoren wie Platin oder Palla­ dium.
Die Darstellung von Verbindungen mit Z-konfigurierter Doppel­ bindung in der Seitenkette erfolgt durch Hydrieren der acetylenischen Dreifachbindung mit einem desaktivierten Edel­ metallkatalysator, z. B. 10% Palladium auf Bariumsulfat in Gegenwart eines Amins oder 5% Palladium auf Calciumcarbonat unter Zusatz von Blei(II)-Acetat. Die Hydrierung wird nach der Aufnahme eines Äquivalents Wasserstoff abgebrochen.
Verbindungen mit E-konfigurierter Doppelbindung in der Sei­ tenkette entstehen durch Reduktion der Dreifachbindung z. B. mit Natrium in flüssigem Ammoniak (K. N. Cambell, L. T. Eby, J. Am. Chem. Soc. 63 (1941), S. 216), mit Natriumamid in flüssigem Ammoniak oder mit Lithium in niedermolekularen Aminen (R. A. Benkeser et al. , J. Am. Chem. Soc. 77 (1955), S. 3378).
Die Einführung der Hydroxyalkene und Hydroxyalkane kann auch direkt durch Umsetzung des 17-Ketons mit metallierten Derivaten erfolgen (E. J. Corey, R. H. Wollenberg, J. Org. Chem. 40. 2265 (1975); H. P. On, W. Lewis, G. Zweifel, Synthesis 1981, S. 999; G. Gohiez, A. Alexakis. J. F. Normant, Tet. Lett. 1978, S. 3013; P. E. Eaton et al., J. Org. Chem. 37, 1947). Die Einführung homologer Hydroxyalkin-, Hydroxyalken- und Hydroxyalkangruppen ist in entsprechender Weise möglich.
Produkte in denen R17 α ′/R17 b ′ für
mit x = 1 oder 2 steht, lassen aus den 17-(3-Hydroxypropyl)­ bzw. 17-(4-Hydroxybutyl)-Verbindungen durch Oxidation in bekannter Weise, z. B. mit dem Jones-Reagenz, Braunstein, Pyridiniumdichromat, Pyridiniumchlorochromat, Chromsäure- Pyridin oder dem Fetizon-Reagenz darstellen.
Produkte in denen R17 a ′/R17 β ′
mit x = 1 oder 2 steht, können durch Ringschlußreaktion der entsprechenden (Z)-17α-(3-Hydroxyprop-1-enyl bzw. (Z)-17α-(4- Hydroxy-1-butenyl-17β-hydroxy-Verbindungen oder den entspre­ chend in der Seitenkette gesättigten Verbindungen dargestellt werden. Verbindungen mit einem gesättigten Spiroether können auch durch Hydrierung der ungesättigten Spiroether an Platin- oder Palladium-Katalysatoren dargestellt werden.
Die Darstellung von Derivaten, in denen R17 α und R17 b gemein­ sam für
erfolgt ausgehend vom 17-Keton nach literaturbekannten Metho­ den (z. B. EP-A-04443951, 1991; und EP-A-0152429, 1989).
Der Aufbau der 17-Cyanmethylseitenkette erfolgt aus dem 17- Keton entweder direkt durch Addition von Acetonitril oder durch Spaltung des Spiroepoxides mit HCN gemäß K. Ponsold et al., Z. Chem. 18 (1978), 259-260.
Die Einführung einer Hydroxyprogesteronkette (R17 β ′=Acetyl, R17 α ′=Hydroxy) oder die Synthese der entsprechenden Homologen 17β-Alkanoyl-/17α-Hydroxyverbindungen erfolgt nach literatur­ bekannten Verfahren. Besonders hervorzuheben ist hierbei der Weg über eine 17β-Cyano-17α-hydroxyverb. (Cyanhydrinmethode; siehe u. a. DE 39 31 064 A1 (1989); DDR-Pat. 1 47 669 (1981); DE 21 10 140 (1971); Jap. Pat. Nr. 57062296-300 (1982); J. C. Gase und L. Nedelec, Tet. Lett. 1971, S. 2005; J. N. M. Batist, N. C. M. E. Barendse, A. F. Marx, Steroids 1990, S. 109).
