DE3617883A1

DE3617883A1 - In 11(beta)-stellung substituierte steroide und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE3617883A1
Application number: DE19863617883
Authority: DE
Inventors: Roberto Cinisello Balsamo Mailand/Milano D'Alessio; Franco Mailand/Milano Faustini; Enrico di Mailand/Milano Salle; Vittoria Villa
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SpA Mailand/milano; Farmitalia Carlo Erba SRL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1985-05-31
Filing date: 1986-05-28
Publication date: 1986-12-04
Also published as: ES555298A0; AU587031B2; SU1508963A3; BE904846A; ZA864065B; PT82665B; IT1190014B; FI862278A; IT8620598A1; GR861405B; GB8513723D0; GB2175905A; FI862278A0; NL8601387A; CH669385A5; FR2582654B1; KR860009035A; PT82665A; JPS6212796A; HUT44575A

Description

FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A., MAILAND / ITALIEN

In 11ß-Stellung substituierte Steroide und Verfahren zu deren Herstellung

-y-

FARMITALIA CARLO ERBA S.p.Α., MAILAND / ITALIEN

In llß-Stellung substituierte Steroide und Verfahren zu deren Herstellung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue, in llß-Stellung substituierte Steroide, auf ein Verfahren zu deren Herstellung und auf pharmazeutische oder Veterinäre Präparate, die diese Verbindungen enthalten.

Die erfindungsgemässen Verbindungen entsprechen /\ der Formel:
15

R T » ι

worin

R₁ und R₂ beide Wasserstoff bedeuten oder R, und R₂ zusammen die Gruppe Oxo oder die Gruppe =CH₂ bilden; R-, einen Substituenten am Kohlenstoffatom 6 oder 7 bedeutet, der aus Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und Alkinyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen gewählt ist; R₁₁ eine Gruppe der Formel -(CH₂)_n~A-Z bedeutet, worin η für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, A eine Bindung bedeutet oder einen Cycloalkylring mit H bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Phenylring oder einen gesättigten oder ungesättigten monocyclischen

Heteroring, der ein oder mehrere aus 0, S und N gewählte Heteroatome enthält, darstellt und
Z steht für (a) Wasserstoff, (b) eine Gruppe der Formel:
-N' ⁸

worin Rg und R_g unabhängig voneinander jeweils Wassterstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten oder Rg und R_g zusammen mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten monocyclischen Heteroring bilden, der ein oder mehrere aus 0, S und N gewählte Heteroatome
enthält, (c) eine Gruppe der Formel:

10
-Si¹— R₁₁

R₁₂

worin R₁₀, R₁-.- und R, _?, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, (d) eine Gruppe der Formel -0-(CH₂) -R.,.,, worin ρ für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht und R-, Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel:

- ^R9

worin Rg und R_g wie oben definiert sind, bedeutet,
oder (e) Halogen oder eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;

R^ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet;
Rg Hydroxyl bedeutet und R₇ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkinyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet oder Rg und R„ zusammen die Gruppe =CH₂ bilden.

Die Erfindung umfasst auch die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze der Verbindungen der Formel I sowie alle möglichen Isomeren der Formel I und deren Gemische.

In dieser Beschreibung können die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen verzweigt oder unverzweigt sein.

Eine Älkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Ethyl.

Eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Vinyl oder Allyl.

Eine Alkinylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Ethinyl, 1-Propinyl oder 2-Propinyl.

Ein Halogenatom ist vorzugsweise Chlor oder Fluor, insbesondere Fluor.

Eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Di-halogen- oder Tri-halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Difluormethyl oder -Trif luormethyl.

Wenn A in der obigen Definition von R₁^ einen Cycloalkylring mit H bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, handelt es sich vorzugsweise um Cyclopentyl oder Cyclohexyl.

Wenn A einen gesättigten oder ungesättigten monocyclischen Heteroring der oben erwähnten Art bedeutet, handelt es sich vorzugsweise um eine Piperidyl- oder

Pyridylgruppe.

Falls A einen oben in Bezug auf Formel I definierten Cycloalkyl- oder Phenyl- oder monocyclischen Heteroring bedeutet, stellt Z einen Substituenten in einer beliebigen Stellung des genannten Ringes dar.

Wenn Z eine Gruppe der Formel:

ίο -n:

.R₈

bedeutet, worin Rg und R_q unabhängig voneinander jeweils Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten^ handelt es sich vorzugsweise um Alkyl mit 1 bis h Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Ethyl.

Wenn Z eine Gruppe der Formel:

^R9 ■ bedeutet, worin Rg und Rq zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen monocyclischen Heteroring der vorstehend erwähnten Art bilden, handelt es sich vorzugsweise um Piperazinyl, Imidazolidinyl, Morpholino oder Piperidino.

Das gleiche trifft für die Definition von R₁, zu, wenn dieses eine Gruppe der Formel:

. -N^ ⁸

^R9
bedeutet.

Wenn Z eine Gruppe der Formel:

/^Rio -^si^^Rii

^R12

der oben definierten Art bedeutet, sind R₁₀ > R₁₁ und R₃ vorzugsweise gleich und bedeuten eine Alkylgruppe mit bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl.

Vorzugsweise bedeutet R-, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Ethyl, 10

Vorzugsweise bedeutet R^ eine Gruppe der Formel -A-Z, worin entweder

1) η für 1, 2 oder insbesondere 3 steht, A eine Bindung bedeutet und Z eine Gruppe der Formel:

^R9

bedeutet, worin Rg und Rg wie oben definiert sind; oder worin

2) η für 0 steht, A Phenyl bedeutet und Z steht für (i) eine Gruppe der Formel:

^R9 worin Ro und Rg wie oben definiert sind, oder (ii) eine Gruppe der Formel -O-(CH_) -R-i-z» worin ρ für oder 2 steht und R-,·, Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel:

-N CT

^R9

bedeutet, worin Ro und Rg wie oben definiert sind, oder (iii) Halogen oder eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Bevorzugte Gruppen der Formel:

sind Amino und Dimethylamine.

Bevorzugte Gruppen der Formel -0-(CHp)-R,^ sind Methoxy, Amino-ethoxy und Dimethylamino-ethoxy.

Ein bevorzugtes Halogen ist Fluor, und bevorzugte Halogenalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
sind Difluormethyl und insbesondere Trifluormethyl.

Spezifische Beispiele von bevorzugten Bedeutungen von R₁, sind Dimethylamino-propyl, Dimethylamino-phenyl, Dimethylamino-ethoxy-phenyl, Methoxy-phenyl und Trifluormethyl-phenyl.

Vorzugsweise bedeutet R₁- Methyl oder Ethyl, insbesondere Methyl.

Vorzugsweise bedeutet R₇ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder, was am meisten bevorzugt wird, Alkinyl mit 2 bis 5
Kohlenstoffatomen, insbesondere 1-Propinyl.

Wie bereits erwähnt, umfasst die Erfindung auch die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze
der Verbindungen der Formel I.
30

Diese Salze können Salze mit entweder anorganischen oder organischen, pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Säuren sein. Beispiele von anorganischen Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure,

Schwefelsäure und Phosphorsäure; Beispiele von organischen Säuren sind Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Benzoe säure, Maleinsäure, Aepfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure und Ethansulfonsäure.

In der obigen Formel I und in den folgenden Formein bedeutet eine gestrichelte Linie (»»·'·) einen Substituenten in der α-Konfiguration, das heisst unterhalb der Ebene des Ringes; eine keilförmige Linie (-^e) bedeutet einen Substituenten in der ß-Konfiguration, das heisst oberhalb der Ebene des Ringes; eine gewellte Linie (^/"~\~^ ) bedeutet, dass ein Substituent in der α- oder in der ß-Kon figuration oder in beiden vorliegen kann.

Wenn somit eine Formel einen Substituenten mit einer aus einer gewellten Linie bestehenden Bindung aufweist, kann die Formel eine Verbindung bedeuten, die den Substituenten lediglich in der α-Konfiguration oder lediglieh in der ß-Konfiguration aufweist, oder die Formel kann ein Gemisch von sowohl Verbindungen mit dem Substituenten in der α-Konfiguration als auch Verbindungen mit dem Substituenten in der ß-Konfiguration bedeuten.

Eine bevorzugte Klasse von erfindungsgemässen Verbindungen sind die Verbindungen der Formel I, worin R₁ und Rp zusammen eine Oxogruppe bilden; R-* Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; R^ eine Gruppe der Formel -(CHp) -A-Z bedeutet, worin η für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, A eine Bindung-bedeutet und Z eine Gruppe der Formel:

^R9
bedeutet, worin Rg und R„ unabhängig voneinander jeweils

Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten; R,- Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet; Rg Hydroxyl bedeutet; und R„ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkinyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet; und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon.

Eine andere bevorzugte Klasse von erfindungsgemässen Verbindungen-sind die Verbindungen der Formel I, wor.in R, und R₂ zusammen eine Gruppe Oxo oder =CHp bilden; R-, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; R^ eine Gruppe der Formel -(CHp)-A-Z bedeutet, worin η für 0 steht, A Phenyl bedeutet und Z steht für (i) eine Gruppe der Formel:

^R9

worin Rg und R₀ unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder (ii) eine Gruppe der Formel ~⁰~(^CH2^d~^R13^s w^in P für 1 oder 2 steht und R₁, Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel:

C
^R9

bedeutet, worin Rg und Rq wie oben definiert sind, oder (iii) Halogen oder eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; R₁- Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet; Rg Hydroxyl bedeutet; und R„ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkinyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet; und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon.

Spezifische Beispiele von bevorzugten erfin-

dungsgemässen Verbindungen sind:

6ß-Methyl-17ß-hydroxy-17a-(l-propinyl)-llß-(4-dimethylaminophenyl)-4,5-9,10-östradien-3-on; 60-Methyl-17ß-hydroxy-17a-(l-propinyl)-llß-(3-N,N-dimethylaminopropy1)-4,5~9,10-östradien-3-on; 6ß-Methyl-17ß-hydroxy-17a-(l-propinyl)-llß-(4-trifluormethylphenyD-4,5-9,10-ös tradien-3-on; 6ß-Methyl-17ß-hydroxy-17a-(1-propinyl)-118-(4-N,N-dimethylaminoethoxypheny1)-4,5-9,lO-östradien-3-on; 7a-Methyl-17ß-hydroxy-17a-(1-propinyl)-llß-(4-dimethylaminophenyl)-4,5-9,10-östradien-3-on; 7a-Methyl-17ß-hydroxy-17a-(l-propinyl)-116-(3-N,N-dimethylaminopropy1)-k,5-9,10-östradien-3-on; 7a-Methy l-17ß-hydroxy-17a-( 1-propinyl )-HÖ-(4-trif lüormethylpheny1)-4,5-9,lO-östradien-3-on; 7a-Methyl-17ß-hydroxy-17a-(1-propinyl)-llß-(4-N,N-dimethylaminoethoxyphenyl)-4,5-9_J10-östradien-3-on; 6ß-Methyl-17ß-hydroxy-17a-(1-propinyl)-llß-(4-methoxyphenyl)-4,5-9,lO-östradien-3-on;

6ß-Ethyl-17ß-hydroxy-17a-(1-propinyl)-llß-(4-dimethylaminophenyl)-4,5-9,lO-östradien-3-on; 60-Ethyl-17ß-hydroxy-17a-(1-propinyl)-llß-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-4,5-9,lO-östradien-3-on; 6ß-Ethyl-17ß-hydroxy-17a-(1-propinyl)-llß-(4-trifluormethylphenyl)-4,5-9,lO-östradien-3-on; öß-Ethyl-nß-hydroxy-na-(1-propinyl)-llß-(4-N,N-dimethylaminoethoxypheny1)-4,5-9,lO-östradien-3-on; 7a-Ethyl-17ß-hydroxy-17a-(1-propinyl)-llß-(4-dimethylaminophenyl)-4,5-9,10-östradien-3-on; 7a-Ethyl~173-hydroxy-17ct- (1-propinyl) -llß- (3-N,N-dimethylaminopropy1)-4,5-9,10-östradien-3-on; 7a-Ethyl-17ß-hydroxy-17a-(1-propinyl)-llß-(4-trifluormethylphenyl)-4,5-9,10-östradien-3-on;

7a-Ethyl-17ß-hydroxy-17a-(1-propinyl)-llß-(Ί-Ν,N-dimethylaminoethoxypheny 1) -4,579, lO-östradien-3-on; 7 ot-Et hy l-17.ß-hydr oxy-17a- (1-propiny 1) -llß - (4 -methoxyphenyl)-4,5-9,10-östradien-3-on; . 6ß-Methyl-3-methylen-17ß.-hydroxy-17a-( 1-propinyl)-llß (4-dimethylaminopheny1)-4,5-9,10-östradien; 7a-Methyl-3-methylen-17ß-hydroxy-17a-(1-propinyl)-llß-(4-dimethylaminopheny1)-4,5-9,10-östradien; und gegebenenfalls die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon.

Die Verbindungen der Formel I werden mittels eines Verfahrens hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man aus einer Verbindung der Formel: 15

(ID 20

worin R₃, R^, R₅, Rg und R₇ wie oben definiert sind und R^ und R¹ ₂ beide Wasserstoff bedeuten oder zusammen eine geschützte Oxogruppe oder die Gruppe =CH₂ bilden, Wasser abspaltet und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I überführt und/ oder gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch oder Veterinär unbedenkliches Salz davon überführt oder eine freie Verbindung aus einem Salz er-

.30 hält und/oder gewünschtenfalls. ein Gemisch von Isomeren der Formel I in die einzelnen Isomeren auftrennt.

Wenn R' und R'p in einer Verbindung der Formel II zusammen eine geschützte Oxogruppe bilden, kann

- yc -

die Oxogruppe als Acetal oder Thioacetal, z.B. Dimethoxyacetal, Diethoxyacetal, Dimethylthioacetal oder Diethylthioacetal, oder als Ketal oder Thioketal, z.B. als Ethylendioxyketal oder Ethylendithioketal, insbesondere als Ethylendioxyketal,.geschützt sein.

Die Wasserabspaltung aus einer Verbindung der Formel II kann mit einem geeigneten Wasserabspaltungsmittel, das z.B. eine Mineralsäure, vorzugsweise eine konzentrierte Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure oder . Schwefelsäure, sein kann, .oder auch mit einem SuIfonsäureharz ausgeführt werden.

Die Reaktion kann in einem inerten, organischen, vorzugsweise wasserfreien Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Benzol, Toluol, η-Hexan oder Cyclohexan, bei einer Temperatur, die annäherungsweise zwischen ca. 0 ⁰C und ca. 50 ⁰C variiert, vorzugsweise bei Raumtemperatur, ausgeführt werden.
20

Wenn die Reaktion mit einer Verbindung der Formel II ausgeführt wird, worin R' und R' zusammen eine geschützte Oxogruppe der oben definierten Art bilden, tritt; die Entfernung der Schutzgruppe gleichzeitig mit der Wasserabspalturig ein.

Die fakultative Ueberführung einer Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I kann nach bekannten Verfahren ausgeführt werden. 30

Eine fakultative Ueberführung kann z.B. die Ueberführung einer Verbindung der Formel I, worin R, und Rp zusammen eine Oxogruppe bilden, in-die entsprechende Verbindung der Formel I, worin R₁ und R₂ beide Wasser-

stoff bedeuten, sein: Diese Ueberführung kann z.B. ausgeführt werden, indem -man zuerst das 3-0xo-derivat (Verbindung der Formel I, worin R, und R_p zusammen Oxo bilden) mit Ethandithiol in Methanol und in Gegenwart von Bortrifluorid als Katalysator umsetzt, wobei man das entsprechende 3j3-Ethylen-dithio-ketal erhält, und zweitens das letztere nach bekannten Methoden reduziert, um die entsprechende Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R., und Rp beide Wasserstoff bedeuten.

Insbesondere kann z.B. eine selektive Reduktion unter Anwendung der bekannten Methoden für die Reduktion von Thioketalen, die in der organischen Chemie beschrieben sind, erhalten werden; beispielsweise kann ein Alkalimetall, wie z.B. Li, Na oder K, in flüssigem Ammoniak nach beispielsweise der von R.E. Ireland et al. in J. Amer. Chem. Soc. 1958, 80, 46O¹J, beschriebenen Verfahrensweise oder Raneynickel gemäss beispielsweise der von L.F. Fieser in J. Am. Chem. Soc. 70, 19^5, 1-95¹I, beschriebenen Verfahrensweise verwendet werden.

Gemäss einer anderen fakultativen Ueberführung kann eine Verbindung der Formel I, worin R, und R₂ zusammen eine Oxogruppe bilden, in die entsprechende Verbindung der Formel I übergeführt werden, worin R, und Rp zusammen die Gruppe =CH₂ bilden. Diese Ueberführung kann z.B. ausgeführt werden durch Behandlung mit einem Wittig-Reagens der Formel (0),P —CH,-Hai'" , worin 0 Phenyl oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und Hai Brom oder Chlor bedeutet, nach bekannten Verfahrensweisen; beispielsweise kann die Reaktion ausgeführt werden unter Anwendung eines geringen Ueberschusses des Wittig-Reagens, wobei man in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydro

furan, η-Hexan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Hexamethy!phosphorsäureamid, und in Gegenwart einer Base, die z.B. Natriumhydrid oder Kalium-tert.-butylat sein kann, bei einer Temperatur zwischen ca. 0 ⁰C und der Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur, arbeitet.

Auch die fakultative Ueberführung einer Verbindung der Formel I in ein Salz davon und die Herstellung einer freien Verbindung aus einem Salz können nach bekannten Methoden ausgeführt werden.

Herkömmliche Verfahrensweisen, wie beispielsweise fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie, können zur Trennung eines Gemisches von Isomeren in die einzelnen Isomeren befolgt werden.