Hierbei wird das 17-Keton zum Beispiel mit Acetoncyanhydrin in geeigneten Lösungsmittelsystemen, z. B. Ethanol oder Metha­ nol und Dichlormethan bei einem geeigneten (zumeist leicht basischen) pH-Wert (wird durch Zugabe von KCN oder NaCN bzw. KOH nach NaOH eingestellt) umgesetzt. Unter diesen Reaktions­ bedingungen kann ein Auskristallisieren der 17β-Cyanoverbin­ dung erreicht werden. Die 17α-Hydroxyfunktion wird dann geschützt und anschließend läßt man die Cyanogruppe z. B. mit Alkyllithium (Methyllithium) oder Alkylmagnesiumhalogeniden reagieren, um dann nach saurer Spaltung zur 17α-Hydroxy-17β- alkanoyl-Verbindung zu gelangen. Ausgehend von den 17α- Hydroxy-17β-alkanoyl-Verbindungen können dann in bekannter Weise die 17α-Alkanoyloxy-Derivate erhalten werden.
Die Einführung der Hydroxyprogesteronkette kann aber auch nach anderen literaturbekannten Verfahren erreicht werden. Aus diesen Methoden soll die Überführung von 17α-Ethinyl-17β­ nitrooxy-Verbindungen in 17α-Hydroxy-20-oxopregnane besonders hervorgehoben werden (siehe H. Hofmeister, K. Annen, H. Laurent und R. Wiechert, Chem. Ber. 111, 3086 (1978).
Die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel 11 (Verbin­ dungen der Formeln D, E und F) worin die Substituenten R11′, R14′, R15′, R16′, R17 a ′, R17 β ′ und R18′ die bereits angege­ bene Bedeutung haben, gehören ebenfalls zum Gegenstand vor­ liegender Erfindung.
Nach Einführung aller Reste werden noch vorhandene Schutz­ gruppen nach Standardverfahren abgespalten.
Die Freisetzung der 3-Ketofunktion unter Ausbildung der 4(5)-Doppelbindung erfolgt durch Behandlung mit Säure oder einem sauren Ionenaus­ tauscher. Die saure Behandlung erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man das entsprechende 3-Ketal in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie wäßrigem Methanol, Ethanol oder Aceton, löst und auf die Lösung kata­ lytische Mengen Mineral- oder Sulfonsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure oder p-Toluolsul­ fonsäure, oder eine organische Säure, wie Essigsäure, so lange einwirken läßt bis vorhandene Schutzgruppen entfernt sind. Die Umset­ zung, die bei Temperaturen von 0 bis 100°C abläuft, kann auch mit einem sauren Ionenaustauscher vorgenommen werden. Der Verlauf der Umsetzung kann mit analytischen Methoden, beispielsweise durch Dünnschichtchromatographie entnommener Proben, verfolgt werden.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit X gleich Sauerstoff können gewünschtenfalls durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart von tert. Aminen bei Temperaturen zwischen -20 und + 40°C in die Oxime überführt werden (allgemeine Formel I mit X in der Bedeutung von N∼OH, wobei die Hydroxygruppe syn- oder antiständig sein kann).
Die Entfernung der 3-Oxogruppe. zu einem Endprodukt der allge­ meinen Formel I mit X in der Bedeutung von zwei Wasserstoff­ atomen kann beispielsweise nach der in DE-A-28 05 490 angege­ benen Vorschrift durch reduktive Spaltung des Thioketals erfolgen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung:
Beispiel 1 17α-Ethinyl-17β-hydroxy-18a-homoestra-4,11-dien-3-on a) 3,3;17,17-Bis[1,2-ethandiylbis(oxy)]-11-[[(trifluormethyl)sulfonyl]o-xy]-18a-homoestra­ -5,11-dien
Aus 27 ml Diisopropylamin und 120 ml n-Butyllithium (1,6 molare Lösung in Hexan) in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei -30°C Lithiumdiisopropylamid dargestellt. Anschließend addiert man eine Lösung von 25 g 3,3;17,17-Bis[1,2-ethandiylbis(oxy)]- 18a-homoestra-5-en-11-on in 250 ml absolutem Tetrahydrofuran und läßt bei 0°C eine Stunde nachrühren. Danach wird eine Lösung von 34,5 g N-Phenyl-bistrifluormethansulfonimid in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran addiert. Man läßt weitere 30 Minuten nachrühren und gießt dann die Reaktionsmischung auf 500 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung. Es wird 30 Minuten gerührt und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt im Vakuum ein. Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat (und 1% Triethylamin) ergibt 25,1 g 1a) als weißen Schaum.
1H-NMR (CDCl3): δ= 5,96 ppm sbr (1H, H-12); 5,59 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 3,88-3,98 m (8H, Ketal); 1,01 t (J= 7 Hz, 3H, Methyl).
b) 3,3;17,17-Bis[1,2-ethandiylbis(oxy)]-18a-homoestra-5,11-dien
Zu einer Mischung aus 17 g der unter 1a) hergestellten Verbindung, 42 ml Triethylamin, 457 mg Palladium(II)acetat und 1,01 g Triphenylphosphin in 135 ml Dimethylformamid werden 7,6 ml Ameisensäure addiert. Man rührt 1,5 Stunden bei 60°C versetzt dann mit gesättigter Natriumchloridlösung und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man filtriert und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 11,09 g 1b) als weißen Schaum.
1H-NMR (CDCl3): δ= 5,86 ppm m (2H, H-11, H-12); 5,54 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 3,88-4,00 m (8H, Ketal); 0,99 t (J= 7 Hz, 3H, Methyl).
c) 3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-18a-homoestra-5,11-dien-17-on
40 g Kieselgel werden 100 ml Dichlormethan suspendiert und mit 4 ml gesättigter wäßriger Oxalsäurelösung versetzt. Zu dieser Suspension werden 11,09 g der unter 1b) hergestellten Substanz, gelöst in 60 ml Dichlormethan addiert. Man läßt 7 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren und filtriert danach die Reaktionsmischung über Celite. Man engt im Vakuum ein und reinigt das erhaltene Rohprodukt durch Kristallisation aus Diisopropylether. Man erhält 6,9 g 1c) als weiße Kristalle.
1H-NMR (CDCl3): δ= 6,15 ppm dd (J=10, 2 Hz, 1H, H-12); 5,80 dd (J=10, 1.5 Hz, 1H, H-11); 5,57 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 3,95-4,00 m (4H, Ketal); 2,47 dd (J=16, 9 Hz, 1H, H-16); 0,86 t (J=7 Hz, 3H, Methyl).
d) 3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-17α-ethinyl-18a-homoestra-5,11-dien-17β-ol
Zu einer Suspension von 4,1 g Kalium-tert.-butanolat in 75 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 0°C 30 Minuten Ethin eingeleitet. Anschließend wird eine Lösung von 1,2 g der unter 1c) hergestellten Verbindung in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran addiert. Man läßt 30 Minuten bei 0°C nachrühren und gießt dann die Reaktionslösung auf gesättigte Ammoniumchloridlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 1,08 g 1d) als weißen Schaum.
1H-NMR (CDCl3): δ= 5,99 ppm dd (J=10, 1.5 Hz, 1H, H-12); 5,88 dbr (J=10 Hz, 1H, H-11); 5,53 dbr (1=5 Hz, 1H, H-6); 2,54 s (1H, Ethin); 1,00 t (1=7 Hz, 3H, Methyl).
e) 17α-Ethinyl-17β-hydroxy-18a-homoestra-4,11-dien-3-on
Eine Lösung von 1,08 g der unter 1d) hergestellten Substanz wird in 25 ml Aceton mit 4 ml 4 normaler Salzsäure eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gießt man die Reaktionslösung auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mit Dichlormethan. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Durch Umkristallisation des Rohproduktes aus Diisopropylether werden 850 mg 1e) als weiße Kristalle erhalten.
Fp.= 192°C, [α]= +38,0° (CHCl3; c= 0,52).
1H-NMR (CDCl3): δ= 6,05 ppm dd (J=10, 2 Hz, 1H, H-12); 5,88 sbr (1H,H-4); 5,85 dd (J=10, 1.5 Hz, 1H, H-11); 2,51 s (1H, Ethin); 1,02 t (J=7 Hz, 3H, Methyl).
Beispiel 2 17β-Hydroxy-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11-dien-3-on a) 3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-5,11-dien-17β-ol
In 90 ml absolutes Tetrahydrofuran wird bei 0°C 30 Minuten Propin eingeleitet. Danach werden 24 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan addiert. Man läßt 30 Minuten bei 0°C nachrühren und addiert dann eine Lösung von 1,3 g der unter 1c) hergestellten Substanz in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran. Es wird eine weitere Stunde bei 0°C nachgerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung auf 50 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt im Vakuum ein. Durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat werden 1,31 g 2a) als weißer Schaum erhalten.
1H-NMR (CDCl3): δ= 5,95 dd (J= 10, 1.5 Hz, 1H, H-12); 5,82 dbr (J=10 Hz, 1H, H-11); 5,53 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 3,95-4,00 m (4H, Ketal); 1,84 s (3H, Propin); 0,99 t (J=7 Hz, 3H, Methyl).
b) 17β-Hydroxy-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11-dien-3-on
Analog zu Beispiel 1e) werden 1,31 g der unter 2a) hergestellten Substanz mit 4,5 ml 4 normaler Salzsäure in 30 ml Aceton umgesetzt. Man erhält nach Umkristallisation aus Diisopropylether 1,04 g 2b) als weiße Kristalle.
Fp.= 179,4°C; [α]= +49,7° (CHCl3; c=0,515).