Eine Verbindung der Formel II kann mittels eines Verfahrens hergestellt werden, bei dem man 20 1) eine Verbindung der Formel:

(III)

„_R „ie oben definiert sxnd,

„orin RV *'*' *⁵ d R· Wasserstoff, AlVcyl -xt

„_ydro_Xyl bedeutet und R_{7 bis 5 Kohl}en-

_Ls S Kohlenstoffatomen Al,ey _{Kohlen5toffat}o»en

. _ »Tiriflvl mi^ £ ^u ... . ,..^- die

₃₀ stoffato-nen oder «-^^ Verbindung

bedeutet,

_be ^f^i\ Tl₁

_die Gruppe R, enthalt,^« « _{der F}ormel I:

Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkinyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und gewünschtenfalls 2) eine Verbindung der Formel II, worin Rg Hydroxyl bedeutet und R₇ Wasserstoff bedeutet,· oxidiert, so dass man eine Verbindung der Formel:

OH

erhält, worin R^, R'₂, R₅, R₁₁ und R^^-wie oben definiert sind, und dann

3) eine Verbindung der Formel IV mit einem Wittig-Reagens der Formel (0),P^⁺*—CH-, -Hal^~ , worin 0 und Hai wie oben definiert sind, umsetzt, so dass man eine Verbindung der Formel II erhält, worin Rg und R₇ zusammen die Gruppe =CH₂ bilden.

Die metallorganische Verbindung, die die Gruppe R^ enthält und für die Reaktion mit der Verbindung der Formel III verwendet wird, kann z.B. (R₁^)₂CuLi" oder R^Li oder RjjMgX, worin X Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom oder Iod, bedeutet, sein.

Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Cuprosalzes nach bekannten Verfahren ausgeführt, beispielsweise wie von G. Teutsh in Tetr. Lett. .22, 2021 (1979) beschrieben.

Die fakultative Oxidation einer Verbindung der Formel II, worin Rg Hydroxyl bedeutet und R₇ Wasser-

stoff bedeutet, um eine Verbindung der Formel IV zu erhalten, kann nach bekannten Oxidationsmethoden ausgeführt werden; z.B. mit Dicyclohexyl-carbodiimid und Pyridin in Gegenwart von Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur.

Für die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel IV und einem Wittig-Reagens der Formel (0),P 2--CH, -Hai können ähnliche Bedingungen angewandt werden, wie sie oben für die analoge Umsetzung einer Verbindung der Formel I₉ worin R, und R₂ eine Oxogruppe bilden, beschrieben wurden.

Die Verbindungen der Formel III können hergestellt werden durch Epoxidieren einer Verbindung der Formel:

(V) " -^J Il I

worin R' , R'p, R,, R₁-, R^rg und R¹^ wie oben.definiert sind. Die Epoxidierungsreaktion kann nach bekannten Methoden ausgeführt werden, beispielsweise wie von

L. Nedelec in Bull. Soc. Chim. France _7, 25^8, 1970 beschrieben.

Die Verbindungen der Formel V können ihrerseits mittels eines mehrstufigen Verfahrens erhalten werden, bei dem man
1) eine Verbindung der Formel:

(VI)

worin R, und R₅ wie oben definiert sind, R"g eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe bedeutet und· R" Wasserstoff bedeutet, der Bromierung und Dehydrobromierung· unterwirft, so dass man eine Verbindung der Formel:

5"6

(VII)

erhält, worin R,, R₅, R"g und R'' wie oben definiert sind;

2) die freie Carbonylgruppe in einer Verbindung der Formel VII schützt, so dass man eine Verbindung der Formel:

(VIII)

erhält, worin R^, R^, R"g und R" wie oben definiert sind und R" und R"₂ zusammen eine geschützte Oxogruppe bilden; und

3) eine Verbindung der Formel VIII gegebenenfalls in eine Verbindung der Formel V überführt.

Wenn RV eine veresterte Hydroxylgruppe ist, kann diese z.B. mit einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Essigsäure oder Benzoesäure, verestert sein.

Die Bromierung und Dehydrobromierung einer Verbindung der Formel VI kann mittels bekannter Methoden ausgeführt werden, z.B. durch Umsetzung mit Brom, Pyridinhydrobromid-perbromid oder Pyrrolidinhydrobromid-perbromid in Pyridin und anschliessende Behandlung mit einer geeigneten Base.

Der Schutz der freien Carbonylgruppe in einer Verbindung der Formel VII kann nach bekannten Verfahrensweisen ausgeführt werden; vorzugsweise wird der Schutz durch Ketalisierung ausgeführt und werden herkömmliche Bedingungen angewandt, wie beispielsweise die Umsetzung mit Ethylenglycol in Gegenwart von katalytischen Mengen p-Toluol-sulfonsäure und gegebenenfalls von Ethylorthoformiat.

Die fakultative Ueberführung einer Verbindung der Formel VIII in eine Verbindung der Formel V umfasst z.B. die folgenden Umsetzungen, die in jeder beliebigen bevorzugten Reihenfolge ausgeführt werden können:

a) Verseifung einer Verbindung der Formel VIII, worin R"g eine -veresterte Hydroxylgruppe ist, so dass man eine Verbindung der Formel V erhält, worin R'g eine freie Hydroxylgruppe bedeutet, R' Wasserstoff bedeutet und R' und R'₂ zusammen eine geschützte Oxogruppe bilden;

b) Oxidation einer unter a) oben erhaltenen Verbindung der Formel V unter Bildung des entsprechenden 17-0xoderivates, gefolgt von nukleophiler Addition an die

17-Oxogruppe mit einem metallorganischen Reagens, das eine Gruppe R"' enthält,.wobei R"' Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkinyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, so dass man eine Verbindung der Formel V erhält, worin RV freies Hydroxyl bedeutet und R' Alkyl mit bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkinyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R' und R'ρ zusammen eine geschützte Oxogruppe bilden;

c) Reduktion an der geschützten Oxogruppe, die durch R", und R" oder durch R' und R'₂ dargestellt wird, wobei man eine Verbindung der Formel V erhält, worin R', und R'2 beide Wasserstoff bedeuten; oder

d) Entfernung der Schutzgruppe von der durch R" und R"₂ oder durch R' und R' dargestellten Oxogruppe und Wittig-Reaktion mit einer Verbindung der Formel (0)₃P^—CH₃-HaI^, worin 0 und Hai wie oben definiert sind, so dass man eine Verbindung der Formel V erhält, worin R' und R' zusammen die Gruppe =CH₂ bilden.

Die oben angegebenen Umsetzungen können nach bekannten Methoden unter Befolgung herkömmlicher Verfahrensweisen ausgeführt werden.

Insbesondere kann z.B. die Verseifungsreaktion a) beispielsweise mit einem Alkalimetallhydroxid, z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem alkoholischen, z.B. methanolischen, Medium nach bekannten Methoden ausgeführt werden, während für die unter b), c) und d) angegebenen Reaktionen ähnliche Bedingungen angewandt werden können, wie sie vorstehend in dieser Beschreibung für analoge Reaktionen beschrieben wurden.

Insbesondere kann z.B. die Oxidation einer Verbindung der Formel V, worin R'g freies Hydroxyl bedeutet und R'„ Wasserstoff bedeutet, zu dem entsprechenden 17-Oxo-der.ivat in analoger Weise ausgeführt werden, wie sie oben für die Herstellung einer Verbindung der Formel IV beschrieben wurde. In ähnlicher Weise kann die nukleophile Addition an die genannte 17-Oxogruppe z.B. mit einem metallorganischen Reagens der Formel (R"'₇)₂CuLi oder R"¹ Li oder R"'₇MgX, worin R'"₇ und X

wie oben definiert sind, ausgeführt werden, wobei man in analoger Weise arbeitet, wie sie oben für die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel III und den analogen metallorganischen Verbindungen beschrieben wurde.

Die Verbindungen der Formel VI können durch Schützen, z.B. durch Ketalisierung wie oben angegeben, einer Verbindung der Formel:

R'i

(IX)

worin R₅, R₅, R"₆ und R" wie oben definiert sind, erhalten werden.

Ein Gemisch von Δ5(10)- und Δ5(6)-Isomeren der Formel (Xa) bzw. (Xb):
_R„

(Xa) (Xb)

worin R"-,, R"?* ^R3^{J R}5» ^R"6 ^{und R}'V ^w^"^{e oben} definiert sind, wird erhalten.

Das Δ5(10)-Isomer wird von dem Gemisch z.B. durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie abgetrennt, und dann wird die Oxogruppe in herkömmlicher Weise von der Schutzgruppe befreit.

Alternativ können die Verbindungen der Formel VI auch erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel:

worin R" , R", R,, R₅, RV und R¹' wie oben definiert sind, der Wasserabspaltung unterwirft und dann die Schutzgruppe von der Oxofunktion entfernt.

Die Wasserabspaltung kann z.B. mit einem Wasserabspaltungsmittel, das aus SOCl₂, P₂°5 ^und Dicyclohexyl-carbodiimid gewählt ist, ausgeführt werden, wobei man in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, wie z.B Pyridin, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Benzol, arbeitet.