1H-NMR (CDCl3): δ= 6,00 ppm dd (J=10, 2 Hz, 1H, H-12); 5,89 sbr (1H,H-4); 5,79 dd (J=10, 1.5 Hz, 1H, H-11); 1,83 s (3H, Propin); 1,01 t (J=7 Hz, 3H, Methyl).
Beispiel 3 17β-Hydroxy-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11,15-trien-3-on a) 3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-17-[(trimethylsilyl)oxy]-18a-homoestra-5-,11,16-trien
Aus 6,65 ml Diisopropylamin und 30 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan wird in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran bei -30°C Lithiumdiisopropylamid hergestellt. Anschließend wird eine Lösung von 6 g der unter 1c) hergestellten Substanz in 60 ml absolutem Tetrahydrofuran hinzugetropft. Man läßt eine Stunde bei -30°C nachrühren und addiert dann 8,4 ml Trimethylsilylchlorid. Es wird 30 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt und dann auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt (7,3 g) wird ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt.
b) 3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-18a-homoestra-5,11,15-trien-17-on
Zu einer Lösung von 7,3 g der unter 3a) hergestellten Substanz in in 150 ml Acetonitril werden 4,5 g Palladium(II)acetat addiert. Man läßt 5 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren, filtriert danach über Celite und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Umkristallisation aus Diisopropylether gereinigt. Man erhält 4,43 g 3b) als weiße Kristalle.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7,53 ppm dbr (J=6 Hz, 1H, H-15); 6,34 dd (J=10, 2 Hz, 1H, H-12); 6,06 dd (J=6, 3 Hz, 1H, H-16); 5,77 dd (J=10, 1.5 Hz, 1H, H-11); 5,58 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 3,95-4,00 m (4H, Ketal); 0,85 t (J=7 Hz, 3H, Methyl).
c) 3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-5,11,15-trien-17(3-ol
Analog zu Beispiel 2a) werden 1,3 g der unter 3b) hergestellten Verbindung mit 25 ml einer 1,6 molaren Lösung von Butyllithium in Hexan und Propin in 130 ml absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt. Man erhält nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 1,40 g 3c) als weißen Schaum.
1H-NMR (CDCl3: δ= 6,12 ppm dbr (J=10 Hz, 1H, H-12); 5,96 dbr (J=6 Hz, 1H, H-15); 5,75 dbr (J=10 Hz, 1H, H-11); 5,69 dd (J=6, 3 Hz, 1H, H-16); 5,06 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 3,95-4,00 m (4H, Ketal); 1,87 s (3H, Propin); 0,88 t (J=7 Hz, 3H, Methyl).
d) 17β-Hydroxy-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11,15-trien-3-on
Analog zu Beispiel 1e) werden 1,40 g der unter 3c) hergestellten Substanz mit 5 ml 4 normaler Salzsäure in 20 ml Aceton umgesetzt. Man erhält nach Umkristallisation aus Diisopropylether 1,05 g 3d) als weiße Kristalle.
Fp.= 128,6°C; [α]= 129,7° (CHCl3; c=0,525)
1H-NMR (CDCl3): δ= 6,16 ppm dd (J=10, 2.5 Hz, 1H, H-12); 5,98 dbr (J=6 Hz, 1H, H-15); 5,90 sbr (1H, H-4); 5,72 dd (J=10, 1.5 Hz, 1H, H-11); 5,70 dd (J=6, 3 Hz, 1H, H-16); 1,88 s (3H, Propin); 0,92 t (J=7 Hz, 3H, Methyl).
Beispiel 4 11-Ethenyl-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11-dien-3-on a) 3,3;17,17-Bis[1,2-ethandiylbis(oxy)]-11-ethenyl-18a-homoestra-5,11-d-ien
Eine Lösung von 8 g der unter 1a) beschriebenen Substanz, 20 ml Tributylvinylzinn, 353 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium und 4,65 g Lithiumchlorid wird in 150 ml Dioxan 1,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird die Reaktionslösung mit Wasser versetzt. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 5,38 g 4a) als weißen Schaum.
1H-NMR (CDCl3): δ= 6,40 ppm dd (J= 17.5, 10 Hz, 1H, Vinyl); 5,90 sbr (1H, H-12); 5,59 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 5,18 dd (J=17.5, 2 Hz, 1H, Vinyl); 4,84 dd (J=10, 2 Hz, 1H, Vinyl); 3,90-4,00 m (8H, Ketal); 1,02 t (J=7 Hz, 3H, Methyl).
b) 3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-11-ethenyl-18a-homocstra-5,11-dien-17-on-
Analog zu Beispiel 1c) werden 5,38 g der unter 4a) beschriebenen Substanz mit 18 g Kieselgel und 1,95 ml gesättigter wäßriger Oxalsäurelösung in 75 ml Dichlormethan umgesetzt. Man erhält nach Umkristallisation aus Diisopropylether 3,59 g 4b) als weiße Kristalle.