Die Entfernung der Schutzgruppe von der Oxofunktion kann in herkömmlicher Weise ausgeführt werden, vorzugsweise unter milden Bedingungen, z.B. mit Essigsäu re oder Ameisensäure oder Oxalsäure in wässrigem Aceton.

Die Verbindungen der Formel IX sind bekannt [R. Villotti, J. Am; Chem. Sp c. 81, M566 (1959) und J.F. Grunwell, Steroids 27, 6, 759 (1965)] oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

Auch die Verbindungen der Formel XI sind bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Verfahrensweisen aus bekannten Verbindungen hergestellt werden.
10

Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen Antiprogesteron- und antiglucocorticoide Aktivität.

Obgleich gefunden wurde,· dass die erfindungsgemässen Verbindungen in vitro eine Affinität für die Progesteronrezeptoren des Kaninchenuterus und für die glucocorticoiden Rezeptoren des Rattenthymus haben, wurde jedoch gefunden, dass sie nach Verabreichung in vivo Progesteronantagonisten und Glucocorticoidantagonisten ohne irgendwelche agonistische Wirkung sind.

Die progestomimetischen und antiprogestomimetischen Aktivitäten wurden bei Kaninchen bewertet, indem man die Proliferation der üterusmucosa nach Mc Phail (J. Physiol. 83., IM5, 193¹O mass. Die Verbindungen wurden an vier aufeinanderfolgenden Tagen bei verschieden Dosierungen allein und zusammen mit einer Standarddosis von Progesteron verabreicht.

Die glucocorticoide und antiglucocorticoide Aktivität wurden in dem Leberglycogenanreicherungstest bei Ratten nach G.P. Guthrie (Endocrinology 107, 1393, 198O) bewertet. Ratten, die man Ik Stunden lang hatte hungern lassen, wurden mit verschiedenen Dosierungen der

-χ-

Verbindungen allein (glucocorticoide Aktivität) und zusammen mit einer Standarddosis des Glucocorticoids Dexamethason (antiglucocorticoide Aktivität) behandelt, und das Leberglycogen wurde bei nach 7 Stunden getöteten Tieren bestimmt.

Progesteron ist ein Schlüsselhormon bei Beginn und bei der Aufrechterhaltung der menschlichen Schwangerschaft und spielt eine Rolle bei verschiedenen hormonabhängigen Tumoren. Im Hinblick auf ihre Antiprogesteronaktivität können die erfindungsgemässen Verbindungen daher brauchbar beim Auslösen der Menstruation, wenn sie in der Lutealphase des Menstruationszyklus verabreicht werden, bei der Verhinderung der Implantation, wenn sie bei der Nidation verabreicht werden, und beim Auslösen von Fehlgeburten, wenn sie in einem frühen Stadium der Schwangerschaft verabreicht werden.

Ferner können die erfindungsgemässen Verbindüngen bei der Steuerung von hormonalen Ungleichgewichtszuständen und als Antitumormittel für die Behandlung von hormonabhängigen Tumoren, wie beispielsweise Brustkrebs und Krebs der Uterusmucosa, brauchbar sein.

Dank ihrer antiglucocorticoiden Aktivität sind die erfindungsgemässen Verbindungen auch brauchbar für die Behandlung von z.B. GlucocorticoidhyperSekretion, Alterungserscheinungen ganz allgemein und Hypertonie.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können in jeder beliebigen geeigneten Weise verabreicht werden, z.B. oral, parenteral, beispielsweise durch intravenöse Injektion oder Infusion oder durch intramuskuläre Injektion, intravaginal oder topisch.

Die orale Verabreichung ist für die erfindungsgemässen Verbindungen besonders geeignet, weil das Vorhandensein des Substituenten R, am Kohlenstoffatom 6 oder 7 in den Verbindungen der Formel I zu einer gesteigerten Aktivität auf oralem Wege führt.

Die Dosierungen hängen stark vom Gewicht, dem Alter, dem Zustand und der Krankengeschichte des zu behandelnden Patienten ab.
10

Für die orale Verabreichung kann der'Dosierungsbereich z.B. zwischen 10 und 500 mg einmal oder mehrmals täglich während einiger Tage liegen.

Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate werden gewöhnlich nach herkömmlichen Methoden hergestellt und werden in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht.

Z.B. können die festen oralen Formen, z.B. Tabletten und Kapseln, zusammen mit der aktiven Verbindung Verdünnungsmittel, z.B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke und Kartoffelstärke; Gleitmittel, z.B. Siliciumdioxid, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglycole; Bindemittel, z.B. Stärken, Gummiarabikums, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon; Sprengmittel, z.B. eine Stärke, Alginsäure, Alginate, "Sodium starch glycollate" (Britische Pharmakopoe 1980, Band 2, Appendix IA-A37); aufschäumende Gemische; Farbstoffe; Süssungsmittel; Netzmittel, z.B. Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate; und allgemein nicht toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, enthalten.

Die genannten pharmazeutischen Präparate können in bekannter Weise hergestellt werden, z.B. durch Mischen, Granulieren, Tablettieren, Ueberziehen mit Zucker oder Filmbeschichtungsprozesse.
5

Die flüssigen Dispersionen für die orale Verabreichung können z.B. Sirupe, Emulsionen oder Suspensionen sein.

Die Sirupe können als Träger z.B. Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten; insbesondere kann ein Sirup, der an Diabetespatienten verabreicht werden soll, als Träger nur Produkte enthalten, die nicht zu Glucose metabolisierbar sind oder nur in sehr kleiner Menge zu Glucose metabolisierbar sind, wie Sorbit.

Die Suspensionen und die Emulsionen können als Träger z.B. ein natürliches Gummi, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.

Die Suspensionen oder Lösungen-für die intramuskuläre Injektion können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, z.B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glycole, z.B. Propylenglycol, und gewünsentenfalls eine geeignete Menge Lidocainhydrochlorid enthalten.

Die Lösungen für die intravenöse Injektion oder Infusion können als Träger z.B. steriles Wasser enthalten, oder vorzugsweise können sie in Form von sterilen wässrigen isotonischen Kochsalzlösungen vorliegen.

Die Vaginaltabletten können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, z.B. Kakaobutter, Polyethylenglycol, einen oberflächenaktiven Polyoxyethylensorbitanfettsäureester oder Lecithin, enthalten.

Präparate für die topische Anwendung, wie -z.B. Cremes, Lotionen oder Pasten, können z.B. hergestellt werden, indem man den aktiven Bestandteil mit einem herkömmliehen öligen oder emulgierenden Excipiens mischt.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, aber nicht beschränkt, wobei die Abkürzungen THP, DMSO und TLC für Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid und Dünnschichtchromatographie stehen.

Beispiel 1
Eine Aufschlämmung von 19-nor-5a-Hydroxy-6ß-

acetat (12,69 g) in 190 ml Pyridin wurde mit Hilfe eines äusseren Bades abgekühlt, und dann wurden unter Rühren 12,7 ml SOCl₂ in das Gefäss getropft, und die Temperatur wurde unter 5 ⁰C gehalten. Als die Zugabe beendet war, wurde das Gemisch 10 Minuten lang gerührt; dann wurde Wasser (200 ml) zugesetzt, und die wässrige Schicht wurde mehrere Male mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Na₂SO₁. getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei 1*1,2 g rohes 6ß-Methyl-17ß-hydroxy-3,3-ethylendioxy-5,10 östren-3-on~17-acetat erhalten wurden. [NMR (CDCl,), g: 0,81 (3H,s); 1,05 (3H,d); 2,03 (3H,s); 3,98 (HH,s); Ij,66 (IH,dd)] .

Das rohe Produkt wurde in 130 ml Diethylether gelöst, und die Lösung wurde mit 640 ml 65#iger wässriger Essigsäure behandelt und 24 Stunden lang bei Raumtemperatur (20 ⁰C) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1,3 Liter Wasser verdünnt und mehrere Male mit Ethylacetat extrahiert.

Die organische Phase wurde getrocknet, das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt,· und Essigsäure wurde im azeotropen Gemisch mit Cyclohexan abdestilliert. Das rohe Produkt wurde auf Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Diethylether und n-Hexan 1:1 als Eluierungsmittel gereinigt und ergab 7₉85 g reines öliges 6ß-Methyl-176-hydroxy-5,10-östren-3-on-17-acetat [NMR (CDCl₃), ζ: 0,84 (3H,s,C_l8); 1,04 (3H,d,C₆); 2,04

(3H,s); 2,63 (IH,d,C₄); 2,98 (IH,d,C₄); 4,65 (IH,dd,C₁₇)].

Unter Anwendung der gleichen Methode wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 6ß-Ethyl-17ß-hydroxy-5,10-östren-3-on-17-acetat; 6ß-n-Propyl-17ß-hydroxy-5,10-östren-3-on-17-acetat; 6ß-Isopropyl-17ß-hydroxy-5,10-östren-3-on-17-acetat;

Wenn 6ß-Methyl-17ß-hydroxy-5,10-östren-3-on-17-acetat (7,15 g) in 500 ml trockenem Benzol gelöst wurde und 50 g basisches Al₃O₃ zugesetzt wurden, das Gemisch eine Stunde lang zum Rückfluss erhitzt wurde, das Al₃O₃ abfiltriert wurde und das Lösungsmittel entfernt wurde, wurde rohes 6a-Methyl-17ß-hydroxy-5,10-östren-3-on-17-acetat (7,1 g) erhalten; die chromatographische Reinigung auf Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und n-Hexan 1:1 ergab 4 g reines 6a-Methyl-17ßhydroxy-5,10-östren-3-on-17-acetat (OeI).

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 63-Methyl-17S-hydroxy-5,10 östren-3-on-17-acetat (7,85 g) in 380 ml trockenem Pyridin wurden unter Arbeiten in einer Atmosphäre von trocke nem Stickstoff und unter Kühlen mit einem äusseren Bad 9,9 g Pyridiniumhydrobromid-perbromid in Portionen zugegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten lang gerührt, dann auf 50 ⁰C erwärmt und eine Stunde lang gerührt.

. Das Reaktionsgemisch wurde in 500 ml Wasser ab geschreckt, mit 98#iger H₂SO₁^ bis pH = 2 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet; dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und das rohe öß-Methyl-lTß-hydroxy-AjS-gjlO-östra dien-3-on-17-acetat wurde auf Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Diethylether und n-Hexan 6:4 chromatographiert, wobei 6,12 g reines 6ß-Methyl-17ß-hydroxy-4,5-9,10-östradien-3-on-17-acetat als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 97 bis 99 ⁰C erhalten wurden; UV (EtOH), λ-max = 304, £ = 19.429; [o]_D = -215° (C=I,CHCl,); NMR (CDCl₃), δ: 0,92 (3H,s); 1,04 (3H,d); 2,02 (3H,s); 4,64 (IH,dd); 5,70 (IH,s).

Gemäss einer analogen Verfahrensweise wurden die folgenden Oestradienderivate hergestellt:

6ß-Ethyl-17ß-hydroxy-4,5-9,10-östradien-3-on-17-acetat; 6a-Methyl-17ß-hydroxy-4,5-9,10-östradien-3-on-17-acetat; 7a-Methyl-17ß-hydroxy-4,5-9,10-östradien-3-on-17-acetat; 7a-Ethyl-17ß-hydroxy-4,5-9,10-östradien-3-on-17~acetat. 30

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 6ß-Methyl-17ß-hydroxy-4,5-9,10-östradien-3-on-17-acetat (9,2 g) in 100 ml trockenem CHpCIp wurden 6,3 ml Ethylenglycol, 7,5 ml

Ethylorthoformiat und 0,2*1 g p-Toluolsulfonsäure zugegeben; dann wurde das Gemisch auf kO ⁰C erwärmt und 1,5 Stunden lang gerührt.

Das Reaktionsgemisch wurde mit Triethylamin neutralisiert, mit 100 ml Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung gewaschen und getrocknet; das Lösungsmittel wurde dann entfernt, wobei 10 g rohes 6ß-Methyl-17ß-hydroxy-3,3-ethylendioxy-5,10-9,11-östradien-3-pn-17-acetat erhalten wurden.

Das rohe Produkt wurde in 150 ml Methanol gelöst und mit 6 g Lithiumhydroxid und 50 ml Wasser behandelt. Die Lösung wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtempratür gerührt und dann mit 2-normaler IiCl neutralisiert; das Methanol wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert.

Die organische Phase wurde getrocknet und im ■ Vakuum eingedampft und. .ergab ·9,7 g 6ß-Methyl-17ß-hydroxy-3j3-ethylendioxy-5,10-9,ll-östradien-3-on. Zu einer Lösung von 6,14 g des rohen 6ß-Methyl-17ß-hydroxy-3,3" ethylendioxy-5,10-9,ll-östradien-3-ons in 60 ml eines Gemisches aus trockenem DMSO und Benzol 1:1 wurden 12,1 g Dicyclohexylcarbodiimid, 1,57 ml Pyridin und 0,77 ml Trifluoressigsäure zugesetzt, und dann wurde das Gemisch 5 Stunden lang bei 20 ⁰C gerührt. Als die Oxidation beendet war (TLC-Ueberwachung), wurde das Gemisch mit 90 ml Benzol verdünnt, die Pestsubstanz wurde durch Absaugen abfiltriert, und die organische Phase wurde im Vakuum eingedampft. Das erhaltene rohe Produkt wurde auf Kieselgel (Diethylether:n-Hexan:Triethylamin 50:50:0,2 als Eluierungsmittel) chromatopraphiert und ergab 5,7** g rohes 6ß-Methyl-3,3-ethylendioxy-5_J10-9,ll-östradien-3₅17-dion;

36 -:":: Γ

[a]_D = +267° (C=I, CHCl₃); NMR (CDCl₃), S: 0,88 (3H,s); 1,12 (3H,d); 3,98 (4H,s); 5,56 (IH,m).

Gemäss einer analogen Verfahrensweise wurden die unten aufgeführten Verbindungen hergestellt:

6ß-Ethy1-3,3-ethylendioxy-5,10-9,ll-östradien-3 ,17-dion; 6ß-Propy1-3,3-ethylendioxy-5,10-9,ll-östradien-3,17-dion; 6a-Methy1-3,3-ethylendioxy-5,IO-9,ll-östradien-3,17-dion; 6a-Ethy1-3,3-ethylendioxy-5,10-9,ll-östradien-3,17-dion; 7a-Methyl-3,3-ethylendioxy-5,10-9,ll-östradien-3,17-dion; 7a-Ethyl-3,3-ethylendioxy-5,10-9,ll-östradien-3,17-dion.

Beispiel fr

In eine 2,2-molare Lösung von Ethylmagnesiumbromid in trockenem THP (120 ml) liess man 2 Stunden lang auf Calciumchlorid getrocknetes Methylacetylen perlen, wobei man mit einem äusseren thermostatischen Bad auf 30 ⁰C kühlte. Dann wurde unter einer trockenen Argonatmosphäre eine Lösung von 8,6 g 6ß-Methyl-3,3-ethylendioxy-5,10-9,11 östradien-3,17-dion in 35 ml trockenem THP in das Gemisch getropft. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde lang gerührt, dann in 500 ml eines Gemisches aus Eiswasser und NH^Cl abgeschreckt und mehrere Male mit Diethylether extrahiert .

Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt; der rohe Rückstand wurde auf Al₃O, unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und n-Hexan 10:90 als Eluierungsmittel gereinigt und ergab 8,7 g reines 6ß-Methyl-17ßhydroxy-17a-(1-propiny1)-3,3-ethylendioxy-5,10-9,11-östradien-3-on; [a]_D = +l6l° (C=I, CHCl₃); NMR (CDCl₃), g: 0,84 (3H,s); 1,09 (3H,d); 1,83 (3H,s); 3,98 (4H,s); 5,55 (IH,m).

Nach einer analogen Verfahrensweise wurden die unten aufgeführten Verbindungen hergestellt: 6ß-Ethyl-17ß-hydroxy-17a-(1-propinyl)-3,3-ethylendioxy-5,10-9,ll-östradien-3-on; 6ß-Propyl-17ß-hydroxy-17a-(1-propinyl)-3,3-ethylendioxy-5,10-9 jll-östradien-3-on; 6a-Methyl-17ß-hydroxy-17a-(1-propinyl)-3,3-ethylendioxy-5,10-9,ll-östradien-3-on; 6a-Ethyl-17ß-hydroxy-17a-(l-propinyl)-3,3-ethylendioxy-5,10-9,ll-östradien-3-on; 7a-Methyl-17ß-hydroxy-17a-(1-propinyl)-3,3-ethylendioxy-5,10-9,ll-östradien-3-on; 7a-Ethyl-17ß-hydroxy-17ot-( 1-propinyl)-3,3-ethylendioxy-5,10-9,ll-östradien-3-on.

Gemäss einer analogen Verfahrensweise, aber

unter Verwendung von Acetylen anstelle von Methylacetylen wurden die unten aufgeführten entsprechenden Ethinylverbindungen hergestellt:
6ß-Methyl-17ß-hydroxy-17a-ethinyl-3,3-ethylendioxy-5,10-9,ll-östradien-3-on; 6ß-Ethy l-17ß-hydroxy-17ot-ethiny 1-3,3-ethy lendioxy-5,10-9,ll-östradien-3-on; 6ß-Propyl-17ß-hydroxy-17a-ethiny1-3,3-ethylendioxy-5,10-9,ll-östradien-3-on; 6a-Methyl-17ß-hydroxy-17a-ethinyl-3,3-ethylendioxy-5,10-9,ll-östradien-3-on; 6a-Ethyl-17ß-hydroxy-17ot-ethinyl-3,3-ethylendioxy-5,10-9,ll-östradien-3-on; 7a-Methyl-17ß-hydroxy-17a-ethinyl-3,3-ethylendioxy-5,lO-östradien-3-on;

7ot-Et hy l-17ß-hydroxy-17ot-ethiny 1-3,3-ethy lendioxy-5,10-9,ll-östradien-3-on.