1H-NMR (CDCl3): δ= 6,28 d(i (J=17.5, 10 Hz, 1H, Vinyl); 6,26 sbr (1H, H-12); 5,63 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 5,25 dd (J=17.5, 2 Hz, 1H, Vinyl); 4,87 dd (J=10, 2 Hz, 1H, Vinyl); 3,95-4,00 m (4H, Ketal); 0,90 t (J=7 Hz, 3H, Methyl).
c) 3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-11-ethenyl-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-5,11-dien- 17β-ol
Analog zu Beispiel 2a) wird 1 g der unter 4b) beschriebenen Substanz mit 17,6 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan und mit Propin in 120 ml absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt. Man erhält nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 890 mg 4c) als weißen Schaum.
1H-NMR (CDCl3): δ= 6,40 ppm dd (J=17.5, 10 Hz, 1H, Vinyl); 6,03 sbr (1H, H-12); 5,58 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 5,23 dd (J=17.5, 2 Hz, 1H, Vinyl); 4,86 dd (J=10, 2 Hz, 1H, Vinyl); 3,95-4,00 m (4H, Ketal); 1,82 s (3H, Propin); 1,01 t (J=7 Hz, 3H, Methyl).
d)11-Ethenyl-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11-dien-3-on
Analog zu Beispiel 1e) werden 890 mg der unter 4c) hergestellten Substanz mit 3 ml 4 normaler Salzsäure in 15 ml Aceton umgesetzt. Man erhält nach Umkristallisation aus Diisopropylether 711 mg 4d) als weiße Kristalle.
Fp.=125,5°C; [α]= +8,1 (CHCl3; c=0,515)
1H-NMR (CDCl3): δ= 6,34 ppm dd (J= 17.5, 10 Hz, 1H, Vinyl); 6,19 sbr (1H, H-12); 5,87 sbr (1H, H-4); 5,28 dd (J=17.5, 2 Hz, 1H, Vinyl); 4,85 dd (J=10, 2 Hz, 1H, Vinyl); 1,80 s (3H, Propin); 1,03 t (J=7 Hz, 3H, Methyl).
Beispiel 5 11-Ethenyl-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11,15-trien-3-on a) 3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-11-ethenyl-17-[(trimethylsilyl)oxy]-18a--homoestra- 5,11,16-trien
Analog zu Beispiel 3a) werden 2 g der unter 4b) dargestellten Substanz mit 1,6 ml Diisopropylamin, 7,8 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan und 2,1 ml Trimethylsilylchlorid in 80 ml absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt (2,4 g) wird ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt.
b) 3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-11-ethenyl-18a-homoestra-5,11,15-trien-1-7-on
Analog zu Beispiel 3b) werden 2,4 g der unter 5a) beschriebenen Substanz mit 1,35 g Palladium(II)acetat in 50 ml Acetonitril umgesetzt. Man erhält nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 1,43 g 5b) als weißen Schaum.
1H-NMR (CDCl3): δ= 7,50 ppm dbr (J=6 Hz, 1H, H-15); 6,47 sbr (1H, H-12); 6,26 dd (J=17.5 10 Hz, 1H, Vinyl); 6,08 dd (J=6, 3 Hz, 1H, H-16); 5,64 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 5,28 dd (J=17.5, 2 Hz, 1H, Vinyl); 4,87 dd (J=10, 2 Hz, 1H, Vinyl); 3,95-4,00 m (4H, Ketal); 0,87 t (J=7 Hz, 3H, Methyl).
c) 3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-11-ethenyl-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-5,11,15-trien- 17β-ol
Analog zu Beispiel 2a) werden 1,43 g der unter 5b) beschriebenen Substanz mit 25 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan und Propin in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt. Man erhält nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 1,40 g 5c) als weißen Schaum.
1H-NMR (CDCl3): δ= 6,33 dd (J=17.5, 10 Hz, 1H, Vinyl); 6,28 sbr (1H, H-12); 5,92 dbr (J=6 Hz, 1H, H-15); 5,70 dd (J=6, 3 Hz, 1H, H-16); 5,62 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 5,24 dd (J=17.5, 2 Hz, 1H, Vinyl); 4,83 dd (J=10, 2 Hz, 1H, Vinyl); 3,95-4,00 m (4H, Ketal); 1,82 s (3H, Propin); 0,87 t (J=7 Hz, 3H, Methyl).
d) 11-Ethenyl-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11,15-trien-3-on
Analog zu Beispiel 1e) werden 1,40 g der unter 5c) hergestellten Substanz mit 5 ml 4 normaler Salzsäure in 25 ml Aceton umgesetzt. Man erhält nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 995 mg 5d) als weißen Schaum.