Beispiel 5

Eine Lösung von 6ß-*Methyl-17ß-hydroxy-17a-(lpropinyl)-3,3-ethylendioxy-5,10-9 >ll-östradien-3-on (7,78 g) in 100 ml CH₂Cl₂, die auf -5 bis -10 ⁰C gekühlt war, wurde portionenweise mit 4,78 g m-Chlorperbenzoesäure behandelt und 45 Minuten lang gerührt. Dann wurden unter Rühren 4,62 g K₂CO, zugegeben, und man liess die Aufschlämmung sich in 30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmen.

Die Festsubstanz wurde abfiltriert, und die organische Phase wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 5$iger wässriger NaHCO,-Lösung gewaschen, dann getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt.

Das rohe Produkt wurde auf Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von η-Hexan, Ethylacetat und Triethylamin 70:30:0,2 als Eluierungsmittel chromatographiert und ergab 3,85 g 6e-Methyl-5,10-a-epoxid-17ß-hydroxy-17a-(lpropinyl)-3,3-ethylendioxy-9,ll-östren-3-on; [cc]_D=-l,l° (C=I, CHCl₃); NMR (CDCl₃), S: 0,83 (3H,s); 1,14 (3H,d); 1,85 (3H,s); 3,92 (4H,m); 6,04

Unter Anwendung einer analogen Verfahrensweise wurden die 5,10-a-Epoxidderivate der in Beispiel 4 aufgeführten Verbindungen hergestellt.

Beispiel 6

Eine 1-molare Lösung von p-Dimethylamino-phenylmagnesiumbromid in THP (2¹IO ml) wurde unter einer trockenen Stickstoff atmosphäre auf -30 ⁰C abgekühlt, und dann wurden 1,20 g CuCl zugegeben. Das Gemisch wurde 20 Minuten lang gerührt, und dann wurde unter Kühlen auf -30 ⁰C mit einem äusseren Bad eine Lösung von 15 g 6ß-Methyl-5,10-a-

3«

epoxid-17ß-hydroxy-17a-(1-propinyl)-3,3-ethylendioxy-9,ll-östren-3-on in 80 ml THP. tropfenweise zugegeben.

Die Temperatur wurde eine Stunde lang auf -30 ⁰C gehalten, worauf man sie auf Raumtemperatur steigen liess. Das Gemisch wurde mit 500 ml eiskalter NH^Cl-Lösung abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert; die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Das rohe Produkt wurde auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung eines Gemisches von η-Hexan, Ethylacetat und Triethylamin 60:40:0,2 als Eluierungsmittel gereinigt und ergab 14,1 g 6ß-Methyl-5a,17ß-dihydroxy-17a-(l-propinyl)-110-(4-dimethylaminophenyl)-3,3~ethylendioxy-9,10-östren-3-on; [a]_D = -13° (C=I, CHCl₃); NMR (CDCl₃), S: 0,44 (3H,s); 1,05 (3H,d); 1,96 (3H,s); 2,90 (6H,s); 4,00 (4H,m); 4,16 (IH,m); 6,70 (2H,d); 7,10 (2H,d).

Beispiel 7

Zu einer gekühlten 1-molaren Lösung von 3~(N,N-Dimethylamino)-propyl-magnesiumbromid in THP (80 ml) wurden 8,40 g Dimethylsulfid-CuBr-Komplex, gelöst in 40 ml THP, unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten lang bei 0 ⁰C gerührt; dann wurde eine Lösung von eß-Methyl-SjlO-a-epoxid-nß-hydroxy-17a-(l-propinyl)-3,3-ethylendioxy-9,ll-östren-3-on (5 g) in 25 ml THP tropfenweise zugesetzt.

Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei 0 ⁰C gerührt, dann liess man es sich auf Raumtemperatur erwärmen und schreckte es mit 200 ml eiskalter 20j£iger Ammoniumchloridlösung ab. Die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann

getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein rohes Produkt erhalten wurde. Dieses wurde auf Kieselgel chromatographiert und mit einem Gemisch aus Cyclohexan, Ethylacetat und Tr iethylamin 50:50:0,2 eluiert und ergab 3,Vg 6ß-Methyl-5a,17ß-dihydroxy-17a-(l-propinyl)-llß-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-3,3-ethylendioxy-9,10-östren-3-on; NMR (CDCl₅), S: 0,45 (3H,s); 1,05 (3H,d); 1,90 (3H,s); 2,25 (6H,s); H,00 (4H,m); U,15 (lH,m).

Beispiel 8

In einer inerten Atmosphäre von trockenem Argon wurde eine 1-molare Lösung von p-Trifluormethylphenyl-magnesiumbromid in THF (50 ml) auf -25 ⁰C abgekühlt, und dann wurden 0,22 g CuCl zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang gerührt; dann wurde eine Lösung von 6ß-Methyl-5,10-a-epoxid-17ß-hydroxy-17a-(l-propinyl)-3,3-ethylendioxy-9,ll-östren-3-on (2,5 g) in 20 ml trockenem THF zugetropft, während die Temperatür auf -25 ⁰C gehalten wurde. Die Lösung wurde 90 Minuten lang gerührt; dann wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml einer 55&igen wässrigen NHwCl-Lösung und Eis abgeschreckt .

Das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert, und die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Methylenchlorid und Methanol 90:10 als Eluierungsmittel gereinigt und ergab 1,8 g 66-Methyl-5a,17ß-dihydroxy-17a-(l-propinyl)-llß-(4-trifluormethylphenyl)-3,3-ethylendioxy-9,10-östren-3-on; NMR (CDCl,) , $: 0,45 (3H,s); 1,04 (3H,d); 1,96 (3H,s); 4,00 (4H,m); 4,15 (lH,m); 6,71 (?-H,d); 7,10 (2H,d).

Beispiel 9

Zu einer Lösung von* Dimethylsulfid-CuBr-Komplex (4,2 g) in 15 ml trockenem THF wurden 40 ml einer 1-molaren Lösung von 4-(N,N-Dimethylamino-ethoxy)-phenyl-magnesiumbromid in THP unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre tropfenweise zugegeben, während die Reaktionstemperatur mit einem äusseren Kühlbad auf 0 ⁰C gehalten wurde. Nach halbstündigem Rühren wurde eine Lösung von · 6ß-Methyl-5,10a-epoxid-17ß-hydroxy-17a-(1-propinyl)-3,3-ethylendioxy-9,ll-östren-3-on (2,5 g) in 20 ml trockenem THP zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde lang bei 0 ⁰C gerührt und dann in 100 ml 5J5iger eiskalter Ammoniumchloridlösung abgeschreckt.

Die Lösung wurde mit Diethylether extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Der Ether wurde dann entfernt, wobei ein rohes Produkt erhalten wurde, das auf Kieselgel mit einem Gemisch aus η-Hexan, Ethylacetat und Triethylamin 60:40:0,1 als Eluierungsmittelphase gereinigt wurde und reines 63-Methyl-5ct,17ß-dihydroxy-17cc~( 1-propinyl )-llß-(4-N,N-dimethylaminoethoxy-pheny1)~3 >3-ethylendioxy-9,10-östren-3-on (1,75 g) ergab; NMR (CDCl₃), S: 0,46 (3H,s); 1,05 (3H,d); 1,95 (3H,s); 2,38 (6H,s); 4,00 (4H,m); 6,75 (2H,d); 7,10 (2H,d).

Beispiel 10

Zu einer Lösung von 6ß-Methyl-5ct,17ß-dihydroxy-17a-(l-propinyl)-llß-(4-dimethylaminophenyl)-3,3-ethylendioxy-9,10-östren-3-on (11,3 g) in 400 ml Methanol wurden 14 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt, und die Lösung wurde 30 Minuten lang bei 25 ⁰C gerührt.

In dieser Zeit war die Deketalisierung beendet, und das Reaktionsgemisch wurde mit 1000 ml Diethylether verdünnt und mit 350 ml 1-normaler wässriger Natriumhydroxid lösung neutralisiert.

Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit wässriger NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet, und der Ether wurde entfernt. Der Rückstand wurde auf einer Kieselgelsäule mit einem Gemisch aus η-Hexan und Ethylaeetat 50:50 als Eluierungsmittel gereinigt und ergab 9j2 g reines 60-Methyl-17ß-hydroxy-17a-(l-propinyl)-llB-(4-dimethylaminophenyl)-4,5-9,10-östradien-3-on; [ot]_D = +149,5° (C=I, CHCl₃); UV (EtOH), Xmax = 262, £= 17-764;

λ max = 306, ε = 19-403; NMR (CDCl₃), S: 0,55 (3H,s); 1,28 (3H,d); 1,87 (3H,s); 2,88 (6H,s); 4,36 (lH,m); 5,80 (IH,s); 6,68 (2H,d); 7,04 (2H,d).