1H-NMR (CDCl3): δ= 6,41 ppm sbr (1H, H-12); 6,29 dd (J=17.5, 10 Hz, 1H, Vinyl); 5,94 dbr (J=6 Hz, 1H, H-15); 5,90 sbr (1H, H-4); 5,73 dd (J= 6, 3 Hz, 1H, H-16); 5,29 dd (J=17.5, 2 Hz, 1H, Vinyl); 4,84 dd (J=10, 2 Hz, 1H, Vinyl); 1,83 s (3H, Propin); 0,92 t (J=7 Hz, 3H, Methyl).

Claims (11)

1. 4,5;11,12-Estradiene der allgemeinen Formel I worin
W für ein Sauerstoffatom, die Hydroxyiminogruppe N=OH oder zwei Wasserstoffatome steht,
R11 für ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkyl-, Cyclopropyl- oder Cyclobutylgruppe, für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, für die Gruppierung -CX = CYZ mit X in der Bedeutung von Wasserstoff oder Methyl und Y und Z in der Bedeutung von Wasserstoff oder C1-C2-Alkyl oder für die Gruppierung -C≡CV mit V in der Bedeutung eines Wasser­ stoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatoms oder eines C1-C2-Alkylrestes,
R14, R15 und R16 für jeweils ein Wasserstoffatom oder R14 für ein α-ständiges Wasserstoffatom und R15 und R16 gemein­ sam für eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlen­ stoffatomen C15 und C16 oder R16 für ein Wasserstoffatom und R14 und R15 für eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen C14 und C15 stehen, bedeuten, mit
R1 und R3 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer C1-C4-Alkyl- oder einer C1-C4-Alkanoylgruppe,
R2 in der Bedeutung einer C1-C3-Alkylgruppe,
A in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, der Cyano­ gruppe, von CO2R4 oder OR5, wobei R4 für C1-C4-Alkyl und R5 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkanoyl stehen,
B in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer C1-C4- Alkylgruppe, eines Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatoms, einer Hydroxyalkyl- Alkoxyalkyl- oder Alkanoyloxyalkyl­ gruppe mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkyl-, Alkoxy- und Alkanoyloxyteil,
D in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Hydroxy-, C1-C4-Alkoxy- oder C1-C4-Alkanoyloxygruppe,
n in der Bedeutung 0, 1, 2 oder 3,
m in der Bedeutung 0, 1 oder 2,
p in der Bedeutung 0 oder 1,
k in der Bedeutung 0, 1 oder 2 und
R18 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht.
2. 4,5;11,12-Estradiene der allgemeinen Formel I, worin W für ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome steht.
3. 4,5;11,12-Estradiene der allgemeinen Formel I, worin R11 für ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe, ein Chlor- oder Bromatom, eine Ethenyl(Vinyl-)-, oder Ethinylgruppe steht.
4. 4,5;11,12-Estradiene der allgemeinen Formel I, worin R14 für ein Wasserstoffatom steht.
5. 4,5;11,12-Estradiene der allgemeinen Formel I, worin R15 und R16 für jeweils ein Wasserstoffatom oder gemeinsam für eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoff­ atomen C15 und C16 stehen.
6. 4,5;11,12-Estradiene der allgemeinen Formel I, worin
R17 α für eine Ethinyl-, 1-Propinyl-, 1-Butinyl-, 1- Pentinyl- oder 1-Hexinylgruppe oder einen Acetyloxy-, Propionyloxy- oder Butyryloxyrest, und
R17 β für eine freie, mit einem C1-C4-Alkylrest ver­ etherte oder mit einem C1-C4-Alkanoyloxyrest veresterte Hydroxygruppe oder für eine C1-C4-Alkanoylgruppe steht oder
R17 α und R17 b gemeinsam für einen Ring der Teilformel stehen.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel I, nämlich:
17α-Ethinyl-17β-hydroxy-18a-homoestra-4,11-dien-3-on
17β-Hydroxy-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11-dien-3- on
4′,5′-Dihydrospirol[18a-homoestra-4,11-dien-17β, 2′ (3′H)-furan]-3-on
3′,4′-Dihydrospirol[18a-homoestra-4,11-dien-17β, 2′ (5′H)-furan]-3,5-dion
17-(Acetyloxy)-18a-homo-19-norpregna-4,11-dien-3,20-dion
17β-Hydroxy-17α-(1-propinyl)-18a-homo-4,11,15-trien-3-on
17α-Ethinyl-17β-hydroxy-18a-homoestra-4,11,15-trien-3-on
17β-Hydroxy-17α-(1-propinyl)estra-4 ,11-dien-3-on
17-(Acetyloxy)-19-norpregna-4,11-dien-3,20-dion
17β-Hydroxy-17α-(1-propinyl)estra-4,11,15-trien-3-on
17β-Hydroxy-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11,15- trien-3-on
17β-Hydroxy-11-methyl-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra- 4,11-dien-3-on
17β-Hydroxy-11-methyl-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra- 4,11,15-trien-3-on
11-Ethinyl-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra- 4,11-dien-3-on
11-Ethenyl-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra- 4,11-dien-3-on
11-Ethenyl-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra- 4,11,15-trien-3-on
11-Chlor-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra- 4,11-dien-3-on
11-Chlor-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra- 4,11,15-trien-3-on
17-(Acetyloxy)-11-chlor-19-norpregna-4,11-dien-3,20-dion
17α-(1-Propinyl)-18a-homoestra-4 ,11-dien-17β-ol
17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11,15-trien-17β-ol
11-Methyl-17α-(1-propinyl)-18a-homoestra-4,11-dien-17β- ol.
8. Verfahren zur Herstellung der 4,5;11,12-Estratriene der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Säurebehandlung in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel in das Δ4-3-Ketosystem überführt, gegebe­ nenfalls eine R17 α ′ oder R17 b ′-Gruppe modifiziert oder eine eventuell noch vorhandene 17-Ketogruppe (R17 α ′ und R17 β ′ gemeinsam = 0) durch nucleophile Addition des Substituenten R17 α oder eines reaktiven Vorläufers von R17 α, gegebenenfalls Hydrieren einer ungesättigten C17- Seitenkette in eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit der letztlich gewünschten Bedeutung von R17 α und R17 β überführt und diese gegebenenfalls mit Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart von tertiären Aminen bei einer Temperatur zwischen -20° und +40°C in 3-Stellung in die Hydroxyiminogruppe N∼OH (∼ bedeutet syn- oder antiständiges OH) oder gegebenenfalls das 3- Thioketal, vorzugsweise das 3-(1′,3′-Ethylendithio)- Ketal, umgewandelt und dieses reduktiv zur Verbindung der allgemeinen Formel I, worin X für zwei Wasserstoff­ atome steht, gespalten wird.
9. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sowie einen pharmazeutisch verträg­ lichen Träger enthalten.
10. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
11. Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel II worin R11′, R14′, R15′, R16′, R17 α ′, R17 β ′ und R18′ dieselbe Bedeutung wie R11, R14, R15, R16, R17 α, R17 β und R18 in Formel I angegeben haben und R17 a ′ und R17 β ′ gemeinsam auch ein Sauerstoffatom und K eine Ketoschutz­ gruppe bedeuten.
DE19924232521 1992-09-22 1992-09-22 Gestagen wirksame 4,5;11,12-Estradiene, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Estradiene enthaltende Arzneimittel sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln Withdrawn DE4232521A1 (de)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19924232521 DE4232521A1 (de) 1992-09-22 1992-09-22 Gestagen wirksame 4,5;11,12-Estradiene, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Estradiene enthaltende Arzneimittel sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
AU51086/93A AU5108693A (en) 1992-09-22 1993-09-22 Gestagen-effective 4,5;11,12-estradienes, process for their production, medicaments containing these estradienes and their use in producing medicaments
PCT/EP1993/002573 WO1994006819A1 (de) 1992-09-22 1993-09-22 Gestagen wirksame 4,5;11,12-estradiene, verfahren zu ihrer herstellung, diese estradiene enthaltende arzneimittel sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19924232521 DE4232521A1 (de) 1992-09-22 1992-09-22 Gestagen wirksame 4,5;11,12-Estradiene, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Estradiene enthaltende Arzneimittel sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE4232521A1 true DE4232521A1 (de) 1994-03-24

Family

ID=6469058

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19924232521 Withdrawn DE4232521A1 (de) 1992-09-22 1992-09-22 Gestagen wirksame 4,5;11,12-Estradiene, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Estradiene enthaltende Arzneimittel sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU5108693A (de)