Beispiel 11

Unter Anwendung der in Beispiel 10 beschriebenen Verfahrensweise wurden, ausgehend von entsprechenden Zwischenprodukten, die gemäss den Beispielen 6, 7, 8 und 9 hergestellt waren, die folgenden Verbindungen erhalten:

6a-Methyl-170-hydroxy-17a-(l-propinyl)-llß-(4-dimethylaminophenyl)-4,5-9,10-östradien-3-on; 6ß-Methyl-17ß-hydroxy-17a-(l-propinyl)-llß-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-4,5-9,lO-östradien-3-on; 6ß-Methyl-17ß-hydroxy-17a-(l-propinyl)-llß-(4-trifluormethylphenyl)-4,5-9,10-östradien-3-on; 6ß-Methyl-178-hydroxy-17a-(l-propinyl)-llß-(4-N,N-dimethylaminoethoxyphenyl)-4,5-9,lO-östradien-3-on; 7a-Methy l-17ß-hydroxy-17a-(l-propiny I)-IlS-(4-dimethy 1-aminophenyl)-4,5-9,10-östradien-3-on;

7a-Methyl-17ß-hydroxy-17a-(l-propinyl)-llß-(3-N,N-dimethylaminopropyl) -4, 5-9,lO-östradien-3-on; 7ot-Methyl-17ß-hydroxy-17a-(1-propinyl)-llß-(4-trifluormethylpheny1) -4,5-9_slO-östradien-3-on; 7a-Methyl-170-hydroxy-17a-(l-propinyl) -116-(¹I-N, N-dimethylaminoethoxyphenyl)-4 _s 5-9 jlO-östradien-3-on; 6ß-Methyl-17ß-hydroxy-17a-(l-propinyl J-IlB-(²I -methoxyphenyl)-4,5-9_J10-östradien-3-on;

aminophenyl)-4,5-9,10-östradien-3-on; 6ß-Ethyl-17ß-hydroxy-17a-(l-propinyl)-llß-(3-N,N-di-.

methylaminopropyl)-U,5-9 ₃ lO-östradien-3-on; 6ß-Ethyl-17ß-hydroxy-17a-(l-propinyl)-llß-(4-trifluormethylpheny1)-4,5-9,lO-östradien-3-on; 6ß-Ethyl-17ß-hydroxy-17a-(1-propinyl)-11β-(4-Ν,N-dimethylaminoethoxyphenyl)-4,5-9,10-östradien-3-on; 7a-Ethyl-17ß-hydroxy-17a-(1-propinyl)-llß-(4-dimethylaminophenyl)-¹! ,5-9,10-östradien-3-on; 7ot-Ethyl-17ß-hydroxy-17a-(1-propinyl )-llß-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-4,5-9»lO-östradien-3-on; 7a-Ethyl-17ß-hydroxy-17ot-(1-propinyl )-11β-(4-ίΓίί luormethylpheny1)-k,5-9,lO-östradien-3-on; 7a-Ethyl-17ß-hydroxy-17a-(l-propinyl)-llß-(4-N,N-dimethylaminoethoxyphenyl)-4,5-9»lO-östradien-3-on; 7a-Ethyl-17ß-hydroxy-17a-(1-propinyl)-llß-(4-methoxyphenyl)-4,5-9,10-östradien-3-on;

6ß-Methyl-17ß-hydroxy-17a-ethinyl-llß-(4-dimethylaminophenyl)-4,5~9»10-östradien-3-on;

6ß-Methyl-17ß-hydroxy-17a-ethinyl-llß-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-4_J5-9,10-östradien-3-on; 6ß-Methyl-17ß-hydroxy-17a-ethinyl-llß-(4-trifluormethyl phenyl)-4,5-9,10-östradien-3-on;

6ß-Methyl-17ß-hydroxy-17a-ethinyl-llß-(4-N,N-dimethylaminoethoxyphenyl)-4,5~9,10-östradien-3-on;

7a-Methyl-17ß-hydroxy-17a-ethinyl-llß-(4-dimethylaminophenyl)-4,5-9,lO-östradien-3-on; 7a-Methyl-17ß-hydroxy-17a-ethinyl-llß-(3-N,N-dimethylaminopropy1)-4,5-9,lO-östradien-3-on; 7a-Methyl-17ß-hydroxy-17ot-ethinyl-llß-(4-trifluormethylphenyl )-4, 5-9, lO-östradien-3-on; 7a-Methyl-17ß-hydroxy-17a-ethinyl-llß-(4-N,N-dimethylaminoethoxypheny1)-4,5-9,lO-östradien-3-on; 6ß-Methyl-17ß-hydroxy-17ot-ethinyl-llß-(4-methoxyphenyl)-4,5-9,io-östradien-3-on; 6ß-Ethyl-17ß-hydroxy-17ot-ethinyl-llß-(4-dimethylaminophenyl)-4,5-9,10-östradien-3-on; 6ß-Ethyl-17ß-hydroxy-17a-ethinyl-llß-(3-N,N-dimethylaminopropy1)-H,5 —9,lO-östradien-3-on; 6ß-Ethyl-17ß-hydroxy-17a-ethinyl-llß-(4-trifluormethylphenyl) -M, 5-9, lO-östradien-3-on ·, oß-Ethyl-nß-hydroxy-Ua-ethinyl-llß-C^-NjN-dimethylaminoethoxyphenyl)-4,5-9,lO-östradien-3-on; 7a-Ethyl-17ß-hydroxy-17a-ethinyl-llß-(¹l-dimethylaminophenyl) -¹1,5-9, lO-östradien-3-on; 7a-Ethyl-17ß-hydroxy-17a-ethinyl-llß-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-4,5~9,lO-östradien-3-on; 7a-Ethyl-17ß-hydroxy-17a-ethinyl-llß-(ⁱt-trifluormethylphenyI)-U,5-9,lO-östradien-3-on; 7a-Ethyl-17ß-hydroxy-17a-ethinyl-llß-(4-N,N-dimethylaminoethoxypheny1)-4,5-9,10-östradien-3-on; 7a-Ethyl-17ß-hydroxy-17a-ethinyl-llß-(ⁱl-methoxyphenyl)-4,5-9,lO-östradien-3-on.

Beispiel

Zu einer Lösung von 6ot-Methyl-17ß-hydroxy-17a-(l-propinyl)-llß-(4-dimethylaminophenyl)-4,5-9,10-östradien-3-on (1,12 g) in 4 ml Dimethylsulfoxid wurden tropfenweise 7 ml des Ylides zugesetzt, das mit 2,3 g Triphenylphosphoniumiodid und 0,52 g Kalium-tert.-butylat in 10 ml Dimethylsulfoxid hergestellt worden war. Die Lösung wurde

in einer inerten Atmosphäre bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt und dann mit Ammoniumchloridlösung abgeschreckt und mit Diethylether extrahiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und das rohe Produkt wurde auf Kieselgel mit einem Gemisch aus η-Hexan und Ethylacetat 85:15 als Eluierungsmittel gereinigt und ergab 0,68 g reines 6cc-Methyl-3-methylen-17ß-hydroxy-17a-(l-propinyl)-llß-(4-dimethylaminophenyl) -4,5-9,10-östradien.

In der gleichen Weise wurden die 3-Methylenderivate der in Beispiel 11 aufgeführten Verbindungen hergestellt, insbesondere:

6ß-Methyl-3-methylen-17ß-hydroxy-17a-(l-propinyl)-llß-(¹I-dimethylaminophenyI)-¹1,5-9,10-östradien; und 7a-Methyl-3-methylen-17ß-hydroxy-17α-(1-propinyI)-IlB-(4-dimethylaminopheny I)-¹1,5-9,10-östradien,

Beispiel 13

Eine Lösung von 6ß-Methyl-17ß-hydroxy-17a-(1-propiny 1) -llß- (4-dimethylaminophenyl) -4,5-9,10-östradien-3-on (2,35 g) in Methanol (25 ml) wurde mit Ethan-1,2-dithiol (1 ml) und Bortrifluorid (0,7 g) umgesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft und ergab das 3-Thioketal. 25

Zu·einer Suspension des rohen 6ß-Methyl-3-oxo-3,3-ethylenthioketal-4,5-9,10-östradiens (2,4 g) in 20 ml trockenem Diethylether und 50 ml flüssigem Ammoniak wurden 0,5 g Natriummetall zugegeben; dann wurde Ethanol zugesetzt, bis die blaue Färbung verschwunden war, und das Ammoniak wurde verdampft.

Der Rückstand wurde mit 50 ml 5/Kiger wässriger Ammoniumchloridlösung behandelt und dann mit Diethylether

extrahiert. Die Reinigung auf einer Kieselgelsäule mit einem Gemisch aus η-Hexan und Ethylacetat 80:20 als Eluierungsmittel ergab 1,35 g reines 6ß-Methyl-17ßhydroxy-17a-(l-propiny I)-IlB-(¹I -dimet hylaminophenyl )-ⁱi,5-9_J10-östradien.

Gemäss einer analogen Verfahrensweise wurden die 3-Desoxo-östradienderivate der in Beispiel 11 aufgeführten Oestradien-3-on-Verbindungen hergestellt, ins besondere:

7a-Methyl-17ß-hydroxy-17a-(l-propinyl)-llß-(¹»-dimethylaminophenyl)-4,5-9,10-östradien.