DE (1) DE4232521A1 (de)
WO (1) WO1994006819A1 (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1271004B (it) * 1994-09-09 1997-05-26 Ind Chimica Srl Processo per la preparazione del gestodene
DE102007063500A1 (de) 2007-12-29 2009-07-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-(1'-Propenyl)-17-3'-oxidoestra-4-en-3-on-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel
DE102007063503A1 (de) 2007-12-29 2009-07-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid y-Lacton-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3069440A (en) * 1961-10-27 1962-12-18 American Cyanamid Co New 17-oxygenated-delta"-progesterones
NL126190C (de) * 1963-02-20
AU5958469A (en) * 1969-08-15 1971-02-18 Gd. Searle & Co 3-(3-OXO-11B, 13a-DIALKYL-176-HYDROXYGON-4-EN-17 &-YL) PROPIONIC ACIDr - LACTONE
FR2215416B1 (de) * 1973-01-29 1976-09-10 Roussel Uclaf
US3892855A (en) * 1973-10-10 1975-07-01 Searle & Co Method for fertile breeding control in female bovine
DE2558076C2 (de) * 1975-12-19 1983-12-15 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Depot-Steroidester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE3042529A1 (de) * 1980-11-07 1982-06-24 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen 11-methylen- (delta)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch)5(pfeil hoch) -steroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
EP0063368B1 (de) * 1981-04-16 1984-07-25 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R.T. Verfahren zur Herstellung von Pregn-4-en-3,20-dionderivaten sowie 17-alpha-Äthinyl-17-beta-trifluoracetoxygon-4-en-3-onderivate und die letzteren enthaltende Arzneimittel
DE3214689A1 (de) * 1982-04-16 1983-10-27 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 11ss-chlor-steroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3214690A1 (de) * 1982-04-16 1983-10-27 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 11ss-chlor-(delta)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch)5(pfeil hoch)-steroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
GB8313921D0 (en) * 1983-05-19 1983-06-22 World Health Org Contraceptive compositions
DE3410880A1 (de) * 1984-03-21 1985-10-03 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin 17-substituierte estradiene und estratriene
DE3710728A1 (de) * 1987-03-31 1988-10-13 Schering Ag Verfahren zur herstellung von 17(alpha)-ethinyl-17ss-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on und die neuen zwischenprodukte fuer dieses verfahren

Also Published As

Publication number Publication date
AU5108693A (en) 1994-04-12
WO1994006819A1 (de) 1994-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0349481B1 (de) 13-Alkyl-11Beta-phenylgonane
AU628015B2 (en) 19,11beta-bridged steroids, their production and pharmaceutical preparations containing same
EP1831240A1 (de) 18-methyl-19-nor-17-pregn-4-en-21,17-carbolactone, sowie diese enthaltende pharmazeutische pr[parate
DE3878198T2 (de) 11-arylsteroid-derivate.
EP0360369B1 (de) 11Beta-phenyl-14betaH-steroide
WO1989000578A1 (en) 11beta-PHENYL-4,9,15-ESTRATRIENES, THEIR MANUFACTURE, AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM
EP2170925B1 (de) 17ß-CYANO-19-NOR-ANDROST-4-EN-DERIVAT, DESSEN VERWENDUNG UND DAS DERIVAT ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL
DE4042004A1 (de) 14(beta)-h-, 14- u. 15-en-11(beta)-aryl-4-estrene
DD261166A5 (de) Verfahren zur herstellung von 11beta-phenyl-genanen
DE60020260T2 (de) Nicht-aromatische estrogenische steroide mit einem 11-hydrocarbyl substituent
DE4232521A1 (de) Gestagen wirksame 4,5;11,12-Estradiene, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Estradiene enthaltende Arzneimittel sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP0664811B1 (de) Gestagen wirksame 19,11-überbrückte 4-estrene
WO1988001275A1 (en) 14,17beta-ETHANO-14beta-ESTRATRIENES AND ESTRATETRAENES, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURE AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE
DE3617883A1 (de) In 11(beta)-stellung substituierte steroide und verfahren zu deren herstellung
CH618181A5 (de)
DE3717169A1 (de) 19,11ss-ueberbrueckte steroide, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE4447401A1 (de) 14,17-C¶2¶-überbrückte Steroide
DE102007063503A1 (de) 17-Hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid y-Lacton-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel
DE102007063501A1 (de) 15, 16-Methylen-17-hydroxy-19-nor-21-carbonsäure-Steroid y-Lacton-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel
DE3005374A1 (de) 3-desoxy-delta hoch 15 -steroide, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE2004313A1 (de) 3-Desoxo-19-nor-steroidverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1995027725A1 (de) 11β,19-ÜBERBRÜCKTE 13α-ALKYLSTEROIDE
DE102007063498A1 (de) 15,16-Methylen-steroid-17,17-Lactol-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel
DE102007063499A1 (de) Steroid-17,17-Lactol-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel
DE3426771A1 (de) 13(alpha)-alkylgonane, deren herstellung und verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
8130 Withdrawal