Beispiel 1*>

Tabletten, die je 0,120 g wogen und 50 mg der aktiven Substanz enthielten, wurden folgendermassen hergestellt:

Zusammensetzung (für 10 000 Tabletten)

6ß-Methyl-17ß-hydroxy-17ct-(l-propinyl)-110-(4-dimethylamino-phenyl)-M,5-9,10-

östradien-3-on 500 g

Lactose 500 g

Maisstärke 180 g

Talkumpulver 15 g

Magnesiumstearat 5 g

Das 6ß-Methyl-17ß-hydroxy-17a-(l-propinyl)-llß (i|-dimethylamino-phenyl)-ⁱ»,5-9_J10-östradien-3-on, die Lactose und die Hälfte der Maisstärke wurden gemischt; das Gemisch wurde dann durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,5 mm gepresst. Maisstärke (10 g) wurde in

warmem Wasser (90 ml) suspendiert, und die resultierende Paste wurde verwendet, um das Pulver zu granulieren. Das Granulat wurde getrocknet und auf einem Sieb mit einer Maschenweite von 1,¹I mm zerkleinert; dann wurden die restliche Menge der Stärke, das Talkum und das Magnesiumstearat zugegeben, sorgfältig vermischt und zu Tabletten verarbeitet.

E 10

Claims

Patentansprüche

1. Verbindungen der Formel:

(D

worin

R, und Rp beide Wasserstoff bedeuten oder R₁ und Rp zusammen die Gruppe Oxo oder die Gruppe =CH₂ bilden; R, einen Substituenten am Kohlenstoffatom 6 oder 7 bedeutet, der aus Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und Alkinyl mit

2 bis 5 Kohlenstoffatomen gewählt ist; Rjj eine Gruppe der Formel -(CHp)-A-Z bedeutet, worin η für Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht; A eine Bindung bedeutet oder einen Cycloalkylring mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Phenylring oder einen gesättigten oder ungesättigten monocyclischen Heteroring, der ein oder mehrere aus 0, S und N gewählte Heteroatome enthält, darstellt; und Z steht für (a) Wasserstoff, (b) eine Gruppe der Formel:

C7
^R9

worin Rg und R unabhängig voneinander jeweils

- J2T2 -

Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten oder Rg _und Rg zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten monocyclischen Heteroring, der ein oder mehrere aus 0, S und N gewählte Heteroatome enthält, bilden; (c) eine Gruppe der Formel:

-Si-R₁₁

^R12
worin R₁₀, R₁₁ und R₁₂, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten; (d) eine Gruppe der Formel "0"(CH₂)V)-R₁₅* worin ρ .für Null oder eine ganze Zahl .von 1 bis· 5 steht und R₁₅ Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel:

R₉

worin Rg und R_q wie oben definiert sind, bedeutet; oder (e) Halogen oder eine Halogenalky!gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;

Rc Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; Rg Hydroxyl bedeutet und R₇ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkinyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet oder Rg und R₇ zusammen die Gruppe =CH₂ bilden; und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon.

2. Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formel I, worin R, und R₂ zusammen eine Oxogruppe bilden R, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; R₁, eine Gruppe der Formel -(CH₂) -A-Z bedeutet, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, A eine Bindung bedeutet und

-ph -

Z eine Gruppe der Formel:

^R9
bedeutet, worin Rq und R_q unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten; Rr Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet; Rg Hydroxyl bedeutet; und R_ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkinyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet; und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon.

3. Als Verbindungen nach.Anspruch 1:

6ß-Methyl-170-hydroxy-17a-(l-propinyl)-llß-(3-N,N-dimethylaminopropy I)-¹1,5-9 >10-östradien-3-on; 7a-Methyl-17ß-hydroxy-17a-(1-propinyl)-llß-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-¹t,5-9>10-östradien-3-on; 6ß-Ethyl-17ß-hydroxy-17a-(1-propinyl)-llß-(3-N,N-dimethylaminopropy1)-4,5-9,lO-östradien-3-on; 7a-Ethyl-17ß-hydroxy-17ot-(l-propinyl)-llß-(3-N,N-dimethylaminopropy1)-4,5~9,lO-östradien-3-on; und die pharmazeutisch und Veterinär unbedenklichen Salze davon.

U. Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formel I, worin R, und Rp zusammen eine Gruppe Oxo oder =CH₂ bilden; R, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; Rj, eine Gruppe der Formel -(CHp) -A-Z bedeutet, worin η für 0 steht, A Phenyl bedeutet und Z steht für (i) eine Gruppe der Formel:
_.R_R

^R9

worin Rg und Rq unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,

- /Sk -

oder (ii) eine Gruppe der Formel -0-(CH₂) -R-,,* worin ρ für 1 oder
der Formel:

für 1 oder 2 steht und R,, Wasserstoff oder eine Gruppe

^

^R9

worin Rg und Rq wie oben definiert sind, bedeutet, oder (iii) Halogen oder eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; R,- Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet; Rg Hydroxyl bedeutet* und R_ Alkyl mit 1 bis Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkinyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet; und die pharmazeutisch und Veterinär unbedenklichen Salze davon. ·

5. Als Verbindungen nach Anspruch 1:

6ß-Methyl-17ß-hydroxy-17a-(l-propinyl)-llß-(4-dimethylamino-pheny1)-k,5-9 _s10-östradien-3-on; öß-Methyl-lTß-hydroxy-lTa-d-propinyD-llß-Cit-trifluormethylphenyl)-4,5-9,10-östradien-3-on;

methylaminoethoxyphenyI)-H,5-9»lO-östradien-3-on;

aminophenyl)-M,5-9,10-östradien-3-on; 7a-Methyl-170-hydroxy-17a-(l-propinyl)-llß-(4-trifluor methylphenyl)-h,5-9»lO-östradien-3-on; 7a-Methyl-17ß-hydroxy-17a-(l-propinyl)-llß-(4-N,N-dimethylaminoethoxypheny1)-4,5-9»10-östradien-3-on; 6ß-Methyl-17ß-hydroxy-17a-(l-propinyl)-llß-(4-methoxyphenyl)-4,5-9,10-östradien-3-on; ·

6ß-Ethyl-17ß-hydroxy-17a-(l-propinyl)-llß-(il-dimethylaminophenyl) -¹^, 5-9,10-ös tradien-3-on; 6ß-Ethyl-17ß-hydroxy-17a-(l-propinyl)-llß-(4-trifluormethy !phenyl^) -k, 5-9»lO-östradien-3-on;

-jfc'-

6ß-Ethyl-17ß-hydroxy-17ot-(l-propinyl) -HB-(¹I-N, N-dimethylaminoethoxyphenyl)-U,5-9,lO-östradien-3-on; 7a-Ethyl-17ß-hydroxy-17a- (1-propinyl) -llß- (4-dimethylaminopheny1)-4,5-9,lO-östradien-3-on; 7a-Ethyl-17ß-hydroxy-17a-(l-propinyl)-llß-(l»-trifluormethylphenyl)-4,5-9jlO-östradien-3-on;

7a-Ethyl-17ß-hydroxy-17ot-(l-propinyl>-llß-(4-N,N-di-■ methylaminoethoxyphenyl)-4,5-9,10-östradien-3-on; 7a-Ethyl-17ß-hydroxy-17ct-(l-propinyl)-llß-(¹l-methoxy'-phenyl)-4,5-9,lO-östradien-3-on;

6ß-Methyl-3~methylen-17 ß-hydroxy-17a-(1-propinyl)-llß -

7a-Methyl-3-methylen-17ß-hydroxy-17a-(l-propinyl)-llß-(4-dimethylaminophenyl)-4,5-9»10-östradien; und gegebenenfalls die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon.

6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder deren pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salzen₃ dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der Formel:

(ID

worin R

^, R₁^, R₁-, Rg und R₇ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und R^ und R^! ₂ beide Wasserstoff bedeuten oder zusammen eine geschützte Oxogruppe oder die Gruppe =CHp bilden, Wasser abspaltet und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der

Formel I überführt und/oder gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I in ihr pharmazeutisch oder Veterinär unbedenk liches Salz überführt oder eine freie Verbindung aus einem Salz erhält und/oder gegebenenfalls ein Gemisch von Isomeren der Formel I in die einzelnen Isomeren auftrennt.

7. Pharmazeutisches oder veterinäres Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es einen geeigneten Träger und/oder ein geeignetes Verdünnungsmittel und als wirksames Prinzip eine Verbindung der Formel I nach"einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein pharmazeutisch oder Veterinär unbedenkliches Salz davon enthält.

8. Verbindungen der Formel I nach einem der

Ansprüche 1 bis 5 für die Verwendung als Antiprogesteron- und antiglucocorticoides Mittel und bei der Behandlung von hormonabhängigen Tumoren.

9. Pharmazeutisches oder veterinäres Präparat nach Anspruch 7 für die Verwendung als Antiprogesteron- und antiglucocorticoides Mittel und bei der Behandlung von hormonabhängigen Tumoren.

10. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5 für die Herstellung

eines pharmazeutischen oder Veterinären Präparates nach Anspruch 7 für die Verwendung als Antiprogesteron- und antiglucocorticoides Mittel und bei der Behandlung von hormonabhängigen Tumoren.
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